FI74287B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4ç-epierytromycin a och 9-dihydro-4ç-epierytromycin a. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4ç-epierytromycin a och 9-dihydro-4ç-epierytromycin a. Download PDFInfo
- Publication number
- FI74287B FI74287B FI830654A FI830654A FI74287B FI 74287 B FI74287 B FI 74287B FI 830654 A FI830654 A FI 830654A FI 830654 A FI830654 A FI 830654A FI 74287 B FI74287 B FI 74287B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- epierythromycin
- reaction
- hydrogen
- product
- dihydro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Description
ι 74287
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4"-epierytro-mysiini A:n ja 9-dihydro-4"-epierytromysiini A:n valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttö kelpoisten 4"-epierytromysiini A:n ja 9-dihydro-4"-epi-erytromysiini A:n sekä niiden johdannaisten valmistamiseksi.
Erytromysiini A on antibiootti, jota muodostuu 10 erään Streptomyces erythreus-kannan viljelyssä sopivassa väliaineessa, kuten on esitetty US-patenttijulkaisussa 2 653 899. Erytromysiiniä, jota syntyy kahdessa muodossa, A ja B, edustaa seuraava rakennekaava: N(CH„) 9 15 : YX· ,/X-<s νΛ " R” ".l 12 a: ^ 20 '""Xf • k A t ir b Λ 0,1 1 och3
25 Erytromysiini R
A -OH
B -H
Lukuisia erytromysiinijohdannaisia on valmistettu 30 yritettäessä modifioida sen biologisia tai farmakodynaa-misia ominaisuuksia.
US-patenttijulkaisussa 3 417 077 kuvataan erytromy-siinin ja etyleenikarbonaatin reaktiotuote hyvin aktiiviseksi bakteerinvastaiseksi aineeksi. US-patenttijulkaisus-35 sa 3 884 903 esitetään 4"-deoksi-4"-oksoerytromysiini A:n ja B:n johdannaisten olevan hyödyllisiä antibiootteja ja
_______ - I
2 74287 US-patenttijulkaisussa 4 150 220 esitetään uusi synteesi 4"-oksoerytromysiini A:lie ja sen käyttö välituotteena, joka johtaa bakteerinvastaisiin aineisiin. 9-dihydroeryt-romysiini A:n esittivät K. Gerzon et ai. J. Am. Chem. Soc.
5 78 (1956) 6396 ja M.V. Sigal et ai. J. Am. Chem. Soc. 78 (1956) 388.
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden, joilla on kaava R N(CH3>2 10 R2 '% 1 R.« ! ί 1 r ^
J
R3°.....| · HO'' "v R4° K ‘ - 0 ..
is ' :...........ί '
°* -OH
6 "och3 jossa R on vety, alkanoyyli, jossa on 2-3 hiiliatomia, tai etyylisukkinyyli; R^ ja R2 ovat erikseen otettuina, vastaa-20 vasti hydroksi ja vety; R^ ja R2 otettuina yhdessä ovat oksoryhmä; R^ ja R^, otettuina erikseen, ovat kumpikin vety; ja R^ ja R^ otettuina yhdessä ovat >C=0.
Erään edullisen ryhmän yhdisteitä muodostavat ne yhdisteet, joissa R^ ja R2 ovat oksoryhmä. Erityisen edul-25 lisiä tässä ryhmässä ovat 4"-epierytromysiini A, 2'-ase-tyyli-4"-epierytromysiini A, 4"-epierytromysiini A-11,12-karbonaattiesteri ja 2’-asetyyli-4"-epierytromysiini A-ll, 12-'s.urbcnaattiesteri.
Toisen ryhmän edullisia yhdisteitä muodostavat ne 30 yhdisteet, joissa on hydroksi, R2 on vety ja ja R4 ovat yhdessä >C=0. Erityisen edullisia tässä ryhmässä ovat 9-dihydro-4"-epierytromysiini A-ll,12-karbonaattiesteri ja 9-dihydro-2’-asetyyli —4"—epierytromysiini A- ll,12·knxbo-naattiesteri.
35 Kolmannen ryhmän edullisia yhdisteitä muodostavat ne yhdisteet, joissa R^ on hydroksi, R2 on vety ja R^ ja 3 74287 R4 ovat kumpikin vety. Erityisen edullisia tässä ryhmässä ovat 9-dihydro-4"-epierytromysiini A ja 9-dihydro-2'-ase-tyyli-4"-epierytromysiini A.
Kuten alan ammattimiehelle on selvää, voivat eryt-5 romysiinimakrolidit, joissa on substituentti 11,12-hydrok-siryhmissä, helposti esiintyä hemiketaalimuodossa, joka muoto on tasapainossa ketomuodon kanssa kuvattuna seuraavasti: n(ch3)2 n(ch3)2
Vs °yS VS
Y#,_ T
x OCH3 At)CH3
Kaikki tällaiset rakenteet, joilla on kyky esiintyä 20 mainituissa muodoissa, kirjoitetaan ja nimetään mukavuussyistä ketomuotoon, vaikka molemmat muodot, kun ne ovat olemassa, kuuluvat täysin tämän keksinnön piiriin.
4"-epierytromysiinejä, joissa ja R2 yhdessä muodostavat oksoryhmän, valmistetaan keksinnön mukaisesti si-25 ten, että hydrataan yhdiste, jolla on kaava: H N<CH3> 2
R3CV
30 R4°__I __ ' v-cc "och3 35 Raney-nikkeli- tai jalometallikatalyytin läsnäollessa n. 50 psi:n (344738 Pa)paineessa, mitä seuraa yksi tai 4 74287 useampi seuraavista vaiheista: a) muutetaan tuote yhdisteeksi, jossa R on alkano-yyli, jossa on 2-3 hiiliatomia, tai etyylisukkinyyli, saattamalla se reagoimaan sopivan happohalogenidin tai -anhyd- 5 ridin kanssa, jolla on kaava RC1, RBr tai R20; ja b) muutetaan tuote, jossa R^ ja R4 kumpikin on vety, yhdisteeksi, jossa R^ ja R^, kun ne otetaan yhdessä, ovat >C=0, saattamalla se reagoimaan etyleenikarbonaatin kanssa; ja 10 c) muutetaan tuote farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi reaktiolla sopivan hapon kanssa.
9-dihydro-4"-epierytromysiinejä, joissa R1 ja R2 ovat hydroksi ja vety, vastaavasti valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että 15 1) hydrataan yhdiste, jolla on kaava H N(CH_)_ % \ I 3 2
YS
20 I I
N ho O. .
I . γ ^ & 25 Raney-nikkelikatalyytin läsnäollessa n. 1400 psi:n (9,65 x 106 Pa) paineessa tai 2) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava: N(CH3) 2 30 >s. ^9. A.
R3O ' J L·' ] J
""•γ ho^ ck"' r4° '-JL i
M (X
o >X
’0CH3 5 74287 natriumboorihydridillä, mitä seuraa valinnaisesti yksi tai useampi seuraavista vaiheista: a) muutetaan tuote yhdisteeksi, jossa R on alkanoyy-li, jossa on 2-3 hiiliatomia, tai etyylisukkinyyli, saatta- 5 maila se reagoimaan sopivan happohalogenidin tai -anhydri-din kanssa, jolla on kaava RC1, RBr tai R2°» ja b) muutetaan tuote, jossa R^ ja R^ on kumpikin vety, yhdisteeksi, jossa R^ ja R^, kun ne otetaan yhdessä, ovat >C=0, saattamalla se reagoimaan etyleenikarbonaatin kanssa; 10 ja c) muutetaan tuote farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi reaktiolla sopivan hapon kanssa.
4"-epierytromysiini A:ta (R=H; R^+R^O; ja R3,R4=H) valmistetaan helposti hydraamalla 4"-deoksi-4"-okscerytro-15 mysiini A:ta (US-patenttijulkaisu 4 150 220) Raney-nikkelin tai jalometallikatalyytin läsnäollessa reaktion suhteen inertissä liuottimessa. Reaktion suhteen inertillä liuottimena tarkoitetaan liuotinta, joka liuottaa sopivat reagoivat aineet mutta ei reagoi mainittavassa määrässä lähtöai-20 neiden eikä lopputuotteen kanssa. Liuottimia tai niiden seoksia, jotka ovat sopivia tätä reaktiota varten, ovat alemmat alkanolit, kuten isopropanoli ja etanoli.
Reaktio saatetaan edullisesti tapahtumaan ympäristön lämpötiloissa ja vaatii n. 4-6 tuntia, jotta se menee pää-25 asiallisesti loppuun. Usein on edullista antaa reaktion jatkua yli yön.
Reagoivan aineen suhde Raney-nikkeli- tai jalometal-likatalyyttiin ei ole ratkaiseva ja on edullista, että käytetään yhtä suuret painomäärät Raney-nikkeli- tai jalome-30 tallikatalyyttiä ja makrolidia. Mitä reagoivaan vetyyn tulee, aikaansaa 50 psi:n (344738 Pa) alkupaine tehokkaasti halutun pelkistyksen, ilman että muodostuu olennaisia määriä sivutuotteita.
Tuote voidaan eristää tavanomaisin menetelmin. Eräs 35 edullinen menetelmä käsittää käytetyn katalyytin suodattamisen, suodoksen väkevöimisen ja tuotteen saostamisen vedellä.
6 74287 Tämän keksinnön yhdisteitä, joissa R=H, R^+Rj^O ja R^+R^ = >C=0, voidaan syntetisoida saattamalla vastaava 4"-epierytromysiini reagoimaan etyleenikarbonaatin kanssa reaktion suhteen inertissä liuottimessa.
5 Reaktio, joka voidaan toteuttaa alemmissa alkyyli- alkanoaateissa, kuten etyyliasetaatissa, saatetaan tavallisesti tapahtumaan palautuslämpötiloissa n. 3-6 tunnin aikana .
On edullista käyttää 3-5 -kertaista painoylimäärää 10 etyleenikarbonaattia makrolidiin nähden reaktion loppuun menemisen takaamiseksi. Ylimäärää voidaan käyttää reaktion alussa tai se voidaan lisätä jaettuina annoksina koko reak-tioajan aikana.
Kun reaktio on täydellinen, lisätään vettä ja tuote 15 uutetaan reaktioliuottimeen. Liuotin poistetaan tämän jälkeen ja jäämätuote puhdistetaan tavanomaisin menetelmin.
Eräässä vaihtoehtoisessa menetelmässä 4"-epierytro-mysiini A-ll,12-karbonaattiesterin valmistamiseksi pelkistetään vastaava 4"-deoksi-4"-oksoerytromysiini A-ll,12-20 karbonaatti (US-patenttijulkaisu 4 150 220) käyttäen Raney-nikkeli- tai jalometallikatalyyttiä ja vetyä täsmälleen samalla tavalla kuin edellä selostettiin 4"-deoksi-4"-okso-erytromysiini A:n pelkistykselle.
4"-epierytromysiini A:n tai 4"-epierytromysiini 25 A-ll,12-karbonaattiesterin asylointi johtaa niiden 2'-ase-tyyli johdannaisiin . Reaktion suorittamiseksi ekvimolaarit määrät alkaanianhydridiä, plus n. 10 %:n ylimäärä, ja sopiva makrolidi saatetaan kosketukseen reaktion suhteen inertissä liuottimessa.
30 Sopivia liuottimia ovat veden kanssa sekoittumatto- mat aprooottiset liuottimet, kuten metyleenikloridi, tolu-eeni, etyyliasetaatti ja kloroformi.
Reaktio saatetaan taphtumaan huoneen lämpötilassa, mutta voidaan jäähdyttää 0°C:seen tai kuumentaa palautumaan. 35 Kun reaktio toteutetaan ympäristön lämpötiloissa, se on pääsiallisesti täydellinen 5-7 tunnissa.
7 74287
Kun reaktio on täydellinen, lisätään vettä ja tuote eristetään senjälkeen orgaanisesta faasista ja puhdistetaan.
2'-hydroksiryhmän asylointi voi tapahtua myös asyyli-halogenidilla kuten kloridilla tai bromidilla. Kun asyloin-5 tiaineena käytetään tällaista asyylihalogenidia, on edullista, että käytetään ainakin vastaavaa määrää happoa poistavaa ainetta, kuten natriumbikarbonaattia. Edelleen, kun asylointiaine on happohalogenidi, on asetoni edullinen liuotin ja kun reaktio on mennyt loppuun, seos kaadetaan veden 10 ja veden kanssa sekoittamattoman liuottimen seokseen ja tuote eristetään orgaanisesta kerroksesta.
9-dihydro-4"-epierytromysiini A:ta valmistetaan pelkistämällä 4"-deoksi-4"-oksoerytromysiini A:ta (US-patent-tijulkaisu 4 150 220) Raney-nikkelillä. Reaktio saatetaan 15 tapahtumaan ympäristön lämpötiloissa n. 1400 psi:n (9,65 x 10° Pa) alkupaineessa reaktion suhteen inertissä liuottimes-sa. Näissä reaktio-olosuhteissa pelkistyminen on tavallisesti täydellinen 12-14 tunnissa, mutta se voidaan mukavasti toteuttaa yön aikana täydellisyyden takaamiseksi. Edullisia 20 liuottimia ovat alemmat alkanolit, kuten etanoli, metanoli tai isopropanoli. Raney-nikkelin suhde makrolidiin on n. 5:1 painosta laskettuna. Kun reaktio on mennyt loppuun, katalyytti suodatetaan ja suodos väkevöidään antamaan haluttu tuote, joka voidaan puhdistaa tavanomaisin menetelmin.
25 9-dihydro-4"-epierytromysiini A-ll,12-karbonaattia valmistetaan sopivasti käsittelemällä 9-dihydro-4"-epieryt-romysiini A:ta etyleenikarbonaatilla reaktion suhteen inertissä liuottimessa kuten tolueenissa tai bentseenissä. Kuten 4"-epierytromysiini A:n 11,12-karbonaattiesterin val-30 mistuksessa, on edullista, että käytetään 3-5 -kertaista painoylimäärää etyleenikarbonaattia makrolidiin nähden reaktion täydellisyyden takaamiseksi. Ylimäärä voidaan lisätä reaktion alussa tai jaettuina annoksina reaktiojakson aikana. Reaktio saatetaan tapahtumaan n. 40-60°C:ssa, edul-35 lisen reaktiolämpötilan ollessa n. 55°C. Tällaisessa reak-tiolämpötilassa reaktio on pääasiallisesti mennyt loppuun 8 74287 n. 4-5 tunnissa. Tuote voidaan eristää käsittelemällä reak-tioseosta vedellä, tekemällä se happameksi hapolla makro-lidin liuotamiseksi vesipitoiseen faasiin, mitä seuraa emäksiseksi tekeminen senjälkeen kun jotkut ei-toivotut 5 sivutuotteet tai etyleenikarbonaattiylimäärä on poistettu.
Eräs vaihtoehtoinen menetelmä 9-dihydro-4"-epieryt-romysiini A-ll,12-karbonaattiesterien synteesille on 4"-erytromysiini A-ll,12-karbonaattiesterin hydridipelkistys. Reaktion suorittamiseksi makrolidi saatetaan reagoimaan 10 10-kertaisen mooliylimäärän kanssa natriumboorihydridiä liuottimessa, joka on alempi alkanoli kuten etanoli ja vesi, tilavuussuhteessa 10:1. Reaktio voidaan sopivasti saattaa tapahtumaan huoneen lämpötilassa, mikä vaatii n.
1-2 tunnin reaktioajan. Kun reaktio on mennyt loppuun, 15 reaktioseos lisätään veden ja veden kanssa sekoittumatto-man liuottimen seokseen, kuten vesi/metyleenikloridiin, ja tuote eristetään senjälkeen orgaanisesta faasista. 9-di-hydro-4"-epierytromysiini A:n ja 9-dihydro-4"-epierytromy-siini A-ll,12-karbonaattiesterin 2'-hydroksiryhmän asy-20 lointi voidaan toteuttaa samalla menetelmällä, joka edellä kuvattiin 4"-epierytromysiini A:n ja sen 11,12-karbonaattiesterin asyloinnille.
Menetelmässä käytettävät reagoivat aineet ovat kaikki alalla tunnettuja, ja ovat joko kaupallisesti saatavissa 25 tai tässä selostettuja. 4"-deoksi-4"-oksoerytromysiini A-makrolidien valmistus on esitetty US-patenttijulkaisussa 4 150 220. Edullisia näiden yhdisteiden joukosta, baktee-rinvastaisen hyödyllisyytensä johdosta, ovat 4"-epierytro-mysiini A, 21-asetyyli-4"-epierytromysiini A, 4"-epieryt-30 romysiini A-ll,12-karbonaattiesteri, 2'-asetyyli-4"-epi- erytromysiini A-ll,12-karbonaattiesteri, 9-dihydro-4"-epi-erytromysiini A-ll,12-karbonaattiesteri, 9-dihydro-2'-ase-tyyli-4"-epierytromysiini A, 9-dihydro-4"-epierytromysiini A, 9-dihydro-2'-asetyyli-4"-epierytromysiini A.
35 Käytettäessä hyväksi keksinnön mukaisesti valmis tettujen yhdisteiden, jotka muodostavat suoloja, kemotera- i 74287 peuttista aktiivisuutta on tietenkin edullista käyttää farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja. Vaikka veteen liu-kenemattomuus, suuri myrkyllisyys tai kiteisen luonteen puuttuminen voivat tehdä jonkun nimenomaisen suolan sopi-5 mattomaksi tai vähemmän haluttavaksi käytettäväksi sellaisenaan farmaseuttisessa antomuodossa, voidaan veteen liukenemattomat tai myrkylliset suolat muuttaa vastaaviksi farmaseuttisesti hyväksyttäviksi emäksiksi hajottamalla suola kuten edellä kuvattiin, tai vaihtoehtoisesti ne voi-10 daan muuttaa joksikin halutuksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Esimerkkejä hapoista, jotka antavat farmaseuttisesti hyväksyttäviä anioneja, ovat kloorivety-, bromivety-, jodi-vety-, typpi-, rikkihappo tai rikkihapoke, fosfori-, etik-15 ka-, maito-, sitruuna-, viini-, sukkiini-, maleiini-, glu-koni- ja asparagiinihappo.
Tässä kuvatuilla uusilla erytromysiineillä on in vitro-aktiivisuus joukkoa erilaisia gram-positiivisia mikro-organismeja, kuten Staphylococcus aureus'ta ja Strepto-20 coccus pyogenes'ta vastaan ja tiettyjä gram-negatiivisia mikro-organismeja, kuten muodoltaan pallomaisia tai ellip-soidisia (kokkeja) vastaan. Niiden aktiivisuus osoitetaan helposti in vitro-testeillä erilaisia mikro-organismeja vastaan aivo-sydän-infuusioväliaineessa tavanomaisella kak-25 sinkertaisella sarjalaimennusmenetelmällä. Niiden in vitro-aktiivisuus tekee ne käyttökelpoiseksi ulkonaisesti käytettäviksi voiteiden, salvojen jne. muodossa; sterilointitar-koituksiin, esim. potilashuoneiden välineisiin; ja teollisina mikrobien vastaisina aineina, esimerkiksi veden käsit-30 telyssä, ilman torjunnassa, maalissa ja puun kyllästämisessä.
In vitro-käyttöä, esim. pinnallista käyttöä varten on usein sopivaa sekoittaa valittu tuote farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan, kuten kasvi- tai kivennäisöljyn 35 tai pehmittävän voiteen kanssa. Samoin ne voidaan liuottaa tai dispergoida nestemäisiin kantajiin tai liuottimiin, 74287 10 kuten veteen, alkoholiin, glykoleihin tai niiden seoksiin tai muihin farmaseuttisesti hyväksyttäviin inertteihin väliaineisiin. Tällaisia tarkoituksia varten on yleensä hyväksyttävää käyttää vaikuttavien aineosien pitoisuuksina 5 n. 0,01 - n. 10 paino-% laskettuna kokonaisyhdistelmästä.
Lisäksi keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat aktiivisia gram-positiivisia ja tiettyjä gram-negatii-visia mikro-organismeja vastaan in vivo, kuten Pasteurella multocida'a ja Neisseria sicca1a vastaan annettuina eläimil-10 le, ihminen mukaanlukien, suun kautta ja /tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti. Niiden in vivo-aktiivisuus on rajoitetumpi herkkien organismien suhteen ja määritetään tavallisella menetelmällä, joka käsittää olennaisesti samanpai-noisten hiirien käsittelemisen testiorganismilla ja senjäl-15 keen suun kautta tai ihonalaisesti testiyhdisteellä. Käytännössä hiirille, esim. 10:lle, annetaan vatsaontelon sisäinen sopivasti laimennettujen viljelmien siirrostus, joka sisältää n. 1-10 kertaisen LD^Q^:n (organismien pienin pitoisuus, joka tarvitaan aikaansaamaan 100-%:inen kuollei-20 suus). Samanaikaisesti tehdään vertailutestejä, joissa hiiret saavat siirrostusta pienemmissä laimennuksissa tarkistuksena mahdollisesta vaihtelusta testiorganismin aktiivisuudessa. Testiyhdiste annetaan 0,5 tuntia siirrostuksen jälkeen ja toistetaan 4, 24 ja 48 tuntia myöhemmin. Eloon-25 jääneitä hiiriä pidetään 4 päivää viimeisen käsittelyn jälkeen ja eloonjääneiden lukumäärä lasketaan.
Keksinnön mukaisesti valmistetun 4"-epierytromysiini A:n ja US-patenttijulkaisussa 4 150 220 kuvatun erytromysiini A:n aktiivisuus ilmenee seuraavassa esitetyistä vertai-30 lukoetuloksista. PD^^-arvot 3 mikro-organismia vastaan on esitetty taulukossa I. Taulukossa II on verrattu 4"-epi-erytromysiini A:n ja erytromysiini A:n farmakokineettiset ominaisuudet hiiressä, rotassa ja koirassa. Kummankin yhdisteen maksimipitoisuus seerumissa on esitetty.
35 Keksinnön mukaisesti valmistetun 4"-epierytromysiini A:n (yhdiste 1) ja US-patenttijulkaisussa 4 150 220 esitetyn U 74287 erytromysiini A:n (yhdiste 2) in vivo-aktiivisuus Staphylococcus aureus 01A005-, Streptococcus pyogenes 02C203- ja Streptococcus pneumoniae 02J012-infektioita vastaan määritettiin ja PD^g-arvot laskettiin seuraavalla tavalla: 5 Hiiriin tuotettiin akuutteja systeemisiä infektioita siir-rostamalla niihin vatsaontelon sisäisesti vakiobakteeri-viljelmiä suspendoituneina 5-%:iseen sian mahamusiiniin.
Annos vastasi yleensä 1-10 letaaliannosta, so. 1-10 kertaa mikro-organismien määrä, jota tarvittiin tappamaan hiiret 10 100-%:isesti 4 vuorokauden kuluessa. Infektioiden hoitoan-nostus aloitettiin 0,5 h infektoinnin jälkeen, ja 4 ja 24 h kuluttua annettiin suun kautta lisäannokset. 4 päivän jälkeen 50-%:isesti suojaava annos (mg/kg) laskettiin menetelmän mukaan, joka on esitetty julkaisussa An Introduction 15 to Statistics in Medicinal Sciences, p. 64-67., Burgess
Publishing Co., Minneapolis (1957). 50-%:isesti suojaavaksi annokseksi määritellään antibioottiannos (mg/kg), joka suojaa 50 % käsitellyistä hiiristä muutoin tappavalta infektiolta .
20 Taulukko I
PDj-q Staphylococcus aureus 01A005-, Streptococcus pyogenes 02C203- ja Streptococcus pneumoniae 02J021-infektioita vastaan 4"-epierytromysiini A:11a ja erytromysiini A:11a käsi-tellyissä hiirissä_ 25 PD50
4"-epierytromysiini A erytromysiini A
Staph, aureus 01A005 49 82
Strept. pyogenes 02C203 9,7 14,9
Strept. pneumoniae 02J102 20,6 33,1 30 4"-epierytromysiini A:n ja erytromysiini A:n farmakokineettiset ominaisuudet hiiressä, rotassa ja koirassa sekä yhdisteiden maksimipitoisuus seerumissa määritettiin antamalla 4"-epierytromysiini A:ta ja erytromysiini A:ta suun kautta vesi-karboksimetyyliselluloosa-Tween-laimennusainees-35 sa. Biologiset analyysit suoritettiin käyttämällä tavanomaista malja-analyysiä, jolloin analyysiorganismina oli Micrococcus lutea (ATCC 9341).
12 74287
Taulukko II
Seerumipitoisuus (pg/ml)
Eläin Annos 4-"epierytromysiini A erytromysiini A mg/kg 5 hiiri 10 0,54 0,07 rotta 50 0,95 0,65 koira 50 21,1 14,0 koira 10 1,83 1,02
Kokeiden tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisesti valmistetulla 4"-epierytromysiini A:11a on merkittävä 10 testiorganismien vastainen aktiivisuus. Tunnetun erytromysiini A:n aktiivisuus on paljon pienempi. Lisäksi 4"-epi-erytromysiini A:n seerumitaso hiiressä, rotassa ja koirassa on merkittävästi suurempi kuin erytromysiinin suun kautta tapahtuneen annon jälkeen.
15 Käytettäessä in vivo näitä uusia yhdisteitä voidaan antaan suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta, esim. ihonalaisena tai lihaksensisäisenä ruiskeena annoksissa n. 25 - n. 200 mg/kg kehon painoa kohti päivässä. Edullinen annosalue on n. 150 mg/kg - n. 200 mg/kg kehon 20 painoa päivässä. Ruoansulatuskanavan ulkopuolista ruisketta varten sopivat liuottimet voivat olla joko vesipitoisia kuten vesi, isotoninen suolaliuos, isotoninen dekstroosi, Ringer1in liuos, tai vedettömiä, kuten rasvaöljyt, jotka ovat peräisin kasveista (puuvillasiemenöljy, maapähkinäöljy, 25 maissiöljy, seesamiöljy), dimetyylisulfoksidi ja muita vedettömiä liuottimia,jotka eivät häiritse valmisteen terapeuttista vaikutusta ja ovat ei-myrkyllisiä käytetyssä tilavuudessa tai suhteessa . (glyseroli, propyleeniglykoli, sorbitoli). Lisäksi voidaan edullisesti tehdä yhdistelmiä, 30 jotka ovat sopivia liuosten pikavalmistusta varten ennen antamista. Tällaiset yhdistelmät voivat sisältää nestemäisiä laimennusaineita, esimerkiksi propyleeniglykolia, di-etyylikarbonaattia, glyserolia, sorbitolia jne; puskureita, hyaluronidaasia, paikallisia puudutusaineita ja epäorgaa-35 nisiä suoloja antamaan haluttuja farmakologisia ominaisuuksia. Näitä yhdisteitä voidaan myös yhdistää erilaisten 13 74 287 farmaseuttisesti hyväksyttävien inerttien kantajien, kuten kiinteiden laimennusaineiden, vesipitoisten kantajien, ei-myrkyllisten orgaanisten liuottimien kapseleiden, tablettien, pastillien, lääkenappien, kuivaseosten, suspensioiden, 5 liuosten, eliksiirien ja ruiskeliuosten tai -suspensioiden muodossa. Yleensä näitä yhdisteitä käytetään eri annosmuo-doissa pitoisuustasoilla, jotka vaihtelevat välillä n. 0,5-n. 90 paino-% kokonaisyhdistelmästä.
Seuraavat esimerkit valaisevat lähemmin keksintöä.
10 Esimerkki 1 4"-epierytromysiini A-ll,12-karbonaattiesteri Seosta, jossa oli 109 g Raney-nikkelilietettä ja 109 g 4"-deoksi-4"-oksoerytromysiini A-ll,12-karbonaatti-esteriä (US-patenttijulkaisu 4 150 220) litrassa absoluut-15 tista etanolia, ravisteltiin vetyatmosfäärissä paineessa 50 psi (344738 Pa) yli yön huoneen lämpötilassa. Sakka suodatettiin "super cel'in" läpi ja suodos väkevöitiin tyhjössä 550-600 ml:ksi. Väkevöityä suodosta kuumennettiin höyry-hauteella ja käsiteltiin 600 ml:11a kuumaa vettä. Liuosta 20 sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia ja kiteytynyt tuote suodatettiin ja uunikuivattiin 50°C:ssa yli yön, 59,8 g. Tuote puhdistettiin uudelleenkiteyttämällä etano-li/vedestä, 49,1 g, sp. 141-143°C. NMR-spektri (CDCl^) antoi absorption 3,69 (2H, q), 3,29 (3H, s), 2,27 (6H, s) ja 25 1,58 (3H, s) ppmtssa.
Esimerkki 2
4"-epierytromysiini A-ll,12-karbonaattiesteri A. 4"-epierytromysiini A
Suspensiota, jossa oli 100 g Raney-nikkelilietettä 30 1 l:ssa absoluuttista etanolia, joka sisälsi 100 g 4"-de- oksi-4"-oksoerytromysiini A:ta (US-patenttijulkaisu 4 150 220), ravisteltiin vetyatmosfäärissä yli yön huoneen lämpötilassa ja paineessa 50 psi (344738 Pa). Käytetty katalyytti suodatettiin super-cel'in läpi ja haihdutettiin 35 tyhjössä 300 ml:ksi. Väkevöityyn suodokseen lisättiin vettä (700 ml) ja syntynyttä maitomaista liuosta kuumennettiin 74287 höyryhauteella. Pieni määrä etanolia lisättiin estämään tuotteen liimautuminen, kun se saostui liuoksesta. Kaksituntisen sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa tuote suodatettiin ja kuivattiin, 57,6 g, ja suodos väkevöitiin 5 tyhjössä sumenemispisteeseen. Seosta sekoitettiin yksi tunti ja suodatettiin ja kuivattiin, 21,4 g. Syntyneet saaliit yhdistettiin, sp. 141-144°C. NMR-spektri (CDCl^) antoi absorption 3,3 (3H, s), 2,3 (6H, s) ja 1,4 (3H, s) ppm:ssä.
Samalla tavalla antoivat 200 mg 4"-deoksi-4"-okso-10 erytromysiini A:ta ja 600 mg 10-%:ista palladium/hiiltä 30 ml:ssa metanolia, kun niitä ravisteltiin vetyatmosfää-rissä 4 tuntia, samalla tavalla valmiiksi käsittelemällä, 118 mg 4"-epierytromysiini Aita.
B. 4"-epierytromysiini A-ll,12-karbonaattiesteri 15 Seosta, jossa oli 10 g 4"-epierytromysiini A:ta, 20 g etyleenikarbonaattia ja 5 g kaliumkarbonaattia 100 mlissa etyyliasetaattia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3,5 tuntia. Lisättiin vielä 10 g etyleenikarbonaattia ja kuumentamista jatkettiin 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytet-20 tiin huoneen lämpötilaan ja kaadettiin 100 ml:aan vettä sekoittaen. Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin peräkkäin vedellä (2 x 100 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (1 x 100 ml) ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuottimen poistaminen antoi tuotteen viskoosisena nesteenä.
25 Jäännös kiteytettiin uudelleen isopropyylieetteri-dietyyli-eetteristä, 2,54 g, isopropanolista ja sitten etanoli-vedestä, 896 mg. Tuote oli joka suhteessa samanlainen kuin esimerkissä 1 valmistettu.
Esimerkki 3 30 21-asetyyli-4"-epierytromysiini A-ll,12-karbonaatti esteri
Sekoituksen alaiseen liuokseen, jossa oli 1,3 g 4"-epierytromysiini A-ll,12-karbonaattiesteriä 20 mlissa metyleenikloridia, lisättiin 0,167 ml etikkahapon anhydri-35 diä ja syntynyttä reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 6 tuntia. Reaktioseos kaadettiin kyllästettyyn nat- 15 74287 riumkarbonaattiliuokseen. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin natrium-sulfaatilla. Liuottimen poistaminen tyhjössä antoi tuotteen valkoisena vaahtona, 1,28 g. Uudelleenkiteyttäminen isopro-5 pyylieetteristä antoi 904 mg puhdasta tuotetta, sp. 212-214°C. NMR-spektri (CDCl^) antoi absorption 3,29 (3H, s), 2,25 (6H, s), 2,03 (3H, s) ja 1,59 (3H, s) ppmtssä.
Esimerkki 4 2 1 -propionyyU-4,<-epierytromysiini A-ll, 12-karbonaat-10 tiesteri
Liuosta, jossa oli 1,3 g 4"-epierytromysiini A-ll, 12-karbonaattiesteriä ja 0,227 ml propionihapon anhydridiä 20 mlrssa metyleenikloridia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 6 tuntia. Reaktioseos kaadettiin kyllästettyyn nat-15 riumbikarbonaattiliuokseen ja orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä valkoiseksi vaahdoksi, 1,3 g. Tuote kiteytettiin uudelleen asetoni/vedestä, 888 mg, sp. 209-213°C. NMR-20 spektri (CDCl^) antoi absorption 3,32 (3H, s), 2,24 (6H, s) ja 1,59 (3H, s) ppmsssä.
Esimerkki 5 21 -(2-etoksikarbonyylipropionyyli)-4"-epierytromy-siini A-ll,12-karbonaattiesteri 25 Seosta, jossa oli 1,3 g 4"-epierytromysiini A 11,12- karbonaattiesteriä , 0,344 ml etyylisukkinyylikloridia ja 1 g natriumbikarbonaattia 15 ml:ssa asetonia sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Seos kaadettiin vesi/mety-leenikloridiin. Orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin ve-30 dellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä valkoiseksi vaahdoksi, 1,4 g. Tuote kiteytettiin uudelleen isopropyylieetteristä, 915, mg, sp. 179-182°C. NMR-spektri (CDC13) antoi absorption 3,3 (3H, s), 2,61 (4H, s), 2,22 35 (6H, s) ja 1,57 (3H, s) ppm:ssä.
ie 74287
Esimerkki 6
2' -asetyyli-4ll-epierytroinysiini A
Liuokseen, jossa oli 14 g 4"-epierytromysiini A:ta 100 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin 1,75 ml etikkaha-5 pon anhydridiä ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen ja pH asetettiin 9:ään kiinteällä natriumbikarbonaatilla. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotti-10 men poistaminen tyhjössä antoi 13,6 g raakatuotetta, joka kiteytettiin uudelleen heksaani/etyyliasetaatista, 11,5 g. NMR-spektri (CDCl^) antoi absorption 3,3 (3H, s), 2,3 (6H, s), 2,0 (3H, s) ja 1,4 (3H, s) ppmrssä.
Esimerkki 7
15 21-propionyyli-4"-epierytromysiini A
Suspensioon, jossa oli 1,5 g 4"-epierytromysiini A:ta 15 ml:ssa asetonia, lisättiin 0,34 ml propionihapon anhydridiä ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yli yön. Reaktioseos kaadettiin metyleenikloridiin ja lai-20 meaan natriumbikarbonaattiin. Orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Orgaanisen faasin kuivaaminsen jälkeen natriumsulfaatilla liuotin poistettiin tyhjössä antamaan 1,52 g tuotetta. Puhdistaminen tapahtui uudelleenkiteyttämällä asetoni/vedestä, 25 657 mg, sp. 192-195°C. NMR-spektri (CDCl^) antoi absorption 3,3 (3H, s), 2,3 (6H, s) ja 1,4 (3H, s) ppmtssä.
Esimerkki 8
2'-(2-etoksikarbonyylipropionyyli)-4"-epierytromysiini A
30 Suspensioon, jossa oli 1,5 g 4"-epierytromysiini A:ta ja 1,0 g natriumbikarbonaattia 15 mlrssa asetonia, lisättiin 0,32 ml etyylisukkinyylikloridia ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Lisättiin vielä 0,106 ml happokloridia ja sekoittamista jatkettiin 35 yksi tunti. Reaktioseos lisättiin metyleenikloridiin ja laimeaan natriumbikarbonaattiin, orgaaninen faasi erotet- 74287 tiin, pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuottimen poistaminen tyhjössä antoi 1,7 g raakatuotetta, joka kiteytettiin uudelleen isopropyylieetteristä, 639 mg, sp. 123-127°C. NMR-5 spektri (CDC13) antoi absorption 3,3 (3H, s), 2,6 (4H, s), 2,2 (6H, s) ja 1,4 (3H, s) ppm:ssä.
Esimerkki 9 9-dihydro-4"-epierytromysiini A-ll,12-karbonaatti- esteri 10 Sekoituksen alaiseen liuokseen, jossa oli 500 mg 4"-epierytromysiini A-ll,12-karbonaattiesteriä (esimerkki 1) 10 mlrssa etanolia ja 1 ml:ssa vettä huoneen lämpötilassa ja typpiatmosfäärissä, lisättiin 249 mg natriumboorihyd-ridiä. Reaktioseosta sekoitettiin 1,5 tuntia ja kaadettiin 15 sitten sekoituksen alaiseenvesi/metyleenikloridiseokseen ja pH asetettiin 2,5:een, 10 minuutin kuluttua pH asetettiin arvoon 11 ja orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tyhjössä antamaan raakatuote, 20 415 mg, valkoisena vaahtona. Tuote puhdistettiin kromato- grafoimalla 36 g:11a piihappogeeliä 60 (seulaluku 230-400 mesh) käyttäen eluenttina kloroformi/metanoli/ammoniumhyd-roksidia (97:3:0,03; tilav.:tilav.:tilav.) ja ottamalla 7 ml:n jakeita. 55. jakeella eluentin suhde muutettiin 25 90:10:0,03:ksi ja jakeet 72-100 koottiin ja yhdistettiin.
Liuottimen poistaminen antoi puhtaan tuotteen, 209 mg. NMR-spektri (CDCl^) antoi absorption 3,26 (3H, s), 2,30 (6H, s) ja 1,46 (3H, s) ppm:ssä.
Esimerkki 10 30 9-dihydro-4"-epierytromysiini A-ll,12-karbonaatti- esteri
A. 9-dihydro-4"-epierytromysiini A
Lietettä, jossa oli 50 g (68,3 mmoolia) 4"-deoksi-4"-oksoerytromysiini A:ta (US-patenttijulkaisu 4 150 220) 35 ja 250 g Raney-nikkeliä 500 ml:ssa etanolia, ravisteltiin vetyatmosfäärissä 1400 psi:n (9652664 Pa) alkupaineessa 74287 18 huoneen lämpötilassa yli yön. Seos suodatettiin super cel'in läpi ja suodos haihdutettiin tyhjössä värittömäksi kiinteäksi aineeksi, joka puhdistettiin kiteyttämällä uudelleen asetoni/vedestä, 37 g, sp. 139-143°C. NMR-spektri (CDCl^) 5 antoi absorption 3,31 (3H, s) ja 2,31 (6H, s) ppmrssä.
B. 9-dihydro-4"-epierytromysiini A-ll,21-karbonaat-tiesteri 2 l:n pulloon, joka oli varustettu mekaanisella se-koittimella ja lämpömittarilla, pantiin 60 g 9-dihydro-4"-10 epierytromysiini A:ta, 300 g etyleenikarbonaattia, 150 g kaliumkarbonaattia ja 600 ml tolueenia ja seosta sekoitettiin 55°C:ssa öljyhauteella 4,5 tuntia. Jäähtynyt reaktio-seos kaadettiin 600 ml:aan vettä ja orgaaninen faasi erotettiin ja lisättiin 600 ml:aan tuoretta vettä. pH asetet-15 tiin 2,5:een ja orgaaninen faasi erotettiin ja hylättiin. Vesipitoinen kerros pestiin 600 ml:11a tolueenia ja yhdistettiin 600 ml:n kanssa raetyleenikloridia ja seoksen pH asetettiin 9,5:een. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä (2 x 400 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella 20 (1 x 400 ml) ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuottimen poistaminen tyhjässä antoi 98 g raakatuotetta, joka puhdistettiin kiteyttämällä uudelleen etanoli/vedestä, 28,5 g, sp. 131-135°C. Tuote oli joka suhteessa samanlainen kuin esimerkissä 9 saatu. NMR-spektri (CDCl^) antoi absorption 25 3,26 (3H, s), 2,30 (6H, s) ja 1,46 (3H, s) ppm:ssä.
Esimerkki 11 9-dihydro-21-asetyyli-4"-epierytromysiini A-ll,12-karbonaattiesteri
Liuokseen, jossa oli 1,5 g 9-dihydro-4"-epierytro-30 mysiini A-ll,12-karbonaattiesteriä 15 ml:ssa metyleeniklo-ridia, lisättiin 0,214 ml etikkahapon anhydridiä ja reak-tioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 6 tuntia. Reaktioseos kaadettiin 25 ml:aan vettä ja pH asetettiin 9,5:een. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä ja 35 kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuottimen poistaminen tyhjössä antoi 1,4 g tuotet- 19 74287 ta. NMR-spektri (CDC13) antoi absorption 3,29 (3H, s), 2,25 (6H, s), 2,0 (3H, s), 1,43 (3H, s) ppm:ssä.
Esimerkki 12 2-dihydro-21-propionyyli-4"-epierytromysiini A-ll,12-5 karbonaattiesteri
Samalla tavalla kuin esimerkissä 11 antoivat 1,5 g 9-dihydro-4"-epierytromysiini A-ll,12-karbonaattiesteriä ja 0,0306 ml propionihapon anhydridiä 15 ml:ssa metyleeni-kloridia, 5 tunnin reaktioajan jälkeen, 1,41 g haluttua 10 tuotetta. NMR-spektri (CDCl^) antoi absorption 3,32 (3H, s), 2,27 (6H, s) ja 1,46 (3H, s) ppm:ssä.
Esimerkki 13 9-dihydro-2'-(2-etoksikarbonyylipropionyyli)-4"-epierytromysiini A-ll,12-karbonaattiesteri 15 Sekoituksen alaiseen liuokseen, jossa oli 1,5 g 9-dihydro-4"-epierytromysiini A-ll,12-karbonaattia 15ml:ssa asetonia, lisättiin 1 g natriumbikarbonaattia ja sitten 0,421 ml etyylisukkinyylikloridia, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 6,5 tuntia. Seos kaadettiin vesi/me-20 tyleenikloridi-seokseen ja pH asetettiin 9,5:een. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuottimen poistaminen tyhjössä antoi 1,6 g haluttua tuotetta. NMR-spektri (CDCl^) antoi absorption 3,31 (3H, s), 2,262 25 (4H, s), 2,27 (6H, s) ja 1,47 (3H, s) ppm:ssä.
Claims (7)
- 74287
- 1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen, jolla on kaava
- 5. N, rCH3» 2 °v\ 'ri R3° O*HO R40vv[ J V u ^ 0CH3 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuo-lan valmistamiseksi, jossa kaavassa R on vety, alkanoyy-15 li, jossa on 2-3 hiiliatomia, tai etyylisukkinyyli; R3 ja R4 ovat erikseen otettuina kumpikin vety; ja R3 ja R4, kun ne otetaan yhdessä, ovat >C=0, tunnettu siitä, että hydrataan yhdiste, jolla on kaava: N(CH3)2 - H 20 θ5νΛ'Ί X°y,/f] X " p/ ^och3 Raney-nikkeli- tai jalometallikatalyytin läsnäollessa n. 50 psi:n (344738 Pa) paineessa, mitä seuraa valinnai-30 sesti yksi tai useampi seuraavista vaiheista: a) muutetaan tuote yhdisteeksi, jossa R on alka-noyyli, jossa on 2-3 hiiliatomia, tai etyylisukkinyyli, saattamalla se reagoimaan sopivan happohalogenidin tai -anhydridin kanssa, jolla on kaava RCl, RBr tai R2°; ja 35 b) muutetaan tuote, jossa R3 ja R4 kumpikin on vety, yhdisteeksi, jossa R3 ja R4, kun ne otetaan yhdessä, ovat >C=0, saattamalla se reagoimaan etyleenikarbonaatin 21 74287 kanssa; ja c) muutetaan tuote farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi reaktiolla sopivan hapon kanssa.
- 2. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdis-5 teen, jolla on kaava R-. \ f,CH3>2 "HVVi 10 r40"t\ 'V^TXoH 0 *^^OCH3 15 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, jossa kaavassa R on vety, alkanoyyli, jossa on 2-3 hiiliatomia, tai etyylisukkinyyli; R·^ ja R3 ovat, vastaavasti, hydroksi ja vety; R^ ja R^, kun ne otetaan erikseen, ovat molemmat vety; ja R^ ja R^, kun ne 20 otetaan yhdessä, ovat >C=0, tunnettu siitä, että 1. hydrataan yhdiste, jolla on kaava: N(CH_) _ YiYi
- 25 R3 ^ H 0 0\ r«°Ss Λ ' po, .o 6ch,
- 30 J Raney-nikkelikatalyytin läsnäollessa n. 1400 psi:n (9,65 x 106 Pa) paineessa tai 2. pelkistetään yhdiste, jolla on kaava: 74287 » 4 = H I 3 2 °*τλί Vs! R /3νΗ(Α,ΑθΛ 'Vrv 5. ii —0H ° '"OCH3 natriumboorihydridillä, mitä seuraa valinnaisesti yksi tai useampi seuraavista vaiheista: 10 a) muutetaan tuote yhdisteeksi, jossa R on alkano- yyli, jossa on 2-3 hiiliatomia, tai etyylisukkinyyli, saattamalla se reagoimaan sopivan happohalogenidin tai -anhyd-ridin kanssa, jolla on kaava RC1, RBr tai R20; 3a b) muutetaan tuote, jossa R^ ja R^ on kumpikin vety, 15 yhdisteeksi, jossa R^ ja R^, kun ne otetaan yhdessä, ovat >C=0, saattamalla se reagoimaan etyleenikarbonaatin kanssa; ja c) muutetaan tuote farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi reaktiolla sopivan hapon kanssa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US35354782 | 1982-03-01 | ||
| US06/353,547 US4382085A (en) | 1982-03-01 | 1982-03-01 | 4"-Epi erythromycin A and derivatives thereof as useful antibacterial agents |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI830654A0 FI830654A0 (fi) | 1983-02-28 |
| FI830654L FI830654L (fi) | 1983-09-02 |
| FI74287B true FI74287B (fi) | 1987-09-30 |
| FI74287C FI74287C (fi) | 1988-01-11 |
Family
ID=23389603
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI830654A FI74287C (fi) | 1982-03-01 | 1983-02-28 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4ç-epierytromycin a och 9-dihydro-4ç-epierytromycin a. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4382085A (fi) |
| EP (1) | EP0087905B1 (fi) |
| JP (1) | JPS58159499A (fi) |
| KR (1) | KR850000965B1 (fi) |
| AT (1) | ATE15048T1 (fi) |
| AU (1) | AU555208B2 (fi) |
| CA (1) | CA1178596A (fi) |
| CS (3) | CS235036B2 (fi) |
| DD (1) | DD211565A5 (fi) |
| DE (1) | DE3360589D1 (fi) |
| DK (1) | DK157495C (fi) |
| EG (1) | EG16630A (fi) |
| ES (2) | ES520177A0 (fi) |
| FI (1) | FI74287C (fi) |
| GR (1) | GR78094B (fi) |
| GT (1) | GT198301599A (fi) |
| HU (1) | HU193157B (fi) |
| IE (1) | IE56056B1 (fi) |
| IL (1) | IL68004A (fi) |
| NO (1) | NO155932C (fi) |
| NZ (1) | NZ203417A (fi) |
| PH (1) | PH17908A (fi) |
| PL (1) | PL138758B1 (fi) |
| PT (1) | PT76298B (fi) |
| RO (1) | RO86647B (fi) |
| ZA (1) | ZA831356B (fi) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4526889A (en) * | 1982-11-15 | 1985-07-02 | Pfizer Inc. | Epimeric azahomoerythromycin A derivative, intermediates and method of use |
| PH19293A (en) * | 1982-11-15 | 1986-03-04 | Pfizer | Epimeric azahomoerythromycin,pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof |
| DE3475073D1 (en) * | 1983-09-06 | 1988-12-15 | Pfizer | Azahomoerythromycin b derivatives and intermediates thereof |
| JPS60120895A (ja) * | 1983-12-02 | 1985-06-28 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチル−２′−０，ν−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−ν−デメチルエリスロマイシンａの製法 |
| JPS60214796A (ja) * | 1984-04-06 | 1985-10-28 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチルエリスロマイシン類の製法 |
| EP0184921A3 (en) * | 1984-12-08 | 1986-10-29 | Beecham Group Plc | Erythromycin derivatives |
| US4783811A (en) * | 1984-12-27 | 1988-11-08 | Texas Instruments Incorporated | Method and apparatus for determining syllable boundaries |
| US4640910A (en) * | 1985-11-12 | 1987-02-03 | Abbott Laboratories | Erythromycin A silylated compounds and method of use |
| US4681872A (en) * | 1985-11-12 | 1987-07-21 | Abbott Laboratories | Erythromycin A 11,12-carbonate and method of use |
| JPS63107994A (ja) * | 1986-05-02 | 1988-05-12 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | エリスロマイシン誘導体 |
| EP0699207B1 (en) * | 1993-05-19 | 1997-06-25 | Pfizer Inc. | Intermediate for azithromycin |
| US5441939A (en) * | 1994-03-04 | 1995-08-15 | Pfizer Inc. | 3"-desmethoxy derivatives of erythromycin and azithromycin |
| US5605889A (en) * | 1994-04-29 | 1997-02-25 | Pfizer Inc. | Method of administering azithromycin |
| CN100363359C (zh) * | 2002-08-29 | 2008-01-23 | 菲塞股份有限公司 | 运动内酯化合物 |
| WO2004101592A1 (ja) * | 2003-05-19 | 2004-11-25 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | エリスロマイシンａ誘導体の製造方法 |
| US7211568B2 (en) * | 2003-12-18 | 2007-05-01 | Kosan Biosciences Incorporated | 9-Desoxoerythromycin compounds as prokinetic agents |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3417077A (en) * | 1966-05-16 | 1968-12-17 | Lilly Co Eli | Erythromycin derivative and process for the preparation thereof |
| US3884904A (en) * | 1973-06-21 | 1975-05-20 | Abbott Lab | 11-Substituted erythromycin B derivatives |
| US3884903A (en) * | 1973-06-21 | 1975-05-20 | Abbott Lab | 4{41 -Deoxy-4{41 -oxoerythromycin B derivatives |
| SE445223B (sv) * | 1977-02-04 | 1986-06-09 | Pfizer | Sett att framstella 4"-amino-erytomylin-a-derivat |
| US4150220A (en) * | 1977-02-04 | 1979-04-17 | Pfizer Inc. | Semi-synthetic 4"-erythromycin A derivatives |
-
1982
- 1982-03-01 US US06/353,547 patent/US4382085A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-02-22 EP EP83300905A patent/EP0087905B1/en not_active Expired
- 1983-02-22 DE DE8383300905T patent/DE3360589D1/de not_active Expired
- 1983-02-22 AT AT83300905T patent/ATE15048T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-02-24 PL PL1983240764A patent/PL138758B1/pl unknown
- 1983-02-24 GR GR70603A patent/GR78094B/el unknown
- 1983-02-25 CA CA000422401A patent/CA1178596A/en not_active Expired
- 1983-02-25 PH PH28570A patent/PH17908A/en unknown
- 1983-02-26 EG EG129/83A patent/EG16630A/xx active
- 1983-02-28 NZ NZ203417A patent/NZ203417A/en unknown
- 1983-02-28 IE IE411/83A patent/IE56056B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-02-28 CS CS831371A patent/CS235036B2/cs unknown
- 1983-02-28 HU HU83676A patent/HU193157B/hu unknown
- 1983-02-28 ZA ZA831356A patent/ZA831356B/xx unknown
- 1983-02-28 RO RO110180A patent/RO86647B/ro unknown
- 1983-02-28 DD DD83248328A patent/DD211565A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-02-28 DK DK096783A patent/DK157495C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-02-28 KR KR1019830000819A patent/KR850000965B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-02-28 IL IL68004A patent/IL68004A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-02-28 ES ES520177A patent/ES520177A0/es active Granted
- 1983-02-28 PT PT76298A patent/PT76298B/pt unknown
- 1983-02-28 AU AU11898/83A patent/AU555208B2/en not_active Expired
- 1983-02-28 FI FI830654A patent/FI74287C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-02-28 NO NO830686A patent/NO155932C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-03-01 JP JP58033681A patent/JPS58159499A/ja active Granted
- 1983-03-23 GT GT198301599A patent/GT198301599A/es unknown
- 1983-10-07 ES ES526323A patent/ES526323A0/es active Granted
- 1983-10-18 CS CS837629A patent/CS235049B2/cs unknown
- 1983-10-18 CS CS837628A patent/CS235048B2/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI74287B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4ç-epierytromycin a och 9-dihydro-4ç-epierytromycin a. | |
| US4474768A (en) | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor | |
| US4382086A (en) | 9-Dihydro-11,12-ketal derivatives of erythromycin A and epi-erythromycin A | |
| US4150220A (en) | Semi-synthetic 4"-erythromycin A derivatives | |
| US4492688A (en) | Antibacterial cyclic ethers of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A and intermediates therefor | |
| Wilkening et al. | The synthesis of novel 8a-aza-8a-homoerythromycin derivatives via the Beckmann rearrangement of (9Z)-erythromycin A oxime | |
| US4920103A (en) | Modifications of mycinose and 3-O-demethylmycinose in tylosin-type macrolides | |
| US4085119A (en) | 4-Substituted amino derivatives of oleandomycin | |
| NZ226907A (en) | Homoerythromycin a derivatives and antibacterial compositions | |
| US4363803A (en) | 3",4"-Oxyallylene erythromycin and oleandomycin, composition and method of use | |
| US4413119A (en) | Semi-synthetic macrolides | |
| US4429116A (en) | Alkylated oleandomycin containing compounds | |
| CS200536B2 (en) | Method of producing epimeric 4-amino oleandomycin derivatives | |
| PL116228B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 4"-desoxyaminoerythromycin a" | |
| DE2900119A1 (de) | 4''-desoxy-4''-carbamat- und -dithiocarbamat-derivate des oleandomycins und seine ester, verfahren zu deren herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel | |
| FI68404B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4"deoxi-4"-aminoerytromycin-a-derivat | |
| BG62935B1 (bg) | Нови секомакролиди от класа на еритромицините и метод за тяхното получаване | |
| IE46662B1 (en) | Erythromycin a intermediates | |
| JPH07149788A (ja) | 新規１６員環マクロリド誘導体及びそれらの効率的製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: PFIZER INC. |