CN114504585A - 一种大环内酯类衍生物在制备减重降糖药物中的应用 - Google Patents

一种大环内酯类衍生物在制备减重降糖药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体是一种大环内酯类衍生物在制备减重降糖药物或保健食品中的应用。本发明优点在于：本发明提供了一种大环内酯类衍生物的新用途，实验结果表明，这种大环内酯类衍生物有减重的作用，同时伴随着降低摄食，降低血糖，提高葡萄糖代谢水平，增加胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗，增加促进糖原合成的作用。

Description

一种大环内酯类衍生物在制备减重降糖药物中的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说，是一种大环内酯类衍生物在制备减重降糖药物或保健食品中的应用。
背景技术
肥胖是以体内脂肪过度蓄积导致健康损害的一种机体状态。早在1997年，WHO就在一份报告中将肥胖定义为疾病。目前肥胖的治疗主要包括饮食行为疗法、外科手术治疗及药物治疗。大多数患者仅靠减少能量摄入或增加运动，并不能达到满意的减肥效果，且由于难以坚持，体重常会在放松饮食控制或停止运动后，迅速上升；甚至超过减肥前的体重。而选择外科手术风险较大，不易为患者接受。因此，药物是目前治疗肥胖的重要方法。
目前获批销售的减肥药物，除芬特明、奥利司他的处方药Xenica和非处方药Alli外，2012年美国FDA新批准的Qsymia(苯丁胺+托吡酯固定剂量组合)和Belviq(盐酸氯卡色林)已上市。2014年12月，FDA批准利拉鲁肽(liraglutide，商品名SAXENDA)作为治疗慢性肥胖的药物上市，利拉鲁肽是人胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物，在长期临床试验表明，利拉鲁肽(3mg)结合饮食和锻炼，能够有效减轻患者体重，同时也显著改善了肥胖相关合并症，是目前唯一的减肥针剂。但是截止到目前中国仅批准其作为治疗2型糖尿病使用，用于其他降糖药物无效后的后期治疗，并且价格较为昂贵，只可以注射给药，患者依从性不高。目前我国批准上市的减肥药物仅有奥利司他。减肥药物研发的主要问题在于其长期安全性。近年来有部分减肥药物相继撤市；另有一些减肥药物，被各国药品监管部门给予不良反应信息通报或风险警告。例如，苯丙醇胺因其可能与妇女颅内或蛛网膜下腔出血有关，而撤出减肥市场。芬氟拉明与右芬氟拉明长期使用，会引起心脏瓣膜不可逆的损伤，因而含芬氟拉明、右芬氟拉明成分的减肥制剂，停止销售。西布曲明由于可导致心血管疾病风险，FDA要求药品制造商自动将其撤出美国市场。服用利莫那班的患者中，出现了癫痫发作、抑郁、焦虑、失眠、攻击性和自杀倾向等神经和精神方面的安全性问题，研发单位宣布：撤消利莫那班在美国的新药上市申请。
鉴于目前所有减肥药物均存在疗效有限(如上述新型复方减肥药)或不良反应严重等缺陷，一些制药企业陆续展开新的研发工作。然而，获得较为理想的安全有效的减肥药物并非易事。在过去的几年中，几个正在进行临床研究中的新型减肥药物，也因安全性问题而停止临床试验。目前，大型制药公司尚无处于投产阶段的减肥新药。
发明内容
本发明的目的在于提供一种大环内酯类衍生物的新用途，特别是在制备减重降糖药物或保健食品中的应用。所述的目标化合物是通过大规模化合物合成和筛选，获得的一系列全新小分子化合物，是一种大环内酯类衍生物。研究表明，目标化合物抗生素活性低(不影响肠道菌群)，副作用小(无心脏毒性，LD50>5g/kg)，具有较好的成药性。
本发明的第一方面，提供一种大环内酯类衍生物在制备减重降糖药物或保健食品中的应用，所述的大环内酯类衍生物的化学结构如通式(I)所示：
Figure BDA0002779889050000021
其中，R1基团选自下列结构单元：
Figure BDA0002779889050000022
其中R3为氢、C1-12烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基单取代或双取代的氨基、C1-6烷基单取代或双取代的磺酰基氨基；
R2基团选自下列结构单元：
氢或
Figure BDA0002779889050000023
其中R4为C1-12烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基单取代或双取代的氨基、C1-6烷基单取代或双取代的磺酰基氨基；
R1和R2基团可以单独或同时选自上述结构单元。
进一步的，所述的大环内酯类衍生物的制备方法如下所述：
当R2为氢时，通过去氧氨基糖片段中羟基的单酰化反应制得，所述的酰化反应试剂为对应的酸酐或者酰氯，溶剂为非质子溶剂，选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、丙酮或N,N-二甲基甲酰胺，优选二氯甲烷；碱为有机碱或无机碱；有机碱选自二乙胺、三乙胺、吡啶、哌啶、咪唑、N，N-二异丙基乙胺、4-吡咯烷基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，优选N,N-二异丙基乙胺或4-吡咯烷基吡啶；无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、醋酸钠、醋酸钾、磷酸钠或磷酸钾，优选碳酸钾或者碳酸钠；
当R2不为氢且R1和R2相同时，通过去氧氨基糖和克拉定糖片段中羟基的双酰化反应制得，所述的酰化反应试剂为对应的酸酐或者酰氯，溶剂为非质子溶剂，选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、丙酮或N,N-二甲基甲酰胺，优选二氯甲烷；碱为有机碱或无机碱；有机碱选自二乙胺、三乙胺、吡啶、哌啶、咪唑、N，N-二异丙基乙胺、4-吡咯烷基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，优选N,N-二异丙基乙胺或4-吡咯烷基吡啶；无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、醋酸钠、醋酸钾、磷酸钠或磷酸钾，优选碳酸钾或者碳酸钠；反应温度选自10-100℃，优选40-60℃。
当R2不为氢且R1和R2不同时，通过先去氧氨基糖片段中羟基的单酰化、再克拉定糖片段中羟基的酰化反应制得，所述的酰化反应试剂为对应的酸酐或者酰氯，溶剂为非质子溶剂，选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、丙酮或N,N-二甲基甲酰胺，优选二氯甲烷；碱为有机碱或无机碱；有机碱选自二乙胺、三乙胺、吡啶、哌啶、咪唑、N，N-二异丙基乙胺、4-吡咯烷基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，优选N,N-二异丙基乙胺或4-吡咯烷基吡啶；无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、醋酸钠、醋酸钾、磷酸钠或磷酸钾，优选碳酸钾或者碳酸钠；双酰化反应温度选自10-100℃，优选40-60℃。
更进一步的，所述的大环内酯类衍生物选自以下表1中的化合物1-8：
表1.优选化合物列表
Figure BDA0002779889050000041
。
进一步的，所述的大环内酯类衍生物可以降低摄食，控制体重、降低血糖，提高葡萄糖代谢水平，增加胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗，增加促进糖原合成。
进一步的，所述的减重降糖药物或保健食品为口服制剂。
进一步的，所述的减重降糖药物或保健食品包含有效量的大环内酯类衍生物，和常规药用赋形剂、载体或稀释剂。
本发明的第二方面，提供一种如上所述的大环内酯类衍生物在制备降低摄食的药物或保健食品中的应用。
本发明的第三方面，提供一种如上所述的大环内酯类衍生物在制备降低血糖的药物或保健食品中的应用。
本发明的第四方面，提供一种如上所述的大环内酯类衍生物在制备提高葡萄糖代谢水平的药物或保健食品中的应用。
本发明的第五方面，提供一种如上所述的大环内酯类衍生物在制备增加胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗的药物或保健食品中的应用。
本发明的第六方面，提供一种如上所述的大环内酯类衍生物在制备增加促进糖原合成的药物或保健食品中的应用。
本发明的第七方面，提供一种减重降糖药物或保健食品，包括有效量的大环内酯类衍生物，和常规药用赋形剂、载体或稀释剂。
本发明优点在于：
本发明提供了一种大环内酯类衍生物在制备减重降糖药物或保健食品中的新的用途。实验结果表明，大环内酯类衍生物L有减重的作用，同时伴随着降低摄食，降低血糖，提高葡萄糖代谢水平，增加胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗，增加促进糖原合成的作用。
附图说明
图1.本发明实施例7中大环内酯类衍生物L以10、30、100mg/kg浓度给药4周期间小鼠的体重变化；其中横坐标为时间(d)，纵坐标为体重增加百分比((称量体重-初始体重)/初始体重*100％)。**代表P＜0.01，***代表P＜0.001。
图2.本发明实施例7中大环内酯类衍生物L以10、30、100mg/kg浓度给药4周期间小鼠的空腹血糖变化；其中横坐标为时间(d)，纵坐标为空腹血糖(mmol/l)。*代表P＜0.01，**代表P＜0.001。
图3.本发明实施例7中大环内酯类衍生物L以30、100mg/kg浓度给药4周期间小鼠的摄食量；其中横坐标为时间(d)，纵坐标为摄食量(g)。**代表P＜0.01，***代表P＜0.001。
图4.本发明实施例7中大环内酯类衍生物L以30、100mg/kg浓度给药4周后小鼠的糖耐量；其中横坐标为时间(min)，纵坐标为血糖(mmol/l)。**代表P＜0.01，***代表P＜0.001。
图5.本发明实施例7中大环内酯类衍生物L以30、100mg/kg浓度给药4周后小鼠的胰岛素耐量；其中横坐标为时间(min)，纵坐标为血糖(mmol/l)。*代表P＜0.05。
图6.本发明实施例7中大环内酯类衍生物L以30、100mg/kg浓度给药4周后小鼠的血清胰岛素(a)、肝糖原(b)和肌糖原(c)含量。*代表P＜0.05，**代表P＜0.01。
图7.本发明实施例8中选取样本合理可用；测序数据量足够大，可以反映样本中绝大多数的微生物信息。a：样本样本稀释性曲线；b：样本样本多样性指数分析曲线。
图8.本发明实施例8中大环内酯类衍生物L大环内酯类衍生物L没有引起肠道菌群失调。a：整体群落结构组分分析；b、c、d、e、f、g、h和i：采用Dunnett-t检验，检测拟杆菌属、多形杆菌属、毛螺旋菌属、乳酸菌属、普氏菌属和螺杆菌属等的相对百分比含量；*表明0.01<P<0.05，**表明0.001<P<0.01，***表示P<0.001。
图9.本发明实施例9中大环内酯类衍生物L各器官对比图，LD>5g/kg，安全性好。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
实施例1：表1中化合物1的制备
于100ml圆底烧瓶中，称入红霉素A-6,9-9,12-螺缩酮0.72g(1mmol)，加入二氯甲烷10ml，溶解澄清，无水碳酸钠0.33g(3.07mmol)，室温搅拌15-20分钟，将丙酰氯0.14g(1.2mmol)加入到反应瓶中，室温搅拌至TCL检测红霉素A-6,9-9,12-螺缩酮点消失后停止反应，过滤，滤饼以少许二氯甲烷洗涤，滤液在25℃下浓缩至干，浓缩物搅拌下加入乙醚至固体析出，固体过滤，烘干得粗品0.7g，粗品以二氯甲烷/正已烷重结晶1次，得纯品目标物0.6g，产率77.7％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ5.17(d,J＝9.4Hz,1H),5.13(d,J＝4.3Hz,1H),4.85(dd,J＝10.3,7.9Hz,1H),4.35(d,J＝7.6Hz,1H),4.29(s,1H),3.98(dd,J＝9.1,6.5Hz,1H),3.51(d,J＝11.1Hz,1H),3.44(d,J＝5.8Hz,1H),3.28(s,3H),3.00(d,J＝9.4Hz,1H),2.98–2.95(m,1H),2.95–2.91(m,1H),2.74(s,1H),2.48–2.43(m,1H),2.38(d,J＝8.0Hz,1H),2.35(d,J＝7.8Hz,1H),2.32(d,J＝7.5Hz,2H),2.26(s,6H),2.05(ddd,J＝21.4,14.7,7.6Hz,2H),1.93(dd,J＝13.1,6.4Hz,1H),1.77(d,J＝12.5Hz,1H),1.68(dd,J＝15.9,7.8Hz,1H),1.64(d,J＝7.6Hz,1H),1.61(d,J＝7.6Hz,1H),1.60–1.56(m,1H),1.53(dd,J＝15.0,4.8Hz,1H),1.46(dd,J＝12.7,6.3Hz,1H),1.43(s,3H),1.39–1.36(m,2H),1.35(d,J＝8.1Hz,2H),1.31(d,J＝7.5Hz,3H),1.30(s,3H),1.24(d,J＝6.1Hz,3H),1.21(d,J＝9.6Hz,6H),1.07(s,3H),1.06(d,J＝5.1Hz,6H),0.91(t,J＝5.6Hz,3H),0.83(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS[M+H]772.4.
实施例2：表1中化合物2的制备
于100ml圆底烧瓶中，称入红霉素A-6,9-9,12-螺缩酮0.72g(1mmol)，加入二氯甲烷10ml，溶解澄清，无水碳酸钠0.33g(3.07mmol)，室温搅拌15-20分钟，将丙酰氯0.28g(3mmol)加入到反应瓶中，室温搅拌5分钟，升温至50摄氏度搅拌5小时，TCL检测红霉素A-6,9-9,12-螺缩酮点消失后停止反应，过滤，滤饼以少许二氯甲烷洗涤，滤液在25℃下浓缩至干，浓缩物搅拌下加入乙醚至固体析出，固体过滤，烘干得粗品0.7g，粗品以二氯甲烷/正已烷重结晶1次，得纯品目标物0.21g，产率25.4％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ5.18(d,J＝9.4Hz,1H),5.13(d,J＝4.3Hz,1H),4.83(dd,J＝10.3,7.9Hz,1H),4.35(d,J＝7.6Hz,1H),4.29(s,1H),3.98(dd,J＝9.1,6.5Hz,1H),3.51(d,J＝11.1Hz,1H),3.44(d,J＝5.8Hz,1H),3.25(s,3H),3.00(d,J＝9.4Hz,1H),2.98–2.91(m,2H),2.74(s,1H),2.48–2.43(m,1H),2.38(d,J＝8.0Hz,1H),2.35(d,J＝7.8Hz,1H),2.32(d,J＝7.5Hz,2H),2.26(s,6H),2.05(ddd,J＝21.4,14.7,7.6Hz,2H),1.93(dd,J＝13.1,6.4Hz,1H),1.77(d,J＝12.5Hz,1H),1.68(dd,J＝15.9,7.8Hz,1H),1.64(d,J＝7.6Hz,1H),1.61(d,J＝7.6Hz,1H),1.60–1.56(m,1H),1.53(dd,J＝15.0,4.8Hz,1H),1.46(dd,J＝12.7,6.3Hz,1H),1.43(s,3H),1.39–1.36(m,2H),1.35(d,J＝8.1Hz,2H),1.31(d,J＝7.5Hz,3H),1.30(s,3H),1.24(d,J＝6.1Hz,3H),1.21(d,J＝9.6Hz,6H),1.09(s,3H),1.07(d,J＝5.1Hz,6H),0.92(t,J＝5.6Hz,3H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H).ESI-MS[M+H]828.5.
实施例3：表1中化合物3的制备
于100ml圆底烧瓶中，称入化合物1 0.77g(1mmol)，加入二氯甲烷10ml，溶解澄清，无水碳酸钠0.33g(3.07mmol)，室温搅拌15-20分钟，将乙酰氯0.23g(3mmol)加入到反应瓶中，室温搅拌5分钟，升温至50摄氏度搅拌5小时，TCL检测化合物1点消失后停止反应，过滤，滤饼以少许二氯甲烷洗涤，滤液在25℃下浓缩至干，浓缩物搅拌下加入乙醚至固体析出，固体过滤，烘干得粗品0.55g，粗品以二氯甲烷/正已烷重结晶1次，得纯品目标物0.33g，产率40.4％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ5.21(d,J＝9.4Hz,1H),5.15(d,J＝4.3Hz,1H),4.87(dd,J＝10.1,7.9Hz,1H),4.35(d,J＝7.6Hz,1H),4.29(s,1H),3.98(dd,J＝9.1,6.5Hz,1H),3.68(s,3H),3.51(d,J＝11.1Hz,1H),3.44(d,J＝5.8Hz,1H),3.28(s,3H),3.00(d,J＝9.4Hz,1H),2.98–2.95(m,1H),2.95–2.91(m,1H),2.74(s,1H),2.48–2.43(m,1H),2.38(d,J＝8.0Hz,1H),2.35(d,J＝7.8Hz,1H),2.32(d,J＝7.5Hz,2H),2.26(s,6H),2.05(ddd,J＝21.4,14.7,7.6Hz,2H),1.93(dd,J＝13.1,6.4Hz,1H),1.77(d,J＝12.5Hz,1H),1.68(dd,J＝15.9,7.8Hz,1H),1.64(d,J＝7.6Hz,1H),1.61–1.56(m,2H),1.53(dd,J＝15.0,4.8Hz,1H),1.46(dd,J＝12.7,6.3Hz,1H),1.43(s,3H),1.39–1.33(m,4H),1.31(d,J＝7.5Hz,3H),1.31(s,3H),1.24(d,J＝6.1Hz,3H),1.21(d,J＝9.6Hz,6H),1.09(s,3H),1.05(d,J＝5.1Hz,6H),0.90(t,J＝5.6Hz,3H),0.81(t,J＝7.2Hz,3H).ESI-MS[M+H]815.2.
实施例4：表1中化合物4的制备
于100ml圆底烧瓶中，称入化合物1 0.77g(1mmol)，加入二氯甲烷10ml，溶解澄清，无水碳酸钠0.33g(3.07mmol)，室温搅拌15-20分钟，将呋喃-2-甲酰氯0.39g(3mmol)加入到反应瓶中，室温搅拌5分钟，升温至50摄氏度搅拌5小时，TCL检测化合物1点消失后停止反应，过滤，滤饼以少许二氯甲烷洗涤，滤液在25℃下浓缩至干，浓缩物搅拌下加入乙醚至固体析出，固体过滤，烘干得粗品0.45g，粗品以二氯甲烷/正已烷重结晶1次，得纯品目标物0.31g，产率40.4％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.66(d,J＝7.4Hz,1H),7.18(d,J＝6.4Hz,1H),6.57(t,J＝4.4Hz,1H),5.17(d,J＝9.4Hz,1H),5.13(d,J＝4.3Hz,1H),4.85(dd,J＝10.3,7.9Hz,1H),4.35(d,J＝7.6Hz,1H),4.29(s,1H),3.98(dd,J＝9.1,6.5Hz,1H),3.51(d,J＝11.1Hz,1H),3.44(d,J＝5.8Hz,1H),3.28(s,3H),3.00(d,J＝9.4Hz,1H),2.92–2.86(m,2H),2.48–2.43(m,1H),2.38(d,J＝8.0Hz,1H),2.35(d,J＝7.8Hz,1H),2.32(d,J＝7.5Hz,2H),2.26(s,6H),2.05(ddd,J＝21.4,14.7,7.6Hz,2H),1.93(dd,J＝13.1,6.4Hz,1H),1.77(d,J＝12.5Hz,1H),1.68(dd,J＝15.9,7.8Hz,1H),1.64(d,J＝7.6Hz,1H),1.61(d,J＝7.6Hz,1H),1.60–1.56(m,1H),1.53(dd,J＝15.0,4.8Hz,1H),1.46(dd,J＝12.7,6.3Hz,1H),1.43(s,3H),1.39–1.33(m,4H),1.31(d,J＝7.5Hz,3H),1.31(s,3H),1.24(d,J＝6.1Hz,3H),1.21(d,J＝9.6Hz,6H),1.07(s,3H),1.06(d,J＝5.1Hz,6H),0.94(t,J＝5.6Hz,3H),0.86(t,J＝7.5Hz,3H).ESI-MS[M+H]865.6.
实施例5：表1中化合物5的制备
于100ml圆底烧瓶中，称入化合物1 0.77g(1mmol)，加入二氯甲烷10ml，溶解澄清，无水碳酸钠0.33g(3.07mmol)，室温搅拌15-20分钟，将二甲基甘氨酰氯0.36g(3mmol)加入到反应瓶中，室温搅拌5分钟，升温至50摄氏度搅拌5小时，TCL检测化合物1点消失后停止反应，过滤，滤饼以少许二氯甲烷洗涤，滤液在25℃下浓缩至干，浓缩物搅拌下加入乙醚至固体析出，固体过滤，烘干得粗品0.35g，粗品以二氯甲烷/正已烷重结晶1次，得纯品目标物0.21g，产率24.5％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ5.18(d,J＝4.5Hz,1H),4.89(dd,J＝10.1,7.9Hz,1H),4.39(d,J＝7.6Hz,1H),4.29(s,1H),3.98(dd,J＝9.1,6.5Hz,1H),3.51(d,J＝11.1Hz,1H),3.44(d,J＝5.8Hz,1H),3.28(s,3H),3.00(d,J＝9.4Hz,1H),2.98–2.95(m,1H),2.95–2.91(m,1H),2.74(s,1H),2.47–2.40(m,2H),2.35(d,J＝7.8Hz,1H),2.32(d,J＝7.5Hz,2H),2.26(s,6H),2.21(s,6H),2.05(ddd,J＝21.4,14.7,7.6Hz,2H),1.93(dd,J＝13.1,6.4Hz,1H),1.77(d,J＝12.5Hz,1H),1.68(dd,J＝15.9,7.8Hz,1H),1.64(d,J＝7.6Hz,1H),1.61(d,J＝7.6Hz,1H),1.60–1.56(m,1H),1.53(dd,J＝15.0,4.8Hz,1H),1.46(dd,J＝12.7,6.3Hz,1H),1.43(s,3H),1.39–1.36(m,2H),1.35(d,J＝8.1Hz,2H),1.31(d,J＝7.5Hz,3H),1.28(s,3H),1.24(d,J＝6.1Hz,3H),1.21(d,J＝9.6Hz,6H),1.07(s,3H),1.06(d,J＝5.1Hz,6H),0.95(t,J＝5.6Hz,3H),0.87(t,J＝7.7Hz,3H).ESI-MS[M+H]857.6.
实施例6：表1中化合物6的制备
于100ml圆底烧瓶中，称入化合物1 0.77g(1mmol)，加入二氯甲烷10ml，溶解澄清，无水碳酸钠0.33g(3.07mmol)，室温搅拌15-20分钟，将苯甲酰氯0.42g(3mmol)加入到反应瓶中，室温搅拌5分钟，升温至50摄氏度搅拌5小时，TCL检测化合物1点消失后停止反应，过滤，滤饼以少许二氯甲烷洗涤，滤液在25℃下浓缩至干，浓缩物搅拌下加入乙醚至固体析出，固体过滤，烘干得粗品0.35g，粗品以二氯甲烷/正已烷重结晶1次，得纯品目标物0.23g，产率26.3％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.25–6.91(m,5H),5.22(d,J＝9.0Hz,1H),5.18(d,J＝4.3Hz,1H),4.89(dd,J＝9.6,7.0Hz,1H),4.35(d,J＝7.5Hz,1H),4.25(s,1H),3.98(dd,J＝9.1,6.5Hz,1H),3.51(d,J＝11.1Hz,1H),3.44(d,J＝5.8Hz,1H),3.28(s,3H),3.00(d,J＝9.4Hz,1H),2.97–2.88(m,2H),2.74(s,1H),2.48–2.43(m,1H),2.38(d,J＝8.0Hz,1H),2.35(d,J＝7.8Hz,1H),2.32(d,J＝7.5Hz,2H),2.26(s,6H),2.05(ddd,J＝21.4,14.7,7.6Hz,2H),1.93(dd,J＝13.1,6.4Hz,1H),1.77(d,J＝12.5Hz,1H),1.68(dd,J＝15.9,7.8Hz,1H),1.64(d,J＝7.6Hz,1H),1.61–1.55(m,2H),1.53(dd,J＝15.0,4.8Hz,1H),1.46(dd,J＝12.7,6.3Hz,1H),1.43(s,3H),1.39–1.36(m,2H),1.35(d,J＝8.1Hz,2H),1.31(d,J＝7.5Hz,3H),1.30(s,3H),1.24(d,J＝6.1Hz,3H),1.21(d,J＝9.6Hz,6H),1.08(s,3H),1.06(d,J＝5.1Hz,6H),0.96(t,J＝5.6Hz,3H),0.85(t,J＝7.8Hz,3H).ESI-MS[M+H]876.6.
实施例7：大环内酯类衍生物L对肥胖模型小鼠的治疗作用
1、材料和方法
1.1试药
大环内酯类衍生物L(化合物1)由西安秦申嘉合药物研究有限公司提供。小鼠胰岛素酶联免疫吸附测定试剂盒购自Thermo Fisher Scientific Co.,Ltd.(MA，USA)。糖原分析试剂盒购自BioVision.Inc.(CA，USA)。
1.2动物与分组
C57BL/6小鼠，雄性，7～8周龄，体重20±2g，中国人民解放军海军军医大学实验动物中心提供。饲养室温度18-22℃，相对湿度60％-75％，60％高脂饲料(D12492，常州鼠一鼠二公司提供)喂养12周，平均体重大于45g，肥胖模型造模成功。随机分组，每组8只小鼠：模型对照组、大环内酯类衍生物L组(30mg/kg·d)、大环内酯类衍生物L组(100mg/kg·d)，给药组进行灌胃给药，模型对照组给予等量的生理盐水。
1.3体重、血糖与摄食
在4周的给药期间，小鼠每6天使用电子天平称重一次，使用单触式超血糖仪(Lifescan，Milpitas，CA)在尾静脉血液样本上测量小鼠的血糖水平，每三天称重一次小鼠的食物摄入量。
1.4空腹血糖(FBG)、葡萄糖耐量试验(GTT)和胰岛素耐量试验(ITT)
在整个4周的给药期间，每6天采尾静脉血样测量FBG。最后一周检测GTT和ITT。对于GTT分析，小鼠禁食12小时后腹腔注射葡萄糖(2g/kg)。对于ITT分析，小鼠禁食6小时后腹腔注射胰岛素(1IU/kg)。随后，在0、15、30、60和120分钟时，使用单触式超血糖仪在尾静脉血液样本上测量小鼠的血糖水平。
1.5生化指标检测
给药4周后将小鼠麻醉后眼球取血，静止后，离心取血清。检测血清胰岛素水平。取小鼠肝脏、肌肉、脂肪保存于-80℃备用。
1.6统计分析
所有数值均以平均值±SEM表示。比较两组以上的受试者时，采用t检验、单因素方差分析和tukey后验。交互作用分析采用双向方差分析，随后进行Tukey的后验。使用graphpad prism-7统计软件(La Jolla,CA)对数据进行分析。P<0.05被认为具有统计学意义。
2、结果
由表2、图1可见，30、100mg/kg·d给药组体重相比于模型对照组在给药24d后显著降低。
由表3、图2可见，30mg/kg·d给药组血糖相比于模型对照组在给药24d后显著降低。
由图3可见，30、100mg/kg·d给药组相比于模型对照组摄食量减少。
由表4、图4可见，30、100mg/kg·d给药组糖耐量水平升高。
由表5、图5可见，30mg/kg·d给药组胰岛素敏感性升高。
由表6、图6可见，30、100mg/kg·d给药组相比于模型对照组血清中胰岛素水平降低，肝糖原与肌糖原含量增加。
表2：体重检测指标
Figure BDA0002779889050000111
注：**表明0.001<P<0.01，***表示P<0.001，均与同时期模型对照组比较
表3：血糖检测指标
Figure BDA0002779889050000112
注：*表明0.01<P<0.05，**表明0.001<P<0.01，均与同时期模型对照组比较
表4：糖耐量检测指标
Figure BDA0002779889050000121
注：*表明0.01<P<0.05，**表明0.001<P<0.01，***表示P<0.001，均与同时期模型对照组比较
表5：胰岛素耐量检测指标
Figure BDA0002779889050000122
注：*表明0.01<P<0.05，均与同时期模型对照组比较
表6：生化检测指标
Figure BDA0002779889050000123
注：*表明0.01<P<0.05，**表明0.001<P<0.01，均与同时期模型对照组比较
3、结论
实验结果表明，所述大环内酯类衍生物L有减重的作用，同时伴随着降低摄食，降低血糖，提高葡萄糖代谢水平，增加胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗，促进糖原合成的作用。
实施例8：大环内酯类衍生物失去抗菌活性
1、材料与方法
通过抑菌圈实验和16SrRNA技术测肠道菌群，确证本发明中所述大环内酯类衍生物失去体内和体外抗菌活性。
采用琼脂平皿纸片扩散法，通过测量所得抑菌圈直径，反映不同处理组对肺炎链球菌、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌繁殖的抑制作用。实验设有红霉素、大环内酯类衍生物和2‰DMSO三组，每组包含40mg/L、20mg/L、10mg/L、5mg/L、2.5mg/L和1.25mg/L六个剂量。
2、结果
2.1大环内酯类衍生物体外无抗菌活性
红霉素分别在浓度为1.25mg/mL和2.5mg/mL时开始对金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌有抑制作用，并随浓度增大抑菌圈直径变大。而L的每个浓度的抑菌圈直径均与对照组相同，对肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌没有抑制作用。得出结论本发明所述优选大环内酯类衍生物体外无抗菌活性(表7)。
表7：大环内酯类衍生物L体外无抗菌活性
Figure BDA0002779889050000131
Figure BDA0002779889050000141
注：Ery：红霉素。
2.2大环内酯类衍生物L体内无抗菌活性
采用16SrRNA测序分析，将C57小鼠分为正常组、溶剂对照组、红霉素组和L给药组(n＝6)，红霉素和L的给药剂量均为60mg/kg，正常组不做任何处理，溶剂对照组给相应剂量的5‰CMCNa。每天早上9点灌胃给药，连续七天，第八天取小鼠粪便用于测序。
首先采用对序列进行随机抽样的方法，构建样本稀释性曲线(rarefactioncurve)和样本多样性指数分析曲线(Shannon-Wiener curve)，rarefaction curve和Shannon-Wiener curve均趋向平坦，说明测序数据量足够大，可以反映样本中绝大多数的微生物信息(图7)。
其次进行物种组成分析，四组群落结构组分图显示L组与正常组基本无差别；在随后各组拟杆菌、多形杆菌、毛螺旋菌、乳酸菌、普氏菌属和螺杆菌属等统计学分析结果显示，L和正常组无差异，得出结论大环内酯类衍生物L不会引起小鼠肠道菌群失衡，即无抗菌活性(图8)。
实施例9：大环内酯类衍生物L在小鼠上安全性好
由于大环内酯类衍生物L是全新的化合物，安全性是个非常值得关注的问题。于是我们选用C57小鼠进行了急性毒性实验，分为对照组和L组(n＝10，雌雄各半)，给药剂量为5g/kg，对照组给相应剂量的5‰CMCNa，24h内分三次完成给药，每次间隔时间3h，连续观察14天。
观察显示小鼠外观行为无异常，排泄无异常，无死亡；雌雄对比，两组新鲜脏器无差别；HE染色结果同样显示L组和对照组比较没有差异，大环内酯类衍生物L：LD50>5g/kg，是有效剂量(30mg/kg)的166倍，安全性好(图9)。
实施例10：大环内酯类衍生物L对心脏hERG钾通道抑制作用的风险
1、材料与方法
1.1被测化合物配制信息
将称量出的待测样品用DMSO配制成如上的储液。
用10mL的细胞外液将待测样品稀释液及储液依次稀释，配成0.3μΜ,1μΜ,3μM,10μΜ,30μM液体，所有浓度超声20min。
目测待测样品的溶解性，所有浓度全部溶解没有肉眼可见的沉淀。
西沙必利(阳性对照)
将10mg西沙必利用二甲基亚砜(DMSO)配制成10mM的储液。
用二甲基亚砜(DMSO)将西沙必利储液依次稀释为1μM,10μM,100μM以及1mM，共4个浓度。
西沙必利最终的工作浓度为1nM,10nM,100nM以及1μM。
目测西沙必利的溶解性，西沙必利全部溶解没有肉眼可见的沉淀。
细胞内外液：
细胞外液：140mM NaCl,3.5mM KCl,1mM MgCl2,2mM CaCl2,10mM Glucose,10mMHEPES,1.25mM NaH2PO4,NaOH调节pH＝7.4。
细胞内液：20mM KCl,115mM K-Aspartic,1mM MgCl2,5mM EGTA,10mM HEPES,
2mM Na2-ATP,KOH调节pH＝7.2。
1.2细胞培养
hERG钾通道稳定表达的HEK293细胞系在含有10％胎牛血清及0.8mg/mL G418的DMEM培养基中培养，培养温度为37℃，二氧化碳浓度为5％。
细胞传代：除去旧培养基并用PBS洗一次，然后加入1mL TrypLETMExpress溶液，37℃孵育0.5分钟。当细胞从皿底脱离，加入5mL 37℃预热的完全培养基。将细胞悬液用吸管轻轻吹打使聚集的细胞分离。将细胞悬液转移至无菌的离心管中，1000rpm离心5分钟收集细胞。扩增或维持培养，将细胞接种于6厘米细胞培养皿，每个细胞培养皿，接种细胞量为2.5*105cells(最终体积：5mL)。
为维持细胞的电生理活性，细胞密度必须不能超过80％。
膜片钳检测，实验之前细胞用TrypLETMExpress分离，将3*103细胞铺到盖玻片上，在24孔板中培养(最终体积：500μL)，18个小时后，进行实验检测。
1.3电生理记录
实验方法参照：
全细胞膜片钳记录全细胞hERG钾电流的电压刺激方案如下：当形成全细胞封接后细胞膜电压钳至于-80mV。钳制电压由-80mV除极至+30mV维持2.5秒，然后迅速保持在-50mV维持4秒，可以激发出hERG通道的尾电流。每隔10秒重复采集数据，观察药物对hERG尾电流的作用。以-50mV为漏电流检测。实验数据由EPC-10放大器(HEKA)进行采集并储存于PatchMaster(HEKA)软件中。
用微电极拉制仪(P97,Sutter Instruments)将毛细玻璃管(BF150-86-10,SutterInstruments)拉制成记录电极。在倒置显微镜(IX71,Olympus)下操纵微电极操纵仪(MP285R,Sutter Instruments)将记录电极接触到细胞上，给予负压抽吸，形成GΩ封接。形成GΩ封接后进行快速电容补偿，然后继续给予负压，吸破细胞膜，形成全细胞记录模式。然后进行慢速电容的补偿并记录膜电容及串联电阻。不给予漏电补偿。
当全细胞记录的hERG电流稳定后开始给药，每个药物浓度作用至5分钟(或者电流至稳定)后检测下一个浓度，每一个测试化合物检测多个浓度。将铺有细胞的盖玻片置于倒置显微中的记录浴槽中，测试化合物以及不含化合物的外液利用重力灌流的方法从低浓度到高浓度依次流经记录小室从而作用于细胞，在记录中利用真空泵进行液体交换。每一个细胞在不含化合物的外液中检测到的电流作为自己的对照组。独立重复检测多个细胞。所有电生理实验在室温下进行。
1.4数据质量标准
以下标准用来判断数据是否可以接受：
(1)串联电阻≤20MΩ
(2)封接电阻≥1GΩ
(3)起始尾电流峰值≥400pA
(4)起始尾电流峰值大于激活电流峰值
(5)尾电流没有明显的自发性衰减(5分钟内自发性衰减小于5％)
(6)在膜电位为-80mV下无明显的漏电流(漏电流≤100pA)
1.5数据分析
首先将每一个药物浓度作用后的电流和空白对照电流标准化
Figure BDA0002779889050000171
然后计算每一个药物浓度对应的抑制率
Figure BDA0002779889050000172
对每一个浓度计算平均数和标准误，并用以下的方程计算每种化合物的半抑制浓度：
Figure BDA0002779889050000173
用以上方程对剂量依赖效应进行非线性拟合，其中c代表药物浓度，IC50为半抑制浓度，h代表希尔系数。曲线拟合以及IC50的计算利用IGOR软件完成。
2、实验结果
在几次独立重复实验中检测大环内酯类衍生物L对hERG通道抑制作用，并通过拟合计算出样品对hERG电流的半抑制浓度(IC50)，实验结果如下表8：
表8
Figure BDA0002779889050000174
备注：30μM显微镜下可见沉淀。
阳性化合物西沙必利(Cisapride)对hERG电流的抑制比例及IC50结果如下表9：
表9
Figure BDA0002779889050000181
3、结果评价
本发明利用膜片钳技术检测被测样品(大环内酯类衍生物L)对hERG通道的阻断作用浓度效应关系，从而评价样品对心脏hERG钾通道抑制作用的风险。实验结果总结如下：
我们采用了通用的标准来判断被试化合物对hERG的抑制效应：
极强抑制：IC50<0.1μM
强抑制：0.1μM≤IC50≤1μM
中度抑制：1μM≤IC50≤10μM
弱抑制或无抑制：IC50>10μM。
根据以上标准，实验结果表明化合物大环内酯类衍生物L对hERG通道具有弱抑制或无抑制作用。
尽管膜片钳研究在预测化合物引起QT延长的风险中是灵敏的指标，但仅凭hERG电生理的结果来评价化合物潜在的延长QT间隔的风险是远远不够的。有证据表明当药物hERG半抑制浓度超过其在血液中的浓度峰值的30倍左右时，是一个相对安全的范围。
以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可做出种种的等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。

Claims (9)

1.一种大环内酯类衍生物在制备减重降糖药物或保健食品中的应用，所述的大环内酯类衍生物的化学结构如通式(I)所示：
Figure FDA0002779889040000011
其中，R1基团选自下列结构单元：
Figure FDA0002779889040000012
其中R3为氢、C1-12烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基单取代或双取代的氨基、C1-6烷基单取代或双取代的磺酰基氨基；
R2基团选自下列结构单元：氢或
Figure FDA0002779889040000013
其中R4为C1-12烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基单取代或双取代的氨基、C1-6烷基单取代或双取代的磺酰基氨基；
R1和R2基团可以单独或同时选自上述结构单元。
2.根据权利要求1所述的大环内酯类衍生物在制备减重降糖药物或保健食品中的应用，其特征在于，所述的大环内酯类衍生物选自以下化合物：
Figure FDA0002779889040000014
。
3.根据权利要求1所述的大环内酯类衍生物在制备减重降糖药物或保健食品中的应用，其特征在于，所述的减重降糖药物或保健食品为口服制剂。
4.根据权利要求1所述的大环内酯类衍生物在制备减重降糖药物或保健食品中的应用，其特征在于，所述的减重降糖药物或保健食品包含有效量的大环内酯类衍生物，和常规药用赋形剂、载体或稀释剂。
5.如权利要求1所述的大环内酯类衍生物在制备降低摄食的药物或保健食品中的应用。
6.如权利要求1所述的大环内酯类衍生物在制备提高葡萄糖代谢水平的药物或保健食品中的应用。
7.如权利要求1所述的大环内酯类衍生物在制备增加胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗的药物或保健食品中的应用。
8.如权利要求1所述的大环内酯类衍生物在制备增加促进糖原合成的药物或保健食品中的应用。
9.一种减重药物或保健食品，其特征在于，包括有效量的如权利要求1所述的大环内酯类衍生物，和常规药用赋形剂、载体或稀释剂。
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