JPS63287793A - 新規マクロライド誘導体、その製法および該誘導体を含有する薬用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、マクロラド系の新規抗生物質、その製法、お
よびこれを含有する薬用組成物に関するものである。

新しい耐性菌が出現する可能性があるために、治療上の
必要から新規抗生物質の開発が常に求められている。こ
の開発は、抗菌スペクトルの広さおよび効力がすぐれた
新規化学物質（すなわち分子）を創製することを目的と
するもである。

すぐれた新規抗生物質の開発のために、マクロライド環
系を種々変化させる試みが行われた。この分野に関する
特許文献の例には、米国特許第４゜５２８．３６９・号
、第４，５８１，３４６号、第４．６２９．７８６号、
欧州特許出願第０．１０３．４６５号、第０．１０４．
０２８号、第０゜１５４．４９５号、第０．２０３．６
２１号明細書があげられる。

具体的に述べれば本発明は、一般式 ％式％ ［ここにＡは酸素原子、または次式 ＮＮ″ＩＪＯＹ　　Ｒｓ の基を表わし、 ９位の炭素原子上の置換基および基Ａの中に記載された
記号ｌシラりは、当該オキシム基またはオキシムエーテ
ル基のうちの１つまたは別の１つがそれぞれ独立的に、
シン形またはアンチ形で存在するかまたはシン形および
アンチ形の混合物の形で存在し得ることを意味する記号
であり、 ＸおよびＹは互いに同一または相異なる基であつて、そ
してこれは１０個以下の炭素原子を含む線状または分校
状アルキル基を表わし、または、１０個以下の炭素原子
を含む線状または分校状アルケニル基を表わし、または
１０個以下の炭素原子を含む線状または分校状アルキニ
ル基を表わし、このアルキル、アルケニルまたはアルキ
ニル基の各々は任意的に１またはそれ以上の置換基を有
していてもよく、この置換基はヒドロキシ基、線状また
は分校状低級アルキル基、線状または分校状低級アルケ
ニル基、線状または分校状低級アルキニル基、線状また
は分校状低級アルケニルオキシ基、線状または分枝状低
級アルケニルチオ基、線状または分校状低級アルキニル
オキシ基、線状または分枝状低級アルキニルチオ基、弗
素、塩素、臭素、沃素原子、アミノ基、低級ジアルキル
アミノ基からなる群から選択され、 ＲおよびＲ５は互いに同一または相異なる基であって、
これは水素原子を表わし、あるいは１０個以下の炭素原
子を含む線状または分校状アルキルオキシ基、１０個以
下の炭素原子を含む線状または分校状アルキルチオ基、
１０個以下の炭素原子を含む線状または分校状アルケニ
ルオキシ基、１０個以下の炭素原子を含む線状または分
枝状アルケニルチオ基、１０個以下の炭素原子を含む線
状または分枝状アルキニルオキシ基、１０個以下の炭素
原子を含むアルキニルチオ基、アリール基（たとえばフ
ェニル基、ピリジル基、チェニル基、フリル基、ベンゾ
チェニル基、ベンゾフリル基、インドリル基、チアゾリ
ル基、オキサシリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、
ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサシリル塁
、ベンズイミダゾリル基）、アリールオキシ基、アリー
ルチオ基、アルアルキルオキシ基、アルアルキルチオ基
を表わしくこのアルキルオキシ基、アルキルチオ基、ア
ルケニルオキシ基、アルケニルチオ基、アルキニルオキ
シ基、アルキニルチオ基、アリール基、アリールオキシ
基、アリールチオ基、アルアルキルオキシ基、アルアル
キルチオ基の各々は任意的に１またはそれ以上の置換基
を有していてもよく、しかしてこの置換基はヒドロキシ
基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニ
ル基、低級アルキルオキシ基、低級アルケニルオキシ基
、低級アルキニルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級
アルケニルチオ基、低級アルキニルチオ基、弗素、塩素
、臭素、沃素原子、ニトロ基、アミン基、低級ジアルキ
ルアミノ基、および、以下の文節に定義された基ＮＲ６
Ｒ７からなる群から選択される）、 または、次式 ％式％ ＲおよびＲ７は互いに同一または相異なる基であってよ
く、そして水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル
基、低級アルキニル基を表わし、あるいは窒素原子と一
緒になって飽和または不飽和複素環式基を表わし、この
複素環式基は任意的に別のへテロ原子を含み、かつ任意
的にハロゲン原子または低級アルキル基で置換されてい
てもよく；または、 塩素、臭素、沃素または弗素原子： カルボキシル基［このカルボキシル基は遊離形態の基、
もしくは無機塩基（たとえばＫＯ）ｌ、ＮａＯＨまたは
Ｃａ　（Ｏｆ−１）２）または有機塩基（トリエチルア
ミン、ジエチルアミン等）との塩の形の基、もしくは式
Ｒ８０Ｈ（ここにＲ８は低級アルキル基である）の脂肪
族アルコールとのエステルの形の基であってよい］；ま
たは、基Ｙ−Ｒ１および基Ｙ−Ｒ５はそれぞれ互いに独
立的に水素原子を表わし； Ｒ２は水素原子、または次式 ％式％ Ｒ′２は水素原子、アルキル基、または線状または分校
状低級アシル基を表わし： Ｂは水素原子、または次式 一〇Ｈ２−０−８’ の基を表わし； Ｂ′は水素原子、または次式 ％式％ Ｒ３は水素原子、または線状または分校状低級アルキル
基を表わし； Ｒ４は水素原子、または線状または分校状低級アルキル
基を表わし、または線状または分校状低級アシル基を表
わし； Ｒ８は、Ｂが−ＣＨ２−０−Ｂ　’基であるときには低
級アルキル基（好ましくはメチル基）を表わし、あるい
はＲ８は、Ｂが水素原子であるときには低級アルキルオ
キシ基（好ましくはメトキシ基）を表わし； Ｒ９は、Ｂが水素原子であるときには、水素原子を表わ
し、あるいはＲ９は、Ｂが −ＣＨ２−０−８’基であるときは低級アルキル基（好
ましくはメチル基）を表わし： ＲＩＯは低級アルキル基を表わし； 前記の低級アルキル基、低級アルキルオキシ基、低級ア
ルキルチオ基、低級アルケニル基、低級アルケニルオキ
シ基、低級アルケニルチオ基、低級アルキニル基、低級
アルキニルオキシ基、低級アルキニルチオ基について使
用された用語「低級」は、炭素原子を１−６個有する基
であることを意味する用語である］ のマクロライド誘導体に関するものである。

本発明はまた、式（Ｉ＞の化合物の塩類をも包含する。

式（Ｉ）の化合物の酸付加塩の生成のために使用できる
酸の例には、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、酢
酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸
、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ｔ−ルエンスルホン酸、燐
酸、ツマル酸、クエン酸、ショウノウ酸等があげられる
。

本発明は、好ましくは下記の置換基を有する誘導体を包
含する。

第１群の誘導体 ［この場合には、 Ａが酸素原子であり； Ｘが線状または分校状低級アルキル基であり：Ｒ１が水
素原子、アルキル基、アリール基（任意的にニトロ基で
置換されていてもよい）、アルケニルオキシ基、アルキ
ルオキシ基（任意的に低級アルキルオキシ基で置換され
ていてもよい）、ジアルキルアミノ基、窒素含有複素環
（任意的に、他のへテロ原子を含んでいてもよい）、ア
リールオキシ基またはアルアルキル基であり；あるいは
、Ｘ−Ｒ１が水素原子を表わし： Ｂ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ９およびＲ１０は既述の意味を有す
る。］ 第２群の誘導体 ［この場合には、 Ａが次式 ％式％ 記号Ａ／％／は既述の意味を有し； ＢｌＲ１Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１゜および Ｘは第１群の場合と同じ意味を有し； Ｙは線状または分校状低級アルキル基であり；Ｒ５は水
素原子、アルキル基、アルキルオキシ基（任意的に、低
級アルキルオキシ基で置換されていてもよい）：あるい
は、 Ｙ−Ｒ５は水素原子を表わし：あるいは、Ｘ−Ｒおよび
Ｙ−Ｒ５の各々が同時に水素原子を表わす。］ 本発明において特に好ましい誘導体は、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ
およびＲ５が第１群および第２群の場合と同じ意味を有
し、Ｂが水素原子であり、Ｒ８がメトキシ基であり、Ｒ
が水素原子であり、Ｒ１゜がメチル基であるか、あるい
は、 Ｂが次式 ％式％ の基であり、ＲおよびＲ９が同時にメチル基であり、Ｒ
１０がエチル基である誘導体である。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法において、
Ｂが水素原子である場合には、出発原料として、次式 ％式％ ［ここに、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８およびＲ１０は、式（Ｉ＞
中の場合と同じ意味を有し、 ＢおよびＲ９の各々は同時に水素原子を表わす］の誘導
体を使用し、この誘導体を、有機媒質（好ましくは、ジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドおよびピリ
ジンからなる群から選択された有機媒質）の中で塩基性
薬剤（たとえば有機アミン）の存在下に、酸化剤（たと
えば三酸化硫黄／ピリジン錯体）で処理して、次式 ［ここに、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ１０は式（Ｉ）中−７
６−・ の場合と同じ意味を有する１の誘導体を生成させ；ある
いは、 式（Ｉ＞中の８およびＲ９の両者が同時に水素原子を表
わさない化合物の製造が所望される場合には、次式 ％式％ ［ここに、Ｒ２゛、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０は式（Ｉ）
中の場合と同じ意味を有し、Ｒ８およびＲ９は低級アル
キル基、好ましくはメチル基を表わす］の誘導体を使用
し、式＜Ｉ）中のＢ′およびＲ２が同時に水素原子を表
わす化合物の製造が所望される場合には、前記の誘導体
（ＩＩ／２）を最初に、０．０５−０．４規定、好まし
くは０．１−〇、３０規定、一層好ましくＧｔｏ、１５
−０．２５規定の希塩酸で室温において処理し、適当な
有機溶媒で〜洗浄し、アルカリ性にし、適当な有機溶媒
で抽出して、次式 ％式％ ［ここにＲ、ＲおよびＲ１゜は式（１）中の場合と同じ
意味を有し、Ｒ８およびＲ９は式（Ｉ［／２）中の場合
と同じ意味を有する］の誘導体を得、この誘導体（ＩＩ
／２ａ）と、０．２５−０．７５規定（好ましくは０．
３−０．７規定、一層好ましくは０．４−０．６規定）
の希塩酸とを、３〇−１００℃（好ましくは５０−９０
℃、一層好ましくは７０−８０℃）の温度において反応
させ、適当な有機溶媒で洗浄し、アルカリ性にし、適当
な有機溶媒で抽出する操作を行って、次式％式％ ［ここに、ＲおよびＲ１０は式（Ｉ）中の場合と同じ意
味を有し、Ｒ８およびＲ９は式（Ｕ／２）中の場合と同
じ意味を有する］の誘導体を得、この誘導体を任意的に
シリカコラム中のクロマトグラフィ操作によって精製し
；式（１）の所望化合物の種類に応じて選択的に生成さ
れた前記の一般式（ＩＩ／１ａ）、（Ｉ［／２）または
（ＩＩ／２ｂ）の誘導体を其後に、式（Ｉ＞中のＲ２が
Ｈ以外の基である化合物の製造が所望される場合には、
酸性触媒（たとえばパラトルエンスルホン酸、または好
ましくはジフルオロ酢酸）の存在下に次式（ここに７は
低級アルキル基を表わす）のアルコールと縮合させ、こ
のときの反応媒質を其後に塩ｌ性薬剤（特にアミン、た
とえばトリエチルアミン）で処理し、有機溶媒（好まし
くは、ジエチル１−チル、クロロホルムおよび塩化メチ
レンから知る群から選択された有機溶媒）を用いて抽出
し、シリカコラム中でクロマトグラフィ操作を行って＠
製することによって、次式、 ［ここにＢ１Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１゜は、
選択された式（ＩＩ／１　ａ）　、（ＩＩ／２）または
（ｎ／２ｂ）の誘導体の場合と同じ意味を有し、Ｚは前
記の意味を有する］の誘導体を得；誘導体（Ｉ［［）を
、塩基（たとえばピリジン、トリエチルアミン）または
アルカリ金属塩（たとえば酢酸ナトリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムまたは炭酸カルシウム）の存在下に、次式 ％式％（） ［ここに、ＸおよびＲ１は式（Ｉ＞中の場合と同じ意味
を有し、ただしＸ−Ｒ１−水素原子の場合を除く］の誘
導体と縮合させ、または好ましくはこのような誘導体の
強酸塩（たとえば塩酸塩や臭化水素酸塩）と縮合させ、
其後に任意的にシリカコラム中でクロマトグラフィ操作
を行うことによって精製して、次式 ［ココニ、記号へ／ｌ／ＳＸ、ＲＳＲ２、Ｒ４、Ｒ８、
Ｒ９、Ｒ１０およびＢは式（Ｉ［ｌ）中の場合と同じ意
味を有し、Ｚは既述の意味を有する］の誘導体を得；ま
たは、 ヒドロキシルアミンの強酸塩と縮合させて次式［ここに
、記号ルν、Ｂ１Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ１Ｒ１ｏおよび
Ｚは式（Ｖ）の場合と同じ意味を有し、ただしこの場合
のＸ−Ｒ１は水素原子を表わす］の誘導体［これは式（
Ｖ）の誘導体の特別な場合に相当する］を生成させ； 任意的に、この誘導体を溶媒（好ましくは、ピリジン、
アセトン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、アセト
ニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、からなる群から選択された溶媒
）の中で、塩基（たとえばトリエチルアミンまたはピリ
ジン）またはアルカリ金属塩（たとえば炭酸ナトリウム
、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、、炭酸水素ナトリウ
ムまたは炭酸水素カリウム）またはアルカリ金属水素化
物（たとえば水素化ナトリウム）の存在下に、次式 ％式％（） ［ここに、■はハロゲン原子を表わし、Ｒ１およびＸは
式（Ｉ）中の場合と同じ意味を有し、ただしＲ１とＸと
が一緒になって水素原子を表わす場合を除く］の誘導体
で処理し、任意的にシリカコラム中でクロマトグラフィ
操作を行って精製して、式（Ｖ）を有する生成物［ただ
しこの場合には、記号４Ａ）、Ｘ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ
８、Ｒ９、ＲＩＯおよびＢは式（Ｉ）中の場合と同じ意
味を有し、Ｚは式（Ｉｌｌ）中の場合と同じ意味を有す
る］を得； この生成物に、その製造方法とは無関係に、６位の炭素
原子を基準として環の外側のβ−位置にある炭素原子に
担持されたアルデヒド基のデブロテクション操作を、常
法に従って、たとえば０．１−０．５Ｎ、好ましくは０
．０２’−０，２，Ｎ、一層好ましくはＱ、７５−０．
２５Ｎの塩酸水溶液の作用下に室温において行い、また
は、Ｒ２が水素原子以外の基である式（Ｉ）の化合物が
所望される場合には、好ましくはジフルオロ酢酸の溶媒
混合物中溶液［たとえば、アセトニトリル／水（１：　
１　；　ｖ／ｖ）溶媒混合物に溶解して作った溶液］を
用いて行い、 これによって次式 ％式％ Ｒ９、Ｒ１０およびＢは式（Ｉ）中の場合と同じ意味を
有し、Ａは、この場合には酸素原子を表わす］の化合物
［これは式（Ｉ＞の化合物の特別な場合である］を得、 この化合物は、使用された出発原料中のＲが水素原子で
ない場合には、その合成操作の実施中に、選択された操
作条件に応じて、かつ、基Ｘ、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１
０およびＢの種類に応じて、一部加水分解して脱ミカロ
シル誘導体（Ｉ／ａ）（ここにＲ２−Ｈである）が生じ
ることもあり得るが、これによって得られた２種の誘導
体（すなわち、Ｒ２＝１−１である誘導体と、Ｒ２＝ミ
カロシル残基である誘導体との２種の誘導体）は、シリ
カコラム中のクロマトグラフィ操作の如き慣用分離技術
によって容易に分離され得るものであり；式（Ｉ／ａ）
の誘導体は、任意的に塩基（たとえばピリジンまたはト
リエチルアミン）またはアルカリ金属塩（たとえば酢酸
ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム）の存
在下に、次式５式％（） ［ここにＹおにびＲ５は式（１）中の場合と同じ意味を
有し、ただしＹ−Ｒ５−水素原子の場合を除くコの誘導
体で処理し、あるいは、このような誘導体の強酸塩で処
理し、そして任意的に、シリカコラム中でクロマトグラ
フィー操作を行った後に、式（Ｉ）の誘導体が得られ；
あるいは、ヒドロキシルアミンの強酸塩で処理すること
によって、次式 ％式％ ［ここに、・記号ルル、Ｘ１Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８、
Ｒ９、Ｒ１０およびＢは式（Ｉ　）中の場合と同じ意味
を有し、Ａは、この場合には Ｎ／′ＶＶｏ　−Ｙ　−Ｒ５を表わし、Ｙ−ＬＲ５は水
素原子を表わす］の生成物［これは、式（Ｉ＞の化合物
の特別な場合である］を得、 これを任意的に其後に、溶媒（好ましくは、アセトン、
ジメチルホルムアミド、ジオキサン、アセト二１〜リル
、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロ
ピルエーテルからなる群から選択された溶媒）中で、塩
基（たとえばトリエチルアミンまたはピリジン）または
アルカリ金属塩（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム）また
はアルカリ金属水素化物（たとえば水素化ナトリウム）
の存在下に、次式 ％式％（） ［ここにＴ′はハロゲン原子を表わし、Ｒ５およびＹは
式（Ｉ）中の場合と同じ意味を有し、ただし、Ｒ５−Ｙ
−水素原子の場合を除く］の化合物で処理して式（Ｉ）
の化合物を生成させ：これは任意的に、シリカコラム中
で適当な溶媒混合物（たとえば塩化メチレン／メタノー
ル混合物）を用いるクロマトグラフィー操作によって精
製し；そして所望に応じて、この生成物を、薬学的に許
容され得る酸で処理して塩を生成させ；あるいは、この
生成物をその各異性体に分け、次いで任意的に、薬学的
に許容され得る酸で処理して塩を生成させることを特徴
とする製造方法にも関する。

　９１一 式（Ｖ）の誘導体は新規物質であり、式（Ｉ）の化合物
の場合と同様に本発明の範囲に入るものである。式（Ｖ
）の誘導体は、式（Ｉ）の化合物の合成の際の中間体で
ある。

本発明の特別な場合として、式（Ｉ）中のＡが次式 ％式％ の基であり、Ｙ−ＲがＸ−Ｒ，と同じ意味を有するとい
う条件をみたす誘導体があげられる。

このような式（Ｉ）の誘導体は、前記のＩＩ造六方法簡
単な具体例によって製造でき、すなわちこの場合には、
式（Ｉ）の所望化合物の種類に応じて、式（Ｉ［／１ａ
）、（ＩＩ／２）または（Ｉ／２ｂ）の誘導体、すなわ
ち次式 ％式％ は、請求項２５に記載の式（Ｉｆ／Ｉａ）、（Ｉ［／２
）または（ＩＩ／２ｂ）中の場合と同じ意味を有する］
の誘導体を、塩基（たとえばピリジンまたはトリエチル
アミン）またはアルカリ金属塩（たとえば酢酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウムまたは炭酸カルシウム）の存在下
に、次式８式％（） ［ここにＸ−Ｒ１は式（Ｉ）中の場合と同じ意味を有し
、ただしＸ−Ｒ１＝水素原子の場合を除く］の誘導体と
縮合させて、次式 ［ココニ、記号ｆＷ　、Ｘ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ
９、Ｒ１０およびＢは式（Ｉ）中の場合と同じ意味を有
する］の生成物［これは、式（Ｉ）の誘導体の特別な場
合である］を得、あるいは、ヒトＯキシルアミンの強酸
塩で処理して、次式８式％ Ｎへ〜ＯＨ ［ここに、記号勺υ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０
およびＢは式（Ｉ）中の場合と同じ意味を有し、そして
この場合には、Ｘ−Ｒ１およびＹ−Ｒ５は共に水素原子
を表わす］の誘導体［これは、式（Ｉ）および（■）の
誘導体の特別な場合である］を得、そして、 これを任意的に、溶媒（好ましくは、アセトン、ジメチ
ルホルムアミド、ジオキサン、アセトニトリル、テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テルからなる群から選択された溶媒）中で、塩基（たと
えばトリエチルアミンまたはピリジン）またはアルカリ
金属塩（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）またはアルカリ金
属水素化物（たとえば水素化ナトリウム）の存在下に、
次式 ％式％（） （ここに、Ｔ″はハロゲン原子を表わし、Ｒ１およびＸ
は式（Ｉ）中の場合と同じ意味を有し、ただしＲ１およ
びＸが一緒になって水素原子を表わす場合を除くコの誘
導体で処理して、式（■）の生成物［これは式（Ｉ）の
誘導体の特別な場合であって、記号〜ヤ、Ｒ１、Ｒ２、
Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０ｌＢおよびＸは式（Ｉ）中の
場合と同じ意味を有する］を得； 任意的にこれを、シリカコラム中で適当な溶媒混合物（
たとえば塩化メチレン／メタノール混合物）を用いてク
ロマトグラフィー操作を行って精製し、そして、所望に
応じて、薬学的に許容され得る酸との塩を生成させ；あ
るいは、その各異性体に分け、次いで、もし所望ならば
、薬学的に許容され得る酸との塩を生成させることがで
きる。

式（Ｉ）の化合物はすぐれた薬理学的性質を有する。

これらの化合物は特に、グラム（＋）球菌、グラム（−
）球菌、グラム（＋）桿菌（クロストリシア属）、若干
のグラム（−）桿菌、血好菌（たとえばインフルエンザ
菌）、淋菌、プルセラ菌、ボルデテラ（Ｂｏｒｄｅｔｅ
ｌ　Ｉａ）菌、嫌気性バクテリア、ミコブラズム菌、リ
ケッチア菌、ミャガヮネラ菌（クラミジア菌）スピロヘ
ータ菌、原虫類、および若干のデルモ菌（ｄｃｒｍｏｆ
ｕｎａｉ　）に対してすぐれた殺菌活性を示す。

さらに具体的に述べれば、式（Ｉ）の化合物は肺炎球菌
、ブドウ球菌、連鎖球菌に対して非常に良好な抗菌活性
を示す。式（Ｉ）の化合物はこのような抗菌スペクトル
を有するから、これは多数の疾病の治療剤として非常に
有利に使用でき、たとえば肺炎球菌症（たとえば気管支
炎）、プルセラ症、ジフテリア、淋菌症、肺炎、連鎖球
菌症（たとえば急性咽喉部感染症、耳炎、しょう紅熱、
静脈洞炎）、ブドウ球菌症（ブドウ球菌による敗血症、
脱そ症、丹毒、ピロデルマ症、急性ブドウ球菌症、気管
支肺炎、肺部化廂症等の治療のために使用できる。

さらに、本発明の化合物はその化学構造に起因して、肝
臓や胃腸を害さないが、これは、多種の抗生物質にはみ
られない非常に大なる利点である。

本発明の薬用組成物は種々の剤形で投与でき、たとえば
経口投与製剤、非経口投与製剤、弁部投与製剤、直腸投
与製剤、舌下投与製剤、眼剤、吸入剤等として投与でき
、特に好ましい剤形は注射用製剤、経口投与製剤、点眼
剤、点鼻剤、単純錠剤、糖衣錠、舌下錠、香粉剤、小包
剤、舌下製剤、火剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚
用ゲル剤等である。

本発明に係る薬用組成物はまた、親液性化粉末の形にす
ることもでき、しかしてこれは、使用時に適当な溶媒（
特に、発熱源物質を含まない滅菌水）に溶解して投与で
きるものである。

適切な投与量は、患者の年齢や体重、投与法、治療上の
指示の種類、副次的治療法の種類等に応じて種々変わる
が、一般に１回当りの投与量は１センチグラムないし４
グラムである。

次に本発明の実施例を示すが、本発明の範囲は決してこ
れらの実施例に記載の範囲内のみに限定されるものでは
ない。

１３ｃおよび１Ｈ核磁気共鳴スペクトルは、内部照合基
準としてＴＭＳを用いて記録した。

式（Ｉ）の化合物の合成のときに使用された出発原料は
、文献に記載されている公知物質であるチロシンまたは
ジョサマイシンであった。

例　　１ デミカロシルチロシン＝（Ｅ＋Ｚ）−９−オキシム 工程Ａ：デミカ口シルチ口シン−２０−（ジエチルアセ
タール） チロシン塩基（ｔｙ１０ｓｉｎ　ｂａｓｅ）　９０７　
ｒＲ９（Ｏ，００１ミリモル）を無水エタノール８．３
ｄに溶解し、次いで室温において無水ｐ−ｔ−ル工ンス
ルホンｌ１２６０ｒｒｔ９（１，５ミリモル）を添加し
た。この混合物を２時間攪拌し、其後にトリエチルアミ
ン０．２ｍｆ！、を添加した。さらに１０分間攪拌し、
次いで減圧下に溶媒の半分を蒸発させた。

残留物に抽出操作を、ジクロロメタンを用いて行い、抽
出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×３０＃１１２）
および水（２Ｘ３０ｄ）で洗浄した。有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥し、次いで蒸発乾個した。粗残留物が１．
１５０ｇ１られ、これにクロマトグラフィ操作（フラッ
シュクロマトグラフィ）を、ＣＩ−（Ｃ１２／ＭｅＯＨ
（１００：４）系を用いて行った。これによって得られ
たデミカロシルチロシン−２０−（ジエチルアセタール
）（７５０〜二８８％）は、クロマトグラフィ操作に純
粋なものであった。

スペクトル特性 １３Ｃ−Ｎ　Ｍ　Ｒ ２Ｏ３，６ｐｐｍ　：　Ｃ（Ｃ＝Ｏ）（９位の炭素）質
量スペクトル 十。

［Ｍ−）−１１、Ｍ／Ｚ：８４６ −　１００　一 工程Ｂ：デミカ口シルチ口シン−２０−（ジエチルアセ
タール）　＝（Ｅ−Ｚ）−９−オキシム ■程Ａで得られたデミカロシル−２０−（ジエチルオキ
シムアセタール）９５０１１１ｇ（１，１２ミリモル）
を無水ピリジン３０ｄに溶解した。塩酸ヒドロキシルア
ミン３３０ｍ９（４，７４ミリモル）を添加し、混合物
を８０℃に４時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、
ジクロロメタンで抽出し、抽出物を前記工程の場合と同
様な方法によって洗浄し、乾燥した。１りられた粗残留
物１．２８ｇをフラッシュクロマトグラフィ操作によっ
て精製した（ＣＨＣ１２：Ｍｅｏ＋−１＝１００：３）
。これによって、立体化学的に純粋であると思われる生
成物、すなわち、Ｚ−異性体とＥ−異性体との２種の異
性体の混合物の分割が可能と思われる生成物が得られた
。

スペクトル特性 １３Ｃ−ＮＭＲ（立体化学的に純粋な生成物）］６１．
０ｐｐｍ　：Ｃ（Ｃ＝Ｎ）（９位の炭素）質量スペクト
ル分析 ＋　。

［Ｍ−Ｈ］　　　、Ｍ／Ｚ：８６１ ■程Ｃ：デミカロシルチロシン（Ｅ＋Ｚ）−９−オキシ
ム 前の工程で得られた立体化学的に純粋なデミカロシルチ
ロシン−２０−（ジエチルアセタール）−（Ｅ＋Ｚ）−
９−オキシム６００ｒｎｇ（Ｏ，０７ミリモル）をアセ
トニトリル４０ｍに溶解した。

０、ＩＮ−塩酸水溶液４０ｄを添加し、反応混合にジク
ロロメタンを用いる抽出操作を行い、抽出物を、工程Ａ
の場合と同様な方法によって洗浄し、乾燥した。得られ
た生成物は純粋であった。

出発原料としてデミカロシルチロシン−２０−（ジエチ
ルアセタール）−９−オキシムのＺ−異性体およびＥ−
異性体の混合物を使用した場合には、デミカロシルチロ
シン−９−オキシムの７−異性体とＥ−異性体との混合
物が得られた。

スペクトル特性 １３Ｃ−Ｎ　Ｍ　Ｒ １５９，８１１１）ｍおよび１５６．７ｐｐｍ　：Ｚ−
およびＥ−異性体の２種の異性体の各々における９位の
炭素を示す特性信号 質量スペクトル分析 ＋　。

［Ｍ−Ｈｌ　　、Ｍ／Ｚニア８７ 周カニ１３６−１３７℃ 例　　２ チロシン（Ｅ＋Ｚ）−９，２０−ジオキシムチロシン塩
基１．Ｅｌ　（１，９６ミリモル）を無水ピリジン３５
ｄに溶解し、次いで塩酸ヒドロキシルアミン１．３！ｌ
？　（１９ミリモル）を添加した。温度を８０″Ｇに保
ちながら反応混合物を４時間攪拌した。反応混合物すな
わち反応媒質を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、
次いで抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２Ｘ３０ａ
ｔｅ＞で洗浄し、其後に水（２Ｘ３０ｄ）で洗浄した。

有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発乾個した
。粗残留物が１．６ｇ得られ、これをシリカコラム中で
、酢酸エチル／メタノール（９５：５）混合物を用いる
クロマトグラフィ操作（Ｒｒ＝０．６）によって精製し
た。

スペクトル特性 １３Ｃ−Ｎ　Ｍ　Ｒ １７６、ｌｐｐｍ　、　１７１．５ｐｐｍおよび１６０
．３ｐｐｍ　　（１位、９位、２０位の炭素原子の特性
ピーク） 質量スペクトル分析 ［Ｍ−Ｈｌ　＋：Ｍ／Ｚ　：　９４６ 隨真：　１４０−１４８℃ 例　　３ デミカロシルチロシン−（Ｅ＋Ｚ）−９，２０−ジオキ
シム 例２記載の方法と同様な方法によって操作を行うことに
よって、チロシン−（Ｅ＋Ｚ）−９，２０−ジオキシム
とデミカロシルヂロシン−（Ｅ＋Ｚ）−９，２０−ジオ
キシムとの混合物が得られた。この２種の化合物の分離
を、酢酸エチル／メタノール（９５：５）混合物を用い
るコラムクロマトグラフィ操作によって行った。デミヵ
ロシルチロシン−（Ｅ＋７＞−９，２０−ジオキシムの
Ｒｆは０．３であった。

スペクトル特性 １３Ｃ−Ｎ　Ｍ　Ｒ １４７、９１１１１ｍ　、　１７１．０１１Ｄｍおよび
１５９、５ｐｐｍ　　（１位、９位、２０位の炭素原子
の特性ピーク） 質量スペクトル分析 ＋　。

［Ｍ−Ｈｌ　　、Ｍ／Ｚ：８０２ １％！Ｉ：：１２８−１３４℃ 例　　４ デミカロシルチロシン−（Ｅ＋Ｚ）　−９−（Ｏ−メチ
ルオキシム） ■程Ａ：デミカロシルチロシン−２０−（ジエチルアセ
タール）−（Ｅ＋Ｚ）−９−（Ｏ−メチルオキシム 例１の工程Ａで得られたデミカロシルチロシン−２０−
（ジエチルアセタール）９５０ｍｇ（１，１２ミリモル
）を無水ピリジン３０ｄに溶解した。塩酸メトキシルア
ミン２３５ＩＩｔｇ（２，８０ミリモル）を添加し、反
応混合物を窒素雰囲気中で室温において４８時間攪拌し
た。１容量の氷冷水を添加した。反応混合物を数分間攪
拌し、ジクロロメタンで抽出し、次いで抽出物を飽和重
炭酸ナトリウム溶液（２Ｘ３０ｒｎｆりで洗浄し、其後
に水（２Ｘ３０７りで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、次いで蒸発乾個した。

粗残留物が得られたが、これを、シリカコラム中でＣＨ
Ｃｊ！　　／ＣＨ３０１−１（９０：　１０）系を用い
るクロマトグラフィ操作によって′Ｍ！Ｉｌ！シた。

得られた生成物は、それ以上精製することなく次の工程
に使用した。

工程Ｂ：デミカ口シルチ口シン−（Ｅ＋Ｚ）−９−（Ｏ
−メチルオキシム） 例１の工程Ｃの場合と同様な操作を行ったが、今回はデ
ミカロシルチロシン−２０−（ジエチルアセタール）−
（Ｅ＋Ｚ）−９−オキシムの代わりにデミカロシルチロ
シン−２０−（ジエチルアセタール）−（Ｅ＋Ｚ）−９
−（Ｏ−メチルオキシム）を使用した。所望生成物が得
られた。

スペクトル特性 １３Ｃ−Ｎ　Ｍ　Ｒ １５９，８３１）Ｉ）ｍおよび１５６．２８ＤＤｍ　（
Ｚ−異性体およびＥ−異性体の各々の９位の炭素原子の
特性信号） 質量スペクトル分析 ［Ｍ−Ｈ］＋：Ｍ／Ｚ：８０１ 例　　５ デミカロシルチロシン−（Ｅ＋Ｚ）−９−（Ｏ−ベンジ
ルオキシム） ■程Ａ：デミカロシルチロシン−２０−（ジエチルアセ
タール）−（Ｅ＋Ｚ）−９−（Ｏ−ベンジルオキシム） 例１の工程Ａで得られたデミカロシルチロシン−２０−
（ジエチルアセタール）２．３１ｇ（２，７３ミリモル
）を無水ピリジン４０ｍに溶解した。塩酸ベンジルオキ
シアミン１．７ｇ（１０，９２ミリモル）を添加し、反
応混合物を窒素雰囲気中で室温において９６時間攪拌し
た。

反応の進行度は、薄層クロマトグラフィ［溶媒混合物：
　ＣＨ２Ｃ１２／Ｍｅ０１−１　（９：　１　：　ｖ／
Ｖ）］によって看視した。出発原料が消失した後に、反
応混合物に抽出操作を、ジクロロメタンを用いて行い、
抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２Ｘ３０ｄ＞で洗
浄し、次いで水（２Ｘ　３０ｄ）で洗浄した。有機相を
集め、硫酸ナトリ１クムで乾燥し、次いで蒸発乾個した
。残留物が得られたが、これを、シリカコラム中でジク
ロロメタン／メタノール（１００：３）混合物を用いそ
してメタノールの使用量を漸次増加させることからなる
クロマトグラフィ操作によって精製した。

■程Ｂ：デミカロシルチロシン−（Ｅ＋Ｚ）−９−（Ｏ
−ベンジルオキシム） 例１の工程Ｃの場合と同様な操作を行った。ただし今回
は、デミカロシルチロシン−２０−（ジエチルアセター
ル）−（Ｅ＋Ｚ）−９−オキシムの代わりに、前の工程
で得られたデミカロシルチロシン−２０−（ジエチルア
セタール）−（Ｅ＋Ｚ）−９−（Ｏ−ベンジルオキシム
）を用いた。

ジミカＯシルチロシン−（Ｅ＋Ｚ）−９−（Ｏ−ベンジ
ルオキシム）が得られた。

スペクトル特性 核磁気共鳴：　　１Ｈ−ＮＭＲ１４００ＨＨｚ、δ−７
、３５−７，５０１）］１１１１　、複雑なピーク（ｃ
ｏｍｐｌｅｘ　）　、５　Ｈ，芳香族質量スペクトル分
析 ＋　。

［Ｍ−Ｈ］　　　、Ｍ／Ｚ：８７７ 例　　６ チロシン−（Ｅ＋Ｚ）−９−（Ｏ−ベンジルオキシム） 工程Ａ：ヂロシン−２０−（ジメチルアセタール）チロ
シン塩１６．０ｇ（６５ミリモル）を無水メタノール６
０ｒｄ、に溶解し、次いでジフルオロ酢酸４．１ｄ（６
，５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温において
１２０時間攪拌した。トリエチルアミン９ｄ（６５ミリ
モル）を添加し、反応混合物を室温において１時間攪拌
した。蒸発乾個してメタノールを除去した。ジクロメタ
ン１５０ｄを添加し、次いで反応混合物を水で洗浄した
。

有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発乾−１０
９〜 個した。粗残留物が得られたが、これを、ＣＨ（、ｅ２
／ＭｅＯＨ／ＮＨ４０）−１（２０：　１　：０．０５
）系を用いるクロマトグラフィ操作（フラッシュクロマ
トグラフィ）によって精製した。

これによって得られたチロシン−２０−（ジメチルアセ
クール）２．６ｇ（４１，６％）は、クロマトグラフィ
的に純粋なものであった。

■稈Ｂ：チロシンー２０−（ジメチルアセタール）−〇
−ペンジルオキシム 工程Ａで得られたチロシン−２０−（ジメチルアセター
ル）２．６ｇ（２，７ミリモル）を無水ピリジン２０ｄ
に溶解した。塩酸ベンジルオキシアミン１．６８ｙ　（
１０，８ミリモル）を添加し、次いで反応混合物を室温
において７２時間攪拌した。１容量の氷冷水を添加した
。反応混合物を数分間攪拌し、ジクロロメタン（３Ｘ５
０ｍ）で抽出した。有機相を蒸発乾個した。粗残留物が
得られたが、これを、工程への場合と同様なりロマトグ
ラフイ操作によって精製した。クロマトグラフィ的に純
粋な生成物が１．９５ｇ得られた。

収率ニア０％ ■程Ｃ：チロシンー〇−ベンジルオキシム前の工程で得
られたチロシン−２０−（ジメチルアセタール）−０−
ベンジルオキシム１．５ｇ（１，４ミリモル）を、アセ
トニトリル／水（１：１）混合物１００ｍｆ！に溶解し
た。ジフルオロ酢酸０．４６ｄ（７ミリモル）を添加し
、反応混合物を室温において３７時間攪拌した。トリエ
チルアミン０．９５ｄを添加し、反応混合物を１時間攪
拌した。アセトニトリルを蒸発によって除去し、残留物
に、ジクロロメタン（３Ｘ８０ｍ）を用いる抽出操作を
行った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発
乾個した。粗残留物が３ｇ１騨られたが、これを、工程
Ａの場合と同様なりロマトグラフイ操作によって精製し
た。純粋なチロシン−〇−ベンジルオキシムが得られた
。

収率：３０％ チロシン−２０−（ジメチルアセタール）の７−異性体
とＥ−異性体との混合物を出発原料として使用した場合
には、チロシン−〇−ベンジルオキシムの７−異性体と
Ｅ−異性体との混合物が得られた。

スペクトル特性 １Ｈ−ＮＭＲ：　２００ＨＨ７（ＤＤｍ　＞δ−２．４
５ｐｐｍ、単一線、 ６Ｈ（２ｘＣ）ｌ　　）　：Ｎ　（Ｃ）−１３＞２δ−
５，ｏｏｐｐｍ、単一線、 ２日１ＣＨ２（Ｏ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５）δ＝７．２０ｐ
ｐｍ、複雑な線、５Ｈ，芳香族δ−９，４０ｐＩ）ｍ、
複雑な線、解像可能、１日。

アルデヒド 質ロスベクトル分析 ［Ｍ−Ｈ］＋：Ｍ／Ｚ：１０２１ 例　　７ ９−（（Ｅ＋Ｚ）−０−［（２−メトキシエトキシ）メ
チル］−オキシイミノ）−９−デオキシチロシン ■程Ａ：チロシンー２０−（ジメチルアセタール）−（
Ｅ＋Ｚ）−９−オキシム 例６の工程へで得られたチロシン−２０−（ジメチルア
セタール）２．０ｇ（２，０８ミリモル）を無水ピリジ
ン５ｄに溶解した。塩酸ヒドロキシルアミン０．４３３
ｇ（２，０８ミリモル）を添加し、次いで反応混合物を
空温において１２時間攪拌した。１容量の氷冷水を添加
した。反応混合物を数分間攪拌し、酢酸エチル（３Ｘ５
０ｍｉりを用いて抽出操作を行った。有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥し、次いで蒸発乾個した。生成物が１．６
ｇ（８０％）得られた。その純度は、シリカコラム中で
混合物（Ｃ）−１２（、ｅ２／ＭｅＯ１−１／ＮＨ４０
Ｈ＝１０　：　１　：　０．５）を用いるクロマトグラ
フィ操作によって監視した。

■程Ｂ　：　９−　（（Ｅ＋Ｚ）−０−［（２−メトキ
シエトキシ）メチル］−オキシイミノ）−９−デオキシ
チロシン−２０−（ジメチルアセタール） 工程Ａで得られたチロシン−２０−（ジメチルアセター
ル）−（Ｅ＋Ｚ）−９−オキシム０．５１９　（Ｏ，５
２ミリモル）を、無水テトラヒドロフラン１０Ｉｄに溶
解した。水素化ナトリウム０．５７ミリモルの油中懸濁
液（１１度５０％）２７Ｒｇを添加し、反応混合物を室
温において１５分間攪拌した。次いで塩化（メトキシエ
トキシ）メチル６４μｕ　（Ｏ，６２ミリモル）を添加
し、反応混合物を室温において３０分間攪拌した。三珪
酸マグネシウム５０〜を添加した後に、蒸発乾個してテ
トラヒドロフランを除去した。ジクロロメタン２００ａ
１２を添加し、反応混合物を濾過した。

有機相を蒸発乾個し、残留物を、フラッシュクロマトグ
ラフィ操作（ＣＨＣｊ！２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４０Ｈ＝２
０　：　１　：０．５）によって精製した。クロマトグ
ラフィ的に純粋な９−　（（Ｅ＋Ｚ）−Ｏ−［（２−メ
トキシエトキシ）メチル１−オキシイミノ）−９−デオ
キシチロシン−２０−（ジメチルアセタール）が得られ
た。

弦亨：５５％ 工程Ｃ：　９−　（（Ｅ＋Ｚ）−０−［（２−メトキシ
エトキシ）メチル］−オキシイミノ）−９−デオキシチ
ロシン 前の工程で得られた９−（（Ｅ＋Ｚ）−０−［（２−メ
トキシエトキシ）−メチル１−オキシイミノ）−９−デ
オキシチロシン−２０−（ジメチルアセクール）０．２
８９（２，６ミリモル）を、アセトニトリル／水（１：
１）溶媒混合物２０ｍｆ！、に溶解した。トリフルオロ
酢酸８２μｍ（１３ミリモル）を添加し、反応混合物を
室温において３７時間攪拌した。トリエチルアミン５０
μｌ（２，６ミリモル）を添加し、反応混合物を１時間
攪拌した。アセトニトリルを蒸発によって除去し、残留
物に抽出操作を、ジクロロメタン（３×３０ｍ）を用い
て行った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸
発乾個した。粗残留物が得られたが、これを、工程Ｂの
場合と同様なフラッシュクロマトグラフィ操作によって
精製した。９−　（（Ｅ＋Ｚ、）−０−［（２−メトキ
シエトキシ）メチル］オキシイミノ）−９−デオキシチ
ロシンが得られた。

収」：２８％ スペクトル特性 １Ｈ−ＮＭＲ：　２００Ｈｔｌｚ　；δ（１）ｌ）ｍ）
δ＝２．５０１１ｐｍ、単２゜、 δ−９，８０ｐｌｍ、単一゛線、 ３　Ｆ＋　　　（ＣＨ３）　　　（ＯＣＨ２−０（ＣＨ
２）２−ＯＣＨ３） δ−９，７０ＤＩ１ｍ、単一線、ＩＨ，（ＣＨ＝Ｏ）質
量スペクトル年逝 ［Ｍ−Ｈコ　　　、Ｍ／Ｚ：１０１９ 例　　８ ９−　（（Ｅ＋Ｚ）−０−［（２−メトキシエトキシ）
メチル］−オキシイミノ）−９−デオキシーデミ力ロシ
ルチロシン 例７の工程Ｃの場合と同じ方法によって得られた粗生成
物の精製段階において、フラシュクロマトグラフイによ
ってミカロシル化誘導体を除去した後に、９−　（（Ｅ
＋Ｚ）−０−［（２−メトキシエトキシ）メチル］オキ
シイミノ）−９−デオキシーデミ力ロシルチロシンが得
られた。

収量：４０％ スペクトル特性 ’Ｈ−ＮＭＲ：　２００ＨＨｚ　：δ（ｐｐｍ）δ−２
，４５ＤＩ）ｍ、単一線、 ６Ｈ（２ｘＣＨ）：Ｎ−（ＣＨ３）２ δ−２，４５ＤＩｍ、単一線、 ３Ｈ（ＣＨ３）（ＯＣＨ２− ０（ＣＨ）　　−００Ｈ３） δ−９，８０ｐｌ）ＩＩｌ、単一線、１）］．（ＣＨ＝
ｏ）質量スペクトル分析 ＋　。

［Ｍ−Ｈ］　　、Ｍ／Ｚ：、８７５ 例　　９−１０ 例５の場合と同様な操作を行ったが、今回は、塩酸ベン
ジルオキシアミンの代わりに次の物質を使用した。

塩酸アリルヒドロキシルアミン（例９）；塩酸エチルヒ
ドロキシルアミン（例１０）下記の物質が得られた。

例９　：　９−　［（Ｅ＋Ｚ）−アリルオキシイミノ］
−９−デオキシーデミ力ロシルチロシン例１０　：　９
−　［（Ｅ＋、Ｚ）−エチルオキシゴミノコ−９−デオ
キシ−デミ力ロシルチ口シン 例　　１１ ９＝　［（Ｅ＋Ｚ）−アリルオキシイミノ］−〇−デオ
キシチロシン 例６に記載の操作と同様な操作を行ったが、今回は、■
稈Ｂにおいて塩酸ベンジルオキシアミンの代わりに塩酸
アリルヒドロキシルアミンを使用した。所望生成物が得
られた。

例　　１２ ９−［（Ｅ＋Ｚ）−エチルオキシイミノ］−９−デオキ
シチロシン 例６の場合と同様な操作を行い、ただし今回は、工程Ｂ
において塩酸ベンジルオキシアミンの代わりに塩酸〇−
エチルヒドロキシルアミンを使用した。所望生成物が得
られた。

例　　１３−１４ ９＝　（（Ｅ＋Ｚ）−０−［２−（ビニルオキシ）エチ
ル］−オキシイミノ）−９−デオキシチロシン、および ９−　（（Ｅ、＋Ｚ）−０−−［２＝　（ビニルオキシ
）エチル］−オキシイミノ）−９−デオギシーデミ力ロ
シルチロシン 例７および例８にそれぞれ記載の操作と同様な操作を行
ったが、今回は工程Ｂにおいて塩化（２−メトキシエト
キシ）メチルの代わりに２−クロロ−１−（ビニルオキ
シ）エタンを使用した。所望生成物が得られた。

例　　１５ チロシン（Ｆ＋Ｚ）−９−［０−（２−ジメチルアミノ
エチル）オキシム］ 例７の場合と同様な操作を行ったが、今回は工程Ｂにお
いて塩化（２−メトキシエトキシ）メチルの代わりに、
その２倍の量の塩酸１−クロロ−２−ジメチルアミノエ
タンを使用した。所望生成物が得られた。

例　　１６ デミカロシルチロシン−（Ｅ＋Ｚ）７９−　［０−（２
−ジメチルアミノエチル）オキシム１例１５の化合物の
最終精製操作のときに、本例の所望化合物が得られた。

スペクトル特性 ［Ｍ−Ｈ］　＋：Ｍ／Ｚ　：　８５７ 例　　１７−１８ ９−　［（Ｅ＋Ｚ）−（２−ジメチルアミノ−１〜メチ
ルエチル）オキシイミノ］−９−デオキシチロシン：お
よび ９−　［（Ｅ＋Ｚ）−（２−ジメチルアミノ−１−メチ
ルエチル）オキシイミノ］−９−デオキシーデミ力ロシ
ルチロシン 例１５および例１６の場合と大体同様な操作を行ったが
、今回は、塩酸１−クロロ−２−ジメチルアミノエタン
の代わりに、塩酸２−クロロ−１−ジメチルアミンプロ
パンを使用した。上記の２種の所望生成物が得られた。

例　　１９ ９−　（（Ｅ＋Ｚ）−［２−（４−モルホリニル）エチ
ル］−オキシイミノ）−９−デオキシチロシン 例７の場合と同様な操作を行ったが、今回は塩化（２−
メトキシエトキシ）メチルの代わりに、塩酸４−（２−
クロロエチル）−モルホリンを使用した。所望生成物が
得られた。

例　　２０ ９−　（（Ｅ＋Ｚ）−［２−（４−モルホリニル）エチ
ル］−オキシイミノ）−９−デオキシーデミ力ロシルチ
Ｏシン 例１９の化合物の最終精製操作のときに、本例の所望化
合物が得られた。

例　　２１−２２ ９−　（（Ｅ＋Ｚ）−［２−（１−ピロリジニル）−エ
チル］オキシイミノ）−９−デオキシチロシン、および ９−　（（Ｅ＋Ｚ）−［２−（１−ピロリジニル）−エ
チル１−オキシイミノ）−９−デオキシーデミ力ロシル
チロシン 例１９および例２０の場合と同様な操作を行ったが、今
回は塩酸４−（２−クロロエチル）モルホリンの代わり
に、塩酸１−（２−クロロエチル）ピロリジンを使用し
た。例２１および例２２において所望生成物がそれぞれ
得られた。

例　　２３−２４ ９−（（Ｅ＋Ｚ′）−［２−（１−ピペリジル）−エチ
ル］オキシイミノ）−９−デオキシチロシン、および ９−　（（Ｅ＋Ｚ）−［２−（１−ピペリジル）−エチ
ルコオキシイミノ）−９−デオキシーデミ力ロシルチロ
シン 例１９および例２０の操作において、今回は、塩１４−
　（２−クロロエチル）モルホリンの代りに１−（２−
クロロエチル）ピペリジンを使用した。これらの実施例
において、所望生成物がそれぞれ得られた。

例　　２５−２６ チロシンー９．２０−ビス［（Ｅ＋Ｚ）−０−メチルオ
キシム１、および デミカロシルチロシン−９．２０−ビス［（Ｅ＋Ｚ　）
　−〇−メチルオキシム］ 例２および例３のそれぞれの操作と同様な操作を行った
が、今回は塩酸ヒドロキシルアミンの代わりに塩酸Ｏ−
メチルーヒドロキシルアミンを使用した。下記の化合物
が得られた。

チロシン−９，２０−ビス［（Ｅ＋Ｚ）−０−メチルオ
キシム］　（例２５） デミカロシルチロシン−９，２０−ビス［（Ｅ＋Ｚ）　
−〇−メチルオキシム］　（例２６）例　　２７ チロシンー９．２０−ビス［０−（２−メトキシエトキ
シ）−メチルオキシム］ チロシン−（Ｅ＋Ｚ）−９，２０−ジオキシム２．２ｇ
（２，３２ミリモル）をテトラヒドロフラン４０ｃｍ３
に溶解した。水素化ナトリウムの油中懸濁液（１１度５
０％）２３６ｍｇ（５ミリモル）を添加し、反応混合物
を室温において１５分間攪拌した。塩化（２−メトキシ
エトキシ）メチル０．６ｙ　（４，８ミリモル）を添加
し、反応混合物を室温において２時間攪拌した。三珪酸
マグネシウム５００１ｎＨの添加後に、テトラヒドロフ
ランを蒸発乾個によって除去した。ジクロロメタン３０
０ｄを添加し、反応混合物を濾過した。有機相を蒸発乾
個し、シリカゲル中のクロマトグラフィ操作によって精
製した。

＋　。

［Ｍ−Ｈｌ　　、Ｍ／Ｚ：１１２２ 例　　２８ デミカロシル−デミシノシルチロシンー（Ｅ＋Ｚ）−９
−オキシム 工程Ａ：デミカロシルチロシン ヂロシン塩基４ｙ　（Ｏ，００４ミリモル）を０．２Ｎ
−塩酸８０ａｅ中に入れ、室温において４時間攪拌した
。反応媒質をジクロロメタンで洗浄し、水性相を分離し
、ｐＨ８，０に調節した。後者の相に、ジクロロメタン
１２０ｍを用いて押出操作を２回行い、有機相を集め、
硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発操作を行った。残留物は
デミカロシルチロシンからなるものであった。

ｕ：９４％ ［Ｍ−Ｈｌ　＋：Ｍ／Ｚ　：　７７２ ■稈Ｂ：デミカロシルデミシノシルチロシン工程Ａで１
与られたデミカロシルチロシン５ｇ（Ｏ，００６５ミリ
モル）を０．５Ｎ−塩酸１１０ｄに溶解し、この混合物
を７５℃において約２７時間攪拌した。反応媒質をジク
ロロメタンで洗浄した。水性相を回収し、ρ■８に調節
し、ジクロロメタン１２０ｄを用いて抽出操作を２回行
った。

有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発操作を行った。

残留物にクロマトグラフィ操作をシリカゲル中で行った
［溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４０Ｈ＝１０
：１　：０．５］。所望生成物が得られた。

監浸：２０％ ＋。

［Ｍ−Ｈｌ　　　、Ｍ／Ｚ：５９８ ■程Ｃ：デミカロシルーデミシノシルチロシン−２０−
（ジエチルアセタール） デミカロシル−デミシノシルチロシン５４０ＩｒＩｇ（
Ｏ，９ミリモル）を無水エタノールに溶解した。

無水ｐ−トルエンスルホン酸４００ｍｅを室温において
添加した。反応混合物を室温において４時間攪拌し、ト
リエチルアミン０．３ｍを添加した。

さらに１０分間攪拌し、減圧下に溶媒の半分を蒸発によ
って除去した。残留物を水で希釈し、ジク相を硫酸ナト
リウムで乾燥し、次いで蒸発乾個した。所望生成物が得
られた。

監岸：８０％ ［Ｍ−Ｈｌ　　：Ｍ／Ｚ：６７２ 工程Ｄ：デミカ口シルーデミシノシルチ口シンー２０−
（ジエチルアセタール）−（Ｅ＋７）−９−オキシム 工程Ｃで得られたデミカロシルーデミシノシルチロシン
−２０−（ジエチルアセタール）］００Ｒｇ（Ｏ，１５
ミリモル）を無水ピリジン４．５ｄに溶解した。塩酸ヒ
ドロキシルアミン４５ｍｙ（Ｏ，６５ミリモル）を添加
し、反応混合物を８０℃に４時間加熱した。反応混合物
を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、抽出物を、前
の工程の場合と同様な方法で洗浄し、乾燥した。得られ
た粗残留物をフラッシュクロマトグラフィ操作によって
精製した。所望生成物が得られた。

［Ｍ−Ｈｌ　　　：Ｍ／Ｚ：６８７ ■程Ｅ：デミカロシルーデミシノシルチロシン−（Ｅ＋
Ｚ）−９−オキシム 前の工程で得られたデミカロシルーデミシノシルチロシ
ン−２０−（ジエチルアセクール）−（Ｅ＋Ｚ）−９−
オキシム５００１１＋ｇ（Ｏ，７３ミリモル）をアセト
ニトリル４０ｍに溶解した。

０．２Ｎ−塩酸水溶液４０−を添加し、反応混合物を室
温において４時間３０分攪拌した。次いで、濃度５％の
重炭酸ナトリウム溶液２０ｄを添加し、反応混合物に抽
出操作を、ジクロロメタンを用いて行い、抽出物を、工
程Ｃの場合と同様な方法で洗浄し、乾燥した。得られた
生成物を、精製用クロマトグラフィ操作によって精製し
た。

［Ｍ−Ｈｌ　＋：Ｍ／Ｚ　：　６１３ 例　　２９ デミカロシル−デミシノシルチロシンー（Ｅ＋Ｚ）−９
，２０−ジオキシム 例１の工程Ｂで得られたデミカロシルーデミシノシルチ
ロシン塩基２５（１＋９（Ｏ，４２ミリモルを無水ピリ
ジン３０ｒｄに溶解し、次いで塩酸ヒドロキシルアミン
０．３０ｇ（４，３ミリモル）を添加した。温度を８０
℃に保ちながら反応混合物を４時間攪拌した。反応媒質
を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、押出物を飽和
重炭酸ナトリウム溶液（２Ｘ１０ｍ）で洗浄し、其後に
水（２ｘ　１０ｎｅ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、次いで蒸発乾関した。粗残留物が得られ
たが、これをシリカコラム中でクロマトグラフイ操作に
よって精製した。

＋　。

［Ｍ−Ｈｌ　　、Ｍ／Ｚ：６２８ 例　　３０ デミカロシル−デミシノシルチロシンー（Ｅ＋Ｚ）−９
〜（Ｏ−メチルオキシム） ■程Ａ：デミカロシルーデミシノシルチロシン−２０−
（ジエチルアセタール）−（Ｅ＋Ｚ’）−９−（Ｏ−メ
チルオキシム） 例２８の工程Ｃで得られたデミカロシルーデミシノシル
チロシン−２０−（ジエチルアセタール）］００ｍ１０
．１５ミリモル）を無水ピリジン４．５１１２に溶解し
た。塩酸メトキシルアミン３３ＩＩｒ９（Ｏ，４０ミリ
モル）を添加し、反応混合物を室温において窒素雰囲気
中で４８時間攪拌した。

１容量の氷冷水を添加した。反応混合物を数分間攪拌し
、ジクロロメタンで抽出し、抽出物を飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液（２Ｘ　３０ｄ）で洗浄し、次いで、水（２Ｘ
　３０　＃Ｉｉりで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥し、其後に蒸発乾個した。

粗残留物が得られたが、これを、シリカコラムを使用す
るクロマトグラフィ操作によって精製した。

得られた生成物は、それ以上の処理を行うことなく兵法
の工程に使用した。

工程Ｂ：デミカロシルーデミシノシルチロシン−（Ｅ＋
Ｚ）−９−（Ｏ−メチルオキシム）例２８の工程Ｅの場
合と同様な方法によって操作を行ったが、今回は、デミ
カロシルーデミシノシルチロシン−２０−（ジエチルア
セクール）−（Ｅ＋Ｚ）−９−メチルオキシムの代わり
に、デミカロシルーデミシノシルチロシン−２０−（ジ
エチルアセタール）　−（Ｅ＋Ｚ）−９−（Ｏ−メトキ
シオキシム）を使用した。所望生成物が得られた。

＋。

［Ｍ−Ｈコ　　　、Ｍ／Ｚ：６２７ 例　　３１ デミカロシル−デミシノシＪレチロシン−（Ｅ＋Ｚ）−
９−（Ｏ−ベンジルオキシム） ■程Ａ：デミカロシルーデミシノシルチロシンー２０−
（ジエチルアセタール）−（Ｅ＋Ｚ）−９−（Ｏ−ベン
ジルオキシム） 例２８の工程Ｃで得られたデミカロシルーデミシノシル
チロシン−２０−（ジエチルアセタール）］００■（Ｏ
，１５ミリモル）を無水ピリジン４．５ｒＲｇに溶解し
た。塩酸ベンジルオキシアミン９６■（Ｏ，６ミリモル
）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気中で室温において
７２時間攪拌した。

反応混合物に抽出操作を、ジクロロメタンを用いて行い
、抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２Ｘ３０ｎｅ）
で洗浄し、次いで、水（２Ｘ３０ｄ）で洗浄した。有機
相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発乾個し
た。残留物が得られたが、これをシリカコラム中で、溶
離用溶媒としてジクロロメタン／メタノール／アンモニ
ア（２０：１：０．０５）混合物を用いるクロマトグラ
フィ操作によって精製した。所望生成物が得られた。

収率：８６％ スペクトル特性 ［Ｍ−Ｈ］　＋：Ｍ／Ｚ　：　７７７ ■程Ｂ：デミカロシルーデミシノシルチロシンー（Ｅ＋
Ｚ）　−９−（Ｏ−ベンジルオキシム） 例２８の工程Ｅの場合と同様な操作を行ったが、今回は
、デミカロシルーデミシノシルチロシン−２０−（ジエ
チルアセタール）−（Ｅ＋Ｚ）　−９−オキシムの代わ
りに、前の工程で得られたデミカロシル−デミシノシル
チロシン−２０−（ジエチルアセタール）−（Ｅ＋Ｚ）
−９−０−（ベンジルオキシム）を使用した。デミカロ
シルーデミシノシルチロシンー（Ｅ＋Ｚ）−９−（Ｏ−
ベンジルオキシム）が得られたが、これを精製用クロマ
トグラフィ操作（溶離用溶媒ニジクロロメタン／メタノ
ール／アンモニア−１０：１　：０．０５）によって精
製した。

１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル分析（４００ＭＨｚ　）δ
−０．９６ｐｐｍ　、３Ｈ，ＣＨ３，Ｃ１□δ−１、Ｏ
Ｏｐｐｍ　、３Ｈ，ＣＨ３，Ｃ１８δ−５，１２ＤＩ）
ｍ　、　　ＣＨ２、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５δ−７，３ｓｐｐｍ
、芳香族 ＋　。

［Ｍ−Ｈ］　　　、Ｍ／Ｚニア０３ 例３１の場合と同様な方法によって操作を行った。ただ
し今回は塩酸ベンジルオキシアミンの代りに１次の物質
を使用した。

塩酸Ｏ−アリルヒドロキシルアミン（例３２）；塩酸〇
−エチルヒドロキシルアミン（例３３）下記の生成物が
得られた。

例３２：デミカロシル−デミシノシルヂロシン−（Ｅ＋
Ｚ）−９−（Ｏ−アリルオキ シム） 例３３：デミカＯシルーデミジノシルチロシン−シム） 例　　３４ ９−　（Ｃ）−　［　（２−メトキシエトキシ）メチル
］オキシイミノ）−９−デオキシーデミ力ロシルーデミ
シノシルチロシン 例２８の工程りで得られたデミカロシルーデミシノシル
チロシン−２０−（ジエチルアセタール）−（Ｅ＋Ｚ）
−９−オ“キシム２ｑ　（２．９２ミリモル）をテトラ
ヒドロフランに溶解した。次いで、例７の工程Ｂの場合
と同様な方法によって操作を行った。９−（　（Ｅ＋Ｚ
）−０−　［　（２−メトキシエトキシ）メチルコオキ
シイミノ）−９−デオキシーデミ力ロシルーデミシノシ
ルチロシン−２０−（ジエチルアセタール）が得られた
が、これをアセトニトリル４０ｍに溶解し、そして例２
８の工程Ｅの場合と同様な方法に従って処理した。

所望生成物が得られた。

［Ｍ−Ｈ］　＋：Ｍ／Ｚ　：　７０１ 例　　３５ デミカロシルーデミシノシルチロシンー（　Ｅ　−１−
　Ｚ　）−９−（Ｏ−［２−（ビニルオキシ）エチル］
オキシム） 前の実施例に記載の方法と同様な方法に従って操作を行
ったが、今回は塩化（２−メトキシエトキシ）メチルの
代りに、２−クロロ−１−（ビニルオキシ）エタンを使
用した。所望生成物が得られた。

＋。

［Ｍ−）−１］　　　、Ｍ／Ｚ：６８３例　　３６ デミカロシルーデミシノシルチロシンー（Ｅ＋Ｚ）−９
−［０−（２−ジメチルアミノエチル）オキシム］ 例２８の工程りで得られたデミカロシルーデミシノシル
チロシン−２０〜（ジメチルアセクール）−（Ｅ＋Ｚ）
−９−オキシム１．８９　（２，９４ミリモル）をテト
ラヒドロフラン５０ｃｍ３に溶解した。水素化ナトリウ
ムの濃度５０％の油中懸濁液１４２Ｉｎｇ（３ミリモル
）を添加し、反応混合物をＶ温において１５分間攪拌し
た。塩酸１−クロロ−２−ジメチルアミノエタン０．４
４Ｓ？　（３ミリモル）を添加し、反応混合物を室温に
おいて１時間攪拌した。珪酸マグネシウム３００Ｉｎｇ
の添加後に、テトラヒドロフランを蒸発によって除去し
た。ジクロロエタン２００ｍ１！を添加し、反応混合物
を濾過し、蒸発乾個した。残留物を、シリカコラム中の
クロマトグラフィ操作によって精製し、次いでアセトニ
トリル１５０ｍに溶解した。

０．２Ｎ−塩酸水溶液１５０ｄを添加し、反応混合物を
室温において４時間３０分攪拌した。濃度５％の重炭酸
ナトリウム溶液２０ｒｎｆ！、を其後に添加し、反応混
合物に抽出操作を、ジクロロメタンを用いて行った。抽
出物を洗浄し、乾燥し、得られた生成物を、シリカコラ
ム中のクロマトグラフィ操作によって精製した。

［Ｍ−）（’ｌ　＋：Ｍ／Ｚ　：　６８４例３７ デミ力ロシル−デミシノシルチロシン−（Ｅ＋Ｚ）−９
−［０−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエチル）−
オキシム］ 例３６の場合と同様な操作を行ったが、今回は塩酸１−
クロロ−２−ジメチルアミノエタンの代りに塩酸２−ク
ロロ−１−ジメチルアミンプロパンを使用した。デミカ
ロシルーデミシノシルチロシン−（Ｅ＋Ｚ）−９−［０
−（２−ジメチルアミン−１−メチルエチル）オキシム
］が得られた。

＋　。

［Ｍ−Ｈコ　　　、Ｍ／Ｚ　　：　　６９８例　　３８ デミカロシルーデミシノシルチロシン−（Ｅ＋Ｚ）−９
−（Ｏ−［２−４−モルホリニル）エチル］オキシム） 例２８で得られたデミカロシル−デミシノシルチロシン
−２０−（ジメチルアセタール）−（Ｅ＋Ｚ）−９−オ
キシム１．８ｇ（２，９４ミリモル）をテトラヒドロフ
ラン５０Ｃｍ３に溶解し、次いで、前の実施例の場合と
同様な操作を行ったが、今回は、塩酸１−クロロ−２−
ジメチルアミノエタンの代わりに塩酸４−（２−クロロ
エチル）モルホリンを使用した。所望生成物が得られた
。

＋。

［Ｍ−Ｈ］　　、Ｍ／Ｚニア２６ 例　　３９ デミカロシルーデミシノシルチロシン（Ｅ＋Ｚ）−９−
（Ｏ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシム） 前の実施例の場合と同様な操作を行ったが、今回は、塩
酸４−（２−クロロエチル）モルホリンの代わりに１−
（２−クロロエチル）ピロリジンを使用した。所望生成
物が得られた。

［Ｍ−Ｈ］＋：Ｍ／Ｚニア１０ 例　　４０ デミカロシル−デミシノシルチロシン（Ｅ　４−　Ｚ　
）−！ｌ［２−（１−ピペリジル）エチル］オキシム 前の実施例の場合と同様な操作を行ったが、今回は、塩
酸４−（２−クロロエチル）モルホリンの代わりに１−
（２−クロロエチル）ピペリジンを使用した。所望生成
物が得られた。

＋　。

［Ｍ−Ｈ］　　　、Ｍ／Ｚニア２４ 例　　４１ デミカロシルーデミシノシルチロシン−９，２０−ビス
［（Ｅ＋Ｚ）−０−メチルオキシム１例２９の場合と同
様な操作を行ったが、今回は、塩酸ヒドロキシルアミン
の代わりに塩酸Ｏ−メチルヒドロキシルアミンを使用し
た。所望生成物が得られた。

［Ｍ−）］］　＋：Ｍ／Ｚ　：　６５６例　　４２ デミ力ロシルーデミシノシルチロシン−９，２０−ビス
［０−（２−メトキシエトキシ）メチルオキシム］ 例２７の場合と同様な操作を行ったが、今回は、チロシ
ン−［Ｅ＋Ｚ］−９，２０−ジオキシムの代わりにデミ
カロシル−デミシノシルヂロシン−（Ｅ＋Ｚ）−９，２
０−ジオキシムを使用した。

所望生成物が得られた。

＋　。

［Ｍ−Ｈ］　　、Ｍ／Ｚ：９４８ 例　　４３ カルボマイシンＢ−（Ｅ＋Ｚ）−９−オキシム、すなわ
ち９−　［（Ｅ＋Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−９−デオ
キシ−カルボマイシンＢ ■程Ａ：カルポマイシンＢ、すなわちジヒドロロイコマ
シンＡ３ ジョサマイシンなる名称でも知られているロイコマイシ
ンＡ３１０．０９　（１２，１ミリモル）を、ＤＭＳＯ
（３０ＩＲＩ！、）およびトリエチルアミン１５ｄに溶
解した。これによって得られた溶液に、三酸化硫黄／ピ
リジン錯体５．６ｇ（３６，３ミリモル）のＤＭＳＯ（
４０ｔｅ）中溶液を窒素雰囲気中でＶ温において添加し
た。反応媒質を室温において３時間攪拌した。氷約２０
０ｔＪを添加し、反応混合物を濾過した。これによって
得られた生成物を塩化メチレン中に入れ、有機相を水で
３回洗浄し、次いで有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過し、蒸発乾関した。これによって得られた残留物を
、シリカコラム中のフラッシュクロマトグラフィ操作に
よって精製した（溶離剤：ＣＨＣ１／ＭｅＯＨ／ＮＨ４
０Ｈ＝３００：５：０．２５）。カルボマイシンＢが３
．６ｇ得られた。

１１！ｌ：３６．４％ ■程Ｂ：カルポマイシンＢ−１８−（ジメチルアセター
ル）、すなわち１８−ジメトキシ−１８−デオキシカル
ボマイシンＢ 前の工程で得られたカルボマイシン８２．８Ｓ？（３，
４ミリモル）をメタノール３０ｄに溶解した。パラ−ト
ルエンスルホン酸モノハイドレート０．６５ｇ（３，４
ミリモル）を添加した。得られた溶液を５０分間攪拌し
、トリエチルアミン１．７ｄを添加し、攪拌を３０分間
続けた。メタノールを蒸発させ、残留物をジクロロメタ
ン８０ｄ中に入れ、この混合物を水で洗浄した。有機相
を硫酸ナトリムで乾燥し、濾過し、蒸発乾個した。

得られた残留物をシリカコラム中でＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ
ＯＨ／ＮＨ４０Ｈ（２５：１：０．０５）混合物を溶離
剤として用いるフラッシュクロマトグラフィ操作によっ
て精製した。カルボマイシンＢ−１８−（ジメチルアセ
タール）、すなわち１８−ジメトキシ−１８−デオキシ
力ルポンイシンＢが２．０ｇ得られた。

ｕ二６８％ 工程Ｃ：力ルポマイシンＢ−１８−（ジメチルアセター
ル）−（Ｅ＋Ｚ）−９−オキシム、すなわち９．１８−
ジデオキシ−９− ［（Ｅ＋Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−１８−ジメトキシ
−カルボマイシンＢ カルボマイシンＢ−１８（ジメチルアセタール）］．５
ｚ（１７ミリモル）をピリジン１０＋ｔｅに溶解した。

塩酸ヒドキシルアミン３５４〜（５１ミリモル）を添加
し、得られた溶液を室温において２４時間攪拌した。氷
を添加し、反応混合物に抽出操作を、ジクロロメタンを
用いて行った。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、次いで蒸発乾個した。得られた残留物を、溶離剤と
してＣＨＣｊ！２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４０Ｈ（３００：５
：０．２５）混合物を使用してフラッシュクロマトグラ
フィ操作を行うことによって精製した。

カルボマイシンＢ−ジメチルアセタール−９−オキシム
が１．２ｇ得られた。

弦浸ニア１％ ■程り：カルボマイシンＢ−（Ｅ＋Ｚ）−９−オキシム
、すなわち９−ヒドロキシイミノ−９−デオキシカルボ
マイシンＢ カルボマイシンＢ−１８−（ジメチルアセタール）−　
（Ｅ＋Ｚ）−９−オキシム１．２ｇ（１．３５ミリモル
）を、アセトニトリル／水（１　：　１，ｖ／ｖ）混合
物１００ｄに溶解した。

５当量（Ｏ．４７ｄ）のジフルオロ酢酸を添加し、反応
混合物を室温において３日間攪拌した。トリエチルアミ
ン３ｍを添加し、攪拌を１時間続けた。

水浴を用いて真空下にアセトニトリルを蒸発させ、残留
物に抽出操作を、ジクロロメタン８０＃１１２を用いて
３回行った。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
、蒸発乾個して溶媒を除去した。得られた残留物を、シ
リカコラム中のフラッシュクロマトグラフィ操作によっ
て精製した。溶離剤として、塩化メチレン／メタノール
／アンモニア〈３００：５：０．２５）溶液を使用した
。オキシム化合物が６００１１９得られた。

収率：５３％ 実験式”　４２Ｈ６８Ｎ２　０１５ 分子量：８４０．９８ スペクトル特性 ’ＨーＮＭＲ：溶媒ＣＤＣｊ！　　：２００ＨＨｚδ＝
３．４０．単３。．３Ｈ．ＣＨ３ （Ｒ４置換基） δ−３．７１．単一線，ＩＨ．Ｈ” ６＝９．、２０．　単　ｍ．Ｉ　Ｉ」、７）Ｌｉデヒド
、ｃ１８δ＝８４．　９ｐｐｍ　、　Ｃ５ δ−２０１．　４ｐＨｍ　、　０１８ 質量スペクトル分析 ［Ｍ−Ｈ］＋：Ｍ／Ｚ：８４１ 例　　４４ カルボマイシンＢ−　（Ｅ＋Ｚ）−９−　（Ｏ−ベンジ
ルオキシム）、すなわち９−　［　（Ｅ＋Ｚ）−ベンジ
ルオキシミノコ−９−デオキシ−カルボマイシンＢ ■程Ａ：力ルポマイシンＢ−１８−（ジメチルアセター
ル）−　（Ｅ＋Ｚ）　−９−　（Ｏ−ベンジルオキシム
） 例４３の工程Ｂで得られたカルボマイシンＢ−１８（ジ
メチルアセタール）］．５ｇ（１７ミリモル）をピリジ
ン１０ｄに溶解した。塩酸ベンジルオキシアミン８２０
η（５１ミリモル）を添加し、得られた溶液を室温にお
いて３日間攪拌した。

氷を添加し、反応混合物に抽出操作を、ＣＨ２Ｃｆ１２
を用いて行った。抽出物をＮａ２Ｓ０４で乾燥し、濾過
し、次いで蒸発乾個した。得られた残留物を、溶離剤と
してＣＨ２Ｃ１２／メタノール／アンモニア（５０：１
：０．２）溶液混合物を使用してシリカコラム中でフラ
ッシュクロマトグラフィ操作を行うことによって精製し
た。所望生成物が１．２ｇ得られた。

ｕニア０％ 工程Ｂ：カルボマイシンＢ−　（Ｅ＋Ｚ）−９−（Ｏ−
ベンジルオキシム） カルボマイシンＢ−１８−（ジメチルアセタール）−　
（Ｅ＋Ｚ）−９−　（Ｏ−ベンジルオキシム）］、２９
　（１．２３ミリモル）を、アセトニトリル／水（１　
：　１　、　ｖ／ｖ）混合物１００ｍに溶解した。ジフ
ルオロ酢１１９０．５ｄを添加し、反応混合物を室温に
おいて４日間攪拌した。トリエチルアミン１５当量（３
ｔｅを添加し、反応混合物を１時間攪拌した。アセトニ
トリルを水浴上で真空下に蒸発させ、残留物に抽出操作
を、塩化メチレンを用いて行った。抽出物を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾個して溶媒を除去した。

得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィ操作に
よって精製した。溶離剤として、塩化メチレン／メタノ
ール／アンモニア（２００：　２．５　：０．１５）溶
液を使用した。所望生成物が５００ｒｎｇ得られた。

収率：４５％ 実験式”　４９Ｈ７４”２０１５ 分子量：９３１．１ スペクトル特性 ’Ｈ−ＮＭＲ：溶媒ＣＤＣｊ！　　：２００Ｈｔｌｚδ
＝３．５５．単３゜、３）−１，Ｃ０ＣＨ（Ｒ４）δ＝
５．１０．単−線、２Ｈ，ＣＨ２−Ｃ６Ｉ」５δ−７，
２０，単一線、５日、ベンゼン環δ＝９．３０．単一線
、１Ｈ，アルデヒド１３Ｃ−ＮＭＲ：溶媒ＣＤＣＪ！３ δ−１５５，８ｐｐｍ　、　Ｃ” δ−１６９，ｓｐｐｍ　、　Ｃ１ δ−２０１，１１１１）ｍ　、　Ｃ１８例　　４５ ９−ベンジルオキシイミノ−９−デオキシデ（４″−イ
ソバレリル−ミカロシル）−カルボマイシンＢ 例４４に記載の方法によって９−　［（Ｅ＋Ｚ）−ベン
ジルオキシイミノ］−９−デオキシカルボマイシンＢを
溶離した後に、９−　［（Ｅ＋Ｚ）−ベンジルオキシイ
ミノ］−９−デオキシデ（４″−イソバレリルミカロシ
ル）−カルボマイシンＢがＩＮＳにおいて得られた。

１１１：２０％ 実験式：Ｃ３７Ｈ５４Ｎ２０１１ 分子量ニア０２．８ スペクトル特性 ’）ｌ−ＮＭＲ；溶媒ＣＤＣｌ　　：２００）］１１ｚ
δ−３，５３ｐｐｍ、単−線、３Ｈ，Ｃ０ＣＨ５（Ｒ４
） δ−７，３０ｐｐｍ、単一線、５日、ベンピン環δ−９
，４０１）ｌ１ｍ、単一線、Ｈ，アルデヒド−１４８，
− δ−１５６ｐｐｍ　、　Ｃ” δ−１７０ｐｐｍ、、　ｃｌ δ−２０１，３ｐＨｍ　、　０１８ 質量スペクトル分析（Ｆ、Ａ、Ｂ、　）［Ｍ−１−１１
＋：Ｍ／Ｚ　：　７０３例　　４６ ９−［（Ｅ＋Ｚ）−メチルオキシイミノ］−９−デオキ
シ−カルボマイシンＢ 例４４の場合と同様な操作を行ったが、今回は塩酸ベン
ジルオキシアミンの代わりに塩酸メチルオキシアミンを
使用した。所望生成物が得られた。

例　　４７ ９−　［（Ｅ＋Ｚ）−メチルオキシイミノ］−９−デオ
キシデー（４″−イソバレリルミカロシル）−カルボマ
イシンＢ 例４５の場合と同様な操作を行ったが、今回は塩酸ベン
ジルオキシアミンの代わりに、塩酸メチルオキシアミン
を使用した。所望生成物が得られた。

質量スペクトル分析 ［Ｍ−Ｈ］　　、Ｍ／Ｚ：６２７ 例　　４８−４９ 例４６の場合と同様な操作を行ったが、今回は、塩酸メ
チルオキシアミンの代わりに次のアミンを使用した。

塩酸０−アリルヒドロキシルアミン（例４８）塩酸〇−
エチルヒドロキシルアミン（例４９）下記の生成物が得
られた。

例４８　：　９−　［（Ｅ＋Ｚ）−アリルオキシイミノ
］−９−デオキシ−カルボ°ンイシンＢ例４９　：　９
−　［（Ｅ＋Ｚ）−エチルオキシゴミノコ−９−デオキ
シ−カルボ７４２２８例　　５０−５１ 例４７の場合と同様な操作を行ったが、今回は、塩酸メ
チルオキシアミンの代わりに次のアミンを使用した。

塩酸Ｏ１−アリルヒドロキシルアミン（例５　Ｃ）”）
塩酸〇−エチルヒドロキシルアミン（例５１）下記の生
成物が得られた。。

−１５０。− 例５０　：　９−［（Ｅ＋Ｚ）−アリルオキシイミノ］
−９−デオキシデ（４″−イソバレリルミカロシル）カ
ルボマイシンＢ 例５１　：９−　［（Ｅ＋Ｚ）−エチルオキシイミノ］
−９〜デオキシデ（４″−イソバレリルミカロシル）カ
ルボマイシンＢ 例　　５２ カルボマイシンＢ−（Ｅ＋Ｚ）−９−（Ｏ−［（２−メ
トキシエトキシ）メチル］オキシム）すなわち、９−　
（（Ｅ＋Ｚ）−［（２−メトキシエトキシ）メチル］オ
キシイミノ）−９−デオキシカルボマイシンＢ 例４３の工程Ｃで得られたカルボマイシンＢ−１８−（
ジメチルアセクール）−（Ｅ＋Ｚ）−９＝オキシム０．
４６ｙ　（Ｏ，５２ミ！Ｊ−ＥＪＩｚ）　をテトラヒド
ロフラン１ｏ威に溶解した。以後の操作は、例７の工程
ＢおよびＣの場合と同様な方法に従って行った。所望生
成物が得られた。

例　　５３ カルボマイシンＢ’−（Ｅ＋Ｚ）７９−　（Ｏ−［２−
（ビニルオキシ）エチル］オキシム）前の実施例の場合
と同様な方法に従って操作を行ったが、今回は塩化（２
−メトキシエトキシ）メチルの代わりに２−クロロ−１
−（ビニルオキシ）エタンを使用した。所望生成物が得
られた。

例　　５４ カルボマイシンＢ−（Ｅ＋Ｚ）−９−［０−（２−ジメ
チル−アミノエチル）オキシム１例４３で得られたカル
ボマイシンＢ−１８−（ジメチルアセタール）−（Ｅ＋
Ｚ）−９−オキシム２．０ＳＪ　（２，２５ミリモル）
をテトラヒドロフラン４５ｃｍ３に溶解した。以後の操
作は、例１５の場合と同様な方法に従って行った。所望
生成物が得られた。

例　　５５ カルボマイシン８−　（Ｅ＋Ｚ）−９−［０−（２−ジ
メチル−アミノ−１−メチルエチル）オキシム］ 例５４の場合と同様な操作を行ったが、今回は塩酸１−
クロロ−２−ジメチルアミノエタンの代わりに、塩酸２
−クロロ−１−ジメチルアミンプロパンを使用した。カ
ルボマイシンＢ−（Ｅ＋Ｚ）−９−［０−（２−ジメチ
ルアミノ−１−メチルエチル）オキシム］が得られた。

例　　５６ ノＪルボマイシンＢ−（Ｅ＋Ｚ）−９−（Ｏ−［２−（
４−モルホリニル）エチル］オキシム）例４３で得られ
たカルボマイシンＢ−１８−ジメチルアセタール−（Ｅ
＋Ｚ）７９−オキシム２．０ｇ（２，２５ミリモル）を
テトラヒドロフラン４５　ｃｍ　３に溶解した。以後の
操作は、例１９の場合と同様な方法に従って行った。所
望生成物が得られた。

例　　５７ カルボマイシンＢ−（Ｅ＋Ｚ）−９−（Ｏ−［２−（１
−ピロリジニル）エチル］オキシム）前の実施例の場合
と同様な方法に従って操作を行ったが、今回は塩酸（２
−クロロエチル）−モルポルリンの代わりに塩Ｐｉ−（
２−クロロエチル）−ピロリジンを使用した。所望生成
物が得られた。

例　　５８ カルボマイシンＢ−（Ｅ＋７）−９−（Ｏ−’［２−（
１−ピペリジニル）エチル）オキシム）例５６の場合と
同様な方法に従って操作を行ったが、今回は塩酸４−（
２−クロロエチル）モルホリンの代わりに塩酸１−（２
−クロロエチル）ピペリジンを使用した。所望生成物が
１与られた。

例　　５９ カルボマイシンＥ３−　（Ｅ＋Ｚ）−９，１８−ジオキ
シム 例４３の工程Ａで得られたカルボマイシン８２．８９　
（３，４ミリモル）をピリジン２０ｍ１に溶解した。塩
酸ヒドロキシルアミン２．３６ｙ（３４ミリモル）を添
加し、得られた溶液を室温において４８時間攪拌した。

反応媒質を水で希釈し、抽出操作を、ジクロロメタンを
用いて行った。

抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで蒸発
乾個した。得られた残留物を、溶離剤としてＣｌ−１２
（１！２／ＭｅＯＨ／Ｎ１−１４０Ｈ混合物を使用して
シリカコラム中でフラッシュクロマトグラフィ操作を行
うことによって精製した。所望生成物が得られた。

［Ｍ−Ｈ］　＋：Ｍ／Ｚ　：　８５６ 例　　６０ ９．１８−ビス［（Ｅ＋Ｚ）−メトキシイミノ］−９，
１８−ジデオキシ−カルボマイシンＢ例５９の場合と同
様な方法に従って操作を行ったが、今回は塩酸ヒドロキ
シルアミンの代わりに塩酸メトキシアミンを使用した。

所望生成物が得られた。

例　　６１ カルボマイシンＢ−９，１８−ビス［（Ｅ＋Ｚ）−〇−
（２−メトキシエトキシ）メチルオキシム］カルボマイ
シンＢ−（Ｅ＋Ｚ）−９，１８−ジオキシム２ｇ（２，
３４ミリモル）をテトラヒドロフラン４０ｃｍ３に溶解
し、其後の操作は例２７の場合と同様な方法に従って行
った。所望生成物が得られた。

例　　６２ ９　［（Ｅ＋Ｚ）−（２−メトキシエトキシ）メトキシ
イミノ］−１８−メトキシイミノ−９，１８−ジェトキ
シカルボマイシンＢ 例５２において得られた９−［（Ｅ＋Ｚ）　−（２−メ
トキシエトキシ）−メトキシイミノ］−９−デオキシカ
ルボマイシンＢ２９　（２，１５ミリモル）をピリジン
５ｄに溶解した。塩酸メトキシアミン６５０■（６５ミ
リモル）を添加した。

反応混合物を室温において３日間攪拌した。氷冷水を用
いて反応媒質を希釈し、塩化メヂレンで抽出した。抽出
物を硫酸ナトリウムで洗浄し、濾過し、蒸発乾関した。

残留物をシリカコラム中で、ＣＨ２ＣＡ２／メタノール
／アンモニアを溶離剤として用いるフラッシュクロマト
グラフィ操作によって精製した。所望生成物が得られた
。

例　　６３ ９−　［（Ｅ＋Ｚ）　−（パラ−ニトロベンジルオキシ
イミノ）］−］９−デオキシーカルボマイシンＢ例４４
の場合と同様な操作を行ったが、本例では塩酸ベンジル
オキシアミンの代わりに塩酸バラ−ニトロベンジルオキ
シアミンを使用した。所望生成物が得られた。

例　　６４ ９−　［（Ｅ＋Ｚ）　−（バラ−ニトロベンジルオキシ
イミノ）］−チロシン 例６の場合と同様な操作を行ったが、本例では塩酸ベン
ジルオキシアミンの代わりに塩酸パラ−ニトロベンジル
オキシアミンを使用した。所望生成物が得られた。

例　　６５ 種々の種類のバクテリアに対する式（Ｉｌの化合物の防
除活性の研究 最低生長素子濃度（ＭＩＣ）を測定する実験を行った。

ブドウ球菌および島内球菌（Ｄ一連鎖球菌）の場合には
、寒天培地またはミュラー−ヒントン培地を使用した。

血好菌、非り型の連鎖球菌、淋菌の場合には、ポリバイ
テックス培地でエンリッチした血液含有寒天培地（蒸煮
処理を行ったもの）を使用する希釈検定法によってＭＩ
Ｃ値を測定した。培養は、ＣＯ２でエンリッヂした大気
中で行った。

ＭＩＣ値は、培養を３７℃において１８時間行った後に
測定した。

化合物は、０．１２２５−２５６１ｎ／ｌの濃度範囲に
おいて試験した（逐次２倍希釈）。

最低生長阻止濃度（ＭＩＧ）の値は大体法の通りであっ
た。

ブドウ球菌、連鎖球菌Ｂ、Ｃ，ＤおよびＧ１および肺炎
球菌−１ｍｇ、　ｄ−１： 連鎖球菌Ａ　−−−０，５ｍ９／ｒｄ−１：淋菌−０，
１ｍｇ／−−１ 上記の試験結果から明らかなように、本発明の化合物の
抗菌活性は非常に高く、本化合物は、抗菌活性の高さお
よび抗菌スペクトルの広さの両者において非常にすぐれ
ている。

例　　６６ 薬用組成物二錠剤 ９−　［（Ｅ＋Ｚ）−（２−メトキシエトキシ）メトキ
シイミノ］−９−チロシン１００■投与用錠剤の処方例
を示す。

９−　［（Ｅ＋２）−（２−メトキシ エトキシ）メトキシイミノ］−９− デオキシ−カルボマイシンＢ　　　　　　１００９小麦
澱粉　　　　　　　　　　　　　　７０９とうもろこし
澱粉　　　　　　　　　　６０グラクトース　　　　　
　　　　　　　　６０ｇステアリン酸マグネシウム　　
　　　　９ｇシリカ　　　　　　　　　　　　　　　４
９ヒドロキシプＯピルセルロース　　　　　７９この調
剤用処方は、１０００錠分の処方である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［ここにＡは酸素原子、または次式 Ｎ■Ｏ−Ｙ−Ｒ＿５ の基を表わし、 ９位の炭素原子上の置換基および基Ａの中に記載された
   記号■は、当該オキシム基またはオキシムエーテル基の
   うちの１つまたは別の１つがそれぞれ独立的に、シン形
   またはアンチ形で存在するかまたはシン形およびアンチ
   形の混合物の形で存在し得ることを意味する記号であり
   、 ＸおよびＹは互いに同一または相異なる基であつて、そ
   してこれは１０個以下の炭素原子を含む線状または分枝
   状アルキル基を表わし、または、１０個以下の炭素原子
   を含む線状または分枝状アルケニル基を表わし、または
   １０個以下の炭素原子を含む線状または分枝状アルキニ
   ル基を表わし、このアルキル、アルケニルまたはアルキ
   ニル基の各々は任意的に１またはそれ以上の置換基を有
   していてもよく、この置換基はヒドロキシ基、線状また
   は分枝状低級アルキル基、線状または分枝状低級アルケ
   ニル基、線状または分枝状低級アルキニル基、線状また
   は分枝状低級アルケニルオキシ基、線状または分枝状低
   級アルケニルチオ基、線状または分枝状低級アルキニル
   オキシ基、線状または分枝状低級アルキニルチオ基、弗
   素、塩素、臭素、沃素原子、アミノ基、低級ジアルキル
   アミノ基からなる群から選択され、 Ｒ＿１およびＲ＿５は互いに同一または相異なる基であ
   つて、これは水素原子を表わし、あるいは１０個以下の
   炭素原子を含む線状または分枝状アルキルオキシ基、１
   ０個以下の炭素原子を含む線状または分枝状アルキルチ
   オ基、１０個以下の炭素原子を含む線状または分枝状ア
   ルケニルオキシ基、１０個以下の炭素原子を含む線状ま
   たは分枝状アルケニルチオ基、１０個以下の炭素原子を
   含む線状または分枝状アルキニルオキシ基、１０個以下
   の炭素原子を含むアルキニルチオ基、アリール基（たと
   えばフエニル基、ピリジル基、チエニル基、フリル基、
   ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、インドリル基、チ
   アゾリル基、オキサゾリル基、ピロリル基、イミダゾリ
   ル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾ
   リル基、ベンズイミダゾリル基）、アリールオキシ基、
   アリールチオ基、アルアルキルオキシ基、アルアルキル
   チオ基を表わし（このアルキルオキシ基、アルキルチオ
   基、アルケニルオキシ基、アルケニルチオ基、アルキニ
   ルオキシ基、アルキニルチオ基、アリール基、アリール
   オキシ基、アリールチオ基、アルアルキルオキシ基、ア
   ルアルキルチオ基の各々は任意的に１またはそれ以上の
   置換基を有していてもよく、しかしてこの置換基はヒド
   ロキシ基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級ア
   ルキニル基、低級アルキルオキシ基、低級アルケニルオ
   キシ基、低級アルキニルオキシ基、低級アルキルチオ基
   、低級アルケニルチオ基、低級アルキニルチオ基、弗素
   、塩素、臭素、沃素原子、ニトロ基、アミノ基、低級ジ
   アルキルアミノ基、および以下の文節に定義された基Ｎ
   Ｒ＿６Ｒ＿７からなる群から選択される）、 または、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、 Ｒ＿６およびＲ＿７は互いに同一または相異なる基であ
   つてよく、そして水素原子、低級アルキル基、低級アル
   ケニル基、低級アルキニル基を表わし、あるいは窒素原
   子と一緒になつて飽和または不飽和複素環式基を表わし
   、この複素環式基は任意的に別のヘテロ原子を含み、か
   つ任意的にハロゲン原子または低級アルキル基で置換さ
   れていてもよく；または、 塩素、臭素、沃素または弗素原子； カルボキシル基［このカルボキシル基は遊離形態の基、
   もしくは無機塩基（たとえばＫＯＨ、ＮａＯＨまたはＣ
   ａ（ＯＨ）＿２）または有機塩基（トリエチルアミン、
   ジエチルアミン等）との塩の形の基、もしくは式Ｒ＿８
   ＯＨ（ここにＲ＿８は低級アルキル基である）の脂肪族
   アルコールとのエステルの形の基であつてよい］；また
   は、基Ｙ−Ｒ＿１およびＹ−Ｒ＿５はそれぞれ互いに独
   立的に水素原子を表わし； Ｒ＿２は水素原子、または次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし； Ｒ＿２′は水素原子、アルキル基、または線状または分
   枝状低級アシル基を表わし； Ｂは水素原子、または次式 −ＣＨ＿２−Ｏ−Ｂ′ の基を表わし； Ｂ′は水素原子、または次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし； Ｒ＿３は水素原子、または線状または分枝状低級アルキ
   ル基を表わし； Ｒ＿４は水素原子、または線状または分枝状低級アルキ
   ル基を表わし、または線状または分枝状低級アシル基を
   表わし； Ｒ＿８は、Ｂが−ＣＨ＿２−Ｏ−Ｂ′基であるときには
   低級アルキル基（好ましくはメチル基）を表わし、ある
   いはＲ＿８は、Ｂが水素原子であるときには低級アルキ
   ルオキシ基（好ましくはメトキシ基）を表わし； Ｒ＿９は、Ｂが水素原子であるときには、水素原子を表
   わし、あるいはＲ＿９は、Ｂが −ＣＨ＿２−Ｏ−Ｂ′基であるときは低級アルキル基（
   好ましくはメチル基）表わし； Ｒ＿１＿０は低級アルキル基を表わし； 前記の低級アルキル基、低級アルキルオキシ基、低級ア
   ルキルチオ基、低級アルケニル基、低級アルケニルオキ
   シ基、低級アルケニルチオ基、低級アルキニル基、低級
   アルキニルオキシ基、低級アルキニルチオ基について使
   用された用語「低級」は、炭素原子を１−６個有する基
   であることを意味する用語である］ の化合物、およびその酸付加塩。 （２）Ａが酸素原子であり、Ｚ−異性体またはＥ−異性
   体の単離物または混合物の形のものであり、あるいは、
   薬学的に許容され得る酸を付加した酸付加塩である請求
   項１に記載の化合物。 （３）Ａが次式 Ｎ■Ｏ−Ｙ−Ｒ＿５ の基であり、Ｚ−異性体またはＥ−異性体の単離物また
   は混合物の形のものであり、あるいは、薬学的に許容さ
   れ得る酸を付加した酸付加塩である請求項１に記載の化
   合物。 （４）Ｙ−Ｒ＿５がＸ−Ｒ＿１と同じ意味を有し、Ｚ−
   異性体またはＥ−異性体の単離物または混合物の形のも
   のであり、あるいは薬学的に許容され得る酸を付加した
   酸付加塩である請求項１または３に記載の化合物。 （５）Ａが酸素原子であり； Ｘが線状または分枝状低級アルキル基であり；Ｒ＿１が
   水素原子、アルキル基、アリール基（任意的にニトロ基
   で置換されていてもよい）、アルケニルオキシ基、アル
   キルオキシ基（任意的に低級アルキルオキシ基で置換さ
   れていてもよい）、ジアルキルアミノ基、窒素含有複素
   環（任意的に、他のヘテロ原子を含んでいてもよい）、
   アリールオキシ基またはアルアルキル基であり；あるい
   は、Ｘ−Ｒ＿１が水素原子を表わし： Ｚ−異性体またはＥ−異性体の単離物または混合物の形
   のものであり、あるいは、薬学的に許容され得る酸を付
   加した酸付加塩である請求項１または２に記載の化合物
   。 （６）Ｙが低級アルキル基であり； Ｒ＿５が水素原子、アルキル基、またはアルキルオキシ
   基（任意的に低級アルキルオキシ基で置換されていても
   よい）であり；あるいは、 Ｘ−Ｒ＿５が水素原子であり； Ｚ−異性体またはＥ−異性体の単離物または混合物の形
   のものであり、あるいは、薬学的に許容され得る酸を付
   加した酸付加塩である請求項１または３のいずれかに記
   載の化合物。 （７）Ｂ′およびＲ＿２が同時に水素原子を表わし；Ｚ
   −異性体またはＥ−異性体の単離物または混合物の形の
   ものであり、あるいは、薬学的に許容され得る酸を付加
   した酸付加塩である請求項１−６に記載の化合物。 （８）ＢおよびＲ＿９が同時に水素原子を表わし、Ｒ＿
   ８がメトキシ基であり、Ｒ＿１＿０がメチル基であり；
   Ｚ−異性体またはＥ−異性体の単離物または混合物の形
   のものであり、あるいは、薬学的に許容され得る酸を付
   加した酸付加塩である請求項１−６に記載の化合物。 （９）Ｂが次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり、 Ｒ＿８およびＲ＿９が同時にメチル基を表わし、Ｒ＿１
   ＿０がエチル基であり； Ｚ−異性体またはＥ−異性体の単離物または混合物の形
   のものであり、あるいは、薬学的に許容され得る酸を付
   加した酸付加塩である請求項１−６のいずれかに記載の
   化合物。 （１０）チロシン−９−オキシム、そのＺ−異性体また
   はＥ−異性体の単離物または混合物の形のものであり、
   あるいは、薬学的に許容され得る酸を付加した酸付加塩
   である請求項１または９に記載の化合物。 （１１）チロシン−９−（Ｏ−メチルオキシム）、その
   Ｚ−異性体またはＥ−異性体の単離物または混合物の形
   のものであり、あるいは、薬学的に許容され得る酸を付
   加した酸付加塩である請求項１または９に記載の化合物
   。 （１２）チロシン−９−（Ｏ−ベンジルオキシム）、そ
   のＺ−異性体またはＥ−異性体の単離物または混合物の
   形のものであり、あるいは、薬学的に許容され得る酸を
   付加した酸付加塩である請求項１または９に記載の化合
   物。 （１３）チロシン−９−｛Ｏ−［（２−メトキシエトキ
   シ）メチル］オキシム｝、そのＺ−異性体またはＥ−異
   性体の単離物または混合物の形のものであり、あるいは
   、薬学的に許容され得る酸を付加した酸付加塩である請
   求項１または９に記載の化合物。 （１４）チロシン−９，２０−ジオキシム、そのＺ−異
   性体またはＥ−異性体の単離物または混合物の形のもの
   であり、あるいは、薬学的に許容され得る酸を付加した
   酸付加塩である請求項１または９に記載の化合物。 （１５）デミカロシルチロシン−９−オキシム、そのＺ
   −異性体またはＥ−異性体の単離物または混合物の形の
   ものであり、あるいは、薬学的に許容され得る酸を付加
   した酸付加塩である請求項１または９に記載の化合物。 （１６）デミカロシルチロシン−９−（Ｏ−メチルオキ
   シム）、そのＺ−異性体またはＥ−異性体の単離物また
   は混合物の形のものであり、あるいは、薬学的に許容さ
   れ得る酸を付加した酸付加塩である請求項１または９に
   記載の化合物。 （１７）デミカロシルチロシン−９−（Ｏ−ベンジルオ
   キシム）、そのＺ−異性体またはＥ−異性体の単離物ま
   たは混合物の形のものであり、あるいは、薬学的に許容
   され得る酸を付加した酸付加塩である請求項１または９
   に記載の化合物。 （１８）デミカロシルチロシン−９−｛Ｏ−［（２−メ
   トキシエトキシ）−メチル］オキシム｝、そのＺ−異性
   体またはＥ−異性体の単離物または混合物の形のもので
   あり、あるいは、薬学的に許容され得る酸を付加した酸
   付加塩である請求項１または９に記載の化合物。 （１９）デミカロシルチロシン−９，２０−ジオキシム
   、そのＺ−異性体またはＥ−異性体の単離物または混合
   物の形のものであり、あるいは、薬学的に許容され得る
   酸を付加した酸付加塩である請求項１または９に記載の
   化合物。 （２０）９−［（Ｅ＋Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−９−
   デオキシカルボマイシンＢ、そのＺ−異性体またはＥ−
   異性体の単離物または混合物の形のものであり、あるい
   は、薬学的に許容され得る酸を付加した酸付加塩である
   請求項１または８に記載の化合物。 （２１）９−［（Ｅ＋Ｚ）−メトキシイミノ］−９−デ
   オキシカルボマイシンＢ、そのＺ−異性体またはＥ−異
   性体の単離物または混合物の形のものであり、あるいは
   、薬学的に許容され得る酸を付加した酸付加塩である請
   求項１または８に記載の化合物。 （２２）９−［（Ｅ＋Ｚ）−ベンジルオキシイミノ］−
   ９−デオキシカルボマイシンＢ、そのＺ−異性体または
   Ｅ−異性体の単離物または混合物の形のものであり、あ
   るいは、薬学的に許容され得る酸を付加した酸付加塩で
   ある請求項１または８に記載の化合物。 （２３）９−［（Ｅ＋Ｚ）−（パラ−ニトロベンジルオ
   キシイミノ）］−９−デオキシカルボマイシンＢ）その
   Ｚ−異性体またはＥ−異性体の単離物または混合物の形
   のものであり、あるいは、薬学的に許容され得る酸を付
   加した酸付加塩である請求項１または８に記載の化合物
   。 （２４）９−｛Ｏ−［（２−メトキシエトキシ）メチル
   ］オキシイミノ｝−９−デオキシカルボマイシンＢ、そ
   のＺ−異性体またはＥ−異性体の単離物または混合物の
   形のものであり、あるいは、薬学的に許容され得る酸を
   付加した酸付加塩である請求項１または８に記載の化合
   物。 （２５）式（ I ）の化合物の製造方法において、Ｂが
   水素原子である場合には、出発原料として、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II／１） ［ここに、Ｒ＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿８およびＲ＿１＿０は
   、式（ I ）中の場合と同じ意味を有し、 ＢおよびＲ＿９の各々は同時に水素原子を表わす］の誘
   導体を使用し、この誘導体を、有機媒質（好ましくは、
   ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドおよびピ
   リジンからなる群から選択された有機媒質）の中で塩基
   性薬剤（たとえば有機アミン）の存在下に、酸化剤（た
   とえば三酸化硫黄／ピリジン錯体）で処理して、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II／１ａ） ［ここに、Ｒ＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿８、Ｒ＿１＿０は式（
   I ）中の場合と同じ意味を有する］の誘導体を生成さ
   せ；あるいは、 式（ I ）中のＢおよびＲ＿９の両者が同時に水素原子
   を表わさない化合物の製造が所望される場合には、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II／２） ［ここに、Ｒ＿２′、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿１＿０
   は式（ I ）中の場合と同じ意味を有し、Ｒ＿８および
   Ｒ＿９は低級アルキル基、好ましくはメチル基を表わす
   ］の誘導体を使用し、式（ I ）中のＢ′およびＲ＿２
   が同時に水素原子を表わす化合物の製造が所望される場
   合には、前記の誘導体（II／２）を最初に、０．０５−
   ０．４規定、好ましくは０．１−０．３０規定、一層好
   ましくは０．１５−０．２５規定の希塩酸で室温におい
   て処理し、適当な有機溶媒で洗浄し、アルカリ性にし、
   適当な有機溶媒で抽出して、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II／２ａ） ［ここにＲ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿１＿０は式（ I ）
   中の場合と同じ意味を有し、Ｒ＿８およびＲ＿９は式（
   II／２）中の場合と同じ意味を有する］の誘導体を得、
   この誘導体（II／２ａ）と、０．２５−０．７５規定（
   好ましくは０．３−０．７規定、一層好ましくは０．４
   −０．６規定）の希塩酸とを、３０−１００℃（好まし
   くは５０−９０℃、一層好ましくは７０−８０℃）の温
   度において反応させ、適当な有機溶媒で洗浄し、アルカ
   リ性にし、適当な有機溶媒で抽出する操作を行つて、次
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II／２ｂ） ［ここに、Ｒ＿４およびＲ＿１＿０は式（ I ）中の場
   合と同じ意味を有し、Ｒ＿８およびＲ＿９は式（II／２
   ）中の場合と同じ意味を有する］の誘導体を得、この誘
   導体を任意的にシリカコラム中のクロマトグラフィ操作
   によつて精製し；式（ I ）の所望化合物の種類に応じ
   て選択的に生成された前記の一般式（II／１ａ）、（I
   I／２）または（II／２ｂ）の誘導体を其後に、式（ I
   ）中のＲ＿２がＨ以外の基である化合物の製造が所望
   される場合には、酸性触媒（たとえばパラトルエンスル
   ホン酸、または好ましくはジフルオロ酢酸）の存在下に
   次式Ｚ−ＯＨ （ここにＺは低級アルキル基を表わす）のアルコールと
   縮合させ、このときの反応媒質を其後に塩基性薬剤（特
   にアミン、たとえばトリエチルアミン）で処理し、有機
   溶媒（好ましくは、ジエチルエーテル、クロロホルムお
   よび塩化メチレンからなる群から選択された有機溶媒）
   を用いて抽出し、シリカコラム中でクロマトグラフィ操
   作を行つて精製することによつて、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［ここにＢ、Ｒ＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿８、Ｒ＿９およびＲ
   ＿１＿０は、選択された式（II／１ａ）、（II／２）ま
   たは（II／２ｂ）の誘導体の場合と同じ意味を有し、Ｚ
   は前記の意味を有する］の誘導体を得； 誘導体（III）を、塩基（たとえばピリジン、トリエチ
   ルアミン）またはアルカリ金属塩（たとえば酢酸ナトリ
   ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナ
   トリウム、炭酸カリウムまたは炭酸カルシウム）の存在
   下に、次式 Ｈ＿２Ｎ−Ｏ−Ｘ−Ｒ＿１（IV） じ意味を有し、ただしＸ−Ｒ＿１＝水素原子の場合［こ
   こに、ＸおよびＲ＿１は式（ I ）中の場合と同じ意味
   を有し、ただしＸ−Ｒ＿１＝水素原子の場合を除く］の
   誘導体と縮合させ、または好ましくはこのような誘導体
   の強酸塩（たとえば塩酸塩や臭化水素酸塩）と縮合させ
   、其後に任意的にシリカコラム中でクロマトグラフィ操
   作を行うことによつて精製して、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ［ここに、記号■、Ｘ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿
   ８、Ｒ＿９、Ｒ＿１＿０およびＢは式（III）中の場合
   と同じ意味を有し、Ｚは既述の意味を有する］の誘導体
   を得；または、 ヒドロキシルアミンの強酸塩と縮合させて次式▲数式、
   化学式、表等があります▼（Ｖ／ａ） ［ここに、記号■、Ｂ、Ｒ＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿８、Ｒ＿
   ９、Ｒ＿１＿０およびＺは式（Ｖ）の場合と同じ意味を
   有し、ただしこの場合のＸ−Ｒ＿１は水素原子を表わす
   ］の誘導体［これは式（Ｖ）の誘導体の特別な場合に相
   当する］を生成させ； 任意的に、この誘導体を溶媒（好ましくは、ピリジン、
   アセトン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、アセト
   ニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジ
   イソプロピルエーテルからなる群から選択された溶媒）
   の中で、塩基（たとえばトリエチルアミンまたはピリジ
   ン）またはアルカリ金属塩（たとえば炭酸ナトリウム、
   炭酸カリウム、炭酸カリシウム、炭酸水素ナトリウムま
   たは炭酸水素カリウム）またはアルカリ金属水素化物（
   たとえば水素化ナトリウム）の存在下に、次式 Ｒ＿１−Ｘ−Ｔ（VI） ［ここに、Ｔはハロゲン原子を表わし、Ｒ＿１およびＸ
   は式（ I ）中の場合と同じ意味を有し、ただしＲ＿１
   とＸとが一緒になつて水素原子を表わす場合を除く］の
   誘導体で処理し、任意的にシリカコラム中でクロマトグ
   ラフィ操作を行つて精製して、式（Ｖ）を有する生成物
   ［ただしこの場合には、記号■、Ｘ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、
   Ｒ＿４、Ｒ＿８、Ｒ＿９、Ｒ＿１＿０およびＢは式（
   I ）中の場合と同じ意味を有し、Ｚは式（III）中の場
   合と同じ意味を有する］を得； この生成物に、その製造方法とは無関係に、６位の炭素
   原子を基準として環の外側のβ−位置にある炭素原子に
   担持されたアルデヒド基のデプロテクシヨン操作を、常
   法に従つて、たとえば ０．１−０．５Ｎ、好ましくは０．０２−０．２Ｎ、一
   層好ましくは０．７５−０．２５Ｎの塩酸水溶液の作用
   下に室温において行い、または、Ｒ＿２が水素原子以外
   の基である式（ I ）の化合物が所望される場合には、
   好ましくはジフルオロ酢酸の溶媒混合物中溶液［たとえ
   ば、アセトニトリル／水（１：１；ｖ／ｖ）溶媒混合物
   に溶解して作つた溶液］を用いて行い、 これによつて次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ／ａ） ［ここに、記号■、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿８、
   Ｒ＿９、Ｒ＿１＿０およびＢは式（ I ）中の場合と同
   じ意味を有し、Ａは、この場合には酸素原子を表わす］
   の化合物［これは式（ I ）の化合物の特別な場合であ
   る］を得、 この化合物は、使用された出発原料中のＲ＿２が水素原
   子でない場合には、その合成操作の実施中に、選択され
   た操作条件に応じて、かつ、基Ｘ、Ｒ＿１、Ｒ＿８、Ｒ
   ＿９、Ｒ＿１＿０およびＢの種類に応じて、一部加水分
   解して脱ミカロシル誘導体（ I ／ａ）（ここにＲ＿２
   ＝Ｈである）が生じることもあり得るが、これによつて
   得られた２種の誘導体（すなわち、Ｒ＿２＝Ｈである誘
   導体、Ｒ＿２＝ミカロシル残基である誘導体との２種の
   誘導体）は、シリカコラム中のクロマトグラフィ操作の
   如き慣用分離技術によつて容易に分離され得るものであ
   り；式（ I ／ａ）の誘導体は、任意的に塩基（たとえ
   ばピリジンまたはトリエチルアミン）またはアルカリ金
   属塩（たとえば酢酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭
   酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭
   酸カルシウム）の存在下に、次式 Ｈ＿２Ｎ−Ｏ−Ｙ−Ｒ＿５（VII） ［ここにＹおよびＲ＾５は式（ I ）中の場合と同じ意
   味を有し、ただしＹ−Ｒ＿５＝水素原子の場合を除く］
   の誘導体で処理し、あるいは、このような誘導体の強酸
   塩で処理し、そして任意的に、シリカコラム中でクロマ
   トグラフィー操作を行つた後に、式（ I ）の誘導体が
   得られ；あるいは、ヒドロキシルアミンの強酸塩で処理
   することによつて、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ／ｂ） ［ここに、記号■、Ｘ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿
   ８、Ｒ＿９、Ｒ＿１＿０およびＢは式（ I ）中の場合
   と同じ意味を有し、Ａは、この場合には Ｎ■Ｏ−Ｙ−Ｒ＿５を表わし、Ｙ−Ｒ＿５は水素原子を
   表わす］の生成物［これは、式（ I ）の化合物の特別
   な場合である］を得、 これを任意的に其後に、溶媒（好ましくは、アセトン、
   ジメチルホルムアミド、ジオキサン、アセトニトリル、
   テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピ
   ルエーテルからなる群から選択された溶媒）中で、塩基
   （たとえばトリエチルアミンまたはピリジン）またはア
   ルカリ金属塩（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
   、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム）または
   アルカリ金属水素化物（たとえば水素化ナトリウム）の
   存在下に、次式 Ｒ＿５−Ｙ−Ｔ′（VIII） ［ここはＴ′はハロゲン原子を表わし、Ｒ＿５およびＹ
   は式（ I ）中の場合と同じ意味を有し、ただし、Ｒ＿
   ５−Ｙ＝水素原子の場合を除く］の化合物で処理して式
   （ I ）の化合物を生成させ； これは任意的に、シリカコムラ中で適当な溶媒混合物（
   たとえば塩化メチレン／メタノール混合物）を用いるク
   ロマトグラフィ操作によつて精製し；そして所望に応じ
   て、この生成物を、薬学的に許容され得る酸で処理して
   塩を生成させ； あるいは、 この生成物をその各異性体に分け、次いで任意的に、薬
   学的に許容され得る酸で処理して塩を生成させることを
   特徴とする製造方法。 （２６）Ｙ−Ｒ＿５がＸ−Ｒ＿１と同じ意味を有する式
   （Ｉ）の誘導体、または式（IX）の誘導体の製造のため
   に、式（ I ）の所望化合物の種類に応じて、式（II／
   １ａ）、（II／２）または（II／２ｂ）の誘導体、すな
   わち次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［ここに、Ｒ＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿８、Ｒ＿９、Ｒ＿１＿
   ０およびＢは、請求項２５に記載の式（II／１ａ）、（
   II／２）または（II／２ｂ）中の場合と同じ意味を有す
   る］の誘導体を、塩基（たとえばピリジンまたはトリエ
   チルアミン）またはアルカリ金属塩（たとえば酢酸ナト
   リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸
   ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸カルシウム）の存
   在下に、次式Ｈ＿２Ｎ−Ｏ−Ｘ−Ｒ＿１（IV） ［ここにＸ−Ｒ＿１は式（ I ）中の場合と同じ意味を
   有し、ただしＸ−Ｒ＿１＝水素原子の場合を除く］の誘
   導体と縮合させて、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） ［ここに、記号■、Ｘ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿
   ８、Ｒ＿９、Ｒ＿１＿０およびＢは式（ I ）中の場合
   と同じ意味を有する］の生成物［これは、式（ I ）の
   誘導体の特別な場合である）を得、あるいは、ヒドロキ
   シルアミンの強酸塩で処理して、次式▲数式、化学式、
   表等があります▼（IX／ａ） ［ここに、記号■、Ｒ＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿８、Ｒ＿９、
   Ｒ＿１＿０およびＢは式（ I ）中の場合と同じ意味を
   有し、そしてこの場合には、Ｘ−Ｒ＿１およびＹ−Ｒ＿
   ５は共に水素原子を表わす］の誘導体［これは、式（
   I ）および（IX）の誘導体の特別な場合である］を得、
   そして、 これを任意的に、溶媒（好ましくは、アセトン、ジメチ
   ルホルムアミド、ジオキサン、アセトニトリル、テトラ
   ヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
   テルからなる群から選択された溶媒）中で、塩基（たと
   えばトリエチルアミンまたはピリジン）またはアルカリ
   金属塩（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
   水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）またはアルカリ金
   属水素化物（たとえば水素化ナトリウム）の存在下に、
   次式 Ｒ＿１−Ｘ−Ｔ″（Ｘ） （ここに、Ｔ″はハロゲン原子を表わし、Ｒ＿１および
   Ｘは式（ I ）中の場合と同じ意味を有し、ただしＲ＿
   １およびＸが一緒になつて水素原子を表わす場合を除く
   ］の誘導体で処理して、式（IX）の生成物［これは式（
   I ）の誘導体の特別な場合であつて、記号■、Ｒ＿１
   、Ｒ＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿８、Ｒ＿９、Ｒ＿１＿０、Ｂお
   よびＸは式（ I ）中の場合と同じ意味を有する］を得
   ； 任意的にこれを、シリカコラム中で適当な溶媒混合物（
   たとえば塩化メチレン／メタノール混合物）を用いてク
   ロマトグラフィー操作を行つて精製し、そして、所望に
   応じて、薬学的に許容され得る酸との塩を生成させ；あ
   るいは、その各異性体に分け、次いで、もし所望ならば
   、薬学的に許容され得る酸との塩を生成させる請求項２
   ５に記載の製造方法。 （２７）式（ I ）の誘導体の特別な場合である式（ I
   ／ｆ）の化合物の製造にあたり、この場合には、 Ｂは次式 −ＣＨ＿２−Ｏ−Ｂ′ の基であり、 Ｂ′は次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり、 Ｒ＿２は次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり、 この特別な場合においては、Ｒ＿２′およびＲ＿３は水
   素原子であり、Ａ、Ｘ、Ｒ＿１、Ｒ＿４、Ｒ＿８、Ｒ＿
   ９およびＲ＿１＿０は式（ I ）中の場合と同じ意味を
   有し、文献に記載されていて公知であるチロシンと、次
   式 Ｚ−ＯＨ の低級アルコール（好ましくはメタノール）とを、酸性
   の薬剤（たとえばジフルオロ酢酸）の存在下に反応させ
   、次いで反応媒質を塩基性の薬剤［特に、適当な有機ア
   ミン（好ましくはジクロロメタン）］で処理し、シリカ
   コラム中でクロマトグラフィー操作によつて精製して、
   次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III／ｂ） ［ここに、Ｒ＿４、Ｒ＿８、Ｒ＿９およびＲ＿１＿０は
   式（ I ）中の場合と同じ意味を有し、 Ｚは低級アルキル基を表わす］の誘導体を得、これを、
   塩基（たとえばピリジンまたはトリエチルアミン）また
   はアルカリ金属塩（たとえば酢酸ナトリウム、炭酸水素
   ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
   カリウムまたは炭酸カルシウム）の存在下に、次式 Ｈ＿２Ｎ−Ｏ−Ｘ−Ｒ＿１（IV） ［ここに、ＸおよびＲ＿１は式（ I ）中の場合と同じ
   意味を有し、ただし、Ｘ−Ｒ＿１＝水素原子の場合を除
   く］の誘導体と縮合させ、あるいは、好ましくはこの誘
   導体の強酸塩（たとえば塩酸塩または臭化水素酸塩）と
   縮合させ、任意的に、シリカコラム中でクロマトグラフ
   ィー操作を行つて精製して、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ／ｂ） ［ここに、記号■、Ｘ、Ｒ＿１、Ｒ＿４、Ｒ＿８、Ｒ＿
   ９およびＲ＿１＿０は式（ I ）中の場合と同じ意味を
   有し、Ｚは既述の意味を有する］の誘導体を得、あるい
   は、 ヒドロキシルアミンの強酸塩と縮合させて次式▲数式、
   化学式、表等があります▼（Ｖ／ｃ） ［ここに、記号■、Ｒ＿４、Ｒ＿８、Ｒ＿９、Ｒ＿１＿
   ０およびＺは式（Ｖ／ｂ）中の場合と同じ意味を有し、
   そしてこの場合のＸ−Ｒ＿１は水素原子を表わす］の誘
   導体［これは式（Ｖ／ｂ）の誘導体の特別な場合である
   ］を得、 これを、所望に応じて、溶媒（好ましくは、ピリジン、
   アセトン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、アセト
   ニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジ
   イソプロピルエーテルからなる群から選択された溶媒）
   中で塩基（たとえばトリエチルアミンまたはピリジン）
   またはアルカリ金属塩（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸
   カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸
   水素カリウム）またはアルカリ金属水素化物（たとえば
   水素化ナトリウム）の存在下に、次式 Ｒ＿１−Ｘ−Ｔ（VI） ［ここに、Ｔはハロゲン原子を表わし、Ｘは式（ I ）
   中の場合と同じ意味を有し、ただし、Ｒ＿１およびＸが
   一緒になつて水素原子を表わす場合を除く］の誘導体で
   処理し、任意的にシリカコラム中でクロマトグラフィー
   操作を行つて、式（Ｖ）の生成物［この場合の記号■、
   Ｘ、Ｒ＿１、Ｒ＿４、Ｒ＿８、Ｒ＿９およびＲ＿１＿０
   は式（ I ）中の場合と同じ意味を有し、Ｚは式（III／
   ｂ）中の場合と同じ意味を有する］を得、 これに、その製法の種類とは無関係に、６位の炭素原子
   を基準として環の外側のβ−位置の炭素原子に担持され
   ているアルデヒド基のデプロテクシヨン操作を常法に従
   つて、たとえば、溶媒混合物［たとえばアセトニトリル
   ／水混合物（１：１；ｖ／ｖ）］に好ましくはジフルオ
   ロ酢酸を溶解してなる酸性溶液を用いて室温において行
   うことによつて、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ／ｇ） ［ここに、記号■、Ｘ＿１、Ｒ＿１、Ｒ＿４、Ｒ＿８、
   Ｒ＿９およびＲ＿１＿０は式（ I ）の場合と同じ意味
   を有し、Ａは、この場合には酸素原子を表わす］の化合
   物［これは式（ I ）の化合物の特別な場合である］を
   得、 この化合物（この場合には、Ｒ＿２は水素原子ではない
   ）は、その合成操作の間に、操作条件、およびＸとＲ＿
   １で表わされる基の種類に応じて、一部加水分解して脱
   ミカロシレート化誘導体（ I ／ｇ；ただしこの場合は
   Ｒ＿２＝Ｈである）が生じることもあり得るが、これに
   よつて得られる２種の誘導体（すなわち、Ｒ＿２＝Ｈで
   ある誘導体、およびＲ＿２＝ミカロシル残基である誘導
   体）は、シリカコラム中のクロマトグラフィ操作の如き
   慣用分離技術によつて容易に分離できるものであり；式
   （ I ／ｇ）の誘導体は、所望に応じて、塩基（たとえ
   ばピリジンまたはトリエチルアミン）またはアルカリ金
   属塩（たとえば酢酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭
   酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭
   酸カルシウム）の存在下に、次式 Ｈ＿２Ｎ−Ｏ−Ｙ−Ｒ＿５（VI） ［ここに、ＹおよびＲ＿５は式（ I ）の場合と同じ意
   味を有し、ただしＹ−Ｒ＿５＝水素原子の場合を除く］
   の誘導体で処理でき、あるいは、このような誘導体の強
   酸塩で処理でき、次いで任意的に、シリカコラム中でク
   ロマトグラフィ操作を行つて精製して式（ I ）の誘導
   体を得；あるいは、ヒドロキシルアミンの強酸塩で処理
   して、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ／ｈ） ［ここに、記号■、Ｘ、Ｒ＿１、Ｒ＿４、Ｒ＿８、Ｒ＿
   ９およびＲ＿１＿０は式（ I ）中の場合と同じ意味を
   有し、Ａは、この場合には次式 Ｎ■Ｏ−Ｙ−Ｒ＿５ の基を表わし、Ｙ−Ｒ＿５は水素原子を表わす］の生成
   物［これは、式（ I ）の誘導体の特別な場合である］
   を得、 もし所望ならば、これを溶媒（好ましくは、アセトン、
   ジメチルホルムアミド、ジオキサン、アセトニトリル、
   テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピ
   ルエーテルからなる群から選択された溶媒）中で、塩基
   （たとえばトリエチルアミンまたはピリジン）またはア
   ルカリ金属塩（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
   、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム）または
   アルカリ金属水素化物（たとえば水素化ナトリウム）の
   存在下に、次式 Ｒ＿５−Ｙ−Ｔ′（VIII） ［ここに、Ｔ′はハロゲン原子を表わし、Ｒ＿５および
   Ｙは式（ I ）中の場合と同じ意味を有し、ただし、Ｒ
   ＿５−Ｙ＝水素原子の場合を除く］の化合物で処理して
   、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ／ｆ） ［ここに、記号■、Ｘ、Ｒ＿１、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿
   ８、Ｒ＿９およびＲ＿１＿０は式（ I ）中の場合と同
   じ意味を有する］の化合物［これは式（ I ）の誘導体
   の特別な場合である］を得、 これを任意的に、シリカコラム中で適当な溶媒混合物（
   たとえば塩化メチレン／メタノール混合物）を用いてク
   ロマトグラフィ操作を行うことによつて精製し、そして
   これは、所望に応じて、薬学的に許容され得る酸との塩
   にすることもでき、あるいは、 これをその各異性体に分け、次いで、もし所望ならば、
   薬学的に許容され得る酸との塩を生成させることもでき
   る請求項２５に記載の製造方法。 （２８）ＢとＲ＿９とが同時に水素原子である式（ I
   ）の化合物［これを、誘導体（ I ／ｋ）と称する］を
   製造するにあたり、出発物質として次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II／１） ［ここに、Ｒ＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿８およびＲ＿１＿０は
   式（ I ）中の場合と同じ意味を有し、ＢおよびＲ＿９
   の各々は同時に水素原子を表わす］の誘導体を使用し、
   これを有機媒質（好ましくは、ジメチルスルホキシド、
   ジメチルホルムアミドおよびピリジンからなる群から選
   択された有機媒質）中で塩基性薬剤（たとえば有機アミ
   ン）の存在下に酸化剤（たとえば三酸化硫黄／ピリジン
   錯体）で処理して、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II／１ａ） ［ここに、Ｒ＿２、Ｒ＿４およびＲ＿１＿０は式（II／
   １）中の場合と同じ意味を有する］の誘導体を得；其後
   にこれを、所望の式（ I ／ｋ）の化合物のＲ＿２が水
   素以外の基であるときには、酸性触媒（たとえばパラト
   ルエンスルホン酸、または好ましくはジフルオロ酢酸）
   の存在下に、次式 Ｚ−ＯＨ （ここにＺは低級アルキル基を表わす）のアルコールと
   縮合させ； 其後に反応媒質を塩基性薬剤（特に、アミン、たとえば
   トリエチルアミン）で処理し、有機溶媒（好ましくは、
   ジエチルエーテル、クロロホルムおよび塩化メチレンか
   らなる群から選択された有機溶媒）を用いて抽出操作を
   行い、シリカコラム中でクロマトグラフィ操作を行つて
   精製して、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III／ｋ） ［ここに、Ｒ＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿８およびＲ＿１＿０は
   式（II／１ａ）の場合と同じ意味を有し、Ｚは既述の意
   味を有する］の誘導体を得； これを、塩基（たとえばピリジンまたはトリエチルアミ
   ン）またはアルカリ金属塩（たとえば酢酸ナトリウム、
   炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウ
   ム、炭酸カリウムまたは炭酸カルシウム）の存在下に、
   次式 Ｈ＿２Ｎ−Ｏ−Ｘ−Ｒ＿１（IV） ［ここに、ＸおよびＲ＿１は式（ I ）中の場合と同じ
   意味を有し、ただし、Ｘ−Ｒ＿１＝水素原子の場合を除
   く］の誘導体と縮合させ、あるいは、好ましくはこのよ
   うな誘導体の強酸塩（たとえば塩酸塩または臭化水素酸
   塩）と縮合させ、任意的に、シリカコラム中でクロマト
   グラフィ操作によつて精製して、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ／ｋ） ［ここに、記号■、Ｘ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿
   ８およびＲ＿１＿０は式（ I ）中の場合と同じ意味を
   有し、Ｚは既述の意味を有する］の誘導体を得；あるい
   は、ヒドロキシルアミンの強酸塩と縮合させて、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ／ａｋ） ［ここに、記号■、Ｒ＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿８、Ｒ＿１＿
   ０およびＺは式（Ｖ／ｋ）中の場合と同じ意味を有し、
   ただしこの場合には、Ｘ−Ｒ＿１は水素原子を表わす］
   の誘導体［これは、式（Ｖ／ｋ）の誘導体の特別な場合
   である］を得； もし所望ならば、これを其後に溶媒（好ましくは、ピリ
   ジン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、
   アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
   ル、ジイソプロピルエーテルからなる群から選択された
   溶媒）中で、塩基（たとえばトリエチルアミンまたはピ
   リジン）またはアルカリ金属塩（たとえば炭酸ナトリウ
   ム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウ
   ム、炭酸水素カリウム）またはアルカリ金属水素化物（
   たとえば水素化ナトリウム）の存在下に、次式Ｒ＿１−
   Ｘ−Ｔ（VI） ［ここに、Ｔはハロゲン原子を表わし、Ｘは式（ I ）
   中の場合と同じ意味を有し、ただし、Ｒ＿１−Ｘ＝水素
   原子の場合を除く］の誘導体で処理し、任意的に、シリ
   カコラム中でクロマトグラフィ操作によつて精製して、
   式（Ｖ／ｋ）の生成物［この場合には、記号■、Ｘ、Ｒ
   ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿８およびＲ＿１＿０は式（
   II／１）中の場合と同じ意味を有し、Ｚは式（III／ｋ
   ）中の場合と同じ意味を有する］の生成物を得； そして、Ｒ＿２が水素原子以外の基である式（ I ）の
   化合物の製造が所望される場合には、上記生成物に、そ
   の製造方法の種類とは無関係に、６位の炭素原子を基準
   として環の外側のβ−位置の炭素原子に担持されたアル
   デヒド基のデプロテクシヨン操作を常法に従つて、たと
   えば、室温において濃度０．１−０．５Ｎ、好ましくは
   ０．０２−０．２Ｎ、一層好ましくは０．７５−０．２
   ５Ｎの塩酸水溶液を用いて行い、または好ましくは、溶
   媒混合物［たとえば、アセトニトリル／水混合物（１：
   １；ｖ／ｖ）］中にジフルオロ酢酸を溶解してなる溶液
   を用いて行い、これによつて、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ／ａｋ） ［ここに、記号■、Ｘ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿
   ８およびＲ＿１＿０は式（ I ）中の場合と同じ意味を
   有し、この場合のＡは酸素原子を表わす］の化合物［こ
   れは式（ I ）の化合物の特別な場合である］を得；こ
   の化合物は、使用された出発原料のＲ＿２が水素原子で
   ない場合には、その製造操作の実施中に、選択された操
   作条件に応じて、かつ、Ｘ、Ｒ＿１、Ｒ＿８およびＲ＿
   １＿０の基の種類に応じて、一部加水分解して脱ミカロ
   シル誘導体（ I ／ａｋ；ただしＲ＿２＝Ｈである）が
   生ずることもあり得るが、これによつて得られた２種の
   誘導体（すなわち、Ｒ＿２＝Ｈである誘導体、およびＲ
   ＿２＝ミカロシル残基である誘導体）は、シリカコラム
   中のクロマトグラフィ操作の如き慣用分離技術によつて
   容易に分離できるものであり； 式（ I ／ａｋ）の上記誘導体は、所望に応じて其後に
   、塩基（たとえばピリジンまたはトリエチルアミン）ま
   たはアルカリ金属塩（たとえば酢酸ナトリウム、炭酸水
   素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭
   酸カリウムまたは炭酸カルシウムの存在下に、次式 Ｈ＿２Ｎ−Ｏ−Ｙ−Ｒ＿５（VI） ［ここに、ＹおよびＲ＿５は式（ I ）中の場合と同じ
   意味を有し、ただしＹ−Ｒ＿５＝水素原子の場合を除く
   ］の誘導体で処理でき、またはこのような誘導体の強酸
   塩で処理でき、次いで任意的に、シリカコラム中でクロ
   マトグラフィ操作によつて精製して式（ I ／ｋ）の誘
   導体を得；または、ヒドロキシルアミンの強酸塩で処理
   して次式▲数式、化学式、表等があります▼（ I ／ｂ
   ｋ） ［ここに、記号■、Ｘ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿
   ８およびＲ＿１＿０は式（ I ）中の場合と同じ意味を
   有し、Ａは、この場合には次式 Ｎ■Ｏ−Ｙ−Ｒ＿５ の基を表わし、 Ｙ−Ｒ＿５は水素原子を表わす］の誘導体［これは式（
   I ／ｋ）の誘導体の特別な場合である］を得；次いで
   任意的に、これを溶媒（好ましくは、アセトン、ジメチ
   ルホルムアミド、ジオキサン、アセトニトリル、テトラ
   ヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
   テルからなる群から選択された溶媒）中で、塩基（たと
   えばトリエチルアミンまたはピリジン）またはアルカリ
   金属塩（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
   水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、）またはアルカリ
   金属水素化物（たとえば水素化ナトリウム）の存在下に
   、次式 Ｒ＿５−Ｙ−Ｔ′（VIII） ［ここに、Ｔ′はハロゲン原子を表わし、Ｙは式（ I
   ）中の場合と同じ意味を有し、ただしＲ＿５−Ｙ＝水素
   原子の場合を除く］の化合物で処理して、式（ I ）の
   化合物を得、 これを其後に任意的に、シリカコラム中で適当な溶媒混
   合物（たとえば塩化メチレン／メタノール混合物）を使
   用するクロマトグラフィ操作によつて精製し； そしてこれは任意的に、薬学的に許容され得る酸との塩
   の形に変換でき；あるいは、 これを任意的に各異性体に分け、そして其後の任意的に
   、薬学的に許容され得る酸との塩に変換できる請求項１
   に記載の化合物の製造方法。 （２９）請求項１に記載の化合物の製造原料として有用
   な、請求項２５に記載の一般式（Ｖ）の化合物。 （３０）請求項１−２４のいずれか一項に記載の少なく
   とも１種の化合物を活性成分として、薬学的に許容され
   得る無毒性の不活性担体または賦形剤１種またはそれ以
   上と共に、含有することを特徴とする薬用組成物。 （３１）広範囲抗菌スペクトル抗生物質療法に使用でき
   る疾病治療剤として有用な、請求項１〜２４のいずれか
   に一項に記載の少なくとも１種の活性化合物を含有する
   、請求項３０に記載の薬用組成物。