Patents

Search tools Text Classification Chemistry Measure Numbers Full documents Title Abstract Claims All Any Exact Not Add AND condition These CPCs and their children These exact CPCs Add AND condition
Exact Exact Batch Similar Substructure Substructure (SMARTS) Full documents Claims only Add AND condition
Add AND condition
Application Numbers Publication Numbers Either Add AND condition

Method of semi-synthetical macrolides production

Classifications

C07H17/08 Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
View 1 more classifications

Landscapes

Show more

CS235048B2

Czechoslovakia

Other languages
English
Inventor
Frank Ch Sciavolino
Mark A Guadliana

Worldwide applications
1982 US 1983 DE AT EP GR PL CA PH EG ZA RO IL HU NO CS AU DD KR ES IE PT NZ DK FI JP GT ES CS CS

Application CS837628A events

Description

Předmětem vynálezu je způsob výroby semisynthetických makrolidů, které jsou deriváty 9-dihydro-4“-epierythromycinu A za jeho 11,12-karbonátů tak, že se podrobí hydrogenaci 4“-desoxy-4“-oxoerythromycin A za přítomnosti Raneyova niklu jako katalyzátoru při tlaku 9,8 MPa, načež se popřípadě
a) acyluje 2‘-hydroxyskupina,
b) působí na 9-dihydro-4“-epierythromycin A ethylenkarbonátem za vzniku 11,12-karbonátu a
c) produkt se převede na z farmaceutického hlediska přijatelnou sůl s kyselinou.
Vynález se týká způsobu výroby semísyntetických makrolidů, zejména 9-dihydro-4“epíerythromycinu A a rovněž jeho 11,12-karbonátů.
Erythromycin je antibiotikum, které se tvoří při pěstování kmene Streptomyces erythreus ve vhodném prostředí, jak bylo popsáno v US patentovém spisu č. 2 653 899. Erythromycin, který je produkován ve dvou formách, A a B, je možno vyjádřit následujícím obecným vzorcem
A —OH
В —H
Byla připravena řada derivátů erythromycinu ve snaze pozměnit jeho biologické nebo farmakodynamické vlastnosti.
V US patentovém spisu č. 3 417 077 je popsán realkční produkt erythromycinu a ethylenkarbonátu jako velmi účinná antibakteriální látka. V US patentu č. 3 884 903 se popisují deriváty 4“-deoxy-4“-oxoerythromycinu А а В jako cenná antibiotika a v US patentovém spisu č. 4 150 220 se popisuje nový způsob výroby 4“-oxoerythromycinu A a jeho použití jako meziproduktu, který vede к dalším antibakteriálním látkám. 9-Dihydroerythromycin A byl popsán v publikaci K. Gerzon, a další, J. Am. Chem. Soc., 78, 6396 (1956) a Μ. V. Sigel a další J. Am. Chem. Soc. 78, 388 (1956).
Semisyntetické makirolidní antibakteriální sloučeniny, které je možno získat způsobem podle vynálezu, je možno vyjádřit obecnýrn vzorcem
R znamená atom vodíku, alkanoyl o 2 až 3 atomech uhlíku nebo ethylsukcinyl,
Ri a R2 mohou znamenat nezávisle na sobě hydroxyskupinu a atom vodíku
R3 a R4 znamenají atomy vodíku nebo spolu tvoří skupinu \
= 0,
Z jakož i z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Skupinou výhodných sloučenin jsou ty látky, v nichž Ri znamená hydroxyskupinu, R2 znamená atom vodíku a R3 a R4 společně tvoří skupinu \
C = O.
/
Zvlášť výhodnými látkami této skupiny jsou 9-dihydro-4“-epierythromycin A-11,12-karbonát a 9-dihydro~2‘-acetyl-4“-epierythromycin A-11,12-karbonát.
Další výhodnou skupinou sloučenin jsou ty látky, v nichž Ri znamená hydroxyskupinu, R2 znamená atom vodíku a R3 a Rd znamenají atomy vodíku. Zvláště výhodnými sloučeninami této skupiny jsou 9-dihydro-4“-epierythromycin A a 9-dihydro-2£-acetyl-4“-epierythromycin A.
Je zcela zřejmé, že makrolidy typu erythromycinu se substituentem na hydroxyskupinách 11, 12 mohou existovat i ve for
285048 mě poloketalu, přičemž tato forma je v rovnováze s ketoformou, jak je znázorněno na následujícím schématu:
Všechny struktury, které mohou potenciálně existovat ve dvou formách, budou dále uváděny <v- ketoformě, přestože do oboru vynálezu samozřejmě spadají obě formy.
9-Dihydro-4“-epieirythromycin A je možno získat redukcí 4“-deoxy-4“-oxoerythromycinu A (US patentový spis č. 4 150 220) působením Raneyova niklu. Reakce se provádí při teplotě místnosti při počátečním tlaku 9,8 MPa v rozpouštědle, inertním za reakčních podmínek. Za těchto reakčních podmínek je redukce obvykle dovršena v průběhu 12 až 14 hodin, s výhodou přes noc. Výhodným rozpouštědlem jsou nižší alkanoly. například ethanol, methanol nebo isopropanol. Hmotnostní poměr Raneyova niklu k makrolidnímu antibiotiku je 5:1. Po dovršení reakce se katalyzátor oddělí filtrací a filtrát se odpaří, čímž se získá výsledný produkt, který je možno čistit běžným způsobem.
9-Dihydro-4“-epierythromycm A 11,12-karbonát je možno získat tak, že se působí na 9-dihydro-4“-epierythromycin A ethylenkarbonátem v rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek, například v toluenu nebo v benzenu. Je výhodné použít tří až pětinásobný přebytek ethylenkarbonátu k makrolidu, aby bylo možno zajistit dovršení reakce. Tento přebytek je možno^ přidat na počátku reakce nebo rozděleně v průběhu reakce. Reakce se provádí při teplotě 40 až 60 °C výhodná reakční teplota je 55 °C. Při této reakční teplotě je reakce , dovršena v průběhu 4 až 5 hodin. Produkt je možno izolovat tak, že se na reakční směs působí vodou, směs se okyselí k rozpuštění makrolidu ve vodné fázi, načež se alkalizuje po předchozím odstranění nežádoucích vedlejších produktů nebo případného přebytku ethylenkarbonátu.
Acylace 9-dihydro-4“-epierythromycin-A
11,12-karuonátu vede ke vzniku odpovídajících 2í-acylderivátů. Uvádí se -vo reakci ekvimolánm množství anhydridu, popřípadě až 10 % přebytek s příslušným makrolidem v rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek.
Výhodnými rozpouštědly jsou s vodou nemišitelrá, aprotická rozpouštědla, jako me-thylenchlorid, - toluen, ethyla-cetát a chloroform.
Reakce se běžně provádí při teplotě místnosti, reakční směs je však možno chladit na teplotu 0 °C nebo zahřívat na teplotu varu pod zpětným chladičem. Při teplotě -místnosti je reakce v podstatě ukončena v průběhu 5 až 7 hodin.
Po -dovršení reakce se přidá voda, produkt se izoluje z organické fáze a čistí.
Acylaci 2‘-hydroxyskupiny, je rovněž možno provádět acylhalogenidem, například chloridem nebo bromidem. V případě, že - se užije acylhalogerndu jako acylačního činidla, je výhodné přidat alespoň ekvivalentní množství sloučeniny, která váže kyselinu, například hydírogenuhličitanu sodného. Mimoto v případě, že acylačním činidlem je halogenid kyseliny, je výhodným rozpouštědlem -aceton a po skončení reakce se směs vlije do -směsi vody a rozpouštědla, nemísitelného s vodou, produkt se izoluje z organické vrstvy.
Při využití chemoterapeutické účinnosti těch sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, které vytvářejí soli, je samozřejmě výhodné použití solí, přijatelných z farmaceutického hlediska. Přestože nerozpustnost některých solí ve vodě; jejich vysoká toxicita -nebo neschopnost krystalizovat činí některé soli neschopné pro farmaceutické použití, je tyto soli možno převádět na odpovídající -soli, které již jsou z farmakologického hlediska přijatelné rozkladem a tvorbou nové -soli nebo převedením na adiční soli kyselinou.
Příkladem kyselin, vhodných z farmaceutického hlediska mohou být kyseliny chlorovodíková, bromovodíková, jodo-vodíková, dusičná, sírová, siřičitá, fosforečná, octová, mléčná, citrónová, vinná, jantarová, maleinová, glukonová a asparagová.
Nové e.ryrhromycinové deriváty, vyrobené způsobem podle vynálezu jsou in vitro účinné proti celé řadě grampozitivních mikroorganismů jako Staphylococcus aureus a Streptococcus pyogenes a proti některým gramnegarivním mikroorganismům, zejména
3 5 β 4 8 kulovitého nebo oválného tvaru (koky). Účinnost je možno prokázat pokusy in vitro proti různým mikroorganismům v nálevu z mozkové a -srdeční tkáně běžnou zřeďovací technikou. Jejich účinnost in vitro umožňuje jejich použití - pro místní aplikaci ve formě mazání, krémů a podobně, ke sterilizaci, například může běžet o předměty v -nemocničních místnostech a jako antimikrobiální látky pro průmyslové použití, například jako konzervační prostředky pro vodu, barvy a dřevo nebo k zamezení tvorby -slizu.
Při použití in vitro, například při místním podání se sloučeninou s antimikrobiální účinností obvykle mísí s nosičem, přijatelným z farmaceutického hlediska, například s rostlinným - nebo minerálním olejem nebo se zvláčňovadlem. Je tedy možno účinné látky také rozpouštět nebo dispergovat v kapalných nosičích nebo rozpouštědlech, jako jsou voda, alkohol, glykoly nebo směsi těchto látek nebo jiná inertní prostředí, přijatelná z farmaceutického hlediska, to jest prostředí bez škodlivého účinku na účinnou složku. Pro tyto účely se obvykle užívá koncentrace účinné -látky 0,01 až 10 hmotnostních % vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
Řada sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu je účelná také proti grampozitivním a některým gramnegativním -mikroorganismům in vivo, například proti Pasteurella multocida a Neisseria sicca při orálním a/nebo parenterálním podání u živočichů včetně člověka. Jejich účinnost in vivo je poněkud omezena, jak je možno prokázat běžnými -pokusy na myších přibližně stejné hmotnosti, které jsou infikovány příslušným mikroorganismem a léčeny perorálně nebo podkožně zkoumanou látkou.
Postupuje se tak, že se například 10 myším intraperitoneálně podá zředěná kultura, která obsahuje 1 až 10 dávek LDioo (nejnlžší koncentrace, vyvolávající 100·% uhynutí). Současně se provádí kontrolní pokusy, v nichž se myším podává mikroorganismus v malém zředění jako kontrola variace virulence pokusného organismu. Zkoumaná látka se podá % hodiny po náleze a podání ee opakuje po 4, 24 a 48 hodinách. Přežívající myši se chovají ještě 4 dny po -posledním ošetření a zaznamenává se množství přežívajících.
Při použití in vivo je možno- nové sloučeniny; vyrobené způsobem podle vynálezu podávat perorálně nebo parenterálně, například podkožně nebo- nitrosvalově v- dávce, která -se pohybuje v rozmezí 25 až 200 mlligramů/kg a den. Výhodná dávka je 150 až 200 mg/kg a -den.
Vhodným nosičem pro parenterální podání je buď vodný roztok jako voda, isotonický roztok chloridu sodného, nebo de - frézy, Ringerův roztok nebo roztoky nevodné povahy, například roztoky v olejích rostlinného původu, jako v -oleji z bavlníkových semen, v -arašídovém -oleji, kukuřičném oleji nebo sezamovém -oleji, roztoky v -dimethylsulfoxidu a dalších -rozpouštědlech nevodné povahy, která nereagují -s účinnou látkou, neovlivňují tuto látku a nejsou toxické v použitém množství. Jde například o glycerol, propylenglykol nebo sorbitol. Je také možno účinnou látku zpracovat na prostředky, vhodné pro příležitostné rozpuštění těsně před použitím.
Uvedené prostředky mohou obsahovat kapalná ředidla jako propylenglykol, diethylkarbonát, glycerol, sorbitol a podobně, pufry, hyaluronidázu, místní - anestetika a anorganické soli -k zajištění požadovaného farmakologického účinku.
Uvedené -sloučeniny je také možno- mísit s různými inertními nosiči, přijatelnými z farmaceutického hlediska, například -pevnými ředidly, rozpouštědly vodné povahy, netoxickými organickými rozpouštědly, - a je možno je zpracovat na kapsle, tablety, sublinguální prostředky, práškované směsi, suspenze, roztoky, elixíry a roztoky nebo suspenze pro parenterální podání. Obecně je možno uvést, že se účinné látky užívají v různých -dávkách v koncentracích 0,5 až 90 hmotnostních % celkové hmotnosti prostředku.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Příklad 1
9-dihydro-4'1<-epierythromycin A 11,12-karbonát
A. 9-dihydro-4u-epierythromycin A
Suspenze 50 g (68,3 mmolů) 4“-deoxy-4“oxoerythromycinu A (US patent č. 4 150 220) a 250 g Raneyova niklu -v 500 ml ethanolu se protřepává v dusíkové atmosféře při -počátečním tlaku 9,8 MPa přes noc při teplotě místností. Směs se zfiltruje prostředkem super-cel a filtrát se - zahustí ve vakuu na bezbarvou kapalinu, která -se čistí překrystalováním ze směsi acetonu a vody, čímž se získá 37 g produktu o teplotě tání 139 až 143 °C NMR-spektrem má absorpci při 3,31 (3H, s) a 2,31 (6H, s) ppm.
B. 9-dihydro-4“-epierythromycin A 11,12-karbonát
Do baňky o -objemu 2 litry, -opatřené mechanickým míchadlem a teploměrem se vloží 60 g 9-dihydro-4“-epierythromycinu A, 300 g ethylenkarbonátu, 150 g uhličitanu draselného a 800 -ml toluenu a směs se míchá 4,5 hodiny na olejové lázni při teplotě 55 °C. Zchlazená reakční směs se vlije -do 600 ml vody a organická fáze se -oddělí a vlije se do 600 ml čerstvé vody. Pak se upraví pH na hodnotu 2,5 a organická fáze se -oddělí a odloží. Vodná vrstva -se promyje 600 ml toluenu a pak se smísí se 600 ml me235048 thylenchloridu а pH směsi se upraví na 9,5.
Organická vrstva se oddělí promyje se dvakrát 400 ml vody a jedenkrát 400 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, načež se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 98 g surového produktu, který se čistí překrystalováním ze směsi ethanolu a vody. Získá se 28,5 g čistého produktu o teplotě tání 131 až 135 °C. Tento produkt je v každém směru totožný s produktem, který byl získán způsobem podle příkladu 9. NMR-spektrum (CDCls) má absorpci při 3,26 (3H, s), 2,30 (6H, s) a 1,46 (3H, s) ppm.
Příklad 2
9-dihydro-2‘-acetyl-4“-epierythromycin A
11,12-karbonát
К roztoku 1,5 g 9-dihydro-4“-epierythromycin A 11,12-karbonátu v 15 ml methylenchloridu se přidá 0,214 ml anhydridu kyseliny octové a reakční směs se míchá 6 hodin při teplotě místnosti. Pak se směs vlije do 25 ml vody a pH se upraví na 9,5. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 1,4 gramů výsledného produktu. NMR-spektrum (CDChj má absorpci při 3,29 (3H, s), 2,25 (6H, s), 2,0 (3H, s), 1,43 (3H, s) ppm.
Příklad 3
9-dihydro-2‘-propionyl-4“-epierythromycin A
11,12-karbonát
Obdobným způsobem jako v příkladu 11 se získá z 1,5 g 9-dihydro-4<‘-epierythromycin A 11,12-karbonátu a 0,306 ml anhydridu kyseliny propionové v 15 ml methylenchloridu po 5 hodinách v průběhu reakce celkem 1,41 g výsledného produktu. NMR-spektrum (CDCls) má absorpci při 3,32 (3H, s), 2,27 (6H, s) a 1,46 (3H, s) ppm.
Příklad 4
9-dihydro-2‘- (2-ethoxykarbonylpropionyl) -4“-epierythromycin A 11,12-karbonát
К roztoku 1,4 g 9-dihydro-4“-epierythromycin A 11,12-karbonátu v 15 ml acetonu se za stálého míchání přidá 1 g hydrogenuhličitanu sodného a pak ještě 0,421 ml ethylsukcinylchloridu a směs se míchá 6,5 hodiny při teplotě místnosti. Pak se směs vlije do směsi vody a methylenchloridu a pH se upraví na 9,5. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší síranem sodným. Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá 1,6 g výsledného produktu. NMR-spektrum (CDCI3) má absorpci při 3,31 (3H, s), 2,62 (4H, s), 2,27 (6H, s) a 1,47 (3H, s) ppm.

Claims (1)
Hide Dependent

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    Způsob výroby semisynthetických makrolidů obecného vzorce tím, že se hydrogenuje sloučenina obecného vzorce
    R znamená atom vodíku, alkanoyl o 2 až 3 atomech uhlíku nebo ethylsukcinyl,
    Ri a R2 znamenají nezávisle na sobě hydroxyskupinu a atom vodíku,
    R3 a Ri znamenají atomy vodíku nebo spolu tvoří skupinu C = O, jakož i adičních solí těchto látek s kyselinami, přijatelných z farmaceutického hlediska, vyznačující se za přítomnosti Raneyova niklu jako katalyzátoru, načež se popřípadě
    a) převede výsledný produkt na sloučeninu, v níž R znamená alkanoyl o 2 až 3 atomech uhlíku nebo ethylsukcinyl reakcí s příslušným halogenidem kyseliny nebo anhydridem obecného vzorce RC1, RBr nebo R<?O, kde R má výše uvedený význam s výrmkou atomu vodíku,
    b) převede produkt, v němž Rs a R4 zna11 menají atomy vodíku, na R3 a R4 tvoří skupinu \
    C=O / sloučeninu, v níž reakcí s ethylenkarbonátem,
    c) výsledný produkt převede na sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska reakcí s vhodnou kyselinou.