CN113861014B - 乙酰丙酸-13c及制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化工原料的制备技术领域，公开了一种乙酰丙酸‑13C及制备方法和应用。该方法包括如下步骤：(1)氮气保护下，在反应容器中加入K13CN，去离子水，溶剂，升温至80‑85℃搅拌至完全溶解；(2)将2‑(2‑溴乙基)‑2‑甲基‑1,3‑二氧戊环溶解于溶剂中，滴加入步骤(1)所得混合溶液中，滴加完毕，反应液升温至115‑120℃搅拌80‑120分钟，生成中间体3‑(2‑甲基‑1,3‑二氧戊环)‑丙腈；(3)反应液降温至60℃，水解，升温至105‑110℃反应8‑10小时，反应液降至室温，2N盐酸水溶液调节pH至1‑2，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得到中间体3‑(2‑甲基‑1,3‑二氧戊环)‑丙酸；(4)反应容器中加入步骤(3)所得中间体3‑(2‑甲基‑1,3‑二氧戊环)‑丙酸和6N盐酸水溶液，升温至95‑100℃反应6‑8小时，经乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，柱层析纯化，得乙酰丙酸‑13C。本发明方法成本低、产率高。
Description
技术领域
本发明涉及化工原料的制备技术领域，具体涉及一种乙酰丙酸-13C及制备方法和应用。
背景技术
本发明对于背景技术的描述属于与本发明相关的相关技术，仅仅是用于说明和便于理解本发明的发明内容，不应理解为申请人明确认为或推定申请人认为是本发明在首次提出申请的申请日的现有技术。
乙酰丙酸是重要的化工原料，因其反应活性高，在农药、树脂、溶剂、医药、香料等领域有广泛的应用，有望成为新的平台化合物。目前国内外生产乙酰丙酸，因原料不同，主要分为糠醇催化水解法和生物质水解法，由于两种原料直接或间接的来源于木材和农副产品，难于实现同位素标记碳元素的引入。Tobias Persson等报道了采用同位素标记的溴乙酸通过微波反应制备乙酰丙酸，存在原料不纯且难于获得、试验条件苛刻等问题。D.Srzić等报道了采用丁烯酮与同位素标记的氰化钾制备乙酰丙酸，存在反应产率过低的问题。
现有的乙酰丙酸方法主要有：
1.大冢化学药品公司（日本）的糠醇催化水解法：糠醇与甲乙酮、二乙酮等在盐酸水溶液中，以草酸作为催化剂乙酰丙酸，产率可达85%，但反应原料糠醇由生物质原料合成所得，难于实现同位素标记碳元素的引入。
2.如Tobias Persson（Synthesis of carbon-14 labelled (5Z)-4-bromo-5-(bromomethylene) -2(5H)-furanone: a potent quorum sensing inhibitor），报道了采用化学纯度74%的同位素标记溴乙酸与乙酰乙酸乙酯在乙醇钠的条件下进行微波反应，再经盐酸水解得到化学纯度53%的乙酰丙酸，反应产率73%。此条件中，原料同位素标记溴乙酸难于获得，且需采用微波反应。
3.如D.Srzić（A Mass Spectral Study of the Acid-catalysed OxygenExchange in Laevulinic Acid），报道了采用丁烯酮与同位素标记的氰化钾反应，再经盐酸水解蒸馏纯化得到乙酰丙酸，反应产率25%,此条件存在反应转化率低的问题。
发明内容
本发明实施例的目的是提供一种乙酰丙酸-13C及制备方法和应用，本发明的方法成本低、产率高。
本发明实施例的目的是通过如下技术方案实现的：
一种乙酰丙酸-13C的制备方法，包括如下步骤：
（1）氮气保护下，在反应容器中加入K13CN，去离子水，溶剂，升温至80-85℃搅拌至完全溶解；
（2）将2-(2-溴乙基)-2-甲基-1,3-二氧戊环溶解于溶剂中，滴加入步骤（1）所得混合溶液中，滴加完毕，反应液升温至115-120℃搅拌80-120分钟，生成中间体3-（2-甲基-1,3-二氧戊环）-丙腈；
（3）步骤（2）反应液降温至60℃，水解，升温至105-110℃反应8-10小时，反应液降至室温，2 N盐酸水溶液调节pH至1-2，经乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得到中间体3-（2-甲基-1,3-二氧戊环）-丙酸；
（4）反应容器中加入步骤（3）所得中间体3-（2-甲基-1,3-二氧戊环）-丙酸和6 N盐酸水溶液，升温至95-100℃反应6-8小时，经乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，柱层析纯化，得乙酰丙酸-13C。
进一步的，所述的溶剂为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
进一步的，所述的水解采用的试剂为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、硫酸-亚硝酸钠或盐酸-甲醇。
进一步的，K13CN、2-(2-溴乙基)-2-甲基-1,3-二氧戊环、氢氧化钠的摩尔比例为：1：1.05~1.1：25~30。
进一步的，包括如下步骤：（1）氮气保护下，在反应容器中加入K13CN（132mg,2mmol），去离子水（0.5mL），二甲亚砜（4mL），升温至80-85℃搅拌至完全溶解；
（2）将2-(2-溴乙基)-2-甲基-1,3-二氧戊环（409mg，2.1mmol）溶解于二甲亚砜（2.2mL）中，滴加入步骤（1）所得混合溶液中，滴加完毕，反应液升温至115-120℃搅拌80-120分钟，生成中间体3-（2-甲基-1,3-二氧戊环）-丙腈；
（3）反应液降温至60℃，加入15%氢氧化钠水溶液（15mL）,反应液变至棕红色，升温至105-110℃反应8-10小时，反应液降至室温，2 N盐酸水溶液调节pH至1-2，经乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得到中间体3-（2-甲基-1,3-二氧戊环）-丙酸；
（4）反应容器中加入步骤（3）所得中间体3-（2-甲基-1,3-二氧戊环）-丙酸和6 N盐酸水溶液（15mL），升温至95-100℃反应6-8小时，反应液降至室温，经乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，柱层析纯化，得乙酰丙酸-13C157mg, 收率为 66.8%。
进一步的，（1）氮气保护下，在反应容器中加入K13CN（198mg,3mmol），去离子水（0.7mL），N,N-二甲基甲酰胺（5mL），升温至80-85℃搅拌至完全溶解；
（2）将2-(2-溴乙基)-2-甲基-1,3-二氧戊环（614mg，3.15mmol）溶解于N,N-二甲基甲酰胺（3.4mL）中，滴加入步骤（1）所得混合溶液中，滴加完毕，反应液升温至115-120℃搅拌80-120分钟，生成中间体3-（2-甲基-1,3-二氧戊环）-丙腈；
（3）反应液降温至60℃，加入15%氢氧化钠水溶液（20mL）,反应液变至棕红色，升温至105-110℃反应8-10小时，反应液降至室温，2 N盐酸水溶液调节pH至1-2，经乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得到中间体3-（2-甲基-1,3-二氧戊环）-丙酸；
（4）反应容器中加入步骤（3）所得中间体3-（2-甲基-1,3-二氧戊环）-丙酸和6 N盐酸水溶液（20mL），升温至95-100℃反应6-8小时，反应液降至室温，经乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，柱层析纯化，得乙酰丙酸-13C 262mg, 收率为 74.2%。
第二方面，一种乙酰丙酸-13C，所述的乙酰丙酸-13C由上述的制备方法制备而得。
第三方面，一种乙酰丙酸-13C的应用，其特征在于，将乙酰丙酸-13C用于农药、树脂、溶剂、医药和香料中，所述的乙酰丙酸-13C由上述的制备方法制备而得。
本发明的方法至少具备如下有益效果：
本发明避免使用不易得的标记化合物溴乙酸作为起始原料，直接使用市面上容易得到的标记氰化钾作为起始原料，使乙酰丙酸-13C的合成成本大大降低；
本发明采用一锅法乙酰丙酸，简化了操作步骤，缩短了反应时间，极大提升了反应产率；
本发明反应条件温和，容易实现。
具体实施方式
下面结合实施例对本申请进行进一步的介绍。
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，在下述说明中，不同的“一实施例”或“实施例”指的不一定是同一实施例。不同实施例之间可以替换或者合并组合，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些实施例获得其他的实施方式。
本发明制备乙酰丙酸-13C的反应如下：
一种乙酰丙酸-13C的制备方法，包括如下步骤：
（1）氮气保护下，在反应容器中加入K13CN，去离子水，溶剂，升温至80-85℃搅拌至完全溶解；
（2）将2-(2-溴乙基)-2-甲基-1,3-二氧戊环溶解于溶剂中，滴加入步骤（1）所得混合溶液中，滴加完毕，反应液升温至115-120℃搅拌80-120分钟，生成中间体3-（2-甲基-1,3-二氧戊环）-丙腈；
（3）步骤（2）反应液降温至60℃，水解，升温至105-110℃反应8-10小时，反应液降至室温，2 N盐酸水溶液调节pH至1-2，经乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得到中间体3-（2-甲基-1,3-二氧戊环）-丙酸；
（4）反应容器中加入步骤（3）所得中间体3-（2-甲基-1,3-二氧戊环）-丙酸和6 N盐酸水溶液，升温至95-100℃反应6-8小时，经乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，柱层析纯化，得乙酰丙酸-13C。
本发明避免使用不易得的标记化合物溴乙酸作为起始原料，直接使用市面上容易得到的标记氰化钾作为起始原料，使乙酰丙酸-13C的合成成本大大降低；
本发明采用一锅法制备乙酰丙酸-13C，简化了操作步骤，缩短了反应时间，极大提升了反应产率；
本发明反应条件温和，容易实现。
在本发明的一些实施例中，所述的溶剂为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
在本发明的一些实施例中，所述的水解采用的试剂为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、硫酸-亚硝酸钠或盐酸-甲醇。
在本发明的一些实施例中，K13CN、2-(2-溴乙基)-2-甲基-1,3-二氧戊环、氢氧化钠的摩尔比例为：1：1.05~1.1：25~30。
实施例1
一种乙酰丙酸-13C的制备方法，包括如下步骤：（1）氮气保护下，在反应容器中加入K13CN（132mg,2mmol），去离子水（0.5mL），二甲亚砜（4mL），升温至80-85℃搅拌至完全溶解；
（2）将2-(2-溴乙基)-2-甲基-1,3-二氧戊环（409mg，2.1mmol）溶解于二甲亚砜（2.2mL）中，滴加入步骤（1）所得混合溶液中，滴加完毕，反应液升温至115-120℃搅拌80-120分钟，生成中间体3-（2-甲基-1,3-二氧戊环）-丙腈；
（3）反应液降温至60℃，加入15%氢氧化钠水溶液（15mL）,反应液变至棕红色，升温至105-110℃反应8-10小时，反应液降至室温，2 N盐酸水溶液调节pH至1-2，经乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得到中间体3-（2-甲基-1,3-二氧戊环）-丙酸；
（4）反应容器中加入步骤（3）所得中间体3-（2-甲基-1,3-二氧戊环）-丙酸和6 N盐酸水溶液（15mL），升温至95-100℃反应6-8小时，反应液降至室温，经乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，柱层析纯化，得乙酰丙酸-13C157mg, 收率为 66.8%。
实施例2
一种乙酰丙酸-13C的制备方法，（1）氮气保护下，在反应容器中加入K13CN（198mg,3mmol），去离子水（0.7mL），N,N-二甲基甲酰胺（5mL），升温至80-85℃搅拌至完全溶解；
（2）将2-(2-溴乙基)-2-甲基-1,3-二氧戊环（614mg，3.15mmol）溶解于N,N-二甲基甲酰胺（3.4mL）中，滴加入步骤（1）所得混合溶液中，滴加完毕，反应液升温至115-120℃搅拌80-120分钟，生成中间体3-（2-甲基-1,3-二氧戊环）-丙腈；
（3）反应液降温至60℃，加入15%氢氧化钠水溶液（20mL）,反应液变至棕红色，升温至105-110℃反应8-10小时，反应液降至室温，2 N盐酸水溶液调节pH至1-2，经乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得到中间体3-（2-甲基-1,3-二氧戊环）-丙酸；
（4）反应容器中加入步骤（3）所得中间体3-（2-甲基-1,3-二氧戊环）-丙酸和6 N盐酸水溶液（20mL），升温至95-100℃反应6-8小时，反应液降至室温，经乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，柱层析纯化，得乙酰丙酸-13C 262mg, 收率为 74.2%。
反应原料廉价易得，采用一锅法合成目标产物，简化了操作步骤，避免了多次纯化导致的中间体损失，从而提高了反应产率，降低了成本，填补了国内同位素标记乙酰丙酸合成的空白。
一种乙酰丙酸-13C，所述的乙酰丙酸-13C由上述的制备方法制备而得。
一种乙酰丙酸-13C的应用，其特征在于，将乙酰丙酸-13C用于农药、树脂、溶剂、医药和香料中，所述的乙酰丙酸-13C由上述的制备方法制备而得。
应当说明的是，上述实施例均可根据需要自由组合。以上介绍仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (2)
1.一种乙酰丙酸-13C的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）氮气保护下，在反应容器中加入K13CN，去离子水，溶剂，升温至80-85℃搅拌至完全溶解；
（2）将2-(2-溴乙基)-2-甲基-1,3-二氧戊环溶解于溶剂中，滴加入步骤（1）所得混合溶液中，滴加完毕，反应液升温至115-120℃搅拌80-120分钟，生成结构式如下的中间体：
；
（3）步骤（2）反应液降温至60℃，水解，升温至105-110℃反应8-10小时，反应液降至室温，2 N盐酸水溶液调节pH至1-2，经乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得到结构式如下的中间体：
；
（4）反应容器中加入步骤（3）所得中间体和6 N盐酸水溶液，升温至95-100℃反应6-8小时，经乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，柱层析纯化，得乙酰丙酸-13C，结构式如下：
。
2.根据权利要求1所述的乙酰丙酸-13C的制备方法，其特征在于，步骤（1）和步骤（2）所述的溶剂为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
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