JPH04504259A - エリスロマイシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗菌性を有する新規９−デオキソ−９，１２−二ポキシー二すスロマ イシン誘導体、新規エリスロマイシン誘導体を含む組成物、及びそれを用いて哺 乳動物患者と治療する方法にエリスロマイシンと昔通の誘導体は広く使用され、 多くのグラム陽性病原体に対して望ましい活性を示している。病原体によっては これらの薬剤に対し、他よりも感受性の低いものもあるので、重篤な又は広範囲 に及ぶ感染の治療では高薬量のこれらの抗生物質を必要とすることがときどきあ る。あらゆる薬物に関して、毒性作用は、特に感染により重篤に危険にされされ 従って治療をもっとも必要としている患者で、比較的高い投与量の水準で時とし て観察されている。不幸にも、効力とスペクトルの改良に毒性の増加を伴うこと がしばしばあるので、新世代薬物ではこれらの競合する要件の間の妥協を示すの が通例である。結果として、現在使用されている抗生物質に比較し、ある種の生 物に対して、好ましくはあらゆる生物に対してもっと効力の大きい抗生物質の探 究が続けられている。この種の薬物には有効な治療量又は予防量と有毒量の比で あり、通例Ｅ　Ｄ　ｓ　。

／ＬＤ５ｏ比で表わされる治癒比が向上していることが望ましい。

発明の総括 本発明は、グラム陽性菌及びグラム陰性薗に対する活性をし、広汎なスペクトル を示す抗菌薬物として有用な、９−デオキソ−９，１２−二ポキシーエリスロマ イシンＡ化合物に関する。

本発明の化合物には次式ｌを有する化合物が挙げられる。

式中、Ｒ１は１１位のオキ゛ハオキシム、ヒドロキシ又はアミノ基であり、 Ｒ２は４′位の水素、酸素含有基又は窒素含有基であって、Ｒ３は水素又は低級 アルキルである。本発明は前記化合妙薬学的に許容される塩及びエステルをも含 む。

本発明の組成物は抗菌的に有効な量の本発明化合物及び薬学的に許容される担体 又は希釈剤から成る。

本発明は、有効量の本発明化合物を哺乳動物に投与することから成る治療を必要 とする哺乳動物の細菌性感染の治療にも開本発明は新規な９−デオキソ−９，１ ２−二ポキシーエリスロマイシンＡ化合物並びにその薬学的に許容される塩及び エステルを包含する。構造で表現すると、本発明は次式の化合物を含む。

式中、Ｒ１は１１位にあってオキ゛ハオキシム、ヒドロキシ又はアミノ基であり 、 Ｒ２は４′位にあって水素、酸素含有基又は窒素含有基であの薬学的に許容され る塩及びエステルを含む。

位置Ｒ１が、オキソのような２価の基により置換されている場合は、その基と１ １位の炭素の間に二重結合が存在すると解釈する。

本発明は、抗菌的に有効な量の本発明化合物及び薬学的に許容される担体又は希 釈剤から成る抗菌性組成物をも包含する。

本発明は、哺乳動物に有効量の本発明化合物を投与することによりこのような治 療を必要とする哺乳動物の細菌感染を治療する方法にも関連する。

本発明化合物は、エリスロマイシンと比較しである種の生物に対しインビトロ及 びインビボの抗生物質効力の向上をもたらす。抗生物質効力の特定的な例は本明 細書中後記の表２〜５に開示されている。

本発明の化合物の好ましい種類を代表する化合物には、以下の化合物並びにそれ らの薬学的に許容される塩及びエステルが挙げられる。

（９Ｓ、　ＩＩ！ｌｉ）　−９−デオキソ−１２−デオキシ−９，１２−エポキ シエリスロマイシンＡ； （９Ｓ）−９−デオキソ−１１，１２−ジデオキシ−９，１２−エポキシ−１１ −オキソエリスロマイシンＡ；（４’　Ｒ，９３）−９−デオキソ−４’　、１ １．１２−　トリデオキシ−９，１２−エポキシ−１１−オキソ−４’−！［（ フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］エリスロマイシンＡ；（４’　Ｒ，９ Ｓ）−４’−アミノ−９−デオキソ−４’、１１゜１２−トリデオキシ−９，１ ２−エポキシ−１１−オキソエリスロマイシンＡ： （４’　Ｒ，９３）−９−デオキソ−４’　、１１．１２−　トリデオキシ−９ ，１２−エポキシ−４’−［［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ］−１１− オキソエリスロマイシンＡ；（４’　Ｒ，９Ｓ）−４’−アセチルアミノ−９− デオキソ＝４’　、１１．１１！−トリデオキシ−９，１２−エポキシ−１１− オキソエリシー９．１２−エポキシ−４’−［（メチルスルホニル）アミノコ− １１−オキソエリスロマイシンＡ； （４’　Ｒ，９Ｓ）−９−デオキソ−４’　、１１，１２−　）リゾオキシ−９ ，１２−エポキシ−１１−オキソ−４’−［（フェニルメチル）アミノコエリス ロマイシンＡ； （４’　Ｒ，９Ｓ、ｌｌ５）−４’−アミノ−９−デオキソ−４’、１２−ジデ オキシ−９，１２−エポキシエリスロマイシンＡ；（４“Ｓ、９Ｓ）−４’−ア ミノ−９−デオキソ−４”、１１゜１２−トリデオキシ−９，１２−エポキシ− １１−オキソエリメロマイ４’、１２−ジデオキシ−９，１２−エポキシエリス ロマイシンＡ；（４′旦、９且）−９−デオキソ−４’　、１１．１２−　トリ デオキシ−９，１２−エポキシ−４’　−（メチルスルホニル）アミノ−１１− オキソエリスロマイシンＡ； （９旦、　１１旦）−４’　−０−アミノカルボニル−９−デオキソ−１２−デ オキシ−９，１２−エポキシエリスロマイシンＡ；（９Ｓ）−９−デオキソ−１ １，１２−ジデオキシ−９，１２−エポキシ−１１−ヒドロキシイミノエリスロ マイシンＡ；（９５，１１５）−１１−アミノ−９−デオキソ−１１，１２−デ オキシ−９，１２−エポキシエリスロマイシンＡ；（９５，ｌｌ５）−１１−ア ミノ−９−デオキソ−４’　、　１１．１２−トリデオキシ−９，１２−エポキ シエリスロマイシンＡ；ソー４’、ｌｌ、１２−トリチオキシ−９，１２−エポ キシエリスロマイ１２−エポキシ−１１−オキソエリスロマイシンＡ；（４’　 Ｓ、９Ｓ、ｌｌ５）−４’、１１−ジアミノ−９−デオキソ−４’、１１．１２ −トリデオキシ−９，１２−エポキシエリスロマイデオキシ−９，１２−エポキ シエリスロマイシンＡ；（９旦）−４’　−０−アミノカルボニル−９−デオキ ソ−１１，１２−ジデオキシ−９，１２−エポキシ−１１−オキソエリスロマー ９−デオキソ−４’　、＋１．１２−　トリデオキシ−９，１２−エポキシ−１ １−オキソエリスロマイシンＡ０ 式■の化合物の製造に好ましい中間体は次の通りである。

９、ｌＯ−ジデヒドロ−９−デオキソ−１１，１２−ジデオキシ−９゜１２−エ ポキシ−１１−オキソ−４５−〇−［（フェニルメトキシ）カルボニル〕エリス ロマイシンＡ： ２’　−０−アセチル−１１−デオキシ−１１−オキソアンヒドロエリスロマイ シンＡ； ９．１０−ジデヒドロ−９−デオキソ−１１，１２−ジデオキシ−９゜１２−二 ポキシー１１−オキソエリスロマイシンＡ；（４’　Ｅ）−９，ＩＧ−ジデヒド ロ−９−デオキソ−ｆ、＋ｔ、ｘ２−トリデオキシー９．１２−二ポキシー４５ −ヒドロキシイミノ−１１−オキソエリスロマイシンＡ； （９Ｓ、Ｉｔｓ）−２’　−０−アセチル−９−デオキソ−１２−デオキシ−９ ，１２−エポキシ−１１−０−トリエチルシリル−４′−Ｏ−（２−オキソエチ ル）エリスロマイシンＡ：及び９．１０−ジデヒドロ−９−デオキソ−１１，１ ２−ジデオキシ−９゜１２−エポキシ−６−ｑ−メチル−１１−オキソエリスロ マイシン本書の用語「４″位の酸素含有基」とは、エリスロマイシン構造のフラ ジノース種核の４″位を占める炭素についているヒドロキシ、オキシム、アルカ ノイルオキシ、アミノアルコキシ、アミノカルボニルオキシ又は炭酸エステルの 各置換基を言う。

本書の用語「４′位の窒素含有基」とは、エリスロマイシン構造のフラジノース 種核の４′位を占める炭素についているアミノ、オキシム、イミン又はカルバミ ルの各置換基を言う。

本書の用語「１１位の」とは、エリスロマイシン構造の１１位を占める炭素につ いている置換基のことを言う。

本書の用語「アルカノイル」とは、Ｒ４が直鎖又は分枝鎖の低級アルキル基であ る一Ｃ（０）Ｒ４を言う。アルカノイルにはアセチル、プロピオニル、ブチリル 、イソブチリル等を含めるが、これらに限定されるものではない。これらの化合 物は非置換であり得るか、又は置換基が化合物の効力を妨げない限り置換するこ とができる。

本書の用語「アルカノイルアミノ」とは、Ｒ５が低級アルキル基である一ＮＨＣ （０）Ｒ５を言う。

本書の用語「アルカノイルオキシ」とは、たとえば−ＱＣ（０）ＣＨのようにＲ ６が低級アルキルである−ＱＣ（０）Ｒ，を言う。

本書の用語「アルコキシ」とは、Ｒが低級アルキル基である一ＯＲを言い、メト キシ、エトキシ等を含めるが、これらに限定されるものではない。これらの化合 物は非置換であり得るか、又はそれらは置換基が化合物の効力を妨げない限り置 換することができる。

本書の用語「アルコキシアルキル」とは、】、つ以上のアルコキシ基で置換され た低級アルキル基を言う。

本書の用語「アミン」又は「アミノ」とは、置換基が化合物の効力を妨げない限 り、非置換でも、式−ＮＲ，Ｒ８のモノ又はジー置換のアミンでもよい。更に、 ＲとＲ８が一緒になり３〜８個の原子を含む環を形成することができ、その環に はそれ自体置換できる複素環を一緒に形成する炭素又はＮ、Ｏ若しくはＳから選 択されるヘテロ原子を含み得るとされる。このような置換基の選択は本発明の開 示に基づき常法で可能である。

たとえば、ＲとＲ８は独立にアセチル、アリール、アリールカルボニル、スルホ ニル及び低級アルキルの各置換基を包含し得、それらの置換基のすべてが、その 置換基により化合物の効力が妨げられない限り、更に置換することができる。好 ましい置換アミンは、ピペリジニル、アルカノイルアミノ、ベンジルアミノ、メ チルスルホニルアミノ、−ＮＨＣＨ、−Ｎ　（ＣＨ３）　２及び−Ｎ　（ＣＨ） ＣＨＣＨＮ　（ＣＨ３’）　２を含むが、これらに限定されるものではない。

本書の用語「アミノアルキル基」とは、低級アルキル基に付属するアミン基を意 味する。

本書の用語「アミノカルボニルオキシ」とは、たとえば−ＱＣ（０）ＮＨのよう に、Ｒ９とＲｌｏが独立に水素と低級アルキルから選択される一〇Ｃ（０）ＮＲ ９Ｒ，ｏを言う。

本書の用語「アミノアルコキシ」とは、Ｒ１１がアミノアルキル基である一ＯＲ 、、を意味し、２−アミノエトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−２−アミノエ トキシ、Ｎ−ベンジル−１−アミノエトキシ及び−ＯＣＨＣＨＮ　（ＣＨ３）　 ２を含めるが、これらに限定されるものではない。

本書の用語「アリール」とは、Ｓ、Ｏ及びＮから選択される１〜３個のへテロ原 子を含み得、残りの原子が炭素原子である単一の環系に５個又は６個の原子を有 する芳香族基を意味する。

代表的芳香族基には、フェニル、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、フリル及 びチェニルが挙げられる。更に、単一環系は置換されて多重の縮合環系、たとえ ば１−ナフチル、２−ナフチル等を形成し得る。これらの化合物は非置換であり 得るか、又は置換基が化合物の効力を妨げない限り、置換することができる。

本書の用語「カルバミル」とは、たとえばＲ１２がベンジルカルバミルのような アリールアルキル又は低級アルキルである一ＮＨＣ（０）ＯＲ，２を言う。

本書の用語「炭酸エステル」とは、Ｒ１３がアリールアルキル又は低級アルキル である一〇Ｃ（０）ＯＲ１３を言う。

本書の用語「シクロアルキル」とは、３〜７個の炭素の環状基を言う。これらの 化合物は非置換であり得、又は置換基が化合物の効力を妨げない限り置換するこ とができる。

本書の用語「エノン」とは、９〜１０位に二重結合を有し、α−β不飽和１１ケ トンを有するエリスロマイシン誘導体を言う。

エノンの例は図式Ｈの化合物６に見られる。

本書の用語「イミン」とは、たとえば −Ｎ、ＣＨＮ　（ＣＨ３）　２のようにＲ１４が置換し得る低級アルキルである ーＣ！ＮＲ１４を言う。

本書の用語「低級アルキル」とは、１〜８個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖の基を 意味する。このような基の代表的なものは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ ソプロピル、ｎ−ブチル、５ｅｅ−ブチル、イソブチル、＋ｅ目−ブチル、２− エチルヘキシル、ｎ−オクチル、２．４−ジメチルペンチル等である。これらは 非置換であり得、又は化合物の効力を妨げない限り、たとえば、低級アルキル、 シクロアルキル又はアリール基で置換することができる。

本書の用語「オキソ」とは、−０を言う。

本書の用語「オキシム」とは、−Ｃ−ＮＯＨを言う。

本書の用語「スルホニル」とは、Ｒ１５がアリール又は低級アルキルである、− ３（０）　２Ｒ１５を言う。これらは非置換であり得、又は、置換基が化合物の 効能を妨げない限り置換することができる。

本書の用語「保護基」とは、合成操作中望ましくない反応に対し保護する意図の 基を言う。このような保護基は当業者が熟知している。

一般式ｌの考えられる同等物は、別にそれに対応する化合物であって、Ｒ１Ｒ２ 及びＲ３の１つ以上が本書の定義の置換基の単純な変更であり、同じ一般的性質 を有する化合物である。

置換基が水素原子であり得る場合、その位置の水素以外の置換基の正確な化学的 性質は、それが化合物の効力に不利な効果を及ぼさない限り、決定的なものでは ないことは明らかであろう。

「薬学的に許容される」ということは、相当な医療上の判断の範囲内において、 不適当な毒性、刺激、アレルギ一応答等を伴わずにヒトや下等の動物の組織と接 触して使用するのに適当であり、妥当な利益／損失比をもって、抗微生物感染の 化学療法及び予防法での意図的な使用に有効であるような、塩とエステルを意味 する。塩は式（ｒ）の化合物の最終の単離と精製の場合にその場で、又は遊離の 塩基又は酸の機能体を適当な有機酸又は塩基と反応させることにより別個に製造 することができる。代表的な酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重 硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、バレリアン駿塩、オレイン酸塩、バルミチン酸塩 、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、硼酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシ ル酸塩、メシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒 石酸塩、アスコルビン酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル 硫酸塩等が挙げられる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩にはナトリウ ム塩、カルシウム塩、カリウム塩及びマグネシウム塩等が挙げられる。

本発明のある化合物は光学活性の形で存在する。純粋なＲ及び互異性体は、それ らのラセミ混合物及び他の混合物と共に、本発明に包含される。追加の不斉炭素 原子が低級アルキル基のような置換基に存在し得る。この種のすべての異性体も それらの混合物も本発明に含めるものとする。特に、４′位（Ｒ２）の置換の立 体化学は、別に特記しない限りアキシアル又はエフアトリアルのどちらでもあり 得る。

本発明化合物は経口により、直腸により、非経口により、吸入スプレーにより、 又は局所に所望に従って慣用の無毒性の薬学的に許容される担体、アジユバント 及びベヒクルを含有する薬量単位製剤として、ヒトと動物に投与することができ る。

本書の用語「非経口」とは、皮下、静脈内、関節内の注射法及び輸液法を含む。

本発明の抗生物質又は組成物の「投与」という用語には、それらの訪肉内、静脈 内、腹腔内又は皮下の注射及び連続静脈輸液、並びに感染又は潜在性感染の部位 に対する化合物及び組成物の局所施用が含まれる。

本発明は、慣用の医薬担体と配合して治療上有効量の本発明化合物を含む１回量 剤形の医薬組成物をも提供する。

本発明の抗生物質の「治療上有効量」とは、医療上の処理に適用し得る妥当な利 益／損失比で感受性の細菌感染又は他の微生物感染を治療し又は予防するのに充 分な化合物量を意味する。

本組成物の合計１回使用量は相当な医療上の判断の範囲内で主治医により決定さ れることは当然である。本発明の抗生物質の有効量は、治療を受ける個々の生体 、感染の発病度、治療の期間、使用される特定の化合物、エステル若しくは塩、 患者の年令及び体重、並びに医術上よく知られている同様の要因に伴って変化す る。

本発明には、慣用の医薬担体と配合して治療上有効量の本発明化合物を含む１回 量剤形の医薬組成物をも含む。

−回薬量又は分割薬量で患者に投与される本ＰＩ！明化合物の合計１日量は、た とえば毎日０．０１〜５０ＯＢ／にπ体重の量であって、毎日０．１〜１５ｍｇ ／ｋｇ体重の量が更に普通である。−回藁鳳組成物には１日量を構成するような 量又はその約数を含有させることができる。一般には、本発明による治療計画及 び予防計画は、数回薬量で１日当り本発明化合物的１００１ｇ〜約２０００ｍｇ 、又は好ましくは２５０ｍｇ〜約］００ｈ！の１回薬量で、かような治療を必要 とする患者に投与することから成る。

しかしながら、個々の患者に対し特定的な治療上有効な薬量水準は、使用される 特定の化合物の活性、年令、体重、一般的儒康状態、性別、食餌、投与時間、投 与経路、排出速度、薬物の組合せ及び療法を施される個々の疾患の症状を含む多 様な要因に応じて変ることが理解されよう。

本発明には、非経口注射、固体又は液体の形の経口投与、直腸投与等のため１つ 以上の無毒性の薬学的に許容される担体、アジユバント又はベヒクル（それらを まとめて本書では担体と　。

称する）と−緒に、本発明化合物を１つ以上配合して組成物にすることが含まれ る。

無毒性で、不活性な薬学的に適当な担体には、あらゆる型式の面体、半固体又は 液体の希釈剤、増量剤及び製剤用佐剤が挙げられる。

本書の用語「薬学的に許容される担体」とは、固体又は液体の増量剤、希釈剤又 はカプセル用材料を意味する。薬学的に許容される担体として役立てることがで きる材料の二、二の例としては、乳糖、ブドウ糖及びシラ糖のような糖、トウモ ロコシデンプン及びバレイシシデンプンのようなデンプン、セルロース及びカル ボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースのよ うなその誘導体、トラガント末、麦芽、ゼラチン、タルク、ココア詣のような賦 形剤及び坐剤用ろう、ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、胡麻油、オリブ油、 トウモロコシ油及びダイズ油のような油、プロピレングリコールのようなグリコ ール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールの ようなポリオール、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルのようなエステル、 カンテン、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤、アルギ ン酸、発熱物質を含まぬ水の生理食塩液、リンゲル液、エチルアルコール及び燐 酸塩緩衝溶液、並びに医薬用製剤に使用される他の無毒性の適合性物質である。

湿潤剤、乳化剤及び滑沢剤たとえばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マ グネシウム、並びに着色剤、放出剤（＋ｃｌ！ｘｓ＋　Ｂｓｎ１）、コーティン グ剤、甘味剤、矯味・矯臭剤及び保存剤も製剤者の希望に応じて組成物中に存在 させることができる。１回量剤形を製造するため担体材料と配合することができ る有効成分の量は治療される患者と投与の個々の様式に応じて変化する。

無菌の注射用水性及び油性の懸濁液のような注射可能な製剤は、適当な分散剤又 は湿潤剤及び懸濁化剤を使用し、公知技術により調合することができる。無菌注 射用製剤は、たとえば１．３−ブタンジオール溶液のように、無毒性の非経口的 に許容し得る希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液でもあり得る 。使用できる許容し得るベヒクル及び溶媒の中には水、リンゲル液、Ｕ、　Ｓ、 　Ｐ、及び生理食塩液が挙げられる。更に、無菌の不揮発性油は溶媒又は懸濁化 媒質として使用すると便利である。この目的には、合成及び半合成のモノ−、ジ ー又はトリーグリセリドを含めて無刺激の不揮発性油を使用することができる。

更に、オレイン酸のような脂肪酸は注射剤の調製に使用されている。

直腸投与用坐剤はココア詣又はポリエチレングリコールのような適当な非刺激性 賦形剤を薬物を混合して調製することができ、それは常温では固体であるが直腸 温度では液体であり、従って直腸内で融解して薬物を放出する。

経口投与用固体列形には、カプセル剤、錠剤、先割、粉剤、金属粒剤（ｐｒｉｌ ｌｌ及び顆粒剤を挙げることができる。このような固体列形では、シラ糖、乳糖 又はデンプンのような少くとも１つの希釈剤と活性化合物を混和することができ る。この種の列形には、通常実施されているように、不活性希釈剤以外の追加の 物質、たとえばステアリン酸マグネシウム及び微晶性セルロースのような錠剤化 滑沢剤及び他の錠剤化助剤をも含めることができる。カプセル剤、錠剤及び先割 の場合、列形には緩衝剤をも含めることができる。錠剤及び先割には腸溶剤皮や 他の放出調節剥皮を追加して調製することができる。

経口投与用液体列形には、水のように技術上普通に使用される不活性希釈剤を含 有する、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジ■ン、液剤、懸濁剤、シロ ップ剤及びエリキシル剤を挙げることができる。このような組成物には、湿潤剤 、乳化剤及び懸濁化剤、並びに甘味剤、矯味剤及び芳香剤のようなアジニバント をも含めることができる。

所望により、本発明化合物は、ポリマーマトリックス、リポソーム及びマイクロ スフェアのような徐放系又は標的デリバリ−系に導入することができる。それら は、たとえば、細菌保持性フィルターを介する濾過によるか、又は滅菌剤を混和 して無菌固体組成物の形とし、組成物を使用の直前に滅菌水又は他の無菌の注射 し得る媒質に溶解できるようにして滅菌することができる。

活性化合物は前記の１つ以上の賦形剤を用いマイクロカプセル化することもでき る。

本発明化合物の局所投与層剤形には、更に軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ゲル 剤、散剤、スプレー剤及び吸入剤が挙げられる。有効成分を、薬学的に許容され る担体及び要求のあり得る必要な保存剤又は緩衝剤と無菌的条件下に混和する。

眼科用製剤、点耳剤、眼軟膏剤、散剤及び液剤も、本発明の範囲内であると考え られる。

軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤及びゲル剤は、本発明の活性化合物のほかに、賦 形剤たとえば動植物性脂肪、ろう、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロ ース誘導体、ポリエチレングリフール、シリコーン、ベントナイト、珪酸、タル ク及び酸化亜鉛又はそれらの混合物を含有し得る。

散剤及びスプレー剤は、本発明化合物のほかに、賦形剤たとえば乳糖、タルク、 珪酸、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はこれらの 物質の混合物を含有できる。スプレー剤にはクロロフルオロ炭化水素のような慣 用の噴射剤を追加して含むことができる。

一般に、本発明化合物は下記に説明するように反応図式Ｉ〜Ｘ■により合成され る。図式中に使用するＲ１、Ｒ２及びＲ３は式！で同定するＲ基に対応するよう に理解することにする。

図式Ｉ 式ＩＡの化合物は本図式に論じる方法により合成される。エリスロマイシンＡ　 （１１は、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃ１２）又はアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ　） のような不活性溶媒中、重炭酸ナトリウム若しくはカリウム、又はトリエチルア ミン（ＴＥＡ）のようなプロトン受容体を用いるか又は用いないで、保護基、た とえば、無水酢酸の使用によるアセチル化によって、２′−ヒドロキシル基の酸 化から保護する。４′−ヒドロキシル基は、ＣＨＣ１又はＣＨｓ　ＣＮのような 不活性溶媒中、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のようなプロトン 受容体の存在下に、クロロギ酸ベンジルのような反応性フェニルメトキシカルボ ニル（ＣＢ　Ｚ）化合物を用いて酸化から保護する。

得られる２′−〇−アセチルー４’　−０−ＣＢＺエリスロマイシン誘導体は、 水溶液中塩化水素酸（ＨＣｊ）のようにイオン化し易い酸を用いて処理すること によりアンヒドロエリスロマイシンＡ誘導体（２）に転換される。化合物２は、 トルエン及び／又はＣＨ２Ｃｌ２のような不活性溶媒中、Ｎ−クロロスクシンイ ミド（ＮＣ３）／硫化ジメチル（ＤＭＳ）のような酸化剤を用いて処理し、対応 の保護された１１−オキソ−アンヒドロエリスロマイシンＡ誘導体を得る。次い でこの化合物をメタノール（ＭｅＯＨ）のような極性溶媒中、ヒドロキシルアミ ン又は酢酸アンモニウムのような酸塩基触媒を用いる処理により脱アセチルした 不飽和ケトン（３）に転化される。誘導体（３）はエノンとしても記載し得る。

好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＩ（Ｆ）又はジエチルエーテル（Ｅ　ｔ　２ ０）のようなエーテル系溶媒中、硼水素化リチウム（Ｌ　ｉＢ　Ｈ４）のような 水素化物還元剤を用いる処理により不飽和ケトンを飽和誘導体に還元する。メタ ノールを用いる処理により還元で形成された硼酸エステルから１１−ヒドロキシ ル基が遊離される。４′−ヒドロキシルを引続いて選択的に誘導する際のため２ ′−位を保護する目的で、前記と同様にして２′−ヒドロキシル基を再びアセチ ル化する。それから１１−ヒドロキシル基をトリアルキルシリル基を用いて誘導 体とならぬよう保護する。その後者の基はＣＨ２Ｃｌ２のような不活性溶媒中、 イミダゾール（１ｍ）又はピリジンのようなプロトン受容体の存在下に塩化トリ メチルシリル（ＴＭＳＣＪ）又は塩化トリエチルシリル（ＴＥＳＣｊ）のような シリル化剤を用いる反応により付加させる。４″−〇−ＣＢＺ基を、イソプロピ ルアルコール（ＩＰＡ）及び／又は酢酸エチル（Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ）のような非 反応性溶媒中炭素担持のパラジウム（Ｐｄ／Ｃ）のような触媒を用い、水素化分 解により除去して、化合物４を得る。化合物４は、ＣＨＣ１２のような不活性溶 媒中、ＴＥＡ又はＤＭＡＰのようなプロトン受容体の存在下に無水酢酸又はＮ、 Ｎ’　−カルボニルイミダゾールのような反応性カルボニル化合物を用いる４′ −ヒドロキシル基の誘導体化により保護ＩＡに転化される。化合物４とカルボニ ルジイミダゾールとの反応の生成物は、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ　）のよう な不活性溶媒中、水酸化アンモニウムのような塩基を用い、塩基性条件下に加水 分解してカルバマートにすることができる。２’−０−アセチル保護基の除去は 、たとえばメタノールとトリエチルアミンのような弱塩基を用いる処理により行 われる。シリル保護基は、ＴＨＦのような極性溶媒中、テトラブチルアンモニウ ムフルオリドを用いて除去し化合物ＩＡを得る。化合物ＩＡのエビ異性体が好ま しい場合は、出発物の適宜の異性体を用いて出発し、前記方法によりそれを得る ことができる。ＩＡの好ましい実施態様としては、Ｒ１”ヒドロキシ、Ｒ２＝ヒ ドロキシ、−ＱＣ（０）ＣＨ３又は−ＱＣ（０）ＮＨ、及びＲ３−水素である。

−９，１２−エポキシエリスロマイシンＡ及び（９Ｓ）−９−デオキソ−１１， １２−ジデオキシ−９，１２−エポキシ−１１−オキソエリスロマイシンＡの好 ましい製造方法を説明する。更に詳細な議論は実施例４及び５の方法Ａに記載す る。

エリスロマイシンＡを、水溶液中、ＨＣ７のようにイオン化の容易な酸を用いる 処理によりアンヒドロエリスロマイシンＡに転化する。アンヒドロエリスロマイ シンＡの２′−ヒドロキシル基を、図式１の記載のように後の酸化ステップのた めに保護する。次いでクロム酸又は過ルテニウーム酸テトラプロピルアンモニウ ム（ＴＰＡＰ）及びＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）のような酸化 剤を用いる処理に続いてＭｅＯＨのような極性溶媒中ヒドロキシルアミン又は酢 酸アンモニウムのような酸塩基触媒を用いる処理により、アンヒドロエリスロマ イシンＡ誘導体（５）を不飽和ケトン（６）に転換する。その時点では、誘導体 （６）はエノンとして記載するのがもつともよく、９−１Ｏ位に二重結合を有す るα−β不飽和１１ケトンである。エノン（６）は、硼水素化リチウム（Ｌ　ｉ 　Ｂ　Ｈ４）のような強（１水素化物還元剤を用いる処理により■（ここに、Ｒ １−ヒドロキシ）に転換するか、又は好ましくはＥｔ２０又はＴＨＦのようなエ ーテル系溶媒中で、水素化ジイソブチルアンモニウム（Ｄ　Ｉ　ＢＡＨ）のよう な穏やかな水素化物還元剤を用いる処理により■（ここにＲ，−オキソ）に転化 する。Ｌ　ＩＢ　Ｈ４を用いる還元ステップで形成される１１−ヒドロキシル基 は、メタノールを用いる処理によりその硼酸エステルから遊離される。■の好ま しい実施態様では、Ｒ，−オキソ又はヒドロキシ、Ｒ２＝ヒドロキシ、及びＲ３ −水素である。

化合物ｎ（Ｒ−オキソ）は、化合物４に対し図式−二記載したような４′−ヒド ロキシルの位置で更に誘導体を合成し、ｎＡを得ることができる。ＩＩＡの好ま しい実施態様では、Ｒ１＝オキ７、Ｒ−−ＱＣ（０）ＮＨ、及びＲ３−水１１− ｃあ；ｂ。

代りに、アンヒドロエリスロマイシンＡ誘導体Ａ（５）の４′−ヒドロキシル基 は、酸化に先立って図式１に記載したよう１こＣＢＺ基を用いて保護することも できる。酸化と酸塩基触媒を用いる処理により不飽和ケトンを生じた後、ＣＢＺ 保護基を４′位から除去して化合物６を得、次いでこれを前記のよう（こ■に転 化する。

図式■ 弐■の化合物は、ここに論じる方法により合成される。６−Ｏ−メチルエリスロ マイシンＡ（７）を、ＣＨＣ１２のような不活性溶媒中、塩化オキサリル及びジ メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用いる処理により１１−オキソ−エリスロマ イシンＡ　−９，１２−ヘミアセタール誘導体（８）に転化する。２′　−及び ４′−ヒドロキシル基の両方を酸化から保護及び脱保護するのは、図式１の記載 と同様にする。Ｍ　ｅ　Ｏ）（のような極性溶媒中、アンモニアのような塩基性 溶液で、Ｐｄ／Ｃのような触媒の存在下に（４’−０−ＣＢＺ保護基を除去する ため）、水素を用いる処理によりエリスロマイシン誘導体（８）を不飽和ケトン （９）に転化する。２′−ヒドロキシル保護基は脱離反応と同時に除去する。不 飽和ケトン（９）を、好ましくはＥｔ２０又はＴＨＦのようなエーテル系溶媒中 で、Ｌ　ｉＢ　Ｈ４又はＤ　Ｉ　ＲＡ　Ｈのような水素化物還元剤を使用する還 元により■ζこ転化する。■の好ましい実施態様では、Ｒ１−ヒドロキシ又（よ オキ・ハＲ＝ヒドロキシ、及びＲ３−−ＣＨ３である。

図式■ 弐■の化合物は、ここで論じる方法により合成される。工１ノスロマイシンＡ（ １）を、図式Ｉに論じたようにして化合物４Ａ（ここに保護基はトリエチルシリ ルオキシ基である）冬二転イヒする。４′−〇−アリル誘導体（ｌＧ）を、ジメ チルホルムアミド（ＤＭＦ）のような極性溶媒中、臭化アリルのようなハロゲン 化アリル及びナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを用いる処理により製 造する。アリル誘導体（１Ｇ）は、水性ＴＨＦ中四酸化オスミウム（Ｏｓ　Ｏ４ ’　）のような酸化剤を用いジオールに転化し、続いてメタ過沃素酸ナトリウム を用いる処理により、アルデヒド（１１）に転化する。アルデヒド（１１）は、 酢酸のような酸の存在下、ＣＨ３ＣＮ又は水性ＣＨ３ＣＮのような溶媒中で、ア ンモニアとかジメチルアミンとかＮ−メチル−Ｎ−ベンジルアミン又はベンジル アミンのようなアミンと、シアノ硼水素化ナトリウム（Ｎ　ａ　Ｂ　Ｈ４ＣＮ　 ）のような還元剤を使用し、還元的アミン化により■に転化される。図式Ｉに論 じたように２′−〇−アセチル保護基とトリエチルシリル保護基を除去する。■ の好ましい実施態様では、Ｒ−ヒドロキシ、Ｒ２−一〇（ＣＨ２）２ＮＨ２、又 は−〇（ＣＨ２）２ＮＨベンジル、０　（ＣＨ２）　２　Ｎ　（ＣＨ３）　２、 −Ｏ（ＣＨ２）　２Ｎ　（ＣＨ３）ベンジル、及びＲ３−水素である。

図式Ｖ 式Ｖの化合物はここに論じる方法により合成される。アンヒドロエリスロマイシ ンＡは、トルエン又はＣＨ２Ｃｌ　２のような不活性溶媒中、ＮＣ５／ＤＭＳ又 はＤＭＳＯ／塩化オキサリルのような酸化剤を用いる処理に続いて、Ｍ　ｅ　Ｏ Ｈのような極性溶媒中、ＴＥＡのような塩基の存在下に塩酸ヒドロキシルアミン を用いる４’、１１−ジデオキシ−４’、ｌｌ　−ジオキソ中間生成物の処理に より、不飽和ケトン誘導体（１２）に転化する。後の反応により２′−ヒドロキ シ保護基をも除去する。次いで不飽和のケトン４′−オキシム誘導体（１２）を ジメトキシエタン（ＤＭＥ）のような極性溶媒中、ＬｉＢＨ４のような水素化物 還元剤を用いる処理により化合物１３に還元する。４″−オキシム誘導体（１３ ）は次の操作の連鎖により■に転化する。ｌ）ＭｅＯＨ中ｌθ中水０％氷酢酸な 酸性溶媒中Ｐｄ／Ｃのような触媒の存在下の水素を用いるオキシム基の還元、２ ）ＣＨ２Ｃ１２又はＣＨ３ＣＮのような不活性溶媒中Ｎ−ベンジルオキシカルボ ニルオキシスクシンイミドとの反応による、得られた４１−アミノ基のＣＢＺ基 を用いる誘導体合成、３）異性体Ｎ−ＣＢＺ誘導体のクロマトグラフによる分離 、及び４）Ｍ　ｅ　ＯＨ又はＥｔＯＨのような極性溶媒中Ｐ　ｄ／Ｃ又はラネー ニッケルのような触媒を用いる水素化分解による各異性体４′−アミンからのＮ −ＣＢＺ基の除去。■の好ましい実施態様では、Ｒ−ヒドロキシ、Ｒ＝−ＮＨ１ 及びＲ３”水素である。

図式■ 式■の化合物はここに論じる方法により合成される。５〜１゜％濃厚水酸化アン モニウムを場合により添加して、Ｍ　ｅ　Ｏ）Ｔ又はＩＰＡのような極性溶媒中 、ラネーニッケルのような触媒の存在下に４１−オキシム誘導体（１２）を水素 化する。得られた異性体のアミン生成物は、図式Ｖに論じた。ようにして製造す るＮ−ＣＢＺ誘導体として分離する。ＣＢＺ−保護アミンの（４′Ｒ）−異性体 は、好ましくはＴＨＦのようなエーテル系溶媒中で、ＤＩＢＡＨのように種やか な水素化物還元剤を用いる処理により飽和ケトン誘導体（１４）に転化される。

（４’　Ｒ）−４’−Ｎ−ＣＢＺアミノ誘導体（１４）は、図式Ｖに論じたよう に次の反応の連鎖のどれかによって■に転化される。１）Ｎａ　Ｂ　Ｈ３ＣＨの ような還元剤の存在下、又は水素とＰ　ｄ／Ｃのような触媒を用いてベンズアル デヒド、１．５−ベンタンジオール、ホルムアルデヒド又はＮ−ＣＢＺ−Ｎ−メ チル−２−アミノアセトアルデヒドの化合物１５による還元的アミノ化、２）Ｃ Ｈ２Ｃ１２のような不活性溶媒中、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタール を用いる化合物１５の処理、３）　Ｍ　ｅ　ＯＨのような極性溶媒中、無水酢酸 を使用する化合物１５のアセチル化、及び４）ＣＨ２Ｃ１２のような不活性溶媒 中、メタンスルボニル無水物のようなスルホン化剤及び炭酸ナトリウム又は炭酸 カリウムのような塩基を用いる化合物１５のスルホン化、又は５）ＣＨ２Ｃｉ、 、のような不活性溶媒中、場合によりＴＥＡ又はＤＭＡＰのようなプロトン受容 体の存在下に、Ｎ、Ｎ’　−カルボニルジイミダゾールのような反応性カルボニ ル化合物を用いる化合物１５の処理に続く、ＣＨ３ＣＮのような不活性溶媒中、 水腋化アンモニウムの塩基を用い、尿素に対する塩基性条件下の加水分解。■の 好ましい実施態様では、Ｒ１”オキ・ハＲ２−−ＮＲ？Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ ８は一緒にＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２−を形成するか、又は別個に以下のよ うに定義する＋Ｒ，−Ｈ及びＲ８”ベンジル苦しくはＲ７及びＲ８−ＣＨ３；又 はＲ７−Ｈ及びＲ８＝アセチル）又はＲ＝−ＮＣＨ（ＣＨ）　Ｎ（ＣＨ）　、又 はＲ２−−ＮＨ５（０）（０）ＣＨ，、又はＲ２謬−Ｎ冨ＣＨＮ（ＣＨ）　、及 びＲ３冨水素である。

図式■ 式■の化合物はここに論じる方法により合成される。図式■は次のことを除いて 図式■と同じである。即ち、ｆ　−Ｎ−の存在下に４″−オキシムの水素化によ り製造する。（４″−且）−４１−アミン誘導体（１７）は、（４′足）−４′ −アミノ誘導体（１５）の■への転化について図式■に論じた同じ反応により■ に転化される。■の好ましい実施態様では、Ｒ，Ｒ２及びＲ３は■の好ましい実 施態様に対する定義と同じである。

図式■ 式■の化合物はここに論じる方法により合成される。エリスロマイシンＡの９． １２−エポキシ誘導体（Ｕ、式中、Ｒ１＝ヒドロキシ、Ｒ−ヒドロキシ及びＲ３ ＝水素）を、クロム酸のような酸化剤を用いる処理により対応する４’、ｌｌ− ジケト−誘導体（１８）に転化する。この方法では、図式１で論じたようなアセ チル化により２′−ヒドロキシ基を酸化から保護する。４′−ケトンは、Ｅ　ｔ 　ＯＡ　ｃ　／　Ｉ　Ｐ　Ａのような極性溶媒中、ラネーニッケルのような触媒 の存在下の水素化によるか、又はＭｅＯＨのような極性溶媒中ヒドロキシルアミ ンを用いる処理により、選択的に改質して■を生じる。■の好ましい実施態様で は、Ｒ−ヒドロキシ又はオキソ、Ｒ２＝ヒドロキシ又はオキシム、及びＲ３翼水 素である。

図式■ 式■の化合物はここに論じる方法により合成される。１１−オキソ−エリスロマ イシンＡの４″−アミノ誘導体（化合物１５と１７の混合物）は、Ｍｅｎ）（又 はＥｔＯＨのような極性溶媒中、塩酸ヒドロキシルアミン及びＴＥＡのようなプ ロトン受容体を用いる処理により異性体である１１−オキシム誘導体（１９）に 転化される。１１−オキシム誘導体（１９）は、メタノール性水酸化アンモニウ ムのような極性溶媒中塩化チタン（ｍ）を用いて処理し、１１−イミン誘導体を 生じる。次いでこの化合物を、ＭｅＯＨのような極性溶媒中、塩化セリウム（１ １１）の存在下に、硼水素化ナトリウム（Ｎ　ａ　Ｂ　Ｈ４）のような還元剤を 用いる還元により■に転化する。■の好ましい実施態様では、Ｒ１’＝−ＣＨＮ Ｈ、Ｒ＝−ＮＨ、及びＲ３−水素である。

図式Ｘ 式Ｘの化合物はここに論じる方法により合成される。異性体化合物１５及び１７ の混合物を、酢酸／　ＣＨ３ＣＮのような極性溶媒中Ｎ　ａ　Ｂ　Ｈ３ＣＮのよ うな還元剤の存在下にホルムアルデヒドを用いる還元的アミノ化に続いて、図式 １に記載したように２′−ヒドロキシルのアセチル化により、異性体４’−Ｎ、 Ｎ−ジメチルアミノ誘導体（２０）に転化する。酸化的Ｎ−説メチレン化から３ ’−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ基を保護するため、２′−ヒドロキシ基をアセチル 化する。４’−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ誘導体を、Ｍ　ｅ　ＯＨのような極性溶 媒中、ヨードと酢酸ナトリウムを用いる処理によりＸに酸化する。２′−〇−ア セチル基は酸化ステップで４’　−Ｎ−メチル基と一緒に除去する。Ｘの好まし い実施態様では、Ｒ１＝オキソ、Ｒ２＝−ＮＨＣＨ、及びＲ３＝水素である。

図式ＸＩ 式ＸＩの化合物はここに記載する方法により合成される。１１−オキソ−エリス ロマイシンＡ誘導体（■、式中、Ｒ１＝オキ゛ハＲ−ヒドロキシ及びＲ＝水素） を、ＥｔＯＨ又１−ＭｅＯＨのような極性溶媒中ヒドロキシルアミンを用（蒐る 処理により１１−オキシム誘導体Ｃ２１）に転化する。エリスロマイシン１１− オキシム誘導体（２１）は、１０％水酸化アンモニウムを含有するＭｅＯＨ又は ＥｔＯＨのような極性溶媒中、ラネーニッケルのような触媒の存在下に水素化よ りＸｌに転化する。代りに、１１−オキシム誘導体は、図式■に記載した方法を 使用して対応する１１−アミノ誘導体に転化し得る。ＸＩの好ましい実施態様で は、Ｒ１＋ｌ１１オキシム又は−ＣＨＮＨ２、Ｒ２−ヒドロキシ、式Ｘ■の化合 物（式中、Ｒ３−水素又はメチル）は、ここに論じる方法により合成する。前記 図式の１１−アミノ誘導体（ｘ工、式中、Ｒ，１１，−ＮＨ２）又はその６−〇 −メチル類似体（■、式中、Ｒ１寓−ＮＨ２）は、ベンジルオキシＮ−ヒドロキ シスクシンイミドのような適当な試薬を用し）る処理客こより、１１−ベンジル オキシカルボニルアミノ誘導体又は他のアミン保護誘導体に転化し、その後に２ −ヒドロキシ基を、たとえ１ｆ炭酸カリウム又はトリエチルアミンの存在下に無 水酢酸を用０てアセチル化する。次いで得られる１１．２’−ジ保護化合物を、 好ましくはＮ、Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンのような適当な塩基１〜５モ ル当量の存在下に、ｌ、１’−チオカルボニル−ビスーＬＨ−イミダゾールのよ うなチオカルボニル試薬を用いる処１１により、チオカルバミン酸エステル（２ ２）に転化する。次いでこの生成物（２２）を、２．２’−アゾ・ビスイソブチ ロニトリルのような遊離基開始剤の存在下に水素化トリーｎ−ブチル錫を用いる 処理により式２３の化合物に転化する。

中間体（２３）は、図式！の方法を使用してアミノ保護基及びヒドロキシ保護基 を別々に除去するか、水酸化アンモニウムのような塩基の存在下に、たとえばメ タノール中ラネーニッケルを使用する２つの保護基の同時除去によるか、いずれ かにより最終的に脱保護して所望の生成物Ｘ■を形成する。

前記に概説した図式（図式Ｉ−Ｘｎ）の全部について、形成される特定の反応生 成物、種々の生成物の比率及び反応収率は、たとえば、溶媒、触媒、反応物の比 率、湿炭及び反応時間を含めて反応条件により変化する。

前記開示については以下の実施例の参照により更によく理解し得るであろうが、 実施例は説明のためであって本発明の実施について限定を意味するものではない 。

ｉ　式　■ 囮　灼　ＩＩ ｌＡ １式ＩＩＩ 園　へ　ＩＶ 因　へ　■ 因　式　ＶＩ コ　式　ＶＩＩ コ　式　ＶＩＩｒ ５　籾　ＩＸ 配　式　Ｘ 口　べ　ＸＩ １式　ＸＩＩ ↓ 実施例に リスロマイシンＡ　（５０，０ｇ、　６８．１ｍｍｏｌ）　（Ａｂｂｏ＋＋Ｌｉ ｂｏｒｘ＋ｏｒｉｅｓから市販）を周囲温度で６１１０ｍ１の塩化メチレン（Ｃ Ｈ２Ｃｔ　２）中に溶解した。この溶液にトリエチルアミン（２０ｍｌ）と１ｈ ｌ１０．８２ｇ、　１０６ｓ１０６ｓの無水酢酸を添加した。反応混合物を加熱 して還流させ、１００１の０Ｈ２Ｃｚ、２を反応混合物から留去し、痕跡の水を 除去した。反応混合物を更に５時間還流温度に加熱した。６時間後、ＴＬＣ分析 によると反応が完結したので、反応混合物を周囲温度まで冷却して分岐漏斗に移 した。ＣＨ２Ｃｌ２溶液をアンモニア２．９％と重炭酸ナトリウム１．８％を含 有する３００１の水酸化アンモニウム／重炭酸ナトリウム溶液を用いて洗浄し、 無水硫酸ナトリウム上で脱水して濾過した。３０〜４０℃の水浴温度でロータリ ーエバポレータを使用してＣＨ２Ｃｌ２を除去した。残留物を先ず加温した２０ ０ｍ１のＣＨ３ＣＮに溶解し、終夜周囲温度に溶液を放置し、次いで一２５℃に 冷却し、この温度に２４時間保持して、晶出した生成物を白色結晶として単離し 、それを低温（−２５℃）のＣＨ３ＣＮを用いて洗浄し、真空オーブン中で５０ ℃で約６４時間乾燥した。２′−〇−アセチルエリスロマイシンへを８３％収率 （４３，９１ｇ　）で得た。融点１３８〜１４５℃。’ＨＮＭＲ（ＣＤ　ＣＩ　 ）　６　２．０６（ｉ、ＯＣＯＣＨ３）、　４．７６　（ｄｄ、２’）　。

ステップＢ ２′−〇−アセチルー４’　−０−［（フェニルメトキシ）カルボニル］エリス ロマイシンＡ ステップへの２’　−０−アセチルエリスロマイシンＡ　（４６，５７ｇ、　６ ０．３ｍ１ｏｌ）と２９．３４　ｇ　（２４ｈｍｏｌ）のジメチルアミノピリジ ンを５００ｍ１のＣＨ２Ｃ１２に溶解し、得られた溶液を一２５℃に冷却した。

この溶液に２５．７１１　（３０，８４ｇ　、　１８０．８１１ｏｌ）のクロロ ギ酸ベンジルを３０分かけて添加した。反応混合物を一２５℃に４日間保った後 、２回の３００１の燐酸二水素カリウム４％水溶液と２００１の重炭酸ナトリウ ム２％溶液を用いて洗浄した。

ＣＨ２Ｃｌ２層は無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過してロータリーエバポレ ータにより溶媒を除去した。残留物を真空オーブン中で５０℃で２４時間乾乾燥 、次いで一２５℃でアセトニトリルから２回晶出させた。結晶を真空オーブン中 で５０℃で乾燥し、３２．２５　ｇ　（６５％収率）の２′−〇−７セチルー４ ’　−０−［（フェニルメトキシ）カルボニル］エリスロマイシンＡ１融点１２ ３〜１２８℃を得た。

Ｃ４フ８７５Ｎ　０．６（９１０，１１９１１：対する計算分析値：　Ｃ，６２ ，０３；Ｈ，［３１，Ｎ、　１．５４゜実測値：　Ｃ，６１，７７、１（、８， １１，Ｎ。

１．８７゜ ’ＨＮ　ＭＲ（ＣＤ　Ｃ／　）　６２．０５（１，ＯＣＯＣＨ３）、　４．４６ （Ｃ４”）、４．７４（ｌｄ、２’）、５．Ｈ（ｄ、ベンジル系Ｈ）、５．２５ （ｄ、ベンジル系Ｈ１，７，３６（ｓ、Ｃ６Ｈ３）。

ステップＣ ２′−〇−アセチルー４’　−０−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アンヒ ドロエリスロマイシンＡステップＢの２′−〇−７セチルー４’　−０−［（フ ェニルメトキシ）カルボニルコエリスロマイシンＡ　（５３，１６ｇ、　５８． ４ｍ＋ａｏｌ）を真空オーブン中で５０℃で乾燥した。微粉末に粉砕した後、２ １丸底フラスコ中で９７５１の蒸留水に激しく撹拌しながら懸濁した。次いで濃 塩酸（Ｓ、６ｍｌの３７％ＨＣｊ）を１度に周囲温度で添加した。反応混合物を 周囲温度で４０〜９０分間撹拌してＴＬＣでモニターした。シリカゲルＴＬＣプ レートはクロロホルム、メタノール及びアンモニア（９，５：０．３＋０．２： 　ｙ＃、＃ｌの混合物を用いて溶離した。ＴＬＣが出発物が消費されたのを示し たら、反応混合物を濾過し、濃水酸化アンモニウムを用いて塩基性にし、３００ ｍ１のクロロホルムを用いて３回抽出した。

クロロホルム抽出物をまとめて３００■ｌの５％重炭酸ナトリウム（Ｎ　ａ　Ｈ ＣＯｓ　）溶液で１回、３００１の塩化ナトリウム飽和溶液（ブライン）で１回 洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水して濾過した。クロロホルムをロータリー エバポレータ上で除去し粗製物を得た。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）：ヘプタンか ら再結晶により３３．１１５　ｇ　（６５％収率）の純粋な２′−〇−アセチル ー４’　−０−［（フェニルメトキシ）カルボニルファンヒドロエリスロマイシ ンＡの白色結晶を得た。融点；１３４〜１３７℃。

Ｃ４７Ｈ７３Ｎ　Ｏ１５（８９２，１０４１ｉ：対する計算分析値：　Ｃ，６３ ，２８；Ｈ，８，２５；Ｎ、　１．５？。実測値：　Ｃ，６３，６１；　Ｈ，［ ２ｇ、　Ｎ。

１．４４゜ ＩＲ（ＣＤＣ１３中５％）：極大２９７５．２９４０．２８８０．２８３５゜２ ７８５、　１７３！１．１４５ｇ、１３７５．　１３４０．　１２９２．　１２ ６０．　１１８９．　１１６９゜１１０９、　１０５２．　１００１０Ｏ８”。

＋ ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）　Ｍ／Ｚ　：８９２　。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ　３’）δ２−０９　（ｓ−ＯＣＯＣＨ３）、ロア（Ｃ４ −、４，８１（ｄｄ、２’）、５．１９ｉ、　ベンジル系ＣＨ２１，７，３６（ ｍ。

口（フェニルメトキシ）カルボニルファンヒドロエリスロマイシンＡ トルエンとベンゼンの混合物（２，８８＋１．　Ｇｏ、マ／マ）　５５８ｍ１に Ｎ−クロロスクシンイミド（３０，４ｇ、　Ｈ８５ｉｏｌ）を周囲温度で溶解し て一１０℃に冷却した。硫化メチル（２２ｍ１．１８．６ｇ、　２９９ｍ５ｏｌ ）を添加して混合物を一１０℃で２０分間撹拌した。トルエンとＣＨ２Ｃｌ２の 混合物（２，３３：１．００．マ／マ）　３００ｍ１中に、ステップＣの３３． １１５　ｇの２′−〇−アセチルー４’　−０−Ｅ　（フェニルメトキシ）カル ボニルコアンヒドロエリスロマイシンＡ　６．９゜１２−環状アセタールを含有 する寧２の溶液を、周囲温度で調製して反応混合液に添加した。得られた溶液を 一１０℃で１０分間撹拌して、２Ｓ”Ｃに２．５時間保った。更に２．５時間後 、３６１の脱水トリエチルアミン（Ｔ　Ｅ　Ａ）を渦状にして反応混合物に添加 し、この溶液を周囲温度で５分間放置した。反応混合物を２５０１の重炭酸ナト リウム５％溶液に次いで２５０ｍ１のブラインを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリ ウム上で脱水して濾過した。溶媒をロータリーエバポレータで除去した。残留物 をイソプロピルアルコールから再結晶して２８．６ｇ　（８５％収率）の２′− 〇−アセチルー１１−デオキシー１１−オキソ−４’　−０−［（フェニルメト キシ）カルボニルファンヒドロエリスロマイシンＡの白色結晶を得た。融点：１ ２８〜１３２℃。

Ｃ４フＨ７１Ｎ　Ｏ１５（８９Ｇ、　０１１Ｂ）　＋：対する計算分析値：　Ｃ ，６３，４２；Ｈ，８，０４；　Ｎ、　１．５７゜実測値：　Ｃ，６３，２９； Ｈ，８，０Ｂ、　Ｎ。

１．４４゜ Ｉ　Ｒ（ＣＤＣｊ　３中５％）二極大２９８０．２９４０．２８８０．　１７４ ０゜１４５８、　Ｈフ４．　１２６０．　１１７０．　１０５８．　１００９ｃ ｍ−’。

ＦＡＢ（Ｍ十Ｈ）”　Ｍ／Ｚ：８９Ｇ。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ　）δ２．０５（ｂ　ＯＣＯＣＨ３）１４．４７ｊｄ、４ ”Ｌ　４．７３（ａ！、２’）、５．１９（ｓ、ベンジル系ＣＨ２）、７．３６ （ｍ。

ステップＥ ９、ｌＯ−ジデヒドロ−９−デオキソ−１１，１２−ジデオキシ−９，１２−エ ポキシ−１１−オキソ−４′−０−：　＜フェニルメトキシ）カルボニル］エリ スロマイシンＡ ステップＤの２′−〇−アセチルー１１−デオキシー１１−オキソ−４’　−０ −［（フェニルメトキシ）カルポニルコアンヒドロエリスロマイシンＡを、真空 オーブン中で５０℃で２４時間乾燥した。２５．７４　ｇ　（２８，９ｍｍｏｌ ）の乾燥物を８０５ｍ１のメタノール中でスラリーにした。トリエチルアミン（ ２２ｉ１）をスラリーに添加し、続いて１１．２ｇ　（１６１ｇｍｏｌ）の塩酸 ヒドロキシルアミンを添加した。反応混合物を還流温度にして、３．５時間還流 温度に保持した。できた澄明な溶液を周囲温度まで冷却し、約１００１に濃縮し て、４００１の塩化メチレンを用いて希釈し、重炭酸ナトリウム５％溶液４００ ｍ１　、ブライン４００１を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水して濾 過した。溶媒をロータリーエバポレータ上で除去し、２１ｇ　（２４ｒｍｏｌ、 　８３％収率）の純粋な９．１Ｇ−ジデヒドｏ−９−デオキソ−１１，１２−ジ デオキシ−９，１２−エポキシ−１１−オキソ−４′−ｏ−Ｃ（フェニルメトキ シ）カルボニル］エリスロマイシンＡを得た。

Ｃ４５Ｈ６９Ｎ　Ｏ１４（８４８，０５０）　ｌ：対する計算分析値：　Ｃ，６ ３，７３；Ｈ，８，２０；Ｎ、　１．６５゜実測値：　Ｃ，６３，２９；　Ｈ， ８，２６；　Ｎ。

１．７１゜ ＩＲ（ＣＤＣ１３中５％）　：　３４００．２９８０．２９４Ｌ　２８８０．１ ？３４゜１６９０、　１６１３．　１４５８．　Ｈ８３，１２６２，１１８０， １０１１０ｌ８’。

＋ ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）　Ｍ／Ｚ：８４Ｂ。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ　３　）　６　１．７４ｆｔ、ｌ０ＣＨ３）、３．３Ｈａ ｄ。

２’）、４．４８（ｄ、４”）、５．１４（ｄ、ベンジル系Ｈ）、５．２Ｈｄ、 ベンジル系　Ｈ）、７．３６（１，Ｃ，Ｈ５）　。

１３ＣＮＭＲＣＣＤＣｌ　３）δ１０８．ａ（ＣＩＯ２，１９３，１（Ｃ９）。

２０４．９（Ｃ１１）　。

実施例２ ２’　−０−アセチル−１１−デオキシ−１１−オキソアンヒドロ実施例１ステ ツプＤの生成物である２′−〇−アセチルー１１−デオキシー１１−オキソ−４ ’　−０−［（フェニルメトキシ）カルポニルコアンヒドロエリスロマイシンＡ 　（２，０ｇ　、　２．２５ｍ１ｏｌ）を１００ｍ１の酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ ）に溶解した。この溶液に炭素担持１Ｇ％パラジウム（Ｐ　ｄ／Ｃ）　２．００ ｇを添加した。得られた懸濁液を４気圧の水素ガスの下で周囲温度で１．５時間 振とうした。次いで反応混合物を濾過して触媒を除去し、フィルターケーキを４ 　Ｘ　１０Ｇａ＋ｌのＥｔＯＡｃを用いて洗浄した。灰色濾液を真空で濃縮して ２００１　とし、２　×ｌＨｍｌの重炭酸ナトリウム５％水溶液を用いて洗浄し た。洗浄により酢酸エチル溶液は澄明かつ無色となうな。この澄明な溶液を無水 硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過して真空で濃縮した。残留物を真空ポンプを用 いて乾固し、１．４１１ｇ　（８７，３％収率）の標題化合物の白いガラス状物 を得、これを真空オーブン上で１００　’Ｃで２時間更に乾熾した。

ｃ　３．Ｈ６５Ｎ　Ｏ，３（７５５，９５２１ニ対する計算分析値：　Ｃ，６１ ，９７；Ｈ，８，６７；　Ｎ、　１．８５゜実測値：　Ｃ，６１，７１；　Ｈ， ８，５８；　Ｎ。

１８３゜ ＋ ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）　Ｍ／Ｚ　ニア５６゜ＩＲ（ＣＣｊ　中０．１５％）　：　 ３５６０．　１７５０．　１７４０ｃｍ−１゜’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ　３　）　 δ　２．Ｑフ（ｓ、ＣＯＣＨ３１，２，２７（ｓ。

Ｎ　（ＣＨ３）　２）、　３．０１（ｄｄ、４”）、　３．２！ｌ（ｓ、ＯＣＨ ３）、　４．３７（ａ。

１’）、　４．７Ｈｌｄ、２’）、　５．１３（２１１，腸、ｌ”、Ｈｌ　。

方法Ｂ 工ＩＪスｏｖイシンＡ　（５０，０ｇ、　６１１ｍｍｏｌ）を乳鉢と乳棒を用い て磨砕し微粉末として４１エルレンマイヤーフラスコ中で１．５１の水に懸濁し た。懸濁液は機械で撹拌した。３つの２５ｍ１アリコートのＩＮ塩酸溶液を添加 して反応混合物のＤＨを２に下げた。周囲温度で１時間撹拌した後、０８逆相カ ラム４．６×２５０ｍｍ　（ＭＭＣ，ＩＮＣ製、Ｍｏｒｒｉｓ　ＰＩｘｉｎ＋　 、　二ニーシャーシー州）上のＨＰ　Ｌ　Ｃ（ｌａｇ／ｊの酢酸ナトリウム三水 添物及び０、５ｍｌ＃の氷酢酸を含有する水ニアセトニトリル：メタノール（１ ２：　７　：　１．マ／ｖ／マ）、アイソクラチック溶出、流速＝１ｍ１／分、 出発物の保持時間：７．４分）により出発物は検出されなかった。中間体のアン ヒドロエリスロマイシンＡは１１４分の保持時間で溶出した（純度９５５％、Ｒ １検出）。この中間体はここでは同定しなかったが、以前の実験で精製同定した 際には次のＮＭＲとＭＳのデータを示した。即ち　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ　３／ Ｄ２０）　６　２．９９（ｄ、４”）、３．２１（ｄｄ、２’）、３．５０（ｄ 、　ｉｌｌ、　１３ＣＮ　Ｍ　Ｒδ　１１５．９ｆＣ９）、ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ） 　”Ｍ／Ｚニア１６゜更に反応が進むのを抑えるため、約０．５１の濃水酸化ア ンモニウムを添加して反応混合物のｐＦＩを４．５にした。

反応混合物を分液漏斗に移し、１００１の濃水酸化アンモニウムを添加して澄明 溶液を塩基性にした。沈澱生成物を３　Ｘ　４０ｈｌのクロロホルムを用いて抽 出した。まとめたクロロホルム層を４００　ａｔの５％重炭酸ナトリウム液を用 いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。

ステップＢ 脱水したクロロホルム溶液を濾過して２！の丸底フラスコに入れ、５０１のトリ エチルアミンを添加し、続いて２０＊１（２１，６４ｇ。

Ｈ２ｍｉｏｌ）の無水詐駿を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。

ＨＰＬＣ及びＴＬＣ分析によれば、生成物である２’−〇−アセチルアンヒドロ エリスロマイシンＡ（ＨＰＬＣ上の保持時間：４２．６分）への転化は完結して いた。クロロホルム溶液を、４０ｈｌの５％重炭酸ナトリウム溶液と５０１の濃 水酸化アンモニウムを含有する４５０１の塩基性溶液を用いて１度、５％重炭酸 ナトリウム溶液を用いて１度洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水して濾過した 。クロロホルムをロータリーエバポレータで除去した。残留物をアセトニトリル に再溶解し、そのアセトニトリルを続いてロータリーエバポレータで除去して生 成物２′−〇−アセチルアンヒドロエリスロマイシンＡを得た。標題化合物は周 囲温度で乾燥して４９．４ｇ　（９５，７％収率）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ　３）　６２．１０（ｓ、Ｃ０ＣＨ５）、　３．０１ｆ＠ 、４”）、３．５１（ｍ、１１）、４．８３（ｄｄ、２’）。

＋ ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）　Ｍ／Ｚニア７６（）７５．９８３　Ｃ３，Ｈ６９Ｎ　Ｏ１４ に対する計算値）。

ステップＣ１ １，５ｊの塩化メチレン（ＣＨ２Ｃ１２）中に、８４．５９ｇ（１１１，５ｍｏ ｌ）の２′−〇−アセチルアンヒドロエリスロマイシンＡ（ステップＢより）と １４．６９　ｇ　（１２５，４ｇｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド （ＮＭＯ）を含有する溶液を調製した。

この溶液に５０ｇの４Ａモレキユラーシーブを添加して得られた懸濁液を約５分 間機械的に撹拌した。テトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩（ＴＰＡＰ 　：３．１９ｇ、　９．１ｇｍｏｌ）を撹拌しながら添加して、反応混合物を周 囲温度で２時間撹拌した。次いで２ｇ濾紙を介して反応混合物を重力濾過し１、 分液漏斗に入りスロマイシンＡ４９．０ｇ　（６４，６ｇｍｏｌ）を１１の塩化 ）　チレンｉ：れた。ＣＨ２Ｃ！２溶液を２×１１の亜硫酸ナトリウム５％水溶 液を用い、次いで１１の燐酸二水素ナトリウム５％水溶液を用いて洗浄した（ｐ Ｈ−５）。次いで洗浄した有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過して真 空で濃縮した。濃縮物（黒色スラリー）を９００１のイソプロピルアルコール（ ＩＰＡ）に溶解して活性炭（７へらのＤｒｒｃｏ　Ｇ−６０）を用いて処理した 。活性炭懸濁液に渦状化し、周囲温度に約５分間放置した。次いで使用済み活性 炭を濾過して除去し、ＩＰＡを真空下で除去し、７３ｇの粗製２′−〇−アセチ ルー１１−デオキシー１１−オキソアンヒドロエリスロマイシンＡを得た。これ は次の条件即ち溶離剤：酢酸ナトリウムｌＯｇ／ｊ及び氷酢酸０．５ｍｌ＃を含 有するＣＨ３ＣＮ　：　Ｈ２Ｏ：　Ｍｅ　ＯＨ（Ｈ：　７　：　１１ｗ＃／ｗ　 ）　、アイソクラチック溶離、流速１．ｈｌ／分を用イ、ＹＭＣＲ−ＯＤＳ−７ （Ｃ，）逆相カラムを使用するＨＰＬＣ分析の結果６３．１％純度であった。

ステップＣ２ ９００１の水に２０　ｇ　（６８，０ｍ５ｏｌ）の重クロム酸カリウム、１５１ （２Ｂ１．３ｍｍｏｌ）の硫酸及び１１０ｍ１の氷酢酸を含有するクロム酸溶液 を調製した。ステップＢの２′−Ｏ−アセチルアンヒドロエＨＰＬＣ分析により ２′−〇−アセチルー１１−デオキシー１１−Ｃ３７Ｈ６３Ｎｏ１２（７１３， ９１４）　ニ対する計算分析値：　Ｃ，６２，２５；Ｈ，８，８９，Ｎ、　１． ９６゜実測値：　Ｃ，６１，９２；　Ｈ，９，０６，Ｎ。

１．９４゜ ＋ ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）　Ｍ／Ｚ　：　フ１４　。

ＩＲ（ＣＤＣ１３中５％）　：　３４００　（０−Ｈ）　、１７３０　（５クト ンＣ−０）、１６８７（エノンＣ−，０）　、１６１２　（エノンＣｘＣ）ｃｍ −’。

’ＨＮＭＲＣＣＤＣｌ　／Ｄ　Ｏ）δ１．７４　（１，１０ＣＨ３）。

２．３Ｎ＋、Ｎ　（ＣＨ）　）、３．０２（ｄ、４”）、３．２９（廖、０ＣＨ ３）。

３、３７　（＋］ｄ、　２’　）、ｓ、　０２（ｄｄ、　１３）。

１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ９６．５（ＣＩ”）、　１０４．７（ＣＩＭ。

１０８．６＋Ｃ１０）、１９３．０（Ｃ９１，２Ｇ４．９（Ｃ１１）。

方法Ｂ 実施例２／方法Ｂの生成物を１．２５１のメタノールに溶解し、２５０１のメタ ノールを留去して、残留塩化メチレンを除去した。

トリエチルアミン（８０ａ＋ｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（４０ｇ。

０、５８ｍｏｌ）を添加し、実施例１、ステップＥに記載したように反応を起さ せた。粗製物をアセトニトリルから２回再結晶し、２２．４７　ｇの純粋な９． １０−ジデヒドロ−９−デオキソ−１１，１２−ジデオキシ−９，１２−エポキ シ−１１−オキソエリスロマイシンＡを得た。融点１４９〜１５３℃。

＋ ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）　Ｍ／Ｚ　：　７１４　。

Ｔ　Ｒ（ＣＤＣｚ　３中５％）　：　３４００　（０−Ｈ）　、１７３０　（ラ クトンＣ−０）　、１６ｇ？　（エノンＣ−０）　、１６１２　（エノンＣｘＣ ）ｃｍ−’。

３００１１ＨｚＨ及び１３ＣＮＭＲスペクトルは方法Ａの生成物と同実施例１の 生成物を５０℃の真空オーブン中で２４時間乾燥して、２０．２８　ｇ　！２３ ．９１ｍｍｏｌ）のこの生成物を２６０１のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）と３ ３１のイソプロピルアルコールの混合物に溶解した。溶液に撹拌しながら硼水素 化リチウム（８，０ｇ、　３６７．３Ｈｏｔ）を肩囲温度で添加した。添加中熱 と気体が発生した。得られなグレーの懸濁液を５℃に２日間保持し、次いで炭酸 ナトリウム５０％溶液２５＋１１１を用いて処理して、３００ｍ１のベンゼンを 用いて希釈した。有機層を１００■ずつの重炭酸ナトリウムで５回洗浄しく発泡 が止むまで）かつ１００１のブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し て、濃縮し１８ｇの粗製（９Ｓ、＋１８）−９−デオキソ−１２−デオキシ−９ ，１２−エポキシ−４′−〇−［（フェニルメトキシ）カルボニル］エリスロマ イシンＡの白いガラス状物を得た。粗製物をメタノールに溶解し、この溶液を周 囲温度に２日間放置して硼酸エステル錯体を分解させた。メタノールをロータリ ーエバポレータで除去した。残留物を小分けしてシリカゲルカラム（３，５ｘ　 ５０ｃｍ）上で精製し、クロロホルム、メタノール及びアンモニアの混合物（９ ，５：０．　＋５：０．１５゜ｖ／ｖ／ｖ）　１　ｉを用いて溶出し、１．８分 間隔でフラクシ運ンを収集した。生成物を含有するフラクシタンを一緒にして、 溶媒をロータリーエバポレータで除去し、７．０　ｇ　（３５％収率）の純粋な （９且、１１互）−９−デオキソ−１２−デオキシ−９，１２−エポキシ−４′ −０−Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニル〕エリスロマイシンＡを得た。

ＦＡＢ　（Ｍ−Ｉ−Ｈ）　”　Ｍ／Ｚ　：８５２　（８５２，０８２Ｃ４５Ｈ７ ３Ｎｏ１４に対する計算値）。

Ｉ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１ａ　中　５　％）　：　３４１１０　（０−Ｈ）　、１７４ ０　（Ｃ−０）０ｍ　０ １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ　３）６３．１７　（ｊｄ、　２’　）、　２．２８　！ ｓ。

Ｎ　（ＣＨ）　）、３．３１（１，ＯＣＨ３）２３．６７（ｄｄ、９）、４．２ ８ｆｄｄ。

１１）、４．４９＋ｄ、４”）、　５．ＩＮｄ、ベンジル系Ｈ）、５．２４（ｄ 、ベンジル（９Ｓ、ｌｌ５）　９−デオキソ−１２−デオキシ−９，１２−エポ キー９．１２−エポキシ−４’　−０−［（フェニルメトキシ）カルボニル］エ リスロマイシンＡを脱保護する。具体的には、９．１０−ジデヒドロ−９−デオ キソ−１１，１２−ジデオキシ−９，１２−エポキシ−１１−オキソ−４′−ｏ −Ｅ（フェニルメトキシ）カルボニル］エリスロマイシンＡからのＣＢＺ基の除 去について実施例３、方法人に記載したようにして、４’　−ｏ−ベンジルオキ シカルボニル（ＣＢ　Ｚ）基を除去した。標題化合物をベンゼン／ヘプタンから 白色結晶として９２％収率で得た。融点１３７〜１４３℃。Ｃ３７Ｈ６７ＮＯ１ ２（７１７，９４６）　Ｉ：対する計算分析値：Ｃ。

６１．９０　；　Ｈ，９，４１；　Ｎ、　１．９５゜実測値：　Ｃ，６１，８６ ；　Ｈ，９，３６；Ｎ、１．９０゜ Ｆ　Ａ　Ｂ　（Ｍ−Ｉ−Ｈ）　’　Ｍ／　Ｚ　：　７１８　。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ７３）　６３．ＯＮ＋！ｄ、４”１．３．２Ｈｌｄ、２’） 。

３、６６　（ｄｄ、　９）、４．２７　（ｄｄ、　１１１　。

方法Ｂ 実施例３の９．１０−ジデヒドロ−９−デオキソ−１１，１２−ジデオキシ−９ ，１２−エポキシ−１１−オキソエリスロマイシンＡ（２２，３９ｇ、　３１１ ６ｍｍｏｌ）を、上部に機械的撹拌装置を取付けた３Ｌの３つ０丸底フラスコ中 で８００１のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した。硼水素化リチウム（９ ，０ｇ、　４１３．２ｍｍｏｌ）を添加して、２００ｍ１のＴＨＦを追加して用 いフラスコにすすいで入れた。反応混合物を周囲温度で撹拌して、ＴＬＣ分析の ため定期的に試料採取した。シリカゲルＴＬＣプレートは、クロロホルム、メタ ノール及びアンモニアの混合物（９：　１　：　０．２）を用いて溶離した。７ ．５時間後、更に１．０ｇの硼水素化リチウムを添加して、反応混合物を周囲温 度で終夜撹拌した。翌朝、１００１のメタノールを撹拌している反応混合物に滴 下して添加した。水素の発生も、反応混合物の温度上昇も認められなかった。次 いで氷酢酸２５１を別の漏斗から滴下に上り反応混合物に添加した。水素ガスが ３０〜４０分間発生し、混合物を氷／水浴で冷却した。周囲温度で２時間撹拌し た後、８００〜９００ｍ１のＴＨＦをロータリーエバポレータで除去した。濃縮 された反応混合物を１．Ｏｌの重炭酸ナトリウム５％溶液を用いて希釈した。

得られた溶液を３　Ｘ　３００ｍ１の塩化メチレンを用いて抽出した。

抽出物をまとめて４００ｍ１の重炭酸ナトリウム５％溶液を用いて洗浄し、無水 硫酸ナトリウム上で脱水して濾過した。ロータリーエバポレータを使用して溶媒 を除去し、粗製物を得、これを１００　ｍｌのアセトニトリルに再溶解した。ア セトニトリルをロータリーエバポレータで除去し、残留物を真空ポンプを用いて 脱水乾燥（１時間）し、２１．８ｇの粗製物を得た。生成物の硼水素化物錯体を 完全に分解するには５００１のメタノールを添加することが必要であった。メタ ノール溶液を周囲温度で４日間撹拌した後、メタノールをロータリーエバポレー タで除去した。残留物を５００１の酢酸エチルに再溶解して、酢酸エチル溶液を ３Ｘ　２００ｍ１の重炭酸ナトリウム５％溶液を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリ ウム上で脱水して濾過した。酢酸エチルをロータリーエバポレータで除去し、白 色ガラス状物を得、これを真空ポンプにより３日間乾燥した。ガラス状物をメタ ノール３％及び濃水酸化アンモニウム０．２％を含有する４ｈｌのクロロポルム に溶解した（溶離溶媒）。この溶液をシリカゲル（７０〜２３０メツシユ）カラ ム（５Ｘ　４１．５ｃｍ）に仕込んだ。このカラムはアセトニトリルを充填して 、濃水酸化アンモニウムのクロロホルム中３％溶液４１に続いて、溶離溶媒３． Ｏｌを用いて事前調整しておいた。カラムには３．５＋ａｌ／分で流して、フラ クシ葺ンを７分間隔で収集した。フラクシ叢ン番号１３５では、溶離剤溶媒中の 水酸化アンモニウム濃度を０．３％に増加した。５５番〜２１０番のフラクシ■ ンをまとめ、ロータリーエバポレータを用いて溶媒を除去して、白色ガラス状物 を得、これを真空ポンプにより周囲温度で一定重量になるまで乾燥した。白色ガ ラス状物は、２００　ｍｌのｎ−へブタンを添加した高温のベンゼン２００ｍ１ から晶出させた。結晶をベンゼン／ヘプタン５０１５０溶液を用いて洗浄し、風 乾して、１１．２３ｇの（９Ｓ、１１Ｓ）−９−デオキソ−１２−デオキシ−９ ，１２−エポキシエリスロマイシンＡを得た。融点１３７〜１４３℃。更に１． ９ｇの生成物を母液から回収し、（９且、１１３）−９−デオキソ−１２−デオ キシ−９，１２−エポキシエリスロマイシンへの収率を５８．２％とした。

＋ ＦＡＢ　（Ｍ−ｉ−Ｈ）　Ｍ／Ｚ　：　７１８゜ＩＨＮＭＲは方法Ａの生成物と 同じであった。

実施例３の９．１０−ジデヒドロ−９−デオキソ−１１，１２−ジデオキシ−９ ，１２−エポキシ−１１−オキソエリスロマイシンＡを、９．１０−ジデヒドロ −９−デオキソ−１１，１２−ジデオキシ−９，１２−二ポキシー１１−オキソ −４’　−０−［：　（フェニルメトキシ）カルボニル］エリスロマイシンＡに ついて実施例７、ステップＢに記載したようにして、テトラヒドロフラン中で水 素化ジイソブチルアルミニウムを用いて処理し、メタノール／水から標題化合物 の針状晶を得た。融点１５９〜１６１℃。

Ｃ３フＨ、Ｎ　０．２（７１５，９３０）に対する計算分析値：　Ｃ，６２，０ ７。

Ｈ，９，＋５．　Ｎ、　１．９６゜実測値：　Ｃ，６１，８３、Ｈ，９，２０， Ｎ。

ＦＡＢ　（Ｍ４Ｈ）　“　Ｍ／Ｚ：　フ１６　。

ＩＲ（ＣＤＣ１ａ中０．１５％）　：　３４８０　（０−Ｈ）　、１７５５及び １７３８９）、５．　Ｈ！ｄｄ、　１３）　。

１３ＣＮＭＲδ　８７．ＮＣ９）、９７．７（Ｃｌ”）、１Ｇ５．１（Ｃｌ’ｌ 。

１７７、Ｏｆｃ　１１．　２１７．６（Ｃ１１）　。

（９３，ｌｌ５）−２’　−０−７（’＋ルー９−デオキソー１２−デオキシ− ９，１２−エポキシ−４’　−０−［（フェニルメトキシ）カルボニル］エリス ロマイシンＡ 実施例４、方法Ａ１ステップへの生成物（３，４ｇ　、４　ｍｍｏｌ）を周囲温 度で２３ｍ１の塩化メチレンに溶解した。炭酸カリウム（１，７ｇ＋　１２．３ ｍｍｏｌ）を乳鉢と乳棒を用いて粉砕し、撹拌しながら溶液に添加し、続いて無 水酢酸（１，１３ｍ１．　ｌ、２２ｇ、　１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応 混合物を周囲温度で２時間撹拌し、それから２３１の重炭酸ナトリウム５％溶液 の添加により反応を止めた。塩化メチレン層を分離して２３１のブラインを用い て洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水して、濾過し、ロータリーエバポレータ で濃縮して２．８５ｇ　（８０％収率）の（９Ｓ、ｌｌ５）−２−０−アセチル −９−デオキソ−１２−デオキシ−９，１２−エポキシ−４’　−０−［（フェ ニルメトキシ）カルボニルコエリスロマイシンＡの白色粉末を得た。

＋ ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）　Ｍ／Ｚ　：８９４　（Ｃ９４，１２０Ｃ４，Ｉ（７５Ｎｏ 、５に対する計算値）。

Ｎ　（ＣＨ）　）、３１２（ｓ、ＯＣＨ３）、３．６６（ｄｄ、９）、４．４８ （ｄ。

４”　）、４．７５　（ｄＬ　２−、　５．１５　（ｄ、ベンジル系Ｈ）、５． ２４（Ｌベンジル系旧、Ｌ　３７　（ｍ−Ｃ６Ｈｓ　）。

ステップＢ （９Ｓ）−２’　−０〜アセチル−９−デオキソ−１２−デオキシ−９，１２− エポキシ−１１−オキソ−４′−ｏ−Ｃ＜フェニルメトオキソ−１２−デオキシ −９，１２−エポキシ−４’　−０−［（フェニルメトキシ）カルボニル〕エリ スロマイシンＡ　（０，９５ｇ。

１、０６ｇｍｏｌ）を１２４１のトルエンに溶解した。別のフラスコで、２０、 ７ｍｌのトルエンと６．９の１のベンゼンの混合物にＮＣ３（Ｎ−クロロスクシ ンイミド）　！１．５ｇ、　ｌ］、２Ｉｏｌ）を溶解した。

ＮＣ３溶液を一２０℃に冷却して硫化ジメチル（ＤＭ　Ｓ　；　１．１ｍｌ　。

１５、　（１ｍｍｏｌ）を撹拌下に１度で添加した。得られた溶液を一２０℃で ２０分間撹拌した。（９互、１１互）−２’　−０−アセチル−９−デオキソ− １２−デオキシ−９，１２−エポキシ−４’　−０−＝（フェニルメトキン）カ ルボニル］エリスロマイシンＡのトルエン溶液を、ＮＣ５とＤＭＳを含有する溶 液に添加した。反応混合物を一２５℃に冷却して一２５℃で２．５時間撹拌した 。２１１１のトリエチルアミンの添加により反応を抑えて、２５１の重炭酸ナト リウム５％溶液を用いて洗浄した。水層は、２０１のトルエンを用いて抽出し、 まとめた有機層はブラインを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水して濾 過し、ロータリーエバポレータで濃縮して０．８９ｇ　（９４％収率）の標題化 合物を得た。

Ｃ４，Ｈ７３Ｎ　０．５Ｆ８９２．　ＩＮ）に対する計算分析値：　Ｃ，６３， ２Ｂ　；Ｈ、８，２５：　Ｎ　、１．５７゜冥測値：　Ｃ，６２，９３；　Ｈ， ［５１；　Ｎ。

ｌ、５３゜ ＦＡＢ　（Ｍ−Ｈ）″　Ｍ／Ｚ：Ｒ９２゜’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　）δ２．０６ （ｉ、　ＣＯＣＨ３）、２．２６　（Ｉ。

Ｎ　（ＣＨ３）　２　］、３．３２ｊｉ、ＯＣＲ３１，３″１８　ｆａａ、　９ ）、　４．４８１Ｍ。

４”）、４．７Ｎｄｄ、２’）、５．１３（ｄ、ベンジル系Ｈ）、５２＜＋ｄ、 ベンジル（９Ｓ）−９−デオキソ−１１，１２−ジブオキシル９，１２−エポキ シ−１１−オキソエリスロマイシンＡ 実施例３、方法Ａに記載したようにして、ステップＢの生成物である（９Ｓ）− ２’　−０−アセチル−９−デオキソ−１１゜１２−ジデオキシ−９，１２−エ ポキシ−１１−オキソ−４’　−０−コ（フェニルメトキシ）カルボニルコエリ スロマイシンＡの、２′−位（０−アセチル）及び４′−位（０−ベンジルオキ シカルボニル）から保護基を除去して、０．６２ｇ　（８７％収率）の（９Ｓ） −９−デオキソ−１１，１２−ジデオキシ−９，１２−エポキシ−１１−オキソ エリスロマイシンＡを得た。融点１５９〜１６１℃。

ＦＡＢ（Ｍ−１（）”　Ｍ／Ｚニア１６（７１５，９３［Ｉ　Ｃ３７Ｈ，５Ｎｏ 、２に対する計算値）。

ＴＲバンド（ＣＤＣ１３中０．１５％）　：　３４８０　（０−Ｈ）　、　１７ ５５及び１７３８　（Ｃ＝　Ｏ）　ｃｍ−’０’ＨＮＭＲは方法への生成物と同 じであった。

実施例６ （４’　Ｅ）−９，１０−ジデヒドロ−９−デオキソ−４’、１１．１２−トリ デオキシ−９，１２−エポキシ−４５−ヒドロキシイミノ−２’−０−アセチル −４’、１１−ジオキソアンヒドロエリスロマイシンＡ 実施例２の２′−〇−アセチルアンヒドロエリスロマイシンＡ　（４０ｇ、　５ ２．８ｍｍｏｌ）を、実施例１、ステップＤに記載したように、Ｎ−クロロスク シンイミド（５４，Ｏｇ、　４０４ｍｍｏｌ）と硫化ジメチル（３３，０ｇ、　 ５３１ｍｍｏｌ）を用いて処理し、３７．７ｇ（９４％収率）の標題化合物をガ ラス状物として得た。

０３９Ｈ６３ＮＯ＋３’７５３．９３６）に対する計算分析値：　Ｃ，６２，１ ３；Ｈ，８，４２，Ｎ、　１．８６゜実測値：　Ｃ，６１，７１；　Ｈ，８，４ ２；　Ｎ。

１．８７゜ ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）”　Ｍ／Ｚニア５４゜ｌＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　３　）　 δ　２．０フ（ｓ、ＣＯＣＨ３１，２，２８←１Ｎ　（ＣＨ３）　２）、　３． ２８（＋、０ＣＨｓ　）、　４．７２（ｄｄ、２’）、　５．１０（ｄｄ。

１３１、　５．６？１．ｌ”　ｌ。

ステップＢ （４’　Ｅ）−９，１０−ジデヒドロ−９−デオキソ−４′、　１１．１２−ト リデオキシ−９，１２−二ポキシー４′−ヒドロキシイミノ−１１−オキソエリ スロマイシンＡ ステップＡの２′−〇−アセチルー４’、１１−ジデオキシ−４’、Ｉｌ　−ジ オキソアンヒドロエリスロマイシンＡ　［５３，９７ｇ　。

７１、７ｍｍｏｌ）を１．Ｏｌのメタノールに溶解した。塩酸ヒドロキシルアミ ン（１９，３ｇ　、　２７．８ｍａｏｌ）を周囲温度で１度に添加し、続いてト リエチルアミン（４０，５ｍｌ、　２８５．７ｍｍｏｌ）を添加した。実施例１ 、ステップＥに記載したように反応を行って生成物を単離した。粗製物を高温の 酢酸エチルから再結晶して１９．６　ｇ　（３７，７％収率）の（４’　Ｅ）− ９，１０−ジデヒドロ−９−デオキソ−４’　、ｉｌ、Ｉ２−　トリデオキシ− ９，１２−エポキシ−４′−ヒドロキシイミノ−１１−オキソエリスロマイシン Ａを得た。標題化合物の１．１ｇの試料を酢酸エチルから数回再結晶して０．４ ８ｇの白色結晶、融点２３６〜２４１℃を得た。

Ｃ３７Ｈ６２Ｎ　２０１２　（７２Ｇ、　９１３）に対する計算分析値：　Ｃ， ６１，１４；Ｈ，８，６Ｇ、　Ｎ、　３．８５゜実測値：　Ｃ，６１ｊｌ　：　 Ｈ，８，６３；　Ｎ。

３．８３゜ Ｉ　Ｒ（ＣＨＣ７３中０．５　％）　：　３５９５．　ｌフ３４．　１６９５． 　１６２０ｃｍ−’。

ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”　Ｍ／Ｚ　：　７２７゜’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ　３）　６ １．７６（＋、１ＯＣＨ３１，２Ｊ２（ｓ。

Ｎ　（ＣＨ３）　２１．３．２９（ｓ、０ＣＨ３）、　３．３８（ｄｄ、２’１ ．４．５９（ａ。

１’）、４．９フ（ｄｄ、Ｉ３）、５．１１（ｄｄ、１”）、５１１（Ｑ、５” ）、８．７３（＋、　冨Ｎ０Ｈ）　。

１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｊ　３）　６９３．７（Ｃ１”）、　１０４．２（ＣＩ’ ）。

１０１１ｆＣ１０）、１５９．５（Ｃ４”）、１７７．３（Ｃ１）、１９２．５ （Ｃ９）、２１１４．５２’　−０−７七＋ルー４’　、１１−シ＝ｔ−＋シー ４’　、１１−’；オキソアンヒドロエリスロマイシンＡ １１の３つロフラスコ中に２５０１の塩化メチレンに塩化オキサリル（２４ｍｌ 、　２７５ｍｍａｌｌを溶液とし、ドライアイス／アセトン浴で一７０℃に冷却 した。４５ｍ１の塩化メチレンにジメチルスルホキシド（３５ｍ１．４９３ｍｍ ｏｌ）を溶液にして塩化オキサリル溶液に別の漏斗から滴下して一７０’Ｃで添 加した。添加が完了した後、反応混合物を５分間撹拌した。次いで２５ｈｌの塩 化メチレンに、実施例２の２′−〇−アセチルアンヒドロエリスロマイシンＡ（ １３，９ｇ、　１ｇ、３４ｍｍｏｌ）を溶液にして漏斗を介して添加した。反応 混合物は一７０℃で７５分間撹拌し、１１８ｍ１のトリエチルアミンを用いて反 応を止めた。反応混合物を放置して一３０℃まで温度を上げ、２５ｈｌの塩化メ チレンを用いて希釈し、次いで分液漏斗に移した。次いでそれを３　Ｘ　３ＱＯ ｅｌの６％燐酸塩緩衝液（ｐｌ’１６．０）と３００１のブラインを用いて洗浄 し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過して真空で濃縮し、標題化合物を得た 。これを更に精製することなくステップＢに使用した。

ステップＡの残留物（１８ｇ）を、実施例６、方法人、ステップＢに記載したよ うにして、メタノール中で塩酸ヒドロキシルアミンとトリエチルアミンを用いて 処理した。標題化合物を酢酸エチルからの再結晶後５３％収率（２’　−０−ア セチルアンヒドロエリスロマイシンＡより）で得た。

ＦＡＢ　（Ｍ十Ｈ）　Ｍ／Ｚ・７２７　＋７２６．９１３　Ｃ３７Ｈ６２Ｎ２０ ．２に対する計算値）。

３００ＭＨｘの　Ｈ及び１３ＣのＮＭＲスペクトルは提示構造と合致しま た。

実施例７ （４’　Ｒ，９Ｓ）−９−デオキソ−４’、１１．１２−トリデオキシ−９，１ ２−エポキシ−１１−オキソ−４’−’［（フェニルメトキシ）カルボニル］ア ミノ］エリスロマイシンＡ４′〜アミノ−９，１０−ジデヒドロ−９−デオキソ −４’、ｌ］、１２−トリデオキシ−９，１２−エポキシ−１１−オキソエリス ロマイシンＡ 実施例６の生成物である（４”　Ｅ）　−９，１０−ジデヒドロ−９−デオキソ −４’　、１１．１２−　トリデオキシ−９，１２−エポキシ−４′〜ヒドロキ シイミノ−１１−オキソエリスロマイシンＡ（６，３５ｇ　、　８．７５ｍｍｏ ｌ）を２５０ｍ１のイソプロピルアルコールに溶解して、ラネーニッケル（３０ ｇ）を添加した。反応混合物を、４気圧の水素ガスの下で、周囲１度でパールシ ェーカーに２４時間かけた。反応混合物を濾過して、フィルターケーキをイソプ ロピルアルコールを用いて洗浄した。イソプロピルアルコール洗浄液を初めの濾 液とまとめて、ロータリーエバポレータで濃縮し、標題化合物の４″−アミノエ ピマーの混合物５．９０ｇを無色の泡状物として得、これを次のステップに移し た。

ステップＢ （４’　Ｒ）−９，１０−ジデヒドロ−９−デオキソ−４’　、　１１．１２− トリデオキシ−９，１２−エポキシ−１１−オキソ−４′−τ［（フェニルメト キシ）カルボニルコアミノコエリスロマイシンＡステップへの４１−アミノ−９ ，１０−ジデヒドロ−９−デオキソ−４’　、１１．１２−　トリデオキシ−９ ，１２−二ポキシー１１−オキソエリスロマイシンＡ　（２，７ｇ　、　３．８ ｍｍｏｌ）を１１０１の塩化メチレンに溶解して、ベンジルオキシカルボニルＮ −ヒドロキシスクシンイミド（１，２４ｇ、　５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反 応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで３　ｘ　８０ｍ１の６％（ｐＨ６ ゜ａ）燐酸塩緩衝溶液と８０１のブラインを用いて洗浄した。洗浄した有機層を 無水硫酸ナトリウム上で脱水して、ロータリーエバポレータで濃縮し３．２ｇの 残留物を得た。この残留物をシリカゲルカラム（２，５Ｘ　６０ｃｍ）で精製し アセトニトリル中０２％の水酸化アンモニウムを用いて溶離した。１８５番〜２ ３０番のフラクシ―ンをまとめて、ロータリーエバポレータで濃縮し、０．５１ ｇ　（１５％収率）の標題化合物を得た。

ＦＡＢ　（Ｍ、−Ｈ）Ｍ／Ｚ　：８４７　ｆ８４７．０５６　Ｃ４５Ｈ７ＯＮ、 、　０．３に対する計算値）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　）δ１．７４Ｉ１．１ＯｃＨ３）、　２．３２ｆｔ。

Ｎ　（ＣＨ）　）、ａ、　３０（ｉ、　ＯＣＨ３）、３．３２［ｄＬ２’１．　 ３．４７ｔＬ４′″、Ｊ　、、、、　＝３Ｈ＋）、　４．５８（１１Ｍ、４．７ １ｆｑ、５”）、４．８３’ｄ。

４″、Ｄ １”）、５．０１（ｄｄ、　１３１．５．１２（ｄ、　Ｎ　Ｈ）、５．１４（＋ 、ベンジル系ＣＨ）、　７．３６（鳳、Ｃ６Ｈ５）　。

ステップＣ （４’　Ｒ，９Ｓ）−９−デオキソ−４’　、１１．１２−　トリデオキシ−９ ，１２−エポキシ−１１−オキソ−４’−！！＜フェニルメトキシ）カルボニル ］アミノ］エリスロマインンＡステップＢの（４″Ｒ）−９，１０−ジデヒドロ −９−デオキソ４’、ｉｌ、！２−トリデオキシー９，１２−エポキシ−１１− オキソ−４’−：：（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ニリスロマイン ンＡ、　（１，６８ｇ　、　１．９８１！１ｏｔ）を、ガラス器用オーブンで終 賓乾燥し、窒素を吹き付けておいた２５Ｄ１丸底フラスコ中で６８１の乾燥ＴＨ Ｆに溶解した。溶液をドライアイス／アセトニトリル浴で一４５℃に冷却して水 素化ジイソブチルアルミニウム（１５，５ｍｌの１．０Ｍ１−ルエン溶液）を注 射器により添加した。反応混合物を窒素雰囲気下に一４５℃で２時間撹拌した。

メタノール（１，２ｍ１）を０．１１ずつに分けて慎重に添加し、反応混合物を 大気下に開放して一４５℃で５分間撹拌した。次いで水（１，９ｍ１）を０，１ １ずつに分けて添加し、反応混合物を再度−４５℃で１０分間撹拌した。反応混 合物を数時間撹拌して周囲温度に温度かあがるようにし、半融ガラス漏斗を介し て濾過して、３　Ｘ　５０ａ＋ｌのＴＨＦ又はメタノールを用いてすすいだ。溶 媒をロータリーエバポレータで除去し、１．５８ｇの無色固体を得た。この残留 物をシリカゲルカラム（４０〜６０メツシｓ、２．５　Ｘ４５ｃｍ）上で精製し 、それをアセトニトリル中０．２％水酸化アンモニウムを用いて溶離した。標題 化合物（１，０３ｇ、　６０％収率）を４３番〜１１８番のフラクシ書ンから純 粋なガラス状物として得た。

＋ ＦＡＢ　（Ｍ２Ｒ）　Ｍ／Ｚ　：　８４９゜’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１）６２．３１ （１，Ｎ　（ＣＨ３）　２）。

３．２９（ｂ　ＯＣＨ３）、３．３０（ｄ＋ｌ、２’）、３．５０（ｄ、４”） 、３．７７（ｄｄ。

９）、４．４Ｈｄ、ｌ’）、４．？２（ｑ、５”、Ｊ　、、、　＝１．５Ｈ＋） 、４．８５（ｄ。

４．５゛ １”）、５．１Ｑ（ｆｌｄ、１３）、５．１１（ｄ、ＮＨ）、５．１５（ｉ、ベ ンジル系ＣＨ２）、７．３Ｎｍ、Ｃ６Ｈ５）。

（４’　Ｒ，９Ｓ）−４’−アミノ−９−デオキソ−４’、ｔｌ争 ユヨ」！ヱ玉とヨ」辷三ヱ土と≦と２ヱ工ＬＩＪ　Ｘ　（二ｌシンＡ 実施例７の生成物である（４″Ｒ，９Ｓ）−９−デオキソ−４’、１１．１２− トリデオキシ−９，１２−エポキシ−１１−オキソ−４’　［！（フェニルメト キシ）カルボニルコアミノコエリスロマイシンＡ　（０，９２ｇ、　１．Ｉｍｍ ｏｌ）を、実施例３、方法Ａに記載したようにして、接触水素化してＣＢＺ基を 除去し、０．７　ｇ　（８９％収率）の標題化合物のガラス状物を得た。

Ｃ３７Ｈ６６Ｎ　２０　＋＋　（７１４，９４５）　ニ対スル計算分析値：　Ｃ ，６２，１６；Ｈ，９，３Ｇ、Ｎ、　３．９２゜実測値：　Ｃ，６２，６６；　 Ｈ，９，２４；　Ｎ。

３．７６゜ ＋ ＦＡＢ（Ｍ　＋Ｈ）　Ｍ／Ｚニア１５゜Ｉ　Ｒ（ＣＣ１４中０．１５％）　：　 ３４８０　（０−Ｈ）　、　１７５６及ｃＦ１７３６（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ　。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＪ　３）　６２．３０（ｓ、Ｎ　（ＣＨ３）　２）。

３．２９（ｓ、　ＯＣＲ）、　３．３３（ｄｏ、２’）、　３．　フッ（ｏｄ、 ９）、　４．４１（ｄ、１”）。

４．６８１ａｑ、５”、　Ｊ　、−、，１，２１１り、４．８Ｈｃ、ｌ’１．　 ５．１３ｆｊｃ、１３］　。

４゛１５ （４１旦、９且）−４−アミノ−９−デオキソ−４’、１１．１２−トリデオキ シ−９，１２−エポキシ−１１−オキソエリスロマイシンＡ（実施例８の生成物 ）　（０，２０ｇ、　０．２８ｇｍｏｌ）　’ｅ、カラス器用オーブンで終夜乾 燥しておいたフラスコ中で蒸留したでの塩化メチレン２．５１に溶解した。ジメ チルホルムアミドジメチルアセタール（０，１８＋ａｌ、　１．３５１ｓｏｌ） を１度に添加して、反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。次いで反応混合 物を５１の塩化メチレンに注入して５ｍｇの重炭酸ナトリウム５％溶液を用いて 洗浄した。水層を３×５１の塩化メチレンを用いて抽出し、有機層をまとめた。

まとめた有機層をｌｈｌのブラインを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱 水し、濾過して濃縮し、０．１５ｇの黄色ガラス状物を得た。黄色の残留物をシ リカゲルカラム上で精製し、それをヘプタン、クロロホルム、メタノール及びア ンモニアの混合物（６：　３　：　１　：０．２．　マ／マ／マ／マ）を用いて 溶離した。９４番〜１０５番の７ラクシ靜ンをまとめて濃縮し、２１、４ｍｇ　 （１０％収率）の標題化合物を泡のあるガラス状物として得た。

ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）　Ｍ／Ｚ　：　７７０　（７７Ｇ、０２５　Ｃ４ｏＨ３４Ｎ ３０．。

に対する計算値）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　６２．３０（Ｉ、Ｎ　（ＣＨ３）　２１゜２．５５ ｆｂｓ、ＮＣＨ３）、　２．９０（ｂｓ、ＮＣＨ３）、　３．２８１ｄ、２’） 、　３．３０ｆ＋、　ＯＣＨ３）、３．７７（ｄｄ、９）、４．４３（ｄ、１’ ）、４．６２（ｂｍ、　５”）。

４．９３（Ｌｌ”）、５．１２（ｄｄ、Ｈｌ、　？、２５（ｂｓ、Ｎ−ＣＨ−Ｎ ）。

実施例１０ （４’　Ｒ，９Ｓ）−４’−アセチルアミノ−９−デオキソ−４’　、１１．１ ２−　トリデオキシ−９，１２−エポキシ−１１−オキソエリスロマイシンＡ （４′足、９旦）−４″−アミノ−９−デオキソ−４″、１１゜１２−トリデオ キシ−９，１２−エポキシ−１１−オキソエリスロマイシンＡ（実施例８の生成 物）　（３４，７ｍｇ、　０．Ｇ４９ａ＋１ｏｌ）を２５１丸底フラスコ中で２ ｍｇのメタノールに溶解した。溶液を水浴で０℃に冷却した。トリエチルアミン ｆ４．９Ｂ、　０．０４８ｍ１ｏｌ）を撹拌しながら溶液に添加し、続いて無水 酢酸（８，０ｍｇ、　０．７１１ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した 後、反応混合物を４０ｍ１の酢酸エチルを用いて希釈した。得られた溶液を３　 Ｘ　２ｈｌの重炭酸ナトリウム４％溶液と２０１のブラインを用いて洗浄し、無 水硫酸ナトリウム上で脱水して濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮して、２ ９ｍｇ（７９％収率）の標題化合物を得た。

ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）　Ｍ／Ｚ　：　７５６　（）５６．［３Ｃ３９ＨｓａＮ　２ 　０　１２に対する計算値）。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　６２．０７（Ｉ、ＮＣ０ＣＨ５）、　２．３１（ｓ 、Ｎ　（ＣＨ３）　２　）、　３．２８（ｂ　ＯＣＨ３）、　３．３２（ｄｄ、 ２’ｌ、　３．７８（ｄｄ、９）、　３．８Ｈｂｄ、４”、Ｊ　１．ｔｌ、２Ｈ ２）、　４．４１（ｄ、１’）、　４．７３４’、５’ ｆｄｑ、５”　）、５．１４　（ｄｄ、１３）、５．フ８（ｂｄ　、Ｎ　ＨＣＯ ）　。

９−デオキソ−４’　、１１．１２−　トリデオキシ−９，１２−エポキシ−１ １−オキソエリスロマイシンＡ　（０，０？５ｇ　、　０．　ＩＱ５ｍｍａｌｌ を、２５１丸底フラスコに入れ、続いて０．０？　ｇ　（０，５０７ｍｍｏｌ） の微粉砕した炭酸カリウム及び８１の塩化メチレンを添加した。懸濁液を水浴で 冷却して、窒素雰囲気下に撹拌した。１１の塩化メチレンにメタンスルホン酸無 水物（０，０５７ｇ、　０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を調製して、注射器により懸 濁液に添加した。反応混合物を窒素雰囲気下に０℃で４０分間撹拌し、次いで２ ０１１の塩化メチレンを用いて希釈し、分液漏斗に移した。それを１５■Ｉの重 炭酸ナトリウム４％溶液を用いて３回、１５１のブラインを用いて１回洗浄し、 無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過してロータリーエバポレータで濃縮し、無 色固体の残留物を得た。残留物をシリカゲルカラム（１，ＩＸ　３０ｃｍ）上で 精製し、それをアセトニトリル中０．３％水酸化アンモニウムを用いて溶離した 。１１番〜２０番のフラクキシ−４’−［（メチルスルホニル）アミノ］−Ｉｆ −オキソエリスロマイシンＡを得た。

ＦＷ　Ｃ３８Ｈ６８Ｎ２０□ａＳ　（７９３−０３１）に対して計算した。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ２．３０　（１，Ｎ　（ＣＨ３）　２　）。

３．０３（ｓ、ＮＳＯＣＨ）、３．２２（ｃ、４”、Ｊ　、−、、；１．２Ｈｔ ｌ。

２３　４’、コ ３、２９（ｓ、ＯＣＨ３）−３，３１ｆｄｄ、　２’ｌ、　３．７８　（ｄｄ、 　９）、４．３９　（ａ、　１’　）。

４、　ｆ＋＋！Ｍ、　Ｎ　ＨＳ　Ｏ２）、４．７８ｔｃｑ、　５°゛）、４．８ ４　ｆＱ、　ｌ”　）、　５．１２　（ｄｃ。

（４’　Ｒ，９３）−９−デオキソ−４’、１１．１２−トリデオキシ−９，１ ２−エポキシ−１１−オキソ−４’−［（フェニルメチル）９−デオキソ−４’ 　、１１．１２−　トリデオキシ−９，１２−エポキシ−１１−オキソエリスロ マイシンＡ　（０，０６ｇ　、　０．０８４ｍｍｏｌ）とＯ，１ｇ（０，９８ｍ ｍｏｌ）のベンズアルデヒドを３１のアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）に溶解した 。この溶液を、１０ｍ１丸底フラスコ中でＣ）（ｓ　ＣＮ　２　ｍ　ｌにシアノ 硼水素化ナトリウム（０，０２２ｇ　。

０、３５０ｍ１ｏｌ）を懸濁液として、撹拌しながら添加した。得られた溶液に 、０．０５ｍ１の３Ｎ塩酸溶液を添加した。幾らか泡立ちが認められた。反応混 合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応を１１の重炭酸ナトリウム４％溶液の添 加により抑えて、分液漏斗に移し、そこで４０ｍ１のＣＨ２Ｃｚ２を用いて希釈 した。溶液全体を３　Ｘ２ｈｌの重炭酸ナトリウム４％溶液を用いて洗浄した。

有機層をまとめて２０ｍ１のブラインを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で 脱水して、濾過し、濃縮して油状物を得た。油状物をＣＨ３ＣＮ中に５ｇのシリ カゲルを充填したカラム＋１．ｌＸ３０ｃｍ）で精製し、カラムはＣＨａＣＮ中 ０．２％水酸化アンモニウムを用いて溶離した。１１番〜３４番の７ラクシ遷ン をまとめて濃縮し、０．０４３　ｇ　（６４％収率）の純粋な標題化合物を得た 。

ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）　Ｍ／Ｚ：８０５（８Ｇ５．０７１　Ｃ４４Ｈ）２Ｎ２　０　 ｌｌに対する計算値）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　’）δ２．３１（ｓ、Ｎ　（ＣＨ３）　２）。

３．２８！１．ＯＣＨ３１，３ｊ２（ｄｄ、２’ｌ、３．７６（ｄｄ、９）、３ ．７９（ｄ、ベンジル系Ｈ）、３．９Ｎｄ、ベンジル系Ｈ）、４．４４　（ｄ、 　１’　）、４．７４　（ｄｑ。

５”、Ｊ　、　、、、＊１．５ＦＩり、４．７９（ｄ、Ｉ”）、５．１３（ｄｄ 、１３）　。

４′、コ （４’　Ｅ、９Ｓ、１１５）−９−デオキソ−４’、１２−ジデオキシ−９，１ ２−エポキシ−４″−ヒドロキシイミノエリスロマイシ実施例６の生成物（４ｇ 、　５．５ｍｍｏｌ）を、５０１のジメトキシエタン（４Ａモレキユラーシーブ 上で乾燥）と３１のイソプロピルアルコールの混合物に溶解した。別の５００１ 丸底フラスコ（ガラス器用オーブンで終夜乾燥しておいて塩化カルシウム乾燥管 を取り付けた）の中に、同じ溶媒混合物の硼水素化リチウム！２．２ｇ、　１０ １■ｏｌ）の溶液を調製した。熱と若干の水素ガスを発生した。硼水素化物溶液 を室温に保持するため、フラスコを水浴で冷却することが必要であった。（４’ 　Ｅ）　−９，１０−ジデヒドロ−９−デオキソ−４’　、１１．＋２−　トリ デオキシ−９，１２−エポキシ−１１−オキソ−４５−ヒドロキシイミノエリス ロマイシンＡの溶液を添加漏斗から滴下して１０分間かかりて添加した。

反応フラスコを水浴に浸漬することにより反応混合物を周囲温度に保持し、周囲 温度で６時間撹拌した。反応物はＴＬＣ（溶離溶媒：クロロホルム／メタノール ／アンモニア　９／１１０．２）により１時間間隔でモニターした。６時間後、 反応生成物を一５℃に終夜保持し、次いで更に１時間周囲温度で撹拌した。

反応混合物を１００１の５０％水性メタノールに注入して激しく撹拌した。塩化 メチレン（２００ｉ１）と重炭酸ナトリウム５％溶液を添加して、得られた溶液 を周囲温度で５分間撹拌し、次いで撹拌しないで１０分間そのままにして置いた 。溶液を分岐漏斗に移して、３Ｘ３００ｍｌの塩化メチレンを用いて抽出した。

塩化メチレン層をまとめて３００１のブラインを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリ ウム上で脱水して、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮して３．７４ｇの残 留物を得た。残留物を１５０１のメタノールに溶解して、周囲温度に５日間保持 し、硼酸エステル錯体を分解した。メタノールをロータリーエバポレータで除去 し、残留物３３４ｇを３．５９ｇの同様にして調製した材料と一緒にまとめて、 シリカゲルカラムで精製した。カラムはクロロホルム、メタノール及びアンモニ アの混合物（９；　１　：　０．５）を用いて溶離し、３．３　ｇ　（０％収率 ）の標題化合物を６１番〜１２０番のフラクシ運ンから得た。

ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）　Ｍ／Ｚ　ニア３１　（）３Ｇ、９４５　Ｃ３７Ｈ６６Ｎ　 ２０　１２に対する計算値）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ２．２９（１，Ｎ　（ＣＨ３）　２）。

３．２３ｆｃａ、２’）、３．３０ｆ＋、ＯＣＨ３！、３．６１１（ｄｄ、９） 、４．２９（ｄｄ、１１）。

４．４１：ｄ、ｌ’）、４．９？ｆｄ６．１３）、５．１０（ａｄ、１”）、５ ．１５（ｑ、５”）、８．８０（ｂ＋、Ｎ−０Ｈ）。

ステップＢ オキソ−４’、１２−ジデオキシ−９，１２−エポキシ−４′−ヒドロキシイミ ノエリスロマイシンＡ　Ｃ２，０２ｇ　、　２．７６ａｍｏｌ）を、実施例３、 方法ＡＩ：記載したようにして３日間水素化し、溶媒としてはメタノール：１０ ％酢酸を用いた。触媒を濾過により除去して、フィルターケーキをＭｅ　ＯＨ８ ０Ｏｍｌ　、Ｍｅ　ＯＨＨＯｍｌ　：１Ｇ％濃ＮＨ４ＯＨ及び最後ｔ：８００ｍ １　ノＣＨ２Ｃｌ　２ヲ用いて洗浄した。濾液と洗浄液を一緒にして蒸発させた 。残留物をＥｔＯＡｅに溶解してブラインと濃ＮＨ４ＯＨの混合物（９／１　マ ／マ）を用いて洗浄した。ＥｔＯＡｅ層を脱水（Ｎａ２５ｏ４）　し、濾過して １．７５ｇの標題化合物の４′−７ミノエピマーの混合物を得た。

ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）　Ｍ／Ｚ　：　７１７　（７１６，９６１Ｃ３７Ｈ６８Ｎ２ ０．。

に対する計算値）。

ステップＣ （４’　Ｒ，９Ｓ、ｌｌ５）−９−デオキソ−４’、１２−ジデオキシ−９，１ ２−エポキシ−４′−［［（フェニルメトキシ）カルボニルつアミノコエリスロ マイシンＡ ステップＢの生成物（１，７４ｇ　、　２．４３ｍｍｏｌ）を、実施例７、ステ ップＢに記載したようにして２．３９ｇの粗製４’　−ＣＢＺ誘導体に転化した 。シリカゲルカラム（ＣＨＣＮ／濃ＮＨ４ＯＨ２００／１　マ／マ）上の精製の 後、標題化合物％　０．８８　ｇの白色ガラス状物で得た。

ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）　Ｍ／Ｚ　：８５１　（８５１，０９７Ｃ，５Ｈ）４Ｎ２　 ０１３に対する計算値）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　）δ２．２８（ｉ、　Ｎ　（ＣＨ３）　２　）。

３、２１　ｆｄａ、　２’）、３．３１（＋、　ＯＣＨ３）、３．４Ｈｄ１４” ）、３６５（ｄｄ、９１゜４．２８（ａａ、１１）、　４．４２ｉｄ、ｌ’ｊ、 　４．６７（ｄｑ、５”、Ｊ　、　−、１，２Ｂ＋）。

４′、３ ４．８８（ｄ、ｌ”）、５．０Ｎ６ａ、１３）、５．１０ｆｂｄ、ＮＨ）、５． ｌＨｄ、ベンジル系Ｈ）、５．１５　ｆｃ、ベンジル系Ｈ）、７．３６（ｍ、ｃ ６Ｈ５）。

ステップＤ （４’　Ｒ，９Ｓ、ｌｌ５）−４’〜アミノ−９−デオキソ−４’、１２−ジデ オキシ−９，１２−エポキシエリスロマイシンＡステップＣの生成物（０，ｌ１ ８ｇ、　１．０３ｍｍｏｌ）を、実施例１４、ステップＤに記載したように脱保 護して０．７３ｇ　（９９％収率）の標題化合物を得た。

ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）　”　Ｍ／Ｚ　：　７１７　（７１６，９６１Ｃ３７Ｈ６８ Ｎ２０１１に対する計算値）。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）　：　１７３５　（Ｃ＝Ｏ）　ｃｍ−’０’ＨＮＭＲ（ＣＤ ＣＩ　）δ２．２８ｆｔ、Ｎ　（ＣＨ３）　２）。

３．２２（ｄｃ、２’）、　３．３２（ｓ、０ＣＨ３）、　３．６６（ｄｄ、９ １．４．２９（ｂｄ、１１）。

４．４３ｆｄ、１’）、４．６Ｈｄｑ、５”、Ｊ　、−１，１１１，２Ｂｓ）、 　４．８８（ｄ、１”）。

４゛、３ ５．０Ｈ口ａ−１３１。

方法Ｂ （４’　Ｒ，９Ｓ、１１３）−４’−アミノ−９−デオキソ−４’、１２−ジデ オキシ−９，１２−エポキシエリスロマイシンＡ実施例８の生成物である（４″ Ｒ，９Ｓ）−４’−アミノ−９−デオキソ−４’、１１．＋２−トリデオキシ− ９，１２−二ポキシー１１−オキソエリスロマイシンＡ　（０，０５ｇ　、　０ ．０？ｍｍｏｌ）を２．５１のメタノールに溶解した。この溶液を氷／水浴で冷 却した。別の溶液をＣ０，０３４ｇの硼水素化ナトリウム（０，８９■ｏｌ’） を０．６１１の水に溶解することにより）調製して、氷／水浴で冷却した。

硼水素化ナトリウム溶液を注射器によりメタノール溶液中に１度に添加した。反 応混合物を磁気撹拌機を用いて１時間撹拌した。次いで反応混合物を３０１の酢 酸エチルを用いて希釈し、３×２０１の重炭酸ナトリウム４％溶液、２０１のブ ラインを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水して濾過し、ロータリーエ バポレータで濃縮して、０．０３１　ｇ　（６２％収率）の標題化合物を得た。

Ｆ　Ａ　Ｂ　（Ｍ　十Ｈ）　Ｍ／　Ｚ　：　７１７　（７１６，９６１Ｃ３７Ｈ ｓｇＮ　２０１１に対する計算値）。

３００ＭＨ＋のＩＨＮＭＲは方法Ａ、ステップＤの生成物と同じで実施例６の生 成物（３１，６９ｇ　、　４３．６ｍｍｏｌ）を１８００ｍｌのメタノールに溶 解した。ラネーニッケル（１５ｇｇ）と水酸化アンモニウム（２００ｍｌ）を添 加した。水素化混合物を、４気圧の水素ガスの下に、周囲温度で２４時間パール シェーカーにかけた。反応混合物を濾過してロータリーエバポレータで濃縮し、 ２６ｇの標題化合物の４２−アミノエピマーの混合物を得、これを精製しないで 次のステップに移した。

ステップＡの４′−アミノ−９，１０−ジデヒドロ−９−デオキソ−４’　、１ １．１２−　トリデオキシ−９，１２−二ポキシー１１−オキソエリスロマイシ ンＡ　（２６ｇ、　３５．８ｍｍｏｌ）を５００１の塩化メチレンに溶解した。

カルボベンジルオキシＮ−ヒドロキシスクシンイミド（９，６ｇ　、　３８．５ ＋ｍｏｌ）を添加して、実施例７、ステップＢに記載したように反応を行うた。

粗製物（３４，８ｇ）はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。

カラムは２ｋｇのシリカゲルを充填して、０．６％の水酸化アンモニウムを含有 するアセトニトリルを用いて溶出した。標題化合物を含有するワラクシ１ンから 溶媒を（ロータリーエバポレータで）除去し、１４．４ｇ　（４０％収率）の（ ４’　Ｓ）　−９，１０−ジデヒドロ−９〜デオキソ−４″、　１１．１２−　 トリデオキシ−９，１２−エポキシ−１１−オキソ−４’−［［（フェニルメト キシ）カルボニル］アミノコエリスロマイシンへを得た。

＋ ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）　Ｍ／Ｚ：８４フ　（８４７，０５６Ｃ４５Ｈ、、ｏＮ　２０ 　１３に対する計算値）。

ＩＲ（ＣＣｊ！　４中０．１５％）　：　３４４Ｇ　（ＮＩＰ）　、１７３４　 （ラクトン。

ＣＢ　Ｚ）　、＋６９７　（１１Ｃ＝Ｏ）　、１６２Ｇ　（Ｃ−Ｃ）　ｃ＋ｅ− ’。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　）６１．７４　（ｓ、ＩＯＣＨ３）、２．３２　（ｓ。

Ｎ　（ＣＨ）　）、３．２２（１，ＯＣＨ３）、３．３７（ｄｄ、２’）、３． ３９（＋。

４”、Ｊ　、、、、　冨ＩＧＨｒ）、４．１５（ａ、ｑ、５”）、　５．０３（ ｄｄ、１３）、５．０７４′、８ （ｄ、ベンジル系Ｈ１，５，１６（Ｌベンジル系Ｈ）、５．２３　（ｄ、　Ｎ　 Ｈ］。

ステップＢの（４’　５）−９，１０−ジデヒドロ−９−デオキソ−４’　、１ １．１２−　トリデオキシ−９，１２−エポキシ−１１−オキソ−４’−：［（ フェニルメトキシ）カルボニル］アミノコエリスロマイシンＡ　（１４ｇ　、　 １６ｍａｏｌ）を、実施例７、ステップＣに記載したように水素化ジイソブチル アルミニウムを用いて処理し、クロマトグラフィーを介して６．２　ｇ　（４４ ％収率）の純粋な標題化合物を得た。

Ｈ，８，５５；　Ｎ、　３．３０．実測値：　Ｃ，６３，４９、Ｈ，８，５９， Ｎ。

３３１゜ ＋ Ｆ　Ａ　Ｂ　（Ｍ＋Ｈ）　Ｍ／　Ｚ　：　８４９゜ＴＲ（ＣＣ１４中０．１５％ ）　：　３４ＢＧ　（０−Ｈ）　、　３４４５　（尖鋭；Ｎ−Ｈ）　、１７５５ 　（ＩＩｃ−０）　及ヒ１７３４　（５クト：／、ＣＢ　Ｚ）　ｃｍ−’。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆ　）６２．３０（！、Ｎ　（ＣＨ３）　２１゜３．２１（ ！、　ＯＣＨ３）、３．２９（ｄｄ、２’）、３．３９（ｔ、４”）、３．７ｇ 　（ｌｄ、９１゜４．１２（ｄｑ、５”、Ｊ　、、　ＩＩＩＬ５Ｈｘ）、　４． ３４（ｄ、！’）、４．８７（ｄ、１”）。

４’、５’ ｓ、＋ｏ（ａ、ベンジル系Ｈ）、５．１３（ｄ口、　１３）、５．１６　（ｄ、 　ベンジル系Ｈ）、５．２２ｆｄ、ＮＨ）、７ｊ６ｆＩ１．Ｃ６Ｈ３）。

ステップＤ （４’　Ｓ、９Ｓ）　−４’−アミノ−９−デオキソ−４′、■、１２−トリデ オキシー９．１２−エポキシ−１１−オキソエリスロマイシートリデオキシ−９ ，１２−エポキシ−１１−オキソ−４’−［［（フェニルメトキシ）カルボニル ］アミノ］エリスロマイシンＡ（７，４ｇ　、　８．４５ｇｍｏｌ）を２２５１ のメタノールに溶解した。ラネーニッケル（１４゜８ｇ）と水酸化アンモニウム （２５ｍｌ）を添加して、実施例１４、ステップＡに記載したように反応を行っ た。粗製物を２００１の塩化メチレンに溶解して、２００ｍ！の重炭酸ナトリウ ム５％液を用いて洗浄した。水層を３　Ｘ　１５０ｍ１の塩化メチレンを用いて 抽出し、塩化メチレン層を全部まとめた。まとめた有機層を３００１のブライン を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水して、ロータリーエバポレータで 濃縮し、５．６５ｇ（９３，５％収率）の標題化合物の白色ガラス状物を得た。

Ｃ３７Ｈ６６Ｎ　２０　ＩＩ　Ｃ７１４，９４５）に対する計算分析値：　Ｃ， ６２，１６；ｌ９９゜３１；Ｎ、３．９２゜実測値：　Ｃ，６２，６６、Ｈ，９ ，２４，Ｎ。

３７６゜ ＦＡＢ　（Ｃ−Ｈ）　’　Ｍ／Ｚ　：　７１５゜１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ／　３）　 ６２．３１（ｉ、Ｎ　（ＣＨ３）　２）。

３．２５（＋、　ＯＣＨ３）、３．３Ｈｄｄ）、　３．７！１（ａｄ、９）、４ ．０フ（ｄｑ、５”。

Ｊ　４，１．５１．　ｌ１９．６日り、４．４０　ｆｄ、ｌ’　）、　４．８３ 　（ｄ、ｌ”　）、ｓ、１３　（ｄｄ、１３）　。

ＩＲ（ＣＣｊ４中０．１５％’Ｉ　：　３４９０　（ＯＨ）　、　１７５５　（ ＩＩｃ−０）　。

実施例１３、方法Ａ１ステップＡの生成物である（４’　Ｅ。

９互、　ＩＩ且）−９−デオキソ−４’、１２−ジデオキシ−！１．１２−エポ キシエリスロマイシンＡ　（２，２３ｇ、　３．０５１１１０１）を、実施例１ ４、ステップＡに記載した操作を使用してラネーニッケル（１２ｇ）を用いて還 元した。還元により、２．１７ｇの標題化合物を４１−アミノエピマーの混合物 で得た。

４′位に本来の立体配置を有する所望のアミノエピマーは、ステップＢ及びＣに 記載するようにして得られる。

ステップＢ （４’　Ｓ、９Ｓ、ｌｌ５）−９−デオキソ−４’、１２−ジデオキシ−９，１ ２−エポキシ−４’−（ｉ（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ〕エリスロ マイシンＡ ステップへの生成物（２，１７ｇ、　３．０５ｍｍｏｌ）を、実施例７、ステッ プＢに記載したように塩化メチレン中カルボベンゾキシカルボニルＮ−ヒドロキ シスクシンイミド（１，Ｏ５ｇ　、　４．２ｍｍｏｌ）を用いて４’−ＣＢＺ誘 導体に転化した。ＣＨ３ＣＮ：０．２％濃ＮＨ，ＯＨを溶離剤とするシリカゲル カラム上の精製の後、標題化合物を５６％収率（１，４６ｇ）で得た。

ＦＡＢ（Ｍ−ｔ−Ｈ）　Ｍ／Ｚ：８５１：１１５］、０９７　Ｃ，５Ｈ７４Ｎ２ ０１３に対する計算値）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　）６２．２７（＄、Ｎ　（ＣＨ３）　２）。

３、２１　ｆａｄ、　２’ｉ、３．２３ｉｉ、　ＯＣＨａ　）−１４９ｔｌ、４ −１３．６７　ｆｄｄ、　９）。

４．０８（ｄｑ、５”、Ｊ　、、、　１Ｏｔｌｘ）、４．２９（３Ｂ、３．３． １１．１’）、４．８９４゛、３ ｆｄ、　ｌ”　）、　５．　Ｈ（ｄ、ベンジル系Ｈ）、５．１２ｉｄ６．１３） 、　５．１７（ｄ、ベンジル系Ｈ）、５．２５（ａ、　Ｎ　Ｈｌ、７．３６（ｉ ＋、Ｃｓ　Ｈｓ　）。

ステップＣ （４’　Ｓ、９Ｓ、ｌｌ５）−４’−アミノ−９−デオキソ−４’、１２−ジデ オキシ−９，１２−二ポキシエリスロマイシンＡステップＢの生成物（４，３７ ｇ、　５．１ｍｍａｌｌを、実施例１４、ステップＡに記載したように９．５ｇ のラネーニッケルを用いて脱保護しアミン誘導体とした。標題化合物を９１％収 率（３，３６ｇ）で得た。

Ｃ３７Ｈ６８Ｎ２０１１（７１６，９６１）　ｉ：対する計算分析値：　Ｃ，ｌ ｉｌ、９９　。

Ｈ，９，５６；Ｎ、　３．９１゜実測値：　Ｃ，６１，ｌｌｉ　；　）（、９， ４７；　Ｎ。

３．８４゜ ＋ ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）　Ｍ／Ｚニア１７゜ ＩＲ＜ＣＣｔ４中［１，１５％）　：３６３６及び３４Ｎ（０−）ｉ及びＮ−Ｈ ）　、１７３９　（Ｃ＝Ｏ）　ｃｍ−’。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、’Ｉδ２．３０　（＋、Ｎ　（ＣＨ３）　２　）。

３．２２（ｄｄ、２’ｌ、　３．２８ｆ＋、ＯＣＨ３）、３．６７（ｄｄ、９） 、４．００（ｄｑ、５”。

Ｊ　、　、　ｌｌｌ０Ｈｒ）、４．２９ｆ２Ｌ＋＋、３．１１）、４．４０ｆｄ 、１’）、４．８５（ｄ。

４’、５’ １”　）、５．０９　（ｄｉ　１３）。

方法Ｂ ４’、１２−ジデオキシ−９，１２−二ポキシエリスロマイシンＡ実施例１４の 生成物である（４’　Ｓ、９Ｓ）−４’−アミノ−９−デオキソ−４’、１１． １２−トリデオキシ−９，１２−エポキシ−１１−オキソエリスｏｖイシンＡ　 （０，０８２ｇ　、　０．　ｌｌｅｍｏｌ）　ヲ実施例＋３、方法Ｂに記載した ように、硼水素化ナトリウム（０，５６ｇ。

１、４８ｍｍｏｌ）を使用して還元した。標題化合物を無色ガラス状物として７ ４％収率（０，０５８ｇ　）で得た。

ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”　Ｍ／Ｚ　ニア１７　（Ｃ３７Ｈ６８Ｎ２０１１ｉ：対す る計算値７１６．９６＋１゜ ’ＨＮＭＲスペクトルは方法Ａの生成物と同じであった。

実施例１６ （４’　Ｓ、９Ｓ）−９−デオキソ−４’　、１１１２−　トリデオキシ−９， １２−エポキシ−４′−（メチルスルホニル）アミノ−１】一オキソエリスロマ イシンＡ 実施例１４の生成物である（４’　Ｓ、９Ｓ）−４’−アミノ−９−デオキソ− ４’　、１１．１２−　）リゾオキシ−９，１２−エポキシ−１１、ｔキソｘ＋ ）スｏマイ’、ｉンＡ　（０，１０ｇ、　０．１４ｍｍｏｌ）を、４′尺異性体 について実施例１１に記載したようにメタンスルホン酸無水物（０，０７５ｇ、 　０．４３ｍｍｏｌ）を用いて処理し、０．０６ｇ　（５４％収率）の標題化合 物を得た。

ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）”　Ｍ／Ｚニア９３（７９３，０３１０３８Ｈ６ＢＮ２ｏ１３ Ｓニ対スル計算値）。

３．０２（ｓ、ＮＳＯＯＨ）、　３．１５（１，４”、Ｊ　、　、、、　ｌ＋１ ＯＨｘ）。

２　３　４”、３ ３．２４（ｓ、０ＣＲ３）、３．３１（ｂｍ、２’）、３．７８．（ｄｄ、９） 、４．１９（ｄｑ。

５”）、　４．３Ｈｄ、１−、４．８６（２Ｈ，ｂｄ、ｌ”、ＮＨ３０２）、５ ．ＩＨｄｄ。

実施例５、方法Ｂ１ステップＡの生成物（０，６２ｇ、　０．６９ｍｍｏｌ）を ９３１の塩化メチレンに溶解した。澄明な溶液に撹拌しながらイミダゾール（０ ，３３ｇ　、　４６．８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化トリメチルシリル（０ ，４３ｍ１．０４７ｇ、　３．４■ｏｌ）を添加した。添加中に白い藻と熱が発 生して沈澱を形成した。濁った懸濁液を周囲激変で１時間撹拌した。沈澱は再び 溶解状態となった。溶液を分岐漏斗に移して、１００ｍ１の重炭酸ナトリウム５ ％溶液を用いて洗浄した。水層は２Ｘ５ｈｌの塩化メチレンを用いて抽出して、 有機層をまとめた。まとめた有機層を１００１のブラインを用いて洗浄し、無水 硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過して、ロータリーエバポレータで濃縮し、０． ５９ｇ　（０％収率）の標題化合物にした。

＋ ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）　Ｍ／Ｚ：９６６（９６６，３０２Ｃ５ｏＨ８３ＮＯ１５Ｓｉ に対する計算値）。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　６　Ｇ、１５１１．　Ｓ　ｉ　（ＣＨ３）　３　） 。

２、０６（ｓ、ＣＯＣＨ３）、２．２５（＋、　Ｎ　（ＣＨ３）　２　＞１３． ３２（ｓ。

０ＣＨ３）、３．６５ｉＩ１６．９）、４．２０（ｄ、ｌＩ）、４．４８ｆｄ、 ４”）、４．７６（ｄｄ。

２Ｍ、５．Ｎ［ｄｄ、１３）、５．ＩＮａ、ベンジル系Ｈ）、５．２４（ｄ、ベ ンジル系Ｈ）　、７．３６　（ｍ　、Ｃ６Ｈ５）。

ステップＢ −トリメチルシリルー４’　−〇−［（フェニルメトキシ）カルボニルコニリス クマイシンＡ　（０，５９ｇ、　０．６ｍｍｏｌ）から実施例３、方法Ａに記載 したように接触水素化によりベンジルオキシカルボニル（ＣＢ　Ｚ）基を除去し て１４９ｇ　（９６％収率）の標題化合物を得た。

＋ ＦＡＢ　（Ｍ−Ｈ）　Ｍ／Ｚ　：！１３２　＋８３２．１６６Ｃ４２Ｈ７７ＮＯ １３Ｓｉに対する計算値）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３　）　６　０．１７（ｓ、　ｓｉ　（ＣＨ３）　３　 ）。

２、０８（＋、ＣＯＣＨ３）、２．２Ｎｓ、　Ｎ　（ＣＨ３）　２　＋１．ｉ、 ０４（Ｎ。

４”）、　３．３２（１，ＯＣＨ３１，３，６６（ｄｄ、９］、　４−２０（ｄ 、ｌｌ）、　４．７７（ｄｄ、　２）、５．０６　（Ｌｄ、　１．３＋　。

ステップＣ シリルエリスロマイシンＡ　（０，４７ｇ　、　Ｏ，Ｓ７ｍｍｏｌ）を５ｍｌの 塩化メチレンに溶解した。Ｎ、Ｎ−カルボニルジイミダゾール（０，３７ｇ、　 ２．３＋ｕｏｌ）と、続いてＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０，２８ｇ　、 　０．４ｍ１ｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、それか ら５０１の塩化メチレンの添加により希釈した。反応混合物を分液漏斗に移して ｌ０ｈｌの０゜３　Ｍ　（ｐＨ５，０）燐酸塩緩衝溶液と、続いて１００１の重 炭酸ナトリウム５％溶液を用いて洗浄した。まとめた水層を２Ｘ５ｈｌの塩化メ チレンを用いて抽出した。有機層をまとめて、１００１のブラインを用いて洗浄 し、無水硫酸ナトリウム上で脱水して、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮 し、０．３７ｇ　（７Ｑ％）の標題化合物を得た。

Ｆ　Ａ　Ｂ　（Ｍ＋　Ｈ）　Ｍ／Ｚ　：　９２６　（９２６，２４０Ｃ４６Ｈ７ ９Ｎ　３０１４Ｓ　ｌ　ｌ：対する計算値）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　６　０．１７（１，Ｓｉ　（ＣＨ３）　３）。

２．１山、　Ｃ０ＣＨ５）、　２．２９（＋、Ｎ　（ＣＨ３）　２１．３．３４ （ｓ。

ＱＣ）Ｉ３）、３．６６（ｄｄ、９）、４．２Ｈｄ、１１）、４．７Ｎｄ、４” ）、７．１０／７、４４／８．１３　（３Ｈ，イミダゾリド）。

ステップＤ （９Ｓ、１１５）−２’　−０−７セチルー４’　−０−７ミノカルボニルー９ −デオキソ−Ｉ２−デオキシ−９，１２−エポキシ−１１−オキソ−１２−デオ キシ−９，１２−エポキシ−４’　−０−（１−イミダゾリル）カルボニル−１ １−０−トリメチルシリルエリスロマイシンＡ　（０，３６ｇ　、　０．３９ｍ ｍｏｌ）を４１のアセトニトリルに溶解した。濃（１４，８Ｍ）水酸化アンモニ ウム（４ａｔ、　５９．２１１０１）を周囲温度で撹拌しながら添加した。反応 混合物は周囲温度で４０分間撹拌し、次いで０．３　Ｍ　（ｐＨ５，０）燐酸塩 緩衝溶液を用いて反応を止めた。止められた反応混合物を１００１の塩化メチレ ンを用いて希釈して、層を分離した。有機層は２　Ｘ　５Ｑｍｌの重炭酸ナトリ ウム５％溶液を用いて洗浄し、水層をまとめた。まとめた水層を２　Ｘ　５０ｍ １の塩化メチレンを用いて抽出した。有機層をまとめて、１００ｍ１のブライン を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水して、濾過し、ロータリーエバポ レータで濃縮して０．２５ｇ　（７３％）の標題化合物を得た。

ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”　Ｍ／Ｚ・８７５　Ｆ８７５．１９２Ｃ４３Ｈ７８Ｎ２０ １４Ｓ’に対する計算値）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　）６０．１７（＋、　Ｓ　１（ＣＨ３）　３　）。

２、Ｈ１＋、Ｃ０ＣＨ）、２．３ＤＩｓ、Ｎ　（ＣＨ３）　２）、　３゜３３ｆ １゜０ＣＨ３）、３．６５（ｄｄ、９）、４．２Ｑ（ｄ、１１）、４．５６（ｄ 、４”）、４．７９（ｄｄ。

２’）、　５．０５　ｆｄｄ、　１３）。

ステップＥ （９Ｓ、ｌｌ５）−４’　−０−アミノカルボニル−９−デオキソ−１２−デオ キシ−９，１２−エポキシエリスロマイシンＡステップＤの生成物である（９８ ．１１Ｓ）−２’　−０−アセチル−４′−〇−アミノカルボニルー９−デオキ ソ−１２−デすキン−９，１２−エポキシ−１１−０−トリメチルシリルエリス ロマイシンＡ　（０，２５ｇ、　０．２８１１１１０１）を１０１のメタノール に溶解して、溶液を周囲温度に３日間保持し、２′−アセチルエステルを除去し た。塩化メチレン（１ｍｌ）を渦を起させながら添加し、続いてテトラ−ｎ−プ チルアンモニウムフルオリド（０，２２ｍ１゜５６．６ｍｍｏｌ）を添加した。

反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、それから５０ｍ１のベンゼンを添加し た。反応混合物を１００１の重炭酸ナトリウム５％溶液とＩＧＧｍｌのブライン を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過してロータリーエバポレ ータで濃縮し、Ｌｌｇの残留物を得た。残留物を塩化メチレンとヘキサンの混合 物（５／１　マ／マ）から再結晶し、０．０３ｇ　（１８％収率）の（９互、１ １且）−４’　−０−アミノカルボニル−９−デオキソ−１２−デオキシ−９， １２−エポキシエリスロマイシンＡを得た。

Ｃ３８Ｈ６８Ｎ２ｏ１３Ｈ２ｏ（７７８，９８７）ニ対する計算分析値二〇。

５Ｂ、５９　；　Ｈ，９，０６；　Ｎ、　３．６Ｇ。実測値：　Ｃ，５８，５９ ；　Ｈ，８，７３；Ｎ、　３．５７゜ ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）　’　Ｍ／Ｚ　：　７６１　（７６０，９７１Ｃ３８Ｈ６８ Ｎ２ｏ１３ニ対する計算値）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　’）δ　２．２９１．Ｎ　（ＣＨ３）　２）。

３、２１！ａｄ、　２’）、３．３３（Ｉ、　ＯＣＨ３）、３．６６（ｄｄ、　 ９）、４．２９　（ｄｄ、　１１）。

４、３８　（３Ｈ，１１，３，４”　、　５’″）、ｓ、　０９　ｆｄｄ、　１ ３）　。

Ｉ　ＲＣＣＣ１中０．１５！’６）　：　１７１０　（ＯＣＯＮＨ２）　−１７ ４０（７クトン）　ｃｍ−１゜ 実施例５の生成物（１，１１ｇ　、　１．５５ｍｍｏｌ）を１５１の無水エタノ ールに溶解した。塩酸ヒドロキシルアミン（１，２７ｇ、　１８．２８ｍｍｏｌ ）とトリエチルアミン（１，５ｈ１．１０．）２１１０１）を周囲温度で溶液に 添加して、反応混合物を油浴で８０℃に加熱した。反応混合物は８０℃で３日間 、７０℃で３日間撹拌した。反応を０８逆相カラム４．６　ｘ２５！ｌ＊＋ｍ　 （ＭＭＣ，Ｉ　ＮＣ製）上のＨＰＬＣ（溶離剤：酢酸ナトリウムｌｅｇ／ｊ及び 氷酢酸０．５１を含有する、水５５％、アセトニトリル４０％及びメタノール５ ％ニアインクラチック溶出；流速＝　１．００ｍ１／分）を用いて毎日モニター した。６日後、反応混合物を１５０＋ｌの重炭酸ナトリウム４％溶液を用いて希 釈し、３１の濃水酸化アンモニウムを用いてｐＨ１Ｏにした。

水性混合物は３　Ｘ　３３ｍ１のクロロホルムを用いて抽出した。まとめたクロ ロホルム抽出物を７５１の重炭酸ナトリウム４％液を用いて洗浄し、無水硫酸ナ トリウム上で脱水して濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮して１．１ｇの白 色ガラス状物を得た。

この粗製物をシリカゲルカラム（２，４Ｘ　４４ｃ■）で精製し、これを０２％ の水酸化アンモニウムを含有するクロロホルム中のメタノールの段階勾配を用い て溶離した。メタノール濃度は最初の５００１の溶離剤中２％から、最終の５０ ０１の溶離剤中５％まで増加させた。それは各段階（５ＧＧｍｌ）で０．５％だ け増加した。

（９互、１１互）−９−デオキソ−１１，１２−ジデオキシ−９，１２−エポキ シ−１１−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（０，１４ｇ）を９０番〜１０ ０番のフラクシ蘇ンから収集した。融点２１８〜２３５℃（ＣＨ３ＣＮ）。

Ｃ３７Ｈ６６Ｎ２０１２（７３０，９４５）　ニ対する計算分析値：　Ｃ，６Ｇ 、８０　。

Ｈ，９，１０；　Ｎ、　３．８２゜実測値：　Ｃ，６Ｇ、８２　、　Ｈ，９，２ ６；Ｎ。

４．１９゜ ＩＲ（ＣＣ１中０．１５％溶液）　：　３５９５．１７３８ｃｍ−’。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ　）δ２．３２　（！、　Ｎ　（ＣＨ３）　２　）。

３．０５（＋４”）、３．３４（ｓ、０ｃＨ３）、３．３５（ｄｄ、２’）、３ ．５５（ｄｄ、９）。

４、５７　（Ｌ　１’　１．　４．７４　（ｄ、　１”　１．４．９２　（ｄｉ 　１３１゜’ＨＮＭＲ（Ｓ　Ｏ（ＣＤ　ｓ　）　２　）　６１０．８８（ｉ、　 Ｎ　ＯＨ）。

（９Ｓ、ＩＩＥ）−９−デオキソ−１１，１２−ジデオキシ−９，１２−エポキ シ−１１−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（０，３５ｇ）を１１５番〜１ ５０番のフラクシ碧ンから収集した。融点１４５〜１４！ｌ　”Ｃ（ＣＨ３ＣＮ ）。

ｃ　ａ７Ｈｓｓ　Ｎ　２０　＋２　ｔ７３ｏ、９４５）に対する計算分析値：　 Ｃ，６０，８０；Ｈ，９，１０，Ｎ、　３．８３゜実測値：　Ｃ，６０，３５、 Ｈ，９，３６；　Ｎ。

３．８２゜ ＩＲ（ＣＣｊ　中０．１５％溶液）　：　３５９５．　１７３８Ｃ１１−１゜’ ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　）δ２ｊｌ（＋、Ｎ　（ＣＨ３）　２）、３．０２（＋４ ”１．３−２６（ｄｄ、２’）、３−３０（ｓ、０ＣＲ３）、３．８２（ｄｄ、 ９）１４ｊ９（ｄ、ｌ’）、４．８５（Ｌｌ”）、　５．２Ｈｄｄ、１３）。

１ＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｓ　Ｏ（ＣＤ　３　）　２　）６１０．７９　（ｓ、　Ｎ　Ｏ Ｈ）。

実施例１９ （９Ｓ、ｌｌ５）−１Ｌ−アミノ−９−デオキソ−１１，１２−デオキシ実施例 １８で得た２種の異性体生成物の混合物（０，２１ｇ、　０．２９ｍｍｏｌ）を 、実施例７．ステップＡに記載したようにラネーニッケル触媒及びメタノール溶 媒を用いて還元した。０８逆相カラム（２０Ｘ　２５０■；溶離剤：酢酸ナトリ ウム３水和物２０ｇ／ｆを含むＣＨ３ＣＮの３５％水性液及び氷酢酸１．０ｍｌ 　／　ｊ　；アイソクラティク溶離；流量”１２ｍ１／分）で、）（ＰＬＣの中 間規模のクロマトグラフィーで２種の異性体アミン生成物を分離した後、標題の 化合物を収率２３％で得た（０．０４７ｇ　）　、　ｍｐ　１６８〜１７２℃分 析計算値（７１Ｇ。９６１）　：　Ｃ，６１，９９；Ｈ，９，５６；　Ｎ、　３ ．９１゜実測値　：　Ｃ，６２，２５；Ｈ，９，６２；　Ｎ、　３．９１゜ＦＡ Ｂ　（Ｍ＋Ｈ）　＋Ｍ／Ｚ＋＝おイＴ　＋　７１７゜１Ｒ（０，１５％ＣＣ＋４ 　中）　：　１７３９　（Ｃ−，０）ａｍ　。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）デルタ １２９　（ｓ、Ｎ　（ＣＨ３）　２）。

３．０２　（ｔ、４＃　）　、　３．！Ｎｄｄ、　２”）　。

３．３１　（Ｓ、０ＣＲ３）　。

３．５０　（ｄ、　Ｉｔ、Ｊ　＝１０．５Ｈｚ）　。

１０．１１ ３．５８　（ｄｄ、　９）、　４．３８　（ｄ、ｌ’　）　。

４．８５　（ｄ、ｌ’　）　、　５．ＩＱ　（ｄｄ、１３）。

実施例１８の生成物、（９且）−９−デオキソ−１１，１２−ジデオキシ−９， １２−二ポキシー１１−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ　（４，０ｇ　、 　５．４ｍｍｏｌ）をメタノール１５０ｍ１に溶解し、得られた溶液を水浴で冷 却した。フラスコに窒素を導入し、窒素加圧下に保持した。濃水酸化アンモニウ ム（３０ｍｌ）　、次いで塩化チタニウム（ＩＩ［）　２０１ｍ１　（２３，２ １１０１）の約２５重量％塩酸液を３０分間をかけて滴下した。反応物を周囲温 度で１時間撹拌後、反応混合物は青色であるがＨＰＬＣにより基賀のないことを 示した。次いで反応混合物をブライン　１．２１及び濃水酸化アンモニウム１０ ０ｍ１で希釈した。水溶液を　ｌ　ＯＯｍｌのクロロホルムで４回抽出した。合 わせたイ機層を水４０ｍ１、ブライン５　Ｇ　＋ｍｌ及び濃水酸化アンモニウム １０ｍ１の混合物で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、真空下蒸 発させて（９！３）−９−デオキソ−１１゜１２−ジデオキシ−９，１２−二ポ キシー１１−イミノエリスロマイシンＡを白色のガラス状物質として収量３．３ ５ｇ（収率８７％）で得た。

工程Ａの生成物、＋９Ｓ）−９−デオキソ−１１，１２−ジデオキシ−９，１２ −二ポキシー１１−イミノエリスロマイシンＡ（３，１３ｇ。

４、３１１Ｃｍｏｌ）をメタノール１００ｍ１に溶解し、得られた溶液を、ドラ イアイス／ＣＣｌ４浴で一２５℃に冷却した。塩化セリウム（■）７水和物（１ ，６９ｇ　、　４．５ｍｍａｌｌ、次いで水酸化ホウ素ナトリウム０．１７　ｇ 　（４，５ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間後、反応混合物をブライン６００ｍ １、濃水酸化アンモニウム５０ｍ１及び水６００ｍ１で希釈した。水溶液をクロ ロホルム　ｌ　ＯＯｍｌで６回抽出した。合わせた有機層をブライン１００ｍ１ 及び濃縮水酸化アンモニウム１０ｍ１の混合物で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上 で脱水し、濾過し、真空下濃縮して粗生成物３．０１ｇを得、これは、逆相Ｃ８ カラム（４０％アセトニトリル溶離剤；アイソクラティク溶離；流量＝１ｍｌＺ 分）のＨＰＬＣ分析によると標題の化合物５１．６％であった。

この粗生成物及び前工程物１．６６ｇを穏やかな加水分解条件下で処理して介在 不純物を１１−ケトンに変えた。粗生成物（４，６７ｇ）をアセトニトリル／水 （１：１マ／マ）に溶解し、氷酢酸０．５ｍｌを加えてｐＨ５，０に調整した。

２０分後、反応混合物を４％重炭酸ナトリウム　１．０１に注ぎ、濃水酸化アン モニウム２０ｍ１を加えた。得られた水溶液をクロロホルム１００ｍ１で３回抽 出した。合わせたクロロホルム層を４％重炭酸ナトリウム１００ｍ１で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム上で脱水し、真空下濃縮した。濃縮物をアセトニトリルに溶 解し、再濃罐して残留クロロホルムを除去して白色のガラス状物質４．５２ｇを 得た。白色ガラス状物質を濃水酸化アンモニウム　１％を含むメタノール３０％ のアセトニトリル液及び濃水酸化アンモニウム　１％のアセトニトリル液５００ ｍ１で洗浄したシリカゲルカラム（２，９Ｘ　６２Ｃ１１）のクロマトグラフィ ーにかけて精製した。カラムは、又濃水酸化アンモニウム（最初の溶離剤）０１ ％を含むメタノール４％のアセトニトリル液で予備処理した。カラムは２．７５ ｍ１／分、段階的濃度勾配で処理し、画分を８分毎に収集した。溶離剤中のメタ ノール濃度は４％から６％に、そして最終的に１０％に増加した。水酸化アンモ ニウム濃度は、０．１％から　０．４％に増加した。画分１３１〜３００から標 題の化合物を収率６６％（２，０７ｇ）で得た、１ｐ１６８〜１７２℃（ＣＨ３ ＣＮ）。

ＦＡＢ　（Ｍ−Ｈ）”　Ｍ／Ｚにおいてニア１フｆ７１６．９６１　、Ｃ３７Ｈ ６８Ｎ２０１１としての計算値）。

ＩＲ（０，１５％ＣＣｌ４において）：１７３８　（Ｃ＝　Ｏ）　ｃｍ−’。

’ＨＮＭＲは方法Ａでの生成物と同一であった。

実施例４での生成物（Ｉｌ、　２　ｇ　、　１５．６＋ｍｏｌ）を実施例２．工 程Ｂに記載したように、無水酢酸５．０ｍｌ及びトリエチルアミン１０．０ｍｌ で処理して標題の化合物９．６８ｇ（収率８２％）を得た。

ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）　Ｍ／Ｚにおいてニ ア６０　ｆ７５９．９８４Ｃ３９Ｈ６９Ｎ　Ｏ１３としての計算値）。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）デルタ ３．０４（ｔ、じ）　、３．３２　（ｓ、ＯＣＨ３）　。

３．６７　（ｔｌＬ９）　、　４．２８（ｄｄ、　１１）　、　４．４９　（ｄ 、１’　）。

４．７６　（ｄＬ２’　）　、　４．８５　（ｄ、ビ）　、　５．０９　（ｄｄ 、　Ｈ）　。

工程Ｂ （９５）−２’−０−７セチルー９−デオキソ−じ、　１１．１２−トリデオキ シ−９，１２−エポキシ−４’　、　１１−ジオキソエリスロマイシンＡ ニクロム酸カリウム（２４，５ｇ、　８３．３ｍｍｏｌ）の水５００　ｍｌ溶液 を調製し、これに濃（１８Ｍ）硫酸（１８ｍ１．３３７．６ｍｍｏｌ）を周囲温 度で加えた。工程Ａで得た［９Ｓ、１１５）−２’　−０−アセチル−９−デオ キソ−１２−デオキシ−９，１２−二一ポキシエリスロマイシンＡ　（９，４４ ｇ、　１２．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン＜　ＣＨ２Ｃｉ　２　）２５０ｍｌ及 びジクロロエタン（ＣＨＣＩ　ＣＨ２Ｃ１１２５０ｍ１の混合溶液を調製し、ク ロム酸溶液に加えた。反応は実施例２．工程Ｃの記載と同様にして実施したが、 氷酢酸は加えなかった。

標題の化合物を精製することなく、次の工程に用いられる組物ｉｔ８．８１ｇと して得た。

工程Ｂでの生成物をメタノール３００　ｍｌに溶解した。別の１１丸底フラスコ に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４，０３ｇ　、　５８ｍ１０１）−９，１２− エポキシ−じ、１１−ジオキソエリスロマイシンＡのメタノール溶液をヒドロキ シルアミン溶液に室温で加え、反応混合物を還流加熱した。５．５時間後、反応 混合物を回転蒸発器で３０ｍ１まで濃縮し、４％重炭酸ナトリウム液５００ｍ１ 及び濃水酸化アンモニウム３ｍｌで希釈した。得られた水性混合物をクロロホル ム２００ｍ１で１回、７５ｍ１づつで２回抽出した。合わせたクロロホルム層を ブライン１００ｍ１で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、又回転 蒸発器で濃縮して残分しＯｇを得た。

残分を沸騰塩化メチレン７５ｍ１に溶解し、酢酸エチル２００　ｍｌを加えた。

溶液を晶出が始まるまで蒸気浴上で濃縮し、次いで周囲温度で２４時間放置した 。結晶を濾取し、空気乾燥して純粋な標題の化合物４．７７ｇ　（５３％）を得 た、ｉｐ　２５２〜２５６℃。

Ｃ３７Ｈ６４Ｎ２　ｏ１２としテノ 分析計算値［７２１１，９２９）　：　Ｃ，６０，９７；Ｈ，８，８５；　Ｎ、 　３．８４゜実測値　：　Ｃ，６０，８７；Ｈ，８，７１；　Ｎ、　！、５５゜ １ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）デルタ ２．３１　（ｓ、Ｎ　（ＣＨ３）　２）。

３．３０　（ｄｄ＝２’　）　、３．３１　（ｓ、ＯＣＨ３）　。

３．２７　（ｄ＋１．９）　、４．４６　（ｄ、１’　）　。

５．０６　（ｍ、２Ｈ，１’　、１３）。

５．１７　（Ｑ、５’　）　、８．５０　（ｂｓ、Ｎ０Ｈ）　。

工程Ｄ ｔ９ｓ）、−９−デオキソ−４’　、　１１．１２−　トリデオキシ−９，１２ −エポキシ−１，１１−ジ（ヒドロキシイミノ）エリスロマイシンΔ トリエチルアミン（１，２ｍｌ　、　８．５７ｍｍｏｌ）のエタノール１０ｍ１ 溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩８５８■（１２，４ｍｍｏｌ）及び工程Ｃで 得た１１−オキソ−９，１２−エポキシ−９−デオキソ−じ１１１゜１２−トリ デオキシエリスロマイシンＡ　じ−オキシム　７５０■（１，０３ｍｍａｌ）を 加えた。混合物を撹拌し、油浴中で還流加熱した。還流して７日後、反応混合物 をブライン　１８０ｍ１及び濃水酸化アンモニウム１０ｍ１で希釈した。生成物 をＣＨＣ１３３３ｍ１づつで５回抽出した。合わせたＣＨＣｌ３抽出物を　４％ 水性ＮａＨＣ０，５０ｍ１で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過、濃縮して 白色のガラス状物質７３９■を得た。生成物を、クロロホルム、アセトニトリル 、メタノール及び濃水酸化アンモニウム（７５：　２０　：　Ｓ：０．２ｖ／マ ／マ／マ）の混合物で溶離したシリカゲル（２，４ｘ　４４ａｉＨＯＯｇのクロ マトグラフィーにかけて精製した。２種のオキシム異性体の４．１混合物として 生成物を含む両分を合わせ、回転蒸発器を用いて溶媒を除去して、白色の固体４ ０５■（５３％）を得た。

ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”　Ｍ／Ｚｉ：ｔｉ５いてニア４４（）４３．９４４Ｃ３７ ＨａｓＮ　３０　ｕトしテノ計算値）。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＩ　３）多い方の異性体、デルタ３．８３　（ｄＬ９）　、４ ．４３　（ｄ、１’　）　、４．９９　（ｄｄ、ｌ’　）　。

５．１３　（ｑ、５’　）　、５．２３　Ｃｄｄ、Ｈ）　。

７．８３　（ｂｓ、Ｎ０Ｈ）。

工程りでの生成物である（９Ｓ）−９−デオキソ−じ、１１゜１２−トリデオキ シ−９，１２−エポキシ−４’、１１−ジ（ヒドロキシイミノ）エリスロマイシ ンＡ　（３７３■、０．５０ｍｍｏｌ）をメタノール５４ｍ１に溶解した。次い で濃縮水酸化アンモニウム６ｍｌ及びラネーニッケル３．０ｇを加えた。反応混 合物を４Ｂｍ水素圧下で４日間パル（Ｐｓ＋ｒ）振とう機にかけた。反応混合物 を濾過し、濾過ケークをメタノールで洗浄した。合わせたメタノール濾液を回転 蒸発器で濃縮し、残分を少量のアセトニトリルに溶解した。

アセトニトリル混合物を濾過しく０．４５μ、ナイロン）、溶媒を蒸発させてじ 及び１１アミノエピマーの混合物として粗生成物２５３■を得た。酢酸ナトリウ ム３０ｇ／Ａ’及び氷酢酸１．５ｍｌ　／　１を含む水、アセトニトリル及びメ タノール（＋４：５：１マ／マ／マ）混合物を用い、流量１２ｍ１／分で溶離し たＭＭＣ，Ｉｎｃ、Ｃ８カラム（２０Ｘ　２５０ｍ）を使用した逆相ＨＰＬＣに よって、所望の異性体を単離した。注入後８分と　９分の間に溶離した画分から 生成物を回収し、白色の固体１３，４■を得た。

ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）　Ｍ／Ｚｌ：おいて：７１６　（７１５，９７７Ｃ３７Ｈ６ ９Ｎ　３０　、ｏとしての計算値）。

２．３１　（ｓ、Ｎ　（ＣＨ３）　２）。

３．２５　（ａＬ２’　）　、　３．３２　（ｓ、０ＣＨ３）　。

３．５０　（ｄ、１１．　Ｊ　＝１０．５Ｂり。

１０、　１１ ３．５７　（ｄｄ、９）、４．４５　（ｄ、１”）。

４．６１（ａｑ、５’、　Ｊ　、　’　寓　１．２Ｈヱ）。

４　．５′ ４．８９　（ｄ、１”）、５．１０　（ｄｄ、Ｈ）。

実施例２１ （じＲ，９Ｓ）−９−デオキソ−１１，１２−ジデオキシ−９，１２−二一トリ ゾオキシ−９，１２−エポキシ−４’、１１−ジオキソエリスロマイシンＡ（実 施例２０．工程Ｂの生成物）の試料７００■を、イソプロピルアルコール５０　 ｍｌ及び酢酸エチル５０ｍ１の混合物に溶解した。次いでラネーニッケル１．２ ｇを加え、混合物を４１１ｍ水素圧下、周囲温度で１８時間パル振とう機にかけ た。反応混合物を濾過し、濾取物を酢酸エチルで洗浄した。回転蒸発器を用いて 溶媒を除去した。残分をアセトニトリル２００ｍ１に溶解し、濾過しく０．４５ μ、ナイロン）、次いで濃縮し真空下乾熾した。

２′−酢酸塩をメタノール（１００ｍｌ）中、周囲温度で２日間静置すると分解 した。メタノールを除去し、残分を、アセトニトリル：濃水酸化アンモニウム（ １０：Ｑ、０７マ／マ）で溶離するシリカゲル１００ｇのクロマトグラフィーに かけて標題の化合物２８４■（収率４０％）を得た、ｍｐ　１６５〜１６８℃（ ＣＨ３ＣＮ）。

Ｃ３７Ｈ６５Ｎ０１２としての 分析計算値ｆ７１５．９３０）　：　Ｃ，６２，０７＋Ｈ，９，＋５；　Ｎ、　 １．９６゜実測値　：　Ｃ，６１，５３：Ｈ，９，０１；　Ｎ、　１．９３゜３ ．０８　Ｃｂｄ１４’　）　、３．２８　（ｓ、ＯＣＨ３）　。

３ｊ２　（＋ｌＬ２’　）　、　３．７８　（ｄｄ、９）　、　４．４０　（ｄ 、１’　）　。

４．６４　（ｄｑ、５’　、Ｊ　、−、−１，ＯＨ＋）、　４．８７　（ｄ、ｌ ’　）　。

４．３ ’４’　５．９Ｓ、ｌｌ５）−４’　、１１−ジアミノ−９−デオキソ＝４″、 ｌｉ、１２−　トリデオキシ−９，１２−エポキシエリスロマイシ゛＜’　Ｓ、 ９Ｓ）　−４’−アミノ−９−デオキソ−４’　、　１１．１２−トリデオキシ −９，１２−エポキシ−１１−ヒドロキシイミノエリス実施例１４．工程りでの 生成物、（４’　Ｓ、９Ｓ）−じ−アミノ−９−デオキソ−１１１，１２−トリ デオキシ−９，１２−エポキシ−１１−オキソエリスロマイシンＡ　（９，２９ ｇ　、　１３ｍａｏｌ）を実施例１Ｂにおける記載と同様にしてヒドロキシルア ミン塩酸塩（１９，５ｇ、　２８０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３６ｍｌ ）で処理した。２及びＥオキシム異性体の混合物としての粗生成物（１０，５１ ｇ　）をシルカゲルカラムで精製した。カラムに濃水酸化アンモニウム０．６％ のアセトニトリル液を詰めた。カラムを、当初の溶離剤２．８１では０．２％、 東２の溶離剤２，８１では０．６％、第３の溶離剤２，８！では０，８％、収集 した最後の画分ては１％の最終値となる水酸化アンモニウムのアセトニトリル液 の段階的濃度勾配で溶離した。画分は薄層クロマトグラフィーの分析データによ るものを合わせて、２及びＥオキシム異性体の混合物５．６０ｇを得た。初期の 溶離物質の少しの部分をアセトニトリルで晶出させ、純枠なＺ−オキシムを得た 、ｔｐ、　２３９〜２４２℃。

Ｃ３フＨ６フＮ３０１１としての 分析計算値ｆ７２９．９６０）　：　Ｃ，６０，８８：Ｈ，９，２５；　Ｎ、　 ５．７６゜実測値　：　Ｃ，６０，９２；）（、９，３２，Ｎ、　６．００゜Ｆ ＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”　Ｍ／Ｚにおいて二７３０゜ＩＲ（０，１５％ＣＣｊ　中） 　：　ν３５９５　（ＮＯＨ）及びｌフＬ８ｃｎ−’（ラクトン）。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ３）デルタ ２．３１　（１，Ｎ　（ＣＨ３）２）。

３．２９　（ＩＩ、　０ＣＲ３）　、３．３５　（ｄｄ、２’　）　。

３．５５　（ｄ＋ｌ、９）　、４．０３　（ｄｏ、５’　、Ｊ　、　＝１０Ｈ＋ ）　。

４．５′ ４．５８（ｄ、１’　）　、４．７３（ｄ、１’　）　、４．９３（ｄｄ、Ｈ） 　。

８．２６　（ｂｓ、Ｎ０Ｈ）　。

後半の溶離物質を再びクロマトグラフィーにかけて純粋なＥ−オキシムを得た。

ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）　Ｍ／Ｚにおいてニア３０　（７２９，９６０Ｃ３）Ｈ６７ Ｎ３０１、トＩ、テ０：）計算値）。

１Ｒ（０，１５％ＣＣ１４中）　：　ν３５９５　（ＮＯＨ）及び１７３８ａ１ （ラクトン）２ ”ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）デルタ ２．３２　（ｓ、Ｎ　（ＣＨ３）　２）。

３．２５　（ｓ、０ＣＨ３）　、３．２８　（ｄｄ、２’　）　。

３−８１　（ｄｄ、９）　、４．０３　（ａＱ、５’　、Ｊ　４　’　、５’冨 １０Ｈり　。

４．３９　（ｄ、ｌ’　）、４．ｇ３（ｄ、１’　）、５．２１（ｄａ、１３） 。

６．９８　（ｂｓ、Ｎ　ＯＨ）。

工程Ａでの生成物（５，３１ｇ、７．２１１＊ｍｏｌ）を、実施例１９．方法Ｂ 、工程Ａに記載したようにして塩化チタニウム（ｍ）で処理した。標題の化合物 を収率９６％（４，９７ｇ）で得、精製することなく次の工程を実施した。

工程Ｂの生成物（４，９７ｇ　、　７．０ｍｍｏｌ）を、実施例１９．方法Ｂ。

工程Ｂに記載したようにして水素化硼素ナトリウム（０，５１ｇ）及び塩化セリ ウム（■）７水和物（３，０ｇ）で処理した。粗生成物（４，５４ｇ）をシルカ ゲルカラム（４，４Ｘ　４２ＣＩｍ　）で精製した。

カラムに水酸化アンモニウム５％のアセトニトリルを詰め、クロロホルム／アセ トニトリル／メタノール／水酸化アンモニウム（１０：　２．　ｓｈｏ、　１５ 　：　０．０２マ／マ／マ／マ）で平衡にした（１．２５１）。

溶離液のｐＨは９であった。メタノール及びアンモニアの濃度は溶離の間段階的 に増加させた。即ち、溶離溶媒の当初の２．８１は平衡溶媒と同じであったが、 第２の溶媒２．８１ではＩＱ＋２．５：０、２＋０．０２であり、蔦３の溶媒２ ．８１での割合は１０　：　２．５：０．３：０４０３であった。最終の画分に おける溶媒９割合はｌＯ：３．０：０．５：０．０５であった。（４’　Ｓｉ、 ９３．１１３）　−４’　、ＩＩ−ジアミノ−９−デオキソ−４’、１１．１２ −トリデオキシ−９，１２−二ポキシエリスロマイシンＡを含む画分を合わせ、 真空下で濃縮した。標題の化合物を収率５６％（２，８ｇ　）で純粋な形で得た 。

Ｃ３７Ｈ６９Ｎ３０１ｏとしての 分析計算値（７１５，９７７）　：　Ｃ，６２，０７；Ｈ，９，７１；　Ｎ、　 ５．８７゜実測値　：　Ｃ，６１，７６：Ｈ，９，７２；　Ｎ、　５．７３゜１ Ｒ（０，１５％ＣＣｉ、中）： ３４８０　（Ｎ−Ｈ）　、　１７３６　（Ｃ＝Ｏ）　ａｍ−’。

ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）　Ｍ／Ｚにおいて＋　７１６゜ＩＨＮＭＲＣＣＤＣ１３）デ ルタ ２．２９　（Ｓ、Ｎ　（ＣＨ３）　２　）　。

３．２２　（ｄｄ−２’　）　、３−２８　（ｓ、ＯＣＲ３）　。

３．５０　（ｄ、　１１．　Ｊ　＝１０Ｈり　。

１０．１１ ４．０１　（ｄｏ、５’　、Ｊ　、　−１０８り　。

４　．５１ ４．４０（ｄ、１’　）、４．８７（ｄ、１’　）、５．１０（ｄｄ、１３）。

−アセチルー９−デオキソー１２−デオキシ−９，１２−エポキシ−１１−０− トリメチルシリルエリスロマイシンＡ　（０，６０ｇ、　Ｑ、７２ｍｍｏｌ）の ＣＨ２Ｃｌ２４ｍｌ撹拌溶液に４−ジメチルアミノピリジン０．１２　ｇ　（０ ，９８ｍｍｏｌ）及び無水酢酸０．４２ｍ１　（４，３９＋ｅｍｏｌ）を加えた 。４０分後、反応混合物をベンゼン１００ｍ１で希釈し、Ｎ　ａ　ＨＣ０３５％ で洗浄し、回転蒸発器で濃縮乾熾して標題の化合物３７０■（収率６２％）を得 た。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ　３’）デルタ ０．１７　（ｓ、Ｓ　ｉ　（ＣＨ３）　３）　。

２．０８　（ｓ、ＣｏＣＨ３）。

２．１３　（ｓ、ＣＯＣ，Ｈ３）　。

２．３１　（ｓ、Ｎ　（、ＣＨ３）　２）。

３ｊ２　（ｓ、０ＣＨ３）　、３６５　（ａｄ、９）。

４．２０　（ｄ、　１１）　、　４．５６　（ｄ、１’　）　。

４．７０（ｄ、じ）　、　４．８１　（ｄｄ、２’　）　。

４．９１（ｄ、ビ）　、　５．０５　（ｄｄ、　Ｈ）　。

工程Ａの生成物（０，３７ｇ　、　０．４５■ｏｌ）をメタノール５０ｍ１及び トリエチルアミン　１ｍｌの混合物に溶解し、５０℃で１８時間加熱した。溶媒 を除去し、次いで残分をベンゼン５０ｍ１に溶解した。ベンゼン層を５％Ｎ　ａ 　ＨＣＯ３及び次いでブラインで洗浄した。

ベンゼンを除去し、残分０２５ｇを得た。この残分を、実施例ＩＴ。

工程Ｅに記載したように、テトラ−ｎ−プチルアンモニウムフフ化物を用いて標 題の化合物に変えた。精製後、（９’３．１１Ｓ）エポキシエリスロマイシンＡ を収率２８％（０，１ｇ）で得た。

Ｃ３９Ｈ６９Ｎ０１３Ｈ２０としての 分析計算値（７７７，９９９）　：　Ｃ，６０，２１；Ｈ，９，２０；　Ｎ、　 １．８０゜実測値　：　Ｃ，６０，６９；Ｈ，９，０５；　Ｎ、　１．７？。

ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）　Ｍ／Ｚにおいてニア６０　（７５９，９１１４Ｃ３９Ｈ６ ，Ｎ　Ｏ，３としての計算値）。

ＩＲバンド（０，１５％　ＣＣＶ４中）ニジ３４８Ｇ　（０−Ｈ）　、１７２１ １　（Ｃ−Ｃ１）　ａｍ−１゜ｌＨＮＭＲ（ＣＤＣｚ　３）デルタ ２、１３　（ｓ　、ＣＯＣＨ３）　。

２．３０　（ｓ、Ｎ　（ＣＨ３）　２）。

３．２１　（＋ｌｄ、２’　）　、３．３３　（ｓ、ＯＣＨ３）　。

３．６６　（ｄｄ、９）　、　４．２８　（ｄｌｌ、　１１）　。

４．４６　（ｄ、１’　）　、４．　フｌ　（ｄ、４’　）　。

４．８９　（ｄ、１”）　、　５．０８　（ｄＬ　１３）　。

実施例２４ Ｃ９３）　−４’−アミノ−９−デオキソ−じ、　ｊｌ、　１２−　トリデ１１ 、　１２−トリデオキシ−９，１２−エポキシ−じ−ヒドロキシイミノー１１− オキソエリスロマイシンＡ　（０，６２ｇ、　０．８５ｍｍｏｌ）を実施例１４ ．工程Ａに記載したように、メタノール中ラネーニッケル（１，Ｏｇ　）で還元 した。標題の化合物、実施例８及び１４の生成物の異性体混合物を収率９０％で 得、次の段階に使用した。

工程Ｂ イ９Ｓ）−９−デオキソ−４’　、　１１．１２−　トリデオキシ−９，１２一 工程Ａの生成物（０，５５ｇ、０７７ｍｍｏｌ）を、実施例１２の記載と同様に して、但しベンズアルデヒドの代りに３７％ホルマリン（０，５８ｍ１．７．７ ４ｍｍｏｌ）を、又塩酸の代りに酢酸（０，０９ａ＋１）を用い、シアノ硼水酸 化ナトリウムを用いて処理した。標題の化合物を、異性体の混合物として得、精 製した。精製は水酸化アンモニウム０．２％のアセトニトリル液で前処理し、溶 離したシリカゲルカラムで実施した。カラムの流量は２５ｍ１／分であった。

所望の生成物を含む画分を合わせ、真空下濃縮し、実施例２９Ｃ及び３０Ｂ（表 １参照）の異性体混合物の白色ガラス状物質とし−Ｃ，標題の化合物０．２９２ ｇ　（収率５１％）を得た。

工程Ｂの生成物（０，２２７ｇ、　Ｏｊ０５ｍｍｏｌ）を、実施例１．工程Ａに 記載したようにして、塩化メチレン中、無水酢酸（０，６４ｍｍｏｌ）及びトリ エチルアミン（０，１ｍ１）で処理した。２′−〇−アセチル化合物を組成率９ ８％（０，２３４ｇ　）で得、ｌ（１Ｇｍｌ丸底フラスコに移し、氷／水浴で冷 却した。別のフラスコでメタノール１２５ｍ１を氷／水浴で冷却した。酢酸ナト リウム３水和物（０，２２ｇ。

１、６１７ｍ５ｏｌ）をメタノールに溶解し、次に固体のヨウ素０．０７８８（ ０，３０７ｍｍｏｌ）を溶解した。すべてのヨウ素が溶解したところで、メタノ ール溶液をｆ９５）−２’　−〇−アセチルー　９−デオキソ−じ、　Ｉｌ、　 １２−　トリデオキシ−９，１２−エポキシ−じ−ジメチルアミノー１１−オキ ソエリスロマイシンＡを含むフラスコに加えた。反応混合物に１５０ワツトのフ ラッドライトを照射した。

２時間後、千オ硫酸ナトリウム０．１ｇを加えて過剰のヨウ素を分解した。透明 な白色溶液を周囲温度で約６４時間放置した。メタノールを真空上蒸発させて、 残分をベンゼン８０ｍ１に溶解した。

ベンゼン溶液を　１％濃水酸化アンモニウムを含むブライン３５ｍ１で３回洗浄 し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過、蒸発させて、標題の化合物０．１６ ６ｇ　（収率７９％）を、異性体混合物として得た。異性体は、酢酸ナトリウム ３水和物３０ｇ／ｌ及び氷酢酸１．５ｍｌ／ｊを含む水のアセトニトリル４５％ 、メタノール５％液の溶離剤；アイソクラティク溶離；流量１２ｍ１Ｚ分の逆相 Ｃ８カラム（２０Ｘ　２５０ｍ５）の中間規模ＨＰＬＣで分離した。メタノール 溶液（０，０５５ｇ　／　ｍｌ　）に０．４ｍｌ注入を７回して生成物を得た。

それぞれの生成物を含む画分を別々に分け、真空下濃縮して有機溶媒を除去した 。濃縮水溶液を７％重炭酸ナトリウム溶液で塩基性（ｐＨ１０，５）にし、クロ ロホルム２０ｍ１で３回抽出した。両方の合わせたクロロホルム層を１％濃水酸 化アンモニウムを含むブラインで洗浄し、真空下濃縮した。残分をアセトニトリ ルに別々に溶解し、無水炭酸ナトリウムで処理し、濾過し、溶媒を回転蒸発器で 除去した。

−１１−オキソエリスロマイシンＡを収率３６％［−０，０７５ｇ　）で得た。

Ｃ３ｊＨ６ｇＮ２　ｏｌｌとしテノ 分析計算値（７２８，９７２）　：　Ｃ，６１６１，Ｈ，９，４０，Ｎ、　３． ８４゜実測値　：　Ｃ，６２，４３；Ｈ，９，４！；　Ｎ、　３．ｉ１５゜ＦＡ Ｂ　（Ｍ＋Ｈ）”　Ｍ／Ｚにおいて＝７２９゜ＩＲ（０，１５％ＣＣＩ　中）： １７５５及びｌフ３８　（Ｃ−０）　ａｍ−’。

１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＪ　３）デルタ ３．２７　（ｓ、ＯＣＲ３）　、３．３５　（ｄｏ、２’　）　。

３．７７　（ｄＬ９）　、　４．４０　（ｄ、１’　）　。

４．７２　（ｄ　ｑ、５’　、Ｊ　４　’　、５’　−１，５Ｂり。

４．７１１　（ｄ、１′）　、　５．１５　（ａｄ、　１３）　。

第２の異性体生成物、（じＳ、９Ｓ）　−９−デオキソ−じ９１１、１２−　ト リデオキシ−９，１２−エポキシ−じ−メチルアミノー１１−オキソエリスロマ イシンＡを収率１８％（０，０３８４ｇ　）で得た。

Ｃ３８Ｈ６８Ｎ２０１１とし７″ 分析計算値（７２８，９７２）　：　Ｃ，６２，６１；Ｈ，９，４０；　Ｎ、　 ３．８４゜実測値　：　Ｃ，６２，４８；Ｈ，１６３；　Ｎ、　３．７ｇ。

ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）　Ｍ／Ｚにおいて：　７２９゜ＩＲ（０，１５％　ｃｃｚ　 中）：１７５５及び１７３８　（Ｃ＝Ｏ）　ａｓ−’。

１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）デルタ ２．３１　（Ｓ、Ｎ　（ＣＨ３）　２）。

２．５３　（ｓ、ＮＣＲ）　、３．２３　（ｓ、０ＣＲ３）　。

３１２　（ｄｄ、２’　）　、３．７７　（ｄｄ、９）。

４．０４　（ｄｑ、５’　、Ｊ　、　−１０Ｈｚ）　。

４．５′ ４．４０　（ｄ、Ｉ’　）　、　４．１１１　（ｄ、ビ）　、　５．１３　（ｄ ｄ、　１３）　。

工程Ａ イシンＡ　（０，６５ｇ、　０．７３ｍｍｏｌ）を、実施例１フ、工程Ａに記載 した方法に従ってクロロホルム４ｍｌ生塩化トリエチルシリル（０，６ｍ１．４ ．Ｈｍａｏｌ）で処理した。標題の化合物を収率８４％で得た（０．６２ｇ）。

ＦＡＢ　（Ｍ：Ｈ）　Ｍ／Ｚにおいて：１００８　（１００ｇ、３１１３ｃ５３ Ｈ８９Ｎｏ、５Ｓ　ｉとしての計算値）。

ＩＨＮＭＲＣＣＤＣｌ　３）デルタ ３．３２　（ｓ、ＯＣＨ３）　、３．６４　（ｄｔ９）　。

４．２８　（ｄ、　１１）　、　４．４８　（ｄ、じ）。

４．５２　（ｄ、１’　）　、４．７５　（ｄｄ、２”）　。

４．９０　（ｄ、１’　）、５．０７　（ｄＬ　１３）。

５．１３（ｄ、ベンジル性Ｈ）。

５．２５（ｄ、ベンジル性Ｈ）　、７．３６　（ｍ、Ｃａ　Ｈｓ　）　。

工程Ｂ ｆ９ｓ、　１１３）　−２’　−０−アセチル−９−デオキソ−１２−デオ工程 Ａの生成物（０，６２ｇ　、　０．６１■ｏｌ）を、実施例３．方法Ａに記載の ようにして、触媒として、パラジウム１０％を担持した炭素１３ｇを用い、酢酸 エチル中接触水素化した。標題の化合物を収率８０％で得た（０．４３ｇ）。

ＦＡＢ　（Ｍ４Ｈ）　Ｍ／Ｚにおいて：８７４　（８７４，２４８Ｃ４５Ｈ８３ Ｎ　Ｏ１３Ｓ　ｉとしての計算値）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）デルタ ０．６５（ｑ、Ｓ　ｒ　（Ｃ２Ｈ５）　３）。

２．２５　（ｓ、　Ｎ（ＣＨ３）　２　）　。

３．０３　（ｄｄ、４’　）　、３．３１　（ｓ、ＯＣＨａ　）　。

３．６３　（ｄｄ、９）、４．２８　（ｄ、ＩＩ）。

４．４８　（ｄ、ｌ”）、４．７６　（ｄｄ、２”）。

４．８３（ｄ、ビ’）　、　５．０７　（ｄｄ、　１３）　。

工程Ｃ ！９Ｓ、Ｉｔｓ）−２’　−０−７セ＋ルー　９−デｔ）’／−１２−デオキシ ー９．１２−エポキシ−１１−０−１−リエチルシリルー　４′−０−（２−プ ロペニル）エリスロマイシンＡ工程Ｂの生成物（１，２４ｇ　、　１．４１ｍｍ ｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１３ｍｌに溶解した。この溶液を一５ ０℃に冷却し、１Ｍビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム　３ｍｌを、次 いでアリルプロミド０．２５ｍ１　（２，８１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を 一５０℃で１時間撹拌し、ブライン３ｍｌで反応を終了させた。溶媒を真空下除 去し、残分をクロロホルムとブラインの間に分配した。

クロロホルム層を蒸発させ、油分をシリカゲルカラムで精製した、溶離剤はクロ ロホルムの５％メタノール液である。標題の化合物を収率７５％で得た（０．９ ７ｇ）。

ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）　Ｍ／Ｚにおいて：９１４（９１４，３０３Ｃ４８Ｈ８ＴＮ 　Ｏ１３Ｓ　ｉとしての計算値）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３’Ｊデルタ ０６５　（Ｑ　、Ｓ　ｓ　（Ｃ２Ｈｓ　）　３　）　。

２．２６　（ｓ、Ｎ　（ＣＨ３）　２）。

２．８７　（ｄ、４’　）　、３．３３　（ｓ、ＯＣＨａ　）　。

３．６４　（ｄｄ、９）　、　４．１３　（ｍ、　アリル性ＣＨ２）　。

４．３０　（ｄ、１１）、４．５３　（ｄ、ｌ”）。

４．７５　（ｄａ、２’　）　、　４．８３　（ｄ、ビ）　、　５．０７　（ｄ ｄ、　１３）　。

５．２０　（ｍ、Ｃ＝ＣＨ２）、５．９５　（ｍ、ＣＨ＝Ｃ）。

キン−９，１２−エポキシ−１１−〇−トリエチルシリルー　１−〇−′２−オ キソエチル）エリスロマイシンＡ工程Ｃの生成物（０，４９ｇ、　０．６ｍＩＩ ｏｌ）を周囲温度で水２０％のＴＨＦ液１２ｍ１に溶解し、メチルモルホリンＮ −オキシド（１５ｇ　。

１、５ｍｍａｌｌ、次いで四酸化オスミウムの’ｌ、　５ｖ＋％ｔ−ブチルアル コール液１．３ｍｌ　（０，０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で ３時間撹拌し、次いでセライト上の５％重亜硫酸ナトリウムで反応を停止し、濾 過した。溶媒を真空下で除去し、残分を、１％濃水酸化アンモニウムを含むメタ ノール１０％のクロロホルム液を用いたシリカゲルカラムで精製した。ジヒドロ キシ中間体を収率７９％で得た（０．４　ｇ　）。

ジヒドロキシ中間体（０，４ｇ、　０．４７ｍｍｏｌ）を０℃で水２０％のＴＨ Ｆ液に溶解した。メタ過ヨウ素酸ナトリウム（０，５ｇ　、　２．３ｍ１Ｉｏｌ ）を加え、反応混合物を０℃で２．５時間撹拌し、メタノール１０％のクロロホ ルム液を用い、シリカゲル２．５ｇを介して濾過した。溶媒を真空下で除去し、 得られた油をメタノール１０％のクロロホルム液で溶離したシリカゲル上で精製 した。標題の化合物を収率９７％で得た（０．３７ｇ）。

ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）　Ｍ／Ｚｌ：おいて：９１６（より高い質量ピークも見られ た、９１６．２８５　Ｃ４７Ｈ８５Ｎｏ１４Ｓｉとしての計算値）。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）デルタ ２．２７　（８，Ｎ　（ＣＨ３）　２　）　。

２．９３　（ｄ、４’　）　、３ｊ６　（ｓ、　ＯＣＨ３）　−３，６４（ｄｄ 、９）　、　４．２５　（ｄ、　ＱＣ）（２Ｃ）　。

４．２９　（ｄ、１１）　、４．５２　（ｄ、１’　）　。

４．７７　（＋ｔＬ２’　）、４．Ｈ（ｄ、１’　）。

５．０８　（ｄｄ、１３）、、９．８０　（ｔ、ＣＨＯ）。

実施例２６ 実施例１２に概要を述べた合成法に従い、実施例２５での生成物及び適切なアミ ンを使用し、実施例１７．実施例２６Ａ、　２６Ｂ、　２６Ｃ及び２６Ｄに記載 したようにアセチル基、次いでシリル保護基を除去した。結果を表１に表示した 。それぞれの構造は、表中にあるように１ＨＮＭＲ１元素分析及び／又は質量ス ペクトルによって確認した。

アセチル保護基を、実施例１．工程１に記載したように、無水酢酸及びトリエチ ルアミンの塩化メチレン液で６−〇−メチルエリスロマイシンＡのアミノ糖部分 に導入した。標題の化合物を次の段階に適用した。

ベンジルオキシカルボニル保護基を、実施例１．工程２に記載したようにベンジ ルオキシカルボニルクロリドを用いて工程Ａの生成物に導入した。標題の化合物 を得、次の段階に適用した。

工程Ｃ ２′−〇−アセチルー１１−デオキシ−６−〇−メチルー１１−オシニウ酸クロ リド（５，ｈｌ、　５７．５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下乾燥フラスコ中塩化メ チレン５ｈｌに溶解した。この溶液をドライアイス／アセトン洛中、−７０℃に 冷却し、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ　Ｏ）６．９ｍｌ　（８ｇ、３ａ＋ｍｏ ｌ）の塩化メチレン５ｍｌ液を５分間かけて加えた。溶液を６分間撹拌し、工程 Ｂで得た２’−０−アセチル−６−０−メチル−じ−０−〔（フェニルメトキシ ）カルボニル〕エリスロマイシンＡ　５　ｇ　（５，４１ｍｍｏｌ）の塩化メチ レン２０ｍ１溶液を　５分間かけて注射器で加えた。反応混合物を一７０℃で６ ５分間撹拌し、トリエチルアミン２６ｍ１をゆっくり加えた。反応混合物を周囲 温度に温ため、塩化メチレン　５００ｍ１で希釈した。希釈した塩化メチレン溶 液を６％燐酸塩緩衝液２５０ｍ１で３回、次いで４５重炭酸ナトリウム溶液２５ ０ｍ１及びブライン２５０ｍ１で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、 濾過し、回転蒸発器で濃縮した。残分（５，１４ｇ）を空気（ｌｌｐｓｉ）の加 圧下（フラッシュクロマトグラフィー）のシリカゲル（１２０ｇ）カラム（２， ５Ｘ６Ｑ口）で精製した。カラムはＣＨ２Ｃｌ２　：ＣＨＯＨ：　ＮＨ４ＯＨ（ ９ｇ＋２．０：０．２）ノ１．５Ｎ　テ溶離した。標題の化合物を含む画分を別 にし、濃縮して主として９．１２−ヘミルメトキン）カルボニル〕エリスロマイ シンＡ３．２１ｇ　（収率６４％）を得た。

ＦＡＢ　（Ｍ＋）Ｉ）　Ｍ／Ｚにおいて：９２２Ｆ９２２．１３０　Ｃ４８Ｈ７ ５Ｎｏ、６トＬｔ”（７）計算値）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆ　、多い方の異性体）デルタ３．２５（ｓ、ＯＣＲ）、３ ．２９（ｓ、０ＣＨ３）。

４．４８　（ｍ、４’　、５’　）、４．５２　（ｄ、Ｉ’　）。

４．７５　（ｄｄ、２”）、４．８５　（ｄ、ｌ”　）。

５．１３　（Ｃａ、　１３）　、　５．２０　（ｓ、ベンジル性Ｃ）（２）　。

９．１０−ジデヒドロ−９−デオキソ−１１，１２−ジデオキシ−９，１２−エ ポキシ−６−〇−メチルー１１−オキソエリスロマイシンＡ工程Ｃの生成物（３ ，２１ｇ　、　３．４６ｍｍｏｌ）をボンベ中のアンモニア３６ｍ１及びメタノ ール６０ｍ１溶液に溶解した。パラジウム２０％を担持した炭素（１，６ｇ　） を加え、反応を５０Ｑｐｔｉ水素圧下、６０℃で３時間実施した。反応混合物を 密閉反応ボンベ中で一晩冷却し、次いでアルゴン下重力濾過した。ナイロン膜の フィルターを介して再濾過し、微量の触媒を除去する。溶媒を真空下で除去し、 残分をメタノール１２５ｍ１に再溶解した。溶液を油浴中５０℃で一晩撹拌した 。メタノールは真空下除去した。残分（２，５６ｇ）をシリカゲル！２５０ｇ） のカラム（５Ｘ３０ａｉ）で精製した。カラムはｌｌｐ目空気圧下にし、ＣＨＣ ｉ　：　ＣＨ３０Ｈ：Ｎ８４０Ｈ（９，８：０．２：　０．０２）　１１、及び ＣＨ２Ｃｌ２　：ＣＨ３０Ｈ：　ＮＨ４ＯＨ（９，７：０．３：０．０３）　ｉ Ｎで溶離した。標題の化合物を含む画分を合わせ、真空下濃縮して純粋な９．１ ０−ジデヒドロ−９−デオキソ−１１，１２−ジデオキシ−９，１２−二ポキシ ー６−９−メチルー１１−オキソエリスロマイシンＡ　２．２２　ｇ（収率８８ ％）を得た。

ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）　Ｍ／Ｚｌ＝おいて：７２８（７２７，９４１Ｃ３８Ｈ６５ Ｎｏ１２としての計算値）。

２．３０　（ｓ、Ｎ　（ＣＨ３）　２　）　。

３．０１（ｔ、じ）　、　３．１９　（ｄｄ、２’　）　。

３．２１　（ｓ、３’　０ＣＨ３）　、　４．３７　（ｄ、１’　）　。

４．８６　（ｄ、１’　）　、　５．２６　（ｄｄ、　１３）　。

実施例２８ 実施例１３．工程Ａで記載した方法に従って、実施例２７の生成物を水素化ホウ 素リチウムで還元して、表１に記載の実施例２８Ａのものを得た。

実施例７．工程Ｃで記載した方法に従って、実施例２７の生成物を水素化ジイソ ブチルアルミニウム（Ｄ　Ｉ　ＢＡＨ）で還元して、表１に記載の実施例２８Ｂ のものを得た。

それぞれの構造は表１に記載したようにＩＨ−ＮＭＲ，元素分析及び／又は質量 スペクトルによって確認した。

実施例２９ 実施例１２に概要を示した方法に従い、アミンとして実施例１４の生成物を、還 元剤として適切なアルデヒド及びシアノ硼水素化ナトリウム（Ｎ　ａ　ＣＮ　Ｂ 　Ｒ３）を用い、実施例２９Ａの場合には適切な触媒の存在下水素及びホルムア ルデヒドで続いて処理して、表１に記載したように実施例２９Ａ、２９Ｂ及び２ ９Ｃのものを得た。

実施例１４に概要を示した方法に従い、アミン出発物質として実施例１４の生成 物、適切なアルデヒド及び還元触媒としてパラジウムを担持した炭素（Ｐｄ／Ｃ ）を用い、表１に記載したように実施例２９Ｄのものを得た。

実施例９に概要を示した方法に従い、出発物質として実施例１４の生成物及び適 切な試薬を用い、表１に記載したように実施例２９Ｅのものを得た。

実施例１０に概要を示した方法に従い、出発物質として実施例１４の生成物及び 適切な試薬を用い、表１に記載したように実施例２９Ｆのものを得た。

上記実施例のそれぞれの構造は、以下の表１に示したように’ＨＮＭＲ，元素分 析及び／又は質量スペクトルによって確認した。ここで使用したＲ　、Ｒ、及び Ｒ３は式Ｉで規定し１ま たＲ基に相当することは理解されよう。

実施例３０ 実施例１２に概要を示した方法に従い、アミンとして実施例８の生成物、適切な アルデヒド及び還元剤を用い、又、実施例３０Ａの場合には、適切な触媒の存在 下水素及びホルムアルデヒドで続いて処理し、表１に記載したように実施例３０ Ａ及び３０Ｂのものを得た。

実施例１４に記載した方法に従い、アミン出発物質として実施例８の生成物、適 切なアルデヒド及び適切な水素化触媒を用い、表１に記載した実施例３０Ｃのも のを得た。

それぞれの構造は、表１に示したように’ＨＮＭＲ１元素分析及び／又は質量ス ペクトルによって確認した。

実施例３１ 標題の化合物は、実施例１７．工程Ｃ及びＤに記載した方法に従い、実施例５の 生成物から　２′−ｏ−アセチル誘導体として調製した。

ＦＡＢ　（Ｍ−＋−Ｈ）　Ｍ／Ｚにおいてニア５９（７５ｇ、　９５５　Ｃａｓ Ｈ６６Ｎ　２　Ｏｒ３としての計算値）。

３．３０　（ｄｄ、２’　）　、３．　７９　（ｄｄ、９）　。

４、Ｈ（ｄ、ｌ’　）　、　４．５６　（ｄ、４’　）　。

４．８７　（ｄ、１”）　、　５．１４　（ｌＩＬ　１３）　。

実施例３２ （じ　Ｓ、９Ｓ）−４’　−Ｃ（アミノカルボニル）アミノツー９−デオキソ− じ、　１１．１２−　トリデオキシ−９，１２−エポキシ−１１−オキソエリス ロマイシンＡ 標題の化合物は、実施例１７．工程Ｃ及びＤの方法に従って、実施例１４の生成 物から、２′−〇−アセチル誘導体として調製した。

ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）　Ｍ／Ｚｌ＝おいて：７５Ｂ（７５７，９７１Ｃ３ｓＨｓｙ Ｎ　３０１２としての計算値）。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ３）デルタ ３．３フ　（ｄｊ、２’　）　、３．７９　（ｄｄ、９）　。

４．２６　（ｂＬ４’　）　、４．３１　（ｄ、ｌ’　）　。

４．８９　（ｄ、Ｉ”）　、５．Ｈ（ｄｄ、１３）　。

ソーＩＩ、　１２−ジデオキシ−９，１２−エポキシエリスロマイシンＡ（８ｇ 　、１１．１７ｍｍａｌｌを塩化メチレン　１６１ｍ１に溶解し、ベンジルオキ シカルボニル−Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドを加え、反応混合物を周囲温度で 一晩撹拌した。次いで反応混合物を分液ロートに移し、５％重炭酸ナトリウム水 溶液３００　ｍｌで洗浄した。

水性層を塩化メチレン　１００ｍ１で３回逆抽出し、有機層を合わせた。合わせ た有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下濃縮し、標題の化合物１０． ４３ｇを得た。生成物は精製することなく次の段階に適用した。

工程Ｂ ！９Ｓ、ｌｌ５）−２’　−０−７セ＋ルー１１−　（Ｎ−ベンジルオキシカル ボニル）アミノ−９−デオキソ−１１，１２−ジデオキシ−９，１２−エポキシ エリスロマイシンＡ工程Ａの生成物である（９Ｓ、　ｌｌ５）　−１１−（Ｎ− ベンジルオキシカルボニル）アミノ−９−デオキソ−１１，１２−ジデオキシ− ９，１２−エポキシエリスロマイシンＡ　Ｉｏ、４３ｇの塩化メチレン１０４ｍ １溶液に、周囲温度で炭酸カリウム５．２１ｇ　（３７，７ｍｍｏｌ）及び無水 酢酸２．７６ｍ１　（２９，２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で一晩 撹拌した。反応混合物を分液ロートに移し、５％重炭酸ナトリウム５０ｍ１で洗 浄した。水性層を塩化メチレン　１００ｍ１で３回逆抽出し、有機層を合わせた 。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾熾し、濾過し 、減圧下濃縮して標題の化合物８．６５ｇを得た。生成物は精製することなく次 の工程に適用した。

工程Ｃ ｆ９ｓ、１１３）−２’　−０−７セ＋ルー１１−　（Ｎ−ベンジルオキシカル ボニル）アミノ−９−デオキソ−ＩＩ、　＋２−ジデオキシ＝９．１２−ｚホー １−シー　４’　−０−ｆｌ’　−Ｈ−１’　−イミダゾール）チオカルボニル エリスロマイシン人 工程Ｂで得た（９且、１１且）　−２’−０−アセチル−１１−（Σ−ベンジル オキシカルボニル）アミノ−９−デオキソ−Ｉｆ、　１２−ジデオキシ−９，１ ２−エポキシエリスロマイシンＡ　６．８６　ｇの塩化メチレン１６ｍ１溶液を 乾燥器で乾燥したフラスコ中で調製した。この溶液にＮ、Ｎ−ジメチル−４−ア ミノピリジン３．７５ｇ（３０，７ｍｍｃｌ）次いで１．１′　−チオカルボニ ル−ビス−１−Ｈ−イミダゾール３．５　ｇ　（１９，６ｍｍｏｌ）を加えた。

反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、塩化メチレン　２００ｍ１で希釈し、 ｐＨ５の燐酸塩緩衝溶液で洗浄した。有機層を分離し、５％重炭酸ナトリウム水 溶液で洗浄した。合わせた水性層を塩化メチレン５０ｍ１で２回逆洗浄した。合 わせた有機層をブラインで洗浄し無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧 下濃縮した。残分（黄色ガラス状物質）をクロロホルム：アセトニトリル（１１ ）で溶離したシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて精製し、標題の化合物で ある（９Ｓ、１１５）−１１−アミノ−９−デオキソ−１１゜１２−ジデオキシ −９，１２−エポキシエリスロマイシンＡ　３．１９　ｇ（収率２８．５％）を 得た。

Ｍ　Ｓ　Ｄ　ＣＩ　−Ｎ　Ｈｓ　Ｍ　／　Ｚ　：　１　Ｇ　Ｇ　４　（Ｍ　？　 Ｈ）　’　；ＩＨＮＭＲ（ＣＤＩ　３）デルタ ８．８４　（ｔ、３Ｈ，１５）　。

２．１３　（Ｓ、３Ｈ，ＣＯＣＨ３）　。

２．２９　（ｓ、６Ｈ，ＮＭｅ２）　。

３．３８　（ｓ、３Ｈ，０ＣＲ３）　。

３．４２　（ｍ、ＩＨ，５’　）　、　３．５０　（ｄ、ｌＨ，ｓ）　。

３．５９　（ａｄ、ＩＨ，９）　、　７．０６　（ｄｄ、ＩＨ，Ｉ　ｍ）　。

７．３０〜７．４０　（ｍ、５Ｈ，Ｐ　ｈ）　。

７．６３（ｍ、ｌＨ，１ｍ）、８．３３（ｄ、ＩＨ，Ｉｍ）。

工程Ｄ ｆ９ｓ、ｌｌ５）−２’　−０−アセチル−１１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボ ニル）アミノ−９−デオキソ−じ、　ＩＩ、　１２−　トリデオキシ−９，１２ −エポキシエリスロマイシンＡ（９且、　１１且）−２′　一旦−アセチル−＋ １−　（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−９−デオキソ−ＩＩ、　１２ −ジデオキシ−９，１２−エポキシ−じ−〇−（１’　−Ｈ−１’　−イミダゾ ール）チオカルポニルニリスロマイシンＡ（工程Ｃの生成物）２ｇ（２ｍｍｏｌ ）　、乾燥トルエン３０ｍ１及び２．２′　−アゾビスイソブチロニトリル２０ ■の混合物を乾燥器で乾燥した５０ｍ１フラスコ中で調製し、窒素をフラツシユ した。水素化トリーｎ−ブチル鍋（２，（１５ｍｌ、７．６５ｍｍｏｌ）を周囲 温度で加え、反応混合物を６５℃に加熱した。反応混合物を６５℃で１８時間加 熱し、周囲温度まで冷却し、アンモニア１％を含む４．８％重炭酸ナトリウム水 溶液５２ｍ１で洗浄した。水性層をトルエンで逆抽出した。合わせたトルエン層 をヘキサン／アセトニトリル５０ｍ１で３回抽出した。合わせたアセトニトリル 層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、真空下濃縮して標題の化合物１．４６ ｇ（収率８４％）を白色ガラス状物質として得た。

ＭＳ　ＥＩ　Ｍ／Ｚ：８７７（Ｍ−Ｈ）’工程Ｅ ！９Ｓ、ｌｌ５）−１１−アミノ−９−デオキソ−じ、　１１．１２−ト（Σ− ベンジルオキシカルボニル）アミノ−９−デオキソ−じ、　１１．１２−　トリ デオキシ−９，１２−エポキシエリスロマイシンＡ１．４６ｇ　（１，６７ｍｍ ｏｌ）　ノｌり／−ル９０Ｇｍｌ溶液に、濃水酸化アンモニウム水溶液１０ｍ１ 及びラネーニッケル３ｇを加えた。反応混合物を４ａ＋ｍ水素圧下、周囲温度で ２２時間水素化した。反応混合物を濾過し、真空下濃縮した。残分を塩化メチレ ン　１００　ｍｌに溶解し、塩化メチレン溶液を５％重炭酸ナトリウム溶液５０ ｍ１で洗浄した。水性層を塩化メチレン５０ｍ１で３回逆抽出した。合わせた有 機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、真空下濃縮した。残分（９００ ■）をアセトニトリル：水酸化アンモニウム（１０：　０．０３）で予備処理し たシリカゲル上で精製した。カラムを２６ｍ１画分が５０収集されるまで、上記 の溶媒で溶離した。

次に溶媒をアセトニトリル：水酸化アンモニウム（１Ｇ　：　０．０７）に変え た。両分１１０−１２５を合わせ、濃縮し、アセトニトリルニ水酸化アンモニウ ム（１０：　０．０３）だけで溶離する。同様の方法で再クロマトグラフィーに かけて標題の化合物を得た。

ＭＳ　ＦＡＢ　Ｍ／２．７０１（Ｍ＋Ｈ）”；０．８３　（ｔ、３Ｈ，１５）　 、　１．２６　（ｓ、３Ｈ，１２）　。

２．３０（ｓ、６Ｈ，ＮＭｅ、）。

２．５１　（ｄ＋、ＩＨ，３’　）　、　２．７１　（ｍ、ｌＨ，２）　。

３．２１　（ｄａ、ＩＨ１２’　）　、３．２５　（ｓ、３Ｈ，ＯＣＨ３）　。

４．４５　（ｄ、ＩＨ，ｌ’　）　、　４．９５　（ｄ、ＩＨ，ビ）。

５．１０　（ｄｄ、ＩＨ，１３）。

本発明のいくつかの化合物の抗菌スペクトルを以下に記載したようにして調べた 。その結果を表２及び３に示す。

テスト化合物を順次水で希釈して、無菌の脳−心臓浸出物（Ｂｅ３ｉｎ　Ｈｅ５ ｒｌ　Ｉｎｔｕ＋ｉｏｎ、ＢＨＩ）寒天（ＤＨｃｏ　０４１！ｌ−０１−５）と 混合して含む１２のベトリ皿を調製した。それぞれのプレートに３２以下の異っ た微生物のゆっくり生長する菌株（主として、Ｍｉ＋＋ｏｃｏｃｃａｓ及びＳ＋ ｒｅｐ＋ｏｃｏｃｃｕ＋）　ｌ：１００　（又は１：１０）希釈液を、ＳＨ＋１ 反復実験ブロックを用いて植え付けた。植え付けたプレートを３５〜３７℃で２ ０〜２４時間培養した。更に、テスト化合物を含まないＢＨＩ寒天を用いた対照 プレートを調製し、それぞれのテストの最初と最後に培養した。

テストされる微生物に対して公知の感受性パターンを有する化合物を含み、テス ト化合物と同じ抗生物質の部類に属する別のプレートも謂製し更に対照用として 比較テストも、テストと同様にして培養した。エリスロマイシンＡをこの目的の ために使用した。

培養後、各プレートを判断した。ＭＩＣ（最低抑制濃度）はテスト化合物を含ま ない生長対照物に比較して、植え付は場所での無生長、わずかな濁り又はコロニ ーの希薄な単離を生ずるテスト化合物の最低濃度で規定される。

輔　１≧　≧　≧ １Σ ＝１ 匣Ｉ Ｑｅ＊　ｅｗ　ｍ　ｍ　ｔｗ　ｍ　ｓｓ　′Ｊ＠Ｊ　ａａ　ｓａ　０　ｗ　＞　 ＞−−−＋　−、−＋　＠　ｍ　ｚ　Ｗ　＋＝ｓ　Ｗ　ｔｗ@＊ Σ　；二：：　：：：：：　Ｍ　Ｗ　：：：：：：　ｆｉ　ｆｉ　ｆｌ　ｆｌ　 ：Ｊ　”　＃　Ｗ　、、、ａａ　Ｗ　Ｍ　＋起　：ａ：：：　：：＆：ａａ：： ：：ａｍｌニ＝：フ：＋：　：：：：：　＋：　：ｌ：：、：実施例３５ 本発明の選択した化合物のそれぞれを３種類の濃度で用いて１０匹のマウスに対 し、マウス急性感染防御試験を行った。それぞれの濃度は前の濃度の４倍希釈に した。当初の濃度はマウスに投与される微生物によって変化する。死亡率からＥ 　Ｄ　ｓ　ｏ値、すなわち、接種投与による死亡に対して５０％のテスト動物を 保護するのに必要な薬剤の投与量を計算した。

マウスの急性感染防御試験は、体重１８〜２０ｇの雌のＳｖ口Ｓアルピノマウス で実施した。所望のＬ　Ｄ　Ｓ　Ｏ値を与えるのに十分に希釈された指示テスト 微生物を１８時間培養でマウスに腹腔内注入した。所望の感染投与量はＬＤ５ｏ の約１０〜１０００倍の範囲内であった。好ましくは、感染投与量はＬ　Ｄ　ｓ 　ａの１００倍である。接種物の効力を調べるために、指示テスト微生物の滴定 を対照動物に行った。滴定は特定の微生物に対するＬＤ５ｏを決定する。

処置動物群に感染後１時間及び５時間目にテスト化合物を、経口的に、胃管栄養 により、又は皮下的に投与し、７日間観察した。Ｅ　Ｄ　ｓ　ｏ値は収集した死 亡データを用いて計算した。結果を以下の表４に示し、感染の治療における本発 明化合物の効果が証明された。

表　４ Ｓｊａｐｈ７１ｏｃｏｃｃｕｓ　５ｌｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｔ　５ｔｒｅｐｔｏ ｃｏｃｃｕｓ　Ｈａｅｍｏｐｂｉｌｕｓａｕｒｅｕｓ　ｐ７ｏ１ｅｎｅｔ　ｐｎ ｅｕｍｏｎｉｘｔ　１ｎｆｌｕｅｎｘａｅ（ＮＣＴＣ１０６４９）　Ｃ−２０３ （ＡＴＣＣ６３０３）　（ＡＴＣＣ４３０９５）４５５．０２２．６２０３．３ ２０．４　＋、ａ　ｏ７．ｓ　１１．３Ｓｔｄ★　９５．８　１２．９　３１． ＋　１．９　２９．９　３．９　６７　２９．７５２５．２２２．６３．９１， ７２３．７　＜０．４−−８ｌｄ★　５Ｂ、１　８．３　２１．４　１．８　２ Ｂ、２　１．６　−　−１５−３０．１４７．９５．０３７．３４．０−−１３ １２６．２３９．６５１．５９Ｊ　８４．８４．０−−３ｌｄ★　９１．８　１ ０．９　６４．６　７．３　３３．６　２．１　−　−１９７５．４２０．７２ ８．９２．５　＜９．４１．１１０１．４−３ｌｄ★　１２３．２　＋１．６　 ５３．３　６．４　＋３．８　２．２　２５１．８　−★標準−エリスロマイシ ン 実施例３６ 本発明の選択した化合物を、１Ｇ又は２０■／　ｍｌの濃度の希ラクトビオン酸 溶液として形成した。２又は３匹の大群に静脈内ボラース又は経口投与（胃管栄 養による）で１０■／ｋｇのマクロライドを与えた。投与後１５分〜３２時間の 選択した時点で得た血漿試料を電気化学的検波（装薬剤）及び微生物学的アッセ イ（すべての微生物学的活性度）で逆相ＨＰＬＣを用いて分析した。

血Ｗｔａ度時間曲線は、終末脱離半減期の値を決定するのに適した多−指数曲線 を指示する。台形法によって計算した曲線の下の面積（Ａ　Ｕ　Ｇ）値は絶対生 物学的利用能を計算するのに使用された。結果を以下の表５に示す。

実施例３７ 中耳炎の治療における本発明の化合物の　１つの効果を以下に記載するようにし て試験した。Ｈｊ＋ｍｏｐｈｉｌｏｓ　１ｃｔｌＩｌｔｎｘｘ＋　Ａ　ＴＣＣ４ ３０９５の　５時間対数期培養を、４％Ｆｉｌｄｅ＋濃厚化剤及びｏ、ｏｏｉ％ ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ；Ｓｉｇｍｘ　Ｃｈｅｍｉｃａ ｌ　Ｃｏ、、　Ｓｔ、　Ｌｏｏｉ＋、　Ｍｉ＋ｔｏｎｒｉから市販されている） を補充した脳−心臓浸出物液（ＢＨＩＢ）中で行った。

Ｔｕｍｂｌｅｂ＋ｏｏｋ　Ｆａｒｍ！１ＷＡＮ　Ｂ＋ｏｏｋｆｉｅｌｄ、　Ｍｘ ｓｓｘｃｂｎｓｃ＋口の約４０ｇ〜約５０ｇの重さの比の蒙古アレチネズミにジ エチルエーテルで麻酔をかけ、約１０６のバクテリアを含む接種材料０．０２ｍ １を中耳胞の上後室に経皮的に注射した。

テスト化合物での治療の直前に、５匹のアレチネズミから中耳吸引液を下記のよ うにして得、培養して、治療開始の際の感エポキシエリスロマイシンＡを感染後 初めの１７時間に０．５ｍｌ容量で胃管栄養により経口的に投与し、５匹のアレ チネズミの群に、　１日　３回、　２日間続けた。標準として、アレチネズミの 第２群をエリスロマイシンを用いて同様に治療した。最後の治療後１８時間でア レチネズミを安楽死させ、ＢＨＩＢＧ、０２ｍ１を鼓膜を介して中耳胞に注入し 、中耳の吸引液を集めて培養した。

吸引液をＢＨＩＢで希釈し、チココレート寒天に重複して置いた。−晩培養した 後、コロニーを数え、バクテリアの数を中耳当りのコロニー形成単位（ＣＦＵｓ ）で表示した。この方法で検出し得るバクテリアの最低数はＩＱＯＣＦ　Ｕ　ｓ であった。治療した動物のバクテリアの数を未治療の対照群と比較し、ＣＦＵｓ を９０％まで減らすのに必要な５０％有効投与量＜　Ｅ　ｏ　ｓｏ）■／ｋｇを 、各テスト化合物の回帰分析によって計算した。未希釈中耳吸引液からバクテリ アが除去されぬ場合には、アレチネズミは治療されたとみなす。

上記の方法を用いると、テスト化合物のＥ　Ｄ　ｓ　ｏは、４６．５■／贈であ り、一方、エリスロマイシンのそれは３００■／ｋｇを示す。

これらの結果は、中耳感染症の治療における本発明の化合物の効果を証明してい る。

本発明の詳細な説明した特定の実施例によって記載してきた。

しかし、これらの具体例は単に説明のためのものであり、本発明はそれによって 必然的に限定されるものではない。例えば、ここではエリスロマイシンＡを記載 したけれども、エリスロマイシンＡ及びＣの間には、少し構造上の相違があるこ とを認識するであろう。それ故、本発明の反応及び生成物は、エリスロマイシン Ａ及びＣの両方に適用し得る。次の請求の範囲の精神及び範囲内での変型及び応 用は、当業者が認識するように該記載から容易に明らかになる。

国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．次の構造； ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１は１１位にあってオキソ基、オキシム基、ヒドロキシ基又はアミノ 基であり、 Ｒ２は４′′位にあって水素、酸素含有基又は窒素含有基であり、２Ｒ４は水素 又は低級アルキルである。］を有する化合物並びにその薬学的に許容される塩及 びエステル。 ２．請求項１に定義したエリスロマイシン誘導体を治療上有効な量で含む医薬組 成物。 ３．次の化合物： （９Ｓ，１１Ｓ）−９−デオキソ−１２−デオキシ−９，１２−エポキシエリス ロマイシンＡ； （９Ｓ）−９−デオキソ−１１，１２−ジデオキシ−９，１２−エポキシ−１１ −オキソエリスロマイシンＡ； （４′′，Ｒ，９Ｓ）−９−デオキソ−４′′，１１，１２−トリデオキシ−９ ，１２−エポキシ−１１−オキソ−４′′−［［（フェニルメトキシ）カルボニ ル］アミノ〕エリスロマイシンＡ；（４′′Ｒ，９Ｓ）−４′′−アミノ−９− デオキソ−４′′，１１，１２−トリデオキシ−９，１２−エポキシ−１１−オ キソエリスロマイシンＡ； （４′′Ｒ，９Ｓ）−９−デオキソ−４′′，１１，１２−トリデオキシ−９， １２−エポキシ−４′′−［［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ］−１１− オキソエリスロマイシンＡ；（４′′Ｒ，９Ｓ）−４′′−アセチルアミノ−９ −デオキソ−４′′，１１，１２−トリデオキシ−９，１２−エポキシ−１１− オキソエリスロマイシンＡ； （４′′Ｒ，９Ｓ）−９−デオキソ−４′′，１１，１２−トリデオキシ−９， １２−エポキシ−４′′−［（メチルスルホニル）アミノ］−１１−オキソエリ スロマイシンＡ； （４′′Ｒ，９Ｓ）−９−デオキソ−４′′，１１，１２−トリデオキシ−９， １２−エポキシ−１１−オキソ−４′′−［（フェニルメチル）アミノ］エリス ロマイシンＡ； （４′′Ｒ，９Ｓ，１１Ｓ）−４′′−アミノ−９−デオキソ−４′′，１２− ジデオキシ−９，１２−エポキシエリスロマイシンＡ；（４′′Ｓ，９Ｓ）−４ ′′−アミノ−９−デオキソ−４′′，１１，１２−トリデオキシ−９，１２エ ポキシ−１１−オキソエリスロマイシンＡ； （４′′Ｓ，９Ｓ，１１Ｓ）−４′′−アミノ−９−デオキソ−４′′，１２− ジデオキシ−９，１２−エポキシエリスロマイシンＡ；（４′′Ｓ，９Ｓ）−９ −デオキソ−４′′，１１，１２−トリデオキシ−９，１２−エポキシ−４′′ −（メチルスルホニル）アミノ−１１−オキソエリスロマイシンＡ； （９Ｓ，１１Ｓ）−４′′−Ｏ−アミノカルボニル−９−デオキソ−１２−デオ キシ−９，１２−エポキシエリスロマイシンＡ；（９Ｓ）−９−デオキソ−１１ ，１２−ジデオキシ−９，１２−エポキシ−１１−ヒドロキシイミノエリスロマ イシンＡ；（９Ｓ，１１Ｓ）−１１−アミノ−９−デオキソ−１１，１２−デオ キシ−９，１２−エポキシ−エリスロマイシンＡ；（９Ｓ，１１Ｓ）−１１−ア ミノ−９−デオキソ−４′′，１１，１２−トリデオキシ−９，１２−エポキシ −エリスロマイシンＡ；（４′′Ｒ，９Ｓ，１１Ｓ）−４′′，１１−ジアミノ −９−デオキソ−４′′，１１，１２−トリデオキシ−９，１２−エポキシエリ スロマイシンＡ； （４′′Ｒ，９Ｓ）−９−デオキソ−１１，１２−ジデオキシ−９，１２−エポ キシ−１１−オキソ−エリスロマイシンＡ；（４′′Ｓ，９Ｓ，１１Ｓ）−４′ ′，１１−ジアミノ−９−デオキソ−４′′，１１，１２−トリデオキシ−９， １２−エポキシエリスロマイシンＡ； （９Ｓ，１１Ｓ）−４′′−Ｏ−アセチル−９−デオキソ−１２−デオキシー９ ，１２−エポキシ−エリスロマイシンＡ；（９Ｓ）−４′′−Ｏ−アミノカルボ ニル−９−デオキソ−１１，１２−ジデオキシ−９，１２−エポキシ−１１−オ キソエリスロマイシンＡ； （４′′Ｓ，９Ｓ）−４′′−［（アミノカルボニル）アミノ］−９−デオキソ −４′′，１１，１２−トリデオキシ−９，１２−エポキシ−１１−オキソエリ スロマイシンＡ； から成るグループから選択される化合物並びにその塩及びエステル。 ４．次の化合物： ９，１０−ジデヒドロ−９−デオキソ−１１，１２−ジデオキシ−９，１２−エ ポキシ−１１−オキソ−４′′−Ｏ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］エリ スロマイシンＡ； ２′−Ｏ−アセチル−１１−デオキシ−１１−オキソアンヒドロエリスロマイシ ンＡ； ９，１０−ジデヒドロ−９−ヂオキソ−１１，１２−ジデオキシ−９，１２−エ ポキシ−１１−オキソエリスロマイシンＡ；（４′′Ｅ）−９，１０−ジデヒド ロ−９−デオキソ−４′′，１１，１２−トリデオキシ−９，１２−エポキシ− ４′′−ヒドロキシイミノ−１１−オキソエリスロマイシンＡ； （９Ｓ，１１Ｓ）−２′−Ｏ−アセチル−９−デオキソ−１２−デオキシ−９， １２−エポキシ−１１−Ｏ−トリエチルシリルー４′′−Ｏ−（２−オキソエチ ル）エリスロマイシンＡ；９，１０−ジデヒドロ−９−デオキソ−１１，１２− ジデオキシ−９，１２−エポキシ−６−Ｏ−メチル−１１−オキソエリスロマイ シンＡ；から成るグループから選択される化合物、並びにその塩及びエステル。 ５．次の構造 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ２はヒドロキシであり、Ｒ３は水素であって、Ｒ１はオキソ及びヒド ロキシから選択される］を有する化合物。 ６．方法が次のスチップ： １．エリスロマイシンＡを酸を用いて処理し、アンヒドロエリスロマイシンＡを 形成するステップ、 ｂ．２′位を保護基を用いて保護するステップ、ｃ．保護されたアンヒドロエリ スロマイシンＡを酸化して不飽和ケトンを形成するステップ、 ｄ．不飽和ケトンをエノンに転化して２′位を脱保護するステップ、及び ｔ．エノンを還元するステップ から成る、請求項５に定義した化合物の製造方法。