KR820001218B1 - 반합성 4"-아미노-올레안도 마이신 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

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Description

반합성 4"-아미노-올레안도 마이신 유도체의 제조방법

본 발명은 항균제로 유효한 다음 일반식의 4"-데옥시-4"-올레안도마이신 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

상기 일반식에서 R 및 R₁은 각기 수소 또는 탄소수 2내지 3인 알카노일이고, R₂는 수소 또는 메틸이며, R2는 수소 또는 탄소수 1내지 6인 알킬인데, 단, R₂가 메틸이면 R₃도 메틸이다.

화학요법제에 속한 화합물에서 바람직한 그룹은 일반식(IV)의 그룹이다. 특히 바람직하기는 R₂및 R₃가 각기 수소이고 R이 아세틸인 화합물인 경우이다. 또한 R이 아세틸인 일반식(V) 및 (IV)도 바람직한 화합물이다. 발효육즙으로 제조되며 항균제로 사용되는 올레안도마이신은 미국특허 제2,757,123호에 처음으로 발표되었다. 천연으로 존재하는 이 화합물은 다음 일반식을 갖는 것으로 알려졌다.

올레안도 마이신 및 유사화합물의 통상적으로 적용되는 일련번호표식 및 입체화학적 구조를 여러 위치에서 나타내었다. 이러한 여러가지 합성화합물을 개량하는데는 특히 2',4" 및 11-위치에 1내지 3의 유리 하이드록시 그룹이 있는 화합물은 아세틸 에스테르로 에스테르화하는 것으로 알려져 있다. 이외에도 미국 특허 제3,022,219호에 상기 언급한 에스테르의 아세틸을 다른 기, 바람직하게는 비측쇄인 3내지 6탄소수의 저급 알칸오일로 치환하는 유사한 변형방법이 발표되었다.

일반식(V) 및 (VI)의 화합물은 모두 천연으로 존재하는 올레안도마이신으로부터 유도된 것이지만, 8-위치의 구조가 다르다. 천연물질(IV)의 구조는 다음과 같은 에폭사이드 환을 나타낸다.

일반식(V)와 관련된 화합물은 표시된 입체구조의 8-위치에 메틸그룹을 함유하며 구조는 다음과 같다.

일반식(V)의 변형 올레안도마이신의 통상적인 명칭은 8,8a-데옥시-8,8a-디하이드로-올레안도마이신이고, 8-위에서 사이클로프로필 환을 함유한 일반식(VI)의 화합물의 명칭은 8,8-데옥시-8,8-메틸렌-올레안도마이신이고 구조는 다음과 같다.

4"-데옥시-4"-아미노-올레안도 마이신 항균제의 합성에 이용되는 제조공정에 따라 11,2'-디알카노일 또는 2'-알카노일 올레안도마이신을 출발물질로 한 합성법을 다음 도식으로 나타내었다.

상기 일반식에서 R은 수소 또는 탄소수 2내지 3의 알카노일이고 Ac는 탄소수 2내지 3의 알카노일이며 X는 0이다.

상술된 도식에 따라 일반식(IIA) 및 (IIIA)화합물을 전환시켜서 각기 일반식(V) 및 (VI) 생성물을 얻을 수 있으며 이 일반식은 다음과 같다.

상기 일반식에서

R 및 Ac는 상기에서 정의된 바와같다.

케톤 유도체(X=N-OH, N-OCH₃또는

)의 환원은 촉매적 수소첨가로 수행되며 이때의 옥심 또는 이의 유도체의 용액은 이소프로판올과 같은 저급 알칸올중에서, 라니니켈, 10%-팔라듐/목탄 또는 백금 산화물을 촉매로하여 개시압력을 50psi로한 수소기압하에 실온에서 하루밤 동안 진탕시킨다.

여과로 촉매 및 용매를 제거하여 일반식(IV), (V) 또는 (VI)의 원하는 4"-데옥시-4"-아미노 치환된 항균제를 얻는다. 환원용매로서 메탄올을 사용할 경우 2'-알카노일 그룹의 가용매 분해가 일어난다. 이 그룹이 제거되는 것을 피하기 위해서는 이소프로판올을 용매로서 사용하는 것이 바람직하다.

일반식(I), (II) 및 (III)의 케톤으로부터 일반식(IV), (V) 및 (VI)의 일급 아민을 얻는 두번째로 바람직한 방법은 상기 케톤을 저급 알카노일 산의 염과 축합하고 이어서 생성된 이민을 동일반응계내에서 환원하는 것이다. 저급 알카노산 암모늄 염외에 무기산과 같은 암모늄 염을 사용할 수도 있다.

실제로, 메탄올과 같은 저급알칸올중의 일반식(I), (II) 또는 (II)의 (X=0)케톤용액을 아세트산과 같은 알카노산의 암모늄염으로 처리하고 냉각시킨 반응 혼합물을 나트륨 시아노-보로하이드라이드 환원제로 처리한 후 수시간 동안 실온에서 반응을 진행시키고 이어서 가수분해하여 생성물을 분리해낸다.

케톤 1몰당 암모늄 알카노에이트 1몰이 필요하나 이민 형성을 신속히 하기 위해서는 과량으로 가하는 것이 유리하다. 10배의 과량을 사용해도 최종 생성물의 특성에 영향을 미치지는 않는다.

케톤 1몰에 사용하는 환원제의 양은 케톤 1몰당 나트륨 시아노보로하이드라이드 2몰을 사용하는 것이 바람직하다.

환원에 필요한 반응시간은 주위온도에서 2내지 3시간이다.

상기에서 언급한 바와 같이 바람직한 용매는 메탄올이고 바람직한 암모늄 알카노 에이트로는 암모늄 아세테이트이다. 이소프로판올 역시 용매로 사용할 수 있으며 특히 2'-알카노일 그룹의 용매화 분해를 피하는데 바람직하다.

비염기성 부산물 또는 출발물질로부터 원하는 4"-데옥시-4"-아미노-올레안도마이신 유도체를 분리 시키는데는 최종 생성물을 염기성으로하는 것이 유익하다.

따라서 중성 또는 비염기성 물질을 pH가 낮은 용매로 추출하여 생성물의 pH가 대략 9가 되도록 생성물의 수용액을 점차적으로 pH를 증가시키면서 추출한다. 추출용매인 에틸아세테이트 또는 디에틸에테르를 식염수 및 물로 역 세척하고 황산나트륨으로 탈수하여 용매를 제거해서 원하는 생성물을 얻는다.

필요에 따라서는 기지방법에 따라 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토 그라피하여 정제할 수 있다.

상술한 환원성 아민화는 나트륨 시아노보로하이드라이드를 사용하는 것외에 다른 환원제를 사용하여 수행할 수 있다. 목탄상의 팔라듐 같은 귀금속 촉매를 수소 및 암모늄알카노에이트에 사용하여 일반식(I), (II) 및 (III)(X=0)화합물을 전환해서 효과적으로 각각 일반식(IV), (V) 및 (VI)의 화합물을 얻는다.

케톤 수용액을 메탄올 또는 이소프로판올과 같은 저급알칸올중에서 10%팔라듐/목탄 촉매하에 암모늄 아세테이트와 같은 암모늄 알카노에이트로 처리하여 생성된 현탄액을 25℃내지 50℃ 온도에서 수소기압하에 수소의 이론량이 흡수될때까지 진탕시킨다.

반응물의 비율은 암모늄 알카노에이트 10배의 과량을 사용하여 적합한 시간내에 반응을 완결시키는 것이 바람직하다. 촉매량은 출발물질인 케톤량을 기본중량으로하여 10%에서 50%까지 다양하게 사용할 수 있다. 수소의 최초 압력은 임계압력이 아니며 1기압에서 500psi의 압력이 반응시간을 단축시키는데 바람직하다. 상술한 조건하에서 반응시간을 2내지 6시간으로 할 수도 있다.

환원적 아민화 반응을 완결한 후에 여과로 촉매를 제거하고 여액을 농축하여 건조한다. 나트륨 시아노보로하이드라이드를 환원제로 사용하여 상기에서 언급한 공정에 따라 생성물을 정제한다.

R₂가 수소이고 R₃가 탄소수 1내지 6의 알킬인 일반식(IV)의 항균 화합물의 합성은 환원제로 나트륨 시아노보로하이드라이드를 사용해서 케톤 I(X=0) 및 R₃NH₂인 적합한 아민으로부터 편리하게 목적을 달성할 수 있다. pH를 6 내지 7로 유지하기 위해서는 아세트산과 같은 알카노산 1몰량과 동량의 아민을 사용한다. 이와달리 상당량의 염화수소 가스를 알카노산대신으로 사용할수도 있다.

환원적 아민화반응에서 반응물의 비율, 반응온도 및 시간, 반응의 수행은 R₂및 R₃가 각기 수소인 화합물을 수득하는 반응에 상응한 반응조건과 같으며 환원제로서 나트륨 시아노-보로하이드라이드를 사용한다.

R₂및 R₃가 각기 메틸인 일반식(IV)의 항균화합물은 포름알데하이드, 수소 및 10%팔라듐/목탄올 촉매로 사용하고 R₂및 R₃가 각기 수소인 일반식(IV)의 4"-데옥시-4"-아미노-올레안도마이신을 환원적으로 아민화하여 제조한다.

이때의 반응물의 비율, 반응온도, 용매, 압력, 반응시간, 반응처리는 수소 및 10%팔라듐을 환원제로 사용하여, R₂및 R₃가 수소인 일반식(IV)화합물을 수득하는 반응에서 필요한 반응조건과 같다.

상술한 바와 같이 2"-알카노일 부위의 가용매 분해는 주위온도 및 메탄올 용액중에서 일반식(IV), (V) 또는 (VI)와 관련된 상기 아민유도체를 하루밤동안 방치함으로써 일으킬 수 있다.

본 발명 화합물의 화학요법 작용을 효율적으로 이용하는데는 약학적으로 무독한 염의 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 물에 불용이고 독성이 높으며 결정성이 결핍된 염은 약학적으로 효율적인 염으로 사용하는데 적합하지 않고 다소 바람직하지 않지만 물에 불용이며 독성인 이러한 염을 전술한 대로 분해하여 상응하는 약학적으로 무독한 염으로 전환시키거나 이와달리 원하는 약학적인 무독한 산 부가염으로 전환시킬 수 있다.

약학적으로 무독한 음이온을 제공하는 산은 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 질산, 황산, 아황산, 인산, 아세트산, 락트산, 시트르산, 타타르산, 석신산, 말레산, 글루콘산, 및 아스파트산이 있다.

본 발명의 항균제로 유도하는 출발물질인 입체구조는 천연물질의 입체구조와 같다.

4"-하이드록실 그룹을 산화하여 케톤을 얻고 이어서 케톤을 전환하여 4"-아민을 얻는데 이때 천연 생성물의 아민으로 부터 4"-치환체의 입체구조가 변화된다.

따라서 일반식(I), (II) 및 (X=0)화합물이 상술한 제조공정에 의하여 아민으로 전환되면 두개의 에피머 아민 생성이 가능하다. 실험에 의하면 두개의 에피머 아민을 선택한 합성법에 따라 다양한 비율로 최종 생성물에 존재한다는 것이 밝혀졌다. 만일 분리한 생성물에 에피머 한개가 뚜렷하게 존재할 경우 일정한 융점을 가진 적합한 용매로 제결정을 반복하여 상기 에피머를 정제할 수 있다. 분리한 본래의 고체 물질에 소량으로 존재하는 다른 에피머 한개는 모액의 주 생성물이 된다. 따라서 모액을 증발하고 잔사를 반복하여 재결정시키거나 기지의 방법으로 크로마토 그래피하여 융점이 일정한 생성물을 희수할 수 있다.

상기 에피머 혼합물을 통상적인 기지의 방법으로 분리할 수 있지만 반응중에 분리되기 때문에 상기 혼합물 그대로 사용하는 것이 유익하다. 그러나 에피머 혼합물을 용매분배로 크로마토 그래피하여 적합한 용매로 적어도 1회 이상 재결정하거나 적합한 용매중에서 분쇄하여 정제하는 것이 유익할 때가 있다. 그러나 상기 정제는 에피머를 분리하는데 보다는 출발물질 및 원치않는 부산물과 같은 불필요한 물질을 제거하는데 필요한 공정이다.

에피머의 명확한 입체화학 구조는 규명되지 않았으나 수득된 두개의 에피머는 동일한 형의 활성(예, 항균제)을 나타낸다.

여기에 기술된 신규의 4"-데옥시-4"-아미노-올레안도마이신 유도체는 스타필로코쿠스 아우레우스 및 스트립토코쿠스 피오겐스와 같은 그람양성균 및 원형 또는 타원형의 그람음성균등 여러종의 균에 대하여 생체외에서 활성을 나타낸다.

이들 활성은 통상적인 일련의 2배 회석법으로 뇌-심장 침출용매중에 있는 여러미생물에 대한 생체의 시험에서 용이하게 나타난다. 생체의 활성은 연고, 크림등과 같은 형태의 제형으로한 극소치료에 유효성을 부여하며, 병실의 집기등의 살균에, 공업적인 면에서는 예를 들어 물의 살균, 점착성조절, 드료 및 목재의 방부제로 이용된다.

생체의 사용에서는(예, 국소치료)선택한 생성물을 식물 또는 광물유 또는 피부연화크림과 같은 약학적으로 무독한 담체와 합한 화합물이 간편한 때가 있다. 이와 같은 경우에는 화합물을 물, 알콜, 글라이콜 또는 이의 혼합물 또는 다른 약학적으로 무독한 불활성용매 즉, 유효성분에 해을 끼치지 않는 용매와 같은 액체 담체 또는 용매에 용해시키거나 분산시킨다. 이러한 목적으로는 일반적으로 조성물 총량에 대하여 중량으로 0.01내지10%농도의 유효성분을 사용한다.

이밖에도 본 발명의 많은 화합물들은 인체 및 동물의 경구 및/또는 비경구투여 경로를 통하여 파스테우라물토시다(Pasteurella maltocida) 및 네이제리아시카 (Neisseria sicca)와 같은 생체내의 그람양성균 및 그람음성균에 유효하다. 이들 생체내의 활성은 민감성 세균에서는 제한되며 시험할 세균을 동일체중이 쥐에 감염시키고 이어서 시험용 화합물을 경구 또는 피하주사로 치료하는 통상적인 과정으로 측정한다. 실제로 10마리의 쥐에 대략 LD100(100%치사에 필요한 세균의 최저농도)의 1내지 10배를 함유한 배양균을 적합하게 희석하여 복강내주사로 접종한다. 동시에 시험용 세균의 독성에 따라 가능한 여러가지 변화를 조사하여 쥐에 저희석 접종을 해서 대조시험을 행한다.

접종한지 30분 후에 시험 화합물을 투여하고 다시 4,24 및 48시간 후에 시험을 반복한다. 마지막 시험후 4일간 생존해 있는 쥐를 조사하고 생존한 쥐의 수를 기록한다.

이러한 신규 화합물을 생체내에 사용하는 경우, 경구투여하거나 또는 피하 또는 근육주사로 체중당 1일에 1mg내지 0mg을 투여량으로 하여 비경구투여할 수 있다. 적합한 투여량은 체중당 1일에 5mg내지 100mg이고 바람직한 투여량은 1일에 5mg내지 50mg이다. 비경구 주사용으로 적합한 부형제는 물, 동장성 식염수·등장성 포도당액, 린저(Ringer's)용액과 같은 수용액이나 또는 식물의(목화씨, 땅콩기름, 옥수수, 참깨)지방성오일과 같은 비수용성 오일이나 디메틸설폭사이드가 있고, 제제상 치료효율을 방해하지 않고 사용된 용적 또는 비율(글리세롤, 프로필렌 글라이콜, 소른비톨)에서 무독성을 나타내는 다른 비수용성 부형제가 있다.

또한 투여하기 전에 주사용액제에 적합한 조성물로 만드는 것이 유익하다. 이러한 조성물에는 액체 희석제 즉 프로필렌 글라이콜, 서에틸 카보네이트, 글리세롤, 소르비톨 등과 완충제로서 하이알루토니다세, 국소마취제 및 약리적 특성을 바람직하게 부여하는 무기염이 포함된다.

이러한 화합물은 캅셀, 정제, 토젠지, 트로치, 산제, 현탁제, 액제, 엘릭서의 형태로 하여 고체물질 희석제, 수석 부형제, 무독성 유기용매를 포함한 약학적으로 무독한 여거 불활성 담체 및 비경구용액제 또는 현탁액에 혼합할 수도 있다. 일반적으로 이 화합물들은 조성물 총량에 대하여 중량으로 0.5내지 90%농도로 하여 다양한 투여형태로 사용할 수 있다.

다음 실시예는 본 발명을 제한하려는 것이 아니고 이를 설명하는 것만이 목적이며 따라서 본 발명의 범주내에서 이를 변경하여 실시할 수 있다.

[실시예 1]

11-아세틸-4"-데옥시-4"-아미노-올레안도 마이신

메탄올 100ml에 10%팔라듐/목탄 10g을 녹인 현탁액에 암모늄아세테이트 21.2g을 가하여 생성된 슬러리에 메탄올 100ml에 11-아세틸-4"-데옥시-4"-옥소-올레안도마이신 g을 녹인 용액으로 처리한다.

이현탁액을 50psi의 최초압력으로한 수소 기압하에 실온에서 진탕시키고 90분후에 촉매를 여과한 여액에 물 1200ml 및 클로로포름 500ml의 혼합물을 교반하면서 가한다. pH를 6.4내지 4.5로 맞추고 유기층을 분리한다. 클로로포름 500ml로 수층을 다시 추출한 후에 에틸 아세테이트 500ml로 처리하고 1N수산화나트륨으로 pH=9.5로 맞춘다. 에틸 아세테이트층을 분리하고 수층은 다시 에틸아세테이트로 추출하여 에틸 아세테이트 층을 합하고 황산나트륨으로 탈수하여 농축하면 황색의 거품상 물질 18.6g을 얻는데 이것을 디이소프로필에테르로 결정화하여 정제된 표제 생성물 9.85g을 얻는다.

융점 : 157.5내지 160℃

NMR(δ,CDCl₃) : 3.41(3H)s, 2.70(2H)m, 2.36(6H)s 및 2.10(3H)s.

불순한 거품상의 생성물에 20내지 25%정도로 존재하는 다른 에피머는 모액을 여과하고 서서히 농축하여 얻는다.

[실시예 2]

4"-데옥시-4"-옥소-올레안도 마이신을 출발물질로 하여 실시예 1의 방법에 따라 다음 아민을 제조한다.

[실시예 3]

이소프로판올을 용매로 사용하고 4"-데옥시-4"-옥소-올레안도마이신을 출발물질로 하여 실시예 1의 방법에 따라 다음 생성물을 얻는다.

2'-프로피오닐-4"-데옥시-4"-아미노-올레안도마이신,

11-아세틸-2'-프로피오닐-4"-아미노-올레안도 마이신,

11-프로피오닐-2'-아세틸-4"-데옥시-4"-아미노-올레안도마이신 및 11,2'-디프로피오닐-4"-데옥시-4"-옥소-올레안도 마이신.

[실시예 4]

11-아세틸-4"-데옥시-4"-아미노-올레안도 마이신

10℃ 로 냉각한 메탄올 500ml에 11-아세틸-4"-데옥시-4"-옥소-올레안도마이신 50g 및 암모늄아세테이트 53g을 녹인 현탁액에 85%나트륨 보로시아노하이드라이드 3.7g을 메탄올 0ml에 녹인 용액을 한시간에 걸쳐 적가한다.

냉각상태에서 2시간 동안 교반한 후 반응용액을 물 2.5 및 클로로포름 1ℓ 에 붓는다. 1N수산화 나트륨으로 pH를 7.2내지 9.5로 맞추고 유기층을 분리한다. 수층은 클로로포름으로 한번 더 세척하여 유기층을 합한다. 클로로포름용액을 물 1.5ℓ 로 처리하여 pH를 2.5로 맞춘다음 물층을 분리하고 수층의 pH를 2.5내지 7.5로 조정한 후 다시 8.25로 맞추고 이어서 에틸아세테이트로 추출한다.

이 추출액을 버리고 최종 pH를 9.9으로 올린다. 수층을 에틸아세테이트로(2회×825ml)추출하여 추출액을 합한다음 황산나트륨으로 탈수한다. 감압하에 용매를 제거하여 거품상의 표제 생성물 23.9g을 얻는다.

NMR(δ,CDCl₃) : 3.41 (3H)s, 2.70(2H)m, 2.36(6H). 및 2.10(3H)s.

[실시예 5]

4"-데옥시-4"-아미노-올레안도마이신

메탄올 125ml에 2'-아세틸-4"-데옥시-4"-옥소-올레안도 마이신 20g을 녹인 용액을 실온에서 하루밤 동안 교반한 후에 암모늄 아세테이트 21.2g으로 처리한다. 생성된 용액을 빙욕에서 냉각시키고 나트륨시아노보로하이드라이드 1.26g으로 처리한 다음 냉각베스를 제거하고 반응혼합물을 교반하면서 실온에서 2시간 동안 방치한 다음 물 600ml 및 디에틸 에테르 600ml에 붓고 pH를 8.3내지 7.5로 맞춘다. 에테르층을 분리하고 수층을 에틸아세테이트로 추출한 다음 추출액을 따로 모아두고 수층의 pH를 8.25로 맞춘다. 디에틸에테르 및 에틸아세테이트 추출액의 pH를 8.25한 다음 pH를 9.9로 상승시킨다. 이 추출액을 합하여 물 및 포화염수로 세척한 다음 황산 나트륨으로 탈수한다. pH를 9.9로 맞춘 추출액을 농축한 거품상 잔사를 클로로포름 용매를 최초 용출액으로 사용하여 실리카겔 160g으로 크로마토 그래피한다. 12ml씩 11개의 획분을 모은 후에 용출액을 5%메탄올-95% 클로로포름으로 처리한다. 획분 370은 10%메탄을-90%클로로포름, 획분 440은 15% 메탄올-85% 클로로포름의 용출액을 사용한다. 획분 85내지 260을 합하여 진공하에 농축하고 건조해서 표제 생성물 2.44g을 얻는다.

NMR(δ,CDCl₂) : 5.56(1H)m, 3.36(3H)s, 2,9(2H)m 및 2.26(6H)s.

[실시예 6]

4"-데옥시-4"-옥소-올레안도마이신을 출발물질로 하고 이소프로판올을 용매로 하여 실시예 4의 방법에 따라 다음 화합물을 제조한다.

1,12'-디아세틸-4"-데옥시-4"-아미노--올레안도마이신,

2'-프로피오닐-4"-데옥시-4"-아미노-올레안도마이신,

2'-아세틸-4"-데옥시-4"-아미노-올레안도마이신,

11-아세틸-2'-프로피오닐-4"-데옥시-4"-아미노-올레안도마이신

11-프로피오닐-2'-아세틸-4"-데옥시-4"-아미노-올레안도마이신 및 11,2'-디프로피오닐-4"-데옥시-4"-아미노-올레안도마이신.

[실시예 7]

4"-데옥시-4"-아미노-올레안도마이신

메탄올 25ml에 2'-아세틸-4"-데옥시-4"-아미노-올레안도마이신 300mg을 녹인 용액을 질소기압하에 실온에서 하루밤 동안 교반한다. 반응혼합물을 진공하에 농축하여 흰색거품상의 표제 생성물 286mg을 얻는다.

NMR(δ,CDCl₃) : 5.56(1H)m, 3.36(3H)s, 2.90(2H)m 및 2.26(6H)s.

[실시예 8]

2'-알카노일-4"-데옥시-4"-아미노-올레안도마이신을 출발물질로하여 실시예 7의 방법으로 다음 화합물을 얻는다.

[실시예 9]

11-아세틸-8,8a-데옥시-8,8a-디하이드로-4"-데옥시-4"-아미노-올레안도 마이신

20℃로 냉각한 메탄올 15ml에 암모늄 아세테이트 2.31g, 11-아세틸-8,8a-데옥시-8,8a-디하이드로-4^"-데옥시-4^"-옥소-올레안도마이신 2.15g을 녹인 용액에 나트륨 시아노 보로하이드라이드 136mg으로 처리한다. 실온에서 반응혼합물을 45분간 교반한 후에 물 60ml 및 디에틸에테르 60ml에 붓고 pH를8.1내지 7.5로 맞춘다. 에테르층을 분리하여 버리고 수층의 pH를 8.0으로 맞춘다. 에테르를 수층에 분리하여 버리고 수층의 pH를 80으로 맞춘다. 에테르를 수층에 새로 가하여 진탕해서 버리고 pH를 8.5로 조절하고,이 과정을 반복한다. 최종 pH를 10.0으로 맞춘 후 에틸 아세테이트 60ml를 가한 다음에 수층을 버리고 에틸아세테이트를 물 60ml로 다시 처리하여 수층의 pH를 1N염산으로 pH를 6.0으로 맞추고 에틸아세테이트 층을 버린다. 수층을 pH6.5, 7.0, 7.5, 8.0 및 8.5에서 에틸아세테이트 60ml로 연속적으로 추출하고 유기 추출액은 따로 모아둔다. 최종 pH를 10.0으로하고 수층을 다시 에틸아세테이트로 추출한다. pH8.0 8.5 및 10.0에서 추출한 추출액을 모으고, 진공하에 농축하여 4^"-에피머 한 쌍이 존재한 흰색거품상의 표제 생성물 585mg을 얻는다.

NMR(δ,CDCl₃) : 3.38 및 3.38 3.35(3H)2 단일선, 2.31 및 2.28(6H)2단일선 및 2.03(3H).

[실시예 10]

8,8a-데옥시-8,8a-디하이드로-4^"-데옥시-4^"-아미노-올레안도마이신메탄올 10ml에 8,8a-데옥시-8,8a-디하이드로-4^"-데옥시-4^"-옥소-올레안도마이신 1.86g 및 암모늄 아세테이트 2.1g을 녹인 용액에 나트륨 시아노보로 하이드라이드 126mg을 실온에서 가한다. 한시간 후에 0℃로 반응혼합물을 냉각하고 2시간 30분 동안 교반하면서 방치한 다음 물 60ml 및 디에틸에테르 60ml에 붓고 pH를 7.5로 맞춘다. 에테르층을 버리고 수층은 연속적으로 8.0 및 8.5로 pH를 맞춘다음 각각의 pH에서 에테르로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출액에 다시 물을 가하고 pH를 6.0으로 조정한다.

에틸아세테이트층을 버리고 수층의 pH를 연속적으로 6.5, 7.0, 8.0, 8.5 및 10.0으로 맞춘 후 각 pH의 수층에서 에틸아세테이트로 추출한다.

pH 7.5, 8.0 및 10.0에서 추출한 에틸아세테이트를 합하여 농축한 거품상의 잔사를 에틸아세테이트로 다시 처리하고 물을 가한 pH 5.5에서 추출한다. 산성 수층의 pH를 상기에서와 같이 연속적으로 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0 및 10.0으로 맞춘다음 디에틸에테르로 각 pH의 수층을 추출한다. pH 7.5, 8.0 및 10.0의 에틸 추출액을 모아서 진공하에 농축하여 건조한 표제 생성물 166mg을 얻는다.

NMR(δ,CDCl₃) : 5.48(1H)m, 3.40(3H)s 및 2.30(6H)s.

[실시예 11]

이소프로판올을 용매로 사용하고 8,8a-데옥시-8,8a-디하이드로-4^"-데옥시-4^"-옥소-올레도마이신을 출발물질로하여 실시예 9의 방법으로 다음 화합물을 얻는다.

[실시예 12]

11-아세틸-8,8a-데옥시-8,8a-메틸렌-4^"-데옥시-4^"-아미노-올레안도 마이신

메탄올 30ml에 11-아세틸-8,8a-데옥시-8,8a-메틸렌-4^"-데옥시-4^"-옥소-올레안도마이신 5.0g 및 암모늄 아세테이트 5.2g을 용해하고 20℃로 한 다음 나트륨 시아노보로하이드라이드 300ml을 가한다. 반응혼합물을 실온에서 한시간 동안 교반한 후 물 120ml 및 디에틸에테르 120ml에 붓는다. 수층의 pH를 7.5, 8.0, 8.5 및 10.0으로 맞추면서 연속적으로 각 pH의 수층을 에틸 아세테이트로 추출한다. pH=10.0으로 한 다음 유기추출액을 물로 처리하여 pH=6.0으로 조정한다. 수층을 상기와 같이 다시 처리하여 pH를 7.0, 7.5, 8.0, 8.5 및 10.0으로 조정하면서 연속적으로 에틸아세테이트로 추출한다. pH 8.0, 8.5 및 10.0의 에틸아세테이트 추출액을 합하고 진공하에 농축하여 표제 생성물 1.5g을 얻는다.

NMR(d,CDCl₃) : 3.38(3H)s, 2.30(6H)s, 2.05(3H)s 및 0.65(4H)m.

[실시예 13]

이소프로판올을 용매로 하고 8,8a-데옥시-8,8a-메틸렌-4^"-데옥시-4^"-옥소-올레안도 마이신을 출발물질로하여 실시예 12의 방법에 따라 다음 화합물을 합성한다.

[실시예 14]

11,2'-디아세틸-4^"-데옥시-4^"-아미노-올레안도 마이신

이소프로판올 25ml에 11,2'-디아세틸-4^"-데옥시-4^"-옥소-올레안도 마이신 0-아세틸옥심 250mg을 녹인 용액에 이소프로판올로 세척한 라니닉켈 1g을 가한 현탁액을 50psi의 개시압력으로한 수소 기압하에 실온에서 하루밤 동안 진탕한다. 반응혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농축하여 표제 생성물 201mg을 얻는다.

메탄올 10ml에 생성물 201mg전량을 한시간 동안 환류하면 실시예 1에서 제조된 화합물과 동일한 11-아세틸-4^"-데옥시-4^"-아미노-올레안도마이신을 얻는다.

[실시예 15]

4^"-데옥시-4^"-옥소-올레안도마이신 유도체를 출발물질로 하고 실시예 14의 방법에 따라 다음에 지시한 촉매를 사용하여 하기의 4^"-데옥시-4^"-아미노-올레안도마이신 유도체를 제조한다.

[실시예 16]

실시예 14의 방법에 따라 다음에 지지한 촉매를 사용하여 하기의 4^"-옥소 유도체의 환원 생성물에 상응한 8,8a-데옥시-8,8a-디하이드로 -4^"-데옥시-4^"-아미노-올레인도마이신을 제조한다.

[실시예 17]

다음에 지시한 8,8a-데옥시-8,8a-메틸렌-4^"-데옥시-4^"-옥소-올레안도마이신 유도체 및 촉매를 출발물질로 하여 실시예 14의 방법에 따라 다음 화합물을 얻는다.

[실시예 18]

4^"-데옥시-4^"-에틸아미노-올레안도마이신

메탄올 25ml중의 4^"-데옥시-4^"-옥소-올레안도마이신 4.59g, 에탄올중의 에틸아민 5M 용액 6.6ml 및 아세트산 1.89ml에 여과에 나트륨 시아노보로하이드라이드 365mg을 50내지 60mg씩 가한 다음 실온에서 1시간 동안 교반한 후 반응혼합물을 물 110ml 및 에틸아세테이트 120ml의 용액에 붓는다.

수층의 pH를 7.5, 8.0, 8.5 및 10.0으로 맞추면서 에틸아세테이트로 추출한다. pH=10.0으로 한 최종 유기 추출액물로 처리하여 pH를 6으로 맞춘다.

수층을 상기에서와 같이 다시 처리하여 각 pH의 수층 추출을 반복한다. pH 8.0, 8.5 및 10.0의 에틸아세테이트 추출액을 모으고 진공하에 농축하여 거품상의 물질을 얻는다.

생성물을 다시 아세톤을 용출액으로 하여 실리카겔 75g상에 크로마토그래피하여 정제한다. 각 획분양 4ml인 62내지 104의 획분을 모으고 감압하에 농축하여 표제생성물 910mg을 얻는다.

[실시예 19]

11-아세틸-4^"-데옥시-4^"-에틸아미노-올레안도마이신

실시예 18과 유사한 방법으로 나트륨 보로시아노하이드라이드 366mg에 이탄올중의 5M 에틸아민용액 16ml 및 에탄올중의 2.92M 염화수소용액 27.4ml에 11-아세틸-4^"-데옥시-4^"-옥소-올레안도마이신 5.82g을 녹인 용액을 소량씩 가하고 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응혼합물을 물 120ml 및 에틸아세테이트 120ml에 붓고 실시예 18에서와 같이 수행하여 표제 생성물 1.2g을 얻는다.

[실시예 20]

11-아세틸-4^"-데옥시-4^"-n-헥실아미노-올레안도마이신

11-아세틸-4^"-데옥시-4^"-옥소--올레안도마이신 4.8g, n-헥실아민 6.7g, 아세트산 3.78ml, 나트륨시아노보로하이드라이드 302mg 및 메탄올 25ml를 출발물질로 하여 실시예 18의 방법에 따라 생성물을 얻고 클로로포름을 용출액으로 사용하고 실리카겔 80g으로 크로마토그래피하여 표제생성물 1.3g을 얻는다.

[실시예 21]

4^"-데옥시-4^"-옥소-올레안도마이신을 출발물질로 하고 용매로 이소프로판올을 사용하여 실시예 18의 방법에 따라 다음 화합물을 제조한다.

[실시예 24]

11-아세틸-4^"-데옥시-아미노-올레안도마이신 디하이드로클로라이드 무수 에틸아세테이트 50ml에 11-아세틸-4^"-데옥시-4^"-아미노-올레안도마이신 7.28g을 녹인 용액에 염화수소에틸 아세테이트 1N 용액 20ml에 가하여 생성된 용액을 감압하에 농축하여 건조한 잔사물질을 에테르로 처리하고 여과해서 표제화합물의 염을 얻는다.

본 발명의 아민화합물을 제조와 유사한 방법으로 전환하여 이의 디-산부가염을 얻는다.

[실시예 25]

11-2'-디아세틸-4^"-데옥시-4^"-아미노-올레안도마이신 하이드로클로라이드

염화수소 에틸아세테이트 1N 용액 10ml를 사용하여 실시예 24에 따라 제조한다. 용액을 진공하에 농축하여 건조한 잔사 모노-하이드로클로라이드염을 에테르로 처리하고 여과한다.

본 발명의 아민 화합물 제조와 유사한 방법으로 전환하여 이의 모노-산부가염을 얻는다.

[실시예 26]

11-아세틸-4_"-데옥시-4_"-아미노-올레안도마이신 아스파레이트

아세톤 6ml에 11-아세틸-4_"-아미노-올레안도마이신 960mg 및 물 18ml를 가하고 이어서 아스파트산 175mg을 가한 다음 혼합물을 환류하에 맑은 용액이 될때까지 가열하고 즉시 여과한 여액을 농축하여 아세톤을 제거한다. 잔액을 동결 건조하여 표제생성물을 얻는다.

Claims (1)

1. 다음 일반식(I),(II) 및 (III)의 화합물을 환원시킴에 있어서, X가 N-OH, N-OCH₃또는

   

   

   인 경우, 환원은 촉매 존재하에 수행하고 X가 NR₃또는 NH인, 일반식(I),(II) 및 (III)의 상응하는 케톤(X=0)과 저급알카노산의 아민 또는 암모늄염 또는 무기산의 암모늄 또는 아민염과의 축합에 의해 원위치에서 생성된 이민의 환원은 수소화물 존재하에 수행하며, 필요시, R 또는 R₁이 수소인 경우, 각각 알카노일로 전환시키고 R 또는 R₁이 알카노일인 경우, 각각 수소로 전환시킴을 특징으로 하여 다음 일반식(IV),(V) 및 (VI)의 4^"-아미노에피머 화합물을 제조하는 방법.

   

   

   상기 일반식에서 R 및 R₁은 각기 수소 또는 탄소수 2내지 3의 알카노일이고, R₂는 수소이고 R₃는 수소 또는 탄소수 1내지 6의 알킬이며, X는 NH₃, NH, N-OH, N-OCH₃또는

   

   이다.