CN116478217A - 一种连续化合成泰地罗新的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种连续化制备泰地罗新的合成工艺，具体为以泰乐菌素为起始原料，在酸性条件下，经连续化反应脱除C‑5位的碳酶糖和C‑23位的脱氧阿洛糖制得中间体I，继而与氧化剂再次通过连续化氧化反应生成中间体II,最后与哌啶通过还原胺化制得泰地罗新。本发明技术占用设备少、工艺操作简便、三废排放量少、不使用金属催化剂、产品收率高、所得产品纯度高，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属有机合成技术领域，具体涉及一种连续化合成泰地罗新的方法。
背景技术
泰地罗新(tildipirosin,1)，化学名为20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基泰乐内酯，是荷兰英特威(Intervet)公司开发的动物专用十六元环内酯类半合成抗生素。其抗菌作用机制主要是与敏感菌的核蛋白体50S亚基结合，抑制细菌蛋白质的合成，从而达到抑菌目的。该药具有抗菌谱广、体内吸收快、药效持久、安全性高等优点，市场前景非常广阔。泰地罗新结构式如下：
由于泰地罗新优异的来抗菌性能和良好的市场前景，对其合成工艺的研究具有十分重要的学术意义和经济价值。目前报道的泰地罗新的合成均以泰乐菌素为起始原料，主要的合成思路有3条：1)以泰乐菌素为原料，首先将20位醛基还原为羟基制得雷诺菌素，然后水解脱除5位碳霉糖和23位脱氧阿洛糖，再将20,23位羟基同时用碘活化制成碘代中间体，最后经取代反应制得泰地罗新；2)以泰乐菌素为原料，首先水解脱除5位碳霉糖和23位脱氧阿洛糖，再将23位羟基氧化成醛基，同时进行20,23位醛基的还原胺化制得泰地罗新；3)以泰乐菌素为原料，先进行还原胺化将20位醛基转化成哌啶基，再水解脱除5位碳霉糖和23位脱氧阿洛糖，用碘试剂将23位羟基转化为碘代物再与哌啶反应最终制得泰地罗新。
路线1涉及到大量使用价格高昂的碘试剂，反应步骤冗余，处理复杂，不适于工业化生产；路线3同样面临使用价高的碘代试剂问题，且反应路线冗长，操作繁琐，造成产品不易分离纯化，导致规模化制备难度增大。路线2在消除5和23位的糖类取代基后，可同时将20和23位的醛基经一步还原胺化反应制得泰地罗新，合成路线简短，操作简便，工业化应用潜力巨大。
采用路线2，CN105384788A和CN105440093A分别公开了泰地罗新的合成方法，先在酸性条件下消除碳酶糖和脱氧阿洛糖，然后通过氧化反应将23位羟基氧化为醛基，不同之处在于CN105384788A采用亚硝酸钠-乙酸酐的氧化体系，而CN105440093A采用次氯酸钠-溴化钾氧化法，最终经还原胺化反应制得泰地罗新。上述合成技术虽然简短，但仍存在一些关键问题需要解决。如某些关键步骤二者均采用间歇釜式反应，效率不高，占用设备多；中间体的反应条件和纯化操作仍有改进空间，不利于规模化制备或工业化生产。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种关键步骤可连续化、反应条件温和、操作简便的制备泰地罗新的方法。
一种连续化合成泰地罗新的方法，包括如下步骤：
1)将15～25g/100mL浓度的泰乐菌素与酸按照3～10mL/min进料速度通过柱塞泵打入微通道反应器，保持微通道的泄压压力为1.0～1.5Mpa，反应温度为50～120℃，得23-羟基-20-醛基-5-O-碳酶胺糖基-泰乐内酯(中间体I)；
2)将23-羟基-20-醛基-5-O-碳酶胺糖基-泰乐内酯(中间体I)的有机溶液，在0～30℃温度下与氧化剂通过柱塞泵注入微通道反应器，保持通道的泄压压力为0.5～1.0Mpa和温度0～30℃，生成23-醛基-20-醛基-5-O-碳酶胺糖基-泰乐内酯(中间体II)；
3)23-醛基-20-醛基-5-O-碳酶胺糖基-泰乐内酯(中间体II)与哌啶，与还原剂在10～50℃温度下，经还原胺化合成泰地罗新。
本发明的连续化合成泰地罗新的方法，合成路线如下：
上述的连续化合成泰地罗新的方法中，步骤1)中所述酸为硫酸水溶液或氢溴酸水溶液，所述酸的质量百分比浓度为40～48％。
上述的连续化合成泰地罗新的方法中，步骤1)中所述进料速度为5～10mL/mi。
上述泰地罗新中间体I的合成方法中，所述微通道反应器的泄压压力为1.2～1.5Mpa，微通道持液量为25～50mL,反应温度为70～100℃。
上述的连续化合成泰地罗新的方法中，步骤2)中所述中的氧化剂为二甲基亚砜/草酰氯、二甲基亚砜/吡啶三氧化硫、氯铬酸吡啶盐(PCC)或重铬酸吡啶盐(PDC)中的一种；所述23-羟基-20-醛基-5-O-碳酶胺糖基-泰乐内酯中间体I与氧化剂的摩尔比为1：0.1～1.0。优选的，所述23-羟基-20-醛基-5-O-碳酶胺糖基-泰乐内酯中间体I与氧化剂的摩尔比为1：0.3～1.0。
步骤2)中微通道反应器的总进料速度为15～20mL/min。
优选的，步骤2)中，所述微通道反应器的泄压压力为0.5～0.8Mpa，微通道持液量为25～50mL,反应温度为0～10℃。
上述的连续化合成泰地罗新的方法中，步骤2)中所述23-羟基-20-醛基-5-O-碳酶胺糖基-泰乐内酯(中间体I)的有机溶液的有机溶剂为三氯甲烷、1，2-二氯乙烷或乙腈中的一种。
上述的连续化合成泰地罗新的方法中，步骤3)中所述还原剂为甲酸、三乙酰基硼氢化锂、氰基硼氢化锂或2-甲基吡啶硼烷中的一种；23-醛基-20-醛基-5-O-碳酶胺糖基-泰乐内酯(中间体II)、哌啶与还原剂的摩尔比为1：1～2：0.2～1.0。优选的，所述还原剂为三乙酰基硼氢化锂、氰基硼氢化锂或2-甲基吡啶硼烷中的一种；23-醛基-20-醛基-5-O-碳酶胺糖基-泰乐内酯(中间体II)、哌啶与还原剂的摩尔比为1：1.5～2：0.3～0.8。
步骤3)中反应温度为10～30℃。
上述的连续化合成泰地罗新的方法中，步骤3)的反应溶剂为氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷或1，3-二氯丙烷中的一种；所述还原剂为甲酸、三乙酰基硼氢化锂、氰基硼氢化锂或2-甲基吡啶硼烷中的一种。
上述泰地罗新中间体I的合成方法中，所述反应还包含后处理步骤，所述后处理步骤为：将微通道反应液接收至反应瓶中，继续保温70～100℃熟化10min。降至室温，加1,2-二氯已烷或三氯甲烷萃取，反应液用碱调节pH至9.0-9.5，连续分液，所得有机相为中间体I的有机溶液，直接用于下一步反应；
上述泰地罗新中间体II的合成方法中，所述反应还包含后处理步骤，所述后处理步骤为：将氧化反应液静置到室温，加水和稀盐酸洗涤分层，保留有机相，为中间体II的有机溶液，用于下一步反应；
上述泰地罗新的合成方法中，所述反应还包含后处理步骤，所述后处理步骤为：将中间体II与哌啶的还原胺化反应液，静置到室温，加水和稀盐酸洗涤，有机相和水相分层，干燥，减压整除有机溶剂，加溶剂结晶，过滤得到泰地罗新粗品。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
1)本发明所述的中间体I的连续化合成方法，占用设备少、操作简便、自动化水平高；反应时间大大缩短，后处理简单，生产效率获得极大提高；
2)本发明所述的中间体II的合成方法，反应条件温和，收率高；副产品简单易除，产品纯度高；溶剂体系和中间体I统一，无需更换；避免了大量高浓度废液排放，有利于工业化生产。
3)本发明所述的连续化合成泰地罗新的方法，还原胺化反应条件温和，产品纯化操作简单，所需时间和溶剂量/种类大幅减少，生产效率明显提高，适合规模化制备。
具体实施方式:
以下实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明并不受限于所述实施例。
实例1 23-羟基-20-醛基-5-O-碳酶胺糖基泰乐内酯(中间体I)的合成
准确称量泰乐菌素溶解于一定量的水中，向上述溶液加质量百分数为45％的硫酸，使泰乐菌素与硫酸的摩尔比为1：5，最终配制泰乐菌素浓度为20g/100mL的水溶液。设定柱塞泵进料速度为8mL/min，设定微通道温度为100℃，泄压阀压力设定为1.5MPa，使用微通道板块数位5块。使用柱塞泵进料，持续进料时间60min,将微通道流出液接收至三口反应瓶，保温70℃继续搅拌10min。降至室温，加1,2-二氯已烷(200mL×2)萃取，反应液用使用氢氧化钠水溶液(质量分数20％)调节水相pH至9.0，继续搅拌均匀，静置分层，弃去水相，所得有机相经液相色谱检测含量后直接用于下一步反应；
实例2 23-羟基-20-醛基-5-O-碳酶胺糖基泰乐内酯(中间体I)的合成
准确称量泰乐菌素溶解于一定量的水中，向上述溶液加质量百分数为48％的氢溴酸，使泰乐菌素与氢溴酸的摩尔比为1：8，最终配制泰乐菌素浓度为20g/100mL的水溶液。设定柱塞泵进料速度为10mL/min，设定微通道温度为100℃，泄压阀压力设定为1.5MPa，使用微通道板块数位5块。使用柱塞泵进料，持续进料时间60min,将微通道流出液接收至三口反应瓶，保温80℃继续搅拌10min。降至室温，加1,2-二氯已烷(200mL×2)萃取，反应液用使用氢氧化钠水溶液(质量分数20％)调节水相pH至9.0，继续搅拌均匀，静置分层，弃去水相，所得有机相可接用于下一步反应；
实例3 23-醛基-20-醛基-5-O-碳酶胺糖基泰乐内酯(中间体II)的合成
将实施例1中所得中间体I的1，2-二氯甲烷溶液，通过液相测定计算中间体I含量后。另准确二甲基亚砜(0.06mol)和吡啶三氧化硫(0.12mol)后，溶解于1，2-二氯甲烷(200mL，标记为氧化剂溶液)。分别设定两台柱塞泵进料参数，使中间体I与氧化剂(以二甲基亚砜计)的进料摩尔比为1：0.6，设定微通道温度为10℃，泄压阀压力设定为0.5MPa，使用微通道板块数位5块。使用柱塞泵进料，设定总进料速度为20mL/min，进料时间30min,将微通道流出液接收至三口反应瓶，保温25℃继续搅拌10min。反应液用分别使用5％稀盐酸(100mL)和水(100mL)洗涤，继续搅拌均匀。置分层，弃去水相，所得有机相可直接用于下一步反应；
实例4 23-醛基-20-醛基-5-O-碳酶胺糖基泰乐内酯(中间体II)的合成
将实施例2所得中间体I的1，2-二氯甲烷溶液，通过液相测定计算中间体I含量后。另准确称量重铬酸吡啶盐(PDC,0.05mol)后，溶解于1，2-二氯甲烷(200mL，标记为氧化剂溶液)。分别设定两台柱塞泵进料参数，使中间体I与氧化剂(以二甲基亚砜计)的进料摩尔比为1：0.4，设定微通道温度为25℃，泄压阀压力设定为0.5MPa，使用微通道板块数位5块。使用柱塞泵进料，设定总进料速度为20mL/min，进料时间30min,将微通道流出液接收至三口反应瓶，保温25℃继续搅拌10min。反应液用分别使用5％稀盐酸(150mL)和水(150mL)洗涤，继续搅拌均匀。置分层，弃去水相，所得有机相可直接用于下一步反应；
实例5泰地罗新的合成
将实施例3所得中间体II的1，2-二氯甲烷溶液，通过液相测定计算中间体II含量后。准确称量哌啶，使中间体II与哌啶的摩尔比为1：1.5，将称量哌啶加入中间体II的1，2-二氯甲烷溶液中，于25摄氏度下搅拌。另称取三乙酰氧基硼氢化锂，使中间体II与还原剂的摩尔比为1：0.6。分批次加入三乙酰氧基硼氢化锂至上述反应液中，继续反应2小时。反应毕，反应液分别用5％稀盐酸(100mL)和水(100mL)洗涤，静置分层，有机相干燥过滤。减压整除溶剂，剩余物加甲基叔丁基醚(300mL)打浆，过滤得泰地罗新粗品。
上述3步反应所得泰地罗新粗品纯度为97.6％，总收率65.5％。
Claims (10)
1.一种连续化合成泰地罗新的方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将15～25g/100mL浓度的泰乐菌素与酸按照3～10mL/min进料速度通过柱塞泵打入微通道反应器，保持微通道的泄压压力为1.0～1.5Mpa，反应温度为50～120℃，得23-羟基-20-醛基-5-O-碳酶胺糖基-泰乐内酯；
2)将23-羟基-20-醛基-5-O-碳酶胺糖基-泰乐内酯的有机溶液，在0～30℃温度下与氧化剂通过柱塞泵注入微通道反应器，保持通道的泄压压力为0.5～1.0Mpa和温度0～30℃，生成23-醛基-20-醛基-5-O-碳酶胺糖基-泰乐内酯；
3)23-醛基-20-醛基-5-O-碳酶胺糖基-泰乐内酯与哌啶，与还原剂在10～50℃温度下，经还原胺化合成泰地罗新。
2.如权利要求1所述的连续化合成泰地罗新的方法，其特征在于，步骤1)中所述酸为硫酸水溶液或氢溴酸水溶液，所述酸的质量百分比浓度为40～48％。
3.如权利要求1所述的连续化合成泰地罗新的方法，其特征在于，步骤2)中所述中的氧化剂为二甲基亚砜/草酰氯、二甲基亚砜/吡啶三氧化硫、氯铬酸吡啶盐(PCC)或重铬酸吡啶盐(PDC)中的一种；所述23-羟基-20-醛基-5-O-碳酶胺糖基-泰乐内酯中间体I与氧化剂的摩尔比为1：0.1～1.0。
4.如权利要求1所述的连续化合成泰地罗新的方法，其特征在于，步骤2)中所述23-羟基-20-醛基-5-O-碳酶胺糖基-泰乐内酯的有机溶液的有机溶剂为三氯甲烷、1，2-二氯乙烷或乙腈中的一种；所述氧化剂为二甲基亚砜/吡啶三氧化硫、氯铬酸吡啶盐(PCC)或重铬酸吡啶盐(PDC)中的一种。
5.如权利要求1所述的连续化合成泰地罗新的方法，其特征在于，步骤3)中所述还原剂为甲酸、三乙酰基硼氢化锂、氰基硼氢化锂或2-甲基吡啶硼烷中的一种；23-醛基-20-醛基-5-O-碳酶胺糖基-泰乐内酯(中间体II)、哌啶与还原剂的摩尔比为1：1～2：0.2～1.0。
6.如权利要求3所述的连续化合成泰地罗新的方法，其特征在于，所述氧化剂为二甲基亚砜/吡啶三氧化硫、氯铬酸吡啶盐(PCC)或重铬酸吡啶盐(PDC)中的一种。
7.如权利要求4所述的连续化合成泰地罗新的方法，其特征在于，所述有机溶剂为三氯甲烷、1，2-二氯乙烷或乙腈中的一种。
8.如权利要求4所述的连续化合成泰地罗新的方法，其特征在于，步骤3)中所述还原剂为三乙酰基硼氢化锂、氰基硼氢化锂或2-甲基吡啶硼烷中的一种；23-醛基-20-醛基-5-O-碳酶胺糖基-泰乐内酯、哌啶与还原剂的摩尔比为1：1.5～2：0.3～0.8。
9.如权利要求4所述的连续化合成泰地罗新的方法，其特征在于，步骤3)中所述温度为10～30℃。
10.如权利要求1所述的连续化合成泰地罗新的方法，其特征在于，步骤3)的反应溶剂为氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷或1，3-二氯丙烷中的一种；所述还原剂为甲酸、三乙酰基硼氢化锂、氰基硼氢化锂或2-甲基吡啶硼烷中的一种。
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