Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania N-metylo-'ll-aza-10-dezoksy-10-dihy-droerytromycy- ny A o wzorze 1 oraz jej farmakologicznie dopusz¬ czalnych soli addycyjnych z kwasami. Zwiazki te sa uzyteczne jako srodki przeciwbakteryjne.Erytromycyna A jest znanym antybiotykiem ma- krolidowym i sposób jej wytwarzania na drodze fermentacji podano w opisie patentowym St. Zj.Am. nr 2 653 899. Wytwarzano tez liczne pochodne erytromycyny A, w celu uzyskania srodków o zmie¬ nionych wlasciwosciach biologicznych i/albo farma- kodyhamicznych.Estry erytromycyny A z kwasami jedno- lub dwukarboksylowymi sa opisane w Antibiotics An- nual, 1953—1954, Proc. Symposium Antibiotics (Washington, D.C.), odpowiednio str. 500—513 i 514—521, a z opisu patentowego St. Zj. Am. nr 3 417 077 znane jest wytwarzanie cyklicznego est- ru weglanowego erytromycyny A na drodze reak¬ cji erytromycyny A z weglanem etylenu. Ester ten ma wlasciwosci przeciwbakteryjne.W opisie patentowym St. Zj. Am. nr 4 328 334 omówiono pewne pochodne N-acylowe i N-/4-pod- stawione-benzenosulfo"nylowe/-ll-aEa-10-dezoksy- -10-dihydroerytromycyna A majace wlasciwosci przeciwbakteryjne i podano sposób wytwarzania tych zwiazków.Alkilowanie pierwszorzedowych i/albo drugorze- dowych grup aminowych w zwiazkach zawieraja¬ cych trzeciorzedowa grupe aminowa jest na ogól 10 15 20 25 30 2 skomplikowane, ale zwykle takie trzeciorzedowe grupy aminowe zabezpiecza sie przeprowadzajac te zwiazki w N-tlenki przed procesem alkilowania (Greene, „Protective Groups in Organie Synthe- sis", John Wiley and Sons, Inc., N. Y. 1981, str. 281).W belgijskim opisie patentowym nr 892 357 po¬ dano sposób wytwarzania N-metylo-11-aza-lO-dezo- ksy-10-dihydroerytromycyny A polegajacy na reduk¬ cyjnym metylowaniu 11-aza-lO-dezoksy-lO-dihydro- erytromycyny w reakcji Eschweilera-Clarka przy uzyciu formaldehydu i kwasu mrówkowego w odpo¬ wiednim rozpuszczalniku, takim jak chlorowcowany weglowodór, np. chloroform lub czterochlorek weg¬ la.Stwierdzono, ze N-metylo-ll-aza-lO-dezoksy-lO-di- hydroerytromycyna A oraz jej farmakologicznie do¬ puszczalne sole addycyjne z kwasami stanowia cen¬ ne srodki przeciw bakteriom Gfam-dodatnim i Gram-ujemnym. Do takich soli naleza chlorowo¬ dorek, bromowodorek, siarczan, fosforan, mrówczan, octan, propionian, maslan, cytrynian, glikolan, mle¬ czan, winian, jablezan, maleinian, fumaran, glu- konian, stearynian, migdalan, embonian, benzoesan, bursztynian, p-tolueosulfonian i aspargaginian.Zwiazek o wzorze 1 mozna okreslic jako N-me- tylo-ll-aza-4^0-/l-kladynozylo/-6-0-/D^dezozaminylo/ /-15-etylo-7,13,14-trójhydroksy-3,5,7,9,12,14-heksame- tylooksacyklopentadekanon-2, ale dla uproszczenia okresla sie go jako N-metylo-ll-aza-10-dezoksy- 10-dihydroerytromycyne A, przyjmujac nomenkla- 141 9243 141 924 4 - ture stosowana w opisie patentowym St. Zj. Am. nf 4 328 334. j W podobny sposób mozna okreslic zwiazki wyjs¬ ciowe i posrednie, uzyteczne przy realizacji sposo¬ bu wedlug wynalazku.Zwiazek'b wzorze 3 mozna nazwac N'-tlenkiem ^hydrok&-lt-aza-10-dezo cyny A, przy czym okreslenie „N'-tlenek" oznacza, ze atom tlenu tworzacy grupe tlenkowa znajdu¬ je sie przy grupie dwumetyloaminowej ugrupowa¬ nia dezozaminylowego. Metylowany zwiazek o wzo¬ rze 3 nazywa sie tu N-tlenkiem N-metylo-11-aza- -10-dezoksy-lO-dihydroerytromycyny A. Uklad prze¬ strzenny przy atomie 11-aza we wzorze 2 nie zo¬ stal dotychczas poznany, a'e wzór ten obejmuje diastereoizomery.Stosujac alternatywe podanego wyzej nazewnic¬ twa, zwiazek o wzorze 4 mozna nazwac 9-dezoksy- -9a-aza-9a-homoerytromycyna A i w analogiczny sposób zwiazek o wzorze 1 mozna nazwac 9-dezo- ksy-9a-metylo-9a-aza-9a-homoerytromycyna A.Zwiazek o wzorze 1 i jego farmakologicznie do¬ puszczalne sole addycyjne z kwasami dzialaja sku¬ tecznie przeciw mikroorganizmom Gram-dodatnim, np. takim jak Staphylococcus aureus i Streptococ- cus pyogenes, a takze przeciw mikroorganizmom Gram-ujemnym, np. takim jak Pasturella multo- cida i Neisseria sicca. Poza tym, zwiazki te prze¬ jawiaja wyrazne dzialanie przeciw Haemophilus in vitro, przy czym dzialanie zwiazku o wzorze 1 jest silniejsze od dzialania erytromycyny A i 11- -aza-10-dezoksy-10-dihydroerytromycyny A.Nieoczekiwanie zwiazek o wzorze 1 przeja¬ wia dzialanie przeciw mikroorganizmom Gram-do¬ datnim i Gram-ujemnym przy podawaniu doust¬ nym tego zwiazku. Przejawia on wyrazne dziala¬ nie in vivo, podczas gdy ll-aza-10-dezoksy-10-di- hydroerytromycyna A nie wykazuje praktycznie zadnego dzialania in vivo.Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania N- -metylo-ll-aza-10-dezoksy-10-dihydroerytromycyny 0 wzorze 1 oraz jej farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym n oznacza liczbe zero lub 1, poddaje sie reakcji z wodorem w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, po czym powstaly zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól.Zwiazek o wzorze 2 poddaje sie redukcji kata¬ litycznej. Prowadzi sie ja w temperaturze pokojo¬ wej (18—25°C), pod cisnieniem wodoru wynosza¬ cym okolo 10—710 kPa, w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika. Mozna stosowac wyzsze tempera¬ tury i cisnienia, ale nie daje to korzysci.Odpowiednimi katalizatorami sa metale szla¬ chetne, korzystnie na nosniku, jak równiez niektó¬ re sole tych metali, takie jak tlenki. Przykladami takich katalizatorów sa Pd/C, Rh/C, Pt02 i nikiel Raneya. Stosunek katalizatora do substratu nie ma decydujacego znaczenia, ale zwykle wynosi on od 1 : 1 do 1 : 2.Jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie alkohole o 1—4 atomach wegla, zwlaszcza etanol, octan ety¬ lu i etery, np. tetraliydrofuran lub dioksan.Zamiast opisanej powyzej heterogenicznej reduk¬ cji katalitycznej mozna stosowac katalize homo¬ geniczna, np. przy uzyciu znanego katalizatora Wil- kinsona, to jest trój/trójfenylofosfino/-chlororodu (I). Jako rozpuszczalniki mozna w takim procesie 5 stosowac te z wyzej wymienionych dla katalizy heterogenicznej, w których katalizator jest rozpu¬ szczalny. Stezenie homogenicznego katalizatora nie ma decydujacego znaczenia i ze wzgledów oszczed¬ nosciowych stosuje sie okolo 0,01—10% molowych w stosunku wagowym do ilosci substratu. Cisnie¬ nie wodoru nie ma tu decydujacego znaczenia i zwykle stosuje sie cisnienie okolo 10—710 kPa.W obu opisanych wyzej procesach katalizy he¬ terogenicznej i homogenicznej podano równiez ta¬ kie ilosci katalizatora, które w zwyklym zrozu¬ mieniu tego okreslenia wykraczaja poza ilosci przyj¬ mowane w odniesieniu do katalizatora. Jednakze uwaza sie, ze zachodzi tu dzialanie katalityczne, poniewaz bez uzycia tych katalizatorów reakcja zachodzi w stopniu znikomym lub nie zachodzi' W obu tych rodzajach redukcji katalitycznej tem¬ peratura nie ma zasadniczego znaczenia i moze wy¬ nosic okolo 20—100°C, a korzystnie 20—80°C.Zwiazki o wzorze 2 mozna tez poddawac reduk¬ cji chemicznej za pomoca wodorków metali, ta¬ kich, jak borowodorek sodowy, cyjanoborowodorek sodowy, pirydyna-SOj/jodek potasowy lub cynk/lo¬ dowaty kwas octowy.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 sa nowe. Wytwarza sie je przez metylowanie nowego zwiazku o wzo¬ rze 3.Tlenek aminy o wzorze 3 metyluje sie dzialajac odpowiednim srodkiem metylujacym, takim jak jo¬ dek lub bromek metylu, w srodowisku obojetnego- rozpuszczalnika i w obecnosci srodka wiazacego kwas. Jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie np. chlorek metylenu, chloroform, tetrahydrofuran lufr toluen, a odpowiednimi srodkami wiazacymi kwas sa zasady nieorganiczne, takie jak wodorotlenki lub weglany metali alkalicznych, albo organiczne aminy, takie jak aminowe zasady z zawada prze¬ strzenna, np. 2,6-lutydyna. Te zwiazki zasadowe stosuje sie w ilosci co najmniej stechiometrycznej w odniesieniu do ilosci uzytego srodka metyluja- cego. Sro;dek metylujacy stosuje sie w ilosci od równomolowej do 100% nadmiaru wzgledem zwiazku o wzorze 3.Jezeli srodkiem metylujacym jest jodek metylu, to reakcje prowadzi sie korzystnie w temperatu¬ rze pokojowej, natomiast metylowanie za pomoca bromku metylu w temperaturze pokojowej prze¬ biega powoli i trwa kilka dni, tojtez w celu przy¬ spieszenia procesu reakcje te prowadzi sie w tem¬ peraturze podwyzszonej, np. do okolo 120°C.Jako srodek metylujacy mozna stosowac równiez siarczan dwumetylowy, prowadzac reakcje w sro¬ dowisku obojetnym rozpuszczalnika i w obecnosci nieorganicznej zasady, jak opisano wyzej.Produkty reakcji metylowania zwiazku o wzorze 3 mozna w razie potrzeby wyodrebniac znanymi sposobami, np. przez odparowanie mieszaniny reak¬ cyjnej i nastepnie wymycie woda soli nieorganicz¬ nych.Stwierdzono, ze jezeli metylowaniu poddaje sia: 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60141 924 6 -surowy produkt o wzorze 3; otrzymany przez utle¬ nianie zwiazku o wzorze 4, to otrzymuje sie 2 zwiazki o wzorze 2, w którym n oznacza liczbe 1 lub zero. Pierwszy z tych zwiazków okresla sie tu jako bis-N-tlenek N-metylo-11-aza-lO-dezoksy-lO-di- hydroerytromycyny A, zas drugi, w którym atom tlenu tworzacy grupe tlenkowa znnajduje sie tyl¬ ko przy atomie azotu ugrupowania dezozaminylo- wego, nazywa sie dezozaminylo-N-tlenkiem N-me- tylo-l-aza-lO-dezoksy-lO-dihydroerytromycyny A.W sposobie wedlug wynalazku mozna stosowac mieszanine obu tych zwiazków w stanie surowym, to jest bez rozdzielania, co jest korzystne ze wzgle¬ dów ekonomicznych. W razie potrzeby mozna jed¬ nak rozdzielac mieszanine obu tych zwiazków.Nowy zwiazek o wzorze 3 wytwarza sie przez utlenianie zwiazku o wzorze 4. Zwiazek o wzorze 4 poddaje sie utlenianiu w srodowisku rozpuszczal¬ nika obojetnego w warunkach reakcji, to jest nie reagujacego z substratami ani produktami z wy¬ tworzeniem niepozadanych produktów ubocznych.Jako srodek utleniajacy stosuje sie nadtlenek wo¬ doru lub kwas nadtlenowy, taki jak kwas nadocto¬ wy, nadbenzoesowy, m-chloronadbenzoesowy, nad- maleinowy lub nadftalowy. ": *"" Dobór rozpuszczalnika zalezy w pewnej mierze od zastosowanego srodka utleniajacego, mianowicie, jezeli stosuje sie srodek utleniajaey rozpuszczalny w wodzie, np. nadtlenek wodoru lub kwas nadoc¬ towy, to nalezy stosowac rozpuszczalnik miesza^ jacy sie z woda, a jezeli srodek utleniajacy ma mala rozpuszczalnosc w wodzie, np. kwas nadben¬ zoesowy lub m-chloronadbenzoesowy, to w celu za¬ chowania jednofazowej mieszaniny reakcyjnej na¬ lezy unikac mieszanin zawierajacych wode. W tym przypadku jako rozpuszczalnik korzystnie stosuje sie chlorek metylenu, chloroform lub etery, np. dioksan lub tetrahydrofuran.Reakcje utleniania prowadzi sie w temperaturze pokojowej, to jest okolo 18—25°C, w ciagu do 24 godzin. W celu zapewnienia mozliwie najwyzszego stopnia przemiany 11-aza-lO-dezoksy-lO-dihydroery- tromycyny A stosuje sie nadmiar srodka utlenia¬ jacego, zwykle okolo 1—35 moli na 1 mol pochod¬ nej erytromycyny.Ze wzgledów oszczednosciowych mozna stosowac okolo 5—15 moli srodka utleniajacego na 1 mol tej pochodnej. Korzystnym srodkiem, utleniajacym jest nadtlenek wodoru, a to ze wzgledu na jego latwa dostepnosc. Zwiazek o wzorze 3, bedacy produktem tej reakcji utleniania, wyodrebnia sie z mieszaniny poreakcyjnej przez ekstrakcje, prowadzona po u- przednim usunieciu lub zniszczeniu nadmiaru srod¬ ka utleniajacego.Sole addycyjne zwiazku o wzorze 1 latwo wy¬ twarza sie dzialajac na ten zwiazek co najmniej równomolowa iloscia odpowiedniego kwasu w sro¬ dowisku obojetnego rozpuszczalnika, albo, w przy¬ padku wytwarzania chlorowodorku, dzialajac chlo¬ rowodorkiem pirydyniowym. Poniewaz zwiazek o wzorze 1 zawiera wiecej niz jedna grupe zasado¬ wa, przeto w, celu wytworzenia polikwasowyeh so¬ li addycyjnych trzeba stosowac dostateczna ilosc kwasu.Sole addycyjne z kwasami wyodrebnia sie przez odsaczanie, jezeli sa one nierozpuszcza^e w uzy¬ tym rozpuszczalniku obojetnym, albo wytraca sie je przez dodawanie takiego rozpuszczalnika, w któ¬ rym sa one nierozpuszczalne. Mozna tez odparowy- 5 wac rozpuszczalnik.Zwiazek o wzorze 1 dziala na rózne mikroorga¬ nizmy Gram-dodatnie i pewne mikroorganizmy Gram-ujemne, takie jak majace ksztalt kulisty lub elipsoidalny (ziarenkowce). 10 Dzialanie tego zwiazku in vitro przeciw róznym mikroorganizmom wykazuje sie latwo w nalewce mózgowo-sercowej zwykla metoda dwukrotnego roz¬ cienczania. Ta aktywnosc in vitro czyni ten zwia¬ zek uzytecznym przy stosowaniu miejscowym w 15 postaci masci, kremów itp., do celów1 wyjalowienia, np. przedmiotów w pomieszczeniach dla chorych oraz jako srodki przeciwbakteryjne do celów przemys¬ lowych, np. do traktowania wody, kontrolowania szlamów oraz konserwacji farb i drewna. 20 Do stosowania in vitro, np. do podawania miejsc cowego, czesto korzystnie jest mieszac zwiazek o wzorze 1 z farmakologicznie dopuszczalnym nosni¬ kiem, takim jak olej roslinny lub mineralny lub zmiekczajacy krem. Podobnie tez mozna ten zwia-» 25 zek rozpuszczac lub dyspergowac w cieklych roz¬ puszczalnikach lub nosnikach, takich jak woda, al^ kohol, glikole lub ich mieszaniny albo inne obo¬ jetne, farmakologicznie dopuszczalne substancje, nie majace szkodliwego wplywu na substancje czyn- 30 na. Stezenie substancji czynnej w takich prepara¬ tach wynosi okolo 0,01—10°/o wagowych.Zwiazek o wzorze 1 jest tez aktywny przeciw mikroorganizmom Gram-dodatnim i pewnym mi¬ kroorganizmom Gram-ujemnym in vivo, przy po- 35 dawaniu doustnym i/albo pozajelitowym, zwierze¬ tom i ludziom. Jego aktywnosc in vivo jest bardziej ograniczona i oznacza sie ja zwykla metoda, przez zarazenie myszy badanym mikroorganizmem i na¬ stepnie podawanie doustnie lub podskórnie bada- 40 nego zwiazku. W praktyce, grupom myszy np. po 10 sztuk, podaje sie srodotrzewnowo odpowiednio rozcienczone hodowle mikroorganizmu, o stezeniu 1—10 razy wiekszym od LDioo, to jest. od najniz¬ szego stezenia wymaganego dla spowodowania 100q/* 45 przypadków smierci. Równolegle prowadzi sie pró¬ by, w których myszy zaraza sie mniejszymi daw¬ kami mikroorganizmu, w celu oznaczenia ewentu¬ alnych zmian zjadliwosci badanego,' mikroorganiz¬ mu. 50 Badany zwiazek podaje sie myszom po uply¬ wie 0,5 godziny od zakazenia i ponawia dawki po 4, 24 i 48 godzinach. Myszy pozostale przy zyciu utrzymuje sie w ciagu 4 dni po ostatniej dawce i okresla liczbe zywych. 55 Przy stosowaniu in vivo zwiazek o wzorze 1 mozna podawac doustnie lub pozajelitowo, np. pod¬ skórnie albo domiesniowo, w dawkach dziennych okolo 1 mg — 200 mg na 1 kg ciezaru ciala. Ko¬ rzystne dawki dzienne wynosza okolo 5—100 mg, a 60 zwlaszcza 5—50 mg na 1 kg ciezaru ciala. Jako nosniki przy wstrzykiwaniu pozajelitowym stosu¬ je sie nosniki wodne, takie jak woda, izotoniczna solanka, izotoniczna dekstroza, roztwór Ringera, al¬ bo nosniki niewodne, takie jak oleje tluszczowe po- 65 chodzenia roslinnego (olej bawelniany, arachidowy,141 924 9 porcjami po, 50 ml chlorku metylenu, laczy wy¬ ciagi z oddzielona faza organiczna, suszy nad NatSOi i odparowuje, otrzymujac 3,0 g bezbarw? nej piany. Produkt ten rozpuszcza sie w 11 ml ciep¬ lego etanolu, dodaje wody az do wystapienia lek¬ kiego zmetnienia i pozostawia na noc, po czym odsacza sie wykrystalizowany osad, otrzymujac 1,6 g produktu tytulowego o temperaturze topnienia 136°C (rozklad). Po przekrystalizowaniu w opisany wyzej sposób otrzymuje sie produkt o temperatu¬ rze topnienia 142°C (rozklad).^NMRfCDCl^ : 2,31 [6H, s, (CH,)fN—], 2,34 <3H, s, aglikonowa grupa CH8—N=)."CNMRfCDClt, ppm: 178,3 (lakton, C=0), 102,9 i 94,8 (C-3, C-5), 41,6 (aglikonowa grupa CH,—N=), 40,3 [(CHg),—N—].MS: m/e 590, 432, 158.Przyklad IV. N-metylo-ll-aza-lQrdezoksy-10- -dihydroerytromycyna A 20 mg czystego bis-N-tlenku N-metylo-li-aza-10- -dezoksy-10-dihydroerytromycyny A, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie II, uwodornia sie w sposób podany w przykladzie III.Przy wyodrebnianiu produktu metoda chromato¬ grafii cienkowarstwowej, przy uzyciu mieszaniny chlorku metylenu, metanolu i stezonego wodoro¬ tlenku amonowego (9:1:0,1), próba na plytkach z zelem krzemionkowym za pomoca wskaznika wa- nilinowego przy ogrzewaniu (patrz przyklad II) wy¬ kazuje, ze otrzymuje sie produkt jednorodny. Ana¬ liza metoda magnetycznego rezonansu jadrowego (widmo 1HNMR) i metoda chromatografii cienko¬ warstwowej (wartosc Rf) wykazuje, ze produkt ten jest identyczny z produktem otrzymanym w przy¬ kladzie III. Wydajnosc wynosi 60*/t wydajnosci teoretycznej.Przyklad V. N-metylo-ll-aza-lO-dezoksy-10- -dihydroerytromycyna A 10,0 g surowego produktu, wytworzonego sposo¬ bem opisanym w przykladzie II, zawierajacego de- zozaminylo-N-tlenek N-metylo-ll-aza-dezoksy-10-di- hydroerytromycyny A i bis-N-tlenek N-metylo-11- -aza-10-dezoksy-10-dihydroerytromycyny A roz¬ puszcza sie w 150 ml absolutnego etanolu i uwo¬ dornia w pokojowej temperaturze w ciagu 90 mi¬ nut w aparacie Parra, pod cisnienieni 34,5 Pa, w obecnosci 15 g niklu Raneya (pasta wodna).Po obróbce sposobem podanym w przykladzie III otrzymuje sie 8,5 g produktu tytulowego, przy czym analiza metoda chromatografii cienkowarst¬ wowej wykazuje, ze produkt ten jest identyczny z produktem otrzymanym w przykladzie III.Przyklad VI. N-metylo-ll-aza-10-dezoksy-10- -dihydroerytromycyna A Roztwór 15 mg dezozaminylo-N-tlenku N-metyló- -ll-aza-10-dezoksy-lO-dihydroerytromycyny A w 5 ml etanolu uwodarnia sie w ciagu 3 godzin pod cisnieniem 1,4 Pa w obecnosci 5 mg 5f/o palladu na weglu, po czym odsacza sie katalizator i z prze¬ saczu odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. 10 Otrzymuje sie (98W wydajnosci teoretycznej) pro¬ duktu tytulowego, przy czym analiza metoda mag¬ netycznego rezonansu jadrowego i metoda chroma¬ tografii cienkowarstwowej wykazuje, ze produkt 5 ten jest identyczny z produktem otrzymanym w przykladzie III.Przyklad VII. Chlorowodorek N-metylo-11- -aza-10-dezoksy-10-dihydroerytromycyny A Do roztworu 0,2 g (0,27 milimola) N-metylo-ll- io -aza-iO-dezoksy-10-dihydroerytromycyny A w 50 ml absolutnego etanolu wprowadza sie równomolo- wa ilosc chlorowodoru i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny. Po usunieciu roz¬ puszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzy- 15 muje sie jednochlorowodorek tytulowy.W analogiczny sposób wytwarza sie bromowodo- rek, octan, siarczan, maslan, cytrynian, glikolan, stearynian, embonain, p-toluenosulfonian, benzosan i asparaginian N-metylo-ll-aza-10-dezoksy-10-di- 20 hydroerytiromycynyA. * Postepujac w analogiczny sposób, lecz stosujac kwas w ilosci jffórukrotnie wiekszej, otrzymuje sie sole addycyjne zawierajace 2 czasteczki kwasu na 1 czateczlde N-ttenku. 25 Przyklad VIII. Dwuchlorowodorek N-mety- lo-ll-aza-10-dezoksy-10-dihydroerytromycyny A Do roztworu 2,00 g N-metylo-ll-aza-10-dezoksy- -10-dihydroerytromycyny A w 50 ml chlorku me¬ tylenu wkrapla sie w ciagu kilku minut roztwór 30 308 mg chlorowodorku pirydyniowego w 25 ml chlorku metylenu^ po czym mieszanine odparowu¬ je sie, otrzymujac 2,35 g produktu w postaci kru¬ chej piany. Produkt ten rozdrabnia sie dokladnie w 125 mg wody i^klarowny roztwór oddziela przez 35 dekantacje od nierozpuszczalnej w wodzie pozosta¬ losci i liofilizuje, otrzymujac 1,21 g dwuchlorowo- dorku N-metylo-ll-aza-lO-dezoksy-lO-dlhydroery- tromycyny A o konsystencji bezbarwnej, bezposta¬ ciowej piany. 40 Analiza elementarna dla Ct8HnOiiNf2HCl Obliczono: 8,65,/» Cl.Stwierdzono: 8,89*/o Cl.Po potraktowaniu malej próbki tego produktu rozpuszczalnego w wodzie wodnym roztworem wo- 45 doroweglanu sodowego otrzymuje sie nierozpusz¬ czalny w wodzie produkt. Analiza metoda chroma¬ tografii cienkowarstwowej wykazuje, ze jest to N- -metylo-11-aza-lO-dezoksy-lO-dihydroerytromycyna A w postaci wolnej zasady.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania N-metylo-ll-aza-10-dezoksy- 55 -10-dihydroerytrómycyny A o wzorze 1 oraz jej farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym n oznacza liczbe zero lub 1, poddaje sie reakcji z wodorem w srodowisku obo- 60 jetnego rozpuszczalnika, po ' czym powstaly zwia¬ zek ewentualnie przeprowadza sie w sól.141 924 ^ MO N(CHJ* OCHo Wzór 1 9 [0<»?% Ha l1^ HO'//. o.A 'O^^Oy yr""Ot\ f t)CH3 Wzór 2 0 t HO. ^CH3^ x^0^SD^ Owo Wzór 3 OH T)CH3 ;7rir 4 'OCH, WZGraf. Z-d 2 — zam. 670/87 — 80 Cena 130 zl PL