FI74287B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4ç-epierytromycin a och 9-dihydro-4ç-epierytromycin a. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4ç-epierytromycin a och 9-dihydro-4ç-epierytromycin a. Download PDFInfo
- Publication number
- FI74287B FI74287B FI830654A FI830654A FI74287B FI 74287 B FI74287 B FI 74287B FI 830654 A FI830654 A FI 830654A FI 830654 A FI830654 A FI 830654A FI 74287 B FI74287 B FI 74287B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- epierythromycin
- reaction
- hydrogen
- product
- dihydro
- Prior art date
Links
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- -1 ethyl succinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 29
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 abstract description 24
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 abstract description 20
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 abstract description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 10
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- XFKCVVFQGHCLIP-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanedioyl dichloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)CC(Cl)=O XFKCVVFQGHCLIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 3
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229940116736 romycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPZHKLJPVMYFCU-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromopyridin-2-yl)acetonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(CC#N)N=C1 DPZHKLJPVMYFCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYPDJSJJXZWZJJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-piperidin-4-yloxypyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OC1CCNCC1 ZYPDJSJJXZWZJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001478240 Coccus Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000009338 Gastric Mucins Human genes 0.000 description 1
- 108010009066 Gastric Mucins Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PQMWYJDJHJQZDE-UHFFFAOYSA-M Methantheline bromide Chemical compound [Br-].C1=CC=C2C(C(=O)OCC[N+](C)(CC)CC)C3=CC=CC=C3OC2=C1 PQMWYJDJHJQZDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000192041 Micrococcus Species 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588645 Neisseria sicca Species 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical class [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 229950010035 davercin Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBFXVTVOSLPOEY-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOCC.CC(C)OC(C)C HBFXVTVOSLPOEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
ι 74287
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4"-epierytro-mysiini A:n ja 9-dihydro-4"-epierytromysiini A:n valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttö kelpoisten 4"-epierytromysiini A:n ja 9-dihydro-4"-epi-erytromysiini A:n sekä niiden johdannaisten valmistamiseksi.
Erytromysiini A on antibiootti, jota muodostuu 10 erään Streptomyces erythreus-kannan viljelyssä sopivassa väliaineessa, kuten on esitetty US-patenttijulkaisussa 2 653 899. Erytromysiiniä, jota syntyy kahdessa muodossa, A ja B, edustaa seuraava rakennekaava: N(CH„) 9 15 : YX· ,/X-<s νΛ " R” ".l 12 a: ^ 20 '""Xf • k A t ir b Λ 0,1 1 och3
25 Erytromysiini R
A -OH
B -H
Lukuisia erytromysiinijohdannaisia on valmistettu 30 yritettäessä modifioida sen biologisia tai farmakodynaa-misia ominaisuuksia.
US-patenttijulkaisussa 3 417 077 kuvataan erytromy-siinin ja etyleenikarbonaatin reaktiotuote hyvin aktiiviseksi bakteerinvastaiseksi aineeksi. US-patenttijulkaisus-35 sa 3 884 903 esitetään 4"-deoksi-4"-oksoerytromysiini A:n ja B:n johdannaisten olevan hyödyllisiä antibiootteja ja
_______ - I
2 74287 US-patenttijulkaisussa 4 150 220 esitetään uusi synteesi 4"-oksoerytromysiini A:lie ja sen käyttö välituotteena, joka johtaa bakteerinvastaisiin aineisiin. 9-dihydroeryt-romysiini A:n esittivät K. Gerzon et ai. J. Am. Chem. Soc.
5 78 (1956) 6396 ja M.V. Sigal et ai. J. Am. Chem. Soc. 78 (1956) 388.
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden, joilla on kaava R N(CH3>2 10 R2 '% 1 R.« ! ί 1 r ^
J
R3°.....| · HO'' "v R4° K ‘ - 0 ..
is ' :...........ί '
°* -OH
6 "och3 jossa R on vety, alkanoyyli, jossa on 2-3 hiiliatomia, tai etyylisukkinyyli; R^ ja R2 ovat erikseen otettuina, vastaa-20 vasti hydroksi ja vety; R^ ja R2 otettuina yhdessä ovat oksoryhmä; R^ ja R^, otettuina erikseen, ovat kumpikin vety; ja R^ ja R^ otettuina yhdessä ovat >C=0.
Erään edullisen ryhmän yhdisteitä muodostavat ne yhdisteet, joissa R^ ja R2 ovat oksoryhmä. Erityisen edul-25 lisiä tässä ryhmässä ovat 4"-epierytromysiini A, 2'-ase-tyyli-4"-epierytromysiini A, 4"-epierytromysiini A-11,12-karbonaattiesteri ja 2’-asetyyli-4"-epierytromysiini A-ll, 12-'s.urbcnaattiesteri.
Toisen ryhmän edullisia yhdisteitä muodostavat ne 30 yhdisteet, joissa on hydroksi, R2 on vety ja ja R4 ovat yhdessä >C=0. Erityisen edullisia tässä ryhmässä ovat 9-dihydro-4"-epierytromysiini A-ll,12-karbonaattiesteri ja 9-dihydro-2’-asetyyli —4"—epierytromysiini A- ll,12·knxbo-naattiesteri.
35 Kolmannen ryhmän edullisia yhdisteitä muodostavat ne yhdisteet, joissa R^ on hydroksi, R2 on vety ja R^ ja 3 74287 R4 ovat kumpikin vety. Erityisen edullisia tässä ryhmässä ovat 9-dihydro-4"-epierytromysiini A ja 9-dihydro-2'-ase-tyyli-4"-epierytromysiini A.
Kuten alan ammattimiehelle on selvää, voivat eryt-5 romysiinimakrolidit, joissa on substituentti 11,12-hydrok-siryhmissä, helposti esiintyä hemiketaalimuodossa, joka muoto on tasapainossa ketomuodon kanssa kuvattuna seuraavasti: n(ch3)2 n(ch3)2
Vs °yS VS
Y#,_ T
x OCH3 At)CH3
Kaikki tällaiset rakenteet, joilla on kyky esiintyä 20 mainituissa muodoissa, kirjoitetaan ja nimetään mukavuussyistä ketomuotoon, vaikka molemmat muodot, kun ne ovat olemassa, kuuluvat täysin tämän keksinnön piiriin.
4"-epierytromysiinejä, joissa ja R2 yhdessä muodostavat oksoryhmän, valmistetaan keksinnön mukaisesti si-25 ten, että hydrataan yhdiste, jolla on kaava: H N<CH3> 2
R3CV
30 R4°__I __ ' v-cc "och3 35 Raney-nikkeli- tai jalometallikatalyytin läsnäollessa n. 50 psi:n (344738 Pa)paineessa, mitä seuraa yksi tai 4 74287 useampi seuraavista vaiheista: a) muutetaan tuote yhdisteeksi, jossa R on alkano-yyli, jossa on 2-3 hiiliatomia, tai etyylisukkinyyli, saattamalla se reagoimaan sopivan happohalogenidin tai -anhyd- 5 ridin kanssa, jolla on kaava RC1, RBr tai R20; ja b) muutetaan tuote, jossa R^ ja R4 kumpikin on vety, yhdisteeksi, jossa R^ ja R^, kun ne otetaan yhdessä, ovat >C=0, saattamalla se reagoimaan etyleenikarbonaatin kanssa; ja 10 c) muutetaan tuote farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi reaktiolla sopivan hapon kanssa.
9-dihydro-4"-epierytromysiinejä, joissa R1 ja R2 ovat hydroksi ja vety, vastaavasti valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että 15 1) hydrataan yhdiste, jolla on kaava H N(CH_)_ % \ I 3 2
YS
20 I I
N ho O. .
I . γ ^ & 25 Raney-nikkelikatalyytin läsnäollessa n. 1400 psi:n (9,65 x 106 Pa) paineessa tai 2) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava: N(CH3) 2 30 >s. ^9. A.
R3O ' J L·' ] J
""•γ ho^ ck"' r4° '-JL i
M (X
o >X
’0CH3 5 74287 natriumboorihydridillä, mitä seuraa valinnaisesti yksi tai useampi seuraavista vaiheista: a) muutetaan tuote yhdisteeksi, jossa R on alkanoyy-li, jossa on 2-3 hiiliatomia, tai etyylisukkinyyli, saatta- 5 maila se reagoimaan sopivan happohalogenidin tai -anhydri-din kanssa, jolla on kaava RC1, RBr tai R2°» ja b) muutetaan tuote, jossa R^ ja R^ on kumpikin vety, yhdisteeksi, jossa R^ ja R^, kun ne otetaan yhdessä, ovat >C=0, saattamalla se reagoimaan etyleenikarbonaatin kanssa; 10 ja c) muutetaan tuote farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi reaktiolla sopivan hapon kanssa.
4"-epierytromysiini A:ta (R=H; R^+R^O; ja R3,R4=H) valmistetaan helposti hydraamalla 4"-deoksi-4"-okscerytro-15 mysiini A:ta (US-patenttijulkaisu 4 150 220) Raney-nikkelin tai jalometallikatalyytin läsnäollessa reaktion suhteen inertissä liuottimessa. Reaktion suhteen inertillä liuottimena tarkoitetaan liuotinta, joka liuottaa sopivat reagoivat aineet mutta ei reagoi mainittavassa määrässä lähtöai-20 neiden eikä lopputuotteen kanssa. Liuottimia tai niiden seoksia, jotka ovat sopivia tätä reaktiota varten, ovat alemmat alkanolit, kuten isopropanoli ja etanoli.
Reaktio saatetaan edullisesti tapahtumaan ympäristön lämpötiloissa ja vaatii n. 4-6 tuntia, jotta se menee pää-25 asiallisesti loppuun. Usein on edullista antaa reaktion jatkua yli yön.
Reagoivan aineen suhde Raney-nikkeli- tai jalometal-likatalyyttiin ei ole ratkaiseva ja on edullista, että käytetään yhtä suuret painomäärät Raney-nikkeli- tai jalome-30 tallikatalyyttiä ja makrolidia. Mitä reagoivaan vetyyn tulee, aikaansaa 50 psi:n (344738 Pa) alkupaine tehokkaasti halutun pelkistyksen, ilman että muodostuu olennaisia määriä sivutuotteita.
Tuote voidaan eristää tavanomaisin menetelmin. Eräs 35 edullinen menetelmä käsittää käytetyn katalyytin suodattamisen, suodoksen väkevöimisen ja tuotteen saostamisen vedellä.
6 74287 Tämän keksinnön yhdisteitä, joissa R=H, R^+Rj^O ja R^+R^ = >C=0, voidaan syntetisoida saattamalla vastaava 4"-epierytromysiini reagoimaan etyleenikarbonaatin kanssa reaktion suhteen inertissä liuottimessa.
5 Reaktio, joka voidaan toteuttaa alemmissa alkyyli- alkanoaateissa, kuten etyyliasetaatissa, saatetaan tavallisesti tapahtumaan palautuslämpötiloissa n. 3-6 tunnin aikana .
On edullista käyttää 3-5 -kertaista painoylimäärää 10 etyleenikarbonaattia makrolidiin nähden reaktion loppuun menemisen takaamiseksi. Ylimäärää voidaan käyttää reaktion alussa tai se voidaan lisätä jaettuina annoksina koko reak-tioajan aikana.
Kun reaktio on täydellinen, lisätään vettä ja tuote 15 uutetaan reaktioliuottimeen. Liuotin poistetaan tämän jälkeen ja jäämätuote puhdistetaan tavanomaisin menetelmin.
Eräässä vaihtoehtoisessa menetelmässä 4"-epierytro-mysiini A-ll,12-karbonaattiesterin valmistamiseksi pelkistetään vastaava 4"-deoksi-4"-oksoerytromysiini A-ll,12-20 karbonaatti (US-patenttijulkaisu 4 150 220) käyttäen Raney-nikkeli- tai jalometallikatalyyttiä ja vetyä täsmälleen samalla tavalla kuin edellä selostettiin 4"-deoksi-4"-okso-erytromysiini A:n pelkistykselle.
4"-epierytromysiini A:n tai 4"-epierytromysiini 25 A-ll,12-karbonaattiesterin asylointi johtaa niiden 2'-ase-tyyli johdannaisiin . Reaktion suorittamiseksi ekvimolaarit määrät alkaanianhydridiä, plus n. 10 %:n ylimäärä, ja sopiva makrolidi saatetaan kosketukseen reaktion suhteen inertissä liuottimessa.
30 Sopivia liuottimia ovat veden kanssa sekoittumatto- mat aprooottiset liuottimet, kuten metyleenikloridi, tolu-eeni, etyyliasetaatti ja kloroformi.
Reaktio saatetaan taphtumaan huoneen lämpötilassa, mutta voidaan jäähdyttää 0°C:seen tai kuumentaa palautumaan. 35 Kun reaktio toteutetaan ympäristön lämpötiloissa, se on pääsiallisesti täydellinen 5-7 tunnissa.
7 74287
Kun reaktio on täydellinen, lisätään vettä ja tuote eristetään senjälkeen orgaanisesta faasista ja puhdistetaan.
2'-hydroksiryhmän asylointi voi tapahtua myös asyyli-halogenidilla kuten kloridilla tai bromidilla. Kun asyloin-5 tiaineena käytetään tällaista asyylihalogenidia, on edullista, että käytetään ainakin vastaavaa määrää happoa poistavaa ainetta, kuten natriumbikarbonaattia. Edelleen, kun asylointiaine on happohalogenidi, on asetoni edullinen liuotin ja kun reaktio on mennyt loppuun, seos kaadetaan veden 10 ja veden kanssa sekoittamattoman liuottimen seokseen ja tuote eristetään orgaanisesta kerroksesta.
9-dihydro-4"-epierytromysiini A:ta valmistetaan pelkistämällä 4"-deoksi-4"-oksoerytromysiini A:ta (US-patent-tijulkaisu 4 150 220) Raney-nikkelillä. Reaktio saatetaan 15 tapahtumaan ympäristön lämpötiloissa n. 1400 psi:n (9,65 x 10° Pa) alkupaineessa reaktion suhteen inertissä liuottimes-sa. Näissä reaktio-olosuhteissa pelkistyminen on tavallisesti täydellinen 12-14 tunnissa, mutta se voidaan mukavasti toteuttaa yön aikana täydellisyyden takaamiseksi. Edullisia 20 liuottimia ovat alemmat alkanolit, kuten etanoli, metanoli tai isopropanoli. Raney-nikkelin suhde makrolidiin on n. 5:1 painosta laskettuna. Kun reaktio on mennyt loppuun, katalyytti suodatetaan ja suodos väkevöidään antamaan haluttu tuote, joka voidaan puhdistaa tavanomaisin menetelmin.
25 9-dihydro-4"-epierytromysiini A-ll,12-karbonaattia valmistetaan sopivasti käsittelemällä 9-dihydro-4"-epieryt-romysiini A:ta etyleenikarbonaatilla reaktion suhteen inertissä liuottimessa kuten tolueenissa tai bentseenissä. Kuten 4"-epierytromysiini A:n 11,12-karbonaattiesterin val-30 mistuksessa, on edullista, että käytetään 3-5 -kertaista painoylimäärää etyleenikarbonaattia makrolidiin nähden reaktion täydellisyyden takaamiseksi. Ylimäärä voidaan lisätä reaktion alussa tai jaettuina annoksina reaktiojakson aikana. Reaktio saatetaan tapahtumaan n. 40-60°C:ssa, edul-35 lisen reaktiolämpötilan ollessa n. 55°C. Tällaisessa reak-tiolämpötilassa reaktio on pääasiallisesti mennyt loppuun 8 74287 n. 4-5 tunnissa. Tuote voidaan eristää käsittelemällä reak-tioseosta vedellä, tekemällä se happameksi hapolla makro-lidin liuotamiseksi vesipitoiseen faasiin, mitä seuraa emäksiseksi tekeminen senjälkeen kun jotkut ei-toivotut 5 sivutuotteet tai etyleenikarbonaattiylimäärä on poistettu.
Eräs vaihtoehtoinen menetelmä 9-dihydro-4"-epieryt-romysiini A-ll,12-karbonaattiesterien synteesille on 4"-erytromysiini A-ll,12-karbonaattiesterin hydridipelkistys. Reaktion suorittamiseksi makrolidi saatetaan reagoimaan 10 10-kertaisen mooliylimäärän kanssa natriumboorihydridiä liuottimessa, joka on alempi alkanoli kuten etanoli ja vesi, tilavuussuhteessa 10:1. Reaktio voidaan sopivasti saattaa tapahtumaan huoneen lämpötilassa, mikä vaatii n.
1-2 tunnin reaktioajan. Kun reaktio on mennyt loppuun, 15 reaktioseos lisätään veden ja veden kanssa sekoittumatto-man liuottimen seokseen, kuten vesi/metyleenikloridiin, ja tuote eristetään senjälkeen orgaanisesta faasista. 9-di-hydro-4"-epierytromysiini A:n ja 9-dihydro-4"-epierytromy-siini A-ll,12-karbonaattiesterin 2'-hydroksiryhmän asy-20 lointi voidaan toteuttaa samalla menetelmällä, joka edellä kuvattiin 4"-epierytromysiini A:n ja sen 11,12-karbonaattiesterin asyloinnille.
Menetelmässä käytettävät reagoivat aineet ovat kaikki alalla tunnettuja, ja ovat joko kaupallisesti saatavissa 25 tai tässä selostettuja. 4"-deoksi-4"-oksoerytromysiini A-makrolidien valmistus on esitetty US-patenttijulkaisussa 4 150 220. Edullisia näiden yhdisteiden joukosta, baktee-rinvastaisen hyödyllisyytensä johdosta, ovat 4"-epierytro-mysiini A, 21-asetyyli-4"-epierytromysiini A, 4"-epieryt-30 romysiini A-ll,12-karbonaattiesteri, 2'-asetyyli-4"-epi- erytromysiini A-ll,12-karbonaattiesteri, 9-dihydro-4"-epi-erytromysiini A-ll,12-karbonaattiesteri, 9-dihydro-2'-ase-tyyli-4"-epierytromysiini A, 9-dihydro-4"-epierytromysiini A, 9-dihydro-2'-asetyyli-4"-epierytromysiini A.
35 Käytettäessä hyväksi keksinnön mukaisesti valmis tettujen yhdisteiden, jotka muodostavat suoloja, kemotera- i 74287 peuttista aktiivisuutta on tietenkin edullista käyttää farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja. Vaikka veteen liu-kenemattomuus, suuri myrkyllisyys tai kiteisen luonteen puuttuminen voivat tehdä jonkun nimenomaisen suolan sopi-5 mattomaksi tai vähemmän haluttavaksi käytettäväksi sellaisenaan farmaseuttisessa antomuodossa, voidaan veteen liukenemattomat tai myrkylliset suolat muuttaa vastaaviksi farmaseuttisesti hyväksyttäviksi emäksiksi hajottamalla suola kuten edellä kuvattiin, tai vaihtoehtoisesti ne voi-10 daan muuttaa joksikin halutuksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Esimerkkejä hapoista, jotka antavat farmaseuttisesti hyväksyttäviä anioneja, ovat kloorivety-, bromivety-, jodi-vety-, typpi-, rikkihappo tai rikkihapoke, fosfori-, etik-15 ka-, maito-, sitruuna-, viini-, sukkiini-, maleiini-, glu-koni- ja asparagiinihappo.
Tässä kuvatuilla uusilla erytromysiineillä on in vitro-aktiivisuus joukkoa erilaisia gram-positiivisia mikro-organismeja, kuten Staphylococcus aureus'ta ja Strepto-20 coccus pyogenes'ta vastaan ja tiettyjä gram-negatiivisia mikro-organismeja, kuten muodoltaan pallomaisia tai ellip-soidisia (kokkeja) vastaan. Niiden aktiivisuus osoitetaan helposti in vitro-testeillä erilaisia mikro-organismeja vastaan aivo-sydän-infuusioväliaineessa tavanomaisella kak-25 sinkertaisella sarjalaimennusmenetelmällä. Niiden in vitro-aktiivisuus tekee ne käyttökelpoiseksi ulkonaisesti käytettäviksi voiteiden, salvojen jne. muodossa; sterilointitar-koituksiin, esim. potilashuoneiden välineisiin; ja teollisina mikrobien vastaisina aineina, esimerkiksi veden käsit-30 telyssä, ilman torjunnassa, maalissa ja puun kyllästämisessä.
In vitro-käyttöä, esim. pinnallista käyttöä varten on usein sopivaa sekoittaa valittu tuote farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan, kuten kasvi- tai kivennäisöljyn 35 tai pehmittävän voiteen kanssa. Samoin ne voidaan liuottaa tai dispergoida nestemäisiin kantajiin tai liuottimiin, 74287 10 kuten veteen, alkoholiin, glykoleihin tai niiden seoksiin tai muihin farmaseuttisesti hyväksyttäviin inertteihin väliaineisiin. Tällaisia tarkoituksia varten on yleensä hyväksyttävää käyttää vaikuttavien aineosien pitoisuuksina 5 n. 0,01 - n. 10 paino-% laskettuna kokonaisyhdistelmästä.
Lisäksi keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat aktiivisia gram-positiivisia ja tiettyjä gram-negatii-visia mikro-organismeja vastaan in vivo, kuten Pasteurella multocida'a ja Neisseria sicca1a vastaan annettuina eläimil-10 le, ihminen mukaanlukien, suun kautta ja /tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti. Niiden in vivo-aktiivisuus on rajoitetumpi herkkien organismien suhteen ja määritetään tavallisella menetelmällä, joka käsittää olennaisesti samanpai-noisten hiirien käsittelemisen testiorganismilla ja senjäl-15 keen suun kautta tai ihonalaisesti testiyhdisteellä. Käytännössä hiirille, esim. 10:lle, annetaan vatsaontelon sisäinen sopivasti laimennettujen viljelmien siirrostus, joka sisältää n. 1-10 kertaisen LD^Q^:n (organismien pienin pitoisuus, joka tarvitaan aikaansaamaan 100-%:inen kuollei-20 suus). Samanaikaisesti tehdään vertailutestejä, joissa hiiret saavat siirrostusta pienemmissä laimennuksissa tarkistuksena mahdollisesta vaihtelusta testiorganismin aktiivisuudessa. Testiyhdiste annetaan 0,5 tuntia siirrostuksen jälkeen ja toistetaan 4, 24 ja 48 tuntia myöhemmin. Eloon-25 jääneitä hiiriä pidetään 4 päivää viimeisen käsittelyn jälkeen ja eloonjääneiden lukumäärä lasketaan.
Keksinnön mukaisesti valmistetun 4"-epierytromysiini A:n ja US-patenttijulkaisussa 4 150 220 kuvatun erytromysiini A:n aktiivisuus ilmenee seuraavassa esitetyistä vertai-30 lukoetuloksista. PD^^-arvot 3 mikro-organismia vastaan on esitetty taulukossa I. Taulukossa II on verrattu 4"-epi-erytromysiini A:n ja erytromysiini A:n farmakokineettiset ominaisuudet hiiressä, rotassa ja koirassa. Kummankin yhdisteen maksimipitoisuus seerumissa on esitetty.
35 Keksinnön mukaisesti valmistetun 4"-epierytromysiini A:n (yhdiste 1) ja US-patenttijulkaisussa 4 150 220 esitetyn U 74287 erytromysiini A:n (yhdiste 2) in vivo-aktiivisuus Staphylococcus aureus 01A005-, Streptococcus pyogenes 02C203- ja Streptococcus pneumoniae 02J012-infektioita vastaan määritettiin ja PD^g-arvot laskettiin seuraavalla tavalla: 5 Hiiriin tuotettiin akuutteja systeemisiä infektioita siir-rostamalla niihin vatsaontelon sisäisesti vakiobakteeri-viljelmiä suspendoituneina 5-%:iseen sian mahamusiiniin.
Annos vastasi yleensä 1-10 letaaliannosta, so. 1-10 kertaa mikro-organismien määrä, jota tarvittiin tappamaan hiiret 10 100-%:isesti 4 vuorokauden kuluessa. Infektioiden hoitoan-nostus aloitettiin 0,5 h infektoinnin jälkeen, ja 4 ja 24 h kuluttua annettiin suun kautta lisäannokset. 4 päivän jälkeen 50-%:isesti suojaava annos (mg/kg) laskettiin menetelmän mukaan, joka on esitetty julkaisussa An Introduction 15 to Statistics in Medicinal Sciences, p. 64-67., Burgess
Publishing Co., Minneapolis (1957). 50-%:isesti suojaavaksi annokseksi määritellään antibioottiannos (mg/kg), joka suojaa 50 % käsitellyistä hiiristä muutoin tappavalta infektiolta .
20 Taulukko I
PDj-q Staphylococcus aureus 01A005-, Streptococcus pyogenes 02C203- ja Streptococcus pneumoniae 02J021-infektioita vastaan 4"-epierytromysiini A:11a ja erytromysiini A:11a käsi-tellyissä hiirissä_ 25 PD50
4"-epierytromysiini A erytromysiini A
Staph, aureus 01A005 49 82
Strept. pyogenes 02C203 9,7 14,9
Strept. pneumoniae 02J102 20,6 33,1 30 4"-epierytromysiini A:n ja erytromysiini A:n farmakokineettiset ominaisuudet hiiressä, rotassa ja koirassa sekä yhdisteiden maksimipitoisuus seerumissa määritettiin antamalla 4"-epierytromysiini A:ta ja erytromysiini A:ta suun kautta vesi-karboksimetyyliselluloosa-Tween-laimennusainees-35 sa. Biologiset analyysit suoritettiin käyttämällä tavanomaista malja-analyysiä, jolloin analyysiorganismina oli Micrococcus lutea (ATCC 9341).
12 74287
Taulukko II
Seerumipitoisuus (pg/ml)
Eläin Annos 4-"epierytromysiini A erytromysiini A mg/kg 5 hiiri 10 0,54 0,07 rotta 50 0,95 0,65 koira 50 21,1 14,0 koira 10 1,83 1,02
Kokeiden tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisesti valmistetulla 4"-epierytromysiini A:11a on merkittävä 10 testiorganismien vastainen aktiivisuus. Tunnetun erytromysiini A:n aktiivisuus on paljon pienempi. Lisäksi 4"-epi-erytromysiini A:n seerumitaso hiiressä, rotassa ja koirassa on merkittävästi suurempi kuin erytromysiinin suun kautta tapahtuneen annon jälkeen.
15 Käytettäessä in vivo näitä uusia yhdisteitä voidaan antaan suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta, esim. ihonalaisena tai lihaksensisäisenä ruiskeena annoksissa n. 25 - n. 200 mg/kg kehon painoa kohti päivässä. Edullinen annosalue on n. 150 mg/kg - n. 200 mg/kg kehon 20 painoa päivässä. Ruoansulatuskanavan ulkopuolista ruisketta varten sopivat liuottimet voivat olla joko vesipitoisia kuten vesi, isotoninen suolaliuos, isotoninen dekstroosi, Ringer1in liuos, tai vedettömiä, kuten rasvaöljyt, jotka ovat peräisin kasveista (puuvillasiemenöljy, maapähkinäöljy, 25 maissiöljy, seesamiöljy), dimetyylisulfoksidi ja muita vedettömiä liuottimia,jotka eivät häiritse valmisteen terapeuttista vaikutusta ja ovat ei-myrkyllisiä käytetyssä tilavuudessa tai suhteessa . (glyseroli, propyleeniglykoli, sorbitoli). Lisäksi voidaan edullisesti tehdä yhdistelmiä, 30 jotka ovat sopivia liuosten pikavalmistusta varten ennen antamista. Tällaiset yhdistelmät voivat sisältää nestemäisiä laimennusaineita, esimerkiksi propyleeniglykolia, di-etyylikarbonaattia, glyserolia, sorbitolia jne; puskureita, hyaluronidaasia, paikallisia puudutusaineita ja epäorgaa-35 nisiä suoloja antamaan haluttuja farmakologisia ominaisuuksia. Näitä yhdisteitä voidaan myös yhdistää erilaisten 13 74 287 farmaseuttisesti hyväksyttävien inerttien kantajien, kuten kiinteiden laimennusaineiden, vesipitoisten kantajien, ei-myrkyllisten orgaanisten liuottimien kapseleiden, tablettien, pastillien, lääkenappien, kuivaseosten, suspensioiden, 5 liuosten, eliksiirien ja ruiskeliuosten tai -suspensioiden muodossa. Yleensä näitä yhdisteitä käytetään eri annosmuo-doissa pitoisuustasoilla, jotka vaihtelevat välillä n. 0,5-n. 90 paino-% kokonaisyhdistelmästä.
Seuraavat esimerkit valaisevat lähemmin keksintöä.
10 Esimerkki 1 4"-epierytromysiini A-ll,12-karbonaattiesteri Seosta, jossa oli 109 g Raney-nikkelilietettä ja 109 g 4"-deoksi-4"-oksoerytromysiini A-ll,12-karbonaatti-esteriä (US-patenttijulkaisu 4 150 220) litrassa absoluut-15 tista etanolia, ravisteltiin vetyatmosfäärissä paineessa 50 psi (344738 Pa) yli yön huoneen lämpötilassa. Sakka suodatettiin "super cel'in" läpi ja suodos väkevöitiin tyhjössä 550-600 ml:ksi. Väkevöityä suodosta kuumennettiin höyry-hauteella ja käsiteltiin 600 ml:11a kuumaa vettä. Liuosta 20 sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia ja kiteytynyt tuote suodatettiin ja uunikuivattiin 50°C:ssa yli yön, 59,8 g. Tuote puhdistettiin uudelleenkiteyttämällä etano-li/vedestä, 49,1 g, sp. 141-143°C. NMR-spektri (CDCl^) antoi absorption 3,69 (2H, q), 3,29 (3H, s), 2,27 (6H, s) ja 25 1,58 (3H, s) ppmtssa.
Esimerkki 2
4"-epierytromysiini A-ll,12-karbonaattiesteri A. 4"-epierytromysiini A
Suspensiota, jossa oli 100 g Raney-nikkelilietettä 30 1 l:ssa absoluuttista etanolia, joka sisälsi 100 g 4"-de- oksi-4"-oksoerytromysiini A:ta (US-patenttijulkaisu 4 150 220), ravisteltiin vetyatmosfäärissä yli yön huoneen lämpötilassa ja paineessa 50 psi (344738 Pa). Käytetty katalyytti suodatettiin super-cel'in läpi ja haihdutettiin 35 tyhjössä 300 ml:ksi. Väkevöityyn suodokseen lisättiin vettä (700 ml) ja syntynyttä maitomaista liuosta kuumennettiin 74287 höyryhauteella. Pieni määrä etanolia lisättiin estämään tuotteen liimautuminen, kun se saostui liuoksesta. Kaksituntisen sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa tuote suodatettiin ja kuivattiin, 57,6 g, ja suodos väkevöitiin 5 tyhjössä sumenemispisteeseen. Seosta sekoitettiin yksi tunti ja suodatettiin ja kuivattiin, 21,4 g. Syntyneet saaliit yhdistettiin, sp. 141-144°C. NMR-spektri (CDCl^) antoi absorption 3,3 (3H, s), 2,3 (6H, s) ja 1,4 (3H, s) ppm:ssä.
Samalla tavalla antoivat 200 mg 4"-deoksi-4"-okso-10 erytromysiini A:ta ja 600 mg 10-%:ista palladium/hiiltä 30 ml:ssa metanolia, kun niitä ravisteltiin vetyatmosfää-rissä 4 tuntia, samalla tavalla valmiiksi käsittelemällä, 118 mg 4"-epierytromysiini Aita.
B. 4"-epierytromysiini A-ll,12-karbonaattiesteri 15 Seosta, jossa oli 10 g 4"-epierytromysiini A:ta, 20 g etyleenikarbonaattia ja 5 g kaliumkarbonaattia 100 mlissa etyyliasetaattia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3,5 tuntia. Lisättiin vielä 10 g etyleenikarbonaattia ja kuumentamista jatkettiin 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytet-20 tiin huoneen lämpötilaan ja kaadettiin 100 ml:aan vettä sekoittaen. Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin peräkkäin vedellä (2 x 100 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (1 x 100 ml) ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuottimen poistaminen antoi tuotteen viskoosisena nesteenä.
25 Jäännös kiteytettiin uudelleen isopropyylieetteri-dietyyli-eetteristä, 2,54 g, isopropanolista ja sitten etanoli-vedestä, 896 mg. Tuote oli joka suhteessa samanlainen kuin esimerkissä 1 valmistettu.
Esimerkki 3 30 21-asetyyli-4"-epierytromysiini A-ll,12-karbonaatti esteri
Sekoituksen alaiseen liuokseen, jossa oli 1,3 g 4"-epierytromysiini A-ll,12-karbonaattiesteriä 20 mlissa metyleenikloridia, lisättiin 0,167 ml etikkahapon anhydri-35 diä ja syntynyttä reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 6 tuntia. Reaktioseos kaadettiin kyllästettyyn nat- 15 74287 riumkarbonaattiliuokseen. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin natrium-sulfaatilla. Liuottimen poistaminen tyhjössä antoi tuotteen valkoisena vaahtona, 1,28 g. Uudelleenkiteyttäminen isopro-5 pyylieetteristä antoi 904 mg puhdasta tuotetta, sp. 212-214°C. NMR-spektri (CDCl^) antoi absorption 3,29 (3H, s), 2,25 (6H, s), 2,03 (3H, s) ja 1,59 (3H, s) ppmtssä.
Esimerkki 4 2 1 -propionyyU-4,<-epierytromysiini A-ll, 12-karbonaat-10 tiesteri
Liuosta, jossa oli 1,3 g 4"-epierytromysiini A-ll, 12-karbonaattiesteriä ja 0,227 ml propionihapon anhydridiä 20 mlrssa metyleenikloridia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 6 tuntia. Reaktioseos kaadettiin kyllästettyyn nat-15 riumbikarbonaattiliuokseen ja orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä valkoiseksi vaahdoksi, 1,3 g. Tuote kiteytettiin uudelleen asetoni/vedestä, 888 mg, sp. 209-213°C. NMR-20 spektri (CDCl^) antoi absorption 3,32 (3H, s), 2,24 (6H, s) ja 1,59 (3H, s) ppmsssä.
Esimerkki 5 21 -(2-etoksikarbonyylipropionyyli)-4"-epierytromy-siini A-ll,12-karbonaattiesteri 25 Seosta, jossa oli 1,3 g 4"-epierytromysiini A 11,12- karbonaattiesteriä , 0,344 ml etyylisukkinyylikloridia ja 1 g natriumbikarbonaattia 15 ml:ssa asetonia sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Seos kaadettiin vesi/mety-leenikloridiin. Orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin ve-30 dellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä valkoiseksi vaahdoksi, 1,4 g. Tuote kiteytettiin uudelleen isopropyylieetteristä, 915, mg, sp. 179-182°C. NMR-spektri (CDC13) antoi absorption 3,3 (3H, s), 2,61 (4H, s), 2,22 35 (6H, s) ja 1,57 (3H, s) ppm:ssä.
ie 74287
Esimerkki 6
2' -asetyyli-4ll-epierytroinysiini A
Liuokseen, jossa oli 14 g 4"-epierytromysiini A:ta 100 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin 1,75 ml etikkaha-5 pon anhydridiä ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen ja pH asetettiin 9:ään kiinteällä natriumbikarbonaatilla. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotti-10 men poistaminen tyhjössä antoi 13,6 g raakatuotetta, joka kiteytettiin uudelleen heksaani/etyyliasetaatista, 11,5 g. NMR-spektri (CDCl^) antoi absorption 3,3 (3H, s), 2,3 (6H, s), 2,0 (3H, s) ja 1,4 (3H, s) ppmrssä.
Esimerkki 7
15 21-propionyyli-4"-epierytromysiini A
Suspensioon, jossa oli 1,5 g 4"-epierytromysiini A:ta 15 ml:ssa asetonia, lisättiin 0,34 ml propionihapon anhydridiä ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yli yön. Reaktioseos kaadettiin metyleenikloridiin ja lai-20 meaan natriumbikarbonaattiin. Orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Orgaanisen faasin kuivaaminsen jälkeen natriumsulfaatilla liuotin poistettiin tyhjössä antamaan 1,52 g tuotetta. Puhdistaminen tapahtui uudelleenkiteyttämällä asetoni/vedestä, 25 657 mg, sp. 192-195°C. NMR-spektri (CDCl^) antoi absorption 3,3 (3H, s), 2,3 (6H, s) ja 1,4 (3H, s) ppmtssä.
Esimerkki 8
2'-(2-etoksikarbonyylipropionyyli)-4"-epierytromysiini A
30 Suspensioon, jossa oli 1,5 g 4"-epierytromysiini A:ta ja 1,0 g natriumbikarbonaattia 15 mlrssa asetonia, lisättiin 0,32 ml etyylisukkinyylikloridia ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Lisättiin vielä 0,106 ml happokloridia ja sekoittamista jatkettiin 35 yksi tunti. Reaktioseos lisättiin metyleenikloridiin ja laimeaan natriumbikarbonaattiin, orgaaninen faasi erotet- 74287 tiin, pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuottimen poistaminen tyhjössä antoi 1,7 g raakatuotetta, joka kiteytettiin uudelleen isopropyylieetteristä, 639 mg, sp. 123-127°C. NMR-5 spektri (CDC13) antoi absorption 3,3 (3H, s), 2,6 (4H, s), 2,2 (6H, s) ja 1,4 (3H, s) ppm:ssä.
Esimerkki 9 9-dihydro-4"-epierytromysiini A-ll,12-karbonaatti- esteri 10 Sekoituksen alaiseen liuokseen, jossa oli 500 mg 4"-epierytromysiini A-ll,12-karbonaattiesteriä (esimerkki 1) 10 mlrssa etanolia ja 1 ml:ssa vettä huoneen lämpötilassa ja typpiatmosfäärissä, lisättiin 249 mg natriumboorihyd-ridiä. Reaktioseosta sekoitettiin 1,5 tuntia ja kaadettiin 15 sitten sekoituksen alaiseenvesi/metyleenikloridiseokseen ja pH asetettiin 2,5:een, 10 minuutin kuluttua pH asetettiin arvoon 11 ja orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tyhjössä antamaan raakatuote, 20 415 mg, valkoisena vaahtona. Tuote puhdistettiin kromato- grafoimalla 36 g:11a piihappogeeliä 60 (seulaluku 230-400 mesh) käyttäen eluenttina kloroformi/metanoli/ammoniumhyd-roksidia (97:3:0,03; tilav.:tilav.:tilav.) ja ottamalla 7 ml:n jakeita. 55. jakeella eluentin suhde muutettiin 25 90:10:0,03:ksi ja jakeet 72-100 koottiin ja yhdistettiin.
Liuottimen poistaminen antoi puhtaan tuotteen, 209 mg. NMR-spektri (CDCl^) antoi absorption 3,26 (3H, s), 2,30 (6H, s) ja 1,46 (3H, s) ppm:ssä.
Esimerkki 10 30 9-dihydro-4"-epierytromysiini A-ll,12-karbonaatti- esteri
A. 9-dihydro-4"-epierytromysiini A
Lietettä, jossa oli 50 g (68,3 mmoolia) 4"-deoksi-4"-oksoerytromysiini A:ta (US-patenttijulkaisu 4 150 220) 35 ja 250 g Raney-nikkeliä 500 ml:ssa etanolia, ravisteltiin vetyatmosfäärissä 1400 psi:n (9652664 Pa) alkupaineessa 74287 18 huoneen lämpötilassa yli yön. Seos suodatettiin super cel'in läpi ja suodos haihdutettiin tyhjössä värittömäksi kiinteäksi aineeksi, joka puhdistettiin kiteyttämällä uudelleen asetoni/vedestä, 37 g, sp. 139-143°C. NMR-spektri (CDCl^) 5 antoi absorption 3,31 (3H, s) ja 2,31 (6H, s) ppmrssä.
B. 9-dihydro-4"-epierytromysiini A-ll,21-karbonaat-tiesteri 2 l:n pulloon, joka oli varustettu mekaanisella se-koittimella ja lämpömittarilla, pantiin 60 g 9-dihydro-4"-10 epierytromysiini A:ta, 300 g etyleenikarbonaattia, 150 g kaliumkarbonaattia ja 600 ml tolueenia ja seosta sekoitettiin 55°C:ssa öljyhauteella 4,5 tuntia. Jäähtynyt reaktio-seos kaadettiin 600 ml:aan vettä ja orgaaninen faasi erotettiin ja lisättiin 600 ml:aan tuoretta vettä. pH asetet-15 tiin 2,5:een ja orgaaninen faasi erotettiin ja hylättiin. Vesipitoinen kerros pestiin 600 ml:11a tolueenia ja yhdistettiin 600 ml:n kanssa raetyleenikloridia ja seoksen pH asetettiin 9,5:een. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä (2 x 400 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella 20 (1 x 400 ml) ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuottimen poistaminen tyhjässä antoi 98 g raakatuotetta, joka puhdistettiin kiteyttämällä uudelleen etanoli/vedestä, 28,5 g, sp. 131-135°C. Tuote oli joka suhteessa samanlainen kuin esimerkissä 9 saatu. NMR-spektri (CDCl^) antoi absorption 25 3,26 (3H, s), 2,30 (6H, s) ja 1,46 (3H, s) ppm:ssä.
Esimerkki 11 9-dihydro-21-asetyyli-4"-epierytromysiini A-ll,12-karbonaattiesteri
Liuokseen, jossa oli 1,5 g 9-dihydro-4"-epierytro-30 mysiini A-ll,12-karbonaattiesteriä 15 ml:ssa metyleeniklo-ridia, lisättiin 0,214 ml etikkahapon anhydridiä ja reak-tioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 6 tuntia. Reaktioseos kaadettiin 25 ml:aan vettä ja pH asetettiin 9,5:een. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä ja 35 kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuottimen poistaminen tyhjössä antoi 1,4 g tuotet- 19 74287 ta. NMR-spektri (CDC13) antoi absorption 3,29 (3H, s), 2,25 (6H, s), 2,0 (3H, s), 1,43 (3H, s) ppm:ssä.
Esimerkki 12 2-dihydro-21-propionyyli-4"-epierytromysiini A-ll,12-5 karbonaattiesteri
Samalla tavalla kuin esimerkissä 11 antoivat 1,5 g 9-dihydro-4"-epierytromysiini A-ll,12-karbonaattiesteriä ja 0,0306 ml propionihapon anhydridiä 15 ml:ssa metyleeni-kloridia, 5 tunnin reaktioajan jälkeen, 1,41 g haluttua 10 tuotetta. NMR-spektri (CDCl^) antoi absorption 3,32 (3H, s), 2,27 (6H, s) ja 1,46 (3H, s) ppm:ssä.
Esimerkki 13 9-dihydro-2'-(2-etoksikarbonyylipropionyyli)-4"-epierytromysiini A-ll,12-karbonaattiesteri 15 Sekoituksen alaiseen liuokseen, jossa oli 1,5 g 9-dihydro-4"-epierytromysiini A-ll,12-karbonaattia 15ml:ssa asetonia, lisättiin 1 g natriumbikarbonaattia ja sitten 0,421 ml etyylisukkinyylikloridia, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 6,5 tuntia. Seos kaadettiin vesi/me-20 tyleenikloridi-seokseen ja pH asetettiin 9,5:een. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuottimen poistaminen tyhjössä antoi 1,6 g haluttua tuotetta. NMR-spektri (CDCl^) antoi absorption 3,31 (3H, s), 2,262 25 (4H, s), 2,27 (6H, s) ja 1,47 (3H, s) ppm:ssä.
Claims (7)
- 74287
- 1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen, jolla on kaava
- 5. N, rCH3» 2 °v\ 'ri R3° O*HO R40vv[ J V u ^ 0CH3 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuo-lan valmistamiseksi, jossa kaavassa R on vety, alkanoyy-15 li, jossa on 2-3 hiiliatomia, tai etyylisukkinyyli; R3 ja R4 ovat erikseen otettuina kumpikin vety; ja R3 ja R4, kun ne otetaan yhdessä, ovat >C=0, tunnettu siitä, että hydrataan yhdiste, jolla on kaava: N(CH3)2 - H 20 θ5νΛ'Ί X°y,/f] X " p/ ^och3 Raney-nikkeli- tai jalometallikatalyytin läsnäollessa n. 50 psi:n (344738 Pa) paineessa, mitä seuraa valinnai-30 sesti yksi tai useampi seuraavista vaiheista: a) muutetaan tuote yhdisteeksi, jossa R on alka-noyyli, jossa on 2-3 hiiliatomia, tai etyylisukkinyyli, saattamalla se reagoimaan sopivan happohalogenidin tai -anhydridin kanssa, jolla on kaava RCl, RBr tai R2°; ja 35 b) muutetaan tuote, jossa R3 ja R4 kumpikin on vety, yhdisteeksi, jossa R3 ja R4, kun ne otetaan yhdessä, ovat >C=0, saattamalla se reagoimaan etyleenikarbonaatin 21 74287 kanssa; ja c) muutetaan tuote farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi reaktiolla sopivan hapon kanssa.
- 2. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdis-5 teen, jolla on kaava R-. \ f,CH3>2 "HVVi 10 r40"t\ 'V^TXoH 0 *^^OCH3 15 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, jossa kaavassa R on vety, alkanoyyli, jossa on 2-3 hiiliatomia, tai etyylisukkinyyli; R·^ ja R3 ovat, vastaavasti, hydroksi ja vety; R^ ja R^, kun ne otetaan erikseen, ovat molemmat vety; ja R^ ja R^, kun ne 20 otetaan yhdessä, ovat >C=0, tunnettu siitä, että 1. hydrataan yhdiste, jolla on kaava: N(CH_) _ YiYi
- 25 R3 ^ H 0 0\ r«°Ss Λ ' po, .o 6ch,
- 30 J Raney-nikkelikatalyytin läsnäollessa n. 1400 psi:n (9,65 x 106 Pa) paineessa tai 2. pelkistetään yhdiste, jolla on kaava: 74287 » 4 = H I 3 2 °*τλί Vs! R /3νΗ(Α,ΑθΛ 'Vrv 5. ii —0H ° '"OCH3 natriumboorihydridillä, mitä seuraa valinnaisesti yksi tai useampi seuraavista vaiheista: 10 a) muutetaan tuote yhdisteeksi, jossa R on alkano- yyli, jossa on 2-3 hiiliatomia, tai etyylisukkinyyli, saattamalla se reagoimaan sopivan happohalogenidin tai -anhyd-ridin kanssa, jolla on kaava RC1, RBr tai R20; 3a b) muutetaan tuote, jossa R^ ja R^ on kumpikin vety, 15 yhdisteeksi, jossa R^ ja R^, kun ne otetaan yhdessä, ovat >C=0, saattamalla se reagoimaan etyleenikarbonaatin kanssa; ja c) muutetaan tuote farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi reaktiolla sopivan hapon kanssa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/353,547 US4382085A (en) | 1982-03-01 | 1982-03-01 | 4"-Epi erythromycin A and derivatives thereof as useful antibacterial agents |
| US35354782 | 1982-03-01 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI830654A0 FI830654A0 (fi) | 1983-02-28 |
| FI830654L FI830654L (fi) | 1983-09-02 |
| FI74287B true FI74287B (fi) | 1987-09-30 |
| FI74287C FI74287C (fi) | 1988-01-11 |
Family
ID=23389603
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI830654A FI74287C (fi) | 1982-03-01 | 1983-02-28 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4ç-epierytromycin a och 9-dihydro-4ç-epierytromycin a. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4382085A (fi) |
| EP (1) | EP0087905B1 (fi) |
| JP (1) | JPS58159499A (fi) |
| KR (1) | KR850000965B1 (fi) |
| AT (1) | ATE15048T1 (fi) |
| AU (1) | AU555208B2 (fi) |
| CA (1) | CA1178596A (fi) |
| CS (3) | CS235036B2 (fi) |
| DD (1) | DD211565A5 (fi) |
| DE (1) | DE3360589D1 (fi) |
| DK (1) | DK157495C (fi) |
| EG (1) | EG16630A (fi) |
| ES (2) | ES8403928A1 (fi) |
| FI (1) | FI74287C (fi) |
| GR (1) | GR78094B (fi) |
| GT (1) | GT198301599A (fi) |
| HU (1) | HU193157B (fi) |
| IE (1) | IE56056B1 (fi) |
| IL (1) | IL68004A (fi) |
| NO (1) | NO155932C (fi) |
| NZ (1) | NZ203417A (fi) |
| PH (1) | PH17908A (fi) |
| PL (1) | PL138758B1 (fi) |
| PT (1) | PT76298B (fi) |
| RO (1) | RO86647B (fi) |
| ZA (1) | ZA831356B (fi) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH19293A (en) * | 1982-11-15 | 1986-03-04 | Pfizer | Epimeric azahomoerythromycin,pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof |
| US4526889A (en) * | 1982-11-15 | 1985-07-02 | Pfizer Inc. | Epimeric azahomoerythromycin A derivative, intermediates and method of use |
| DE3475073D1 (en) * | 1983-09-06 | 1988-12-15 | Pfizer | Azahomoerythromycin b derivatives and intermediates thereof |
| JPS60120895A (ja) * | 1983-12-02 | 1985-06-28 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチル−２′−０，ν−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−ν−デメチルエリスロマイシンａの製法 |
| JPS60214796A (ja) * | 1984-04-06 | 1985-10-28 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチルエリスロマイシン類の製法 |
| EP0184921A3 (en) * | 1984-12-08 | 1986-10-29 | Beecham Group Plc | Erythromycin derivatives |
| US4783811A (en) * | 1984-12-27 | 1988-11-08 | Texas Instruments Incorporated | Method and apparatus for determining syllable boundaries |
| US4640910A (en) * | 1985-11-12 | 1987-02-03 | Abbott Laboratories | Erythromycin A silylated compounds and method of use |
| US4681872A (en) * | 1985-11-12 | 1987-07-21 | Abbott Laboratories | Erythromycin A 11,12-carbonate and method of use |
| US4833236A (en) * | 1986-05-02 | 1989-05-23 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Erythromycin derivatives |
| EP0699207B1 (en) * | 1993-05-19 | 1997-06-25 | Pfizer Inc. | Intermediate for azithromycin |
| US5441939A (en) * | 1994-03-04 | 1995-08-15 | Pfizer Inc. | 3"-desmethoxy derivatives of erythromycin and azithromycin |
| US5605889A (en) * | 1994-04-29 | 1997-02-25 | Pfizer Inc. | Method of administering azithromycin |
| DK1532131T3 (da) * | 2002-08-29 | 2009-02-09 | Pfizer | Motilid-forbindelser |
| WO2004101592A1 (ja) * | 2003-05-19 | 2004-11-25 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | エリスロマイシンａ誘導体の製造方法 |
| US7211568B2 (en) * | 2003-12-18 | 2007-05-01 | Kosan Biosciences Incorporated | 9-Desoxoerythromycin compounds as prokinetic agents |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3417077A (en) * | 1966-05-16 | 1968-12-17 | Lilly Co Eli | Erythromycin derivative and process for the preparation thereof |
| US3884904A (en) * | 1973-06-21 | 1975-05-20 | Abbott Lab | 11-Substituted erythromycin B derivatives |
| US3884903A (en) * | 1973-06-21 | 1975-05-20 | Abbott Lab | 4{41 -Deoxy-4{41 -oxoerythromycin B derivatives |
| US4150220A (en) * | 1977-02-04 | 1979-04-17 | Pfizer Inc. | Semi-synthetic 4"-erythromycin A derivatives |
| SE445223B (sv) * | 1977-02-04 | 1986-06-09 | Pfizer | Sett att framstella 4"-amino-erytomylin-a-derivat |
-
1982
- 1982-03-01 US US06/353,547 patent/US4382085A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-02-22 AT AT83300905T patent/ATE15048T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-02-22 DE DE8383300905T patent/DE3360589D1/de not_active Expired
- 1983-02-22 EP EP83300905A patent/EP0087905B1/en not_active Expired
- 1983-02-24 GR GR70603A patent/GR78094B/el unknown
- 1983-02-24 PL PL1983240764A patent/PL138758B1/pl unknown
- 1983-02-25 PH PH28570A patent/PH17908A/en unknown
- 1983-02-25 CA CA000422401A patent/CA1178596A/en not_active Expired
- 1983-02-26 EG EG129/83A patent/EG16630A/xx active
- 1983-02-28 KR KR1019830000819A patent/KR850000965B1/ko not_active Expired
- 1983-02-28 FI FI830654A patent/FI74287C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-02-28 ZA ZA831356A patent/ZA831356B/xx unknown
- 1983-02-28 ES ES520177A patent/ES8403928A1/es not_active Expired
- 1983-02-28 IL IL68004A patent/IL68004A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-02-28 RO RO110180A patent/RO86647B/ro unknown
- 1983-02-28 CS CS831371A patent/CS235036B2/cs unknown
- 1983-02-28 DK DK096783A patent/DK157495C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-02-28 NZ NZ203417A patent/NZ203417A/en unknown
- 1983-02-28 HU HU83676A patent/HU193157B/hu unknown
- 1983-02-28 IE IE411/83A patent/IE56056B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-02-28 AU AU11898/83A patent/AU555208B2/en not_active Expired
- 1983-02-28 NO NO830686A patent/NO155932C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-02-28 PT PT76298A patent/PT76298B/pt unknown
- 1983-02-28 DD DD83248328A patent/DD211565A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-01 JP JP58033681A patent/JPS58159499A/ja active Granted
- 1983-03-23 GT GT198301599A patent/GT198301599A/es unknown
- 1983-10-07 ES ES526323A patent/ES8602837A1/es not_active Expired
- 1983-10-18 CS CS837628A patent/CS235048B2/cs unknown
- 1983-10-18 CS CS837629A patent/CS235049B2/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI74287B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4ç-epierytromycin a och 9-dihydro-4ç-epierytromycin a. | |
| US4474768A (en) | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor | |
| US4382086A (en) | 9-Dihydro-11,12-ketal derivatives of erythromycin A and epi-erythromycin A | |
| US4150220A (en) | Semi-synthetic 4"-erythromycin A derivatives | |
| US4492688A (en) | Antibacterial cyclic ethers of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A and intermediates therefor | |
| Wilkening et al. | The synthesis of novel 8a-aza-8a-homoerythromycin derivatives via the Beckmann rearrangement of (9Z)-erythromycin A oxime | |
| US4920103A (en) | Modifications of mycinose and 3-O-demethylmycinose in tylosin-type macrolides | |
| US4085119A (en) | 4-Substituted amino derivatives of oleandomycin | |
| NZ226907A (en) | Homoerythromycin a derivatives and antibacterial compositions | |
| CS200536B2 (en) | Method of producing epimeric 4-amino oleandomycin derivatives | |
| US4363803A (en) | 3",4"-Oxyallylene erythromycin and oleandomycin, composition and method of use | |
| US4413119A (en) | Semi-synthetic macrolides | |
| US4429116A (en) | Alkylated oleandomycin containing compounds | |
| GB1585315A (en) | Erythromycin a derivatives | |
| BG62935B1 (bg) | Нови секомакролиди от класа на еритромицините и метод за тяхното получаване | |
| US4098994A (en) | Sulfamide derivatives of 4 -deoxy-oleandomycin | |
| DE2900119A1 (de) | 4''-desoxy-4''-carbamat- und -dithiocarbamat-derivate des oleandomycins und seine ester, verfahren zu deren herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel | |
| FI68404B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4"deoxi-4"-aminoerytromycin-a-derivat | |
| IE46662B1 (en) | Erythromycin a intermediates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: PFIZER INC. |