CN117285500A - 一种高纯度荧光素钠的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高纯度荧光素钠的制备方法，以邻苯二甲酸酐与间苯二酚为起始物料，在没有有机溶剂作为溶剂条件下，硫酸氢钠或硫酸氢钾催化下合成得到荧光素，再利用荧光素制备荧光素二乙酸酯，经皂化、酸化、成盐的合成路线得到高纯度的荧光素钠。该合成路线反应条件温和，步骤操作简单，无有机溶剂，避免了有机溶剂污染的产生，同时原辅料用量少，生产成本降低，反应物纯度高且产率高。
Description
技术领域
本发明涉及化学药物领域，具体涉及一种高纯度荧光素钠的制备方法。
背景技术
目前，荧光素钠的合成方法主要有两种策略，一是采用邻苯二甲酸酐和间苯二酚在浓硫酸或三氟化硼的催化下，合成得到荧光素，荧光素直接与氢氧化钠水溶液反应，得到荧光素钠；二是双乙酰荧光素衍生物法，即采用工业级别的荧光素为起始物料，经简单后处理纯化后，荧光素与酰化试剂生成双乙酰荧光素衍生物，然后经过皂化、酸化后，再与氢氧化钠反应得到高纯度的荧光素钠。
方法一：
邻苯二甲酸酐与间苯二酚在三氟化硼或浓硫酸催化下进行F-C酰基化反应，中间体再与一分子间苯二酚进行迈克尔加成反应，加成反应进行分子内脱水缩合，生成内酯结构和醌式结构混合的荧光素，荧光素与氢氧化钠水溶液反应，生成荧光素钠。
方法二：
邻苯二甲酸与间苯二酚在甲磺酸作用下生成荧光素，然后再与氢氧化钠水溶液反应，生成荧光素钠。
两种合成方法的起始原料虽然有差别，但都是以邻苯二甲酸或酸酐和酚为起始物料，在酸性条件下发生F-C酰基化反应、缩合反应生成荧光素，然后再与氢氧化钠成盐。
方法一中，使用三氟化硼作催化剂，生产成本增高，操作有一定的危险性，不适合工业化生产；使用硫酸作催化剂，成本低，适合工业化生产，缺点是有磺化副产物生成，难以除去；且浓硫酸的使用也有一定的环保压力。
方法二中，使用甲磺酸作为催化剂，磺化副产物较多，且邻苯二甲酸反应活性较邻苯二甲酸酐低，荧光素产率低。
发明内容
为了克服现有技术的不足,本发明提供一种反应条件温和，步骤操作简单，无有机溶剂，同时原辅料用量少，成本低，纯度高的荧光素钠制备方法，以邻苯二甲酸酐与间苯二酚为起始物料，在没有有机溶剂作为溶剂条件下，硫酸氢钠或硫酸氢钾催化下合成得到荧光素，再利用荧光素制备荧光素二乙酸酯，经皂化、酸化、成盐的合成路线得到高纯度的荧光素钠。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种高纯度荧光素钠的制备方法，合成反应路线为：
其具体包括以下步骤：
(1)缩合反应：在反应器中加入邻苯二甲酸酐、间二苯酚、硫酸氢钾或硫酸氢钠，升温至190℃～210℃，固体融化成溶液后搅拌20-30分钟，变稠后停止搅拌，保温反应2h，加入5％～6％氢氧化钠溶解后，于2～8℃缓慢滴加6mol/L盐酸调节ph＝1～2，得红色沉淀，过滤，滤饼用纯化水在80℃搅拌30分钟，过滤，得红色沉淀，干燥，得荧光素；
(2)乙酰化：在反应器中加入荧光素、乙酸酐，升温至100-110℃，保温反应3-5小时，降温析晶，过滤，干燥，分别用丙酮和甲基叔丁基醚先后常温打浆，过滤，干燥，得黄色粉末状双乙酰荧光素；
(3)成盐：在反应器中加入双乙酰荧光素，加入6倍体积1mol/L氢氧化钠溶液升温至80℃充分搅拌至固体全部溶解，过滤，降温至2～8℃后缓慢往滤液中滴加冰醋酸调节ph＝1～2，过滤，滤饼用纯化水洗涤，滤饼加入4倍体积纯化水，加入20％氢氧化钠溶液调节ph＝8.0-9.0；40～50℃搅拌溶清后加入活性炭，搅拌1小时后过滤，将滤液真空旋干，120℃干燥6小时，得橙红色固体荧光素钠。
优选的，所述步骤(1)邻苯二甲酸酐、间苯二酚和柠檬酸的质量比为1:1.8-2.0:0.05-0.07，氢氧化钠溶液用量为9倍体积(以1g邻苯二甲酸酐计)。
优选的，所述步骤(2)荧光素与乙酸酐的质量比为1:2～3。
优选的，所述步骤(2)丙酮和甲基叔丁基醚用量分别为2倍体积和1倍体积。
本发明荧光素钠的制备方法相比现有技术具有以下优点：
该合成路线反应条件温和，步骤操作简单，无有机溶剂，避免了有机溶剂污染的产生，同时原辅料用量少，生产成本降低，反应物纯度高且产率高。
具体实施方式
下面结合实施例,对本发明作详细说明,但不能理解为对发明的限制。
实施例1
往玻璃瓶中加入20g邻苯二甲酸酐，36g间苯二酚，1.4g硫酸氢钾，升温至200℃，固体融化成溶液后搅拌30分钟，变稠后停止搅拌，保温反应2h，得荧光素固体，加入5％的氢氧化钠溶解，于8℃缓慢滴加6mol/L盐酸调节ph＝1.0，得红色沉淀，过滤，滤饼用蒸馏水在80℃搅拌30分钟，过滤，得红色沉淀，干燥，得40.3g荧光素，纯度87％,收率89.8％。
往三口玻璃瓶中加入40g荧光素，80ml乙酸酐，升温至110℃，保温反应4h，降温析晶，过滤，干燥，分别用2倍体积丙酮和1倍体积甲基叔丁基醚先后常温打浆，过滤，干燥，得31g黄色粉末状双乙酰荧光素，纯度99.54％，收率59.8％。
在反应器中加入30g双乙酰荧光素，加入6倍体积1mol/L氢氧化钠溶液升温至80℃充分搅拌至固体全部溶解，过滤，降温至8℃后缓慢往滤液中滴加冰醋酸调节ph＝2.0，过滤，滤饼用纯化水洗涤，滤饼加入4倍体积纯化水，加入20％氢氧化钠溶液调节ph＝8.0，45℃搅拌溶清后加入活性炭，搅拌1小时后过滤，将滤液真空旋干，90℃干燥6小时，得25g橙红色固体荧光素钠，纯度99.94％，收率92.5％。
核磁共振数据如下：1H NMR(400MHz，D2O):δ6.52(dd，2H),6.91(d，1H),6.40(d，1H)，6.91(d，1H)6.52(dd，2H)，6.40(d，1H)，7.75(d，1H)，7.44(td，1H)，7.23(td，1H)，6.55(d，1H)。
实施例2
往玻璃瓶中加入50g邻苯二甲酸酐，90g间苯二酚，3.5g硫酸氢钾，升温至195℃，固体融化成溶液后搅拌25分钟，变稠后停止搅拌，保温反应2h，得荧光素固体，加入5％的氢氧化钠溶解，于5℃缓慢滴加6mol/L盐酸调节ph＝2.0，得红色沉淀，过滤，滤饼用蒸馏水在80℃搅拌30分钟，过滤，得红色沉淀，干燥，得98.7g荧光素，纯度86％，收率88.1％。
往三口玻璃瓶中加入98g荧光素，196ml乙酸酐，升温至100℃，保温反应3h，降温析晶，过滤，干燥，分别用2倍体积丙酮和1倍体积甲基叔丁基醚先后常温打浆，过滤，干燥，得78.8g黄色粉末状双乙酰荧光素，纯度99.6％，收率64％。
在反应器中加入78g双乙酰荧光素，加入6倍体积1mol/L氢氧化钠溶液升温至80℃充分搅拌至固体全部溶解，过滤，降温至2℃后缓慢往滤液中滴加冰醋酸调节ph＝1.0，过滤，滤饼用纯化水洗涤，滤饼加入4倍体积纯化水，加入20％氢氧化钠溶液调节ph＝9.0，50℃搅拌溶清后加入活性炭，搅拌1小时后过滤，将滤液真空旋干，90℃干燥6小时，得64.5g橙红色固体荧光素钠，纯度99.7％，收率91.4％。
核磁共振数据如下：1H NMR(400MHz，D2O):δ6.52(dd，2H),6.91(d，1H),6.40(d，1H)，6.91(d，1H)6.52(dd，2H)，6.40(d，1H)，7.75(d，1H)，7.44(td，1H)，7.23(td，1H)，6.55(d，1H)。
实施例3
往玻璃瓶中加入30g邻苯二甲酸酐，54g间苯二酚，1.5g硫酸氢钠，升温至210℃，固体融化成溶液后搅拌20分钟，变稠后停止搅拌，保温反应2h，得荧光素固体，加入5％的氢氧化钠溶解，于2℃缓慢滴加6mol/L盐酸调节ph＝1.0，得红色沉淀，过滤，滤饼用蒸馏水在80℃搅拌30分钟，过滤，得红色沉淀，干燥，得59.1g荧光素，纯度86.7％，收率87.8％。
往三口玻璃瓶中加入59g荧光素，118ml乙酸酐，升温至105℃，保温反应4h，降温析晶，过滤，干燥，分别用2倍体积丙酮和1倍体积甲基叔丁基醚先后常温打浆，过滤，干燥，得44.3g黄色粉末状双乙酰荧光素，纯度99.6％，收率60％。
在反应器中加入44g双乙酰荧光素，加入6倍体积1mol/L氢氧化钠溶液升温至80℃充分搅拌至固体全部溶解，过滤，降温至5℃后缓慢往滤液中滴加冰醋酸调节ph＝2.0，过滤，滤饼用纯化水洗涤，滤饼加入4倍体积纯化水，加入20％氢氧化钠溶液调节ph＝8.0，40℃搅拌溶清后加入活性炭，搅拌1小时后过滤，将滤液真空旋干，90℃干燥6小时，得35.7g橙红色固体荧光素钠，纯度99.6％，收率90％。
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实施例4
往玻璃瓶中加入70g邻苯二甲酸酐，126g间苯二酚，4.7g硫酸氢钠，升温至200℃，固体融化成溶液后搅拌30分钟，变稠后停止搅拌，保温反应2h，得荧光素固体，加入5％的氢氧化钠溶解，于8℃缓慢滴加6mol/L盐酸调节ph＝2.0，得红色沉淀，过滤，滤饼用蒸馏水在80℃搅拌30分钟，过滤，得红色沉淀，干燥，得137.7g荧光素，纯度85.9％，收率87％。
往三口玻璃瓶中加入137g荧光素，274ml乙酸酐，升温至108℃，保温反应5h，降温析晶，过滤，干燥，分别用2倍体积丙酮和1倍体积甲基叔丁基醚先后常温打浆，过滤，干燥，得104.7g黄色粉末状双乙酰荧光素，纯度99.7％，收率61％。
在反应器中加入104g双乙酰荧光素，加入6倍体积1mol/L氢氧化钠溶液升温至80℃充分搅拌至固体全部溶解，过滤，降温至2℃后缓慢往滤液中滴加冰醋酸调节ph＝1.0，过滤，滤饼用纯化水洗涤，滤饼加入4倍体积纯化水，加入20％氢氧化钠溶液调节ph＝9.0，40℃搅拌溶清后加入活性炭，搅拌1小时后过滤，将滤液真空旋干，90℃干燥6小时，得84.6g橙红色固体荧光素钠，纯度99.75％，收率90％。
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虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (5)
1.一种高纯度荧光素钠的制备方法，其特征在于，合成反应路线为：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：具体包括以下步骤：
(1)缩合反应：在反应器中加入邻苯二甲酸酐、间二苯酚、硫酸氢钾或硫酸氢钠，升温至190℃～210℃，固体融化成溶液后搅拌20-30分钟，变稠后停止搅拌，保温反应2h，加入5％～6％氢氧化钠溶解后，于2～8℃缓慢滴加6mol/L盐酸调节ph＝1～2，得红色沉淀，过滤，滤饼用纯化水在80℃搅拌30分钟，过滤，得红色沉淀，干燥，得荧光素；
(2)乙酰化：在反应器中加入荧光素、乙酸酐，升温至100-110℃，保温反应3-5小时，降温析晶，过滤，干燥，分别用丙酮和甲基叔丁基醚先后常温打浆，过滤，干燥，得黄色粉末状双乙酰荧光素；
(3)成盐：在反应器中加入双乙酰荧光素，加入6倍体积1mol/L氢氧化钠溶液升温至80℃充分搅拌至固体全部溶解，过滤，降温至2～8℃后缓慢往滤液中滴加冰醋酸调节ph＝1～2，过滤，滤饼用纯化水洗涤，滤饼加入4倍体积纯化水，加入20％氢氧化钠溶液调节ph＝8.0-9.0，40～50℃搅拌溶清后加入活性炭，搅拌1小时后过滤，将滤液真空旋干，120℃干燥6小时，得橙红色固体荧光素钠。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)邻苯二甲酸酐、间苯二酚和柠檬酸的质量比为1:1.8-2.0:0.05-0.07，氢氧化钠溶液用量为9倍体积(以1g邻苯二甲酸酐计)。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)荧光素与乙酸酐的质量比为1:2～3。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)丙酮和甲基叔丁基醚用量分别为2倍体积和1倍体积。
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| CN202210690360.3A CN117285500A (zh) | 2022-06-17 | 2022-06-17 | 一种高纯度荧光素钠的制备方法 |
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2022
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