FR2614894A1 - Nouvelles oximes derivees de la tylosine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents
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- 0 CCC([C@@](COC(C(C1OC)OC)OC(C)C1O)I=C(C)C=CC(C(C)CC(C*)C(*(C12)C1OC(C)C(*)C2N(C)C)C(C(*)C1)C(F)(F)F)=***)OC1=O Chemical compound CCC([C@@](COC(C(C1OC)OC)OC(C)C1O)I=C(C)C=CC(C(C)CC(C*)C(*(C12)C1OC(C)C(*)C2N(C)C)C(C(*)C1)C(F)(F)F)=***)OC1=O 0.000 description 2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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Abstract
COMPOSES DE FORMULE GENERALE : (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE : - A REPRESENTE SOIT UN ATOME D'OXYGENE, SOIT UN GROUPEMENT DE FORMULE N O - Y - R X, Y, R, R, R, R ET R ETANT DEFINIS DANS LA DESCRIPTION.
Description
La présente invention concerne de nouveaux antibiotiques de la famille des macrolides, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques q.i les contiennent.
Les besoins de la thérapeutique exigent le dével3ppement constant. ae nouveaux antibiotiques à la fois en raison de la possibilité d'apparition de nouvelles souches résistantes, mais également dans e - but e créer de nouvelles molécules possédant une activité améliorée gauss bien a n veau de leur seuil d'efficacité que de l'étendue de leur spectre d'action.
De nombreuses modifications du noyau de la tylosine ont aéJà été réalisées afin de produire de nouveaux antibiotiques intéressants. Parmi les plus récentes, citons les brevets US 4 528 369, 4 58 346 , 4 629 786 et les demandes de brevets européens 0 103 465, 0 104 028, 0 154 495 et O 203 621. Toutefois, aucune de ces modifications n'a permis d'obtenir un dérivé de la tylosine utilisé en thérapeutique humaine.
Plus particulièrement, la présente invention a pour objet les produits dérivés de la tylosine de formule générale
dans laquelle
- A représente . soit un atome d'oxygène,
soit un groupement de formule NtvEv O - Y - R5.
dans laquelle
- A représente . soit un atome d'oxygène,
soit un groupement de formule NtvEv O - Y - R5.
Le signe rv\ existant sur le substituant du carbone 9 ainsi que dans la définition de A signifiant que l'une ou l'autre indépendamment des fonctions oxime ou étner d'oxime peut chacune se trouver sous la forme syn ou anti ou sous forme du mélange syn et anti,
- X et Y identiques ou différents représentent soit un radical alcoyle comprenant au plus dix atomes de carbone, linéaire ou ramifié, soit un radical alkényle comprenant au plus dix atomes de carbone, linéaire ou ramifié, soit un radical alkynyle comprenant au plus dix atomes de carbone, linéaire ou ramifié, chacun des substituants aiccyle, alkényle ou alkynyle pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi hydroxy, alcoyle inférieur linéaire ou ramifié, alkényle inférieur linéaire ou ramifié, alkynyle inférieur linéaire ou ramifié, alkényloxy inférieur linéaire ou ramifié, alkénylthio inférieur linéaire ou ramifié, alkynyloxy inférieur linéaire ou ramifié, alkynylthio inférieur linéaire ou ramifié, fluoro, chloro, bromo, iodo, amino, dialcoylamino inférieur.
- X et Y identiques ou différents représentent soit un radical alcoyle comprenant au plus dix atomes de carbone, linéaire ou ramifié, soit un radical alkényle comprenant au plus dix atomes de carbone, linéaire ou ramifié, soit un radical alkynyle comprenant au plus dix atomes de carbone, linéaire ou ramifié, chacun des substituants aiccyle, alkényle ou alkynyle pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi hydroxy, alcoyle inférieur linéaire ou ramifié, alkényle inférieur linéaire ou ramifié, alkynyle inférieur linéaire ou ramifié, alkényloxy inférieur linéaire ou ramifié, alkénylthio inférieur linéaire ou ramifié, alkynyloxy inférieur linéaire ou ramifié, alkynylthio inférieur linéaire ou ramifié, fluoro, chloro, bromo, iodo, amino, dialcoylamino inférieur.
- R1 et R5 identiques ou différents représentent
- soit un atome d'hydrogène,
- soit un radical alcoyloxy linéaire ou ramifié comprenant au plus dix atomes de carbone, un radical alcoylthio linéaire ou ramifié comprenant au plus dix atomes de carbone, un radical alkényloxy linéaire ou ramifié comprenant au plus dix atomes de carbone, un radical alkénylthio linéaire ou ramifié comprenant au plus dix atomes de carbone, un radical alkynyloxy linéaire ou ramifié comprenant au plus dix atomes de carbone, un radical alkynylthio linéaire ou ramifié comprenant au plus dix atomes de carbone, un radical aryle (citons à titre d'exemple phényle, pyridyle, thiényle, furyle, -benzothiényle, benzofuryle, indolyle, thiazolyle, oxazolyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, isothiazolyle, isoxazolyle, benzimidazolyle), un radical aryloxy, arylthio, aralcoyloxy, aralcoylthio, chacun des radicaux alcoyloxy, alcoylthio, alkényloxy, alkénylthio, alkynyloxy, alkynylthio, aryle, aryloxy, arylthio, aralcoyloxy, aralcoylthio étant éventuellement substitué par un ou plusieurs des radicaux choisis parmi hydroxy, alcoyle inférieur, alkényle inférieur, alkynyle inférieur, alcoyloxy inférieur, alkényloxy inférieur, alkynyloxy inférieur, alcoylthio inférieur, alkénylthio inférieur, alkynylthio inférieur, fluoro, chloro, bromo, iodo, amino, dialkoylamino inférieur, ou un radical N R6 R7 ci-dessous défini, - soit un radical
dans lequei R6 et R7 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, ou alkényle inférieur ou alkynyle inférieur, ou ferment avec l'azote un système hétérocyclique saturé ou non, comprenant éventuellement un autre hétéroatome et éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical alcoyle inférieur,
- un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor,
- un groupement carboxylique libre ou salifié par une base minérale (KOH, NaOH, Ca(OH)2) ou organique (triéthylamine, diéthylamine...) ou estérifié par un alcool aliphatique de formule R8OH où R8 est un groupement alcoyle inférieur.
- soit un atome d'hydrogène,
- soit un radical alcoyloxy linéaire ou ramifié comprenant au plus dix atomes de carbone, un radical alcoylthio linéaire ou ramifié comprenant au plus dix atomes de carbone, un radical alkényloxy linéaire ou ramifié comprenant au plus dix atomes de carbone, un radical alkénylthio linéaire ou ramifié comprenant au plus dix atomes de carbone, un radical alkynyloxy linéaire ou ramifié comprenant au plus dix atomes de carbone, un radical alkynylthio linéaire ou ramifié comprenant au plus dix atomes de carbone, un radical aryle (citons à titre d'exemple phényle, pyridyle, thiényle, furyle, -benzothiényle, benzofuryle, indolyle, thiazolyle, oxazolyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, isothiazolyle, isoxazolyle, benzimidazolyle), un radical aryloxy, arylthio, aralcoyloxy, aralcoylthio, chacun des radicaux alcoyloxy, alcoylthio, alkényloxy, alkénylthio, alkynyloxy, alkynylthio, aryle, aryloxy, arylthio, aralcoyloxy, aralcoylthio étant éventuellement substitué par un ou plusieurs des radicaux choisis parmi hydroxy, alcoyle inférieur, alkényle inférieur, alkynyle inférieur, alcoyloxy inférieur, alkényloxy inférieur, alkynyloxy inférieur, alcoylthio inférieur, alkénylthio inférieur, alkynylthio inférieur, fluoro, chloro, bromo, iodo, amino, dialkoylamino inférieur, ou un radical N R6 R7 ci-dessous défini, - soit un radical
dans lequei R6 et R7 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, ou alkényle inférieur ou alkynyle inférieur, ou ferment avec l'azote un système hétérocyclique saturé ou non, comprenant éventuellement un autre hétéroatome et éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical alcoyle inférieur,
- un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor,
- un groupement carboxylique libre ou salifié par une base minérale (KOH, NaOH, Ca(OH)2) ou organique (triéthylamine, diéthylamine...) ou estérifié par un alcool aliphatique de formule R8OH où R8 est un groupement alcoyle inférieur.
- ou X - Rl et Y - R5 indépendamment l'un de l'autre représentent chacun un atome d'hydrogène,
- R2 représente . soit un atome d'hydrogène,
soit un radical de formule
dans lequel R'2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur linéaire ou ramifié ou un radical acyle inférieur, linéaire ou ramifié.
- R2 représente . soit un atome d'hydrogène,
soit un radical de formule
dans lequel R'2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur linéaire ou ramifié ou un radical acyle inférieur, linéaire ou ramifié.
- R3 et Rq représentent indépendamment l'un de l'autre
soit un atome d'hydrogène,
soit un radical alcoyle inférieur linéaire ou
ramifié.
soit un atome d'hydrogène,
soit un radical alcoyle inférieur linéaire ou
ramifié.
Par radicaux alcoyle inférieur, alcoyloxy inférieur, alcoylthio inférieur, alkényle inférieur, alkényloxy inférieur, alkénylthio inférieur, alkynyle inférieur, alkynyloxy inférieur, alkynylthio inférieur, on entend des groupements comprenant entre 1 et 4 atomes de carbone.
L'invention s'étend également aux sels des composés de formule (I).
Parmi les acides que l'on peut ajouter aux composés de formule (I) pour former un sel d'addition, on peut citer, à titre d'exemple, les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, acetique, propionique, trifluoroacétique, maléique, malique, tartrique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, phosphorique, fumarique, citrique, camphorique...
Plus particulièrement, la présente invention concerne les dérivés dans lesquels
1/ - A est un atome d'oxygène,
- R2 a les mêmes valeurs que celles énoncées précédemment,
- R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène,
- X est un radical alcoyle inférieur linéaire ou ramifié,
- R1 est . un atome d'hydrogène,
un radical alcoyle,
un radical aryle,
un radical alkényloxy
un. radical alcoyloxy éventuellement substitué par
un radical alcoyloxy inférieur,
un radical dialcoylamino,
un hétérocycle azoté comprenant éventuellement un
autre hétéroatome,
un radical aryloxy ou alcoyle,
ou X - R1 représente un atome d'hydrogène.
1/ - A est un atome d'oxygène,
- R2 a les mêmes valeurs que celles énoncées précédemment,
- R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène,
- X est un radical alcoyle inférieur linéaire ou ramifié,
- R1 est . un atome d'hydrogène,
un radical alcoyle,
un radical aryle,
un radical alkényloxy
un. radical alcoyloxy éventuellement substitué par
un radical alcoyloxy inférieur,
un radical dialcoylamino,
un hétérocycle azoté comprenant éventuellement un
autre hétéroatome,
un radical aryloxy ou alcoyle,
ou X - R1 représente un atome d'hydrogène.
2/ - A est un radical de formule # - O - Y - P5 dans
lequel le signe a la même sgnification que celle
énoncée précédemment et,
- X, R2, R3, R4 et R1 ont les valeurs indiquées en 1/,
- Y est un radical alcoyle inférieur linéaire ou ramifié et,
- R5 est . un atome d'hydrogène,
un radical alcoyle,
un radical alcoyloxy éventuellement substitué par
un radical alcoyloxy inférieur,
ou Y - R5 représente un atome d'hydrogène
ou X - R1 et Y - Rs représentent chacun simultanément un atome
d'hydrogène.
La présente invention s'étend également à un procédé de préparation des dérivés de formule (I) caractérisé en ce que l'on condense un dérivé de formule (II)
dans laquelle R2, R3, R4 ont la même définition que amans la formule (I), avec un alcool de formule Z - OH, dans lequel Z signifie un groupement alcoyle inférieur, en présence d'un agent déshydratant, comme par exemple l'acide paratoluène sulfonique, le milieu réactionnel étant ensuite soumis à l'action d'un agent basique, en particulier une amine comme la triéthylamine, pour obtenir, aprés extraction par un solvant organique approprié et purification par chromatographie sur colonne de silice, un dérivé de formule (III)
dans lequel R2, R3, R4, ont la même signification que dans la formule (I) et Z la même définition que précédemment, que l'on condense en présence d'une base, comme par exemple la pyridine, la triéthylamine ou un sel de métal alcalin tel que l'acétate de sodium ou le carbonate acide de sodium ou le carbonate acide de potassium, ou le carbonate de sodium, ou le carbonate de potassium ou le carbonate de calcium,
- soit avec un dérivé de formule (IV)
H2N - O - X - R1 (Iv) dans lequel X et R1 ont la même signification que dans la formule (I) à l'exclusion du cas ou X - R1 représente un atome d'hycrogène ou bien préférentiellement avec un sel d'acide fort (chlorhydrate, bromhydrate.
dans laquelle R2, R3, R4 ont la même définition que amans la formule (I), avec un alcool de formule Z - OH, dans lequel Z signifie un groupement alcoyle inférieur, en présence d'un agent déshydratant, comme par exemple l'acide paratoluène sulfonique, le milieu réactionnel étant ensuite soumis à l'action d'un agent basique, en particulier une amine comme la triéthylamine, pour obtenir, aprés extraction par un solvant organique approprié et purification par chromatographie sur colonne de silice, un dérivé de formule (III)
dans lequel R2, R3, R4, ont la même signification que dans la formule (I) et Z la même définition que précédemment, que l'on condense en présence d'une base, comme par exemple la pyridine, la triéthylamine ou un sel de métal alcalin tel que l'acétate de sodium ou le carbonate acide de sodium ou le carbonate acide de potassium, ou le carbonate de sodium, ou le carbonate de potassium ou le carbonate de calcium,
- soit avec un dérivé de formule (IV)
H2N - O - X - R1 (Iv) dans lequel X et R1 ont la même signification que dans la formule (I) à l'exclusion du cas ou X - R1 représente un atome d'hycrogène ou bien préférentiellement avec un sel d'acide fort (chlorhydrate, bromhydrate.
d'un tel produit pour obtenir après purification éventuelle par chromatographie sur colonne de silice un dérivé de formule (V)
dans lequel le signev/ , X, R1, R2, R3, R4 ont la même signification que dans la formule (I) et Z la même définition que précédemment,
- soit avec un sel d'acide fort de l'hydroxylamine pour obtenir un
dérivé de formule (Va)
cas particulier de dérivés de formule (V), dans lequel le signe e\A)
R2, R3, R4 et Z ont la même signification que dans la formule (V), X - 1 signifiant ici un at ,f, d'hydrogène, que l'on traite le cas échéant en présence d'une base, comme par exemple la triéthylamine ou la pyridine ou un sel de métal alcalin comme le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium ou le carbonate de calcium ou l'hydrogéno carbonate de sodium ou l'hydrogéno carbonate de potassium dans un solvant préférentiellement choisi parmi la pyridine, l'acétone ou le diméthylformamide, le dioxanne, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, l'éther dié-thylique ou diisopropylique, par un dérivé de formule (VI)
R1 - X - T (VI) dans lequel T représente un atome d'halogène et R1 et X ont la même signification que dans la formule (I), à l'exclusion du cas où R1 et X forment ensemble un atome d'hydrogène pour obtenir après purification éventuelle par chromatographie sur colonne de silice un produitde formule (V), dans lequel le signe kN , X, R1, R2, R3, Rq ont la même signification que dans la formule (I) et Z la même signification que dans la formule (III), qui, quel que soit le procédé selon lequel il a été obtenu, est soumis à un procédé de déprotection habituel de la fonction aidénydique portée par le carbone 20 comme, par exemple, l'action d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0, 1N à température ambiante,. pour obtenir un composé .de formule (la), cas particulier des composés de formule (I),
l
dans lequel le signe rveue , X, R1, R2, R3, R4 ont la même définition que dans la formule (IY, A représentant ici un atome d'oxygène, que l'on peut, le cas échéant, traiter en présence d'une base comme par exemple la pyridine, la triéthylamine ou un sel de métal alcalin tel que l'acétate de sodium, le carbonate acide de potassium ou 1e carbonate acide de sodium, le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium ou le carbonate de calcium
- soit par un dérivé de formule (VII)
H2N - O - Y - R5 (VII) dans laquelle Y et Rs ont la même définition que dans.la formule (I), à l'exclusion du cas où Y - R5 représente un atome d'hydrogène, ou par un sel d'acide fort d'un tel produit, pour obtenir après purification éventuelle par chromatographie sur colonne de silice un dérivé de formule (I),
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- soit par un sel d'acide fort de l'hydroxylamine pour obtenir un produit de formule (Ib),
cas particulier de dérivés de formule (I) dans lequel le signe t X, R1, R2, R3, R4 ont la même signification que dans la formule (I), A représentant ici un groupement NV O - Y - Rs dans lequel Y représente un atome d'hydrogène, qui est traité le cas échéant, en présence d'une base, comme par exemple la triéthylamine ou la pyridine ou d'un sel de métal alcalin comme le carbonate de sodium ou de carbonate de potassium ou l'hydrogéno carbonate de sodium ou l'hydrogéna carbonate de potassium dans un solvant préférentiellement choisi parmi l'acétone, le diméthyl formamide, .le dioxanne, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique ou diisopropylique par un produit de formule (VIII)
R5 - Y - T' (VIII) dans laquelle T' représente un atome d'halogène et Rs et Y ont la même signification que dans la formule (I), à l'exclusion du cas où R5 - Y représentent ensemble un atome d'hydrogène, pour obtenir un composé de formule (I),
- que i'on purifie éventuellement par chromatograph e sur colonne
de silice à l'aide d'un mélange solvant approprié comme par
exemple un mélange chlorure de méthylène / méthanol, et que l'on peut, si on le désire
- soit salifier par un acide pharmaceutiquement acceptable,
- soit séparer en ses isomères puis, si nécessaire, salifier par un
acide pharmaceutiquement acceptable.
dans lequel le signev/ , X, R1, R2, R3, R4 ont la même signification que dans la formule (I) et Z la même définition que précédemment,
- soit avec un sel d'acide fort de l'hydroxylamine pour obtenir un
dérivé de formule (Va)
cas particulier de dérivés de formule (V), dans lequel le signe e\A)
R2, R3, R4 et Z ont la même signification que dans la formule (V), X - 1 signifiant ici un at ,f, d'hydrogène, que l'on traite le cas échéant en présence d'une base, comme par exemple la triéthylamine ou la pyridine ou un sel de métal alcalin comme le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium ou le carbonate de calcium ou l'hydrogéno carbonate de sodium ou l'hydrogéno carbonate de potassium dans un solvant préférentiellement choisi parmi la pyridine, l'acétone ou le diméthylformamide, le dioxanne, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, l'éther dié-thylique ou diisopropylique, par un dérivé de formule (VI)
R1 - X - T (VI) dans lequel T représente un atome d'halogène et R1 et X ont la même signification que dans la formule (I), à l'exclusion du cas où R1 et X forment ensemble un atome d'hydrogène pour obtenir après purification éventuelle par chromatographie sur colonne de silice un produitde formule (V), dans lequel le signe kN , X, R1, R2, R3, Rq ont la même signification que dans la formule (I) et Z la même signification que dans la formule (III), qui, quel que soit le procédé selon lequel il a été obtenu, est soumis à un procédé de déprotection habituel de la fonction aidénydique portée par le carbone 20 comme, par exemple, l'action d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0, 1N à température ambiante,. pour obtenir un composé .de formule (la), cas particulier des composés de formule (I),
l
dans lequel le signe rveue , X, R1, R2, R3, R4 ont la même définition que dans la formule (IY, A représentant ici un atome d'oxygène, que l'on peut, le cas échéant, traiter en présence d'une base comme par exemple la pyridine, la triéthylamine ou un sel de métal alcalin tel que l'acétate de sodium, le carbonate acide de potassium ou 1e carbonate acide de sodium, le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium ou le carbonate de calcium
- soit par un dérivé de formule (VII)
H2N - O - Y - R5 (VII) dans laquelle Y et Rs ont la même définition que dans.la formule (I), à l'exclusion du cas où Y - R5 représente un atome d'hydrogène, ou par un sel d'acide fort d'un tel produit, pour obtenir après purification éventuelle par chromatographie sur colonne de silice un dérivé de formule (I),
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- soit par un sel d'acide fort de l'hydroxylamine pour obtenir un produit de formule (Ib),
cas particulier de dérivés de formule (I) dans lequel le signe t X, R1, R2, R3, R4 ont la même signification que dans la formule (I), A représentant ici un groupement NV O - Y - Rs dans lequel Y représente un atome d'hydrogène, qui est traité le cas échéant, en présence d'une base, comme par exemple la triéthylamine ou la pyridine ou d'un sel de métal alcalin comme le carbonate de sodium ou de carbonate de potassium ou l'hydrogéno carbonate de sodium ou l'hydrogéna carbonate de potassium dans un solvant préférentiellement choisi parmi l'acétone, le diméthyl formamide, .le dioxanne, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique ou diisopropylique par un produit de formule (VIII)
R5 - Y - T' (VIII) dans laquelle T' représente un atome d'halogène et Rs et Y ont la même signification que dans la formule (I), à l'exclusion du cas où R5 - Y représentent ensemble un atome d'hydrogène, pour obtenir un composé de formule (I),
- que i'on purifie éventuellement par chromatograph e sur colonne
de silice à l'aide d'un mélange solvant approprié comme par
exemple un mélange chlorure de méthylène / méthanol, et que l'on peut, si on le désire
- soit salifier par un acide pharmaceutiquement acceptable,
- soit séparer en ses isomères puis, si nécessaire, salifier par un
acide pharmaceutiquement acceptable.
Les dérivés de formule (V) sont nouveaux et.font partie Je 1' r.vention au même titre que les dérivés de formule (I) dont Ls constotuent les interméiaires de synthèse.
Un cas particulier de la présente inventIon concerne Les =ér;vis de formule (I) dans lesquels A représente un groupement de formule
N tSr V O - Y - R5, Y - R5 ayant la même signification que X
De tels dérivés peuvent être obtenus par une variante simplifiée du procédé énoncé ci-dessus caractérisé en ce que l'on condense un dérivé de formule (II)
dans laquelle R2, R3, R4 ont la même définition que dans la formule (I),eff présence d'une base comme par exemple la pyridine, la triéthylamine, ou un sel de métal alcalin tel que l'acétate de sodium, ou le carbonate acide de sodium, ou le carbonate acide de potassium, ou le carbonate de sodium, ou le carbonate de potassium, ou le carbonate de calcium,
- soit avec un dérivé de formule (IV) :
H2N - O - X - R1 (IV) dans lequel X - R1 a la même signification que dans la formule (I) à l'exception du cas où X - R1 représente un atome d'hydrogène.
N tSr V O - Y - R5, Y - R5 ayant la même signification que X
De tels dérivés peuvent être obtenus par une variante simplifiée du procédé énoncé ci-dessus caractérisé en ce que l'on condense un dérivé de formule (II)
dans laquelle R2, R3, R4 ont la même définition que dans la formule (I),eff présence d'une base comme par exemple la pyridine, la triéthylamine, ou un sel de métal alcalin tel que l'acétate de sodium, ou le carbonate acide de sodium, ou le carbonate acide de potassium, ou le carbonate de sodium, ou le carbonate de potassium, ou le carbonate de calcium,
- soit avec un dérivé de formule (IV) :
H2N - O - X - R1 (IV) dans lequel X - R1 a la même signification que dans la formule (I) à l'exception du cas où X - R1 représente un atome d'hydrogène.
pour obtenir un produit de formule (IX)
cas particulier des dérivés de formule (I) dans laquelle le signe
X, R1, R2, R3, R4 ont la même signification que dans la formule (I),
- soit avec un sel d'acide fort de l'hydroxylamine pour obtenir un
dérivé de formule (IXa)
cas particulier de dérivés de formule (I) et (IX), dans lequel le signe /)J've , R2, R3, P14 ont la même signification que dans la formule I, X - R1 et Y - R5 représentant ici ensemble un atome d'hydrogène, que l'on traite éventuellement en présence d'une base, comme par exemple la triéthylamine, la pyridine- ou un sel de métal alcalin comme le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium ou l'hydrogéno carbonate de sodium ou l'hydrogéno carbonate de potassium dans un solvant préférentiellement choisi parmi l'acétone ou le diméthyl formamide, le dioxanne, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique ou diisopropylique, par un dérivé de formule (X)
R1 - X - T" (X) dans lequel T" représente un atome d'halogène et Pi et X ont la même signification que dans la formule (I), à l'exclusion du cas o R1 et X forment ensemble un atome d'hydrogène, pour obtenir un produit de formule (IX) cas particulier des dérivés de formule (I), dans lequel le signe tsrv R1, R2, R3, R4, X ont la même signification que dans la formule (I), que l'on purifie éventuellement par chromatographie sur colonne de silice à l'aide d'un mélange solvant approprié comme par exemple un mélange chlorure de méthylène / méthanol, et que l'on peut, si on le désire :
- soit salifier par un acide pharmaceutiquement acceptable,
- soit séparer en ses isomères puis, si nécessaire, salifier par un
acide pharmaceutiquement acceptable.
cas particulier des dérivés de formule (I) dans laquelle le signe
X, R1, R2, R3, R4 ont la même signification que dans la formule (I),
- soit avec un sel d'acide fort de l'hydroxylamine pour obtenir un
dérivé de formule (IXa)
cas particulier de dérivés de formule (I) et (IX), dans lequel le signe /)J've , R2, R3, P14 ont la même signification que dans la formule I, X - R1 et Y - R5 représentant ici ensemble un atome d'hydrogène, que l'on traite éventuellement en présence d'une base, comme par exemple la triéthylamine, la pyridine- ou un sel de métal alcalin comme le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium ou l'hydrogéno carbonate de sodium ou l'hydrogéno carbonate de potassium dans un solvant préférentiellement choisi parmi l'acétone ou le diméthyl formamide, le dioxanne, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique ou diisopropylique, par un dérivé de formule (X)
R1 - X - T" (X) dans lequel T" représente un atome d'halogène et Pi et X ont la même signification que dans la formule (I), à l'exclusion du cas o R1 et X forment ensemble un atome d'hydrogène, pour obtenir un produit de formule (IX) cas particulier des dérivés de formule (I), dans lequel le signe tsrv R1, R2, R3, R4, X ont la même signification que dans la formule (I), que l'on purifie éventuellement par chromatographie sur colonne de silice à l'aide d'un mélange solvant approprié comme par exemple un mélange chlorure de méthylène / méthanol, et que l'on peut, si on le désire :
- soit salifier par un acide pharmaceutiquement acceptable,
- soit séparer en ses isomères puis, si nécessaire, salifier par un
acide pharmaceutiquement acceptable.
Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes.
En particulier, ces composés sont actifs. sur les cocci gram + et cocci gram -, les bacilles gram + (clostridies), certains bacilles gram -, hémophilus (ex : hémophilus influenzae), nesseiria gonorrhoeae, brucella, bordetella, les anaérobies, les mycoplasmes, les rickettsies et les myagawanelles (chlamidia), les spirochètes, les protozoaires et certains dermofongi.
Plus particulièrement, les composés de formule (I) possèdent une très bonne activité antibiotique sur les pneumocoques, les staphylocoques et les streptocoques. Ce spectre d'activité rend les composés de formule (I) particulièrement intéressants dans le traitement d'un grand nombre d'affections ; parmi celles-ci, il est possible de citer, à titre d'exemple, les pneumococcies telles que les bronchites, la brucellose, la diphtérie, la gonococcie, les pneumonies, les streptococcies telles que les angines aiguës, les otites, la scarlatine, les sinusites, les staphylococcies telles que septicémies à staphylocoques, anthrax, érésipèles, pyodermites, staphylococcies aiguës, broncno pneumonies et suppurations pulmonaires.
De plus, les composés de la présente invention, de par leur structure, sont susceptibles de se révéler intéressants en raison de leur absence de toxicité hépatique ou gastrointestinale, ce qui les distingue avantageusement d'autres familles de composés antibiotiques.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant les produits de formule (l) où un de leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration parentérale, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire, et notamment les préparations injectables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc...
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent également se présenter sous forme d'une poudre lyophilisée qui est destinée à être dissoute au moment de l'emploi dans un solvant approprié notamment l'eau stérile apyrogène.
La posologie utile varie selon l'sage et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique et des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 1 centigramme et 4 grammes par prise ou par application.
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon.
Les spectres de résonance magnétique nucléaire du '3C et c H ont été enregistrés en utilisant le TMS comme référence interne.
La matière première utilisée dans la synthèse des composés de formule (I) est la tylosine, connue dans la littérature.
EXEMPLE 1 : OXIME (E + Z) - 9 DE LA DEHYCAROSYL TYLOSINE
STADE A : Diéthylacétal - 20 de la démycarosyl tylosine
Dissoudre 907 mg (0,01 mole) de tylosine base dans méthanol anhydre (8,3 ml) puis ajouter à température ambiante 260 mg -(1,5 mmol) d'acide ptoluénesulfonique anhydre. -Agiter pendant 2 heures puis ajouter 0,2 ml de triéthylamine. L'agitation est maintenue pendant 10 minutes supplémentaires puis la moitié du solvant est -évaporée sous pression réduite. Extraire au dichlorométhane puis laver par une solution saturée de bicarbonate de sodium (2 x 30 ml) et d'eau (2 x 30 ml). La phase organique est-séchée sur sulfate de sodium puis évaporée à sec On obtient un résidu brut (1,150 g) qui est chromatographié (flash chromatographie) en utilisant le système CH2Cl2 : MeOH = 100 : 4. Le diéthylacétal - 20 de la démycarosyl tylosine (750 mg, 88 ) ainsi obtenu apparaît chromatographiquement pur.
STADE A : Diéthylacétal - 20 de la démycarosyl tylosine
Dissoudre 907 mg (0,01 mole) de tylosine base dans méthanol anhydre (8,3 ml) puis ajouter à température ambiante 260 mg -(1,5 mmol) d'acide ptoluénesulfonique anhydre. -Agiter pendant 2 heures puis ajouter 0,2 ml de triéthylamine. L'agitation est maintenue pendant 10 minutes supplémentaires puis la moitié du solvant est -évaporée sous pression réduite. Extraire au dichlorométhane puis laver par une solution saturée de bicarbonate de sodium (2 x 30 ml) et d'eau (2 x 30 ml). La phase organique est-séchée sur sulfate de sodium puis évaporée à sec On obtient un résidu brut (1,150 g) qui est chromatographié (flash chromatographie) en utilisant le système CH2Cl2 : MeOH = 100 : 4. Le diéthylacétal - 20 de la démycarosyl tylosine (750 mg, 88 ) ainsi obtenu apparaît chromatographiquement pur.
Caractéristiques spectrales en
RMN 13C
203,6 ppm : C (C = O) (carbone 9)
Spectrométrie de masse
[M - H]+ : M/Z : 846
STADE B : Diéthylacétal - 20 de l'oxime (E + Z) - 9 de la
démycarosyl tylosine
Dissoudre 950 mg (1,12 mmol) du diéthylacétal - 20 de la aémycarosyl tylosine, obtenu au stade A, dans 30 ml de pyridine anhydre. Ajouter 330 mg (4,74 mmol) de chlorhydrate d'hydroxylamine et porter le mélange à 800C pendant 4 heures. Diluer dans l'eau puis extraire au dichlorométhane, laver et sécher comme indiqué au stade précédent. Le résidu brut (1,28 g) obtenu, est purifié par flash chromatographie (CH2Cl2 : MeOH = 100 : 3) ce qui permet de séparer le produit attendu stéréochimiquement pur d'un mélange de ses deux isomères (Z) et (E).
RMN 13C
203,6 ppm : C (C = O) (carbone 9)
Spectrométrie de masse
[M - H]+ : M/Z : 846
STADE B : Diéthylacétal - 20 de l'oxime (E + Z) - 9 de la
démycarosyl tylosine
Dissoudre 950 mg (1,12 mmol) du diéthylacétal - 20 de la aémycarosyl tylosine, obtenu au stade A, dans 30 ml de pyridine anhydre. Ajouter 330 mg (4,74 mmol) de chlorhydrate d'hydroxylamine et porter le mélange à 800C pendant 4 heures. Diluer dans l'eau puis extraire au dichlorométhane, laver et sécher comme indiqué au stade précédent. Le résidu brut (1,28 g) obtenu, est purifié par flash chromatographie (CH2Cl2 : MeOH = 100 : 3) ce qui permet de séparer le produit attendu stéréochimiquement pur d'un mélange de ses deux isomères (Z) et (E).
Caractéristiques spectrales en
RMN 13C (produit stéréochimiquement pur)
161,0 ppm. : C (C = N) (carbone 9)
Spectrométrie de masse
[M - H]+ M/Z = 861
STADE C : Oxime (E + Z) - 9 de la démycarosyl tylosine
Dissoudre 600 mg (0,07 mmol) du diéthylacétal - 20 oxime (E + Z) - 9 de la démycarosyl tylosine stéréochimiquement pur, obtenu précédemment, dans 40 ml d'acétonitrile. Ajouter 40 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1 N et agiter 3 heures à température ambiante. Ajouter ensuite 20 ml de solution de bicarbonate ae sodium à 5 %, extraire au dichlorométhane, laver et sécher comme indiqué au Stade -A. Le produit obtenu est pur.
RMN 13C (produit stéréochimiquement pur)
161,0 ppm. : C (C = N) (carbone 9)
Spectrométrie de masse
[M - H]+ M/Z = 861
STADE C : Oxime (E + Z) - 9 de la démycarosyl tylosine
Dissoudre 600 mg (0,07 mmol) du diéthylacétal - 20 oxime (E + Z) - 9 de la démycarosyl tylosine stéréochimiquement pur, obtenu précédemment, dans 40 ml d'acétonitrile. Ajouter 40 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1 N et agiter 3 heures à température ambiante. Ajouter ensuite 20 ml de solution de bicarbonate ae sodium à 5 %, extraire au dichlorométhane, laver et sécher comme indiqué au Stade -A. Le produit obtenu est pur.
Si on utilise comme produit- de départ un mélange d'isomères (Z) et (E) du diéthylacétal - 20 oxime - 9 de la démycarosyl tylosine, on obtient un mélange d'isomères (Z) et (E) de l'oxime - 9 de la démycarosyl tylosine.
Caractéristiques spectrales
RMN 13C
159,8 ppm et 156,7 ppm : signaux caractéristiques du carbone 9 pour chacun des deux isomères (Z) et (E).
RMN 13C
159,8 ppm et 156,7 ppm : signaux caractéristiques du carbone 9 pour chacun des deux isomères (Z) et (E).
Spectrométrie de masse :
[M - H]+ : M/Z : 787
Point de fusion = 136 - 137du
EXEMPLE 2 : Dioxime (E , Z) --9, 20 de la tylosine
Dissoudre 1,8 g (1,96 mmol) de tylosine base dans 35 mi de pyridine anhydre puis ajouter 1,35 g (19 mmol) de chlorhydrate d'hydroxylamine.
[M - H]+ : M/Z : 787
Point de fusion = 136 - 137du
EXEMPLE 2 : Dioxime (E , Z) --9, 20 de la tylosine
Dissoudre 1,8 g (1,96 mmol) de tylosine base dans 35 mi de pyridine anhydre puis ajouter 1,35 g (19 mmol) de chlorhydrate d'hydroxylamine.
Agiter pendant 4 heures en maintenant une température de 800C. Diluer le milieu réactionnel par l'eau, extraire au dichlorométhane puis laver par une solution saturée de bicarbonate de sodium (2 x 30 ml) puis par l'eau (2 x 30 mi). La phase-organique est séchée sur sulfate de sodium puis évaporée à sec. On obtient un résidu brut (1,6 g) qui est purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange acétate d'éthyle / méthanol (95/5) (Rf = 0,6).
Caractéristiques spectrales
RMN 13C
176,1 ppm ; 171,5 ppm et 160,3 ppm : pics caractéristiques des carbones 1,9,20
Spectrométrie de masse
[M - H]+ : M/Z : 946
Point de fusion : 140 - 148 OC
EXEMPLE 3 : Dioxime (E + Z) - 9, 20 de la démycarosyl tylosine
En opérant comme dans l'exemple 2 , on obtient en fait, un mélange de la dioxime (E + Z) - 9, 20 de la tylosine et de la dioxime (E + Z) - 9, 20 de la démycarosyl tylosine, la séparation de ces deux composés étant réalisée par chromatographie sur colonne par un mélange acétate d'éthyle / méthanol 95/5 ; la dioxime (E + Z) - 9, 20 de la démycarosyl tyrosine a un
Rf. de 0,3.
RMN 13C
176,1 ppm ; 171,5 ppm et 160,3 ppm : pics caractéristiques des carbones 1,9,20
Spectrométrie de masse
[M - H]+ : M/Z : 946
Point de fusion : 140 - 148 OC
EXEMPLE 3 : Dioxime (E + Z) - 9, 20 de la démycarosyl tylosine
En opérant comme dans l'exemple 2 , on obtient en fait, un mélange de la dioxime (E + Z) - 9, 20 de la tylosine et de la dioxime (E + Z) - 9, 20 de la démycarosyl tylosine, la séparation de ces deux composés étant réalisée par chromatographie sur colonne par un mélange acétate d'éthyle / méthanol 95/5 ; la dioxime (E + Z) - 9, 20 de la démycarosyl tyrosine a un
Rf. de 0,3.
Caractéristiques spectrales
RMN 13C
147,9 ; 171,0 et 159,5 ppm pics caractéristiques des carbones 1, 9, 20
Spectrométrie de masse
[M - H]+ : M/Z : 802
Point de fusion : 128 - 134 "C EXEMPLE 4 : O méthyloxime (E t Z) - 9 de la démycarosyl tylosine
STADE A : O - méthyloxime (E + Z) - 9 du diéthylacétal - 20 de la
démycarosyl tylosine.
RMN 13C
147,9 ; 171,0 et 159,5 ppm pics caractéristiques des carbones 1, 9, 20
Spectrométrie de masse
[M - H]+ : M/Z : 802
Point de fusion : 128 - 134 "C EXEMPLE 4 : O méthyloxime (E t Z) - 9 de la démycarosyl tylosine
STADE A : O - méthyloxime (E + Z) - 9 du diéthylacétal - 20 de la
démycarosyl tylosine.
Dissoudre 950 mg (1.12 mmol) du diéthylacétal - 20 de la démycarosyl tylosine obtenue dans l'exemple 1 Stade A dans 30 ml de pyridine anhydre.
Ajouter 235 ,mg (2,80 mmol) de chlorhydrate de méthoxylamine et agiter sous atmosphère azote à température ambiante pendant 48 heures. Ajouter un volume d'eau glacée. Agiter quelques minutes, extraire au dichlorométhane puis laver par une solution saturée de bicarbonate de sodium (2 x 30 ml) puis par l'eau (2 x 30 ml). La phase organique est séchée s;r sulfate de sodium puis evaporée à sec. On obtient un résidu brut qli est purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant le système CH2Cl2 / CH3
OH 90/10 Le produit obtenu est utilisé tel quel dans le stade suivant.
OH 90/10 Le produit obtenu est utilisé tel quel dans le stade suivant.
STADE B : O - Méthyloxime (E + Z) - 9 de la démycarosyl tylosine
Procéder comme dans l'exemple 1 Stade C en remplaçant l'oxime (E + Z) 9 diéthylacétal - 20 de la démycarosyl tylosine par l'O méthyloxime (E +
Z) - 9 diéthylacétal - 20 de la démycarosyl tylosine.
Procéder comme dans l'exemple 1 Stade C en remplaçant l'oxime (E + Z) 9 diéthylacétal - 20 de la démycarosyl tylosine par l'O méthyloxime (E +
Z) - 9 diéthylacétal - 20 de la démycarosyl tylosine.
Caractéristiques spectrales
RMN 13C
159,83 et 156,28 ppm signaux caractéristiques du carbone 9 pour chacun des isomères (Z) et (E).
RMN 13C
159,83 et 156,28 ppm signaux caractéristiques du carbone 9 pour chacun des isomères (Z) et (E).
Spectrométrie de masse
[M - H]+ : M/Z ) 801
EXEMPLE 5 : O benzyloxime (E + Z) - 9 de la tylosine
STADE A - O benzyloxime (E + Z) - 9 diéthylacétal - 20 de la
dérnycarosyl tylosine
Dissoudre 950 mg (1,12 mmol) du diéthylacétal - 20 de la démycarosyltylosine obtenu dans l'exemple 1, Stade A, dans 30 ml de pyridine anhydre. Ajouter 447 mg (2,80 mmol) de chlorhydrate de benzyloxyamine et agiter sous atmosphère d'azote à température ambiante pendant 96 heures en surveillant l'évolution de la réaction par chromatographie couche mince (mélange solvant CH2Cl2 / MeOH : 9/1 v/v).
[M - H]+ : M/Z ) 801
EXEMPLE 5 : O benzyloxime (E + Z) - 9 de la tylosine
STADE A - O benzyloxime (E + Z) - 9 diéthylacétal - 20 de la
dérnycarosyl tylosine
Dissoudre 950 mg (1,12 mmol) du diéthylacétal - 20 de la démycarosyltylosine obtenu dans l'exemple 1, Stade A, dans 30 ml de pyridine anhydre. Ajouter 447 mg (2,80 mmol) de chlorhydrate de benzyloxyamine et agiter sous atmosphère d'azote à température ambiante pendant 96 heures en surveillant l'évolution de la réaction par chromatographie couche mince (mélange solvant CH2Cl2 / MeOH : 9/1 v/v).
Après disparition du produit de départ, extraire au dichlorométhane, laver par une solution saturée de bicarbonate de sodium (2 x 30 ml) puis par l'eau (2 x 30 ml). Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium puis évaporées à sec. On obtient un résidu qui ést purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange dichlorométhane / méthanol.
STADE B : O benzyloxime (E + Z) - 9 de la démycarosyl tylosine
En opérant comme dans l'exemple 1, Stade C mais en remplaçant l'oxime (E + Z) - 9 diéthylacétal - 20 de la démycarosyl tylosine par 1' O benzyloxime (E + Z) - 9 diéthylacétal - 20 de la démycarosyl tylosine obtenue au stade précédent, on obtient la O benzyloxime (E + Z) - 9 de la démycarosyl tylosine.
En opérant comme dans l'exemple 1, Stade C mais en remplaçant l'oxime (E + Z) - 9 diéthylacétal - 20 de la démycarosyl tylosine par 1' O benzyloxime (E + Z) - 9 diéthylacétal - 20 de la démycarosyl tylosine obtenue au stade précédent, on obtient la O benzyloxime (E + Z) - 9 de la démycarosyl tylosine.
Caractéristiques spectrales
Spectrométrie de masse
[M - H]+ : M/Z : 877
EXEMPLES 6 et 7
De la même façon que dans l'exemple 5, en remplaçant le chlorhydrate de benzyloxylamine par
le chlorhydrate d'O allylhydroxylamine (exemple 6),
le chlorhydrate d'O éthylhydroxylamine (exemple 7).
Spectrométrie de masse
[M - H]+ : M/Z : 877
EXEMPLES 6 et 7
De la même façon que dans l'exemple 5, en remplaçant le chlorhydrate de benzyloxylamine par
le chlorhydrate d'O allylhydroxylamine (exemple 6),
le chlorhydrate d'O éthylhydroxylamine (exemple 7).
On obtient
EXEMPLE 6 : O ailyloxime (E + Z) - 9 de la- démycarosyl tylosine
EXEMPLE 7 : O éthyloxime (E + Z) - 9 de.la démycarosyl tylosine
EXEMPLE 8 : O [(méthoxy - 2 éthoxy) - méthyl] oxime - 9 de la
démycarosyl tylosine
Dissoudre 1,8 g (2,29 mmol) d'oxime (E + Z) - 9 de la démycarosyl tylosine obtenue dans l'exemple 1, dans 30 cm3 d'acétone. Ajouter 1 g de bicarbonate de sodium et 0,3 g (2,4 mmol) de chlorure de (méthoxy éthoxy) méthyle. Placer sous atmosphère d'azote et agiter à reflux pendant 24 heures. Rajouter 0,3 g de chlorure de (méthoxy - 2 éthoxy; méthyle en cours de réaction.Filtrer, concentrer le filtrat, aLca zniser par addition de 10 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et extraire à 2 reprises par 30 cm3 de dichlorométhane. Réunir les phases organiques, sécher sur sulfate de sodium, évaporer à sec et purifier par chromatographie sur colonne de silice (solvant : dichîcrométhane, méthanol).
EXEMPLE 6 : O ailyloxime (E + Z) - 9 de la- démycarosyl tylosine
EXEMPLE 7 : O éthyloxime (E + Z) - 9 de.la démycarosyl tylosine
EXEMPLE 8 : O [(méthoxy - 2 éthoxy) - méthyl] oxime - 9 de la
démycarosyl tylosine
Dissoudre 1,8 g (2,29 mmol) d'oxime (E + Z) - 9 de la démycarosyl tylosine obtenue dans l'exemple 1, dans 30 cm3 d'acétone. Ajouter 1 g de bicarbonate de sodium et 0,3 g (2,4 mmol) de chlorure de (méthoxy éthoxy) méthyle. Placer sous atmosphère d'azote et agiter à reflux pendant 24 heures. Rajouter 0,3 g de chlorure de (méthoxy - 2 éthoxy; méthyle en cours de réaction.Filtrer, concentrer le filtrat, aLca zniser par addition de 10 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et extraire à 2 reprises par 30 cm3 de dichlorométhane. Réunir les phases organiques, sécher sur sulfate de sodium, évaporer à sec et purifier par chromatographie sur colonne de silice (solvant : dichîcrométhane, méthanol).
Caractéristiques spectrales
Spectrométrie de masse
[M - H]+ : M/Z : 875
EXEMPLE 9 : O - [(Vinyloxy) - 2 éthyl] oxime (E + Zì - 9 de la
démycarosyl tylosine
En opérant comme dans l'exemple précédent mais en remplaçant le chlorure de (méthoxy - 2 éthoxy) méthyle par le chloro - 2 vinyloxy - 1 éthane, on obtient le produit attendu.
Spectrométrie de masse
[M - H]+ : M/Z : 875
EXEMPLE 9 : O - [(Vinyloxy) - 2 éthyl] oxime (E + Zì - 9 de la
démycarosyl tylosine
En opérant comme dans l'exemple précédent mais en remplaçant le chlorure de (méthoxy - 2 éthoxy) méthyle par le chloro - 2 vinyloxy - 1 éthane, on obtient le produit attendu.
Caractéristiques spectrales
Spectrométrie de masse
[M - H]+ : M/Z : 857
EXEMPLE 10 : O - (Diméthylamino - 2 éthyl) oxime (E + Z) 9 de la
démycarosyl tylosine
Dissoudre 1,8 g (2,29 mmol) de l'oxime (E + Z) - 9 de la démycarosyl tylosine obtenue dans l'exemple 1 dans 30 cm3 d'acétone. Ajouter 2g de bicarbonate de sodium et 1 g (6,88 mmol) de chlorhydrate de chloro - 1 diméthylamino - 2 éthane. Agiter à reflux pendant 112 heures environ en ajoutant chaque jour 1 g (6.88 mmol) de chlorhydrate de chloro - 1 diméthylamino - 2 éthane. Filtrer à chaud, concentrer le filtrat. Après dilution à 60cm3 d'eau, extraire par 2 fois 60 cm3 de d;chlorométhane.
Spectrométrie de masse
[M - H]+ : M/Z : 857
EXEMPLE 10 : O - (Diméthylamino - 2 éthyl) oxime (E + Z) 9 de la
démycarosyl tylosine
Dissoudre 1,8 g (2,29 mmol) de l'oxime (E + Z) - 9 de la démycarosyl tylosine obtenue dans l'exemple 1 dans 30 cm3 d'acétone. Ajouter 2g de bicarbonate de sodium et 1 g (6,88 mmol) de chlorhydrate de chloro - 1 diméthylamino - 2 éthane. Agiter à reflux pendant 112 heures environ en ajoutant chaque jour 1 g (6.88 mmol) de chlorhydrate de chloro - 1 diméthylamino - 2 éthane. Filtrer à chaud, concentrer le filtrat. Après dilution à 60cm3 d'eau, extraire par 2 fois 60 cm3 de d;chlorométhane.
Réunir les phases organiques, sécher sur sulfate de sodium et évaporer le chlorure de méthylène. Le résidu est purifié par chronatographie sur colonne de silice.
Caractéristiques spectrales
Spectrométrie de masse
[M - H]+ : M/Z : 858
EXEMPLE 11 : O - (Diméthylamino - 2 méthyl - 1 éthyi) oxime (E + Z)
9 de la démycarosyl tylosine
En procédant comme dans l'exemple 10, mais en remplaçant le chlorhydrate de chloro - 1 diméthylamino - 2 éthane par le chlorhydrate de chloro - 2 diméthylamino - 1 propane, on obtient la O - (diméthylamino 2 méthyl - 1 éthyl) oxime (E + Z) - 9 de la démycarosyl tylosine.
Spectrométrie de masse
[M - H]+ : M/Z : 858
EXEMPLE 11 : O - (Diméthylamino - 2 méthyl - 1 éthyi) oxime (E + Z)
9 de la démycarosyl tylosine
En procédant comme dans l'exemple 10, mais en remplaçant le chlorhydrate de chloro - 1 diméthylamino - 2 éthane par le chlorhydrate de chloro - 2 diméthylamino - 1 propane, on obtient la O - (diméthylamino 2 méthyl - 1 éthyl) oxime (E + Z) - 9 de la démycarosyl tylosine.
Caractéristiques spectrales
Spectrométrie de masse
[M - H]+ : M/Z : 872
EXEMPLE 12 : O - [(Morpholinyle - 4) - 2 éthyl] oxime (E + Z) - 9 ce
la démycarosyl tylosine
Dissoudre 1,8 g (2,29 mmol) de l'oxime (E + Z) - 9 de la démycarosyl tylosine obtenue dans l'exemple 1 dans 60 cm3 d'acétone. Ajouter 1 g de carbonate de sodium et 0,86 g (4,6 mmol) de chlorhydrate de (chloro - 2 éthyl) - 4 morpholine. Agiter à reflux sous réfrigérant pendant une semaine. Filtrer à chaud. et évaporer le filtrat à sec au bain marie sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice.
Spectrométrie de masse
[M - H]+ : M/Z : 872
EXEMPLE 12 : O - [(Morpholinyle - 4) - 2 éthyl] oxime (E + Z) - 9 ce
la démycarosyl tylosine
Dissoudre 1,8 g (2,29 mmol) de l'oxime (E + Z) - 9 de la démycarosyl tylosine obtenue dans l'exemple 1 dans 60 cm3 d'acétone. Ajouter 1 g de carbonate de sodium et 0,86 g (4,6 mmol) de chlorhydrate de (chloro - 2 éthyl) - 4 morpholine. Agiter à reflux sous réfrigérant pendant une semaine. Filtrer à chaud. et évaporer le filtrat à sec au bain marie sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice.
Caractéristiques spectrales
Spectrométrie de masse
[M - H]+ : M/Z : 900
EXEMPLE 13 : O - [(Pyrrolidinyl - 1) - 2 éthylj oxime (E + Z) - 9 de
la démycarosyl tylosine
En remplaçant dans l'exemple précédent le chlorhydrate ce (chloro - 2 éthyl) - 4 morpholine par le chlorhydrate de (chloro - 2 éthyl) - 1 pyrrolidine, on obtient le produit attendu.
Spectrométrie de masse
[M - H]+ : M/Z : 900
EXEMPLE 13 : O - [(Pyrrolidinyl - 1) - 2 éthylj oxime (E + Z) - 9 de
la démycarosyl tylosine
En remplaçant dans l'exemple précédent le chlorhydrate ce (chloro - 2 éthyl) - 4 morpholine par le chlorhydrate de (chloro - 2 éthyl) - 1 pyrrolidine, on obtient le produit attendu.
Caractéristiques spectrales
Spectrométrie de masse
[M - H]+ : M/Z : 884
EXEMPLE 14 : O - [(Pipéridinyl - 1) - 2 éthyl] oxime (E + Z) - 9 de
la démycarosyl tylosine
En remplaçant dans l'exemple 12, le chlorhydrate de (chloro - 2 éthyl) - 4 morpholine par le chlorhydrate de (chloro - 2 éthyl) - 1 pipéridine, on obtient le produit attendu.
Spectrométrie de masse
[M - H]+ : M/Z : 884
EXEMPLE 14 : O - [(Pipéridinyl - 1) - 2 éthyl] oxime (E + Z) - 9 de
la démycarosyl tylosine
En remplaçant dans l'exemple 12, le chlorhydrate de (chloro - 2 éthyl) - 4 morpholine par le chlorhydrate de (chloro - 2 éthyl) - 1 pipéridine, on obtient le produit attendu.
Caractéristiques spectrales
Spectrométrie de masse
[M - H]+ : M/Z : 898
EXEMPLES 15 ET 16 :
Bis [O - (méthyl oxime) (E + Z)] - 9, 20 de la tylosine
Bis [O - (méthyl oxime) (E + Z)] - 9, 20 de la démycarosyltylosine
En opérant comme dans les exemples 2 et 3, mais en remplaçant le chlorhydrate d'hydroxylamine par le chlorhydrate d'O méthylhyaroxyiamine, on obtient
EXEMPLE 15 : Bis [O - (méthyl oxime) (E + Z)] - 9, 20 de ia tylosine
EXEMPLE 16 : Bis [O - (méthyl oxime) (E + Z)] - 9, 20 de la démycarosyltylosine
EXEMPLE 17 : Bis [O - (méthoxy - 2 éthoxy) méthyl oxime' - 9, 20 de
la tylosine
Dissoudre 2,2 g (2,32 mmol) de la oxime (E + Z) - 9, 20 de la tylosine dans 35 cm3 d'acétone.Ajouter 2 g de bicarbonate de sodium et 0,6 g (4,8 mmol) de chlorure de (méthoxy - 2 éthoxy) méthyle. Placer sous atmosphère d'azote et agiter à reflux pendant 24 heures. Rajouter 0,6 g de chlorure de (méthoxy - 2 éthoxy) méthyle en cours de réaction. Après refroidissement, filtrer, concentrer le filtrat, alcaliniser par addition de 15 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et extraire au dichlorométhane. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium, évaporer à sec et purifier par chromatographie sur colonne de silice.
Spectrométrie de masse
[M - H]+ : M/Z : 898
EXEMPLES 15 ET 16 :
Bis [O - (méthyl oxime) (E + Z)] - 9, 20 de la tylosine
Bis [O - (méthyl oxime) (E + Z)] - 9, 20 de la démycarosyltylosine
En opérant comme dans les exemples 2 et 3, mais en remplaçant le chlorhydrate d'hydroxylamine par le chlorhydrate d'O méthylhyaroxyiamine, on obtient
EXEMPLE 15 : Bis [O - (méthyl oxime) (E + Z)] - 9, 20 de ia tylosine
EXEMPLE 16 : Bis [O - (méthyl oxime) (E + Z)] - 9, 20 de la démycarosyltylosine
EXEMPLE 17 : Bis [O - (méthoxy - 2 éthoxy) méthyl oxime' - 9, 20 de
la tylosine
Dissoudre 2,2 g (2,32 mmol) de la oxime (E + Z) - 9, 20 de la tylosine dans 35 cm3 d'acétone.Ajouter 2 g de bicarbonate de sodium et 0,6 g (4,8 mmol) de chlorure de (méthoxy - 2 éthoxy) méthyle. Placer sous atmosphère d'azote et agiter à reflux pendant 24 heures. Rajouter 0,6 g de chlorure de (méthoxy - 2 éthoxy) méthyle en cours de réaction. Après refroidissement, filtrer, concentrer le filtrat, alcaliniser par addition de 15 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et extraire au dichlorométhane. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium, évaporer à sec et purifier par chromatographie sur colonne de silice.
Caractéristiques spectrales
Spectrométrie de masse
[M - H]+ : M/Z : 1122
EXEMPLE 18 : Etude de l'activité des produits de formule (Ij sur
diverses souches bactériennes
La détermination des concentrations minimales inhibitrices (CMI) est effectuée
- pour les Staphylocoques et les Entérocoques (Streptocoques D) en
milieu gélosé ou liquide de MUELLER HINTON
- pour les Hémophilus, Streptocoques non D et Neisseria Gonorrhoeae,
la détermination des CMI est effectuée suivant la métnode de
dilution en milieu gélosé au sang cuit enricn; du mélange
Polyvitex*. La culture est faite en atmosphère enrichie e. 002.
Spectrométrie de masse
[M - H]+ : M/Z : 1122
EXEMPLE 18 : Etude de l'activité des produits de formule (Ij sur
diverses souches bactériennes
La détermination des concentrations minimales inhibitrices (CMI) est effectuée
- pour les Staphylocoques et les Entérocoques (Streptocoques D) en
milieu gélosé ou liquide de MUELLER HINTON
- pour les Hémophilus, Streptocoques non D et Neisseria Gonorrhoeae,
la détermination des CMI est effectuée suivant la métnode de
dilution en milieu gélosé au sang cuit enricn; du mélange
Polyvitex*. La culture est faite en atmosphère enrichie e. 002.
La lecture des CMI est effectuée après 18 heures d'incubation à 37'C.
Les produits sont testés dans la gamme de concentrations de û,125 à 256 mg/l (dilutions successives de raison 2).
Les concentrations minimales inhibitrices sont de l'ordre
- du mg.ml-l pour le Staphylocoque doré, les Streptocoques B, C, D, G
les Pneumocoques
- de 0,5 mg.ml 1 pour les Streptocoques A
- de 0,1 mg.ml'l pour Neisseria Gonorrhoeae.
- du mg.ml-l pour le Staphylocoque doré, les Streptocoques B, C, D, G
les Pneumocoques
- de 0,5 mg.ml 1 pour les Streptocoques A
- de 0,1 mg.ml'l pour Neisseria Gonorrhoeae.
L'ensemble de ces études montre l'activité antibiotique intéressante du produit de l'invention à la fois par l'intensité de son activité ainsi que par l'étendue de son spectre d'action.
EXEMPLE 19 : Composition pharmaceutique : COMPRIME
Comprimés dosés à 100 mg d'hydroxyimino - 9 démycarosyl tylosine
Formule de préparation pour 100Q comprimés
Hydroxyimino - 9 démycarosyl tylosine 100 g
Amidon de blé 70 g
Amidon de maïs 60 g
Lactose 250 g
Stéarate de magnésium 9 g
Silice 4 g
Hydroxy propylcellulose 7 g pour 1000 comprimés.
Comprimés dosés à 100 mg d'hydroxyimino - 9 démycarosyl tylosine
Formule de préparation pour 100Q comprimés
Hydroxyimino - 9 démycarosyl tylosine 100 g
Amidon de blé 70 g
Amidon de maïs 60 g
Lactose 250 g
Stéarate de magnésium 9 g
Silice 4 g
Hydroxy propylcellulose 7 g pour 1000 comprimés.
Claims (16)
1/ Composés de formule générale
dans laquelle
- A représente . soit un atome d'oxygène,
soit un groupement de formule N ~ O - Y - Rg, le signers existant sur le substituant du carbone 9 ainsi que dans la définition de A signifiant que l'une ou l'autre indépendamment des fonctions oxime ou éther d'oxime peut chacune se trouver sous la forme syn ou anti ou sous forme du mélange syn et anti,
- X et Y identiques ou différents représentent soit un radical alcoyle comprenant au plus dix atomes de carbone, linéaire ou ramifié, soit un radical alkényle comprenant au plus dix atomes de carbone, linéaire ou ramifié, soit un radical alkynyle comprenant au plus dix atomes de carbone, linéaire ou ramifié, chacun des substituants alcoyle, alkényle ou alkynyle pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi hydroxy, alcoyle inférieur linéaire ou ramifié, alkényle inférieur linéaire ou ramifié, alkynyle inférieur linéaire ou ramifié, alkényloxy inférieur linéaire ou ramifié, alkénylthio inférieur linéaire ou ramifié, alkynyloxy inférieur linéaire ou ramifié, alkynylthio inférieur linéaire ou ramifié, fluoro, chloro, bromo, iodo, amino, dialcoylamino inférieur.
- un groupement carboxylique libre ou salifié par une base minérale (KOH, NaOH, Ca(OH)2) ou organique (triéthylamine, diéthylamine...) ou estérifié par un alcool aliphatique de formule R80H où R8 est un groupement alcoyle inférieur.
- un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor,
dans lequel R6 et R7 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, ou alkényle inférieur ou alkynyle inférieur, ou forment avec l'azote un système hétérocyclique saturé ou non, comprenant éventuellement un autre hétéroatome et éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical alcoyle inférieur,
- soit un radical alcoyloxy linéaire ou ramifié comprenant au plus dix atomes de carbone, un radical alcoylthio linéaire ou ramifié comprenant au plus dix atomes de carbone, un radical alkényloxy linéaire ou ramifié comprenant au plus dix atomes de carbone, un radical alkénylthio linéaire ou ramifié comprenant au plus dix atomes de carbone, un radical alkynyloxy linéaire ou ramifié comprenant au plus dix atomes de carbone, un radical alkynylthio linéaire ou ramifié comprenant au plus dix atomes de carbone, un radical aryle (citons à titre d'exemple phényle, pyridine, thiényle, furyle, benzothiényle, benzofuryle, indolyle, thiazolyle, oxazolyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, isothiazolyle, isoxazolyle, benzimidazolyle), un radical aryloxy, arylthio, aralcoyloxy, aralcoylthio, chacun des radicaux alcoyloxy, alcoylthio, alkényloxy, alkénylthio, alkynyloxy, alkynylthio, aryle, aryloxy, arylthio, aralcoyloxy, aralcoylthio étant éventuellement substitué par un ou plusieurs des radicaux choisis parmi hydroxy, alcoyle inférieur, alkényle inférieur, alkynyle inférieur, alcoyloxy inférieur, alkényloxy inférieur, alkynyloxy inférieur, alcoylthio inférieur, alkénylthio inférieur, alkynylthio inférieur, fluoro, chloro, bromo, iodo, amino, dialkoylamino inférieur, ou un radical N R6 R7 ci-dessous défini, - soit un radical
- soit un atome d'hydrogène,
- R1 et R5 identiques ou différents représentent
dans lequel R'2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ou un radical acyle inférieur, linéaire ou ramifié.
soit un radical de formule
- R2 représente . soit un atome d'hydrogène,
- ou X - R1 et Y - R5 indépendamment l'un de l'autre représentent chacun un atome d'hydrogène,
linéaire ou ramifié.
soit un radical alcoyle inférieur
- R3 et R4 représentent . soit un atome d'hydrogène,
Le terme inférieur concernant les radicaux alcoyle inférieur, aicoyloxy inférieur, alcoylthio inférieur, alkényle inférieur, alkényloxy inférieur, alkénylthio inférieur, alkynyle inférieur, alkynyloxy inférieur, alkynylthio inférieur, signifiant qu'il s'agit de groupements comprenant entre 1 et 4 atomes de carbone,
2/ Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que A représente un atome d'oxygène, leurs isomères, (Z) ou (E) isolés ou sous forme de mélange ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
3 Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que A représente un groupement de formule N NM O - Y - R5, leurs isomères (Z) ou (E) isolés ou sous forme de mélange ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
4, Composés selon l'une quelconque des revendications 1 ou 3 caractérisés en ce que Y - R5 a la même signification que X - R1, ainsi que leurs isomères (Z) ou (E) isolés ou sous forme de mélange ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
5/ Composés selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que
- A représente un atome d'oxygène,
- X est un radical alcoyle inférieur linéaire ou ramifié,
- R1 est un atome d'hydrogène,
un radical alcoyle,
un atome aryle,
un radical alkényloxy,
un radical alcoylcxy éventuellement substitué par un
radical alcoyloxy inférieur,
un radical dialcoylamino,
un hétérocycle azoté comprenant éventuellement un autre
hétéroatome
un radical aryloxy ou aralcoyle,
ou bien X - R1 représente un atome d'hydrogène, leurs isomères
(Z) ou (E) isolés ou sous forme de mélange ainsi que leurs sels
d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
6/ Composés selon l'unie quelconque des revendications 1 ou 3 dans lesquels
- Y est un radical alcoyle inférieur
- R5 est un atome d'hydrogène ou radical alcoyle ou un radical
alcoyloxy éventuellement substitué par un radical alcoyloxy
inférieur, ou Y - Rs représente un atome d'hydrogène, leurs
isomères (Z) ou (E) isolés ou sous forme de mélange ainsi que
leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
7/ Composé selon l'une quelconque des revendications 1, 2 ou 5 qui est l'oxime - 9 de la démycarosyl tylosine, ses isomères (Z) et (E) isolés ou sous forme de mélange ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
8/ Composé selon l'une quelconque des revendications 1, 2, 5 qui est l'O - méthyloxime - 9 de la démycarosyl tylosine, ses isomères (Z) et (E) isolés ou sous forme de mélange ainsi que ses sels d'addition à n acide pharmaceutiquement acceptable.
9/ Composé selon l'une quelconque des revendications 1, 2, 5 qui est l'O benzyloxime - 9 de la démycarosyl tylosine, ses isomères (Z) et (E) isolés ou sous forme de mélange ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
10; Composé selon l'une quelconque des revendications *, 2, 5 qui est l'Q [(méthoxy - 2 éthoxy) - méthyl] oxime - 9 de la démycarosyl tylosine, ses isomères (Z) et (E) isolés ou sous forme de mélange ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
11/ Composé selon l'une quelconque des revendications 1, 3, 4 ou 6 qui est la dioxime - 9, 20 de la tylosine, ses isomères (Z) et (E) isolés ou sous forme de mélange ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
12/ Composé selon l'une quelconque des revendications 1, 3, 14 ou 6 qui est la dioxime - 9, 20 de la démycarosyl tylosine, ses isomères (Z) et (E) isolés ou sous forme de mélange ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
13/ Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on condense un dérivé de formule (II)
dans laquelle R2, R3, R4 ont la même définition que dans la formule (I), avec un alcool de formule Z - OH, dans lequel Z signifie un groupement alcoyle inférieur, en présence d'un agent déshydratant, comme par exemple l'acide paratoluène sulfonique, le milieu réactionnel étant ensuite soumis à l'action d'un agent basique, en particulier une amine comme la triéthylamine, pour obtenir, après extraction par un solvant organique approprié et purification par chromatographie sur colonne de silice, un dérivé de formule (III)
dans lequel R2, R3, R4 ont la même signification que dans la formule (I) et Z la même signification que précédemment, que l'on condense en présence d'une base, comme par exemple la pyridine, la triéthylamine ou un sel de métal alcalin tel que l'acétate de sodium ou le carbonate acide de sodium ou le carbonate acide de potassium, ou le carbonate de sodium, ou le carbonate de potassium ou le carbonate de calcium,
- soit avec un dérivé de formule (IV)
H2N - O - X - R1 (IV) dans lequel X et R1 ont la même signification que dans la formule (I) à l'exclusion du cas ou X - R7 représente un atome d'hydrcgène ou bien préférentiellement avec un sel d'acide fort (chlorhydrate, bromhydrate...) d'un tel produit pour obtenir après purification éventuelle par chromatographie sur colonne de silice un dérivé de formule (V)
dans lequel le signe # , X, R1, R2, R3, R14 ont la même signification que dans la formule (I) et Z la même signification que précédemment,
- soit avec un sel d'acide fort de l'hydroxylamine pour obtenir un
aérivé de formule (Va)
cas particulier de dérivés de formule (V), dans lequel le signe ## R2, R3, R4 et Z ont la même signification que dans la formule (), X - R1 signifiant ici un atome d'hydrogène, que l'on traite le cas échéant en présence d'une base, comme par exemple la triéthylamine ou la pyridine ou un sel de métal alcalin comme le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium ou le carbonate de calcium ou l'hydrogéno carbonate de sodium ou l'hydrogéno carbonate de potassium dans un solvant préférentiellement choisi parmi l'acétone ou le diméthylformamide, le dioxanne, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, ltéther diéthylique ou diisopropylique, par un dérivé de formule (VI)
R1 - X - T (VI) dans lequel T représente un atome d'halogène et R1 et X ont la même signification que dans la formule (I), à l'exclusion du cas où R1 et X forment ensemble un atome d'hydrogène, pour obtenir après purification éventuelle par chromatographie sur colonne de silice un produit de formule (V) dans lequel le signe ## R1, R2, R3, R4 ont la même signification que dans la formule (I) et Z la même signification que dans la formule(III), qui, que que soit le procédé selon lequel il a été obtenu, est soumis à un procédé ce déprotection habituel de la fonction aldéhydique portée par le carbone 20 comme, par exemple, l'action d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0, 1N à température ambiante, pour obtenir un composé de formule (1a, cas particulier des composés de formule (I),
dans lequel le signe rtrtr , X, R1, R2, R3, R4 ont la même définition que dans la formule (I), A représentant ici un atome d'oxygène, que 'on peut, le -cas échéant, traiter en présence d'une base comme par exemple la pyridine, la triéthylamine ou un sel de métal alcalin tel que l'acétate de sodium, le carbonate acide de potassium ou le carbonate acide de sodium, le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium ou le carbonate de calcium
- soit par un dérivé de formule (VII)
H2N - O - Y - Rg (VII) dans laquelle Y et R5 ont la même définition que dans la formule (I), à l'exclusion du cas où Y - R5 représente un atome d'hydrogène, ou par un sel d'acide fort d'un tel produit, pour obtenir après purification éventuelle par chromatographie sur colonne de silice un dérivé de formule (I),
- soit par un sel d'acide fort de l'hydroxylamine pour obtenir un produit de formule (Ib)
cas particulier de dérivés de formule (I) dans lequel le signe rv'J
X, Pi, R2, R3, P14 ont la même signification que dans la formule (I), A représentant ici un groupement N vr\J O - Y - Rs dans lequel Y - Rs représente un atome d'hydrogène, qui est alors traité, en présence d'une base, comme par exemple la triéthylamine ou la pyridine ou d'un sel de métal alcalin comme le carbonate de sodium ou de carbonate de potassium ou l'hydrogéno carbonate de sodium ou l'hydrogéno carbonate de potassium dans un solvant préférentiellement choisi parmi l'acétone, le diméthyl formamide, le dioxanne, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique ou diisopropylique par un produit de formule (VII I)
R5 - Y - T' (VIII) dans laquelle T' représente un atome d'halogène et R5 et Y ont la même signification que dans la formule (I), à l'exclusion du cas où P5 - Y représentent ensemble un atome d'hydrogène pour obtenir un composé de formule (I),
- que l'on purifie éventuellement par chromatographie sur colonne
de silice à l'aide d'un mélange solvant approprié comme par
exemple le mélange chlorure de méthylène / méthanol, et que l'on peut, si on le désire
- soit salifier par un acide pharmaceutiquement acceptable,
- soit séparer en ses isomères puis, si nécessaire, salifier par un
acide pharmaceutiquement acceptable.
14/ Procédé de préparation des dérivés de formule (I) dans lesquels Y - R5 a la même signification que X - R1 caractérisé en ce que l'on condense un dérivé de formule (II)
dans laquelle R2, R3, R4 ont la même signification que dans la formule (I), en présence d'une base comme par exemple la pyridine, la triéthylamine, ou un sel de métal alcalin tel que l'acétate de sodium ou le carbonate acide de sodium ou le Carbonate acide de potassium ou le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium ou le carbonate de calcium,
- soit avec un dérivé de formule (IV)
H2N - O - X - R1 (IV) dans lequel X et R1 ont la même signification que dans la formule (I) à l'exception du cas où X - R1 représente un atome d'hydrogène, pour obtenir un produit de formule (IX)
cas particulier des dérivés de formule (I) dans laquelle le signe rM X, R1, R2, R3, R4 ont la même signification que dans la formule (I),
- soit avec un sel d'acide fort de l'hydroxylamine pour obtenir un
dérivé de formule (IXa)
cas particulier des dérivés de formule (I) et (IX), dans lequel le signe t ,' , R2, R3, R4 ont la même signification que dans la formule (I), X - R1 et Y - Rs représentant ici ensemble un atome d'hydrogène, que l'on traite éventuellement en présence d'une base, comme par exemple la triéthylamine, la pyridine ou un sel de métal alcalin comme le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium ou l'hydrogéno carbonate de sodium ou l'hydrogéno carbonate de potassium dans un solvant préférentiellement choisi parmi l'acétone ou le diméthyl formamide, le dioxanne, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique ou diisopropylique, par un dérivé de formule (X)
Rt - X - T" (X) dans lequel T" représente un atome d'halogène et Pi et X ont la même signification que dans la formule (I), à l'exclusion du cas où R1 et X forment ensemble un atome d'hydrogène, pour obtenir un produit de formule (IX) cas particulier des dérivés de formule (I), dans lequel le signe une , Hi, R2, R3, R4 et X ont la même signification que dans la formule (I), que l'on purifie éventuellement par chromatographie sur colonne de silice à l'aide d'un mélange solvant approprié comme par exemple le mélange chlorure de méthylène / méthanol, et que lton peut, si on le désire
- soit salifier par un acide pharmaceutiquement acceptable,
- soit séparer en ses isomères puis, si nécessaire, salifier par un acide pharmaceutiquement acceptable.
15/ Composés de structure générale (V) selon la revendication 13 utiles pour la préparation des composés selon la revendication 1
16/ Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 12 en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non-toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8706361A FR2614894B1 (fr) | 1987-05-06 | 1987-05-06 | Nouvelles oximes derivees de la tylosine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR8801031A FR2626576B1 (fr) | 1987-05-06 | 1988-01-29 | Nouveaux derives de la carbomycine b, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| ZA883179A ZA883179B (en) | 1987-05-06 | 1988-05-04 | Macrolide derivatives,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| NZ224501A NZ224501A (en) | 1987-05-06 | 1988-05-05 | Tylosin and carbomycin oxime derivatives and pharmaceutical compositions |
| PT87417A PT87417B (pt) | 1987-05-06 | 1988-05-05 | Processo para a preparacao de novos compostos macrolidos |
| OA59346A OA08732A (fr) | 1987-05-06 | 1988-05-05 | Nouveaux dérivés macrolides, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
| AU15633/88A AU610160B2 (en) | 1987-05-06 | 1988-05-05 | New macrolide derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| EP88401106A EP0292352A3 (fr) | 1987-05-06 | 1988-05-05 | Nouveaux dérivés macrolides, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| DK251888A DK251888A (da) | 1987-05-06 | 1988-05-06 | Makrolidderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske midler indeholdende dem |
| US07/191,270 US4918058A (en) | 1987-05-06 | 1988-05-06 | Macrolide compounds |
| JP63110274A JPS63287793A (ja) | 1987-05-06 | 1988-05-06 | 新規マクロライド誘導体、その製法および該誘導体を含有する薬用組成物 |
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Publications (2)
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|---|---|
| FR2614894A1 true FR2614894A1 (fr) | 1988-11-10 |
| FR2614894B1 FR2614894B1 (fr) | 1989-06-16 |
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ID=9350818
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8706361A Expired FR2614894B1 (fr) | 1987-05-06 | 1987-05-06 | Nouvelles oximes derivees de la tylosine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2614894B1 (fr) |
| ZA (1) | ZA883179B (fr) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2173689C2 (ru) * | 1995-08-14 | 2001-09-20 | ПЛИВА фармацойтска, кемичска, прерамбена и козметичка индустрия, д.д. | Производные 12,13-эпокситилозина и способы их получения |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3243425A (en) * | 1962-10-29 | 1966-03-29 | Purdue Research Foundation | Novel sulfur-containing compounds |
| EP0051023A1 (fr) * | 1980-10-29 | 1982-05-05 | SOCIETE DE RECHERCHES INDUSTRIELLES S.O.R.I. Société anonyme dite: | Nouveaux composés appartenant à la famille des benzoyl- et alpha-hydroxybenzyl-phényl-osides, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique |
| EP0133103A1 (fr) * | 1983-07-20 | 1985-02-13 | Fournier Innovation Et Synergie | Benzyl-phényl-osides, procédé de préparation et utilisation |
-
1987
- 1987-05-06 FR FR8706361A patent/FR2614894B1/fr not_active Expired
-
1988
- 1988-05-04 ZA ZA883179A patent/ZA883179B/xx unknown
Patent Citations (3)
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA883179B (en) | 1988-11-09 |
| FR2614894B1 (fr) | 1989-06-16 |
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