NO155932B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive erytromycin-derivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive erytromycin-derivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO155932B NO155932B NO830686A NO830686A NO155932B NO 155932 B NO155932 B NO 155932B NO 830686 A NO830686 A NO 830686A NO 830686 A NO830686 A NO 830686A NO 155932 B NO155932 B NO 155932B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- erythromycin
- epi
- water
- reaction
- product
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 4
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 title abstract description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- -1 ethyl succinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 28
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 13
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 abstract description 63
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- 229950010035 davercin Drugs 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 17
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 17
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- XFKCVVFQGHCLIP-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanedioyl dichloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)CC(Cl)=O XFKCVVFQGHCLIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000252363 Amydrium medium Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 2
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000588645 Neisseria sicca Species 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 2
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 2
- HBFXVTVOSLPOEY-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOCC.CC(C)OC(C)C HBFXVTVOSLPOEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 2
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 2
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- PKSROMPNLONTJT-UHFFFAOYSA-N azanium;chloroform;methanol;hydroxide Chemical compound N.O.OC.ClC(Cl)Cl PKSROMPNLONTJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- IDRYSCOQVVUBIJ-PPGFLMPOSA-N erythromycin B Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)C)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 IDRYSCOQVVUBIJ-PPGFLMPOSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye halvsyntetiske antibiotiske makrolider og særlig 4"-epi-erytromycin A og 11,12-karbonat-esteren derav og 9-dihydro-4"-epi-erytromycin A
og 11,12-karbonat-esteren derav.
Erytromycin er et antibiotikum som dannes ved dyrkning av
en stamme av Streptomyces erythreus i et egnet medium som be-
skrevet i US-patent 2.653.899. Erytromycin, som dannes i to former, A og B, har den følgende struktur:
En rekke derivater av erytromycin er fremstilt i et forsøk
på å modifisere dens biologiske eller farmakodynamiske egen-
skaper.
US-patent 3.417.077 beskriver reaksjonsprodukter av
erytromycin og etylenkarbonat som et meget aktivt antibakterielt middel. US-patent 3.884.903 beskriver 4"-deoksy-4"-okso-
erytromycin A og B derivater som nyttige som antibiotika, og US-patent 4.150.220 beskriver en ny syntese for 4"-okso-
erytromycin A og dens anvendelse som et mellomprodukt som fører til antibakterielle midler. 9-dihydroerytromycin A er beskrevet av K. Gerzon et al, J. Am. Chem. Soc., 78, 6396 (1956) og
M.V. Sigal et al., J. Am. Chem. Soc, 78, 388 (1956).
De halvsyntetiske makrolide antibakterielle midler som. fremstilles ifølge oppfinnelsen, har formelen
og de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav,
hvor R er hydrogen, alkanoyl med 2 til 3 karbonatomer eller etylsuccinyl;
og R£, når de tas hver for seg, er henholdsvis hydroksy og hydrogen;
R^ og R2, når de tas sammen, er en oksogruppe;
R^ og R^ når de tas hver for seg, er hver hydrogen; og
R^ og R^ når de tas sammen er I^ C- O.
En foretrukket gruppe forbindelser er de hvor R^ og R2 er en oksogruppe. Spesielt foretrukket innen denne gruppe er 4"-epi-erytromycin A, 2'-acetyl-4"-epi-erytromycin A, 4"-epi-erytromycin A-ll,12-karbonatester og 2'-acetyl-4"-epi-erytromycin A-ll,12-karbonatester.
En annen gruppe av foretrukne forbindelser er de hvor
R^ er hydroksy, R2 er hydrogen og R^ og R^ sammen er 2ZC=0. Spesielt foretrukket innen denne gruppe er 9-dihydro-4"-epi-erytromycin A-ll,12-karbonatester og 9-dihydro-2<1->acetyl-4"-epi-erytromycin A-ll,12-karbonatester.
En tredje gruppe av foretrukne forbindelser er de hvor R, er hydroksy, R2 er hydrogen og R^ og er hver hydrogen. Spesielt foretrukket innen denne gruppe er 9-dihydro-4"-epi-erytromycin A og 9-dihydro-2<1->acetyl-4"-epi-erytromycin A.
Som det vil fremgå for en fagmann, kan erytromycin-makrolider som har en substituent på 11,12-hydroksygruppene, lett eksistere i hemi-ketal-formen, idet nevnte form er i likevekt med ketoformen som illustrert nedenfor:
Alle forbindelser som kan eksistere i nevnte former, illustreres og benevnes av praktiske grunner, som ketoformen,
selv om begge former, når de eksisterer, omfattes av oppfinnelsen.
4 "-epi-erytromycin A (R=H; R]_ + R2 = 0; og R3'R4 = H^ fremstilles lett ved hydrogenering av 4"-deoksy-4"-okso-
erytromycin A (US-patent 4.150.220) i nærvær av en Raney-nikkel-eller edelmetall-katalysator i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel. Med et reaksjonsinert oppløsningsmiddel skal her forstås et som oppløser de ønskede reagenser, men som ikke reagerer i noen vesentlig utstrekning med hverken utgangsmaterialer eller slutt-produkter. Oppløsningsmidler eller blandinger derav som er egnet for denne omsetning, omfatter lavere alkanoler, så som isopropanol
og etanol.
Omsetningen utføres hensiktsmessig ved omgivelsestemperatur, idet det er nødvendig med ca. 4-6 timer for full omsetning. Det foretrekkes ofte å la reaksjonen skje over natten.
Forholdet mellom reaktant og Raney-nikkel- eller edelmetall-katalysator er ikke kritisk, og det foretrekkes å anvende like vektmengder av Raney-nikkel- eller edelmetall-katalysator og makrolid. Med hensyn til hydrogen-reaktanten, frembringer et begynnelsestrykk på 3,5 atm. effektivt den ønskede reduksjon uten at det dannes biprodukter i vesentlige mengder.
Produktet kan isoleres på vanlig måte. En foretrukket metode omfatter filtrering av den brukte katalysator, konsentrering av filtratet og utfelling av produktet med vann.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen hvor R=H,
kan fremstilles ved omsetning av den
tilsvarende 4"-epi-erytromycin med etylenkarbonat i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel.
Omsetningen, som kan utføres i lavere alkylalkanoater så som etylacetat, utføres vanligvis ved tilbakeløpstemperatur i ca. 3 til 6 timer.
Det foretrekkes at et tre til fem ganger vektoverskudd
av etylenkarbonat i forhold til makrolid anvendes for å sikre fullførelse av omsetningen. Overskuddet kan anvendes ved omsetningens begynnelse eller kan tilsettes i flere porsjoner under reaksjonsperioden.
Ved fullførelse av omsetningen tilsettes vann, og produktet ekstraheres i reaksjonsoppløsningsmidlet. Oppløsningsmidlet fjernes derefter, og det gjenværende produkt renses på vanlig måte .
En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av 4"-epi-erytromycin A-ll,12-karbonatester benytter reduksjon av det tilsvarende 4"-deoksy-4"-okso-erytromycin A-ll,12-karbonat (US-patent 4.150.220) under anvendelse av Raney-nikkel- eller edelmetall-katalysator og hydrogen på nøyaktig samme måte som beskrevet ovenfor for reduksjonen av 4"-deoksy-4"-okso-erytromycin A.
Acylering av 4"-epi-erytromycin A eller 4"-epi-erytromycin A-ll,12-karbonatester fører til 2<1->acyl-derivater -derav. Eksperimentelt bringes ekvimolare mengder av alkansyre-anhydridet pluss ca. 10% overskudd og det passende makrolid i kontakt med hverandre i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel.
Foretrukne oppløsningsmidler omfatter ikke-vannblandbare aprotiske oppløsningsmidler så som metylenklorid, toluen, etylacetat og kloroform.
Omsetningen utføres ved romtemperatur, men reaksjonsblandingen kan avkjøles til 0°C eller oppvarmes til tilbakeløps-temperatur. Når den utføres ved omgivelsestemperatur, er omsetningen i alt vesentlig fullstendig efter 5-7 timer.
Ved fullførelse av omsetningen tilsettes vann, og produktet isoleres derefter fra den organiske fase og renses.
Acyleringen av 2'-hydroksy-gruppen kan også utføres med et acylhalogenid så som kloridet eller bromidet. Når et slikt acylhalogenid anvendes som acyleringsmiddel, foretrekkes det at minst en ekvivalent mengde av et syreoppfangende middel tilsettes, så som natriumbikarbonat. Når acyleringsmidlet er et syrehalogenid, er dessuten det foretrukne oppløsningsmiddel aceton, og ved fullførelse av omsetningen helles blandingen i en blanding av vann og et ikke-vannblandbart oppløsningsmiddel, og produktet isoleres fra det organiske lag.
9-dihydro-4"-epi-erytromycin A fremstilles ved reduksjon av 4"-deoksy-4"-okso-erytromycin A (US-patent 4.150.220) med Raney-nikkel. Omsetningen utføres ved omgivelsestemperatur
ved et begynnelsestrykk på ca. 95 atm. i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel. Under disse reaksjonsbetingelser er reduksjonen vanligvis fullstendig i løpet av 12-14 timer, men den kan hensiktsmessig utføres natten over for å sikre fullstendig omsetning. De foretrukne oppløsningsmidler er lavere alkanoler, så som etanol, metanol eller isopropanol. Forholdet mellom Raney-nikkel og makrolid er ca. 5 til 1 på vektbasis. Efter fullførelse av omsetningen frafiltreres katalysatoren, og filtratet konsentreres for å gi det ønskede produkt som kan renses på vanlig måte.
9-dihydro-4"-epi-erytromycin A-ll,12-karbonat fremstilles hensiktsmessig ved behandling av 9-dihydro-4"-epi-erytromycin A med etylenkarbonat i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel så som
toluen eller benzen. Som ved fremstillingen av 11,12-karbonat-estrene av 4"-epi-erytromycin A, foretrekkes det at et tre til • fem gangers vektoverskudd av etylenkarbonat i forhold til makrolid anvendes for å sikre fullstendig omsetning. Overskuddet kan tilsettes ved omsetningens begynnelse eller i oppdelte porsjoner under reaksjonsperioden. Omsetningen utføres ved ca. 40-60°C, idet en foretrukket reaksjonstemperatur er ca. 55°C. Ved en slik reaksjonstemperatur er omsetningen tilnærmet fullstendig i løpet av ca. 4-5 timer. Produktet kan isoleres ved behandling av reaksjonsblandingen med vann, surgjøring med syre for å oppløse makrolidet i den vandige fase, fulgt av alkalisering efter at eventuelle uønskede biprodukter eller overskudd av etylenkarbonat er fjernet.
En alternativ metode for syntese av 9-dihydro-4"-epi-erytromycin A-ll,12-karbonatester er hydridreduksjonen av 4"-epi-erytromycin A-ll,12-karbonatester. Eksperimentelt om-settes makrolidet med et ti gangers molart overskudd av natriumborhydrid i et oppløsningsmiddel som består av en lavere alkanol så som etanol, og vann i et volumforhold på 10:1. Omsetningen kan hensiktsmessig utføres ved romtemperatur, idet det er nødvendig med en reaksjonstid på 1-2 timer. Efter fullførelse settes reaksjonsblandingen til en blanding av vann og et ikke-vannblandbart oppløsningsmiddel, så som vann-metylenklorid, og produktet isoleres derefter fra den organiske fase. Acylering av 2'-hydroksygruppen i 9-dihydro-4"-epi-erytromycin A og 9-dihydro-4"-epi-erytromycin A-ll,12-karbonatester oppnås på samme måte som beskrevet ovenfor for acylering av 4"-epi-erytromycin A og dens 11,12-karbonatester.
Reagensene for fremgangsmåten som fører til de nye forbindelser, er alle kjent innen teknikken, er kommersielt til-gjengelige eller er beskrevet her. Fremstilling av 4"-deoksy-4"-okso-erytromycin A-makrolider er beskrevet i US-patent 4.150.220. Blant disse forbindelser foretrekkes på grunn av sin antibakterielle aktivitet 4"-epi-erytromycin A, 2<1->acetyl-4"-epi-erytromycin A, 4"-epi-erytromycin A-ll,12-karbonatester, 2<1->acetyl-4"-epi-erytromycin A-ll,12-karbonatester, 9-dihydro-4"-epi-erytromycin A-ll,12-karbonatester, 9-dihydro-2<1->acetyl-4"-epi-erytromycin A, 9-dihydro-4"-epi-erytromycin A, 9-dihydro-2<1->acetyl-4"-epi-erytromycin A.
Ved utnyttelse av den kjemoterapeutiske aktivitet av de forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen'--som danner salter, foretrekkes selvsagt å anvende farmasøytisk godtagbare salter. Selv om manglende vannoppløselighet, høy giftighet eller mangel på krystallinsk karakter kan gjøre noen spesielle salter uegnet eller mindre ønsket for anvendelse for et gitt farmasøytisk formål, kan vannuløselige eller giftige salter omdannes til de tilsvarende farmasøytisk godtagbare baser ved dekomponering av saltet som beskrevet ovenfor, eller alternativt kan de omdannes til et hvilket som helst ønsket farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt.
Eksempler på syrer som tilveiebringer farmasøytisk godtagbare anioner, er saltsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre, salpetersyre, svovelsyre, svovelsyrling, fosforsyre, eddiksyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre, ravsyre, maleinsyre, glukonsyre og asparaginsyre.
De nye erytromyciner som fremstilles ifølge oppfinnelsen, oppviser in vitro aktivitet mot en rekke Gram-positive mikroorganismer så som Staphylococcus aureus og Streptococcus pyogenes og mot visse Gram-negative mikroorganismer så som de med sfærisk eller ellipsoid form (cocci). Deres aktivitet kan lett påvirkes ved in vitro undersøkelser mot forskjellige mikroorganismer i et hjerne-hjerte-infusjons-medium ved den vanlige dobbelte serie-fortynningsteknikk. Deres in vitro aktivitet gjør dem nyttige for lokal administrering i form av salver, kremer o.l.; for sterilisering, f.eks. sykeværelse-utstyr; og som industrielle antimikrobielle midler, f.eks. ved vannbehandling, slim-bekjempelse, maling- og tré-oppbevaring.
For in vitro bruk, f.eks. for lokal administrering, vil det ofte være hensiktsmessig å blande det ønskede produkt med et farmasøytisk godtagbart bæremiddel så som en vegetabilsk olje eller mineralolje eller en bløtgjørende krem. Likeledes kan de oppløses eller dispergeres i flytende bæremidler eller opp-løsningsmidler så som vann, alkoholer, glykoler eller blandinger derav eller andre farmasøytisk godtagbare inerte medier, dvs. medier som ikke har noen skadelig innvirkning på de aktive bestanddeler. For slike formål vil det vanligvis være akseptabelt å anvende konsentrasjoner av de aktive bestanddeler fra ca. 0,01% til ca. 10% basert på vekten av det samlede preparat.
Dessuten er mange av forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, aktive mot Gram-positive og visse Gram-negative mikroorganismer in vivo så som Pasteurella multocida og Neisseria sicca via de orale og/eller parenterale administrerings-veier hos dyr, innbefattet mennesker. Deres in vivo aktivitet er mer begrenset med hensyn til organismer som påvirkes, og bestemmes ved hjelp av den vanlige metode som omfatter behandling av mus med tilnærmet ensartet vekt med prøveorganismen og derefter behandling av dem oralt eller subkutant med prøveforbindelsen.
I praksis gis musene, f.eks. 10, en intraperitoneal innpodning
av passende fortynnede kulturer inneholdende ca. 1 til 10 ganger LD100 ^en lav<2ste nødvendige konsentrasjon av organismene for
å oppnå 100% dødsfall). Kontrollforsøk foretas samtidig hvor musene mottar podestoff med lavere fortynninger som en kontroll for mulig variasjon i styrken av prøveorganismen. Prøve-forbindelsen administreres 0,5 time efter innpodningen, og gjen-tas 4, 24 og 48 timer senere. Overlevende mus holdes i fire dager efter den siste behandling, og antall overlevende ned-tegnes .
Ved anvendelse in vivo kan de nye forbindelser administreres oralt eller parenteralt, f.eks. ved subkutan eller intramuskulær injeksjon, i en dose på fra ca. 25 mg/kg til ca. 200 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Det foretrukne doseområde er fra ca. 150 mg/kg til ca. 200 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Bæremidler som er egnet for parenteral injeksjon, kan være enten vandige midler så som vann, isotonisk saltvann, isotonisk dekstrose, Ringers oppløsning, eller ikke-vandige midler så som fete oljer av vegetabilsk opp-rinnelse (bomullsfrø, jordnøttolje, mais, sesam), dimetylsulfoksyd og andre ikke-vandige bæremidler som ikke vil påvirke preparatets terapeutiske effektivitet og er ugiftige i det anvendte volum eller mengde (glycerol, propylenglykol, sorbitol). Dessuten kan man hensiktsmessig fremstille preparater som er egnet for fremstilling av oppløsninger umiddelbart før administreringen. Slike preparater kan inneholde flytende fortynningsmidler, f.eks. propylenglykol, dietylkarbonat, glycerol, sorbitol osv., buffermidler, hyaluronidase, lokalbedøvningsmidler og uorganiske salter for å oppnå ønskede farmakologiske egenskaper. Disse forbindelser kan også blandes med forskjellige farmasøytisk godtagbare inerte bæremidler innbefattet faste fortynnings-
Ved utnyttelse av den kjemoterapeutiske aktivitet av de forbindelser fremstilt ifølge oppfinneIsen-som danner salter, foretrekkes selvsagt å anvende farmasøytisk godtagbare salter. Selv om manglende vannoppløselighet, høy giftighet eller mangel på krystallinsk karakter kan gjøre noen spesielle salter uegnet eller mindre ønsket for anvendelse for et gitt farmasøytisk formål, kan vannuløselige eller giftige salter omdannes til de tilsvarende farmasøytisk godtagbare baser ved dekomponering av saltet som beskrevet ovenfor, eller alternativt kan de omdannes til et hvilket som helst ønsket farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt.
Eksempler på syrer som tilveiebringer farmasøytisk godtagbare anioner, er saltsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre, salpetersyre, svovelsyre, svovelsyrling, fosforsyre, eddiksyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre, ravsyre, maleinsyre, glukonsyre og asparaginsyre.
De nye erytromyciner som fremstilles ifølge oppfinnelsen, oppviser in vitro aktivitet mot en rekke Gram-positive mikroorganismer så som Staphylococcus aureus og Streptococcus pyogenes og mot visse Gram-negative mikroorganismer så som de med sfærisk eller ellipsoid form (cocci). Deres aktivitet kan lett påvirkes ved in vitro undersøkelser mot forskjellige mikroorganismer i et h jerne-hjerte-inf us jons-medium ved den vanlige dobbelte serie-fortynningsteknikk. Deres in vitro aktivitet gjør dem nyttige for lokal administrering i form av salver, kremer o.l.; for sterilisering, f.eks. sykeværelse-utstyr; og som industrielle antimikrobielle midler, f.eks. ved vannbehandling, slim-bekjempelse, maling- og tré-oppbevaring.
For in vitro bruk, f.eks. for lokal administrering, vil det ofte være hensiktsmessig å blande det ønskede produkt med et farmasøytisk godtagbart bæremiddel så som en vegetabilsk olje eller mineralolje eller en bløtgjørende krem. Likeledes kan de oppløses eller dispergeres i flytende bæremidler eller opp-løsningsmidler så som vann, alkoholer, glykoler eller blandinger derav eller andre farmasøytisk godtagbare inerte medier, dvs. medier som ikke har noen skadelig innvirkning på de aktive bestanddeler. For slike formål vil det vanligvis være akseptabelt å anvende konsentrasjoner av de aktive bestanddeler fra ca. 0,01% til ca. 10% basert på vekten av det samlede preparat.
Dessuten er mange av forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, aktive mot Gram-positive og visse Gram-negative mikroorganismer in vivo så som Pasteurella multocida og Neisseria sicca via de orale og/eller parenterale administrerings-veier hos dyr, innbefattet mennesker. Deres in vivo aktivitet
er mer begrenset med hensyn til organismer som påvirkes, og bestemmes ved hjelp av den vanlige metode som omfatter behandling av mus med tilnærmet ensartet vekt med prøveorganismen og derefter behandling av dem oralt eller subkutant med prøveforbindelsen.
I praksis gis musene, f.eks. 10, en intraperitoneal innpodning
av passende fortynnede kulturer inneholdende ca. 1 til 10 ganger LD100 ^den laveste nødvendige konsentrasjon av organismene for
å oppnå 100% dødsfall). Kontrollforsøk foretas samtidig hvor musene mottar podestoff med lavere fortynninger som en kontroll for mulig variasjon i styrken av prøveorganismen. Prøve-forbindelsen administreres 0,5 time efter innpodningen, og gjen-tas 4, 24 og 48 timer senere. Overlevende mus holdes i fire dager efter den siste behandling, og antall overlevende ned-tegnes.
Ved anvendelse in vivo kan de nye forbindelser administreres oralt eller parenteralt, f,eks. ved subkutan eller intramuskulær injeksjon, i en dose på fra ca. 25 mg/kg til ca. 200 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Det foretrukne doseområde er fra ca. 150 mg/kg til ca. 200 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Bæremidler som er egnet for parenteral injeksjon, kan være enten vandige midler så som vann, isotonisk saltvann, isotonisk dekstrose, Ringers oppløsning, eller ikke-vandige midler så som fete oljer av vegetabilsk opp-rinnelse (bomullsfrø, jordnøttolje, mais, sesam), dimetylsulfoksyd og andre ikke-vandige bæremidler som ikke vil påvirke preparatets terapeutiske effektivitet og er ugiftige i det anvendte volum eller mengde (glycerol, propylenglykol, sorbitol). Dessuten kan man hensiktsmessig fremstille preparater som er egnet for fremstilling av oppløsninger umiddelbart før administreringen. Slike preparater kan inneholde flytende fortynningsmidler, f.eks. propylenglykol, dietylkarbonat, glycerol, sorbitol osv., buffermidler, hyaluronidase, lokalbedøvningsmidler og uorganiske salter for å oppnå ønskede farmakologiske egenskaper. Disse forbindelser kan også blandes med forskjellige farmasøytisk godtagbare inerte bæremidler innbefattet faste fortynnings-
midler, vandige bæremidler, ugiftige organiske oppløsnings-
midler i form av kapsler, tabletter, sukkertøy, pastiller, tørre blandinger, suspensjoner, oppløsninger, eliksirer og parenterale oppløsninger eller suspensjoner. Generelt anvendes forbindelsene i forskjellige doseringsformer i konsentrasjonsområder fra ca. 0,5% til ca. 90% basert på vekten av det samlede preparat.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
4"- epi- erytromycin A- ll, 12- karbonatester
En blanding av 109 g Raney-nikkel-oppslemning og
109 g 4"-deoksy-4"-okso-erytromycin A-ll,12-karbonatester (US-patent 4.150.220) i 1 liter absolutt etanol ble rystet i en hydrogenatmosfære ved 3,5 atm. natten over ved romtemperatur. De faste stoffer ble filtrert gjennom "super-cel", og
filtratet ble konsentrert i vakuum til 550-600 ml. Det konsentrerte filtrat ble oppvarmet på dampbad og behandlet med 600 ml varmt vann. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer, og det krystalliserte produkt ble filtrert og ovnstørret ved 50°C natten over for å gi 59,8 g. Produktet ble renset ved omkrystallisering fra etanol-vann for å gi 49,1 g, sm.p. 141-143°C. NMR-spekteret (CDC13) viste absorpsjon ved 3,69 (2H, q), 3,29
(3H, s), 2,27 (6H, s) og 1,58 (3H, s) ppm.
Eksempel 2
4"- epi- erytromycin A- ll, 12- karbonatester
A. 4"- epi- erytromycin A
En suspensjon av 100 g Raney-nikkel-oppslemning i 1 liter absolutt etanol inneholdende 100 g 4 "-deoksy-4 "-okso--
erytromycin A (US-patent 4.150.220) ble rystet i en hydrogenatmosfære natten over ved romtemperatur ved 3,5 atm. Den brukte katalysator ble filtrert gjennom "super-cel", og filtratet ble konsentrert i vakuum til 300 ml. Vann (700 ml) ble satt til det konsentrerte filtrat, og den resulterende melkeaktige opp-løsning ble oppvarmet på dampbad. En liten mengde etanol ble tilsatt for å hindre gummidannelse av produktet eftersom det ble utfelt fra oppløsningen. Efter omrøring i 2 timer ved rom-
temperatur ble produktet filtrert og tørret for å gi 57,6 g,
og filtratet ble konsentrert i vakuum til -uklarhetspunktet.. Blandingen ble omrørt i 1 time og ble filtrert og tørret for
å gi 21,4 g. De resulterende utbytter ble samlet, sm.p. 141-144°C.
NMR-spekteret (CDCl^) viste absorpsjon ved 3,3 (3H, s), 2,3
(6H, s) og 1,4 (3H, s) ppm.
På lignende måte ga 200 mg 4"-deoksy-4"-okso-erytromycin A og 600 mg 10% palladium-på-trekull i 30 ml metanol efter rysting i en hydrogenatmosfære i 4 timer, 118 mg 4"-epi-erytromycin A efter lignende opparbeidelse.
B. 4"- epi- erytromycin A- ll, 12- karbonatester
En blanding av 10 g 4"-epi-erytromycin A, 20 g etylenkarbonat og 5 g kaliumkarbonat i 100 ml etylacetat ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur i 3,5 timer. Ytterligere 10 g etylenkarbonat ble tilsatt, og oppvarmning ble fortsatt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og hellet
i 100 ml vann med omrøring. Etylacetatlaget ble fraskilt, vasket suksessivt med vann (2 x 100 ml) og en mettet saltoppløsning
(1 x 100 ml) og tørret over natriumsulfat. Fjernelse av opp-løsningsmidlet ga produktet som en viskøs væske. Residuet ble omkrystallisert fra isopropyleter-dietyleter, 2,54 g, isopropanol og derefter etanol-vann, 896 mg. Produktet var identisk i enhver henseende med det som ble fremstilt i eksempel 1.
Eksempel 3
2'- acetyl- 4"- epi- erytromycin A- ll, 12- karbonatester
Til én omrørt oppløsning av 1,3 g 4"-epi-erytromycin A-11,12-karbonatester i 20 ml metylenklorid ble satt 0,167 ml eddiksyreanhydrid, og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i en mettet natriumbikarbonatoppløsning. Den organiske fase ble vasket med vann og en mettet saltoppløsning og tørret over natriumsulfat. Fjernelse av oppløsningsmidlet i vakuum ga produktet som et hvitt skum, 1,28 g. Omkrystallisering fra isopropyleter ga 904 mg av det rene produkt sm.p. 212-214°C. NMR-spekteret (CDC13) viste absorpsjon ved 3,29 (3H, s), 2,25 (6H, s), 2,03 (3H, s) og 1,59 (3H, s) ppm.
midler, vandige bæremidler, ugiftige organiske oppløsnings-midler i form av kapsler, tabletter, sukkertøy, pastiller, tørre blandinger, suspensjoner, oppløsninger, eliksirer og parenterale oppløsninger eller suspensjoner. Generelt anvendes forbindelsene i forskjellige doseringsformer i konsentrasjonsområder fra ca. 0,5% til ca. 90% basert på vekten av det samlede preparat.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
4"- epi- erytromycin A- ll, 12- karbonatester
En blanding av 109 g Raney-nikkel-oppslemning og
109 g 4"-deoksy-4"-okso-erytromycin A-ll,12-karbonatester (US-patent 4.150.220) i 1 liter absolutt etanol ble rystet i
en hydrogenatmosfære ved 3,5 atm. natten over ved romtemperatur. De faste stoffer ble filtrert gjennom "super-cel", og
filtratet ble konsentrert i vakuum til 550-600 ml. Det konsentrerte filtrat ble oppvarmet på dampbad og behandlet med 600 ml varmt vann. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer, og det krystalliserte produkt ble filtrert og ovnstørret ved 50°C natten over for å gi 59,8 g. Produktet ble renset ved omkrystallisering fra etanol-vann for å gi 49,1 g, sm.p. 141-143°C. NMR-spekteret (CDC13) viste absorpsjon ved 3,69 (2H, q), 3,29
(3H, s), 2,27 (6H, s) og 1,58 (3H, s) ppm.
Eksempel 2
4"- epi- erytromycin A- ll, 12- karbonatester
A. 4"- epi- erytromycin A
En suspensjon av 100 g Raney-nikkel-oppslemning i 1 liter absolutt etanol inneholdende 100 g 4"-deoksy-4"-okso^
erytromycin A (US-patent 4.150.220) ble rystet i en hydrogenatmosfære natten over ved romtemperatur ved 3,5 atm. Den brukte katalysator ble filtrert gjennom "super-cel", og filtratet ble konsentrert i vakuum til 300 ml. Vann (700 ml) ble satt til det konsentrerte filtrat, og den resulterende melkeaktige opp-løsning ble oppvarmet på dampbad. En liten mengde etanol ble tilsatt for å hindre gummidannelse av produktet eftersom det ble utfelt fra oppløsningen. Efter omrøring i 2 timer ved rom-
temperatur ble produktet filtrert og tørret for å gi 57,6 g,
og filtratet ble konsentrert i vakuum til -uklarhetspunktet.. Blandingen ble omrørt i 1 time og ble filtrert og tørret for
å gi 21,4 g. De resulterende utbytter ble samlet, sm.p. 141-144°C.
NMR-spekteret (CDCl^) viste absorpsjon ved 3,3 (3H, s), 2,3
(6H, s) og 1,4 (3H, s) ppm.
På lignende måte ga 200 mg 4"-deoksy-4"-okso-erytromycin A og 600 mg 10% palladium-på-trekull i 30 ml metanol efter rysting i en hydrogenatmosfære i 4 timer, 118 mg 4"-epi-erytromycin A efter lignende opparbeidelse.
B. 4"- epi- erytromycin A- ll, 12- karbonatester
En blanding av 10 g 4"-epi-erytromycin A, 20 g etylenkarbonat og 5 g kaliumkarbonat i 100 ml etylacetat ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur i 3,5 timer. Ytterligere 10 g etylenkarbonat ble tilsatt, og oppvarmning ble fortsatt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og hellet
i 100 ml vann med omrøring. Etylacetatlaget ble fraskilt, vasket suksessivt med vann (2 x 100 ml) og en mettet saltoppløsning
(1 x 100 ml) og tørret over natriumsulfat. Fjernelse av opp-løsningsmidlet ga produktet som en viskøs væske. Residuet ble omkrystallisert fra isopropyleter-dietyleter, 2,54 g, isopropanol og derefter etanol-vann, 896 mg. Produktet var identisk i enhver henseende med det som ble fremstilt i eksempel 1.
Eksempel 3
2'- acetyl- 4"- epi- erytromycin A- ll, 12- karbonatester
Til en omrørt oppløsning av 1,3 g 4"-epi-erytromycin A-11,12-karbonatester i 20 ml metylenklorid ble satt 0,167 ml eddiksyreanhydrid, og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i en mettet natriumbikarbonatoppløsning. Den organiske fase ble vasket med vann og en mettet saltoppløsning og tørret over natriumsulfat. Fjernelse av oppløsningsmidlet i vakuum ga produktet som et hvitt skum, 1,28 g. Omkrystallisering fra isopropyleter ga 904 mg av det rene produkt sm.p. 212-214°C. NMR-spekteret (CDC13) viste absorpsjon ved 3,29 (3H, s), 2,25 (6H, s), 2,03 (3H, s) og 1,59 (3H, s) ppm.
Eksempel 4
2'- propionyl- 4"- epi- erytromycin A- ll, 12- karbonatester
En oppløsning av 1,3 g 4"-epi-erytromycin A-ll,12-karbonatester og o,227 ml propionsyreanhydrid i 20 ml metylenklorid ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i en mettet natriumbikarbonatoppløsning, og den organiske fase ble fraskilt og vasket med vann og en mettet saltoppløsning. Den organiske fase ble tørret med natrium-
sulf at og konsentrert i vakuum til et hvitt skum, 1,3 g.
Produktet ble omkrystallisert fra aceton-vann, 888 mg,
sm.p. 209-213°C.
NMR-spekteret (CDC13) viste absorpsjon ved 3,32 (3H, s), 2,24
(6H, s) og 1,59 (3H, s) ppm.
Eksempel 5
2'-( 3- etoksykarbonylpropionyl)- 4"- epi- erytromycin A- ll, 12- karbonatester
En blanding av 1,3 g 4"-epi-erytromycin A-ll,12-karbonatester, 0,344 ml etylsuccinylklorid og 1 g natriumbikarbonat i 15 ml aceton ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble hellet i vann-metylenklorid. Den organiske fase ble fraskilt og vasket med vann og en mettet saltoppløsning. Den organiske fase ble tørret over natriumsulfat og konsentrert under vakuum til et hvitt skum, 1,4 g. Produktet ble omkrystallisert fra isopropyleter, 915 mg, sm.p. 179-182°C.
NMR-spekteret (CDC13) viste absorpsjon ved 3,3 (3H, s), 2,61
(4H, s), 2,22 (6H, s) og 1,57 (3H, s) ppm.
Eksempel 6
2'- acetyl- 4"- epi- erytromycin A
Ti-1 en oppløsning av 14 g 4"-epi-erytromycin A i 100 ml metylenklorid ble satt 1,75 ml eddiksyreanhydrid, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann, og pH-verdien ble regulert til 9 med fast natriumbikarbonat. Den organiske fase ble fraskilt, vasket med vann og en mettet saltoppløsning og tørret over natriumsulfat. Fjernelse av oppløsningsmidlet i vakuum ga 13,6 g råprodukt som ble omkrystallisert fra heksan-etylacetat, 11,5 g. NMR-spekteret (CDC13) viste absorpsjon ved 3,3 (3H, s), 2,3 (6H, s), 2,0 (3H, s) og 1,4 (3H, s) ppm.
Eksempel 7
2'- propionyl- 4"- epi- erytromycin A
Til en suspensjon av 1,5 g 4"-epi-erytromycin A i 15 ml aceton ble satt 0,34 ml propionsyreanhydrid, og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble hellet i metylenklorid og fortynnet natriumbikarbonat. Den organiske fase ble fraskilt og vasket med vann og en mettet saltoppløsning. Efter tørring av den organiske fase over natriumsulfat ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum for å gi 1,52 g av produktet. Rensning ble foretatt ved omkrystallisering fra aceton-vann, 657 mg, sm.p. 192-195°C. NMR-spekteret (CDC13) viste absorpsjon ved 3,3 (3H, s), 2,3
(6H, s) og 1,4 (3H, s) ppm.
Eksempel 8
2'-( 3- etoksykarbonylpropionyl)- 4"- epi- erytromycin A
Til en suspensjon av 1,5 g 4" epi-erytromycin A og 1,0 g natriumbikarbonat i 15 ml aceton ble satt 0,32 ml etylsuccinylklorid, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Ytterligere 0,106 ml av syrekloridet ble tilsatt, og omrøring ble fortsatt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble satt til metylenklorid og fortynnet natriumbikarbonat, den organiske fase ble fraskilt, vasket med vann og en mettet salt-oppløsning og ble tørret over natriumsulfat. Fjernelse av oppløsningsmidlet under vakuum ga 1,7 g av råproduktet som ble omkrystallisert fra isopropyleter, 639 mg, sm.p. 123-127,5°C. NMR-spekteret (CDC13) viste absorpsjon ved 3,3 (3H, s), 2,6
(4H, s)., 2,2 (6H, s) og 1,4 (3H, s) ppm.
Eksempel 9
9- dihydro- 4"- epi- erytromycin A- ll, 12- karbonatester
Til en omrørt oppløsning av 500 mg 4"-epi-erytromycin A-11,12-karbonatester (eksempel 1) i 10 ml etanol og 1 ml vann ved romtemperatur og under en nitrogenatmosfære ble satt 24 9 mg natriumborhydrid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1,5 timer og ble derefter hellet i en omrørt blanding av vann-metylenklorid, og pH-verdien ble regulert til 2,5. Efter 10 minutter ble pH-verdien regulert til 11, og den organiske fase ble fraskilt, vasket med vann og en mettet saltoppløsning og tørret over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi råproduktet, 415 mg, som et hvitt skum. Produktet ble renset ved kromatografi på 36 g silikagel 60 (230-400 mesh) under anvendelse av kloroform-metanol-ammoniumhydroksyd (97:3:0,03; volum:volum:volum) som elueringsmiddel, idet man tok fraksjoner på hver 7 ml. Ved fraksjon 55 ble forholdet i elueringsmidlet endret til 90:10:0,03, og fraksjonene 72-100 ble oppsamlet og blandet. Fjernelse av oppløsningsmidlet ga det rene produkt, 209 mg. NMR-spekteret (CDCl^) viste absorpsjon ved 3,26 (3H, s), 2,30 (6H, s) og 1,46 (3H, s) ppm.
Eksempel 10
9- dihydro- 4"- epi- erytromycin A- ll, 12- karbonatester A. 9- dihydro- 4"- epi- erytromycin A
En oppslemning av 50 g (68,3 mmol) 4"-deoksy-4"-okso-erytromycin A (US-patent 4.150.220) og 250 g Raney-nikkel i 500 ml etanol ble rystet i en hydrogenatmosfære ved et begynnelsestrykk på 95 atm. ved romtemperatur natten over. Blandingen ble filtrert gjennom "super-cel", og filtratet ble konsentrert under vakuum til et farveløst, fast stoff som ble renset ved omkrystallisering fra aceton-vann, 37 g, sm.p. 139-143°C. NMR-spekteret (CDC13> viste absorpsjon ved 3,31 (3H, s) og 2,31 (6H, s) ppm.
B. 9- dihydro- 4"- epi- erytromycin A- ll, 12- karbonatester
I en 2 liters kolbe utstyrt med mekanisk rører og termometer ble innført 60 g 9-dihydro-4"-epi-erytromycin A,
300 g etylenkarbonat, 150 g kaliumkarbonat og 600 ml toluen,
og blandingen ble omrørt ved 55°C i et oljebad i 4,5 timer.
Den avkjølte reaksjonsblandingen ble hellet i 600 ml vann, og
den organiske fase ble fraskilt og satt til 600 ml friskt vann. pH-verdien ble regulert til 2,5, og den organiske fase ble fraskilt og kastet. Det vandige lag ble vasket med 600 ml toluen
og ble blandet med 600 ml metylenklorid, og blandingens pH-verdi ble regulert til 9,5. Det organiske, lag ble fraskilt, vasket med vann (2 x 400 ml) og en mettet saltoppløsning
(1 x 400 ml) og tørret over natriumsulfat. Fjernelse av opp-løsningsmidlet under vakuum ga 98 g råprodukt som ble renset ved omkrystallisering fra etanol-vann, 28,5 g, sm.p. 131-135°C. Produktet var i enhver henseende identisk med det som ble oppnådd i eksempel 9. NMR-spekteret (CDC13) viste absorpsjon ved 3,26 (3H, s), 2,30 (6H, s) og 1,46 (3H, s) ppm.
Eksempel 11
9- dihydro- 2'- acetyl- 4"- epi- erytromycin A- ll, 12- karbonatester
Til en oppløsning av 1,5 g 9-dihydro-4"-epi-erytromycin A-11,12-karbonatester i 15 ml metylenklorid ble satt 0,214 ml eddiksyreanhydrid, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i 25 ml vann, og pH-verdien ble regulert til 9,5. Den organiske fase ble fraskilt, vasket med vann og en mettet saltoppløsning og tørret over natriumsulfat. Fjernelse av oppløsningsmidlet i vakuum ga 1,4 g av produktet. NMR-spekteret (CDC13) viste absorpsjon ved 3,29 (3H, s), 2,25 (6H, s), 2,0 (3H, s), 1,43
(3H, s) ppm.
Eksempel 12
9- dihydro- 2'- propionyl- 4"- epi- erytromycin A- ll, 12- karbonatester
Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i
eksempe 11 ga 1,5 g 9-dihydro-4"-epi-erytromycin A-ll,12-karbonat-ester og 0,306 ml propionsyreanhydrid i 15 ml metylenklorid, efter en reaksjonstid på 5 timer, 1,41 g av det ønskede produkt. NMR-spekteret (CDC13) viste abosrpsjon ved 3,32
(3H, s), 2,27 (6H, s) og 1,46 (3H, s) ppm.
Eksempel 13
9- dihydro- 2'-( 3- etoksykarbonylpropionyl)- 4"- epi- erytromycin A-11, 12- karbonatester
Til en omrørt oppløsning av 1,5 g 9-dihydro-4"-epi-erytromycin A-ll,12-karbonat i 15 ml aceton ble satt 1 g natriumbikarbonat fulgt av 0,421 ml etylsuccinylklorid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6,5 timer. Blandingen ble hellat i en blanding av vann og metylenklorid, og pH-verdien ble regulert til 9,5. Den organiske fase ble fraskilt, vasket med vann og en mettet saltoppløsning og tørret over natriumsulfat. Fjernelse av oppløsningsmidlet under vakuum ga 1,6 g av det ønskede produkt. NMR-spekteret (CDC13) viste absorpsjon ved 3,31 (3H, s), 2,62 (4K, s), 2,27 (6H, s)
og 1,4 7 (3H, s) ppm.
Claims (1)
- ' Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutiskaktiv forbindelse med formeleneller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav,hvor R er hydrogen, alkanoyl med fra 2 til 3 karbonatomer elleretylsuccinyl; R^ og R2 tatt hver for seg er henholdsvis hydroksy og hydrogen; R^ og R2 tatt sammen er en okso-gruppe;R3 og R4 tatt hver for seg er hver hydrogen; og R^ og R^ tatt sammen er 2rc=0,karakterisert ved at a) for fremstilling av forbindelser hvor R^ og R2 sammener okso, hydrogeneres en forbindelse med formeleni nærvær av en Raney-nikkel- eller edelmetall-katalysator, ved et trykk på ca. 3,5 atm., eller b) for fremstilling av en forbindelse hvor R^ og R2 er henholdsvis hydroksy og hydrogen; 1. hydrogeneres en forbindelse med formeleni nærvær av en Raney-nikkel-katalysator ved et trykk på ca. 95 atm., eller 2. reduseres en forbindelse med formelenmed natriumborhydrid,eventuelt efterfulgt av ett eller flere av de følgende trinn: i) omdannelse av produktet til en forbindelse hvor R er alkanoyl med 2 til 3 karbonatomer eller etylsuccinyl, ved omsetning med det passende syrehalogenid eller -anhydrid med formelen RC1, RBr eller R20; og ii) omdannelse av produktet hvor R^ og R4 hver er hydrogen til en forbindelse hvor R^ og R^ tatt sammen er IlC=0 ved omsetning med etylenkarbonat; og iii) omdannelse av produktet til et farmasøytisk godtagbart salt ved omsetning med den passende syre.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/353,547 US4382085A (en) | 1982-03-01 | 1982-03-01 | 4"-Epi erythromycin A and derivatives thereof as useful antibacterial agents |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO830686L NO830686L (no) | 1983-09-02 |
| NO155932B true NO155932B (no) | 1987-03-16 |
| NO155932C NO155932C (no) | 1987-06-24 |
Family
ID=23389603
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO830686A NO155932C (no) | 1982-03-01 | 1983-02-28 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive erytromycin-derivater. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4382085A (no) |
| EP (1) | EP0087905B1 (no) |
| JP (1) | JPS58159499A (no) |
| KR (1) | KR850000965B1 (no) |
| AT (1) | ATE15048T1 (no) |
| AU (1) | AU555208B2 (no) |
| CA (1) | CA1178596A (no) |
| CS (3) | CS235036B2 (no) |
| DD (1) | DD211565A5 (no) |
| DE (1) | DE3360589D1 (no) |
| DK (1) | DK157495C (no) |
| EG (1) | EG16630A (no) |
| ES (2) | ES520177A0 (no) |
| FI (1) | FI74287C (no) |
| GR (1) | GR78094B (no) |
| GT (1) | GT198301599A (no) |
| HU (1) | HU193157B (no) |
| IE (1) | IE56056B1 (no) |
| IL (1) | IL68004A (no) |
| NO (1) | NO155932C (no) |
| NZ (1) | NZ203417A (no) |
| PH (1) | PH17908A (no) |
| PL (1) | PL138758B1 (no) |
| PT (1) | PT76298B (no) |
| RO (1) | RO86647B (no) |
| ZA (1) | ZA831356B (no) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4526889A (en) * | 1982-11-15 | 1985-07-02 | Pfizer Inc. | Epimeric azahomoerythromycin A derivative, intermediates and method of use |
| PH19293A (en) * | 1982-11-15 | 1986-03-04 | Pfizer | Epimeric azahomoerythromycin,pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof |
| ATE38519T1 (de) * | 1983-09-06 | 1988-11-15 | Pfizer | Azahomoerythromycin-b-derivate und zwischenprodukte. |
| JPS60120895A (ja) * | 1983-12-02 | 1985-06-28 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチル−２′−０，ν−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−ν−デメチルエリスロマイシンａの製法 |
| JPS60214796A (ja) * | 1984-04-06 | 1985-10-28 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチルエリスロマイシン類の製法 |
| EP0184921A3 (en) * | 1984-12-08 | 1986-10-29 | Beecham Group Plc | Erythromycin derivatives |
| US4783811A (en) * | 1984-12-27 | 1988-11-08 | Texas Instruments Incorporated | Method and apparatus for determining syllable boundaries |
| US4640910A (en) * | 1985-11-12 | 1987-02-03 | Abbott Laboratories | Erythromycin A silylated compounds and method of use |
| US4681872A (en) * | 1985-11-12 | 1987-07-21 | Abbott Laboratories | Erythromycin A 11,12-carbonate and method of use |
| US4833236A (en) * | 1986-05-02 | 1989-05-23 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Erythromycin derivatives |
| WO1994026758A1 (en) * | 1993-05-19 | 1994-11-24 | Pfizer Inc. | Intermediate for azithromycin |
| US5441939A (en) * | 1994-03-04 | 1995-08-15 | Pfizer Inc. | 3"-desmethoxy derivatives of erythromycin and azithromycin |
| US5605889A (en) * | 1994-04-29 | 1997-02-25 | Pfizer Inc. | Method of administering azithromycin |
| AU2003273254B2 (en) * | 2002-08-29 | 2008-10-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Motilide compounds |
| WO2004101592A1 (ja) * | 2003-05-19 | 2004-11-25 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | エリスロマイシンａ誘導体の製造方法 |
| US7211568B2 (en) * | 2003-12-18 | 2007-05-01 | Kosan Biosciences Incorporated | 9-Desoxoerythromycin compounds as prokinetic agents |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3417077A (en) * | 1966-05-16 | 1968-12-17 | Lilly Co Eli | Erythromycin derivative and process for the preparation thereof |
| US3884904A (en) * | 1973-06-21 | 1975-05-20 | Abbott Lab | 11-Substituted erythromycin B derivatives |
| US3884903A (en) * | 1973-06-21 | 1975-05-20 | Abbott Lab | 4{41 -Deoxy-4{41 -oxoerythromycin B derivatives |
| US4150220A (en) * | 1977-02-04 | 1979-04-17 | Pfizer Inc. | Semi-synthetic 4"-erythromycin A derivatives |
| SE445223B (sv) * | 1977-02-04 | 1986-06-09 | Pfizer | Sett att framstella 4"-amino-erytomylin-a-derivat |
-
1982
- 1982-03-01 US US06/353,547 patent/US4382085A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-02-22 EP EP83300905A patent/EP0087905B1/en not_active Expired
- 1983-02-22 DE DE8383300905T patent/DE3360589D1/de not_active Expired
- 1983-02-22 AT AT83300905T patent/ATE15048T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-02-24 PL PL1983240764A patent/PL138758B1/pl unknown
- 1983-02-24 GR GR70603A patent/GR78094B/el unknown
- 1983-02-25 PH PH28570A patent/PH17908A/en unknown
- 1983-02-25 CA CA000422401A patent/CA1178596A/en not_active Expired
- 1983-02-26 EG EG129/83A patent/EG16630A/xx active
- 1983-02-28 CS CS831371A patent/CS235036B2/cs unknown
- 1983-02-28 HU HU83676A patent/HU193157B/hu unknown
- 1983-02-28 DK DK096783A patent/DK157495C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-02-28 IE IE411/83A patent/IE56056B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-02-28 PT PT76298A patent/PT76298B/pt unknown
- 1983-02-28 KR KR1019830000819A patent/KR850000965B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-02-28 DD DD83248328A patent/DD211565A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-02-28 ZA ZA831356A patent/ZA831356B/xx unknown
- 1983-02-28 FI FI830654A patent/FI74287C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-02-28 IL IL68004A patent/IL68004A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-02-28 NO NO830686A patent/NO155932C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-02-28 NZ NZ203417A patent/NZ203417A/en unknown
- 1983-02-28 RO RO110180A patent/RO86647B/ro unknown
- 1983-02-28 ES ES520177A patent/ES520177A0/es active Granted
- 1983-02-28 AU AU11898/83A patent/AU555208B2/en not_active Expired
- 1983-03-01 JP JP58033681A patent/JPS58159499A/ja active Granted
- 1983-03-23 GT GT198301599A patent/GT198301599A/es unknown
- 1983-10-07 ES ES526323A patent/ES8602837A1/es not_active Expired
- 1983-10-18 CS CS837628A patent/CS235048B2/cs unknown
- 1983-10-18 CS CS837629A patent/CS235049B2/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO155932B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive erytromycin-derivater. | |
| US4150220A (en) | Semi-synthetic 4"-erythromycin A derivatives | |
| US4492688A (en) | Antibacterial cyclic ethers of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A and intermediates therefor | |
| US4382086A (en) | 9-Dihydro-11,12-ketal derivatives of erythromycin A and epi-erythromycin A | |
| NO146711B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av oleandomycin- og erytromycinderivater | |
| NO146472B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av erytromycin-derivater | |
| EP0114486B1 (en) | Alkylation of oleandomycin | |
| US4166901A (en) | 4"-Deoxy-4"-arylglyoxamido- and aroylthioformamido derivatives of oleandomycin and its esters | |
| US4363803A (en) | 3",4"-Oxyallylene erythromycin and oleandomycin, composition and method of use | |
| US4413119A (en) | Semi-synthetic macrolides | |
| EP0132026B1 (en) | Antibacterial cyclic ethers of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a and intermediates therefor | |
| CA1128506A (en) | Semi-synthetic 4"-erythromycin a derivatives | |
| JPWO2003068792A1 (ja) | エリスロマイシンａ誘導体の製造方法 | |
| IE46662B1 (en) | Erythromycin a intermediates | |
| HU211493A9 (en) | Derivatives 10, 11, 12, 13-tetrahydrodesmycosin, processes for preparation and use thereof in pharmaceuticals | |
| JPH07309889A (ja) | 新規１６員環マクロリド誘導体及びそれらの新規製造法 | |
| MXPA01010529A (es) | Agentes anti-infecciosos de macrolidos. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |
Free format text: EXPIRED IN FEBRUARY 2003 |