Patents
Search within
Search within the title, abstract, claims, or full patent document: You can restrict your search to a specific field using field names.
Use TI= to search in the title, AB= for the abstract, CL= for the claims, or TAC= for all three. For example, TI=(safety belt).
Search by Cooperative Patent Classifications (CPCs): These are commonly used to represent ideas in place of keywords, and can also be entered in a search term box. If you're searching forseat belts, you could also search for B60R22/00 to retrieve documents that mention safety belts or body harnesses. CPC=B60R22 will match documents with exactly this CPC, CPC=B60R22/low matches documents with this CPC or a child classification of this CPC.
Learn More
Title
Abstract
Claims
Full Document
Find patents
Keywords and boolean syntax (USPTO or EPO format): seat belt searches these two words, or their plurals and close synonyms. "seat belt" searches this exact phrase, in order. -seat -belt searches for documents not containing either word.
For searches using boolean logic, the default operator is AND with left associativity. Note: this means safety OR seat belt is searched as (safety OR seat) AND belt. Each word automatically includes plurals and close synonyms. Adjacent words that are implicitly ANDed together, such as (safety belt), are treated as a phrase when generating synonyms.
Learn More
Search by
Chemistry searches match terms (trade names, IUPAC names, etc. extracted from the entire document, and processed from .MOL files.)
Substructure (use SSS=) and similarity (use ~) searches are limited to one per search at the top-level AND condition. Exact searches can be used multiple times throughout the search query.
Searching by SMILES or InChi key requires no special syntax. To search by SMARTS, use SMARTS=.
To search for multiple molecules, select "Batch" in the "Type" menu. Enter multiple molecules separated by whitespace or by comma.
Learn More
Patent numbers
Search specific patents by importing a CSV or list of patent publication or application numbers.
Method of 4"-epierythromycine a production
CS235036B2
Czechoslovakia
- Other languages
English - Inventor
Frank Ch Sciavolino Mark A Cuadliana
Description
translated from
Předmětem vynálezu je způsob výroby 4“-epierythromycinu a jeho derivátů tak, že se hydrogenuje 4“-desoxy-4“-oxoerythromycin A nebo jeho, 11,12-karbonát za přítomnosti Raneyova niklu jako katalyzátoru při tlaku 0,35 MPa a pak se popřípadě a) acyluje 2‘-hydroxyskupina, b) vytvoří se 11,12-ikarbonát působením ethylenkarbonátu a c) produkt se převede na z farmaceutického hlediska přijatelnou sůl s kyselinou.
Vynález se týká způsobu výroby nových semisyntetických makrolidů, zejména 4“-eplerythromycinu a jeho 11,12-karbonátu.
Erythromycin je antibiotikum, které se tvoří při pěstování kmene Streptomyces erythreus ve vhodném prostředí, jak bylo popsáno v US patentovém spisu č. 2 653 899. Erythromycin, který je produkován ve dvou formách, A a B, je možno vyjádřit následujícím obecným vzorcem
Erythromycin —OH —H
Byla připravena řada derivátů erythromycinu ve snaze pozměnit jeho biologické nebo farmakodynamické vlastnosti.
V US patentovém spisu č. 3 417 077 je popsán reakční produkt erythromycinu a ethylenkarbonátu jako velmi účinná antibakteriální látka. V US patentu č. 3 884 903 se popisují deriváty 4“-deoxy-4“-oxoerythromycinu А а В jako cenná antibiotika a v US patentovém spisu č. 4 150 220 se popisuje nový způsob výroby 4“-oxoerythromycinu A a jeho použití jako meziproduktu, který vede к dalším antibakteriálním látkám. 9-Dihydroerythromycin A byl popsán v publikaci K. Gerzon, a další, J. Am. Chem. Soc.,
78, 6 396 (1956) a Μ. V. Sigal a další J. Am.
Chem. Soc. 78, 388 (1956).
Semisyntetické makrolidní antibakteriální sloučeniny, které je možno získat způsobem podle vynálezu je možno vyjádřit obecným vzorcem
R znamená atom vodíku, alkanoyl o 2 až atomech uhlíku nebo ethylsukcinyl,
Ri a R2 společně znamenají oxoskupinu,
R3 a Ri znamenají atomy vodíku nebo spo\ lu tvoří skupinu C=O, jakož i z farma/ ceutického hlediska přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Výhodná skupina sloučenin jsou ty látky, v nichž Ri a R2 znamenají oxoskupiny. Z těchto látek jsou zvláště výhodné:
4“-epierythromycin A 2‘-acetyl-4“-epierythromycin A, 4“-eipierythromycin A-ll,12-karbonát a 2‘-acetyl-4“-epierythromycin A-ll,12-karbonát.
je zcela zřejmé, že makrolidy typu erythromycinu se substituentem na hydroxy235036 skupinách 11,12 mohou existovat i ve formě poloketalu, přičemž tato forma je rovnováze s ketoformou, jak je znázorněno na následujícím schématu:
7Г
Všechny struktury, které mohou potenciálně existovat ve dvou formách budou dále uváděny v ketoformě, přestože do oboru vynálezu samozřejmě spadají obě formy.
4“-Eipierythromycin A (R = H, Ri -|- Rz = = 0, a Rs, Rá = H) je možno snadno získat hydrogenací 4“-deoxy-4“-oxoerythromycmu A (US , patentový spis č. 4 150 220) za přítomnosti Raneyova niklu nebo ušlechtilého kovu jako katalyzátoru v rozpouštědle, inertním vzhledem k reakčním složkám. Jde o rozpouštědlo, které reakční složky “rozpouští, avšak nereaguje s nimi ive větší míře a nereaguje také s výsledným produktem. Vhodnými rozpouštědly nebo jejich směsmi pro toto použití jsou nižší alkanoly, například isopropanol a ethanol.
Reakce se obvykle provádí při teplotě místnosti a trvá přibližně 4 až 6 hodin do úplného ukončení. Je výhodné nechat reakci probíhat přes noc.
Poměr reakčních složek k Raneyovu niklu nebo ušlechtilému kovu jako katalyzátoru není kritický, s výhodou se užije stejné hmotnostní množství Raneyova niklu nebo ušlechtilého kovu jako katalyzátoru a makrolidu. Pokud jde o vodík, je vhodný počáteční tlak 0,35 MPa, při tomto tlaku dojde k požadované redukci bez vytvoření většího množství vedlejších produktů.
Výsledný produkt je možno izolovat běžným způsobem. Výhodným způsobem je filtrace použitého, katalyzátoru, zahuštění filtrátu a vysrážení produktu vodou.
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, v nichž R — H, Ri + R2 — O a Rs + \
-b R4 = Cu-0 je možno získat reakcí od/ z
povídajícího 4“-epierythromycinu· s ethylenkarbonátem v rozpouštědle, inertním za reakčních podmínek.
Reakci je možno provádět v nižších alkylalkanoátech, například v ethylacetátu, obvykle při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem, reakce trvá 3 až 6 hodin.
Aby bylo možno zajistit dovršení reakce, je výhodné užít tří až pětinásobný hmotnostní přebytek ethylenkarbonátu vzhledem k makrolidu. Tento přebytek může být přítomen od počátku reakce nebo je možno tuto látku přidávat postupně v průběhu reakce.
Po ukončení reakce se přidá voda a produkt se extrahuje do rozpouštědla, použitého pro reakci. Rozpouštědlo se pak odstraní a produkt se čistí běžným způsobem.
Další možný způsob pro výrobu 4“-epierythromycin-A-ll,12-karbonátu (US patentový spis· č. 4 150 220) spočívá v redukci odpovídajícího 4“-deoxy-4“-oxoerythromycin A 11,12-karbonátu při použití Raneyova niklu nebo katalyzátoru ze skupiny ušlechtilých kovů a vodíku svrchu popsaným způsobem pro redukci 4“-deoxy-4“-oxoerythromycinu A.
Acylace 4“-epierythromycinu A nebo 4“-epierythromycin A 11,12-karbonátu vede ke vzniku odpovídajících 2‘-acylderivátů. Uvádí se v reakci ekvimolární množství anhydridu, popřípadě až 10% přebytek s příslušným makrolidem v rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek.
Výhodnými rozpouštědly jsou s vodou nemísitelná, aprotická rozpouštědla jako methylenchlorid, toluen, ethylacetát a chloroform.
Reakce se běžně provádí při teplotě místnosti, reakční směs je však možno chladit na teplotu 0 °C nebo zahřívat na teplotu varu pod zpětným chladičem. Při teplotě místnosti je reakce v podstatě ukončena v· průběhu 5 až· 7 hodin.
Po dovršení reakce se přidá voda, produkt se izoluje z organické fáze a čistí.
Acylaci 2‘-hydroxyskupiny, je rovněž možno · provádět acylhalogenidem, například chloridem nebo bromidem. V případě, , že se užije acylhalogenidu jako acyiačního činidla, je výhodné přidat alespoň ekvivalentní množství sloučeniny, která váže kyselinu, například hydrogmuhličitanu sodného. Mimoto v případě, že acylačním činidlem je halogenid kyseliny, je výhodným rozpouštědlem ' aceton a po skončení reakce se směs vlije do směsi vody a rozpouštědla, nemísitelného s vodou, produkt se izoluje z organické vrstvy.
9-Dihydro-4“-epierythromycin A 11,12-karbonát je možno získat tak, že se působí na 9-dihydro-4“-epierythromycin A ethylenkarbonátem v rozpouštědle, které je inertní za reakčních . podmínek, například v toluenu nebo v benzenu. Stejně jako při výrobě 11,12-lkarbonátů 4“-epieryth.romycinu A je výhodné použít tří až pětinásobný přebytek ethylenkarbonátu k makrolidu, aby bylo možno zajistit dovršení reakce. Tento přebytek je možno přidat na počátku reakce nebo rozděleně v průběhu reakce.
Reakce se provádí při teplotě 40 až 60 °C výhodná reakční teplota je 55 °C. Při této reakční teplotě je . reakce dovršena v průběhu ' 4 až 5 hodin. Produkt je možno izolovat tak, že se na reakční směs působí vodou, směs se okyselí к rozpuštění makrolidu ve vodné fázi, načež se alkalizuje po předchozím odstranění .nežádoucích vedlejších produktů nebo případného přebytku ethylenkarbonátu.
Dalším možným způsobem pro výrobu 9-dihydro-4“-epierythromycin A 11,12-karbo nátu je redukce 4“-epierythromycin A 11,12-karbonátu působením hydridu. Postupuje se tak, že se makrolid uvede v reakci s 10násobným molárním přebytkem borohydridu sodíku v rozpouštědle, které sestává z ř nižšího alkanolu jako ethanolu a z vody v * objemovém poměru 10 : 1. Reakci je možno provádět při teplotě místnosti, trvá obvykle 1 až 2 hodiny. Po dovršení reakce se reakční směs přidá do. směsi vody a rozpouštědla, nemísitelného s vodou, například ke směsi vody a methylenchloridu a produkt se izoluje z organické fáze.
Acyla-ce 2‘-hydroxyskupiny 9-dihydro-4“-epierythromycinu A a 9-dihydro-4“-epierythromycinu A 11,12-karbonátu se provádí stejným způsobem, který byl popsán svrchu pro acylaci 4“-epierythromycinu A jeho 11,12-karbonátu.
Reakční činidla pro způsob podle vynálezu jsou známá, běžně se dodávají nebo jsou v průběhu přihlášky popsána. Příprava 4“-deoxy-4“-oxoerythromycinu A a jeho makrolidních derivátů je uvedena v US patentovém spisu č. 4 150 220.
Při využití chemoterapeutické účinnosti těch sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, které vytvářejí soli, je samozřejmě výhodné použití solí, přijatelných z farmaceutického hlediska. Přestože nerozpustnost některých solí ve vodě, jejich vysoká . toxicita nebo neschopnost krystalizovat, činí některé soli neschopné pro farmaceutické použití, je tyto soli možno převádět na odpovídající soli, které již jsou z farmakologického hlediska přijatelné rozkladem a tvorbou nové soli nebo převedením na adiční soli s kyselinou.
Příkladem kyselin, vhodných z farmaceutického hlediska mohou být kyseliny chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, sírová, siřičitá, fosforečná, octová, mléčná, citrónová, vinná, jantarová, maleinová, glukonová a asparagová.
Nové erythromycinové deriváty, vyrobené způsobem podle vynálezu jsou in vitro. účinné proti celé řadě grampozitivních mikroorganismů jako Staphyloccoccus aureus a Streptoccoccus pyogenes a proti některým gramnegativním mikroorganismům, zejména kulovitého nebo oválného tvaru (koky). Účinnost je možno prokázat pokusy in vitro proti různým mikroorganismům v nálevu z mozkové a srdeční tkáně běžnou zřeďovací technikou. Jejich účinnost in vitro umožňuje jejich použití pro místní aplikaci ve formě mazání, krémů a podobně, ke sterilizaci, například může běžet o předměty v nemocničních místnostech a Jako antimikrobiální látky pro průmyslové použití, například jako konzervační prostředky pro vodu, barvy a dřevo· nebo k zamezení tvorby slizu.
Při použití in vitro, například při místním podání se sloučenina s antimikrobiální účinností obvykle mísí s nosičem, přijatelným z farmaceutického hlediska, například s rostlinným nebo minerálním .olejem nebo se zvláčňovadlem. Je tedy možno účinné látky také rozpouštět . nebo dispergovat v kapalných nosičích nebo rozpouštědlech, jako jsou voda, alkohol, glykoly nebo směsi těchto látek nebo jiná inertní prostředí, přijatelná z farmaceutického hlediska, to jest prostředí bez škodlivého účinku na účinnou složku. Pro tyto účely se obvykle užívá koncentrace účinné látky 0,01 až 10 . hmotnostních %, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
Řada . sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu je účinná také proti grampozitivním a některým gramnegativním mikroorganismům in vivo, například proti Pasteurella multocida a Neisseria sicca při orálním a/nebo parenterálním . podání u živočichů včetně člověka. Jejich účinnost in vivo je poněkud omezena, jak je možno prokázat běžnými pokusy na myších přibližně stejné hmotnosti, které jsou infikovány příslušným mikroorganismem a léčeny perorálně . nebo podkožně zkoumanou látkou. Postupuje 'se tak, že se například 10 myším intraperitoneálně podá zředěná kultura, která obsahuje 1 až 10 dávek LDioo (nejnižší koncentrace, vyvolávající 100·% uhynutí).
Současně se provádí kontrolní pokusy, v nichž se myším podává mikroorganismus v malém zředění jako kontrola variace virulence . pokusného organismu. Zkoumaná látka se podá Ϋ2 hodiny po. nákaze a podání se opakuje po 4, 24 a 48 hodinách. Přežívající myši se chovají ještě . 4 dny po posledním ošetření a zaznamenává se množství přežívajících.
Při použití in vivo je možno nové slouče235036 niny, vyrobené způsobem podle vynálezu podávat perorálně nebo parenterálně, například podkožně nebo nltrosvalově v dávce, která se pohybuje v rozmezí 25 až 200 miligraimů/kg a den. Výhodná dávka je 150 až 200 mg/lkg a den. Vhodným nosičem pro iparenterální podání je buď vodný roztok jako voda, isotonický roztok chloridu sodného nebo dextrózy, Ringerův roztok nebo roztoky nevodné povahy, například roztoky v olejích rostlinného původu, jako v oleji z bavlníkových semen, v arašídovém oleji, kukuřičném oleji nebo sezamovém oleji, roztoky v dimethylsulfoxidu a dalších rozpouštědlech nevodné povahy, která nereagují s účinnou látkou, neovlivňují tuto látku a nejsou toxická v použitém množství. Jde například o glycerol, propylenglykol nebo sorbitol. Je také možno účinnou látku zpracovat na prostředky, vhodné pro příležitostné rozpuštění těsně před použitím.
Uvedené prostředky mohou obsahovat kapalná ředidla jako propylenglykol, diethylkarbonát, glycerol, sorbitol a podobně, pufry, hyaluronidázu, .místní anestetika a anorganické soli к zajištění požadovaného farmakologického účinku. Uvedené sloučeniny je také možno mísit s různými inertními nosiči, přijatelnými z farmaceutického hlediska, například pevnými ředidly, rozpouštědly vodné povahy, netoxickými organickými rozpouštědly, a je možno je zpracovat na kapsle, tablety, sublinguální prostředky, práškované směsi, suspenze, roztoky, elixíry a roztoky nebo suspenze pro parenterální podání. Obecně je možno uvést, že se účinné látky užívají v různých dávkách v koncentracích 0,5 až 90 hmotnostních % celkové hmotnosti prostředku.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Příklad 1
4“-epierythromycin A 11,12-karbonát
Směs 109 g Raneyova niklu ve formě suspenze a 109 g 4“-deoxy-4“-oxoerythromycin A 11,12-karbonátu (US patentový spis číslo 4 150 220) v 1 litru absolutního ethanolu se protřepává přes noc ve vodíkové atmosféře při teplotě místnosti při tlaku 0,35 MPa. Pevný podíl se odfiltruje vrstvou prostředku Super-cel a filtrát se zahustí ve vakuu na 550 až 600 ml. Koncentrovaný filtrát se zahřeje na parní lázni a přidá se 600 ml teplé vody. Roztok se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Krystalický produkt se oddělí filtrací a suší se přes noc při teplotě 50 °C. Získá se 59,8 g výsledného produktu, který se čistí překrystalováním ze směsi ethanolu a vody. Tímto způsobem se získá 49,1 g produktu o teplotě tání 141 až 143 °C. NMR-spektrum (CDCh) má absorpci při 3,69 (2H, q), 3,29 (3H, s], 2,27 (6H, s) a 1,58 (3H, s) ppm.
Příklad 2
4“-epierythromycin A 11,12-karbonát
A. 4“-epierythromycin A
Suspenze 100 g Raneyova niklu v 1 litru absolutního ethanolu s obsahem 100 g 4“-deoxy-4“-oxoerythromycinu A (US patentový spis č. 4 150 220) se protřepává přes noc ve vodíkové atmosféře při teplotě místnosti a při tlaku 0,35 MPa. Katalyzátor se oddělí filtrací přes vrstvu prostředku super-cel a filtrát se zahustí ve vakuu na objem 300 ml. Ke koncentrovanému filtrátu se přidá 700 mililitrů vody a výsledný mléčný roztok se zahřeje na parní lázni. Přidá se malé množství ethanolu к zábraně spékání produktu při jeho srážení z roztoku. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se produkt oddělí filtrací a usuší, čímž se získá 57,6 g surového produktu, filtrát se odpaří ve vakuu. Směs se ještě hodinu míchá a znovu se zfiltruje a odpaří, čímž se získá ještě 21,4 g produktu. Oba produkty se spojí, výsledný produkt má teplotu tání 141 až 144 °C. NMR-spektrum (CDCh) má absorpci při 3,2 (3H, s), 2,3 (6H, s) a 1,4 (3H, s) ppm.
Obdobným způsobem se z 200 mg 4“-deoxy-4“-oxoerythromycinu A a 600 mg 10% paládia na aktivním uhlí ve 30 ml methanolu po čtyřhodinovém protřepávání ve vodíkové atmosféře a po obdobném zpracování získá 118 mg 4“-epierythromycinu A.
B. 4“-epierythr-omycin A 11,12-karbonát
Směs 10 g 4“-epierythromycinu A, 20 g ethylenkarbonátu a 5 g uhličitanu draselného ve 100 ml ethylacetátu se zahřívá 3,5 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se přidá ještě 10 g ethylenkarbonátu a směs se zahřívá ještě 2 hodiny. Pak se reakční směs zchladí na teplotu místnosti a vlije se za stálého míchání do 100 ml vody. Ethylacetátcvá vrstva se oddělí a postupně se promyje dvakrát 100 ml vody a jedenkrát 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, načež se vysuší síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla se získá výsledný produkt ve formě viskózní kapaliny. Odparek se nechá překrystalovat (2,54 g) z isopropyletheru a diethyletheru, pak z isopropanolu a nakonec ze směsi ethanolu a vody. Získá se 896 mg produktu, identického s produktem z příkladu 1.
P ř í к 1 a d 3
2‘-acetyl-4“-epierythromycin A 11,12-karbonát
К míchanému roztoku 1,3 g 4“-epierythromycin A 11,12-karbonátu ve 20 ml methylenchloridu se přidá 0,167 ml anhydridu ky seliny octové a výsledná reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs vlije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 1,28 g bílého pánovitého výsledného produktu. Po* překrystalování z isopropyletheru se získá 904 mg čistého produktu o teplotě tání 212 až 214 °C. NMR-spektrum (CDCk) má absorpci při 3,29 (3H, s), 2,25 (6H, s), 2,03 (3H, s) a 1,59 (3H, s) ppm.
Příklad 4
2‘-propionyl-4“-epierythromycin A 11,12-karbonát
Roztok 1,3 g 4“-epierythromyci.n A 11,12-karbonátu a 0,227 ml anhydridu kyseliny propionové ve 20 ml methylenchloridu se míchá 6 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs vlije do nasyceného vodného rozteku hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se oddělí a promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu, čímž se získá 1,3 g bílého pěnovitého produktu. Tento produkt se nechá překrystalovat ze směsi acetonu a vody, čímž se získá 888 mg produktu o teplotě tání 209 až 213 °C. NMR-spektrum (CDCh) má absorpci při 3,32 (3H, s), 2,24 (6H, s) a 1,59 (3H, s) ppm.
Příklad 5
2‘- (2-ethoxykarbonylpropionyl) -4“-epierythromycin A 11,12-karbonát
Směs 1,3 g 4“-epierythromycin A 11,12-karbonát, 0,344 ml ethylsukcinylchloridu a 1 g uhličitanu sodného v 15 ml acetonu se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Směs se vlije do směsi vody a methylenchloridu. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu, čímž se získá 1,4 g bílého pěnovitého produktu. Tento produkt se nechá překrystalovat z isopropýletheru, čímž se získá 915 mg produktu o teplotě tání 179 až 182 °C. NMR-spektrum (CDCls) má absorpci při 2,3 (3H, s), 2,61 (4H, s), 2,22 (6H, s) a 1,57 (3H, s) ppm.
Příklad 6
2<-acetyT4C£-epierythromycin A
К roztoiku 14 g 4“-epierythromycinu A ve
100 ml methylenchloridu se přidá 1,75 m’ anhydridu kyseliny octové' a reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs vlije do vody a pH se upra ví na hodnotu 9 pevným hydrogenuhličitanem sodným.
Organická fáze se oddělí, promyje se vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší síranem sodným. Paík se rozpouštědlo odstraní ve vakuu, čímž se získá 14,6 g surového produktu, který se nechá překrystalovat ze směsi hexanu a ethylacetátu, získá se 11,5 g čistého produktu. NMR-spektrum (CDCh) má absorpci při 3,3 (3H, s), 2,3 (6H, s), 2,0 (3H, s) a 1,4 (3H, s) ppm.
Příklad 7
2'-propionyl-4u-epierythromycin A
К roztoku 1,5 g 4“-epierythromycinu A v 15 ml acetonu se přidá 0,32 ml anhydridu kyseliny propionové a reakční směs se míchá přes noc při teplotcí místnosti. Pak se reakční směs vlije do methylenchloridu a zředí se hydrogenuhličitanem sodným. Organická fáze se oddělí a promyje se vodou a nasyceným vodným roztoikem chloridu sodného. Po vysušení organické fáze síranem sodným se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, čímž se získá 1,52 g výsledného produktu. Produkt byl čištěn prekrystalováním ze směsi acetonu a vody, čímž bylo získáno 650 mg produktu o teplotě tání 192 až 195 stupňů C. NMR-spektrum má absorpci při 3,3 (3H, s), 2,3 (6H, s) a 1,4 (3H, s) ppm.
Příklad8
2‘- (2-ethoxykarbonylpropionyl) -4“-epierythromycin A
К suspenzi 1,5 g 4'‘-epierythromycinu A a 1,0 g hydrogenuhličitanu sodného v 15 ml acetonu se přidá 0,32 ml ethylsukcinylchloridu a reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Pak se přidá ještě 0,106 mililitrů svrchu uvedeného chloridu a směs se ještě hodinu míchá. Reakční směs se pak přidá к methylenchloridu a zředí se hydrogenuhličitanem sodným, organická fáze se oddělí, promyje se vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 1,7 g surového produktu. Po překrystalování tohoto produktu z isopropyletheru se získá 639 mg čistého produktu o teplotě tání 123 až 127,5 stupňů C. NMR-spektrum (CDCls) má absorpci při 3,3 (3H, s), 2,6 (4И, s), 2,2 (6H, s) a 1,4 (3H, s) ppm.
Claims (3)
Hide Dependent
translated from
Claims (3)
Hide Dependent
translated from
- PREDMET1. Způsob výroby 4“-epierythromycinu A obecného vzorceR znamená atom vodíku, alkanoyl o
- 2 až
- 3 atomech uhlíku nebo ethylsukcinyl,R3 aR4 znamenají atomy vodíku, nebo spo\ lu tvoří skupinu C=O, jakož i z farma/ ceutického hlediska přijatelných adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se podrobí hydrogenaci sloučenina obecného vzorce vynalezu kdeR3 a Ri mají svrchu uvedený význam, za přítomnosti Raneyova niklu nebo· ušlechtilého kovu jako katalyzátoru, načež se popřípaděa) převede výsledný produkt na sloučeninu, v níž R znamená alkanoyl o 2 až 3 atomech uhlíku nebo ethylsukcinyl reakcí s příslušným halogenidem kyseliny nebo anhydridem obecného vzorce RC1, RBr nebo RaO, kde · R má · výše uvedený význam, s výjimkou atomu vodíku,b) převede produkt, v němž R3 a R4 znamenají atomy vodíku, na sloučeninu, v níž \Rs a R4 tvoří skupinu C=O reakcí s e / thylenkarbonátem, neboc) výsledný produkt převede· .na sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska reakcí s vhodnou kyselinou.