CN115974833A - 一种3-氨基噻吩草酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3‑氨基噻吩草酸盐的制备方法，包括以下步骤：将3‑氨基‑2‑噻吩甲酸甲酯加入碱液进行水解反应后过滤得到滤液，在滤液中加入调酸液，析出3‑氨基噻吩‑2‑羧酸固体，最后将3‑氨基噻吩‑2‑羧酸固体加入到有机溶剂中配置得到3‑氨基噻吩‑2‑羧酸溶液；将3‑氨基噻吩‑2‑羧酸溶液中加入催化量的硝酸银形成均一溶液，然后将均一溶液通入流体反应管中进行脱羧反应得到气液混合体系，再将气液混合体系流入接收反应釜，放出二氧化碳后得到3‑氨基噻吩溶液；将3‑氨基噻吩溶液中加入无水草酸，然后搅拌后抽滤、洗涤，最后在氮气流下低真空干燥。本发明提供的一种3‑氨基噻吩草酸盐的制备方法，能够降低制备过程中的安全隐患，使制备更加安全高效，同时能够提高制备效率和生产率。
Description
技术领域
本发明涉及一种3-氨基噻吩草酸盐的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。
背景技术
3-氨基噻吩草酸盐作为一种重要的化工或医药中间体被广泛应用，如3-氨基噻吩草酸盐被广泛用于合成治疗多种疾病的活性药物分子而广受关注。如用于合成治疗各类感染及抗癌新药等药物。
大量实验数据发现，批量化脱羧，反应放热放气难以控制，即反应速度难以控制，若放热及放气得不到及时释放将有积聚风险，有很大的安全隐患，另外传统脱羧反应具有温度太高，产率低等弊端。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，克服现有技术的缺陷，提供一种3-氨基噻吩草酸盐的制备方法，能够降低制备过程中的安全隐患，使制备更加安全高效，同时能够提高制备效率和生产率。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
一种3-氨基噻吩草酸盐的制备方法，包括以下步骤：
将3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯加入碱液进行水解反应后过滤得到滤液，在滤液中加入调酸液，析出3-氨基噻吩-2-羧酸固体，最后将3-氨基噻吩-2-羧酸固体加入到有机溶剂中配置得到3-氨基噻吩-2-羧酸溶液；
将3-氨基噻吩-2-羧酸溶液中加入催化量的硝酸银形成均一溶液，然后将均一溶液通入流体反应管中进行脱羧反应得到气液混合体系，再将气液混合体系流入接收反应釜，放出二氧化碳后得到3-氨基噻吩溶液；
将3-氨基噻吩溶液中加入无水草酸，然后搅拌后抽滤、洗涤，最后在氮气流下低真空干燥，最终得到3-氨基噻吩草酸盐。
碱液为2M氢氧化钠水溶液或者2M氢氧化锂水溶液，碱液和3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯的摩尔比为1.1～1.5:1。
调酸液为浓盐酸，有机溶剂为异丙醇。
水解反应在氮气保护下，维持温度为90-95℃，时间为0.5小时，然后冷却内温至40℃；滤液冰浴冷却至0-5℃，然后滴加调酸液，调pH至5。
析出的3-氨基噻吩-2-羧酸固体需要经过如下处理：先用冰水洗两遍，压实抽干，然后转移溶于丙酮中，冰浴冷却下加入硫酸镁干燥2小时，然后过滤得到滤液，滤液在内温20℃下浓缩至析出。
硝酸银与3-氨基噻吩-2-羧酸的摩尔比为0.5-1.0％:1。
通入流体反应管过程具体为：保持匀速泵入32米长内径1/4吋的不锈钢流体反应管保持温度在40-50℃，继续接入串联第二阶段60米长内径1/4吋的不锈钢流体反应管80-90℃，最后接入串联第二阶段16米内径1/4吋的不锈钢流体反应管20-30℃，背压一直稳定在2个大气压。其中泵为柱塞泵，泵型号：JJRZ-10005F。
流体反应管内流速为14-60mL/min。
流体反应管内反应时间为1小时。
搅拌过程具体为：内温35-40℃搅拌2小时后，进行成盐析晶，降温至10-15℃继续搅拌2小时，进行老化。
本发明的有益效果：本发明提供的一种3-氨基噻吩草酸盐的制备方法，主要包括三个步骤，即通过3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯水解制备3-氨基2-羧基噻吩，3-氨基2-羧基噻吩脱羧制备3-氨基噻吩，以及通过3-氨基噻吩加入草酸制备3-氨基噻吩草酸盐，整个制备过程，反应条件温和，不需要超高温和超低温的反应条件；制备原料简单容易获得，没有需要申请备案的原料药；制备成本低廉，不需要大型设备；制备过程安全简便，既没有没有有毒有害的副产品生成，也无高毒和高沸中间体产生，也没有常规脱羧的焦油状物料产生；本申请的中间物3-氨基-2-羧酸噻吩能够通过对3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯的水解制备而成，3-氨基噻吩通过3-氨基-2-羧酸噻吩经过脱羧生成，既能降低成本，还能控制中间药物的质量；通过本发明的制备方法获得的3-氨基噻吩草酸盐化学纯度纯高达99％，收率高达88％。
附图说明
图1为本发明实施例1的3-氨基噻吩草酸盐的GC谱图；
图2为本发明实施例1的3-氨基噻吩草酸盐1H NMR谱图；
图3为本发明脱羧的流化学工艺流程图；
图4为本发明一种3-氨基噻吩草酸盐的制备方法流程图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明作进一步描述，以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例1
如图4所示，本实施例提供一种3-氨基噻吩草酸盐的制备方法，包括以下步骤：
步骤一，通过3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯水解制备3-氨基2-羧基噻吩。在带有搅拌器的2L三口反应瓶中，先加入3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯157g，接着加入2M NaOH溶液550mL，在保持内温90-95℃搅拌反应液0.5h，冷却内温至40℃，过滤，滤液冰浴冷却至0-5℃，保持内温0-5℃滴加95mL浓度为12M的浓盐酸，调pH至5，析出大量固体，过滤，滤饼冰水洗两遍，压实抽干，将固体转移溶于800mL丙酮中，冰浴冷却下加入80g硫酸镁，干燥10min(冰浴下保存)，过滤。滤液在内温20度下浓缩至析出固体，加入500mL异丙醇，获得3-氨基噻吩-2-羧酸异丙醇溶液，LC纯度97％以上。
步骤二，3-氨基2-羧基噻吩脱羧制备3-氨基噻吩。将上述3-氨基噻吩-2-羧酸异丙醇溶液在0-5℃下加入0.85g硝酸银形成均一溶液。如图3所示，保持55mL/min匀速泵入32米内径1/4吋的不锈钢流体反应管保持温度在40-50℃，继续接入串联第二阶段60米内径1/4吋的不锈钢流体反应管80-90℃，最后接入串联第二阶段16米内径1/4吋的不锈钢流体反应管20-30℃，氮气背压2个大气压，将管道内反应液正压压出。气液混合体系流入接收反应釜，放出二氧化碳从釜内气相管排出，得到3-氨基噻吩的异丙醇溶液。
步骤三，通过3-氨基噻吩加入草酸制备3-氨基噻吩草酸盐。将上述制备出的3-氨基噻吩的异丙醇溶液加入144g无水草酸，内温36℃搅拌2小时后，降温至15℃继续搅拌1小时，500mL三合一抽滤，MTBE洗涤，氮气流下低真空拉干，得到3-氨基噻吩草酸盐156g，液相纯度99.6A％，三步反应总收率：80％。
实施例2
如图4所示，本实施例提供一种3-氨基噻吩草酸盐的制备方法，包括以下步骤：
步骤一，通过3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯水解制备3-氨基2-羧基噻吩。在带有搅拌器的20L三口反应釜中，先加入3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯3.14kg，接着加入2M NaOH溶液11L，在保持内温90-95℃搅拌反应液0.5h，冷却内温至40℃，过滤，滤液冰浴冷却至0-5℃，保持内温0-5℃滴加1.9L浓度为12M的浓盐酸，调pH至5，析出大量固体，过滤，滤饼冰水洗两遍，压实抽干，将固体转移溶于16L丙酮中，冰浴冷却下加入1.5kg硫酸镁干燥30min(冰浴下保存)，过滤。滤液在内温20度下浓缩至析出固体，加入20L异丙醇，获得3-氨基噻吩-2-羧酸异丙醇溶液，LC纯度97％以上。
步骤二，3-氨基2-羧基噻吩脱羧制备3-氨基噻吩。将上述3-氨基噻吩-2-羧酸异丙醇溶液在0-5℃下加入20g硝酸银形成均一溶液。如图3所示，保持55mL/min匀速泵入32米内径1/4吋的不锈钢流体反应管保持温度在40-50℃，继续接入串联第二阶段60米内径1/4吋的不锈钢流体反应管80-90℃，最后接入串联第二阶段16米内径1/4吋的不锈钢流体反应管20-30℃，氮气背压2个大气压，将管道内反应液正压压出，气液混合体系流入接收30L反应釜，放出二氧化碳从釜内气相管排出，得到3-氨基噻吩的异丙醇溶液。
步骤三，通过3-氨基噻吩加入草酸制备3-氨基噻吩草酸盐。将上述制备出的3-氨基噻吩的异丙醇溶液加入2.9kg无水草酸，内温36℃搅拌2小时后，降温至15℃继续搅拌1小时，三合一抽滤，MTBE洗涤，氮气流下低真空拉干，得到3-氨基噻吩草酸盐3.44kg，液相纯度99.7A％，三步反应总收率：88％。
实施例3
如图4所示，本实施例提供一种3-氨基噻吩草酸盐的制备方法，包括以下步骤：
步骤一，通过3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯水解制备3-氨基2-羧基噻吩。在带有搅拌器的60L三口反应釜中，先加入3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯6.3kg，接着加入2M NaOH溶液22L，在保持内温90-95℃搅拌反应液0.5h，冷却内温至40℃，过滤，滤液冰浴冷却至0-5℃，保持内温0-5℃滴加3.8L浓度为12M的浓盐酸，调pH至5，析出大量固体，过滤，滤饼冰水洗两遍，压实抽干，将固体转移溶于32L丙酮中，冰浴冷却下加入3.0kg硫酸镁干燥30min(冰浴下保存)，过滤。滤液在内温20度下浓缩至析出固体，加入40L异丙醇，获得3-氨基噻吩-2-羧酸异丙醇溶液，LC纯度97％以上。
步骤二，3-氨基2-羧基噻吩脱羧制备3-氨基噻吩。将上述3-氨基噻吩-2-羧酸异丙醇溶液在0-5℃下加入40g硝酸银形成均一溶液。如图3所示，保持55mL/min匀速泵入32米内径1/4吋的不锈钢流体反应管保持温度在40-50℃，继续接入串联第二阶段60米内径1/4吋的不锈钢流体反应管80-90℃，最后接入串联第二阶段16米内径1/4吋的不锈钢流体反应管20-30℃，氮气背压2个大气压，将管道内反应液正压压出，气液混合体系流入接收60L反应釜，放出二氧化碳从釜内气相管排出，得到3-氨基噻吩的异丙醇溶液。
步骤三，通过3-氨基噻吩加入草酸制备3-氨基噻吩草酸盐。将上述制备出的3-氨基噻吩的异丙醇溶液加入5.8kg无水草酸，内温36℃搅拌2小时后，降温至15℃继续搅拌1小时，三合一抽滤，MTBE洗涤，氮气流下低真空拉干，得到3-氨基噻吩草酸盐7.0kg，液相纯度99.6A％，三步反应总收率：90％。
如图1所示，将实施例1制备得到的3-氨基噻吩草酸盐进行高效液相色谱分析。高效液相色谱分析条件为：仪器：ARD-S4C1-HPLC-R007；色谱柱：Column:Waters XBridge BEHC18XP(3.0mm×150mm，2.5μm)，进样量：2.000μl；配样浓度：1mg/mL，流速：0.4mL/min，柱温:30℃，检测波长:210nm。
A:0.05％ NH3·H2O in H2O
B:0.05％ NH3·H2O in MeCN
梯度:
测试结果包括1个色谱峰，色谱峰的具体参数如表1所示。
表1 3-氨基噻吩草酸盐高效液相色谱分析参数
| 色谱峰 | 保留时间/min | 峰高/mAu | 峰面积 |
| 1 | 4.616 | 401.77698 | 5161.81360 |
| 2 | 8.110 | <![CDATA[5.16433e<sup>-1</sup>]]> | 5.25431 |
| 3 | 9.520 | <![CDATA[4.27007e<sup>-1</sup>]]> | 3.66699 |
| 4 | 10.620 | <![CDATA[5.78052e<sup>-1</sup>]]> | 6.47770 |
| 总计 | 403.29847 | 5177.24260 |
如图2所示，将实施例1制备得到的3-氨基噻吩草酸盐进行核磁共振分析，核磁共振分析条件为：测试频率：400MHz；溶剂：氘代DMSO。根据测试结果判断制得的3-氨基噻吩草酸盐的结构式为如图2中所示。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种3-氨基噻吩草酸盐的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
将3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯加入碱液进行水解反应后过滤得到滤液，在滤液中加入调酸液，析出3-氨基噻吩-2-羧酸固体，最后将3-氨基噻吩-2-羧酸固体加入到有机溶剂中配置得到3-氨基噻吩-2-羧酸溶液；
将3-氨基噻吩-2-羧酸溶液中加入催化量的硝酸银形成均一溶液，然后将均一溶液通入流体反应管中进行脱羧反应得到气液混合体系，再将气液混合体系流入接收反应釜，放出二氧化碳后得到3-氨基噻吩溶液；
将3-氨基噻吩溶液中加入无水草酸，然后搅拌后抽滤、洗涤，最后在氮气流下低真空干燥，最终得到3-氨基噻吩草酸盐。
2.根据权利要求1所述的一种3-氨基噻吩草酸盐的制备方法，其特征在于：碱液为2M氢氧化钠水溶液或者2M氢氧化锂水溶液，碱液和3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯的摩尔比为1.1～1.5:1。
3.根据权利要求1所述的一种3-氨基噻吩草酸盐的制备方法，其特征在于：调酸液为浓盐酸，有机溶剂为异丙醇。
4.根据权利要求1所述的一种3-氨基噻吩草酸盐的制备方法，其特征在于：水解反应在氮气保护下，维持温度为90-95℃，时间为0.5小时，然后冷却内温至40℃；滤液冰浴冷却至0-5℃，然后滴加调酸液，调pH至5。
5.根据权利要求1所述的一种3-氨基噻吩草酸盐的制备方法，其特征在于：析出的3-氨基噻吩-2-羧酸固体需要经过如下处理：先用冰水洗两遍，压实抽干，然后转移溶于丙酮中，冰浴冷却下加入硫酸镁干燥2小时，然后过滤得到滤液，滤液在内温20℃下浓缩至析出。
6.根据权利要求1所述的一种3-氨基噻吩草酸盐的制备方法，其特征在于：硝酸银与3-氨基噻吩-2-羧酸的摩尔比为0.5-1.0％:1。
7.根据权利要求1所述的一种3-氨基噻吩草酸盐的制备方法，其特征在于：通入流体反应管过程具体为：保持匀速泵入32米长内径1/4吋的不锈钢流体反应管保持温度在40-50℃，继续接入串联第二阶段60米长内径1/4吋的不锈钢流体反应管80-90℃，最后接入串联第二阶段16米内径1/4吋的不锈钢流体反应管20-30℃，背压一直稳定在2个大气压。
8.根据权利要求7所述的一种3-氨基噻吩草酸盐的制备方法，其特征在于：流体反应管内流速为14-60mL/min。
9.根据权利要求7所述的一种3-氨基噻吩草酸盐的制备方法，其特征在于：流体反应管内反应时间为1小时。
10.根据权利要求1所述的一种3-氨基噻吩草酸盐的制备方法，其特征在于：搅拌过程具体为：内温35-40℃搅拌2小时后，降温至10-15℃继续搅拌2小时。
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-
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| CN1511154A (zh) * | 2001-06-12 | 2004-07-07 | �������Ŷ���Լ��������˾ | 用于治疗疾病的奎宁环取代的多环杂芳基化合物 |
| WO2008039639A2 (en) * | 2006-09-26 | 2008-04-03 | Crestone, Inc. | Substituted thienopyridone compounds with antibacterial activity |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 殷晓婷等: "银催化的脱羧性偶联反应研究进展", 有机化学, vol. 38, pages 2879 - 2887 * |
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