JPS58159499A - 抗菌剤として有用な４″−エピエリスロマイシンａおよびその誘導体 - Google Patents
抗菌剤として有用な４″−エピエリスロマイシンａおよびその誘導体Info
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- JPS58159499A JPS58159499A JP58033681A JP3368183A JPS58159499A JP S58159499 A JPS58159499 A JP S58159499A JP 58033681 A JP58033681 A JP 58033681A JP 3368183 A JP3368183 A JP 3368183A JP S58159499 A JPS58159499 A JP S58159499A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な半合成マクロライド系抗生物質に関する
ものであり、特に４〃−エビ エリスロマイシンＡとそ
の１１．１２−カーボネートエステルおよび９−ジヒド
ロ−４“−エビ エリスロマイシンＡとその１１．１２
−カーボネートエステルに関１−るものである。
ものであり、特に４〃−エビ エリスロマイシンＡとそ
の１１．１２−カーボネートエステルおよび９−ジヒド
ロ−４“−エビ エリスロマイシンＡとその１１．１２
−カーボネートエステルに関１−るものである。
エリスロマイシンは米國特許！２６５３８９９号明細沓
に示されるように、適当な培地でストレプトマイセス
エリスレウス （Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｅｒｙｔｈ
ｒｅｕｓ ）の菌株を培養する間に産生される抗生物質
である。エリスロマイシンは次の構造式により表わされ
、ＡとＢの二つの形がある。
に示されるように、適当な培地でストレプトマイセス
エリスレウス （Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｅｒｙｔｈ
ｒｅｕｓ ）の菌株を培養する間に産生される抗生物質
である。エリスロマイシンは次の構造式により表わされ
、ＡとＢの二つの形がある。
Ａ −０Ｈ
Ｂ −Ｈ
エリスロマイシンの多数の＠導体はその生物学的または
薬効学的特性を改質することに努力を払って製造されて
きた。
薬効学的特性を改質することに努力を払って製造されて
きた。
米國特許第３４１７０７７号明細書には非常に活性な抗
菌剤としてのエリスロマイシンとエチレンカーボネート
との反応生成物が記載されている。
菌剤としてのエリスロマイシンとエチレンカーボネート
との反応生成物が記載されている。
米國特許第３８８４９０３号明細書には抗生物質として
有用な４〃−デオキシ−４”−オキンーエリスロマイシ
ンＡおよびｎＲ導体が開示されており、そして来園特許
第４１５０２２０号明細書には４“−オキンーエリスロ
マイシンへの新規合成と抗菌剤に導くための中間体とし
てのその使用が記載されている。９−ジヒドロエリスロ
マイシンＡはに、 Ｇｅｒｚｏｎ等によるＪ、 Ａｍ、
Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 ＋ ７８ ＋６３９６ （
１９５６）およびｆｉ Ｖ、 Ｓｉｇａｌ等によるＪ、
Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 、７８ ｒ ３８
８（１９５６）に報告されている。
有用な４〃−デオキシ−４”−オキンーエリスロマイシ
ンＡおよびｎＲ導体が開示されており、そして来園特許
第４１５０２２０号明細書には４“−オキンーエリスロ
マイシンへの新規合成と抗菌剤に導くための中間体とし
てのその使用が記載されている。９−ジヒドロエリスロ
マイシンＡはに、 Ｇｅｒｚｏｎ等によるＪ、 Ａｍ、
Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 ＋ ７８ ＋６３９６ （
１９５６）およびｆｉ Ｖ、 Ｓｉｇａｌ等によるＪ、
Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 、７８ ｒ ３８
８（１９５６）に報告されている。
本発明の半合成マクロライド系抗菌剤は次式で表わされ
る化合物およびその医薬として適当な酸付加塩である。
る化合物およびその医薬として適当な酸付加塩である。
（式中、Ｒは水素、炭素数２〜３のアルカノイルまたは
エチルスクシニルであり；Ｒ□およびＲ３は別個にそれ
ぞれヒドロキシおよび水素であり；Ｒ工およびＲ２は一
緒になってオキソ基であり；Ｒ３およびＲ４は別個に各
々水素であり：そして■ｔ３およびＲ４は一緒になって
ンｃ ＝ ｏである。）好ましい化合物の群はＲ□とｆ
Ｌ２がオキソ基であるものである。この群の中で特に好
ましいものは４“−エピ エリスロマイシ／Ａ、２’−
アセチル−４“−エピ エリスロマイシンＡ１４”−エ
ピ エリスロマイシンＡ １１ 、ｌ ２−カーボネー
トエステルおよび２′−アセチル−４“−エピ エリス
ロマイシンＡｌｌ、１２−カーボネートエステルである
。
エチルスクシニルであり；Ｒ□およびＲ３は別個にそれ
ぞれヒドロキシおよび水素であり；Ｒ工およびＲ２は一
緒になってオキソ基であり；Ｒ３およびＲ４は別個に各
々水素であり：そして■ｔ３およびＲ４は一緒になって
ンｃ ＝ ｏである。）好ましい化合物の群はＲ□とｆ
Ｌ２がオキソ基であるものである。この群の中で特に好
ましいものは４“−エピ エリスロマイシ／Ａ、２’−
アセチル−４“−エピ エリスロマイシンＡ１４”−エ
ピ エリスロマイシンＡ １１ 、ｌ ２−カーボネー
トエステルおよび２′−アセチル−４“−エピ エリス
ロマイシンＡｌｌ、１２−カーボネートエステルである
。
好ましい化合物の第二番目の群はＲ□がヒドロキシ、Ｒ
２が水素そしてＲ３と８４が一緒になって／Ｃ−０であ
るものである。この群のうちで特に好ましいものは９−
ジヒドロ−４“−エピ エリスロマイシンＡｌｌ、１２
−カーボネートエステルおよび９−ジヒドロ−２′−ア
セチル−４”−エピ エリスロマイシンＡｌｌ、１２−
カーボネートエステルである。
２が水素そしてＲ３と８４が一緒になって／Ｃ−０であ
るものである。この群のうちで特に好ましいものは９−
ジヒドロ−４“−エピ エリスロマイシンＡｌｌ、１２
−カーボネートエステルおよび９−ジヒドロ−２′−ア
セチル−４”−エピ エリスロマイシンＡｌｌ、１２−
カーボネートエステルである。
好ましい化合物の第三番目の群はＲ□がヒドロキシ、Ｒ
が水素そしてＲ３とＲ４が各々水素であるものである。
が水素そしてＲ３とＲ４が各々水素であるものである。
この中で特に好ましいものは９−ジヒドロ−４“−エピ
エリスロマイシンＡおよび９−ジヒドロ−２７−アセ
チル−４“−エピ エリスロマイシンＡである。
エリスロマイシンＡおよび９−ジヒドロ−２７−アセ
チル−４“−エピ エリスロマイシンＡである。
当該技術に熟練した者には理解されるように、１１．１
２−ヒドロキシ基に置換基を有するエリスロマイシン系
マクロライド類は容易にヘミ−ケタール型で存在するこ
とが可能であり、この型は次に示されるととくケト型と
平衡状態にある。
２−ヒドロキシ基に置換基を有するエリスロマイシン系
マクロライド類は容易にヘミ−ケタール型で存在するこ
とが可能であり、この型は次に示されるととくケト型と
平衡状態にある。
ＣＨ３
本発明においても、上記両方の型が存在することは十分
に予期されるところであるか、便宜上、上記二つの型で
存＆することができる全てのそのような構殖化仕葡はケ
ト型で曹き六わされそして命名される。
に予期されるところであるか、便宜上、上記二つの型で
存＆することができる全てのそのような構殖化仕葡はケ
ト型で曹き六わされそして命名される。
４“−エピ エリスロマイシンＡ （Ｒ＝Ｈ； Ｒ１＋
Ｒ＝０；表よびＲ３，Ｒ，＝Ｈ）は反応不粘性溶媒中う
不−ニッケルまたは貴金属触媒の存在下に４“−チオキ
シ−４”−オキソ−エリスロマイシンＡ（来園特許第４
１５０２２０号明細曹す照）を水氷添加することにより
容易に製造される。反応不粘性溶媒というのは、適当な
試薬な俗解づ−るが出発試梨または最終生成物のいずれ
とも紹めうるいがなる程度にも反応しないものを意味し
ている。
Ｒ＝０；表よびＲ３，Ｒ，＝Ｈ）は反応不粘性溶媒中う
不−ニッケルまたは貴金属触媒の存在下に４“−チオキ
シ−４”−オキソ−エリスロマイシンＡ（来園特許第４
１５０２２０号明細曹す照）を水氷添加することにより
容易に製造される。反応不粘性溶媒というのは、適当な
試薬な俗解づ−るが出発試梨または最終生成物のいずれ
とも紹めうるいがなる程度にも反応しないものを意味し
ている。
この反応にとって適当である溶媒またはその混合物には
イングロパノールやエタノールのような低級アルカノー
ル類が含まれる。
イングロパノールやエタノールのような低級アルカノー
ル類が含まれる。
その反応は有利には室温で実施され、実質的な完了に至
るまでに約４〜６時間を要する。その反応を夜通し進行
させておくことがしはしは好都合である。
るまでに約４〜６時間を要する。その反応を夜通し進行
させておくことがしはしは好都合である。
う不一ニッケルや−ｉｔ釡属触奴に対する反応剤の比は
限界的なものではなく、う不一ニッケルまたは貴金属触
媒とマクロライドを等しい１倉で使用することが好まし
い。水素反応剤に関しては、３．４気圧（５０ｐｓｉ
）の初期圧が副生物を実質的な量で生成することなしに
所望の還元を効果的にもたらすものである。
限界的なものではなく、う不一ニッケルまたは貴金属触
媒とマクロライドを等しい１倉で使用することが好まし
い。水素反応剤に関しては、３．４気圧（５０ｐｓｉ
）の初期圧が副生物を実質的な量で生成することなしに
所望の還元を効果的にもたらすものである。
生成物は慣用手段で単離することができる。一つの好ま
しい方法は使用済み触媒を沢過し、そのｃ液を濃縮して
水で生成物を沈殿させることから成っている。
しい方法は使用済み触媒を沢過し、そのｃ液を濃縮して
水で生成物を沈殿させることから成っている。
Ｒ＝Ｈ，Ｒ□十札＝０および１３＋ｇ４＝’ｌ；（：：
＝Ｑである本発明化合物は反応不活性溶媒中相当する４
“−エピ エリスロマイシン馨エチレンカーボネートと
反応させることにより合成される。
＝Ｑである本発明化合物は反応不活性溶媒中相当する４
“−エピ エリスロマイシン馨エチレンカーボネートと
反応させることにより合成される。
その反応は酢酸エチルのようなアルカン酸の低級アルキ
ルエステル中で実施することができ、通當約３〜６時間
の同還流温度で行われる。
ルエステル中で実施することができ、通當約３〜６時間
の同還流温度で行われる。
その反応を確実に完了させるには、マクロライドに対し
て亘−で３〜５倍過剰のエチレンカーボネートを使用す
ることが有利である。その過剰ｉは反応開始時点で使用
されてもよいし、また反応ル」向を通して分割して加え
られてもよい。
て亘−で３〜５倍過剰のエチレンカーボネートを使用す
ることが有利である。その過剰ｉは反応開始時点で使用
されてもよいし、また反応ル」向を通して分割して加え
られてもよい。
上記反応の完了時点で水を姉加し、生成物を反応俗縁中
に抽出する。続いてその俗縁を除去し、残留生成物を通
常の手段で精製する。
に抽出する。続いてその俗縁を除去し、残留生成物を通
常の手段で精製する。
４“−エピ エリスロマイシンＡｌｌ、１２−カーボネ
ートエステルを製造するためのもう一つの方法は、４“
−デオキシ−４“−オキソ−エリスロマイシンへの還元
のところで前に述べた方法と全く同じ方法で、ラネーニ
ッケルまたは貴金属触媒と水素を用いて対応する４“−
デオキシ−４“−オキソ−エリスロマイシンＡｌｌ、１
２−カーボネート（来園特許第４１５０２２０号明細書
参照）を還元することである。
ートエステルを製造するためのもう一つの方法は、４“
−デオキシ−４“−オキソ−エリスロマイシンへの還元
のところで前に述べた方法と全く同じ方法で、ラネーニ
ッケルまたは貴金属触媒と水素を用いて対応する４“−
デオキシ−４“−オキソ−エリスロマイシンＡｌｌ、１
２−カーボネート（来園特許第４１５０２２０号明細書
参照）を還元することである。
４“−エピ エリスロマイシンＡマタハ４“−エピエリ
スロマイシンＡｌｌ、１２−Ｊ−ボネートエステルをア
シル化するとそれらの２′−アシル誘導体が生成する。
スロマイシンＡｌｌ、１２−Ｊ−ボネートエステルをア
シル化するとそれらの２′−アシル誘導体が生成する。
実験的には、等モル量から約１ｏチ過剰のアルカン酸無
水物と適当なマクロライドとを反応不活性溶媒中で接触
させる。
水物と適当なマクロライドとを反応不活性溶媒中で接触
させる。
好ましい溶媒は塩化メチレン、トルエン、酢酸エチルお
よびクロロホルムのような水不混和性の中性溶媒である
。
よびクロロホルムのような水不混和性の中性溶媒である
。
その反応は室温で実施されるか、０℃に冷却してもよい
しまた還流下に加熱してもよい。室温で行な５Ｍ合には
その反応は５〜７時間で実質的に完了する。
しまた還流下に加熱してもよい。室温で行な５Ｍ合には
その反応は５〜７時間で実質的に完了する。
反応の完了時点で水を添加し、続いて生成物を有機相か
ら単離して精製する。
ら単離して精製する。
２′−ヒドロキシ基のアシル化も塩化物や臭化物のよう
なハロゲン化アシルを用いて実施される。アシル化剤と
してそのようなハロゲン化アシルを使用する場合には、
炭酸水素ナトリウムのような酸掃去剤を少なくとも当量
添加することが有利である。さらに、アシル化剤が酸ハ
ロゲン化物である場合に、好ましい溶媒はアセトンであ
り、反応の完了時点でその反応混合物を水−水不混和性
溶媒混合物中に注いで生成物を有機相から単離する。
なハロゲン化アシルを用いて実施される。アシル化剤と
してそのようなハロゲン化アシルを使用する場合には、
炭酸水素ナトリウムのような酸掃去剤を少なくとも当量
添加することが有利である。さらに、アシル化剤が酸ハ
ロゲン化物である場合に、好ましい溶媒はアセトンであ
り、反応の完了時点でその反応混合物を水−水不混和性
溶媒混合物中に注いで生成物を有機相から単離する。
９−ジヒドロ−４“−エピ エリスロマイシンＡは４“
−デオキシ−４“−オキソ−エリスロマイシンＡ（来園
特許第４１５０２２０号診照）をラネーニッケルで還元
することによりＪＲ造される。その反応は反応不活性溶
媒中約９５．２気圧（約１４００ｐｓｉ）の初期圧で至
温において実施される。これらの反応条件下では還元は
１２〜１４時間で通常完了するが、反応を確実に完了さ
せるのに夜通し実施するのが有利である。好ましい溶媒
はエタノール、メタノールまたはイングロバノールのよ
うな低級アルカノール類である。う不−ニッケル対マク
ロライドの比は厘電基準で約５対１である。
−デオキシ−４“−オキソ−エリスロマイシンＡ（来園
特許第４１５０２２０号診照）をラネーニッケルで還元
することによりＪＲ造される。その反応は反応不活性溶
媒中約９５．２気圧（約１４００ｐｓｉ）の初期圧で至
温において実施される。これらの反応条件下では還元は
１２〜１４時間で通常完了するが、反応を確実に完了さ
せるのに夜通し実施するのが有利である。好ましい溶媒
はエタノール、メタノールまたはイングロバノールのよ
うな低級アルカノール類である。う不−ニッケル対マク
ロライドの比は厘電基準で約５対１である。
反応の完了時点で触媒ｗ濾過し、ｆ液を襄縮して所埴生
成物を得、それを慣用手段で積装する。
成物を得、それを慣用手段で積装する。
９−ジヒドロ−４″−エピ エリスロマイシンＡ１１．
１２−カーボネートは９−ジヒドロ−４”−エピ エリ
スロマイシンＡとエチレンカーボネートとをトルエンや
ベンゼンのような反応不活性溶媒中で処理することによ
り有利に製造される。４“−エピ エリスロマイシン人
の１１．１２−カーボネートエステルの製造の時のよう
に、マクロライドに対して３〜５倍過剰量のエチレンカ
ーボネートを使用して反応を完結させるのが好ましい。
１２−カーボネートは９−ジヒドロ−４”−エピ エリ
スロマイシンＡとエチレンカーボネートとをトルエンや
ベンゼンのような反応不活性溶媒中で処理することによ
り有利に製造される。４“−エピ エリスロマイシン人
の１１．１２−カーボネートエステルの製造の時のよう
に、マクロライドに対して３〜５倍過剰量のエチレンカ
ーボネートを使用して反応を完結させるのが好ましい。
その過剰蓋は反応開始時点で加えてもよいし、また反応
期間中に分割して加えてもよい。反応は約４０〜６０℃
で実施されるが、好ましい反応温度は約５５℃である。
期間中に分割して加えてもよい。反応は約４０〜６０℃
で実施されるが、好ましい反応温度は約５５℃である。
そのような反応温度において反応は約４〜５時間で実質
的に完了する。反応混合物を水で処理し、酸で酸性化し
てマクロライドを水相中に溶解させ、続いて不所望の副
生物や過剰のエチレンカーボネートを除去した後塩基性
にすることにより生成物は単離される。
的に完了する。反応混合物を水で処理し、酸で酸性化し
てマクロライドを水相中に溶解させ、続いて不所望の副
生物や過剰のエチレンカーボネートを除去した後塩基性
にすることにより生成物は単離される。
９−ジヒドロ−４“−エピ エリスロマイシンＡ１１．
１２−カーボネートエステルを合成するためのもう一つ
の方法は、４“−エピ エリスロマイシンＡ １１．１
２−カーボネートエステルを水素化物で還元することで
ある。実験的には、容量比が１ｏｌｌのエタノールのよ
うな低級アルカノールと水との混合溶媒中でマクロライ
ドと１０倍過剰モル量の水素化ホウ素ナトリウムとを反
応させる。
１２−カーボネートエステルを合成するためのもう一つ
の方法は、４“−エピ エリスロマイシンＡ １１．１
２−カーボネートエステルを水素化物で還元することで
ある。実験的には、容量比が１ｏｌｌのエタノールのよ
うな低級アルカノールと水との混合溶媒中でマクロライ
ドと１０倍過剰モル量の水素化ホウ素ナトリウムとを反
応させる。
反応は室温で有利に実施され、１〜２時間の反応時間を
要する。光子時点で、反応混合物を水−水不混和性溶媒
混合物（たとえば水−塩化メチレン）に加え、ついで生
成物を有機相から単離する。９−ジヒドロ−４“−エピ
エリスロマイシン人および９−ジヒドロ−４“−エピ
エリスロマイシンＡＩ １．１２−カーボネートエス
テルの２′−ヒドロキシ基のアシル化は、４“−エピ
エリスロマイシンＡおよびそのｌ ｌ、１２−カーボネ
ートエステルのアシル化の場合に前に述べたのと同じ方
法により達成される。
要する。光子時点で、反応混合物を水−水不混和性溶媒
混合物（たとえば水−塩化メチレン）に加え、ついで生
成物を有機相から単離する。９−ジヒドロ−４“−エピ
エリスロマイシン人および９−ジヒドロ−４“−エピ
エリスロマイシンＡＩ １．１２−カーボネートエス
テルの２′−ヒドロキシ基のアシル化は、４“−エピ
エリスロマイシンＡおよびそのｌ ｌ、１２−カーボネ
ートエステルのアシル化の場合に前に述べたのと同じ方
法により達成される。
本発明化合物の製造工程で使用する試薬類は全て当該技
術分野において既知であり、商業的に入手可能であるか
、または本明細書中に記載されている。４“−デオキシ
−４“−オキソ−エリスロマイシンＡマクロライド類の
製法は米国特許第４１５０２２０号明細書に報告されて
いる。本発明化合物６’）５チテ４”−エピ エリスロ
マイシン人１２′−アセチル−４“−エピ エリスロマ
イシン人、４“−エピ エリスロマイシンＡ ｌ ｌ、
１２−カーボネートエステル、２′−アセチル−４“
−エピ エリスロマイシンＡｌｌ、１２−カーボネート
エステル、９−ジヒドロ−４“−エピ エリスロマイシ
ンＡｌｌ、１２−カーボネートエステル、９−ジヒドロ
−２′−アセチル−４”−エピ エリスロマインンＡ、
９−ジヒドロ−４”−エピ エリスロマイシンＡおよび
９−ジヒドロ−２７−アセチル−４“−エピエリスロマ
イシン人はそれらの抗萌的有用性のために好ましいもの
である。
術分野において既知であり、商業的に入手可能であるか
、または本明細書中に記載されている。４“−デオキシ
−４“−オキソ−エリスロマイシンＡマクロライド類の
製法は米国特許第４１５０２２０号明細書に報告されて
いる。本発明化合物６’）５チテ４”−エピ エリスロ
マイシン人１２′−アセチル−４“−エピ エリスロマ
イシン人、４“−エピ エリスロマイシンＡ ｌ ｌ、
１２−カーボネートエステル、２′−アセチル−４“
−エピ エリスロマイシンＡｌｌ、１２−カーボネート
エステル、９−ジヒドロ−４“−エピ エリスロマイシ
ンＡｌｌ、１２−カーボネートエステル、９−ジヒドロ
−２′−アセチル−４”−エピ エリスロマインンＡ、
９−ジヒドロ−４”−エピ エリスロマイシンＡおよび
９−ジヒドロ−２７−アセチル−４“−エピエリスロマ
イシン人はそれらの抗萌的有用性のために好ましいもの
である。
臘の形をしているこれらの本発明化合物をその化学療法
活性の点で利用するにおいて、医薬として適当な塩を使
用することはもちろん好ましいことである。いくつかの
特定の塩は水不溶解性、高毒性または結晶性の欠乏のた
めに一定の薬学的適用においてそのままで使用するには
不適当でありまた望ましいものではないが、その水不溶
解性または毒性塩はその塩を分解することにより医薬と
して適当な対応する塩基に変換される。また別の方法と
してはそれらは所−〇医薬として起当な酸付加塩に変換
できる。
活性の点で利用するにおいて、医薬として適当な塩を使
用することはもちろん好ましいことである。いくつかの
特定の塩は水不溶解性、高毒性または結晶性の欠乏のた
めに一定の薬学的適用においてそのままで使用するには
不適当でありまた望ましいものではないが、その水不溶
解性または毒性塩はその塩を分解することにより医薬と
して適当な対応する塩基に変換される。また別の方法と
してはそれらは所−〇医薬として起当な酸付加塩に変換
できる。
医薬として適当な陰イオンを与えるばの例としては、塩
酸、臭化水系酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、並値ば、
燐酸、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石ハ、コハク酸、マレ
イン酸、グルコン酸およびアスパラギン酸がある。
酸、臭化水系酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、並値ば、
燐酸、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石ハ、コハク酸、マレ
イン酸、グルコン酸およびアスパラギン酸がある。
ここに述べた新規なエリスロマイシン類は黄色ブドウ球
９ｇ （５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ
）やレンサ球１ｇ （５ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ
ｐｙｏｇｅｎｅｓ ）のような櫨々のグラム陽性菌およ
び球形や楕円形をした薗（球状菌）のようなある種のグ
ラム貼性口に対して生体外で清快を示す。これらの活性
は通常の２倍逐次希釈法を用いて脳心臓浸田欣培地中の
−々の微生物に対する生体外試験により容易に立証され
る。それらの生体外での活性によりそれらは軟膏やクリ
−ム等の形体での外用剤に；病室の用具等の殺菌清福目
的に；そして水処理、スライム抑制または塗料や木材の
防腐等における工業用抗菌物質として有用なものである
。
９ｇ （５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ
）やレンサ球１ｇ （５ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ
ｐｙｏｇｅｎｅｓ ）のような櫨々のグラム陽性菌およ
び球形や楕円形をした薗（球状菌）のようなある種のグ
ラム貼性口に対して生体外で清快を示す。これらの活性
は通常の２倍逐次希釈法を用いて脳心臓浸田欣培地中の
−々の微生物に対する生体外試験により容易に立証され
る。それらの生体外での活性によりそれらは軟膏やクリ
−ム等の形体での外用剤に；病室の用具等の殺菌清福目
的に；そして水処理、スライム抑制または塗料や木材の
防腐等における工業用抗菌物質として有用なものである
。
生体外での使用、たとえば外用剤のためには所定の生成
物を植物油や鉱油または皮膚軟化用クリームのような薬
学的に許容できる担体と配合することがしばしば都合の
よいことである。同様に、それらは水、アルコール、グ
リコールまたはそれらの混合物のような液状担体や溶媒
、あるいは他の薬学的に許容できる不活性媒体すなわち
活性成分に対して有害な影響を及はさない媒体に溶解し
てもよいしまた分散してもよい。そのような目的のため
に、全組成物に基づいて約０．０１〜約１０重蓋チの活
性成分数置が用いられ、このことは一般に認めうるとこ
ろである。
物を植物油や鉱油または皮膚軟化用クリームのような薬
学的に許容できる担体と配合することがしばしば都合の
よいことである。同様に、それらは水、アルコール、グ
リコールまたはそれらの混合物のような液状担体や溶媒
、あるいは他の薬学的に許容できる不活性媒体すなわち
活性成分に対して有害な影響を及はさない媒体に溶解し
てもよいしまた分散してもよい。そのような目的のため
に、全組成物に基づいて約０．０１〜約１０重蓋チの活
性成分数置が用いられ、このことは一般に認めうるとこ
ろである。
さらに、本発明化合物の多くは動物（ヒトを含む）への
経口および／または非経口投与経路で生ンカ（Ｎｅ１ｓ
ｓｅｒｉａ ５ｉｃｃａ ）のようなある種のダラム陰
性菌に対して活性である。影響を受けやすい微生物に関
して言えば、それらの生体内活性はさらに限定され、そ
してそれらの活性度は実質的に均一な体重を有するハッ
カ不ズミに試験微生物を処理し、次いでそれらを試験化
合物で経口的にまたは皮下的に処理することからなる通
常の方法で決定される。実際にはハツカネズミ、たとえ
ば１０匹、にＬＤｌｏｏ （１ｏ ｏチ致死に要する微
生物の最低娘度）の約１〜１０倍量を含有する適当な希
釈培養液を腹腔内接種する。同時に対照試験ン実施し、
この試験においてハツカネズミは試験微生物の両力のお
こり５る変化をチェックするものとしてより低濃度の希
釈液を接種される。試験化合物は接種後０．５時間に投
与され、そして４．２４および４８時間後に繰り返され
る。最後の処理の後に生き残っているハッカ不ズミを４
日間保ち、そして生存しているものの数を記録する。
経口および／または非経口投与経路で生ンカ（Ｎｅ１ｓ
ｓｅｒｉａ ５ｉｃｃａ ）のようなある種のダラム陰
性菌に対して活性である。影響を受けやすい微生物に関
して言えば、それらの生体内活性はさらに限定され、そ
してそれらの活性度は実質的に均一な体重を有するハッ
カ不ズミに試験微生物を処理し、次いでそれらを試験化
合物で経口的にまたは皮下的に処理することからなる通
常の方法で決定される。実際にはハツカネズミ、たとえ
ば１０匹、にＬＤｌｏｏ （１ｏ ｏチ致死に要する微
生物の最低娘度）の約１〜１０倍量を含有する適当な希
釈培養液を腹腔内接種する。同時に対照試験ン実施し、
この試験においてハツカネズミは試験微生物の両力のお
こり５る変化をチェックするものとしてより低濃度の希
釈液を接種される。試験化合物は接種後０．５時間に投
与され、そして４．２４および４８時間後に繰り返され
る。最後の処理の後に生き残っているハッカ不ズミを４
日間保ち、そして生存しているものの数を記録する。
これらの新規化合物が生体内で使用される場合、それら
は経口的にまたは非経口的に、たとえば皮下注射や筋肉
内注射により一日あたり約２５呪八７（体重）〜約２０
０■／ ＫＬ！の量で投与される。適当な投薬範囲は一
日あたり約１５０〜／Ｋｙ〜約２００ ｒｔ９ ／ Ｋ
ｙである。注射剤に適するビヒクルは水、生理食塩族、
ブドウ糖等張液およびリンゲル液のような水性のもので
あるか、あるいは植物からの脂肪油（綿笑油、ビーナツ
ツ油、コーン油、ごマ油）、ジメチルスルホキシドおよ
び製剤の治療効力を妨げずまた使用される容量や割合で
非毒性である他の排水性ビヒクル類（グリセリン、プロ
ピレングリコール、ソルビトール）のような非水性のも
のである。さらに投与前に液剤を用時調製するのに適し
た組成物が有利に作られる。そのような組成物は液状希
釈剤（たとえばプロピレングリコール、ジエチルカーボ
ネート、グリセリン、ソルビトール等）、緩衝剤、ヒア
ルウロニダーゼ、局所麻酔薬および所望の医業性質を付
与するだめの無機塩を含んでいてもよい。これらの化合
物はまたカプセル剤、錠剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、
乾燥製剤、恵濁剤、液剤、エリキシル剤および非経口液
剤または懸濁剤の剤形で固体希釈剤、水性ビヒクル、非
毒性有機溶媒を含む種々の薬学的に許容できる不活性担
体と組み合わせてもよい。一般にそれらの化合物は種々
の剤形中に全組成物の約０．５〜約９０ｉ量−の範囲の
濃度水準で利用される。
は経口的にまたは非経口的に、たとえば皮下注射や筋肉
内注射により一日あたり約２５呪八７（体重）〜約２０
０■／ ＫＬ！の量で投与される。適当な投薬範囲は一
日あたり約１５０〜／Ｋｙ〜約２００ ｒｔ９ ／ Ｋ
ｙである。注射剤に適するビヒクルは水、生理食塩族、
ブドウ糖等張液およびリンゲル液のような水性のもので
あるか、あるいは植物からの脂肪油（綿笑油、ビーナツ
ツ油、コーン油、ごマ油）、ジメチルスルホキシドおよ
び製剤の治療効力を妨げずまた使用される容量や割合で
非毒性である他の排水性ビヒクル類（グリセリン、プロ
ピレングリコール、ソルビトール）のような非水性のも
のである。さらに投与前に液剤を用時調製するのに適し
た組成物が有利に作られる。そのような組成物は液状希
釈剤（たとえばプロピレングリコール、ジエチルカーボ
ネート、グリセリン、ソルビトール等）、緩衝剤、ヒア
ルウロニダーゼ、局所麻酔薬および所望の医業性質を付
与するだめの無機塩を含んでいてもよい。これらの化合
物はまたカプセル剤、錠剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、
乾燥製剤、恵濁剤、液剤、エリキシル剤および非経口液
剤または懸濁剤の剤形で固体希釈剤、水性ビヒクル、非
毒性有機溶媒を含む種々の薬学的に許容できる不活性担
体と組み合わせてもよい。一般にそれらの化合物は種々
の剤形中に全組成物の約０．５〜約９０ｉ量−の範囲の
濃度水準で利用される。
次の実施例は単に例示の目的で掲げられており本発明を
限定するものと解釈されることはない。
限定するものと解釈されることはない。
そして本発明の多くの変化は本発明の精神または範囲か
ら離れることなしに可能なことである。
ら離れることなしに可能なことである。
実施例 １゜
トエステル
無水エタノールＩＪ中のシネーニッケルスランジ１０９
７および４“−デオキシ−４”−オキソ−エリスロマイ
シンＡｌｌ、１２−カーボネートエステル（来園特許第
４１５０２２０号明細誓参照）１０９ｙ−の混合物を室
温で夜通し３．４気圧（５０ｐｓｉ）の水素雰囲気下に
振と５した。固形分をスーハーセルで濾過し、ｒ液を真
空濃縮して５５０〜６００ゴとした。濃縮したｅ液を蒸
気浴上で暖め、温水６００ｎｒｌで処理した。その溶液
を室温で１．５時間攪拌して結晶化した生成物を沢過し
、夜通し５０℃でオープン乾燥させ５９．８ｇ−を得た
。
７および４“−デオキシ−４”−オキソ−エリスロマイ
シンＡｌｌ、１２−カーボネートエステル（来園特許第
４１５０２２０号明細誓参照）１０９ｙ−の混合物を室
温で夜通し３．４気圧（５０ｐｓｉ）の水素雰囲気下に
振と５した。固形分をスーハーセルで濾過し、ｒ液を真
空濃縮して５５０〜６００ゴとした。濃縮したｅ液を蒸
気浴上で暖め、温水６００ｎｒｌで処理した。その溶液
を室温で１．５時間攪拌して結晶化した生成物を沢過し
、夜通し５０℃でオープン乾燥させ５９．８ｇ−を得た
。
生成物はエタノール−水の混合＃媒から再結晶して精製
し、４９．１？を得た。融点１４１〜１４３℃、ＮＭＲ
スペクトル（ＣＤＣｌ２）は３．６９ （２Ｌｑ）、３
．２９ （３Ｈ１ｓ）、２．２７（６ＨＩｇ）および１
．５８（３１（，８）ＰＰｍ に吸収を示した。
し、４９．１？を得た。融点１４１〜１４３℃、ＮＭＲ
スペクトル（ＣＤＣｌ２）は３．６９ （２Ｌｑ）、３
．２９ （３Ｈ１ｓ）、２．２７（６ＨＩｇ）および１
．５８（３１（，８）ＰＰｍ に吸収を示した。
実施例 ２゜
４“−エピ エリスロマイシンＡｌｌ、１２−カーボネ
ートエステル ４“−デオキシ−４“−オキンーエリスロマイシンＡ（
来園特許第４１５０２２０号明細誓診照）１００１を含
有する無水エタノール１ノ中のう不一ニッケルスラツジ
１００ｙ−含有懸濁液を室温で夜通し３．４気圧（５０
ｐｓｉ ）の水素雰囲気下に振とうした。使用済み触媒
をスーツく−セルを介して１遇し、ｆ液を真空で濃縮し
て３００ゴとした。
ートエステル ４“−デオキシ−４“−オキンーエリスロマイシンＡ（
来園特許第４１５０２２０号明細誓診照）１００１を含
有する無水エタノール１ノ中のう不一ニッケルスラツジ
１００ｙ−含有懸濁液を室温で夜通し３．４気圧（５０
ｐｓｉ ）の水素雰囲気下に振とうした。使用済み触媒
をスーツく−セルを介して１遇し、ｆ液を真空で濃縮し
て３００ゴとした。
濃縮したｒｉに水７００＋ａ／！を加え、生じたミルク
状溶液を蒸気浴上で暖めた。生成物がガム状にならない
でｄ液から沈殿するように少量のエタノールを硝加した
。冨温で２時間攪拌後生酸物をｆ過し乾燥して５７．６
１ｉ’を得た。ｖ液は濁るようになるまで真空で＠縮し
、その混合物を１時間攪拌してｆ遇し乾燥して２１．４
Ｐを得た。生じた収穫分を合わせた。Ｍ点１４１−１４
４℃。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ３）は３．３（３Ｈ
１ｓ、）、 ２．３（６Ｈ。
状溶液を蒸気浴上で暖めた。生成物がガム状にならない
でｄ液から沈殿するように少量のエタノールを硝加した
。冨温で２時間攪拌後生酸物をｆ過し乾燥して５７．６
１ｉ’を得た。ｖ液は濁るようになるまで真空で＠縮し
、その混合物を１時間攪拌してｆ遇し乾燥して２１．４
Ｐを得た。生じた収穫分を合わせた。Ｍ点１４１−１４
４℃。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ３）は３．３（３Ｈ
１ｓ、）、 ２．３（６Ｈ。
Ｓ）および１．４ （３Ｈｚ ｓ ） ｐｐｍ に吸
収を示した。
収を示した。
同様の方法でメタノール３０ゴ中の４“−デオキシ−４
“−オキソ−エリスロマイシンＡ２００Ｍ１ｇと１０Ｌ
ｌｂパラジウム−木灰６００Ｉｎｇとを水素雰囲気下に
４時間振とうし、同様の仕上げ操作で４”−エピ エリ
スロマイシンＡを１１８■得た。
“−オキソ−エリスロマイシンＡ２００Ｍ１ｇと１０Ｌ
ｌｂパラジウム−木灰６００Ｉｎｇとを水素雰囲気下に
４時間振とうし、同様の仕上げ操作で４”−エピ エリ
スロマイシンＡを１１８■得た。
酢酸エチルｉｏｏｍ／中の４“−エピ エリメロマイク
ンＡ１０ｉ、エチレンカーボネート２０ｆ１５よび炭酸
カリウム５１からなる混合物を３．５時間還流下に加熱
した。追加のエチレンカーボネート１ｏｆＰを加え、加
熱を２時間続けた。反応混合物を室温まで冷却し、攪拌
しながら水１００１ｎｌ中に注いだ。酢酸エチル相を分
離し、水（２Ｘ１００１１Ｌｌ ）および飽和ブライン
溶液（１×１００ＴＩＬｌ）で順次洗抄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を除去して粘稠な液体である生成
物を得た。その残留９勿をイングロビルエーテルージエ
チルエーテル混合溶媒から再結晶して２．５４Ｐを得、
イソプロパツールおよびその後エタノール−水混合溶媒
から再結晶して８９６ｍｌを得た。その生成物は実施例
１で製造したものとあらゆる点で一致した。
ンＡ１０ｉ、エチレンカーボネート２０ｆ１５よび炭酸
カリウム５１からなる混合物を３．５時間還流下に加熱
した。追加のエチレンカーボネート１ｏｆＰを加え、加
熱を２時間続けた。反応混合物を室温まで冷却し、攪拌
しながら水１００１ｎｌ中に注いだ。酢酸エチル相を分
離し、水（２Ｘ１００１１Ｌｌ ）および飽和ブライン
溶液（１×１００ＴＩＬｌ）で順次洗抄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を除去して粘稠な液体である生成
物を得た。その残留９勿をイングロビルエーテルージエ
チルエーテル混合溶媒から再結晶して２．５４Ｐを得、
イソプロパツールおよびその後エタノール−水混合溶媒
から再結晶して８９６ｍｌを得た。その生成物は実施例
１で製造したものとあらゆる点で一致した。
実施例 ３゜
ボネートエステル
塩化メチレン２ｒ３ｍｌ中の４“−エピ エリスロマイ
シｙＡｌｌｔ１２−カーボネートエステル１．３１含有
攪拌溶液に無水酢酸Ｑ、１５７ｍ７Ｉを加えた。生じた
反応混合物を室温で６時間攪拌した。その混合物を炭酸
水素す） ＩＪウム飽和溶液に注いだ。有機相を水およ
び飽和ブライン溶液で洗い、ｉｆ 酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を真空で除去して白色の泡状物として生成物
を１．２８Ｐ得た。イングロビルエーテルから阿結晶し
て純生成物９０４Ｉ！ｉｙを得た。融点２１２〜２１４
℃。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３）は３．２９（３Ｉ
（Ｉｓ）、２．２５（６Ｈ。
シｙＡｌｌｔ１２−カーボネートエステル１．３１含有
攪拌溶液に無水酢酸Ｑ、１５７ｍ７Ｉを加えた。生じた
反応混合物を室温で６時間攪拌した。その混合物を炭酸
水素す） ＩＪウム飽和溶液に注いだ。有機相を水およ
び飽和ブライン溶液で洗い、ｉｆ 酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を真空で除去して白色の泡状物として生成物
を１．２８Ｐ得た。イングロビルエーテルから阿結晶し
て純生成物９０４Ｉ！ｉｙを得た。融点２１２〜２１４
℃。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３）は３．２９（３Ｉ
（Ｉｓ）、２．２５（６Ｈ。
Ｂ）、２．０３ （３ＨＩｇ ）および１．５９ （３
Ｈ９ｓ）ｐｐｍに吸収馨示した。
Ｈ９ｓ）ｐｐｍに吸収馨示した。
実施例 ４゜
塩化メチレン２０１１１１中の４“−エピ エリスロマ
イシンム１１＋１２−カーボネートエステル１．３１オ
ヨび無水プロピオン［０，２２７ｍ／！含有溶液を室温
で６時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽
和浴液に注いで有機相を分離し、水および飽和ブライン
溶液で洗浄した。その有機相を硫ばす） ＩＪウムで乾
燥し、真空濃縮して白色泡状物１．３１を得た。その生
成物をアセト／−水混合俗縁から再結晶して８８８１１
１ｇを得た。融点２０９〜２１３℃。Ｎ Ｍ Ｒスペク
トル（ＣＤＣ１３）は３．３２（３Ｈ・８）、２．２４
（６Ｈ２ｓ）および１．５９（３Ｈ。
イシンム１１＋１２−カーボネートエステル１．３１オ
ヨび無水プロピオン［０，２２７ｍ／！含有溶液を室温
で６時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽
和浴液に注いで有機相を分離し、水および飽和ブライン
溶液で洗浄した。その有機相を硫ばす） ＩＪウムで乾
燥し、真空濃縮して白色泡状物１．３１を得た。その生
成物をアセト／−水混合俗縁から再結晶して８８８１１
１ｇを得た。融点２０９〜２１３℃。Ｎ Ｍ Ｒスペク
トル（ＣＤＣ１３）は３．３２（３Ｈ・８）、２．２４
（６Ｈ２ｓ）および１．５９（３Ｈ。
ｓ）ｐｐｍＫ吸収を示した。
実施例 ５゜
アセトン１５ＴＩＩ７ｉ中の４“−エピ エリスロマイ
シンＡｌｌ、１２−カーボネートエステル１．３ｆ／−
、エチルスクシニルクロリド０．３４４−および炭酸水
素す） ＩＪウム１１の混合物を室温で３時間攪拌した
。
シンＡｌｌ、１２−カーボネートエステル１．３ｆ／−
、エチルスクシニルクロリド０．３４４−および炭酸水
素す） ＩＪウム１１の混合物を室温で３時間攪拌した
。
その混合物を水−塩化メチレン混合溶媒中に江〜・だ。
有機相を分離し水と飽和ブライン溶液で洗った。その有
機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して白色泡状
物１，４１を得た。その生成物をイソプロピルエーテル
から再結晶して９１５ｍ９を得た。融点１７９〜１８２
℃。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ）は３．３（３ＨＩｓ
）、２．６１（４Ｈ。
機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して白色泡状
物１，４１を得た。その生成物をイソプロピルエーテル
から再結晶して９１５ｍ９を得た。融点１７９〜１８２
℃。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ）は３．３（３ＨＩｓ
）、２．６１（４Ｈ。
ｍ）、２．２２（６Ｈ９ｓ）および１．５７（３Ｈ１ｓ
）ｐｐｍ に吸収を示した。
）ｐｐｍ に吸収を示した。
実施例 ６゜
２′−アセチル−４“−エピ エリスロマイシンＡ塩化
メチレン１００−中４”−エピ エリスロマイシンＡｌ
４Ｆ／含有浴液に無水酢酸１．７５ ｍｌを加え、その
反応混合物を室温で２時間撹拌した。その混合物を水中
に注ぎ、固体の炭酸水素ナトリウムを用いてｐＩ′Ｉを
９に調整した。有機相を分離し、水と飽和プライン溶液
で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。沼媒を真空で除去
して粗生成物１３．６１を得、これをヘキザンー酢酸エ
チル混合浴媒から再結晶して１Ｌ５ｉを得た。ＮＭＲス
ペクトル（ＣＤＣ１３）は３．３（３Ｈ９ｓ）、２．３
（６Ｈ１ａ ）２．０（３Ｈ２ｓ）および１．４（３
Ｈ＋ｓ）ｐｐｍに吸収を示した。
メチレン１００−中４”−エピ エリスロマイシンＡｌ
４Ｆ／含有浴液に無水酢酸１．７５ ｍｌを加え、その
反応混合物を室温で２時間撹拌した。その混合物を水中
に注ぎ、固体の炭酸水素ナトリウムを用いてｐＩ′Ｉを
９に調整した。有機相を分離し、水と飽和プライン溶液
で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。沼媒を真空で除去
して粗生成物１３．６１を得、これをヘキザンー酢酸エ
チル混合浴媒から再結晶して１Ｌ５ｉを得た。ＮＭＲス
ペクトル（ＣＤＣ１３）は３．３（３Ｈ９ｓ）、２．３
（６Ｈ１ａ ）２．０（３Ｈ２ｓ）および１．４（３
Ｈ＋ｓ）ｐｐｍに吸収を示した。
実施例 ７゜
アセトン１５１１ＪＩｉＪ４”−エピ エリスロマイシ
ンＡ１．５Ｐの懸濁液に無水プロピオン酸０．３４−を
加え、その反応混合物を室温で夜通し撹拌した。
ンＡ１．５Ｐの懸濁液に無水プロピオン酸０．３４−を
加え、その反応混合物を室温で夜通し撹拌した。
その混合物を塩化メチレンおよび希炭酸水素ナトリウム
溶液に注いだ。有機相を分離し、水と飽第１１プライン
溶液で洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、溶媒を真空で除去して生成物を１．５２ｙ−得た
。アセトン−水混合溶媒から再結晶することにより精製
して６５７ｍ９を得た。融点１９２〜１９５℃ｏＮＭＲ
スペクトル（ＣＤＣ１３）は３．３（３Ｈ２ｓ）、 ２
．３（６Ｈ１ｓ）および１．４（３Ｈ，ａ）ｐｐｍ
に吸収を示した。
溶液に注いだ。有機相を分離し、水と飽第１１プライン
溶液で洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、溶媒を真空で除去して生成物を１．５２ｙ−得た
。アセトン−水混合溶媒から再結晶することにより精製
して６５７ｍ９を得た。融点１９２〜１９５℃ｏＮＭＲ
スペクトル（ＣＤＣ１３）は３．３（３Ｈ２ｓ）、 ２
．３（６Ｈ１ｓ）および１．４（３Ｈ，ａ）ｐｐｍ
に吸収を示した。
実施例 ８゜
アセトン１５ＴＪ１中４“−エピ エリスロマイシンＡ
１．５ｇ−および炭酸水素ナトリウム１．０ｚの懸濁液
にエチルスクシニルクロリド０．３２１１１７を加え、
その反応混合物を室温で４時間攪拌した。追加のエチル
スクシニルクロリド０，１０５ｄ乞加えて攪拌を１時間
続けた。その混合物を塩化メチレンと希炭酸水素す）Ｉ
Ｉウム溶液に注ぎ、有機相を分離し、水と飽和プライン
溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下
に除去して粗生成物１．７ｙ−を得、これをイソプロピ
ルエーテルから再結晶して６３９ ｈｔｇを得た。融点
１２３〜１２７．５℃。ＮＭＦＬスペクトル（ＣＤＣＩ
３）は３．３（３Ｈ。
１．５ｇ−および炭酸水素ナトリウム１．０ｚの懸濁液
にエチルスクシニルクロリド０．３２１１１７を加え、
その反応混合物を室温で４時間攪拌した。追加のエチル
スクシニルクロリド０，１０５ｄ乞加えて攪拌を１時間
続けた。その混合物を塩化メチレンと希炭酸水素す）Ｉ
Ｉウム溶液に注ぎ、有機相を分離し、水と飽和プライン
溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下
に除去して粗生成物１．７ｙ−を得、これをイソプロピ
ルエーテルから再結晶して６３９ ｈｔｇを得た。融点
１２３〜１２７．５℃。ＮＭＦＬスペクトル（ＣＤＣＩ
３）は３．３（３Ｈ。
Ｓ）、２．６（４Ｈ２ｓ）、２．２（６Ｈ２ａ）および
１．４ （３Ｈ１ｓ） ｐｐｍ に吸収を示した。
１．４ （３Ｈ１ｓ） ｐｐｍ に吸収を示した。
実施例 ９゜
エタノール１（Ｎ＋ｆおよび水ｌ ｎｔｌ中４“−エピ
エリスロマイシンＡｌｌ、１２−カーボネートエステ
ル（実施例１）５００Ｉｎ９含有浴液を窒累雰囲気下に
室温で撹拌しながら、これに水素化ホウ素ナトリウム２
４９ ＩＩｖ／を加えた。その反応混合物ヲ１．５時間
撹拌し、その後攪拌中の水−塩化メチレン混合溶媒に注
いで−を２．５に調整した。１０分後その岬をＩＩＫ調
整して有愼相を分離し、水と飽和ブライン溶液で洗い、
硫酸すトリウムで乾燥した。
エリスロマイシンＡｌｌ、１２−カーボネートエステ
ル（実施例１）５００Ｉｎ９含有浴液を窒累雰囲気下に
室温で撹拌しながら、これに水素化ホウ素ナトリウム２
４９ ＩＩｖ／を加えた。その反応混合物ヲ１．５時間
撹拌し、その後攪拌中の水−塩化メチレン混合溶媒に注
いで−を２．５に調整した。１０分後その岬をＩＩＫ調
整して有愼相を分離し、水と飽和ブライン溶液で洗い、
硫酸すトリウムで乾燥した。
溶媒を真空で除去して白色泡状の粗生成物４１５Ｉｎｙ
を得た。その生成物を浴離剤としてクロロホルム−メタ
ノール−水酸化アンモニウム（９７：３： ０．０３
； ｖ：ｖ：ｖ ）の混合俗縁を使用してシリカゲル６
０（２３０〜４００メツシユ）３６ｙ−でクロマトグラ
フし、７ｎＬｌづつのフラクションを集めることにより
精製した。フラクション５５で溶離剤の比を９０：１０
：０．０３に変え、フラクション７２〜１００を集めて
合わせた。溶媒を除去して純生成物２０９〜を得た。Ｎ
ＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３）は３．２６ （３ｆ（、
ｓ）、２．３０（６Ｈ。
を得た。その生成物を浴離剤としてクロロホルム−メタ
ノール−水酸化アンモニウム（９７：３： ０．０３
； ｖ：ｖ：ｖ ）の混合俗縁を使用してシリカゲル６
０（２３０〜４００メツシユ）３６ｙ−でクロマトグラ
フし、７ｎＬｌづつのフラクションを集めることにより
精製した。フラクション５５で溶離剤の比を９０：１０
：０．０３に変え、フラクション７２〜１００を集めて
合わせた。溶媒を除去して純生成物２０９〜を得た。Ｎ
ＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３）は３．２６ （３ｆ（、
ｓ）、２．３０（６Ｈ。
Ｓ）および１．４６ （３Ｈ＝ｓ）ｐｐｍに吸収を示し
た。
た。
実施例１０゜
エタノール５００ゴ中４“−デオキシ−４“−オキソ−
エリスロマイシンＡ（米Ｖ特許第４１５０２２０号明細
書診照）５０Ｐ（６８，３ミリモル）およびシネ−ニッ
ケル２５ｏｆ含有スラリーを、初期圧９５，２気圧（１
４００ｐｓｉ ）の水素雰囲気下に室温で夜通し振とう
した。その混合物をスーパーセルを介してｆ過しｆ液を
真空濃縮して無色の固体を得、これをアセトン−水混合
溶媒から再結晶することにより精製して３７１を得た。
エリスロマイシンＡ（米Ｖ特許第４１５０２２０号明細
書診照）５０Ｐ（６８，３ミリモル）およびシネ−ニッ
ケル２５ｏｆ含有スラリーを、初期圧９５，２気圧（１
４００ｐｓｉ ）の水素雰囲気下に室温で夜通し振とう
した。その混合物をスーパーセルを介してｆ過しｆ液を
真空濃縮して無色の固体を得、これをアセトン−水混合
溶媒から再結晶することにより精製して３７１を得た。
融点１３９〜１４３°ＣｏＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１
３）は３．３１（３Ｈ９ｓ）および２．３１ （６Ｈ、
ｓ ）ｐｐｍに吸収を示した。
３）は３．３１（３Ｈ９ｓ）および２．３１ （６Ｈ、
ｓ ）ｐｐｍに吸収を示した。
機械撹拌器と温度側とを９）もえた２石のフラスコに９
−ジヒドロ−４“−エビ エリスロマイシンＡ６ｏｚ、
エチレンカーボネート３００ｇ−１炭酸カリウム１５０
ｙ−およびトルエン６００ｍＪを加え、この混合物を油
浴中５５℃で４．５時間撹拌した。
−ジヒドロ−４“−エビ エリスロマイシンＡ６ｏｚ、
エチレンカーボネート３００ｇ−１炭酸カリウム１５０
ｙ−およびトルエン６００ｍＪを加え、この混合物を油
浴中５５℃で４．５時間撹拌した。
冷却した反応混合物を水６００ｄ中に注ぎ、有機相を分
離して新しい水６００ ｍｌに加えた。ｐＨ’ａｊ２．
５に調整し、有機相を分離してすてた。水相はトルエン
６００ ｎｔｌで洗℃・、塩化メチレン５０ Ｑ ｒｒ
Ｌｌと合わせてその混合物の岬を９．５に調整した。有
機相を分離し、水（２Ｘ４００劇）および−４１１ブラ
イン浴’Ｑ（ｌＸ４００１ｄ）で洗い硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒な真空で除去して粗生成物９８％を得、
これをエタノール−水混合溶媒から再結晶することによ
り精製して２８．５９−を得た。
離して新しい水６００ ｍｌに加えた。ｐＨ’ａｊ２．
５に調整し、有機相を分離してすてた。水相はトルエン
６００ ｎｔｌで洗℃・、塩化メチレン５０ Ｑ ｒｒ
Ｌｌと合わせてその混合物の岬を９．５に調整した。有
機相を分離し、水（２Ｘ４００劇）および−４１１ブラ
イン浴’Ｑ（ｌＸ４００１ｄ）で洗い硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒な真空で除去して粗生成物９８％を得、
これをエタノール−水混合溶媒から再結晶することによ
り精製して２８．５９−を得た。
融点１３１〜１３５℃。生成物は実施例９で得たものと
あらゆる点で一致した。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３
）は３．２６（３Ｈ２ｓ）、２．３０ （６Ｈ９ｓ ）
および１．４６（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ に吸収を示した。
あらゆる点で一致した。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３
）は３．２６（３Ｈ２ｓ）、２．３０ （６Ｈ９ｓ ）
および１．４６（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ に吸収を示した。
実施例１ ｉ。
塩化メチレン１５１ＪＬｌ中９−ジヒドロ−４“−エビ
エリスロマイシンＡ１１，１２−カーボネートエステル
１．５ｆｆ含有溶液に無水酢酸０．２１４ｍを加え、そ
の反応混合物を室温で６時間攪拌した。その混合物を水
２５〃ａに注ぎ−を９．５に調整した。有機相を分離し
水と飽和プライン溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を真空で除去して生成物を１．４ｇ−得た。Ｎ
ＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３）は３．２９（３ＨＩｓ）
、 ２．２５（６ＨＩｓ）、 ２，０（３Ｈ，ｓ）およ
び１．４３ （３Ｈ９ｓ）ｐｐｍに吸収乞示した。
エリスロマイシンＡ１１，１２−カーボネートエステル
１．５ｆｆ含有溶液に無水酢酸０．２１４ｍを加え、そ
の反応混合物を室温で６時間攪拌した。その混合物を水
２５〃ａに注ぎ−を９．５に調整した。有機相を分離し
水と飽和プライン溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を真空で除去して生成物を１．４ｇ−得た。Ｎ
ＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３）は３．２９（３ＨＩｓ）
、 ２．２５（６ＨＩｓ）、 ２，０（３Ｈ，ｓ）およ
び１．４３ （３Ｈ９ｓ）ｐｐｍに吸収乞示した。
実施例１２゜
実施例１１と同じ方法で、塩化メチレンＪ５１Ｊ１１中
の９−ジヒドロ−４“−エビエリスロマイシンＡｌｌ、
１２−カーボネートエステル１．５ｚおよび無水プロピ
オン酸０．３０６ｄを５時間反応させて所望生成物１．
４１５’を得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３）は３
．３２（３Ｈｐｓ）、２．２７ （６Ｈ。
の９−ジヒドロ−４“−エビエリスロマイシンＡｌｌ、
１２−カーボネートエステル１．５ｚおよび無水プロピ
オン酸０．３０６ｄを５時間反応させて所望生成物１．
４１５’を得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３）は３
．３２（３Ｈｐｓ）、２．２７ （６Ｈ。
８）および１．４６（３Ｈ９ａ）ｐｐｍ に吸収を示
した。
した。
実施例」３゜
アセトン１５ｄ中９−ジヒドロ−４“−エビ エリスロ
マイシンＡ １１．１２−カーボネート官有浴液を攪拌
しながらこれに炭酸水素ナトリウム１ｙ−次いでエチル
スクシニルクロリド０．４２１ｄを加え、その混合物を
室温で６．５時間攪拌した。混合物を水−塩化メチレン
混合溶媒中に注ぎ−を９．５に調整した。有機相を分離
し、水と飽和ブライン溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を真空下に除去して所望生成ｖＡ１．６Ｐ
を得た。
マイシンＡ １１．１２−カーボネート官有浴液を攪拌
しながらこれに炭酸水素ナトリウム１ｙ−次いでエチル
スクシニルクロリド０．４２１ｄを加え、その混合物を
室温で６．５時間攪拌した。混合物を水−塩化メチレン
混合溶媒中に注ぎ−を９．５に調整した。有機相を分離
し、水と飽和ブライン溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を真空下に除去して所望生成ｖＡ１．６Ｐ
を得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３）は３．３１（３ＨＩｓ
）、２．６２（４ＨＩｓ）、２．２７ （６Ｈ，ｓ）お
よび１．４７ （３Ｈ＝ｓ）ｐｐｒｎに吸収を示した。
）、２．６２（４ＨＩｓ）、２．２７ （６Ｈ，ｓ）お
よび１．４７ （３Ｈ＝ｓ）ｐｐｒｎに吸収を示した。
特許出願人 ファイザー・インコーホレーテッド（
外４名） １０４４−
外４名） １０４４−
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）次式のマクロライド系抗生物質からなる群から選
ばれる化合物およびその医薬として適当な酸付加塩。 ＯＣＨ３ （式中、＆は水素、炭素数２〜３のアルカノイルおよび
エチルスクシニルからなる群から選ばれ；ＲおよびＲ２
は別個にそれぞれヒドロキシおよび水素であり；Ｒ工お
よびＲ３は一緒になってオキソ基であり；Ｒ３およびＲ
４は別個に谷々水素であり；そしてＲ３およびＲ４は一
緒になってンＣ＝Ｏである。） 伐） Ｒ□およびＲ２が一緒になってオキソ基である特
許請求の範囲第１項に記載の化合物。 （３）Ｒが水素でありＲ３およびＲ４が各々水素である
特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 （４）ＲがアセチルでありＲおよびＲ４が各々水素であ
る特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 （５）Ｒが水素でありＲおよびＲ４が一緒になつて’；
ｃ ＝ ｏである特許請求の範囲第２項に記載の化合物
。 （６）ＲがアセチルでありＲ３およびＲ４が一緒になっ
て／Ｃ＝０である特許請求の範囲第２項に記載の化合物
。 （７）Ｒがヒドロキシ、Ｒ２が水素そしてＲ３およびＲ
４が一緒になって’；ｃ ＝ ｏである特許請求の範囲
第１項に記載の化合物。 （８）Ｒが水素である特許請求の範囲第７項に記載の化
合物。 （９）Ｒがアセチルである特許請求の範囲第７項に記載
の化合物。 ＱＯ） Ｒがヒドロキシ、Ｒ２が水素そしてＲ３およ
びＲ４が各々水素である特許請求の範囲第１項に記載の
化合物。 ａυ Ｒが水素である特許請求の範囲第１０項に記載の
化合物。 ＩＪ’４ Ｒがアセチルである特許請求の範囲第１０
項に記載の化合物。 （１，１次式の化合物またはその医薬として適当な酸付
加塩と薬学的に許容できる担体とからなる抗薗組放物。 （式中、Ｒは水素、炭素数２〜３のアルカノイルおよび
エチルスクシニルからなる群から選ばれ；Ｒ工およびＲ
２は別個にそれぞれヒドロキシおよび水素であり；Ｒ□
およびＲ２は一緒になってオキソ基であり；Ｒ３および
Ｒ４は別個に各々水素であり；そしてＲ３およびＲ４は
一絽になって／Ｃ＝０である。） （１七 グラム陽性菌か原因の病気をもつ動物に、次
式の化合物またはその医業として適当な酸付加塩を抗菌
的に有効な蓋投与することからなる、前記動物の治療方
法。 （式中、Ｒは水素、炭素数２〜３のアルカノイルおよび
エチルスクシニルからなる群から選ばれ；Ｒ□およびＲ
２は別個にそれぞれヒドロキシおよび水素であり；Ｒ工
およびＲ２は一緒になってオキソ基であり−Ｒ３および
Ｒ４は一緒になって／Ｃ−０である。）
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/353,547 US4382085A (en) | 1982-03-01 | 1982-03-01 | 4"-Epi erythromycin A and derivatives thereof as useful antibacterial agents |
| US353547 | 1982-03-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58159499A true JPS58159499A (ja) | 1983-09-21 |
| JPH0140039B2 JPH0140039B2 (ja) | 1989-08-24 |
Family
ID=23389603
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58033681A Granted JPS58159499A (ja) | 1982-03-01 | 1983-03-01 | 抗菌剤として有用な４″−エピエリスロマイシンａおよびその誘導体 |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4382085A (ja) |
| EP (1) | EP0087905B1 (ja) |
| JP (1) | JPS58159499A (ja) |
| KR (1) | KR850000965B1 (ja) |
| AT (1) | ATE15048T1 (ja) |
| AU (1) | AU555208B2 (ja) |
| CA (1) | CA1178596A (ja) |
| CS (3) | CS235036B2 (ja) |
| DD (1) | DD211565A5 (ja) |
| DE (1) | DE3360589D1 (ja) |
| DK (1) | DK157495C (ja) |
| EG (1) | EG16630A (ja) |
| ES (2) | ES8403928A1 (ja) |
| FI (1) | FI74287C (ja) |
| GR (1) | GR78094B (ja) |
| GT (1) | GT198301599A (ja) |
| HU (1) | HU193157B (ja) |
| IE (1) | IE56056B1 (ja) |
| IL (1) | IL68004A (ja) |
| NO (1) | NO155932C (ja) |
| NZ (1) | NZ203417A (ja) |
| PH (1) | PH17908A (ja) |
| PL (1) | PL138758B1 (ja) |
| PT (1) | PT76298B (ja) |
| RO (1) | RO86647B (ja) |
| ZA (1) | ZA831356B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004101592A1 (ja) * | 2003-05-19 | 2004-11-25 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | エリスロマイシンａ誘導体の製造方法 |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4526889A (en) * | 1982-11-15 | 1985-07-02 | Pfizer Inc. | Epimeric azahomoerythromycin A derivative, intermediates and method of use |
| PH19293A (en) * | 1982-11-15 | 1986-03-04 | Pfizer | Epimeric azahomoerythromycin,pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof |
| GR80277B (en) * | 1983-09-06 | 1985-01-04 | Pfizer | Azahomoerythromycin b derivatives and intermediates therefor |
| JPS60120895A (ja) * | 1983-12-02 | 1985-06-28 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチル−２′−０，ν−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−ν−デメチルエリスロマイシンａの製法 |
| JPS60214796A (ja) * | 1984-04-06 | 1985-10-28 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチルエリスロマイシン類の製法 |
| EP0184921A3 (en) * | 1984-12-08 | 1986-10-29 | Beecham Group Plc | Erythromycin derivatives |
| US4783811A (en) * | 1984-12-27 | 1988-11-08 | Texas Instruments Incorporated | Method and apparatus for determining syllable boundaries |
| US4681872A (en) * | 1985-11-12 | 1987-07-21 | Abbott Laboratories | Erythromycin A 11,12-carbonate and method of use |
| US4640910A (en) * | 1985-11-12 | 1987-02-03 | Abbott Laboratories | Erythromycin A silylated compounds and method of use |
| US4833236A (en) * | 1986-05-02 | 1989-05-23 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Erythromycin derivatives |
| DK0699207T3 (da) * | 1993-05-19 | 1997-12-08 | Pfizer | Mellemprodukt til azithromycin |
| US5441939A (en) * | 1994-03-04 | 1995-08-15 | Pfizer Inc. | 3"-desmethoxy derivatives of erythromycin and azithromycin |
| US5605889A (en) * | 1994-04-29 | 1997-02-25 | Pfizer Inc. | Method of administering azithromycin |
| CA2492846C (en) * | 2002-08-29 | 2012-09-25 | Kosan Biosciences, Inc. | Motilide compounds |
| US7211568B2 (en) * | 2003-12-18 | 2007-05-01 | Kosan Biosciences Incorporated | 9-Desoxoerythromycin compounds as prokinetic agents |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3884904A (en) * | 1973-06-21 | 1975-05-20 | Abbott Lab | 11-Substituted erythromycin B derivatives |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3417077A (en) * | 1966-05-16 | 1968-12-17 | Lilly Co Eli | Erythromycin derivative and process for the preparation thereof |
| US3884903A (en) * | 1973-06-21 | 1975-05-20 | Abbott Lab | 4{41 -Deoxy-4{41 -oxoerythromycin B derivatives |
| SE445223B (sv) * | 1977-02-04 | 1986-06-09 | Pfizer | Sett att framstella 4"-amino-erytomylin-a-derivat |
| US4150220A (en) * | 1977-02-04 | 1979-04-17 | Pfizer Inc. | Semi-synthetic 4"-erythromycin A derivatives |
-
1982
- 1982-03-01 US US06/353,547 patent/US4382085A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-02-22 DE DE8383300905T patent/DE3360589D1/de not_active Expired
- 1983-02-22 AT AT83300905T patent/ATE15048T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-02-22 EP EP83300905A patent/EP0087905B1/en not_active Expired
- 1983-02-24 PL PL1983240764A patent/PL138758B1/pl unknown
- 1983-02-24 GR GR70603A patent/GR78094B/el unknown
- 1983-02-25 PH PH28570A patent/PH17908A/en unknown
- 1983-02-25 CA CA000422401A patent/CA1178596A/en not_active Expired
- 1983-02-26 EG EG129/83A patent/EG16630A/xx active
- 1983-02-28 AU AU11898/83A patent/AU555208B2/en not_active Expired
- 1983-02-28 FI FI830654A patent/FI74287C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-02-28 PT PT76298A patent/PT76298B/pt unknown
- 1983-02-28 ZA ZA831356A patent/ZA831356B/xx unknown
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- 1983-02-28 KR KR1019830000819A patent/KR850000965B1/ko not_active IP Right Cessation
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- 1983-10-18 CS CS837628A patent/CS235048B2/cs unknown
Patent Citations (1)
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