SU1274626A3 - Способ получени @ - метил-11 -аза - 10 -деоксо- 10-дигидроэритромицина @ - Google Patents

Abstract

Изобретение касаетс  способа получени  Н-метил-11-аза-10-деоксо10-дигидрозритромицина А

Description

to

4

о:

см 1 Изобретение относитс  к химии, более конкретно к способу получени  нового соединени  К-метил-11-аза10-деоксо-10 дигидроэритромицина А, „0„ДСНз). формулы но4 го о оси о про вл юсдего антибактериальную акти ность . .Целью изобретени   вл етс  получение нового химического соединени  формулы (I), обладающего более высо кой биологической активностью,, чем известное. Изобретение иллюстрируетс  следу щими примерами. Пример 1. К-Метил-11-аза10-деоксо-10-дигидроэритромицин А. Раствор несчищенного дезозаминил N-оксйда N-метил- 11-аза-10 деоксо 10-дигидроэритромицина А и К-метил: 11-аза-10-деоксо-10-дигидроэритроми цина А бис-Н-оксида (4,36 г) в 150 мл абсолютного спирта гидрируют JB аппарате Парра (3,52 кг/см) 8,0 г 10% паллади  на угле-катализаторе, при комнатной температуре) в течени 1,25 ч. Катализатор отфильтровывают и полученный фильтрат упаривают до получени  сухой бесцветной пены (4,3 г). Неочищенный продукт раство р ют в 100 мл хлористого метилена и затем перемешивают со 100 мл воды до тех пор, пока значение рН смеси достигнет 8,8. Органический и водньй Слой раздел ют. Водный слой за тем дважды экстрагируют 50 мл хлори того метилена. Три органических экс ракта соедин ют, высушивают над .безводным сульфатом натри  и уп:аривают до образовани  бесцветной пены (3,0 г). Весь образец раствор ют в 11 мл теплого этанола, затем добавл ют воду до легкого помутнени  рас вора. После вьщержки в течение ночи из раствора выкристаллизовываетс  1,6 г названного продукта с т.пл. (с разл.)„ Перекристаллизаци  26 тем же самым методом повышает т.пл. до (с разл,). Ниже приведены результаты исследовании полученного вещества методом  дерного магнитного резонанса: Н(СПС1) дельта 2,31 (6Н, S, (СН ) N -/, 2,34 (ЗН, S, агликон CH,-N-/, , , (СН)/ внутренний стандарт (р.р.га. 178,3 (лактон, ), 102,9 и 94,8 (С-3, С-5), 41,6 (агликон ), 40,3/ (CHjjj-N-/,- MS: m/e 590, 432,158. Пример 2. N-Метил-11-аза10-деоксо-10-дигидроэритромицин А. Чистый. №-метш1-11-аза-10-деоксо10 дигидроэритромицин А бис-М-оксид () гидрируют по примеру 1. Тонкослойна  хроматографи  с использованием смеси хлористого метилена: метанола: концентрированного гидроксида аммони  (в соотношении 9:1:0,1) и распыленного ванилина как индикатора на силикагелевых пластинках показала единственный однородный продукт . Его Н и TCX-Rf значени  идентичны соответствующим значени м дл  продукта, полученного в примере 1. Выход 60%. Пример 3 . Н-Метил-11-аза10-деоксо-10-дигидроэритромицин А. Раствор чистого дезозаминил-Nоксида . N-метил-11.-аза-10-деоксо-10дигидроэритромицина А и Н-метил-11аза-10-деокс о-10-дигидроэритромицин А бис-К-оксида (10,0 г), в 150 мп абсолютного этанола гидрируют в аппарате Парра (3,52 кг/см) 15 г никел  Рене  в качестве катализатора (вода - влажный осадок), комнатна  температура) в течение 1,5 ч. Получают 8,5 г указанного продукта со значени ми TCX-R/., идентичными зна чени м дл  продукта по примеру 1. Пример 4. Н-Метил-11-аза-двоксо-10-дигидроэритромицин А. Раствор дезозаминил-М-оксида Nметил-11-аза-10-деоксо-10 дигидроэритромицина А (15 мг) в 5 мл этанола гидрируют под давлением 3,52 кг/см с использованием в качестве катализатора 5 мг 5% Pd-C, в течение 3 ч. Фильтрацией Кс1тализатора и удалением растворител  при пониженном давлении получают указанное вещества в виде бесцветной пены (выход 98%). Его TCX-R значени  были идентичны значени м дл  продукта из примера 1 .

Соединение формулы (I) про вл ет активность in vivo при оральном применении против Staphylococcus aureus Ближайший структурньй аналог, 11аза-10-деоксо-10 дигидроэритромицин А (III), при оральном введении практически не про вл ет активности in vivo против указанных микроорганизмов (см. табл. 1).

Данные по острой токсичности солей лактобионатов Ы-метил-11-аза-10-деоксо-дигидроэритромицина А и 11-аза-10деоксо-10-дигидроэритромицина А дл  мышей представлены в табл. 2.

Таким образом Н-метил-11-aзa-10дeoкco-10-дигидpoэpитpoмицин А менее токсичен, чем 11-аза-10-деоксо-10дигидроэритромицин А. Така  пониженна  токсичность нар ду с большей ак- 25 тивностью N-метильного соединени  (I) по сравнению с десметильным соединением (III) свидетельствует о преимуществе предлагаемого соединени  в качестве антибактериального аген- 30 та.

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   Способ получени  Н-метил-11-аза- 35 10-деоксо-10-дигидроэритрокицина А формулы 1)

   Соединение

   11-Аза-10-деокср-10-дигидроэритромицин А (ИГ) 200

   М-Метш1-11-аза-10-деокси10-дигидроэритромицин А(1) 65,3 ±7

   но )2

   НзС,

   Г1

   ПЛ Х О

   ЮН ОСН-з

   тличающийс  тем, что соенение формулы (II)

   СНос-1Я(СНз)2

   Vl™

   HO/J Tm о

   но

   он

   .

   ОСНз

   е п - о или 1,

   гидрируют водородом в низшем спирте под давлением 3,3 ат при т.емпературе окружащей среды в присутствии катализатора Pd/C или никел  Рене  при соотношении 0,017-1,5 г металла на 1 г соединени  (II) с последующим вьщелением целевого продукта известными методами.. .

   Таблица 1

   %о при введении оральном подкожном

   12

   6,

   Форма введени 

   Соединение

   Внутривенно

   Внутрибрюшинно

   Перорально

   Внутривенно

   Внутрибрюшинно

   Перорально

   Таблица 2

   „,...

   ЛД,мг/кг, (свободное основание)

   280(141,7)

   10000(5060) 825(421,6) 1200 (513,2) 10000(5100)