CN109776381B - 一种水相中螺环吲哚酮类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于精细化工催化合成技术领域，更具体地，涉及一种水相中螺环吲哚酮类化合物的制备方法。该方法以吲哚酮衍生的含有活泼氢官能团的化合物或3‑吲哚丙酸衍生物为原料，以季铵碘盐为催化剂和表面活性剂，过氧化物为氧化剂，在水相中反应即得到螺环吲哚酮化合物。本发明提供的这种方法可完全避免反应时加入任何有机溶剂，具有绿色环保、收率高、条件温和、操作简便、反应介质循环性好等特点。
Description
技术领域
本发明属于精细化工催化合成技术领域，更具体地，涉及一种水相中螺环吲哚酮类化合物的制备方法。
背景技术
螺环吲哚酮衍生物广泛存在于许多天然产物以及药物分子中，其具有丰富的药物和生物活性，如抗结核、抗癌、抗HIV、抗疟疾等活性。因此，合成化学家和药物学家一直在积极地研究这些化合物高效合成的新方法。
氧化反应是有机合成中的基本反应类型之一。近年来，碘盐/过氧化物相结合的催化氧化体系已经成为氧化偶联反应中一种常用的有效手段。目前，通过碘盐催化分子内反应合成螺环吲哚酮衍生物的方法仅有少数几例报道，且这些反应均需在有机溶剂中进行，在反应的产率和底物的普适性方面也都有所局限。自20世纪末以来，绿色合成成为有机化学家的主要研究目标之一。在此背景下，发展一种水相中季铵碘盐催化螺环吲哚酮衍生物的合成新方法具有重要意义。
发明内容
针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明提供了一种水相中螺环吲哚酮类化合物的制备方法，其以吲哚酮衍生的含有活泼氢官能团的化合物或3-吲哚丙酸衍生物为原料，季铵碘盐作为催化剂和表面活性剂，过氧化物作为氧化剂，通过羰基化合物分子内氧化偶联反应制备螺环吲哚酮化合物，由此解决现有技术的碘盐催化分子内反应合成螺环吲哚酮衍生物均需在有机溶剂中进行，在反应的产率和底物的普适性方面也都有所局限的技术问题。
为实现上述目的，按照本发明的一个方面，提供了一种水相中螺环吲哚酮类化合物的制备方法，以吲哚酮衍生的含有活泼氢官能团的化合物或3-吲哚丙酸衍生物为底物，以季铵碘盐为催化剂和表面活性剂，以过氧化物为氧化剂，以水为溶剂，通过羰基化合物分子内氧化偶联反应，制备得到螺环吲哚酮类化合物。
优选地，所述吲哚酮衍生的含有活泼氢官能团的化合物具有如式(一)所示的结构：
其中：
R1为氢、卤素、烷基、烷氧基、苄基、酯基、氰基、硝基、酰基或芳基；
R2为氢、烷基、苄基、酰基或芳基；
R3为氢、卤素、烷基、烷氧基、酯基、氰基、硝基或酰基；
XH为含有活泼氢的官能团，其为酚羟基、羧基或对甲苯磺酰基保护的胺基。
优选地，所述3-吲哚丙酸衍生物具有如式(二)所示的结构：
其中：
R4为氢、卤素、烷基、烷氧基、苄基、酯基、氰基、硝基、酰基或芳基；
R5为氢、烷基、苄基、酰基或芳基。
优选地，所述季铵碘盐为三甲基十二烷基碘化铵、三乙基十二烷基碘化铵和三甲基十六烷基碘化铵中的一种或多种。
优选地，所述过氧化物为过氧化氢。
优选地，所述催化剂的用量为底物摩尔量的5％～20％。
优选地，所述氧化剂的用量为底物摩尔量的3～6个当量。
优选地，所述反应温度为23～60℃。
优选地，所述反应时间为18～48小时。
总体而言，通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比，能够取得下列有益效果：
本发明以吲哚酮衍生的含有活泼氢官能团的化合物和3-吲哚丙酸衍生物为原料，廉价易得的季铵碘盐和过氧化物分别作为催化剂和氧化剂，水作为溶剂，充分反应即可得到螺环吲哚酮化合物。该制备方法涉及的起始原料均为工业化商品，简单易得，来源广泛。
其反应过程包含如下可能的机理：所述催化剂和氧化剂作用生成高价碘物种，该高价碘物种氧化所述底物构建含N-I或O-I键的中间体，该中间体再通过分子内取代反应得到螺环吲哚酮类化合物；所述季铵碘盐作为表面活性剂，用于增大所述底物在水相中的溶解性，使反应在水相中顺利运行。
本发明提供的这种方法可完全避免反应时加入任何有机溶剂，具有绿色环保、收率高、条件温和、成本低廉、操作简便、反应介质循环性好、可拓展性强等特点。
本发明制备方法转化率和收率高，反应介质(比如含有十二烷基三甲基碘化铵的水溶液)循环性能好，工艺流程短，反应规模易于扩大，产物分离简单，适于工业化生产。
附图说明
图1为实施例1所的目标产物的核磁共振氢谱。
图2为实施例2所的目标产物的核磁共振氢谱。
图3为实施例3所的目标产物的核磁共振氢谱。
图4为实施例4所的目标产物的核磁共振氢谱。
图5为实施例5所的目标产物的核磁共振氢谱。
图6为实施例6所的目标产物的核磁共振氢谱。
图7为实施例7所的目标产物的核磁共振氢谱。
图8为实施例8所的目标产物的核磁共振氢谱。
图9为实施例9所的目标产物的核磁共振氢谱。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
本发明提供了一种水相中螺环吲哚酮类化合物的制备方法，以吲哚酮衍生的含有活泼氢官能团的化合物或3-吲哚丙酸衍生物为底物，以季铵碘盐为催化剂和表面活性剂，以过氧化物为氧化剂，以水为溶剂，通过羰基化合物分子内氧化偶联反应，制备得到螺环吲哚酮类化合物；
其反应过程包含如下可能的机理：所述催化剂和氧化剂作用生成高价碘物种(IO–或IO2 -)，该高价碘物种氧化所述底物构建含N-I或O-I键的中间体，该中间体再通过分子内取代反应得到螺环吲哚酮类化合物。所述季铵碘盐催化剂含有长链疏水基团，能够在水中形成胶束，增大底物在水相中的溶解性，使反应在水相中顺利运行。
一些实施例中，所述吲哚酮衍生的含有活泼氢官能团的化合物具有如式(一)所示的结构：
当以吲哚酮衍生的含有活泼氢官能团的化合物作为原料时，反应通式如下：
其中：
R1为氢、卤素、烷基、烷氧基、苄基、酯基、氰基、硝基、酰基或芳基；
R2为氢、烷基、苄基、酰基或芳基；
R3为氢、卤素、烷基、烷氧基、酯基、氰基、硝基或酰基；
XH代表含有活泼氢的官能团，其为酚羟基、羧基或对甲苯磺酰基保护的胺基。
一些实施例中，所述3-吲哚丙酸衍生物具有如式(二)所示的结构：
当以3-吲哚丙酸衍生物作为原料时，反应通式如下：
其中：
R4为氢、卤素、烷基、烷氧基、苄基、酯基、氰基、硝基、酰基或芳基；
R5为氢、烷基、苄基、酰基或芳基。
一些实施例中，所述季铵碘盐为三甲基十二烷基碘化铵、三乙基十二烷基碘化铵和三甲基十六烷基碘化铵中的一种或多种，优选为三甲基十二烷基碘化铵(TMDAI)。所述式(1)和式(2)中，催化剂的选择非常关键，实验过程中尝试了其他的季铵碘盐或碘化物，但效果均不理想。比如当以四丁基碘化铵作为催化剂时，产率很低，只有17％；当以NaI作为催化剂时，根本没有反应，说明本发明所选用的含有长碳链的季铵碘盐在水相中合成螺环吲哚酮衍生物中发挥了独特的作用。
一些实施例中，所述过氧化物为过氧化氢。
一些实施例中，所述催化剂的用量为底物摩尔量的5％～20％，优选为10％。所述氧化剂的用量为底物摩尔量的3～6个当量。具体地，当以吲哚酮衍生的含有活泼氢官能团的化合物为原料时，氧化剂的用量优选为底物摩尔量的3个当量；当以3-吲哚丙酸衍生物为原料时，氧化剂的用量优选为底物摩尔量的6个当量。
一些实施例中，所述反应温度为23～60℃。所述反应时间为18～48小时，优选为24小时。
以下为实施例：
实施例1
向一支10毫升的反应管中依次加入底物(0.2mmol,50.6mg)，三甲基十二烷基碘化铵(0.02mmol,7.2mg)，2毫升水，最后加入双氧水(0.6mmol,60μL)。将反应混合液在室温下搅拌24h后停止反应，向反应体系中加入乙酸乙酯萃取(5mL*4)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩得粗产品。所得粗产品通过柱层析法进行纯化分离，得到白色固体产物，分离产率为98％。图1为实施例1所得目标产物的核磁共振氢谱。
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实施例2
向一支10毫升的反应管中依次加入底物(0.2mmol,53.4mg)，三甲基十二烷基碘化铵(0.02mmol,7.2mg)，2毫升水，最后加入双氧水(0.6mmol,60μL)。将反应混合液在室温下搅拌24h后停止反应，向反应体系中加入乙酸乙酯萃取(5mL*4)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩得粗产品。所得粗产品通过柱层析法进行纯化分离，得到白色固体产物，分离产率为88％。图2为实施例2所得目标产物的核磁共振氢谱。
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实施例3
向一支10毫升的反应管中依次加入底物(0.2mmol,47.8mg)，三甲基十二烷基碘化铵(0.02mmol,7.2mg)，2毫升水，最后加入双氧水(0.6mmol,60μL)。将反应混合液在室温下搅拌24h后停止反应，向反应体系中加入乙酸乙酯萃取(5mL*4)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩得粗产品。所得粗产品通过柱层析法进行纯化分离，得到白色固体产物，分离产率为87％。图3为实施例3所得目标产物的核磁共振氢谱。
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实施例4
向一支10毫升的反应管中依次加入底物(0.2mmol,84mg)，三甲基十二烷基碘化铵(0.02mmol,7.2mg)，2毫升水，最后加入双氧水(0.6mmol,60μL)。将反应混合液在60℃下搅拌48h后停止反应，向反应体系中加入乙酸乙酯萃取(5mL*4)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩得粗产品。所得粗产品通过柱层析法进行纯化分离，得到白色固体产物，分离产率为80％。图4为实施例4所得目标产物的核磁共振氢谱。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.26–7.20(m,3H),7.20–7.14(m,2H),7.09(dd,J＝7.2,1.0Hz,1H),6.99(td,J＝7.3,1.2Hz,1H),6.80–6.70(m,2H),3.65(d,J＝15.8Hz,1H),3.58(s,1H),3.15(d,J＝15.9Hz,1H),2.62(s,1H),2.37(s,1H)。
实施例5
向一支10毫升的反应管中依次加入底物(0.2mmol,84.8mg)，三甲基十二烷基碘化铵(0.02mmol,7.2mg)，2毫升水，最后加入双氧水(0.6mmol,60μL)。将反应混合液在60℃下搅拌36h后停止反应，向反应体系中加入乙酸乙酯萃取(5mL*4)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩得粗产品。所得粗产品通过柱层析法进行纯化分离，得到白色固体产物，分离产率为85％。图5为实施例5所得目标产物的核磁共振氢谱。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝8.3Hz,2H),7.25(d,J＝6.5Hz,1H),7.21(d,J＝8.1Hz,2H),7.20–7.13(m,2H),7.04–6.94(m,2H),6.83(dd,J＝8.5,3.9Hz,1H),6.65(dd,J＝7.4,2.4Hz,1H),3.71(d,J＝15.7Hz,1H),3.32(s,3H),3.15(d,J＝15.7Hz,1H),2.37(s,3H)。
实施例6
向一支10毫升的反应管中依次加入底物(0.2mmol,62.2mg)，三甲基十二烷基碘化铵(0.02mmol,7.2mg)，2毫升水，最后加入双氧水(0.6mmol,60μL)。将反应混合液在60℃下搅拌48h后停止反应，向反应体系中加入乙酸乙酯萃取(5mL*4)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩得粗产品。所得粗产品通过柱层析法进行纯化分离，得到白色固体产物，分离产率为80％。图6为实施例6所得目标产物的核磁共振氢谱。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.17(d,J＝7.7Hz,1H),7.58(t,J＝7.5Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.24(d,J＝7.5Hz,1H),6.88–6.83(m,1H),6.76(d,J＝8.5Hz,1H),6.51(s,1H),3.66(s,3H),3.52(d,J＝16.6Hz,1H),3.27(d,J＝16.6Hz,1H),3.16(s,3H)。
实施例7
向一支10毫升的反应管中依次加入底物(0.2mmol,59.8mg)，三甲基十二烷基碘化铵(0.02mmol,7.2mg)，2毫升水，最后加入双氧水(0.6mmol,60μL)。将反应混合液在60℃下搅拌48h后停止反应，向反应体系中加入乙酸乙酯萃取(5mL*4)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩得粗产品。所得粗产品通过柱层析法进行纯化分离，得到白色固体产物，分离产率为83％。图7为实施例7所得目标产物的核磁共振氢谱。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.17(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),7.25(d,J＝8.3Hz,1H),7.06(td,J＝8.8,2.6Hz,1H),6.80(dd,J＝8.6,4.0Hz,1H),6.63(dd,J＝7.6,2.5Hz,1H),3.55(d,J＝16.6Hz,1H),3.26(d,J＝16.6Hz,1H),3.18(s,3H)。
实施例8
向一支10毫升的反应管中依次加入底物(0.2mmol,40.6mg)，三甲基十二烷基碘化铵(0.02mmol,7.2mg)，2毫升水，最后加入双氧水(0.12mmol,120μL)。将反应混合液在60℃下搅拌48h后停止反应，向反应体系中加入乙酸乙酯萃取(5mL*4)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩得粗产品。所得粗产品通过柱层析法进行纯化分离，得到白色固体产物，分离产率为65％。图8为实施例8所得目标产物的核磁共振氢谱。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.40(td,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.35(d,J＝7.4Hz,1H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),6.86(d,J＝7.8Hz,1H),3.24–3.15(m,4H),2.77(ddd,J＝17.7,9.6,3.1Hz,1H),2.57(ddd,J＝13.0,9.7,3.1Hz,1H),2.46(ddd,J＝13.4,10.5,9.6Hz,1H)。
实施例9
向一支10毫升的反应管中依次加入底物(0.2mmol,37.8mg)，三甲基十二烷基碘化铵(0.02mmol,7.2mg)，2毫升水，最后加入双氧水(0.12mmol,120μL)。将反应混合液在60℃下搅拌48h后停止反应，向反应体系中加入乙酸乙酯萃取(5mL*4)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩得粗产品。所得粗产品通过柱层析法进行纯化分离，得到白色固体产物，分离产率为67％。图9为实施例9所得目标产物的核磁共振氢谱。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.65(s,1H),7.35–7.31(m,2H),7.11(t,J＝7.6Hz,1H),6.93(d,J＝7.7Hz,1H),3.17(dt,J＝17.7,10.1Hz,1H),2.79(ddd,J＝17.7,9.6,3.0Hz,1H),2.62(ddd,J＝13.0,9.7,3.0Hz,1H),2.47(ddd,J＝13.5,10.4,9.8Hz,1H)。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种水相中螺环吲哚酮类化合物的制备方法，其特征在于，以吲哚酮衍生的含有活泼氢官能团的化合物或3-吲哚丙酸衍生物为底物，以季铵碘盐为催化剂和表面活性剂，以过氧化物为氧化剂，以水为溶剂，通过羰基化合物分子内氧化偶联反应，制备得到螺环吲哚酮类化合物；
所述吲哚酮衍生的含有活泼氢官能团的化合物具有如式(一)所示的结构：
其中：
R1为氢、卤素、甲基、甲氧基、苄基、氰基或硝基；
R2为氢、甲基或苄基；
R3为氢、卤素、氰基或硝基；
XH为含有活泼氢的官能团，其为酚羟基、羧基或对甲苯磺酰基保护的胺基；
所述3-吲哚丙酸衍生物具有如式(二)所示的结构：
其中：
R4为氢、卤素、苄基、氰基或硝基；
R5为氢、甲基或苄基；
当以吲哚酮衍生的含有活泼氢官能团的化合物作为原料时，反应通式如下：
当以3-吲哚丙酸衍生物作为原料时，反应通式如下：
所述季铵碘盐为三甲基十二烷基碘化铵。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述过氧化物为过氧化氢。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂的用量为底物摩尔量的5％～20％。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂的用量为底物摩尔量的3～6个当量。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为23～60℃。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应时间为18～48小时。
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