JPS63246392A - タイロシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 本発明は、タイロシン誘導体に関するものである。

タイロシンは、１６員環ラクトン部と三つの構成糖（マ
イカロース、マイカロース及びマイカミノース）よりな
る１６Ｑ環マクロライド系抗生物質であって、広く飼料
添加物及び動物感染治療薬として用いられている。しか
しながら、タイロシンは生体内での吸収排泄能が小さい
ため、化学的または生物学的変換法によって、吸収排泄
能の優れたタイロシン誘導体をつくる研究が盛んに行わ
れて、各種の誘導体が提案されている（例えば特開昭５
３−１３７９８２号、特公昭５３−１５１６０号、特開
昭５８−２９７９７号、特開昭５９−１８６９９７号等
公報参照）。

上記誘導体の中には、タイロシンに比べて抗菌活性、抗
菌スペクトラム、生体内吸収排泄能等が改良されたもの
も見出せるが、いまだに充分満足すべきものが得られて
おらず、さらに改良された抗生物質に対する要求は絶え
ることがない。

〔発明の概要〕

本発明者等は、さらに優れた誘導体を提供すべく検討を
重ねた結果、タイロシンにアセチル基を５個（２’　　
−ＯＨは除く）導入した誘導体が、タイロシンに比して
、経口投与において極めて高い感染治療効果（生体内抗
菌活性）を示すことを見出して本発明を完成した。

すなわち、本発明によるタイロシン誘導体は、式〔Ｉ〕
で表わされるものである。この化合物は分子中に塩基性
のアミノ基を何しているので酸付加塩の形で存在するこ
とができ、従って本発明はこの化合物の酸付加塩にも関
するものである。

−」＝０ 〔発明の詳細な説明〕 タイロシン誘導体 本発明によるタイロシン誘導体は、上記の式％式％ この化合物と酸付加塩をつくるべき酸としては、塩化水
素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、その
他の無機酸、あるいは酢酸、プロピオン酸、酪酸、コハ
ク酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、トルエンスルホン
酸等の有機酸がある。

タイロシン誘導体の合成 本発明の化合物は、タイロシンのヘキサアセチル化と、
引き続く脱２′　−〇−アセチル化と、によって合成す
ることができる。即ち、まず、タイロシンを活性水素原
子を持たない有機溶媒中で、塩基（活性水素原子を持た
ないものが好ましい）の存在下に無水酢酸あるいは塩化
アセチルと８０〜１１０℃で２４〜２００時間反応させ
ることにより、ヘキサアセチル化物（式〔■〕）を得る
。

口＝０ ■ ここで、活性水素原子を持たない有機溶媒としてはジク
ロロエタン、ベンゼン、トルエン、ピリジン等を、また
塩基としてはジメチルアミノピリジン、トリエチルアミ
ン等をあげることができるが、塩基も兼ねるピリジン中
で１０〜５０倍モルの無水酢酸と９５〜１０５℃で反応
させる条件が最も好ましい。反応生成物は、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製することができる
。

次に、ヘキサアセチル化物（式〔■〕）を、アルコール
または含水６機溶媒に溶解して１０〜５０℃で反応させ
ると、目的化合物であるペンタアセチル化物（前記式〔
Ｉ〕）が得られる。ここで、アルコールとしては、メタ
ノール、エタノール等を、また、含水有機溶媒としては
メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド等と水との混合液を用いるこ
とができるが、特に含水メタノールが好ましい。

反応生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを
用いて精製して、純粋な目的化合物を得ることができる
。

以上に述べたようにして製造されるタイロシンの誘導体
は、それ自体、公知の方法により、例えば、塩酸、リン
酸、硫酸、コハク酸、プロピオン酸、クエン酸等と共に
処理することにより、酸付加塩に変えることができる。

なお、タイロシンは公知の化合物であって、例えばタイ
ロシン生産菌５ＬｒｅｐＬ、　ｌ’ｒａｄｌａｅ　ＮＲ
ＲＬ２７０２または２７０４を培養し、分離・精製する
ことによって得られる（住木論介著「抗生物質」補遺１
　９．１３９７（東京大学出版会、１９７０年）参照）
。

化合物の有用性 本発明の化合物の有用性は、以下の試験により確認する
ことができる。

感染治療効果 経口投与による感染治療効果（生体内抗菌活性）につい
ての実験例は、下記の通りである。

（イ）方法 動物：ＩＣＲ系雄性マウス、２５±１ｇ１１群８匹 試験菌　：スタフィロコツカス・アウレウス・スミス 接種菌鑓：　１〜３ｘ　１０５ＣＦＵ／７ウス接　　種
：前培養した試験菌を５％胃粘膜ムチンに懸濁させ、ｉ
、　　ｐ、で所定量接種した。

薬剤投与：各薬剤を１％　Ｔｗｅｅｎ　８０に懸濁させ
、菌接種１時間後、経口投与した。

Ｅ　Ｄ　ｓｏ値の算出方法：マウスは感染後、７０間観
察し、Ｂｅｈｒｅｎｓ−に′１ｒｂｏｒ法によりＥＤ５
ｏ値（−ｇ／マウス）を算出した。

（ロ）結果 下記の表の通りである。なお、対照としてジョサマイシ
ン及びタイロシンのＥＤ５ｏを併記しである。

化　　合　　物　　　　　　　　　　ＥＤ５゜３．２０
．３’　、４’　、４″’　　−ベンターＯ−アセチル
タイロシン　　１．０タイロシン　　　　　　　　　　
　　６．８ジヨサマイシン　　　　　　　　　　３６８
毒性 本発明の化合物の４００　ｍｇ／　ｋｇマウスの量をマ
ウスに経口投与した場合、７日間の観察でマウスは金側
生存していた。

化合物の用途 以上の試験結果より明らかなように、本発明の化合物は
、経口投与による感染治療効果（生体内抗生菌活性）が
タイロシンと比べて著しく高く、ヒト及び各種動物の感
染治療剤として有用である。

感染症の予防および治療のための薬剤としての使用に際
して、本発明の化合物及びその塩は、製剤として通常使
用されている種々の媒体、例えば水、塩溶液、アルコー
ル、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラク
トース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、パラフィン、芳香油、脂肪酸モノグリセリド、ジグ
リセリド、ヒドロキシメチルセルロース等を用い、カプ
セル剤、錠剤、散剤、シロップ剤、軟膏剤、串刺、注射
剤などの製剤型態にして投与することができる。

本発明の化合物はまた新規な医薬品の合成中間体として
もｑ用な物質である。

実施例 ３．２０．３’　、４’　、４”’−ベンターＯ−アセ
チルタイロシンの合成 タイロシン２．５ｇをピリジン１６ｍ１に溶解し、無水
酢酸５．１３ｍ１を添加し、１００℃で５０間攪拌した
。反応液を室温にもどし、メタノールを添加した後、溶
媒を減圧下で留去し、残渣をクロロホルムに溶かした。

クロロホルム溶液を飽和重曽水で１回、水で２回洗浄し
た後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留
去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（３，０（！ＩＩＩφＸ３９．５ｃｍ、クロロホル
ム−ヘキサン−５：１）にて精製した。得られた無色粉
末を含水メタノールに溶解し、室温で１１０時間攪拌し
た後、反応液から減圧ド溶媒を留去し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２，５ｃｍ＋φ
Ｘ３１．５ＣＤ＋、クロロホルム）にて精製して、標題
化合物（０，３９，）を得た。

得られた化合物の分析値は次の通りである。

（イ）ＦＤ−ＭＳ　（ｍ／ｚ）： １１２７　　（（Ｍ＋１）　　　）。

（ｏ）　　’Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３′ 内部標準ＴＭＳ）δ　　：２．０１．２．０７．１）ｐ
ｍ ２、１０．２、１０．２．１５　　（ｓ。

−ｏｃｃ旦３Ｘ５）　、６．９７　（ｄ、　Ｊ、９，２
゜−１２，８Ｈｚ、　Ｈ２Ｏ）。

（ハ）　１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣＩ３′ 内部標準ＴＭＳ）δ　　：２０．７．２０．９．９９ｍ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式〔 I 〕で表わされるタイロシン誘導体及びその酸付
   加塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕