CS235036B2 - Method of 4"-epierythromycine a production - Google Patents
Method of 4"-epierythromycine a production Download PDFInfo
- Publication number
- CS235036B2 CS235036B2 CS831371A CS137183A CS235036B2 CS 235036 B2 CS235036 B2 CS 235036B2 CS 831371 A CS831371 A CS 831371A CS 137183 A CS137183 A CS 137183A CS 235036 B2 CS235036 B2 CS 235036B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- reaction
- epierythromycin
- product
- hydrogen
- carbonate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- -1 ethyl succinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 abstract description 13
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 abstract description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 abstract description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 10
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- XFKCVVFQGHCLIP-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanedioyl dichloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)CC(Cl)=O XFKCVVFQGHCLIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 244000252363 Amydrium medium Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910002480 Cu-O Inorganic materials 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 1
- 240000006890 Erythroxylum coca Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000588645 Neisseria sicca Species 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000008957 cocaer Nutrition 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- KMIOJWCYOHBUJS-HAKPAVFJSA-N vorolanib Chemical compound C1N(C(=O)N(C)C)CC[C@@H]1NC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C KMIOJWCYOHBUJS-HAKPAVFJSA-N 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Předmětem vynálezu je způsob výroby 4“-epierythromycinu a jeho derivátů tak, že se hydrogenuje 4“-desoxy-4“-oxoerythromycin A nebo jeho, 11,12-karbonát za přítomnosti Raneyova niklu jako katalyzátoru při tlaku 0,35 MPa a pak se popřípadě a) acyluje 2‘-hydroxyskupina, b) vytvoří se 11,12-ikarbonát působením ethylenkarbonátu a c) produkt se převede na z farmaceutického hlediska přijatelnou sůl s kyselinou.
Vynález se týká způsobu výroby nových semisyntetických makrolidů, zejména 4“-eplerythromycinu a jeho 11,12-karbonátu.
Erythromycin je antibiotikum, které se tvoří při pěstování kmene Streptomyces erythreus ve vhodném prostředí, jak bylo popsáno v US patentovém spisu č. 2 653 899. Erythromycin, který je produkován ve dvou formách, A a B, je možno vyjádřit následujícím obecným vzorcem
Erythromycin —OH —H
Byla připravena řada derivátů erythromycinu ve snaze pozměnit jeho biologické nebo farmakodynamické vlastnosti.
V US patentovém spisu č. 3 417 077 je popsán reakční produkt erythromycinu a ethylenkarbonátu jako velmi účinná antibakteriální látka. V US patentu č. 3 884 903 se popisují deriváty 4“-deoxy-4“-oxoerythromycinu А а В jako cenná antibiotika a v US patentovém spisu č. 4 150 220 se popisuje nový způsob výroby 4“-oxoerythromycinu A a jeho použití jako meziproduktu, který vede к dalším antibakteriálním látkám. 9-Dihydroerythromycin A byl popsán v publikaci K. Gerzon, a další, J. Am. Chem. Soc.,
78, 6 396 (1956) a Μ. V. Sigal a další J. Am.
Chem. Soc. 78, 388 (1956).
Semisyntetické makrolidní antibakteriální sloučeniny, které je možno získat způsobem podle vynálezu je možno vyjádřit obecným vzorcem
R znamená atom vodíku, alkanoyl o 2 až atomech uhlíku nebo ethylsukcinyl,
Ri a R2 společně znamenají oxoskupinu,
R3 a Ri znamenají atomy vodíku nebo spo\ lu tvoří skupinu C=O, jakož i z farma/ ceutického hlediska přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Výhodná skupina sloučenin jsou ty látky, v nichž Ri a R2 znamenají oxoskupiny. Z těchto látek jsou zvláště výhodné:
4“-epierythromycin A 2‘-acetyl-4“-epierythromycin A, 4“-eipierythromycin A-ll,12-karbonát a 2‘-acetyl-4“-epierythromycin A-ll,12-karbonát.
je zcela zřejmé, že makrolidy typu erythromycinu se substituentem na hydroxy235036 skupinách 11,12 mohou existovat i ve formě poloketalu, přičemž tato forma je rovnováze s ketoformou, jak je znázorněno na následujícím schématu:
7Г
Všechny struktury, které mohou potenciálně existovat ve dvou formách budou dále uváděny v ketoformě, přestože do oboru vynálezu samozřejmě spadají obě formy.
4“-Eipierythromycin A (R = H, Ri -|- Rz = = 0, a Rs, Rá = H) je možno snadno získat hydrogenací 4“-deoxy-4“-oxoerythromycmu A (US , patentový spis č. 4 150 220) za přítomnosti Raneyova niklu nebo ušlechtilého kovu jako katalyzátoru v rozpouštědle, inertním vzhledem k reakčním složkám. Jde o rozpouštědlo, které reakční složky “rozpouští, avšak nereaguje s nimi ive větší míře a nereaguje také s výsledným produktem. Vhodnými rozpouštědly nebo jejich směsmi pro toto použití jsou nižší alkanoly, například isopropanol a ethanol.
Reakce se obvykle provádí při teplotě místnosti a trvá přibližně 4 až 6 hodin do úplného ukončení. Je výhodné nechat reakci probíhat přes noc.
Poměr reakčních složek k Raneyovu niklu nebo ušlechtilému kovu jako katalyzátoru není kritický, s výhodou se užije stejné hmotnostní množství Raneyova niklu nebo ušlechtilého kovu jako katalyzátoru a makrolidu. Pokud jde o vodík, je vhodný počáteční tlak 0,35 MPa, při tomto tlaku dojde k požadované redukci bez vytvoření většího množství vedlejších produktů.
Výsledný produkt je možno izolovat běžným způsobem. Výhodným způsobem je filtrace použitého, katalyzátoru, zahuštění filtrátu a vysrážení produktu vodou.
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, v nichž R — H, Ri + R2 — O a Rs + \
-b R4 = Cu-0 je možno získat reakcí od/ z
povídajícího 4“-epierythromycinu· s ethylenkarbonátem v rozpouštědle, inertním za reakčních podmínek.
Reakci je možno provádět v nižších alkylalkanoátech, například v ethylacetátu, obvykle při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem, reakce trvá 3 až 6 hodin.
Aby bylo možno zajistit dovršení reakce, je výhodné užít tří až pětinásobný hmotnostní přebytek ethylenkarbonátu vzhledem k makrolidu. Tento přebytek může být přítomen od počátku reakce nebo je možno tuto látku přidávat postupně v průběhu reakce.
Po ukončení reakce se přidá voda a produkt se extrahuje do rozpouštědla, použitého pro reakci. Rozpouštědlo se pak odstraní a produkt se čistí běžným způsobem.
Další možný způsob pro výrobu 4“-epierythromycin-A-ll,12-karbonátu (US patentový spis· č. 4 150 220) spočívá v redukci odpovídajícího 4“-deoxy-4“-oxoerythromycin A 11,12-karbonátu při použití Raneyova niklu nebo katalyzátoru ze skupiny ušlechtilých kovů a vodíku svrchu popsaným způsobem pro redukci 4“-deoxy-4“-oxoerythromycinu A.
Acylace 4“-epierythromycinu A nebo 4“-epierythromycin A 11,12-karbonátu vede ke vzniku odpovídajících 2‘-acylderivátů. Uvádí se v reakci ekvimolární množství anhydridu, popřípadě až 10% přebytek s příslušným makrolidem v rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek.
Výhodnými rozpouštědly jsou s vodou nemísitelná, aprotická rozpouštědla jako methylenchlorid, toluen, ethylacetát a chloroform.
Reakce se běžně provádí při teplotě místnosti, reakční směs je však možno chladit na teplotu 0 °C nebo zahřívat na teplotu varu pod zpětným chladičem. Při teplotě místnosti je reakce v podstatě ukončena v· průběhu 5 až· 7 hodin.
Po dovršení reakce se přidá voda, produkt se izoluje z organické fáze a čistí.
Acylaci 2‘-hydroxyskupiny, je rovněž možno · provádět acylhalogenidem, například chloridem nebo bromidem. V případě, , že se užije acylhalogenidu jako acyiačního činidla, je výhodné přidat alespoň ekvivalentní množství sloučeniny, která váže kyselinu, například hydrogmuhličitanu sodného. Mimoto v případě, že acylačním činidlem je halogenid kyseliny, je výhodným rozpouštědlem ' aceton a po skončení reakce se směs vlije do směsi vody a rozpouštědla, nemísitelného s vodou, produkt se izoluje z organické vrstvy.
9-Dihydro-4“-epierythromycin A 11,12-karbonát je možno získat tak, že se působí na 9-dihydro-4“-epierythromycin A ethylenkarbonátem v rozpouštědle, které je inertní za reakčních . podmínek, například v toluenu nebo v benzenu. Stejně jako při výrobě 11,12-lkarbonátů 4“-epieryth.romycinu A je výhodné použít tří až pětinásobný přebytek ethylenkarbonátu k makrolidu, aby bylo možno zajistit dovršení reakce. Tento přebytek je možno přidat na počátku reakce nebo rozděleně v průběhu reakce.
Reakce se provádí při teplotě 40 až 60 °C výhodná reakční teplota je 55 °C. Při této reakční teplotě je . reakce dovršena v průběhu ' 4 až 5 hodin. Produkt je možno izolovat tak, že se na reakční směs působí vodou, směs se okyselí к rozpuštění makrolidu ve vodné fázi, načež se alkalizuje po předchozím odstranění .nežádoucích vedlejších produktů nebo případného přebytku ethylenkarbonátu.
Dalším možným způsobem pro výrobu 9-dihydro-4“-epierythromycin A 11,12-karbo nátu je redukce 4“-epierythromycin A 11,12-karbonátu působením hydridu. Postupuje se tak, že se makrolid uvede v reakci s 10násobným molárním přebytkem borohydridu sodíku v rozpouštědle, které sestává z ř nižšího alkanolu jako ethanolu a z vody v * objemovém poměru 10 : 1. Reakci je možno provádět při teplotě místnosti, trvá obvykle 1 až 2 hodiny. Po dovršení reakce se reakční směs přidá do. směsi vody a rozpouštědla, nemísitelného s vodou, například ke směsi vody a methylenchloridu a produkt se izoluje z organické fáze.
Acyla-ce 2‘-hydroxyskupiny 9-dihydro-4“-epierythromycinu A a 9-dihydro-4“-epierythromycinu A 11,12-karbonátu se provádí stejným způsobem, který byl popsán svrchu pro acylaci 4“-epierythromycinu A jeho 11,12-karbonátu.
Reakční činidla pro způsob podle vynálezu jsou známá, běžně se dodávají nebo jsou v průběhu přihlášky popsána. Příprava 4“-deoxy-4“-oxoerythromycinu A a jeho makrolidních derivátů je uvedena v US patentovém spisu č. 4 150 220.
Při využití chemoterapeutické účinnosti těch sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, které vytvářejí soli, je samozřejmě výhodné použití solí, přijatelných z farmaceutického hlediska. Přestože nerozpustnost některých solí ve vodě, jejich vysoká . toxicita nebo neschopnost krystalizovat, činí některé soli neschopné pro farmaceutické použití, je tyto soli možno převádět na odpovídající soli, které již jsou z farmakologického hlediska přijatelné rozkladem a tvorbou nové soli nebo převedením na adiční soli s kyselinou.
Příkladem kyselin, vhodných z farmaceutického hlediska mohou být kyseliny chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, sírová, siřičitá, fosforečná, octová, mléčná, citrónová, vinná, jantarová, maleinová, glukonová a asparagová.
Nové erythromycinové deriváty, vyrobené způsobem podle vynálezu jsou in vitro. účinné proti celé řadě grampozitivních mikroorganismů jako Staphyloccoccus aureus a Streptoccoccus pyogenes a proti některým gramnegativním mikroorganismům, zejména kulovitého nebo oválného tvaru (koky). Účinnost je možno prokázat pokusy in vitro proti různým mikroorganismům v nálevu z mozkové a srdeční tkáně běžnou zřeďovací technikou. Jejich účinnost in vitro umožňuje jejich použití pro místní aplikaci ve formě mazání, krémů a podobně, ke sterilizaci, například může běžet o předměty v nemocničních místnostech a Jako antimikrobiální látky pro průmyslové použití, například jako konzervační prostředky pro vodu, barvy a dřevo· nebo k zamezení tvorby slizu.
Při použití in vitro, například při místním podání se sloučenina s antimikrobiální účinností obvykle mísí s nosičem, přijatelným z farmaceutického hlediska, například s rostlinným nebo minerálním .olejem nebo se zvláčňovadlem. Je tedy možno účinné látky také rozpouštět . nebo dispergovat v kapalných nosičích nebo rozpouštědlech, jako jsou voda, alkohol, glykoly nebo směsi těchto látek nebo jiná inertní prostředí, přijatelná z farmaceutického hlediska, to jest prostředí bez škodlivého účinku na účinnou složku. Pro tyto účely se obvykle užívá koncentrace účinné látky 0,01 až 10 . hmotnostních %, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
Řada . sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu je účinná také proti grampozitivním a některým gramnegativním mikroorganismům in vivo, například proti Pasteurella multocida a Neisseria sicca při orálním a/nebo parenterálním . podání u živočichů včetně člověka. Jejich účinnost in vivo je poněkud omezena, jak je možno prokázat běžnými pokusy na myších přibližně stejné hmotnosti, které jsou infikovány příslušným mikroorganismem a léčeny perorálně . nebo podkožně zkoumanou látkou. Postupuje 'se tak, že se například 10 myším intraperitoneálně podá zředěná kultura, která obsahuje 1 až 10 dávek LDioo (nejnižší koncentrace, vyvolávající 100·% uhynutí).
Současně se provádí kontrolní pokusy, v nichž se myším podává mikroorganismus v malém zředění jako kontrola variace virulence . pokusného organismu. Zkoumaná látka se podá Ϋ2 hodiny po. nákaze a podání se opakuje po 4, 24 a 48 hodinách. Přežívající myši se chovají ještě . 4 dny po posledním ošetření a zaznamenává se množství přežívajících.
Při použití in vivo je možno nové slouče235036 niny, vyrobené způsobem podle vynálezu podávat perorálně nebo parenterálně, například podkožně nebo nltrosvalově v dávce, která se pohybuje v rozmezí 25 až 200 miligraimů/kg a den. Výhodná dávka je 150 až 200 mg/lkg a den. Vhodným nosičem pro iparenterální podání je buď vodný roztok jako voda, isotonický roztok chloridu sodného nebo dextrózy, Ringerův roztok nebo roztoky nevodné povahy, například roztoky v olejích rostlinného původu, jako v oleji z bavlníkových semen, v arašídovém oleji, kukuřičném oleji nebo sezamovém oleji, roztoky v dimethylsulfoxidu a dalších rozpouštědlech nevodné povahy, která nereagují s účinnou látkou, neovlivňují tuto látku a nejsou toxická v použitém množství. Jde například o glycerol, propylenglykol nebo sorbitol. Je také možno účinnou látku zpracovat na prostředky, vhodné pro příležitostné rozpuštění těsně před použitím.
Uvedené prostředky mohou obsahovat kapalná ředidla jako propylenglykol, diethylkarbonát, glycerol, sorbitol a podobně, pufry, hyaluronidázu, .místní anestetika a anorganické soli к zajištění požadovaného farmakologického účinku. Uvedené sloučeniny je také možno mísit s různými inertními nosiči, přijatelnými z farmaceutického hlediska, například pevnými ředidly, rozpouštědly vodné povahy, netoxickými organickými rozpouštědly, a je možno je zpracovat na kapsle, tablety, sublinguální prostředky, práškované směsi, suspenze, roztoky, elixíry a roztoky nebo suspenze pro parenterální podání. Obecně je možno uvést, že se účinné látky užívají v různých dávkách v koncentracích 0,5 až 90 hmotnostních % celkové hmotnosti prostředku.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Příklad 1
4“-epierythromycin A 11,12-karbonát
Směs 109 g Raneyova niklu ve formě suspenze a 109 g 4“-deoxy-4“-oxoerythromycin A 11,12-karbonátu (US patentový spis číslo 4 150 220) v 1 litru absolutního ethanolu se protřepává přes noc ve vodíkové atmosféře při teplotě místnosti při tlaku 0,35 MPa. Pevný podíl se odfiltruje vrstvou prostředku Super-cel a filtrát se zahustí ve vakuu na 550 až 600 ml. Koncentrovaný filtrát se zahřeje na parní lázni a přidá se 600 ml teplé vody. Roztok se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Krystalický produkt se oddělí filtrací a suší se přes noc při teplotě 50 °C. Získá se 59,8 g výsledného produktu, který se čistí překrystalováním ze směsi ethanolu a vody. Tímto způsobem se získá 49,1 g produktu o teplotě tání 141 až 143 °C. NMR-spektrum (CDCh) má absorpci při 3,69 (2H, q), 3,29 (3H, s], 2,27 (6H, s) a 1,58 (3H, s) ppm.
Příklad 2
4“-epierythromycin A 11,12-karbonát
A. 4“-epierythromycin A
Suspenze 100 g Raneyova niklu v 1 litru absolutního ethanolu s obsahem 100 g 4“-deoxy-4“-oxoerythromycinu A (US patentový spis č. 4 150 220) se protřepává přes noc ve vodíkové atmosféře při teplotě místnosti a při tlaku 0,35 MPa. Katalyzátor se oddělí filtrací přes vrstvu prostředku super-cel a filtrát se zahustí ve vakuu na objem 300 ml. Ke koncentrovanému filtrátu se přidá 700 mililitrů vody a výsledný mléčný roztok se zahřeje na parní lázni. Přidá se malé množství ethanolu к zábraně spékání produktu při jeho srážení z roztoku. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se produkt oddělí filtrací a usuší, čímž se získá 57,6 g surového produktu, filtrát se odpaří ve vakuu. Směs se ještě hodinu míchá a znovu se zfiltruje a odpaří, čímž se získá ještě 21,4 g produktu. Oba produkty se spojí, výsledný produkt má teplotu tání 141 až 144 °C. NMR-spektrum (CDCh) má absorpci při 3,2 (3H, s), 2,3 (6H, s) a 1,4 (3H, s) ppm.
Obdobným způsobem se z 200 mg 4“-deoxy-4“-oxoerythromycinu A a 600 mg 10% paládia na aktivním uhlí ve 30 ml methanolu po čtyřhodinovém protřepávání ve vodíkové atmosféře a po obdobném zpracování získá 118 mg 4“-epierythromycinu A.
B. 4“-epierythr-omycin A 11,12-karbonát
Směs 10 g 4“-epierythromycinu A, 20 g ethylenkarbonátu a 5 g uhličitanu draselného ve 100 ml ethylacetátu se zahřívá 3,5 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se přidá ještě 10 g ethylenkarbonátu a směs se zahřívá ještě 2 hodiny. Pak se reakční směs zchladí na teplotu místnosti a vlije se za stálého míchání do 100 ml vody. Ethylacetátcvá vrstva se oddělí a postupně se promyje dvakrát 100 ml vody a jedenkrát 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, načež se vysuší síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla se získá výsledný produkt ve formě viskózní kapaliny. Odparek se nechá překrystalovat (2,54 g) z isopropyletheru a diethyletheru, pak z isopropanolu a nakonec ze směsi ethanolu a vody. Získá se 896 mg produktu, identického s produktem z příkladu 1.
P ř í к 1 a d 3
2‘-acetyl-4“-epierythromycin A 11,12-karbonát
К míchanému roztoku 1,3 g 4“-epierythromycin A 11,12-karbonátu ve 20 ml methylenchloridu se přidá 0,167 ml anhydridu ky seliny octové a výsledná reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs vlije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 1,28 g bílého pánovitého výsledného produktu. Po* překrystalování z isopropyletheru se získá 904 mg čistého produktu o teplotě tání 212 až 214 °C. NMR-spektrum (CDCk) má absorpci při 3,29 (3H, s), 2,25 (6H, s), 2,03 (3H, s) a 1,59 (3H, s) ppm.
Příklad 4
2‘-propionyl-4“-epierythromycin A 11,12-karbonát
Roztok 1,3 g 4“-epierythromyci.n A 11,12-karbonátu a 0,227 ml anhydridu kyseliny propionové ve 20 ml methylenchloridu se míchá 6 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs vlije do nasyceného vodného rozteku hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se oddělí a promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu, čímž se získá 1,3 g bílého pěnovitého produktu. Tento produkt se nechá překrystalovat ze směsi acetonu a vody, čímž se získá 888 mg produktu o teplotě tání 209 až 213 °C. NMR-spektrum (CDCh) má absorpci při 3,32 (3H, s), 2,24 (6H, s) a 1,59 (3H, s) ppm.
Příklad 5
2‘- (2-ethoxykarbonylpropionyl) -4“-epierythromycin A 11,12-karbonát
Směs 1,3 g 4“-epierythromycin A 11,12-karbonát, 0,344 ml ethylsukcinylchloridu a 1 g uhličitanu sodného v 15 ml acetonu se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Směs se vlije do směsi vody a methylenchloridu. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu, čímž se získá 1,4 g bílého pěnovitého produktu. Tento produkt se nechá překrystalovat z isopropýletheru, čímž se získá 915 mg produktu o teplotě tání 179 až 182 °C. NMR-spektrum (CDCls) má absorpci při 2,3 (3H, s), 2,61 (4H, s), 2,22 (6H, s) a 1,57 (3H, s) ppm.
Příklad 6
2<-acetyT4C£-epierythromycin A
К roztoiku 14 g 4“-epierythromycinu A ve
100 ml methylenchloridu se přidá 1,75 m’ anhydridu kyseliny octové' a reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs vlije do vody a pH se upra ví na hodnotu 9 pevným hydrogenuhličitanem sodným.
Organická fáze se oddělí, promyje se vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší síranem sodným. Paík se rozpouštědlo odstraní ve vakuu, čímž se získá 14,6 g surového produktu, který se nechá překrystalovat ze směsi hexanu a ethylacetátu, získá se 11,5 g čistého produktu. NMR-spektrum (CDCh) má absorpci při 3,3 (3H, s), 2,3 (6H, s), 2,0 (3H, s) a 1,4 (3H, s) ppm.
Příklad 7
2'-propionyl-4u-epierythromycin A
К roztoku 1,5 g 4“-epierythromycinu A v 15 ml acetonu se přidá 0,32 ml anhydridu kyseliny propionové a reakční směs se míchá přes noc při teplotcí místnosti. Pak se reakční směs vlije do methylenchloridu a zředí se hydrogenuhličitanem sodným. Organická fáze se oddělí a promyje se vodou a nasyceným vodným roztoikem chloridu sodného. Po vysušení organické fáze síranem sodným se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, čímž se získá 1,52 g výsledného produktu. Produkt byl čištěn prekrystalováním ze směsi acetonu a vody, čímž bylo získáno 650 mg produktu o teplotě tání 192 až 195 stupňů C. NMR-spektrum má absorpci při 3,3 (3H, s), 2,3 (6H, s) a 1,4 (3H, s) ppm.
Příklad8
2‘- (2-ethoxykarbonylpropionyl) -4“-epierythromycin A
К suspenzi 1,5 g 4'‘-epierythromycinu A a 1,0 g hydrogenuhličitanu sodného v 15 ml acetonu se přidá 0,32 ml ethylsukcinylchloridu a reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Pak se přidá ještě 0,106 mililitrů svrchu uvedeného chloridu a směs se ještě hodinu míchá. Reakční směs se pak přidá к methylenchloridu a zředí se hydrogenuhličitanem sodným, organická fáze se oddělí, promyje se vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 1,7 g surového produktu. Po překrystalování tohoto produktu z isopropyletheru se získá 639 mg čistého produktu o teplotě tání 123 až 127,5 stupňů C. NMR-spektrum (CDCls) má absorpci při 3,3 (3H, s), 2,6 (4И, s), 2,2 (6H, s) a 1,4 (3H, s) ppm.
Claims (3)
- PREDMET1. Způsob výroby 4“-epierythromycinu A obecného vzorceR znamená atom vodíku, alkanoyl o
- 2 až
- 3 atomech uhlíku nebo ethylsukcinyl,R3 aR4 znamenají atomy vodíku, nebo spo\ lu tvoří skupinu C=O, jakož i z farma/ ceutického hlediska přijatelných adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se podrobí hydrogenaci sloučenina obecného vzorce vynalezu kdeR3 a Ri mají svrchu uvedený význam, za přítomnosti Raneyova niklu nebo· ušlechtilého kovu jako katalyzátoru, načež se popřípaděa) převede výsledný produkt na sloučeninu, v níž R znamená alkanoyl o 2 až 3 atomech uhlíku nebo ethylsukcinyl reakcí s příslušným halogenidem kyseliny nebo anhydridem obecného vzorce RC1, RBr nebo RaO, kde · R má · výše uvedený význam, s výjimkou atomu vodíku,b) převede produkt, v němž R3 a R4 znamenají atomy vodíku, na sloučeninu, v níž \Rs a R4 tvoří skupinu C=O reakcí s e / thylenkarbonátem, neboc) výsledný produkt převede· .na sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska reakcí s vhodnou kyselinou.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS837628A CS235048B2 (en) | 1982-03-01 | 1983-10-18 | Method of semi-synthetical macrolides production |
| CS837629A CS235049B2 (en) | 1982-03-01 | 1983-10-18 | Method of semi-synthetical macrolides production |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/353,547 US4382085A (en) | 1982-03-01 | 1982-03-01 | 4"-Epi erythromycin A and derivatives thereof as useful antibacterial agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS235036B2 true CS235036B2 (en) | 1985-04-16 |
Family
ID=23389603
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS831371A CS235036B2 (en) | 1982-03-01 | 1983-02-28 | Method of 4"-epierythromycine a production |
| CS837628A CS235048B2 (en) | 1982-03-01 | 1983-10-18 | Method of semi-synthetical macrolides production |
| CS837629A CS235049B2 (en) | 1982-03-01 | 1983-10-18 | Method of semi-synthetical macrolides production |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS837628A CS235048B2 (en) | 1982-03-01 | 1983-10-18 | Method of semi-synthetical macrolides production |
| CS837629A CS235049B2 (en) | 1982-03-01 | 1983-10-18 | Method of semi-synthetical macrolides production |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4382085A (cs) |
| EP (1) | EP0087905B1 (cs) |
| JP (1) | JPS58159499A (cs) |
| KR (1) | KR850000965B1 (cs) |
| AT (1) | ATE15048T1 (cs) |
| AU (1) | AU555208B2 (cs) |
| CA (1) | CA1178596A (cs) |
| CS (3) | CS235036B2 (cs) |
| DD (1) | DD211565A5 (cs) |
| DE (1) | DE3360589D1 (cs) |
| DK (1) | DK157495C (cs) |
| EG (1) | EG16630A (cs) |
| ES (2) | ES520177A0 (cs) |
| FI (1) | FI74287C (cs) |
| GR (1) | GR78094B (cs) |
| GT (1) | GT198301599A (cs) |
| HU (1) | HU193157B (cs) |
| IE (1) | IE56056B1 (cs) |
| IL (1) | IL68004A (cs) |
| NO (1) | NO155932C (cs) |
| NZ (1) | NZ203417A (cs) |
| PH (1) | PH17908A (cs) |
| PL (1) | PL138758B1 (cs) |
| PT (1) | PT76298B (cs) |
| RO (1) | RO86647B (cs) |
| ZA (1) | ZA831356B (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4526889A (en) * | 1982-11-15 | 1985-07-02 | Pfizer Inc. | Epimeric azahomoerythromycin A derivative, intermediates and method of use |
| PH19293A (en) * | 1982-11-15 | 1986-03-04 | Pfizer | Epimeric azahomoerythromycin,pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof |
| GR80277B (en) * | 1983-09-06 | 1985-01-04 | Pfizer | Azahomoerythromycin b derivatives and intermediates therefor |
| JPS60120895A (ja) * | 1983-12-02 | 1985-06-28 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチル−２′−０，ν−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−ν−デメチルエリスロマイシンａの製法 |
| JPS60214796A (ja) * | 1984-04-06 | 1985-10-28 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチルエリスロマイシン類の製法 |
| EP0184921A3 (en) * | 1984-12-08 | 1986-10-29 | Beecham Group Plc | Erythromycin derivatives |
| US4783811A (en) * | 1984-12-27 | 1988-11-08 | Texas Instruments Incorporated | Method and apparatus for determining syllable boundaries |
| US4681872A (en) * | 1985-11-12 | 1987-07-21 | Abbott Laboratories | Erythromycin A 11,12-carbonate and method of use |
| US4640910A (en) * | 1985-11-12 | 1987-02-03 | Abbott Laboratories | Erythromycin A silylated compounds and method of use |
| JPS63107994A (ja) * | 1986-05-02 | 1988-05-12 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | エリスロマイシン誘導体 |
| DE69403963T2 (de) * | 1993-05-19 | 1997-11-20 | Pfizer | Zwischenprodukt für azithromycin |
| US5441939A (en) * | 1994-03-04 | 1995-08-15 | Pfizer Inc. | 3"-desmethoxy derivatives of erythromycin and azithromycin |
| US5605889A (en) * | 1994-04-29 | 1997-02-25 | Pfizer Inc. | Method of administering azithromycin |
| PT1532131E (pt) * | 2002-08-29 | 2009-02-18 | Pfizer | Compostos motilidos |
| WO2004101592A1 (ja) * | 2003-05-19 | 2004-11-25 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | エリスロマイシンａ誘導体の製造方法 |
| US7211568B2 (en) * | 2003-12-18 | 2007-05-01 | Kosan Biosciences Incorporated | 9-Desoxoerythromycin compounds as prokinetic agents |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3417077A (en) * | 1966-05-16 | 1968-12-17 | Lilly Co Eli | Erythromycin derivative and process for the preparation thereof |
| US3884903A (en) * | 1973-06-21 | 1975-05-20 | Abbott Lab | 4{41 -Deoxy-4{41 -oxoerythromycin B derivatives |
| US3884904A (en) * | 1973-06-21 | 1975-05-20 | Abbott Lab | 11-Substituted erythromycin B derivatives |
| US4150220A (en) * | 1977-02-04 | 1979-04-17 | Pfizer Inc. | Semi-synthetic 4"-erythromycin A derivatives |
| SE445223B (sv) * | 1977-02-04 | 1986-06-09 | Pfizer | Sett att framstella 4"-amino-erytomylin-a-derivat |
-
1982
- 1982-03-01 US US06/353,547 patent/US4382085A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-02-22 AT AT83300905T patent/ATE15048T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-02-22 DE DE8383300905T patent/DE3360589D1/de not_active Expired
- 1983-02-22 EP EP83300905A patent/EP0087905B1/en not_active Expired
- 1983-02-24 GR GR70603A patent/GR78094B/el unknown
- 1983-02-24 PL PL1983240764A patent/PL138758B1/pl unknown
- 1983-02-25 PH PH28570A patent/PH17908A/en unknown
- 1983-02-25 CA CA000422401A patent/CA1178596A/en not_active Expired
- 1983-02-26 EG EG129/83A patent/EG16630A/xx active
- 1983-02-28 PT PT76298A patent/PT76298B/pt unknown
- 1983-02-28 IE IE411/83A patent/IE56056B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-02-28 ES ES520177A patent/ES520177A0/es active Granted
- 1983-02-28 FI FI830654A patent/FI74287C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-02-28 DD DD83248328A patent/DD211565A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-02-28 RO RO110180A patent/RO86647B/ro unknown
- 1983-02-28 CS CS831371A patent/CS235036B2/cs unknown
- 1983-02-28 DK DK096783A patent/DK157495C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-02-28 NZ NZ203417A patent/NZ203417A/en unknown
- 1983-02-28 NO NO830686A patent/NO155932C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-02-28 KR KR1019830000819A patent/KR850000965B1/ko not_active Expired
- 1983-02-28 ZA ZA831356A patent/ZA831356B/xx unknown
- 1983-02-28 AU AU11898/83A patent/AU555208B2/en not_active Expired
- 1983-02-28 IL IL68004A patent/IL68004A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-02-28 HU HU83676A patent/HU193157B/hu unknown
- 1983-03-01 JP JP58033681A patent/JPS58159499A/ja active Granted
- 1983-03-23 GT GT198301599A patent/GT198301599A/es unknown
- 1983-10-07 ES ES526323A patent/ES526323A0/es active Granted
- 1983-10-18 CS CS837628A patent/CS235048B2/cs unknown
- 1983-10-18 CS CS837629A patent/CS235049B2/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK172636B1 (en) | 6-o-methylerythromycin a derivative | |
| CS235036B2 (en) | Method of 4"-epierythromycine a production | |
| US4382086A (en) | 9-Dihydro-11,12-ketal derivatives of erythromycin A and epi-erythromycin A | |
| JPS5827800B2 (ja) | 新規抗菌剤 | |
| JPH04504259A (ja) | エリスロマイシン誘導体 | |
| CA1323026C (en) | Antibacterial 9-deoxo-9a-allyl and propargyl-9a-aza- 9a-homoerythromycin a derivatives | |
| US4585759A (en) | Antibacterial derivatives of a neutral macrolide | |
| CS200536B2 (en) | Method of producing epimeric 4-amino oleandomycin derivatives | |
| EP0114486B1 (en) | Alkylation of oleandomycin | |
| GB1585315A (en) | Erythromycin a derivatives | |
| US4363803A (en) | 3",4"-Oxyallylene erythromycin and oleandomycin, composition and method of use | |
| US4413119A (en) | Semi-synthetic macrolides | |
| KR850000963B1 (ko) | N-메틸 11-아자-10-데옥소-10-디하이드로 에리스로마이신 a 및 그 중간체의 제조방법 | |
| US4169890A (en) | Pharmaceutical composition containing 5"-amino-3',5"-dideoxy-ribostamycin and intermediate compounds | |
| KR820001218B1 (ko) | 반합성 4"-아미노-올레안도 마이신 유도체의 제조방법 | |
| US4064143A (en) | Oleandomycin derivatives | |
| HU211493A9 (en) | Derivatives 10, 11, 12, 13-tetrahydrodesmycosin, processes for preparation and use thereof in pharmaceuticals | |
| DK158473B (da) | Cycliske ethere af 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a og dettes 4ae-epimer, forbindelser til anvendelse som udgangsmateriale ved deres fremstilling, farmaceutiske praeparater indeholdende de cycliske ethere og anvendelse af de cycliske ethere til fremstilling af laegemidler | |
| CS241099B2 (cs) | Způsob přípravy 4“-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza- -9a-bomoerythromycinu A |