CS241533B2 - Method of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroarythromycin a production - Google Patents
Method of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroarythromycin a production Download PDFInfo
- Publication number
- CS241533B2 CS241533B2 CS835758A CS575883A CS241533B2 CS 241533 B2 CS241533 B2 CS 241533B2 CS 835758 A CS835758 A CS 835758A CS 575883 A CS575883 A CS 575883A CS 241533 B2 CS241533 B2 CS 241533B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- deoxo
- aza
- dihydroerythromycin
- oxide
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- -1 erythromycin A ester Chemical class 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical class O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYKVHKSRMEAKA-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxysulfanyl-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(SO)C=C1 CWYKVHKSRMEAKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006890 Erythroxylum coca Species 0.000 description 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052774 Proactinium Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical class [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008957 cocaer Nutrition 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 150000005676 cyclic carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009666 routine test Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby N-methyl derivátu ll-aza-10-decxo-10-dihydroerythromycinu A, který je použitelný jako· meziprodukt pro výrobu antibakteriálních látek. Vynález se zvláště týká způsobu výroby N-methylového derivátu a jeho adičních solí s kyselinami, přijatelných z farmaceutického hlediska.
Erythromycin A je makrolidní antibiotikum, které se vyrábí ferméntací a je popsáno v U. S. patentovém spisu č. 2 Θ53 899. Byly již připraveny četné deriváty tétc látky ve snaze modifikovat biologické a/nebo farraakodynamické vlastnosti. Estery erythroihycinu A s monokarboxylovými a dikarboxylovými kyselinami jsou popsány v publikaci Antibiotics Annual, 1953—1954, Proč. Symposium Antibiotics (Washington D. C.), str. 500—513 a 514—521. V U. S. patentu č. 3 417 077 se popisuje cyklický karbonát jako ester erythromycinu A, který je reakčním produktem erythromycinu A a ethylenkarbonátu a je účinným antibakteriálním činidlem.
V U. S. patentovém spisu č. 4 328 334 z
4. 5. 1982 se popisuje ll-aza-10-deoixo-10-dihydroerythromycin A, některé jehc N-acylo2 vé a N-(4-substituované benzensulfonylové) deriváty s antibakteriálními vlastnostmi a způsob jejich výroby.
Předmětem vynálezu je žpůšób výroby N-methyl-ll-aza-10-deoxó-10-dihydro· erythromycinu A vzorce I
vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzcrce III
kde n znamená číslo 0 nebo 1 v rozpouštědle, inertním za reakčních podmínek, s vodíkem.
Stejně vhodné jako sloučenina vzorce I jsou její adiční soli s kyselinami, přijatelné z farmakologického hlediska. Z těchto solí je možno uvést například hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, fosforečnany, mravenčany, octany, propionáty, butyráty, citráty, glykcláty, laktáty, tartráty, maláty, maleáty, fumaráty, glukonáty, stearáty, soli kyseliny mandlové, pamoáty, benzoáty, jantarany, mléčnany, p.toluensulfonáty a soli kyseliny asparagové.
Redukce se provádí při použití alkylovaného monooxidu a bis-oxidu vzorce III. Katalytická redukce se provádí při teplotě místnosti 18 až 25 °C při tlaku vodíku 1—70 krát Ю5 Pa v rozpouštědle, inertním za reakčních podmínek. Je možno užít i vyšší teploty a vyššího tlaku, nedosáhne se však žádných dalších výhod.
Vhodným katalyzátorem jsou ušlechtilé kovy, s výhodou na nosiči a jejich soli a oxidy. Vhodným katalyzátorem je například paládium nebo rhodium na aktivním uhlí, PtO2 a Raneyův nikl. Poměr katalyzátoru к substrátu se obvykle pohybuje v rozmezí 1 ku 1 až 1 ku 2.
Typickým rozpouštědlem pro redukční stupeň jsou alkoholy o 1 až 4 atomech uhlíku, zvláště ethanol, ethylacetát a ethery, například tetrahydrofuran a dioxan.
Adiční soli s kyselinami, je možno snadno získat tak, že se na sloučeniny vzorce I působí alespoň ekvimolárním množstvím příslušné kyseliny v rozpouštědle, inertním za reakčních podmínek, nebo v přítomnosti hydrochloridu je možno působit také pyridiniumhydrochloridem. Protože sloučenina vzorce I obsahuje více než jednu zásaditou skupinu, je možno přidáním dostatečného množství kyseliny získat vícenásobné adiční soli. Adiční sůl s kyselinou se izoluje filtrací v případě, že je nerozpustná, v rozpouštědle, užitém к provádění reakce, nebo je možno sůl vysrážet přidáním rozpouštědla, v němž není rozpustná nebo je možno rozpouštědlo odpařit a sůl získat jako odparek.
Na sloučeniny vzorce I je citlivá celá řada gramopositivních mikroorganismů a některé gramnegativní mikroorganismy, například ty, které mají elipsovitý nebo kulovitý tvar (koky). Účinnost in vitro se snadno prokáže běžnými testy proti různým mikroorganismům v bujónu z mozku a srdce běžným dvojnásobným ředěním. Účinnost in vitro ukazuje, že sloučeniny je možno užít alespoň ve formě mazání, krémů a podobně к místnímu použití a mimoto je možno je užít к sterilizaci například různých předmětů v nemocnicích nebo jako průmyslové antimikrobiální prostředky, například ke sterilizaci vody, к zamezení tvorby kalů a ke sterilizaci nátěrů a dřeva.
Pro místní použití je často žádoucí smísit účinnou látku s nosičem, přijatelným z farmaceutického· hlediska, například s rostlinným nebo se zvláčňujícím krémem. Podobně je možno ji rozpustit nebo: dispergovat v kapalných nosičích nebo rozpouštědlech, například ve vodě, glykolech nebo směsích těchto látek, nebo v jiném inertním prostředí přijatelném z farmaceutického hlediska, tj. v prostředí, které neškodí ani živému organismu ani neporušuje účinnou látku. Účinná látka je v tomto prostředku obvykle obsažena v koncentraci 0,01 až 10 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost celého prostředku.
Mimoto je sloučenina, vyrobená způsobem podle vynálezu, účinná proti grampositivním a některým gramnegativním mikroorganismům in vivo při perorálním a/nebo parenterálním podání u živočichů včetně člověka. Účinnost in vitro je poněkud omezena vzhledem к citlivosti organismů a je možno ji stanovit obvyklým způsobem, který spočívá v tom, že se infikují myši přibližně stejné hmotnosti zkoumaným mikroorganismem a pak se léčí perorálně nebo podkožně zkoumanou látkou. Pokud se provádí tak, že se například 10 myší infikuje intraperitoneálně zředěnou kulturou, která obsahuje přibližně 1 až 10 krát dávku LDioo, což je nejnižší koncentrace mikroorganismu, která jinak způsobí 100% uhynutí pokusných zvířat. Kontrolní pokusy se provádějí na myších, které se infikují několika různými dávkami mikroorganismů, aby bylo možno zachytit možné změny virulence pokusného mikroorganismu. Zkoumaná látka se podává půl hodiny po injekci a podání se opakuje po 4, 24 a 48 hodinách. Přežívající myši se rozdělí do klecí a pozorují ještě 4 dny po posledním ošetření a zaznamenává se počet přežívajících myší.
Při použití in vitro je možno novou sloučeninu podávat perorálně nebo parenterálně, například podkožně nebo nitrosvalově v dávkách 1 až 200 mg/kg denně. Výhodné rozmezí dávek je 5 až 100 mg/kg denně, zvláště 5 až 50 mg/kg denně. Rozpouštěd241533 lem, vhodným pro parenterální podávání může být voda, isotonický roztok chloridu sodného, isotonický roztGk dextrózy, Ringerův roztok nebo může být také rozpouštědlo nevodné povahy, jako oleje rostlinného původu, například olej z bavlníkových semen, arašídový olej, kukřičný nebo sezamový olej, dimethylsulfoxid a další rozpouštědla nevodné povahy, která neruší léčebný účinek sloučeniny a která v použitém množství nejsou toxická, například glycerol, propylenglykol nebo sorbitol. Mimoto je možno· připravit také prostředky, které se ředí těsně před podáním. V těchto prostředcích je možno jako ředidlo užít například propylenglykol, diethylkarbonát, glycerol, sorbitol apod. Prostředek může obsahovat také pufry, hyaluronizádu, místní znecitlivující látky a anorganické soli k dosažení žádoucího farmakologického účinku. Sloučeninu, získanou způsobem podle vynálezu, je možno mísit také s různými, z farmaceutického hlediska přijatelnými inertními nosiči, které mohou být pevné, dále může jít o vodná prostředí, netoxická organická rozpouštědla, prostředek může· mít formu kapsle, tablety, prášku, suché směsi, suspenze, roztoku, elixíru a roztoku nebo suspenze pro· parenterální podání. Sloučenina se obvykle užívá v různých dávkách a koncentracích v rozmezí 0,5 až 90 · % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost farmaceutického· prostředku.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady, které znázorňují, jak je možno· prakticky provádět způsob podle vynálezu. V jednotlivých příkladech nebylo· prozatím postupováno tak, aby byl dosažen co největší výtěžek příslušného produktu.
Příklad 1
N-methyl-ll-a za-10-d eoxo-10-dihydroerythromycin A bis-N-oxid (vzorec III]
Ke směsi 4,83 g N-hydroxy-ll-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycinu A M‘-oxidu, 100 ml methylenchloridu a 69,7 g pevného bezvodého· uhličitanu draselného se za stálého míchání po kapkách přidá 15,7 ml (35,8 g) jodmethanu v dusíkové atmosféře v průběhu· 2 minut. Směs se míchá v dusíkové atmosféře při teplotě místno-sti 3,5 hodiny a získaná pevná látka se oddělí k filtraci. Filtrační koláč se promyje 250 ml methylenchloridu, filtrát a promývací kapalina se· slijí, přidá se 300 ml vody a pH se za energického· míchání upraví na hodnotu 11. Organická fáze se oddělí, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří, čímž se získá 4,36 g surového produktu ve formě bezbarvé pěny.
Produkt byl dostatečně čistý pro· následující redukci, vzorek však byl čištěn známým způsobem chromatografii na silikagelu způsobem podle publikace W. Clark Still a další, J. Org. Chem. 43, 2923 [1978] při použití silikagelu a průměru zrn 63 až 38 μηι, poměr silikagelu k surovému materiálu je hmotnostně přibližně 45 : 1. Sloupec se vymývá směsí acetonu a methanolu v objemovém poměru 4: 1. Odebírají se frakce po 10 ml, získá se čistý bis-N-oxid, jak je možno prokázat chromatografii na tenké vrstvě při použití směsi methylenchloridu, methanolu a koncentrovaného hydroxidu amonného· v poměru 6:1: 0,1, k průkazu se užije směs vanilinu, 85% kyseliny fosforečné a ethanolu za zahřátí ve sprayi. Získá se přibližně 128 · mg čistého biso)xiru z 1 g surového· produktu.
1HNMR-cpektrum (CDGlk) má maxima při delta 3,20 (9H, široké s, aglykon
I
CH3—N-0
I
I (CH3)2-N-O],
I
3,39 · (3H, s, СНзО-clldlnosy).
Hmotové spektrum má m/e 461, 431, 415 (poslední dva vrcholy jsou diagnostické pro aglykon N-oxidu), 159 (fragment, odvozený od cladincsy], 115 (fragment, · odvozený od desosamin N-oxidu).
Svrchu uvedeným chromatografickým postupem je také možno· získat druhý, méně polární produkt, a to N-methyl-ll-aza-10-deoxo-10-dihydiroerythromycin A desosaminyl-N-o'xid v množství 246 mg.
XHNMR (CDCI3) má maxima při delta 2,30 (3H, s, aglykon CH3—N—),
I
3,18 [6H, s(CH3)2—N-»O],
I
3,37 (3H, s, CH30-daaiinos.y).
Hmotové spektrum má hlavní vrcholy při m/e 461, 156 a 115.
Příklad 2
N-methyl-ll-a za-1 0-deoxo-10-dihydroerythromycin A
Roztok surového produktu z příkladu 1, který obsahoval N-methyl-ll-aza--10-deoxo-10-dihydroerythromycin A desošaminyl-N-oxid a 4,36 g N-methyl-llazza-10-deoxo10241533
-dihydroerythromycinu A bis-N-oxidu v 150 mililitrech absolutního· ethanolu se hydrogenuje v · Parrově přístroji (35,2 Pa 2 a 8,0 g 10% paládia na aktivním uhlí jako katalyzátoru, teplota místnosti). Reakce probíhá 1¼ hodiny. Katalyzátor se oddělí · filtrací, výsledný filtrát se odpaří za sucha, čímž se získá 4,3 g bezbarvé pěny. Surový produkt Se · smísí · se 100 ml methylenchloridu a pak se · míchá · se · 100 ml vody, pH směsi se upraví na · 8,8. Organická a vodná vrstva se oddělí. Vodná vrstva se pak dvakrát extrahuje · · vždy 50 · ml methylenchloridu. Všechny· '-tři · organické extrakty se slijí, vysuší se bezvodým · síranem sodným, a -odpaří, čímž se získá 3,0 g bezbarvé pěny. Celý vzorek se rozpustí · v · 11 · ml teplého ethanolu a přidává se voda ' · až · do vzniku slabého· zákalu. Pak se směs nechá stát přes noc, čímž vykrystaluje 1,6 g výsledného produktu o teplotě tání 136 °C za rozkladu. Po překrystalování tohoto produktu má výsledná látka teplotu tání 142 °C za rozkladu.
iHNMR (CDC13) má maxima při delta 2,31 [6H, s, (CH3)zN—], 2,34 (3H, s, aglykon CH3—N—),
13CNHR[CDC13,(CH3)4Si jako vnitřní standard) ppm 178,3 (lakton, C = O), 102,9 a 94,8 (C—3, C—5), 41,6 (aglykon - CH3—N—),
I
4O,í[(CH3)2—N—].
Hmotové spektrum má m/e 590, 432, 158.
Příklad 3
N-methyl-ll-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A mg čistého· N-methyl-H-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycinu A bis-N-oxidu z příkladu 1 se hydrogenuje způsobem podle příkladu 2. Při chromatografií na tenké vrstvě při použití směsi . methylenchloridu, methanolu a koncentrovaného hydroxidu amonného· v poměru 9 : 1 : 0,1 při použití vanilinového spraye jako indikátoru za současného zahřátí stejně jako· v příkladu 1 je možno prokázat, že běží o· jediný uniformní produkt, JHNMR a Rf při chromatografii na · tenké vrstvě je v souladu s týmiž hodnotami v příkladu 2. Výtěžek je 60 %.
Příklad 4
N-methyl-ll-azallO-deoxo-lO-dihydroerythromycin A
Roztek surového produktu z příkladu 1, který obsahoval 10,0 g N-methyl-ll-aza-10
-deoxo-lO-dihydroerythromycinu A · desosaminyl-N-oxidu a N-methyl-ll-aza-lO-deoxo-1^-chl^^^^iTocrythromycinu · A bis-N-oxidu (10,0 g) ve 150 ml absolutního ethanolu se hydrogenuje v Paarově přístroji [35,2 Pa, 15 g Raneyova niklu jako katalyzátoru ve vlhké formě, teplota místnosti] celkem 1½ hodiny. Výsledná směs se zpracovává obdobným· způsobem jako v příkladu 2, čímž se získá 8,5 gramu výsledného· produktu, jeho Rf při chromatografii na tenké vrstvě je v souladu se stejnou hodnotou pro· produkt z příkladu 2.
Příklad 5
N-methyl-ll-azallO-deoxo-H-dihydruerythromycin A hydrochlorid
0,2 g 0,27 mmol N-methyl-ll-aza-10-deoxo-lO-dihydroerythromycinu A v roztoku v 50 ml absolutního ethanolu se smísí s ekvimolárním množstvím chlorovodíku a reakční směs se hodinu míchá při teplotě místnosti. Odstraněním rozpouštědla odpařením za sníženého· tlaku se získá příslušný monohydrochlorid.
Obdobným způsobem je možno získat další soli N-methylcll-aza-10-deoxo-10cdihydroerythromycinu A, například hydrobromid, acetát, sulfát, butyrát, citrát, glykolát, stearát, pamoát, p-toluensulfenát, -benzoát a aspartát.
V případě, že se postup opakuje, avšak užije se dvojnásobné množství kyseliny, získá se dvojnásobná sůl N-methylového· derivátu.
Příklad 6
Ncmethylclltaaa-l0-deoxo-10cdihydroerythromycin A bis-hydrochlorid
K roztoku 2,00 g N-methyl-ll-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycinu A v 50 · ml · methylenchloridu se po kapkách v průběhu několika minut přidá roztok 308 mg pyridiniumhydrochloridu ve 25 ml methylenchloridu. Směs se zahustí na 2,35 g pěny, která · se pak za přítomnosti 125 ml vody rozpustí na čistý roztok, který se pak slije z nerozpustného zbytku a lyofilizuje, čímž se získá bis-hydrochlorid N-methyl-ll-azallO-deoxo-10-dihydroerythromycinu A jako· 1,21 g bezbarvé amorfní pěny.
Analýza:
pro C38H720nN2 . 2HC1 vypočteno:
8,65 % Cl nalezeno:
8,89 % Cl.
chromatografii na tenké vrstvě jsou stejné jako pro N-methyl-ll-aza-10-deoxo-10-dihydrOerythromycin A ve volné formě.
Malý podíl ve vodě rozpustného produktu se smísí s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, čímž se získá ve vodě nerozpustný produkt, jehož hodnoty Rf při
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNALEZUZpůsob výroby N-methyl-ll-aza-lO-deoxo-10-dihydroerythromycinu A vzorce I vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce III kde n znamená číslo 0 nebo 1 v rozpouštědle, inertním za reakčních podmínek, s vodíkem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/441,981 US4474768A (en) | 1982-07-19 | 1982-11-15 | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS575883A2 CS575883A2 (en) | 1985-08-15 |
| CS241533B2 true CS241533B2 (en) | 1986-03-13 |
Family
ID=23755074
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS835758A CS241533B2 (en) | 1982-11-15 | 1983-08-03 | Method of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroarythromycin a production |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR850000963B1 (cs) |
| CS (1) | CS241533B2 (cs) |
| DD (1) | DD215787A5 (cs) |
| EG (1) | EG16882A (cs) |
| ES (3) | ES8602838A1 (cs) |
| GR (1) | GR77556B (cs) |
| PL (1) | PL141924B1 (cs) |
| SU (1) | SU1274626A3 (cs) |
| YU (2) | YU42885B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5527780A (en) * | 1992-11-05 | 1996-06-18 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives |
| CN110655544A (zh) * | 2018-06-28 | 2020-01-07 | 洛阳惠中兽药有限公司 | 一种加米霉素有关物质的分离、制备及纯化方法 |
-
1983
- 1983-07-26 GR GR72035A patent/GR77556B/el unknown
- 1983-08-03 CS CS835758A patent/CS241533B2/cs unknown
- 1983-08-19 PL PL1983243473A patent/PL141924B1/pl unknown
- 1983-08-19 DD DD83254089A patent/DD215787A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-08-20 KR KR1019830003895A patent/KR850000963B1/ko not_active Expired
- 1983-08-22 SU SU833635803A patent/SU1274626A3/ru active
- 1983-10-14 YU YU2075/83A patent/YU42885B/xx unknown
- 1983-11-14 ES ES527250A patent/ES8602838A1/es not_active Expired
- 1983-11-15 EG EG716/83A patent/EG16882A/xx active
-
1985
- 1985-07-04 ES ES544877A patent/ES8604250A1/es not_active Expired
- 1985-07-04 ES ES544878A patent/ES8604251A1/es not_active Expired
- 1985-08-21 YU YU1332/85A patent/YU44519B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS575883A2 (en) | 1985-08-15 |
| PL243473A1 (en) | 1984-07-30 |
| KR840006671A (ko) | 1984-12-01 |
| ES8604251A1 (es) | 1986-01-16 |
| PL141924B1 (en) | 1987-09-30 |
| ES527250A0 (es) | 1985-12-01 |
| YU133285A (en) | 1986-02-28 |
| YU42885B (en) | 1988-12-31 |
| SU1274626A3 (ru) | 1986-11-30 |
| YU207583A (en) | 1985-12-31 |
| YU44519B (en) | 1990-08-31 |
| DD215787A5 (de) | 1984-11-21 |
| EG16882A (en) | 1989-06-30 |
| GR77556B (cs) | 1984-09-24 |
| ES8604250A1 (es) | 1986-01-16 |
| ES544878A0 (es) | 1986-01-16 |
| KR850000963B1 (ko) | 1985-07-02 |
| ES8602838A1 (es) | 1985-12-01 |
| ES544877A0 (es) | 1986-01-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2055912C (fr) | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus et leur application comme medicaments | |
| EP0638585B1 (en) | 5-o-desosaminylerythronolide a derivative | |
| FR2473525A1 (fr) | Nouvelles oximes derivees de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
| JPH01193292A (ja) | Ｎ−メチル１１−アザ−１０−デオキソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンａ製造用中間体 | |
| EP0885234B1 (fr) | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
| KR920001990B1 (ko) | 플루로뮤터린 유도체의 제조방법 | |
| OA10200A (fr) | Nouveaux dérivés de l'érythromycine leur procédé de préparation et leur application comme médicaments | |
| PL144946B1 (en) | Method of obtaining novel 9-dezketo-9a-methyl-4"-dezoxy-4"-alpha-amino-9a-aza-9a-homoerythromycin a | |
| EP0159856A2 (en) | 9a-Aza-9a-homoerythromycin derivatives | |
| JP2000500483A (ja) | ６―ｏ―メチルエリスロマイシンｄ及びその製造方法 | |
| JPH0312078B2 (cs) | ||
| JPS58159499A (ja) | 抗菌剤として有用な４″−エピエリスロマイシンａおよびその誘導体 | |
| EP0136830A2 (en) | Azahomoerythromycin D derivative and intermediates therefor | |
| EP0132944A1 (en) | Antibacterial homoerythromycin A derivatives and intermediates therefor | |
| GB2115813A (en) | 20-amino tylosin derivatives | |
| US6140479A (en) | Erythromycin a derivatives | |
| JPS58159500A (ja) | エリスロマイシンａおよびエピ−エリスロマイシンａの９−ジヒドロ−１１，１２−ケタ−ル誘導体 | |
| SU888824A3 (ru) | Способ получени производных 4-аминоолеандомицина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей | |
| CS241533B2 (en) | Method of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroarythromycin a production | |
| CA2282666C (fr) | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
| US4585759A (en) | Antibacterial derivatives of a neutral macrolide | |
| JP2922922B2 (ja) | エリスロマイシン誘導体 | |
| JPH0216320B2 (cs) | ||
| JPS5931794A (ja) | Ｎ―メチル１１―アザ―１０―デオキソ―１０―ジヒドロエリスロマイシンａ製造用中間体 | |
| JPS6219437B2 (cs) |