Patents
Search within
Search within the title, abstract, claims, or full patent document: You can restrict your search to a specific field using field names.
Use TI= to search in the title, AB= for the abstract, CL= for the claims, or TAC= for all three. For example, TI=(safety belt).
Search by Cooperative Patent Classifications (CPCs): These are commonly used to represent ideas in place of keywords, and can also be entered in a search term box. If you're searching forseat belts, you could also search for B60R22/00 to retrieve documents that mention safety belts or body harnesses. CPC=B60R22 will match documents with exactly this CPC, CPC=B60R22/low matches documents with this CPC or a child classification of this CPC.
Learn More
Title
Abstract
Claims
Full Document
Find patents
Keywords and boolean syntax (USPTO or EPO format): seat belt searches these two words, or their plurals and close synonyms. "seat belt" searches this exact phrase, in order. -seat -belt searches for documents not containing either word.
For searches using boolean logic, the default operator is AND with left associativity. Note: this means safety OR seat belt is searched as (safety OR seat) AND belt. Each word automatically includes plurals and close synonyms. Adjacent words that are implicitly ANDed together, such as (safety belt), are treated as a phrase when generating synonyms.
Learn More
Search by
Chemistry searches match terms (trade names, IUPAC names, etc. extracted from the entire document, and processed from .MOL files.)
Substructure (use SSS=) and similarity (use ~) searches are limited to one per search at the top-level AND condition. Exact searches can be used multiple times throughout the search query.
Searching by SMILES or InChi key requires no special syntax. To search by SMARTS, use SMARTS=.
To search for multiple molecules, select "Batch" in the "Type" menu. Enter multiple molecules separated by whitespace or by comma.
Learn More
Patent numbers
Search specific patents by importing a CSV or list of patent publication or application numbers.
Method of semi-synthetical macrolides production
CS235049B2
Czechoslovakia
- Other languages
English - Inventor
Frank Ch Sciavolino Mark A Guadliana
Description
translated from
Vynález se týká způsobu výroby semisynthetických makrolidů. Zejména 9-dihydro-4“-epierythromycinu A a rovněž jeho 11,12-karbonátů.
Erothromycin je antibiotikum, které se tvoří při pěstování kmene Streptomyces erythreus ve vhodném prostředí, jak bylo popsáno v US patentovém spisu č. 2 653 899. Erythromycin, který je produkován ve dvou formách, A a B, je možno vyjádřit následujícím obecným vzorcem
—OH —H
Byla připravena řada derivátů erythromycinu ve snaze pozměnit jeho biologické nebo farmakodynamické vlastnosti.
V US patentovém spisu č. 3 417 077 je popsán reakční produkt erythromycinu a ethylenkarbonátu jako velmi účinná antibakteriální látka. V US patentu č. 3 884 903 se popisují deriváty 4“-deoxy-4“-oxoerythromycinu А а В jako cenná antibiotika a v US patentovém spisu č. 4 150 220 se popisuje nový způsob výroby 4“-oxoerythromycinu a jeho použití jako meziproduktu, který vede к dalším antibakteriálním látkám.
9-Dihydroerythromycin A byl popsán v publikaci K. Gerzon, a další, J. Am. Chem. Soc., 78, 6396 (1956) a Μ. V. Sigal a další,
J. Am. Chem. Soc. 78, 388 (1956).
Semisynitetické makrolidní antibakteriální sloučeniny, které je možno získat způsobem podle vynálezu je možno vyjádřit obecným vzorcem
R znamená atom vodíku, alkanoyl o 2 až 3 atomech uhlíku nebo ethylsukcinyl,
Ri a R2 mohou znamenat nezávisle na sobě hydroxyskupinu o atom vodíku,
R3 a R4 znamenají atomy vodíku nebo spolu tvoří skupinu \ c=o, /
jaikož i z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Skupinou výhodných sloučenin jsou ty látky, v nichž Ri znamená hydroxyskupinu, R2 znamená atom vodíku a R3 a Ri společně tvoří skupinu \
C = O.
/
Zvláště výhodnými látkami této skupiny jsou:
9-dihydro-4“-epierythromycin A 11,12-karbonát a
9-dihydro-2‘-acetyl-4“-epierythromycin A
11,12-karbonát.
Je zcela zřejmé, že makrolidy typu erythromycinu se substituentem na hydroxyskupinách 11,12 mohou existovat i ve formě poloketalu, přičemž tato forma je v rovnováze s ketoforimou, jak je znázorněno na následujícím schématu:
Všechny struktury, které mohou potenciálně existovat ve dvou formách, budou dále uváděny v ketoformě, přestože do oboru vynálezu samozřejmě spadají obě formy.
Možným způsobem pro výrobu 9-dlhydro-4“-epierythromycin A 11,12-karbonátu je redukce 4“-epierythromycin A 11,12-karbonátu působením hydridu. Postupuje se tak, že se imakrolid uvede v reakci s lOnásobným molárním přebytkem borohydridu sodíku v rozpouštědle, které sestává z nižšího alkanolu jako ethanolu a z vody v objemovém· poměru 10 : 1. Reakci je možno provádět při teplotě místnosti, trvá obvykle 1 až 2 hodiny. Po dovršení reakce se reakční směs přidá do směsi vody a rozpouštědla, nemísitelného s vodou, například ke směsi vody a methylenchloridu a produkt se izoluje z organické fáze. '
Acylace 9-dihydro-4“-epierythromycin A
11.12-kárbonátu vede ke vznku odpovídajících 2‘-acylderivátů. Uvádí se v reakci ekvimolární množství anhydridu, popřípadě až 10·% přebytek s příslušným makrolidem v rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek.
Výhodnými rozpouštědly jsou s vodou nemísitelná, aprotická rozpouštědla jako ethylenchlorid, toluen, ethylacetát a chloroform.
Reakce se běžně provádí při teplotě místnosti, reakční směs je vsak možno chladit na teplotu 0 °C nebo zahřívat na teplotu varu pod zpětným chladičem. Při teplotě míst8 nosti je reakce v podstatě ukončena v průběhu 5 až 7 hodin.
Po dovršení reakce se přidá voda, produkt se izoluje z organické fáze i čistí.
Acylaci -‘-hydroxyskupiny, je rovněž možno ' provádět acylhalogenidem, například chloridem nebo bromidem. V případě, že se užije acylhalogenidu jako acylačního činidla, je výhodné přidat alespoň ekvivalentní množství sloučeniny, která váže kyselinu, například hydrogenuhličitanu sodného. Mimoto v případě, že acylačním činidlem je halogenld kyseliny, je výhodným rozpouštědlem aceton a po skončení reakce se směs vlije do směsi vody a rozpouštědla, nemísitelného s vodou, produkt se izoluje z organické vrstvy.
Při využití chemoterapeutické účinnosti těch sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, které vytvářejí soli, je samozřejmě výhodné použití solí, přijatelných z farmaceutického hlediska. Přestože nerozpustnost některých solí ve vodě, jejich vysoká toxicita nebo neschopnost krystalizovat činí některé soli neschopné pro farmaceutické použití, je tyto soli možno· převádět na odpovídající soli, které již jsou z farmakologického hlediska přijatelné rozkladem s tvorbou nové soli nebo převedením na adiční soli s kyselinou.
Příkladem kyselin, vhodných z farmaceutického hlediska mohou být kyseliny chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, sírová, siřičitá, fosforečná, octová, mléčná, citrónová, vinná, jantarová, maleinová, glukonová a asparagová.
Nové erythromycinové deriváty, vyrobené způsobem podle vynálezu jsou in vitro účinné proti celé řadě grampozitivních · mikroorganismů jako· Staphylococcus aureus a Streptococcus pyogenes a proti některým gramnegativním mikroorganismům, zejména kulovitého nebo oválného tvaru (koky).
Účinnost je možno prokázat pokusy in vitro proti různým mikroorganismům v ' nálevu z mozkové a srdeční tkáně běžnou zřeďovací technikou. Jejich účinnost in vitro umožňuje jejich použití pro místní aplikaci ve formě mazání, krémů a podobně, ke sterilizaci, například může běžet o předměty v· nemocničních místnostech a jako antimikrobiální látky pro průmyslové použití, například jako konzervační prostředky pro vodu, barvy a dřevo nebo k zamezení tvorby slizu.
Při použití in vitro, například při místním podání se sloučenina s antimikrobiální účinností obvykle · mísí s nosičem, přijatelným z farmaceutického hlediska, například s rostlinným nebo minerálním olejem nebo se zvláčňovadlem. Je tedy možno účinné látky také rozpouštět nebo dispergovat v kapalných nosičích · nebo rozpouštědlech, jako jsou voda, alkohol, glykoly nebo směsi těchto látek nebo jiné inertní prostředí, přijatelné z farmaceutického hlediska, to jest prostředí bez škodlivého účinku na účinnou složku. Pro tyto účely se obvykle užívá koncentrace účinné látky 0,01 až 10 hmotnostních °/o, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
Rada sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu je účelná také proti grampozitivním a některým gramnegativním mikroorganismům in vivo, například proti Pasteurella multocida a Neiseeria sicca při orální a/nebo parenterální podání u živočichů včetně člověka. Jejich účinnost in vivo· je poněkud omezena, jak je možno prokázat běžnými pokusy na myších přibližně stejné hmotnosti, které jsou infikovány příslušným mikroorganismem a léčeny perorálně nebo podkožně zkoumanou látkou.
Postupuje se tak, že se například 10 myším interperitoneálně podá zředěná kultura, která obsahuje 1 až 10 - dávek LDioo (nejnižší koncentrace, vyvolávající 100'% uhynutí). Současně se provádí kontrolní pokusy, v nichž se myším podává mikroorganismus v malém zředění jako kontrola variace virulence pokusného organismu. Zkoumaná látka se podá % hodiny po nákaze a podání se opakuje po 4, 24 a 48 hodinách. Přežívající myši se chovají ještě 4 dny po posledním ošetření a zaznamenává se množství přežívajících.
Při použití in vivo je možno nové sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu podávat perorálně nebo parenterálně, například podkožně nebo nitrosvalově v dávce, která se pohybuje v rozmezí 25 až 200 miligramů/kg a den. Výhodná dávka je 150 až 200 mg/kg a den. - Vhodným nosičem pro parenterální podání je buď vodný roztok jako voda, isotonický roztok chloridu sodného' nebo dextrózy, Ringerův roztok nebo roztoky nevodné povahy, například roztoky v olejích rostlinného původu, jako v oleji z bavlníkových semen, v arašídovém oleji, kukuřičném oleji nebo sezamovém oleji, roztoky v dimethylsulf oxidu a - dalších rozpouštědlech nevodné povahy, která nereagují s účinnou látkou, neovlivňují tuto látku a nejsou toxické v použitém množství. Jde například o glycerol, propylenglykol nebo sorbitol. Je také možno účinnou látku zpracovat na prostředky, vhodné pro příležitostné rozpuštění těsně před použitím.
Uvedené prostředky -mohou Obsahovat kapalná ředidla jako propylenglykol, diethylkarbonát, glycerol, sorbitol a podobně, pufry, hyaluronidázu, místní anestetika a anorganické soli k zajištění požadovaného farmakologického účinku.
Uvedené sloučeniny je také možno mísit s různými inertními nosiči, přijatelnými z farmaceutického hlediska, například pevnými ředidly, rozpouštědly vodné povahy, netoxickými organickými rozpouštědly, a je možno je zpracovat na kapsle, tablety, sublinguální prostředky, práškované směsi, suspenze, roztoky, elixíry a roztoky nebo suspenze pro parenterální podání. Obecně je možno uvést, že se účinné látky užívají v různých dávkách v koncentracích 0,5 až 90 · hmotnostních % celkové - hmotnosti prostředku.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Příklad 1
9-dihydro-4“-epierythromycin A 11,12-karbonát
K roztoku 500 mg 4“-epierythromycin A
11.12- karbonátu v 10 ml ethanolu a 1 ml vody se za stálého míchání při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře přidá 249 mg borohydridu sodíku. Reakční směs se míchá
1,5 hodiny a pak se vlije za stálého míchání do směsi vody a - methylenchloridu a pH se upraví na 2,5. Po 10 minutách se pH - upraví na 11, organická fáze se oddělí, promyje se vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší síranem sodným. Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá 415 mg surového produktu jako bílá pěna.
Produkt se čistí chromatografií na 36 g silikagelu 60 o průměru zrn 0,07 až 0,038 nm při použití směsi -chloroformu, methanolu, a hydroxidu amonného v objemovém poměru 97 : 3 : 0,03, odebírají se frakce po 7 ml. Při frakci 55 se poměr elučních činidel změní na 90 : 10 : 0,03 a odeberou se frakce 72 až 100 a tyto frakce se slijí. Odpařením rozpouštědla se získá 209 mg čistého produktu. · NMR-spektrum · (CDClsJ má absorpci při 3,26 (3H, s), 2,30 (6H, s) a 1,46 (3H, s) ppm.
P ř í k 1 a d 2 '
9-dihydro-2‘-acety.1-4“-epierythromycin A
11.12- karbonát
K roztoku 1,5 g 9-dihydro-4“-epierythromycin A 11,12-karbonátu v 15 ml methylenchloridu se přidá 0,214 ml anhydridu -kyseliny octové a reakční směs se míchá 6 hodin při teplotě místnosti. Pak se směs - vlije do 25 ml vody a pH se upraví na 9,5. Organická fáze se -oddělí, promyje se vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 1,4 gramů výsledného produktu. NMR--pektrum (CDCls) má absorpci při 3,29 (3H, sj, 2,25 (6H, s), 2,0 (3H, sj, 1,43 (3H, s] ppm.
Příklad 3
9-dihydro-2lspropioIlyl-4“epierythгomycln A
11.12- karbonát
Obdobným způsobem jako v příkladu 2 se získá z 1,5 g 9-dihydro-4<‘-epierythromys cin A 11,12-karbonátu a 0,306 ml anhydridu kyseliny propionové v 15 ml methylenchlo235049 ridu po 5 hodinách v průběhu reakce celkem 1,41 g výsledného produktu. NMR-spektrum (CDCls) má absorpci při 3,32 (3H, s), 2,27 (6H, s) a 1,46 (3H, s) ppm.
Příklad 4
9-dihydro-2‘-(2-ethoxykarbonylpropionyl)-4“-epierythromycin A 11,12-karbonát
К roztoku 1,5 g 9-dihydro-4“-epierythromycin A 11,12-karbonátu v 15 ml acetonu se za stálého míchání přidá 1 g hydrogenuhli čitan-u sodného a pak ještě 0,421 ml ethylsulkcinylcihloridu a směs se míchá 6,5 hodiny při teplotě místnosti. Pak se směs vlije do směsi vody a methylenchloridu a pH se upraví na 9,5. Organická fáze se oddělí promyje se vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší síranem sodným. Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá 1,6 g výsledného produktu. NMR-spektrum (CDCls) má absorpci při 3,31 (3H, (s), 2,62 (4H, s), 2,27 (6H, s) a 1,47 ( 3H, s) ppm.
Claims (1)
Hide Dependent
translated from
Claims (1)
Hide Dependent
translated from
- Způsob výroby semisynthetických makrolidů obecného vzorce kdeR znamená atom vodíku, alkanoyl o 2 až 3 atomech uhlíku nebo ethylsukcinyl,Ri a R2 znamenají nezávisle na sobě hydroxyskupinu a atom vodíku,R3 a R4 spolu tvoří skupinu C = O, jakož i adičních solí těchto látek s kyselinami, přijatelných z farmaceutického hlediska, vyznačující se tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce borohydrideím sodíku, načež se popřípaděa) převede výsledný produkt na sloučeninu, v níž R znamená alkanoyl o 2 až 3 atomech uhlíku nebo ethylsukcinyl reakcí s příslušným halogenidem kyseliny nebo anhydridem obecného vzorce RC1, RBr nebo R2O, kde R má výše uvedený význam s výjimkou atomu vodíku nebo seb) výsledný produkt převede na sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska reakcí s vhodnou kyselinou.