CS235048B2 - Method of semi-synthetical macrolides production - Google Patents
Method of semi-synthetical macrolides production Download PDFInfo
- Publication number
- CS235048B2 CS235048B2 CS837628A CS762883A CS235048B2 CS 235048 B2 CS235048 B2 CS 235048B2 CS 837628 A CS837628 A CS 837628A CS 762883 A CS762883 A CS 762883A CS 235048 B2 CS235048 B2 CS 235048B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- reaction
- hydrogen
- dihydro
- pharmaceutically acceptable
- carbonate
- Prior art date
Links
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 title claims description 9
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- -1 ethyl succinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 abstract description 12
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 abstract description 7
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- XFKCVVFQGHCLIP-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanedioyl dichloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)CC(Cl)=O XFKCVVFQGHCLIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006890 Erythroxylum coca Species 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000588645 Neisseria sicca Species 0.000 description 1
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000008957 cocaer Nutrition 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- NKLGIWNNVDPGCA-ZDYKNUMJSA-N davercin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@]2(OC(=O)O[C@@H]2[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)C)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 NKLGIWNNVDPGCA-ZDYKNUMJSA-N 0.000 description 1
- 229950010035 davercin Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Předmětem vynálezu je způsob výroby semisynthetických makrolidů, které jsou deriváty 9-dihydro-4“-epierythromycinu A za jeho 11,12-karbonátů tak, že se podrobí hydrogenaci 4“-desoxy-4“-oxoerythromycin A za přítomnosti Raneyova niklu jako katalyzátoru při tlaku 9,8 MPa, načež se popřípadě
a) acyluje 2‘-hydroxyskupina,
b) působí na 9-dihydro-4“-epierythromycin A ethylenkarbonátem za vzniku 11,12-karbonátu a
c) produkt se převede na z farmaceutického hlediska přijatelnou sůl s kyselinou.
Vynález se týká způsobu výroby semísyntetických makrolidů, zejména 9-dihydro-4“epíerythromycinu A a rovněž jeho 11,12-karbonátů.
Erythromycin je antibiotikum, které se tvoří při pěstování kmene Streptomyces erythreus ve vhodném prostředí, jak bylo popsáno v US patentovém spisu č. 2 653 899. Erythromycin, který je produkován ve dvou formách, A a B, je možno vyjádřit následujícím obecným vzorcem
A —OH
В —H
Byla připravena řada derivátů erythromycinu ve snaze pozměnit jeho biologické nebo farmakodynamické vlastnosti.
V US patentovém spisu č. 3 417 077 je popsán realkční produkt erythromycinu a ethylenkarbonátu jako velmi účinná antibakteriální látka. V US patentu č. 3 884 903 se popisují deriváty 4“-deoxy-4“-oxoerythromycinu А а В jako cenná antibiotika a v US patentovém spisu č. 4 150 220 se popisuje nový způsob výroby 4“-oxoerythromycinu A a jeho použití jako meziproduktu, který vede к dalším antibakteriálním látkám. 9-Dihydroerythromycin A byl popsán v publikaci K. Gerzon, a další, J. Am. Chem. Soc., 78, 6396 (1956) a Μ. V. Sigel a další J. Am. Chem. Soc. 78, 388 (1956).
Semisyntetické makirolidní antibakteriální sloučeniny, které je možno získat způsobem podle vynálezu, je možno vyjádřit obecnýrn vzorcem
R znamená atom vodíku, alkanoyl o 2 až 3 atomech uhlíku nebo ethylsukcinyl,
Ri a R2 mohou znamenat nezávisle na sobě hydroxyskupinu a atom vodíku
R3 a R4 znamenají atomy vodíku nebo spolu tvoří skupinu \
= 0,
Z jakož i z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Skupinou výhodných sloučenin jsou ty látky, v nichž Ri znamená hydroxyskupinu, R2 znamená atom vodíku a R3 a R4 společně tvoří skupinu \
C = O.
/
Zvlášť výhodnými látkami této skupiny jsou 9-dihydro-4“-epierythromycin A-11,12-karbonát a 9-dihydro~2‘-acetyl-4“-epierythromycin A-11,12-karbonát.
Další výhodnou skupinou sloučenin jsou ty látky, v nichž Ri znamená hydroxyskupinu, R2 znamená atom vodíku a R3 a Rd znamenají atomy vodíku. Zvláště výhodnými sloučeninami této skupiny jsou 9-dihydro-4“-epierythromycin A a 9-dihydro-2£-acetyl-4“-epierythromycin A.
Je zcela zřejmé, že makrolidy typu erythromycinu se substituentem na hydroxyskupinách 11, 12 mohou existovat i ve for
285048 mě poloketalu, přičemž tato forma je v rovnováze s ketoformou, jak je znázorněno na následujícím schématu:
Všechny struktury, které mohou potenciálně existovat ve dvou formách, budou dále uváděny <v- ketoformě, přestože do oboru vynálezu samozřejmě spadají obě formy.
9-Dihydro-4“-epieirythromycin A je možno získat redukcí 4“-deoxy-4“-oxoerythromycinu A (US patentový spis č. 4 150 220) působením Raneyova niklu. Reakce se provádí při teplotě místnosti při počátečním tlaku 9,8 MPa v rozpouštědle, inertním za reakčních podmínek. Za těchto reakčních podmínek je redukce obvykle dovršena v průběhu 12 až 14 hodin, s výhodou přes noc. Výhodným rozpouštědlem jsou nižší alkanoly. například ethanol, methanol nebo isopropanol. Hmotnostní poměr Raneyova niklu k makrolidnímu antibiotiku je 5:1. Po dovršení reakce se katalyzátor oddělí filtrací a filtrát se odpaří, čímž se získá výsledný produkt, který je možno čistit běžným způsobem.
9-Dihydro-4“-epierythromycm A 11,12-karbonát je možno získat tak, že se působí na 9-dihydro-4“-epierythromycin A ethylenkarbonátem v rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek, například v toluenu nebo v benzenu. Je výhodné použít tří až pětinásobný přebytek ethylenkarbonátu k makrolidu, aby bylo možno zajistit dovršení reakce. Tento přebytek je možno^ přidat na počátku reakce nebo rozděleně v průběhu reakce. Reakce se provádí při teplotě 40 až 60 °C výhodná reakční teplota je 55 °C. Při této reakční teplotě je reakce , dovršena v průběhu 4 až 5 hodin. Produkt je možno izolovat tak, že se na reakční směs působí vodou, směs se okyselí k rozpuštění makrolidu ve vodné fázi, načež se alkalizuje po předchozím odstranění nežádoucích vedlejších produktů nebo případného přebytku ethylenkarbonátu.
Acylace 9-dihydro-4“-epierythromycin-A
11,12-karuonátu vede ke vzniku odpovídajících 2í-acylderivátů. Uvádí se -vo reakci ekvimolánm množství anhydridu, popřípadě až 10 % přebytek s příslušným makrolidem v rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek.
Výhodnými rozpouštědly jsou s vodou nemišitelrá, aprotická rozpouštědla, jako me-thylenchlorid, - toluen, ethyla-cetát a chloroform.
Reakce se běžně provádí při teplotě místnosti, reakční směs je však možno chladit na teplotu 0 °C nebo zahřívat na teplotu varu pod zpětným chladičem. Při teplotě -místnosti je reakce v podstatě ukončena v průběhu 5 až 7 hodin.
Po -dovršení reakce se přidá voda, produkt se izoluje z organické fáze a čistí.
Acylaci 2‘-hydroxyskupiny, je rovněž možno provádět acylhalogenidem, například chloridem nebo bromidem. V případě, že - se užije acylhalogerndu jako acylačního činidla, je výhodné přidat alespoň ekvivalentní množství sloučeniny, která váže kyselinu, například hydírogenuhličitanu sodného. Mimoto v případě, že acylačním činidlem je halogenid kyseliny, je výhodným rozpouštědlem -aceton a po skončení reakce se směs vlije do -směsi vody a rozpouštědla, nemísitelného s vodou, produkt se izoluje z organické vrstvy.
Při využití chemoterapeutické účinnosti těch sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, které vytvářejí soli, je samozřejmě výhodné použití solí, přijatelných z farmaceutického hlediska. Přestože nerozpustnost některých solí ve vodě; jejich vysoká toxicita -nebo neschopnost krystalizovat činí některé soli neschopné pro farmaceutické použití, je tyto soli možno převádět na odpovídající -soli, které již jsou z farmakologického hlediska přijatelné rozkladem a tvorbou nové -soli nebo převedením na adiční soli kyselinou.
Příkladem kyselin, vhodných z farmaceutického hlediska mohou být kyseliny chlorovodíková, bromovodíková, jodo-vodíková, dusičná, sírová, siřičitá, fosforečná, octová, mléčná, citrónová, vinná, jantarová, maleinová, glukonová a asparagová.
Nové e.ryrhromycinové deriváty, vyrobené způsobem podle vynálezu jsou in vitro účinné proti celé řadě grampozitivních mikroorganismů jako Staphylococcus aureus a Streptococcus pyogenes a proti některým gramnegarivním mikroorganismům, zejména
3 5 β 4 8 kulovitého nebo oválného tvaru (koky). Účinnost je možno prokázat pokusy in vitro proti různým mikroorganismům v nálevu z mozkové a -srdeční tkáně běžnou zřeďovací technikou. Jejich účinnost in vitro umožňuje jejich použití - pro místní aplikaci ve formě mazání, krémů a podobně, ke sterilizaci, například může běžet o předměty v -nemocničních místnostech a jako antimikrobiální látky pro průmyslové použití, například jako konzervační prostředky pro vodu, barvy a dřevo nebo k zamezení tvorby -slizu.
Při použití in vitro, například při místním podání se sloučeninou s antimikrobiální účinností obvykle mísí s nosičem, přijatelným z farmaceutického hlediska, například s rostlinným - nebo minerálním olejem nebo se zvláčňovadlem. Je tedy možno účinné látky také rozpouštět nebo dispergovat v kapalných nosičích nebo rozpouštědlech, jako jsou voda, alkohol, glykoly nebo směsi těchto látek nebo jiná inertní prostředí, přijatelná z farmaceutického hlediska, to jest prostředí bez škodlivého účinku na účinnou složku. Pro tyto účely se obvykle užívá koncentrace účinné -látky 0,01 až 10 hmotnostních % vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
Řada sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu je účelná také proti grampozitivním a některým gramnegativním -mikroorganismům in vivo, například proti Pasteurella multocida a Neisseria sicca při orálním a/nebo parenterálním podání u živočichů včetně člověka. Jejich účinnost in vivo je poněkud omezena, jak je možno prokázat běžnými -pokusy na myších přibližně stejné hmotnosti, které jsou infikovány příslušným mikroorganismem a léčeny perorálně nebo podkožně zkoumanou látkou.
Postupuje se tak, že se například 10 myším intraperitoneálně podá zředěná kultura, která obsahuje 1 až 10 dávek LDioo (nejnlžší koncentrace, vyvolávající 100·% uhynutí). Současně se provádí kontrolní pokusy, v nichž se myším podává mikroorganismus v malém zředění jako kontrola variace virulence pokusného organismu. Zkoumaná látka se podá % hodiny po náleze a podání ee opakuje po 4, 24 a 48 hodinách. Přežívající myši se chovají ještě 4 dny po -posledním ošetření a zaznamenává se množství přežívajících.
Při použití in vivo je možno- nové sloučeniny; vyrobené způsobem podle vynálezu podávat perorálně nebo parenterálně, například podkožně nebo- nitrosvalově v- dávce, která -se pohybuje v rozmezí 25 až 200 mlligramů/kg a den. Výhodná dávka je 150 až 200 mg/kg a -den.
Vhodným nosičem pro parenterální podání je buď vodný roztok jako voda, isotonický roztok chloridu sodného, nebo de - frézy, Ringerův roztok nebo roztoky nevodné povahy, například roztoky v olejích rostlinného původu, jako v -oleji z bavlníkových semen, v -arašídovém -oleji, kukuřičném oleji nebo sezamovém -oleji, roztoky v -dimethylsulfoxidu a dalších -rozpouštědlech nevodné povahy, která nereagují -s účinnou látkou, neovlivňují tuto látku a nejsou toxické v použitém množství. Jde například o glycerol, propylenglykol nebo sorbitol. Je také možno účinnou látku zpracovat na prostředky, vhodné pro příležitostné rozpuštění těsně před použitím.
Uvedené prostředky mohou obsahovat kapalná ředidla jako propylenglykol, diethylkarbonát, glycerol, sorbitol a podobně, pufry, hyaluronidázu, místní - anestetika a anorganické soli -k zajištění požadovaného farmakologického účinku.
Uvedené -sloučeniny je také možno- mísit s různými inertními nosiči, přijatelnými z farmaceutického hlediska, například -pevnými ředidly, rozpouštědly vodné povahy, netoxickými organickými rozpouštědly, - a je možno je zpracovat na kapsle, tablety, sublinguální prostředky, práškované směsi, suspenze, roztoky, elixíry a roztoky nebo suspenze pro parenterální podání. Obecně je možno uvést, že se účinné látky užívají v různých -dávkách v koncentracích 0,5 až 90 hmotnostních % celkové hmotnosti prostředku.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Příklad 1
9-dihydro-4'1<-epierythromycin A 11,12-karbonát
A. 9-dihydro-4u-epierythromycin A
Suspenze 50 g (68,3 mmolů) 4“-deoxy-4“oxoerythromycinu A (US patent č. 4 150 220) a 250 g Raneyova niklu -v 500 ml ethanolu se protřepává v dusíkové atmosféře při -počátečním tlaku 9,8 MPa přes noc při teplotě místností. Směs se zfiltruje prostředkem super-cel a filtrát se - zahustí ve vakuu na bezbarvou kapalinu, která -se čistí překrystalováním ze směsi acetonu a vody, čímž se získá 37 g produktu o teplotě tání 139 až 143 °C NMR-spektrem má absorpci při 3,31 (3H, s) a 2,31 (6H, s) ppm.
B. 9-dihydro-4“-epierythromycin A 11,12-karbonát
Do baňky o -objemu 2 litry, -opatřené mechanickým míchadlem a teploměrem se vloží 60 g 9-dihydro-4“-epierythromycinu A, 300 g ethylenkarbonátu, 150 g uhličitanu draselného a 800 -ml toluenu a směs se míchá 4,5 hodiny na olejové lázni při teplotě 55 °C. Zchlazená reakční směs se vlije -do 600 ml vody a organická fáze se -oddělí a vlije se do 600 ml čerstvé vody. Pak se upraví pH na hodnotu 2,5 a organická fáze se -oddělí a odloží. Vodná vrstva -se promyje 600 ml toluenu a pak se smísí se 600 ml me235048 thylenchloridu а pH směsi se upraví na 9,5.
Organická vrstva se oddělí promyje se dvakrát 400 ml vody a jedenkrát 400 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, načež se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 98 g surového produktu, který se čistí překrystalováním ze směsi ethanolu a vody. Získá se 28,5 g čistého produktu o teplotě tání 131 až 135 °C. Tento produkt je v každém směru totožný s produktem, který byl získán způsobem podle příkladu 9. NMR-spektrum (CDCls) má absorpci při 3,26 (3H, s), 2,30 (6H, s) a 1,46 (3H, s) ppm.
Příklad 2
9-dihydro-2‘-acetyl-4“-epierythromycin A
11,12-karbonát
К roztoku 1,5 g 9-dihydro-4“-epierythromycin A 11,12-karbonátu v 15 ml methylenchloridu se přidá 0,214 ml anhydridu kyseliny octové a reakční směs se míchá 6 hodin při teplotě místnosti. Pak se směs vlije do 25 ml vody a pH se upraví na 9,5. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 1,4 gramů výsledného produktu. NMR-spektrum (CDChj má absorpci při 3,29 (3H, s), 2,25 (6H, s), 2,0 (3H, s), 1,43 (3H, s) ppm.
Příklad 3
9-dihydro-2‘-propionyl-4“-epierythromycin A
11,12-karbonát
Obdobným způsobem jako v příkladu 11 se získá z 1,5 g 9-dihydro-4<‘-epierythromycin A 11,12-karbonátu a 0,306 ml anhydridu kyseliny propionové v 15 ml methylenchloridu po 5 hodinách v průběhu reakce celkem 1,41 g výsledného produktu. NMR-spektrum (CDCls) má absorpci při 3,32 (3H, s), 2,27 (6H, s) a 1,46 (3H, s) ppm.
Příklad 4
9-dihydro-2‘- (2-ethoxykarbonylpropionyl) -4“-epierythromycin A 11,12-karbonát
К roztoku 1,4 g 9-dihydro-4“-epierythromycin A 11,12-karbonátu v 15 ml acetonu se za stálého míchání přidá 1 g hydrogenuhličitanu sodného a pak ještě 0,421 ml ethylsukcinylchloridu a směs se míchá 6,5 hodiny při teplotě místnosti. Pak se směs vlije do směsi vody a methylenchloridu a pH se upraví na 9,5. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší síranem sodným. Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá 1,6 g výsledného produktu. NMR-spektrum (CDCI3) má absorpci při 3,31 (3H, s), 2,62 (4H, s), 2,27 (6H, s) a 1,47 (3H, s) ppm.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob výroby semisynthetických makrolidů obecného vzorce tím, že se hydrogenuje sloučenina obecného vzorceR znamená atom vodíku, alkanoyl o 2 až 3 atomech uhlíku nebo ethylsukcinyl,Ri a R2 znamenají nezávisle na sobě hydroxyskupinu a atom vodíku,R3 a Ri znamenají atomy vodíku nebo spolu tvoří skupinu C = O, jakož i adičních solí těchto látek s kyselinami, přijatelných z farmaceutického hlediska, vyznačující se za přítomnosti Raneyova niklu jako katalyzátoru, načež se popřípaděa) převede výsledný produkt na sloučeninu, v níž R znamená alkanoyl o 2 až 3 atomech uhlíku nebo ethylsukcinyl reakcí s příslušným halogenidem kyseliny nebo anhydridem obecného vzorce RC1, RBr nebo R<?O, kde R má výše uvedený význam s výrmkou atomu vodíku,b) převede produkt, v němž Rs a R4 zna11 menají atomy vodíku, na R3 a R4 tvoří skupinu \C=O / sloučeninu, v níž reakcí s ethylenkarbonátem,c) výsledný produkt převede na sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska reakcí s vhodnou kyselinou.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS837628A CS235048B2 (en) | 1982-03-01 | 1983-10-18 | Method of semi-synthetical macrolides production |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/353,547 US4382085A (en) | 1982-03-01 | 1982-03-01 | 4"-Epi erythromycin A and derivatives thereof as useful antibacterial agents |
| CS831371A CS235036B2 (en) | 1982-03-01 | 1983-02-28 | Method of 4"-epierythromycine a production |
| CS837628A CS235048B2 (en) | 1982-03-01 | 1983-10-18 | Method of semi-synthetical macrolides production |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS235048B2 true CS235048B2 (en) | 1985-04-16 |
Family
ID=23389603
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS831371A CS235036B2 (en) | 1982-03-01 | 1983-02-28 | Method of 4"-epierythromycine a production |
| CS837628A CS235048B2 (en) | 1982-03-01 | 1983-10-18 | Method of semi-synthetical macrolides production |
| CS837629A CS235049B2 (en) | 1982-03-01 | 1983-10-18 | Method of semi-synthetical macrolides production |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS831371A CS235036B2 (en) | 1982-03-01 | 1983-02-28 | Method of 4"-epierythromycine a production |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS837629A CS235049B2 (en) | 1982-03-01 | 1983-10-18 | Method of semi-synthetical macrolides production |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4382085A (cs) |
| EP (1) | EP0087905B1 (cs) |
| JP (1) | JPS58159499A (cs) |
| KR (1) | KR850000965B1 (cs) |
| AT (1) | ATE15048T1 (cs) |
| AU (1) | AU555208B2 (cs) |
| CA (1) | CA1178596A (cs) |
| CS (3) | CS235036B2 (cs) |
| DD (1) | DD211565A5 (cs) |
| DE (1) | DE3360589D1 (cs) |
| DK (1) | DK157495C (cs) |
| EG (1) | EG16630A (cs) |
| ES (2) | ES520177A0 (cs) |
| FI (1) | FI74287C (cs) |
| GR (1) | GR78094B (cs) |
| GT (1) | GT198301599A (cs) |
| HU (1) | HU193157B (cs) |
| IE (1) | IE56056B1 (cs) |
| IL (1) | IL68004A (cs) |
| NO (1) | NO155932C (cs) |
| NZ (1) | NZ203417A (cs) |
| PH (1) | PH17908A (cs) |
| PL (1) | PL138758B1 (cs) |
| PT (1) | PT76298B (cs) |
| RO (1) | RO86647B (cs) |
| ZA (1) | ZA831356B (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4526889A (en) * | 1982-11-15 | 1985-07-02 | Pfizer Inc. | Epimeric azahomoerythromycin A derivative, intermediates and method of use |
| PH19293A (en) * | 1982-11-15 | 1986-03-04 | Pfizer | Epimeric azahomoerythromycin,pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof |
| ATE38519T1 (de) * | 1983-09-06 | 1988-11-15 | Pfizer | Azahomoerythromycin-b-derivate und zwischenprodukte. |
| JPS60120895A (ja) * | 1983-12-02 | 1985-06-28 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチル−２′−０，ν−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−ν−デメチルエリスロマイシンａの製法 |
| JPS60214796A (ja) * | 1984-04-06 | 1985-10-28 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチルエリスロマイシン類の製法 |
| EP0184921A3 (en) * | 1984-12-08 | 1986-10-29 | Beecham Group Plc | Erythromycin derivatives |
| US4783811A (en) * | 1984-12-27 | 1988-11-08 | Texas Instruments Incorporated | Method and apparatus for determining syllable boundaries |
| US4681872A (en) * | 1985-11-12 | 1987-07-21 | Abbott Laboratories | Erythromycin A 11,12-carbonate and method of use |
| US4640910A (en) * | 1985-11-12 | 1987-02-03 | Abbott Laboratories | Erythromycin A silylated compounds and method of use |
| US4833236A (en) * | 1986-05-02 | 1989-05-23 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Erythromycin derivatives |
| US5686587A (en) * | 1993-05-19 | 1997-11-11 | Pfizer Inc. | Intermediate for azithromycin |
| US5441939A (en) * | 1994-03-04 | 1995-08-15 | Pfizer Inc. | 3"-desmethoxy derivatives of erythromycin and azithromycin |
| US5605889A (en) * | 1994-04-29 | 1997-02-25 | Pfizer Inc. | Method of administering azithromycin |
| ES2316805T3 (es) * | 2002-08-29 | 2009-04-16 | Pfizer Inc. | Compuestos motilidos. |
| WO2004101592A1 (ja) * | 2003-05-19 | 2004-11-25 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | エリスロマイシンａ誘導体の製造方法 |
| US7211568B2 (en) * | 2003-12-18 | 2007-05-01 | Kosan Biosciences Incorporated | 9-Desoxoerythromycin compounds as prokinetic agents |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3417077A (en) * | 1966-05-16 | 1968-12-17 | Lilly Co Eli | Erythromycin derivative and process for the preparation thereof |
| US3884903A (en) * | 1973-06-21 | 1975-05-20 | Abbott Lab | 4{41 -Deoxy-4{41 -oxoerythromycin B derivatives |
| US3884904A (en) * | 1973-06-21 | 1975-05-20 | Abbott Lab | 11-Substituted erythromycin B derivatives |
| SE445223B (sv) * | 1977-02-04 | 1986-06-09 | Pfizer | Sett att framstella 4"-amino-erytomylin-a-derivat |
| US4150220A (en) * | 1977-02-04 | 1979-04-17 | Pfizer Inc. | Semi-synthetic 4"-erythromycin A derivatives |
-
1982
- 1982-03-01 US US06/353,547 patent/US4382085A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-02-22 EP EP83300905A patent/EP0087905B1/en not_active Expired
- 1983-02-22 DE DE8383300905T patent/DE3360589D1/de not_active Expired
- 1983-02-22 AT AT83300905T patent/ATE15048T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-02-24 PL PL1983240764A patent/PL138758B1/pl unknown
- 1983-02-24 GR GR70603A patent/GR78094B/el unknown
- 1983-02-25 PH PH28570A patent/PH17908A/en unknown
- 1983-02-25 CA CA000422401A patent/CA1178596A/en not_active Expired
- 1983-02-26 EG EG129/83A patent/EG16630A/xx active
- 1983-02-28 PT PT76298A patent/PT76298B/pt unknown
- 1983-02-28 IL IL68004A patent/IL68004A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-02-28 IE IE411/83A patent/IE56056B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-02-28 DK DK096783A patent/DK157495C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-02-28 NO NO830686A patent/NO155932C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-02-28 DD DD83248328A patent/DD211565A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-02-28 CS CS831371A patent/CS235036B2/cs unknown
- 1983-02-28 NZ NZ203417A patent/NZ203417A/en unknown
- 1983-02-28 KR KR1019830000819A patent/KR850000965B1/ko not_active Expired
- 1983-02-28 ES ES520177A patent/ES520177A0/es active Granted
- 1983-02-28 ZA ZA831356A patent/ZA831356B/xx unknown
- 1983-02-28 RO RO110180A patent/RO86647B/ro unknown
- 1983-02-28 FI FI830654A patent/FI74287C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-02-28 HU HU83676A patent/HU193157B/hu unknown
- 1983-02-28 AU AU11898/83A patent/AU555208B2/en not_active Expired
- 1983-03-01 JP JP58033681A patent/JPS58159499A/ja active Granted
- 1983-03-23 GT GT198301599A patent/GT198301599A/es unknown
- 1983-10-07 ES ES526323A patent/ES526323A0/es active Granted
- 1983-10-18 CS CS837628A patent/CS235048B2/cs unknown
- 1983-10-18 CS CS837629A patent/CS235049B2/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS235048B2 (en) | Method of semi-synthetical macrolides production | |
| US4382086A (en) | 9-Dihydro-11,12-ketal derivatives of erythromycin A and epi-erythromycin A | |
| JPS5827800B2 (ja) | 新規抗菌剤 | |
| KR900008676B1 (ko) | 항균성 9-데옥소-9a-알릴 및 프로파길-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A유도체 | |
| CS200536B2 (en) | Method of producing epimeric 4-amino oleandomycin derivatives | |
| US4585759A (en) | Antibacterial derivatives of a neutral macrolide | |
| US4886884A (en) | Derivatives from cervinomycin based antibiotics | |
| US4429116A (en) | Alkylated oleandomycin containing compounds | |
| GB1585315A (en) | Erythromycin a derivatives | |
| US4363803A (en) | 3",4"-Oxyallylene erythromycin and oleandomycin, composition and method of use | |
| US4413119A (en) | Semi-synthetic macrolides | |
| IE47797B1 (en) | 11-alkanoyl-4"-deoxy-4"-isonitrilo-oleandomycin derivatives | |
| US4098994A (en) | Sulfamide derivatives of 4 -deoxy-oleandomycin | |
| AT371481B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 4''-deoxy-4''-acylamidoderivaten von erythromycin | |
| CS199728B2 (en) | Method of producing derivatives of 4"-sulphonyl amino oleandomycin | |
| HU211493A9 (en) | Derivatives 10, 11, 12, 13-tetrahydrodesmycosin, processes for preparation and use thereof in pharmaceuticals | |
| DK158473B (da) | Cycliske ethere af 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a og dettes 4ae-epimer, forbindelser til anvendelse som udgangsmateriale ved deres fremstilling, farmaceutiske praeparater indeholdende de cycliske ethere og anvendelse af de cycliske ethere til fremstilling af laegemidler |