CN111499607B - 一种六元芳基内酯或六元芳基内酰胺化合物的制备方法 - Google Patents

一种六元芳基内酯或六元芳基内酰胺化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种六元芳基内酯或内酰胺化合物的制备方法，具体利用环状二酰基过氧化物和卤代盐在光照的条件下可以得到氧卤键，然后氧卤键在光照条件下易均裂形成活泼的自由基，从而制备六元芳基内酯或六元芳基内酰胺化合物。本发明在室温下即可完成，且不需过渡金属参与，环状二酰基过氧化物与卤盐的组合作为高活性卤源的前体，具有容易制备、热稳定性好和热安全性好等优点，合成方法简单，产率高，从而降低了合成价值反应的卤代物的用量，更好地达到环境友好和绿色化学的目标。

Description

一种六元芳基内酯或六元芳基内酰胺化合物的制备方法
技术领域
本发明属于有机化学合成技术领域，其涉及成环化合物的制备方法，具体涉及一种六元芳基内酯或六元芳基内酰胺化合物的制备方法。
背景技术
六元芳香内酯或其内酰胺类化合物是有机化合物的重要组成部分，不仅广泛存在于具有抗菌、抗癌等活性的各种天然产物和药物中，而且还是一些染料等有机功能材料的重要结构单元。过去一段时间由过渡金属参与的芳环C-H键直接化学转化构建C-N/O键，被认为是实现双键官能团化的有效方法。如中国科学技术大学的王细胜课题组利用过渡金属钯(Pd)为催化剂，较早实现了联芳基羧酸的内酯化过程，反应经历了Pd(II)到Pd(IV)的循环，该合成方法最后被应用于天然产物cannabinol的合成。但是这些方法往往需要较高的反应温度，并且有时这些金属会部分残留在最终的产品中，使得该方法在药物合成上的应用受到了限制，因此研究室温下、非过渡金属参与的双键官能团化，尤其是卤源介导的方式，形成C-N/O键，对芳香内酯或内酰胺类化合物具有重要的意义。
北京工业大学的曾程初课题组采用电化学的方法，以溴化钠为催化剂，使用N-OMe基取代的联芳基酰胺为底物，通过酰胺氮自由基的方式实现了sp2碳原子的氨基化反应得到联芳基内酰胺产物。该电解方法通过氧化廉价的溴化钠提供卤源，无需过渡金属参与，室温下即可实现，但是电化学条件通常需要大量电解质，对环境十分不友好。
由于芳香基内酯/内酰胺结构的重要性，虽然其合成方法一直被改进，但是对于通用的、廉价的、无过渡金属参与的绿色反应条件，尤其是室温下将sp2碳氢键转化为C-O/N键的合成方法仍然很缺乏。
因此，现有技术仍缺乏一种高产率的六元芳基内酯或六元芳基内酰胺化合物的制备方法。
发明内容
本发明目的是针对现有技术的不足，提供一种利用环状二酰基过氧化物和卤代盐在光照的条件下可以得到氧卤键，然后氧卤键在光照条件下易均裂形成活泼的自由基，从而制备六元芳基内酯或六元芳基内酰胺化合物的方法。本发明的详细技术方案如下所示：
一种六元芳基内酯或六元芳基内酰胺化合物的制备方法，将式(Ⅱ)的反应底物加入溶剂溶解，加入环状二酰基过氧化物和卤代盐，在光照的条件下得到式(I)；
其中，式(Ⅰ)、式(Ⅱ)的化学结构式如下所示
式(Ⅰ):
Figure GDA0002027404070000021
式(Ⅱ)：
Figure GDA0002027404070000022
所述式(I)、式(II)中的R1与R2为氢、卤素、烷基、芳基中的任意一种，X基团为氧、烷氧基氮的任意一种；其中，X为氧时，所获得的产物为六元芳香内酯，当X为烷氧基氮时，所获得的产物为六元芳香内酰胺。
本发明相比现有的合成技术,在室温下即可完成，且不需过渡金属参与。环状二酰基过氧化物与卤盐的组合作为高活性卤源的前体，具有容易制备、热稳定性好和热安全性好等优点。合成产率高,操作简单。
传统卤源(如液溴、NBS)大多数为共价键形式且化学结构种类有限，不能满足众多类型化学反应的研究需求，当需要调整卤源的反应性质时，常常需要对传统卤代物进行从头合成以进行结构修饰，而合成过程通常对实验操作要求严苛，并伴随着大量有毒卤素单质的使用。除此之外，目前很多反应使用的卤素计量仍然较大。本申请人的专利申请CN108285414A公开了卤代物及其制备方法、制备卤代物的组合物、卤代反应，具体公开了环状二酰基过氧化物和卤代盐在光照的条件下可以得到氧卤键，然后氧卤键在光照条件下易均裂形成活泼的自由基。因此，本申请通过进一步改进CN108285414A的方法,利用种类繁多的环状二酰基过氧化物和卤盐能搭配出更多离子型结构的卤代中间体，合成不同种类的六元芳基内酯与内酰胺化合物，避免了共价键型卤化分子的从头合成，只需要改变氧化物或卤盐前体，更好地达到环境友好和绿色化学的目标。
作为优选，所述环状二酰基过氧化物包括式(Ⅲ)、式(Ⅳ)、式(Ⅴ)中任意一种；所述卤代盐中的卤素原子为碘、溴中的任意一种；
其中，式(Ⅲ)、式(Ⅳ)、式(Ⅴ)的化学结构式如下所示，
式(Ⅲ)
Figure GDA0002027404070000031
式(Ⅳ)
Figure GDA0002027404070000032
式(Ⅴ)
Figure GDA0002027404070000033
R3、R4、R5、R6为氢、卤素、烷基、芳基、硝基中的任意一种。
本发明是所述环状二酰基过氧化物和所述卤代盐反应是在CN108285414A基础上进一步改进得出，其中，所述卤代盐中的卤素原子为碘、溴中的任意一种，优选的为碘，其原因是碘自由基比较稳定，可以提高反应产率。
作为优选，所述卤代盐中的阳离子为四烷基铵阳离子、Li+、Na+、K+、Rb+和Cs+中的任意一种。
作为优选，所述卤代盐与所述环状二酰基过氧化物的摩尔比为1：(0.2-5)。在该反应系列内反应物的产率比较高。
作为优选，所述卤代盐与所述环状二酰基过氧化物摩尔比为1：(0.3-2)。在该范围内获得的产率更高。
作为优选，所述步骤(1)中的溶剂为二氯甲烷、邻二氯乙烷、乙腈中的一种。合适的溶剂能够带来更高的产率。
本发明还保护根据上述方法制备的六元芳基内酯或内酰胺化合物。
本发明的有益效果有：
(1)本发明在室温下即可完成，且不需过渡金属参与。环状二酰基过氧化物与卤盐的组合作为高活性卤源的前体，具有容易制备、热稳定性好和热安全性好等优点。
(2)本发明可以利用种类繁多的环状二酰基过氧化物和卤盐能搭配出更多离子型结构的卤代中间体，避免了共价键型卤化分子的从头合成，只需要改变氧化物或卤盐前体，就能合成不同种类的六元芳基内酯或六元芳基内酰胺化合物，更好地达到环境友好和绿色化学的目标；
(3)本发明所合成的溶剂合适，环状二酰基过氧化物与所述卤代盐的摩尔比较优，原子利用率高，合成方法简单，产率高，从而降低了合成价值反应的卤代物的用量，更好地达到环境友好和绿色化学的目标。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步说明：
实施例1
(1)将0.36mmol碘化铯(CsI)和0.3mmol 2-苯基苯甲酸加入25mL反应管中，加入0.6mmol MPO(4,4-dimethyl-1,2-dioxolane-3,5-dione)和3mL邻二氯乙烷，碘化铯与MPO的摩尔比为0.6:1；用真空泵除去反应管和溶剂中气体，并充入氮气，重复操作三次，随后将反应管置于用420-430nm波段LED蓝光照射的搅拌器中，用薄层色谱(TLC)板检测反应直至原料反应完毕；
(2)加入10mL乙酸乙酯(EA)和10mL水，用60mL的分液漏斗萃取分液，水相用EA萃取三次(3*10mL)，合并有机相再用10mL饱和食盐水洗涤一次，收集有机相用无水硫酸钠干燥；
(3)过滤除去硫酸钠，有机相利用旋转蒸发仪去除溶剂得到粗产物，粗产物通过柱层析纯化得到白色固体52.8mg，产率89％，其中洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯混合物。
产物的表征数据为：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.32(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),8.04(d,J＝8.1Hz,1H),7.98(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.80–7.71(m,1H),7.56–7.47(m,1H),7.44–7.36(m,1H),7.34–7.22(m,2H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ161.2,151.3,134.8,134.8,130.6,130.4,128.9,124.6,122.8,121.7,121.2,118.0,117.8.
经过确认，产物的结构式为：
Figure GDA0002027404070000051
经分析，反应机理确定为：
Figure GDA0002027404070000052
实施例2
(1)将0.36mmol碘化铯(CsI)和0.3mmol N-甲氧基-1，1’-联苯-2-酰胺加入25mL反应管中，加入0.6mmol MPO(4,4-dimethyl-1,2-dioxolane-3,5-dione)和3mL邻二氯乙烷，用真空泵除去反应管和溶剂中气体，并充入氮气，重复操作三次，随后将反应管置于用420-430nm波段LED蓝光照射的搅拌器中，用薄层色谱(TLC)板检测反应直至原料反应完毕；
(2)加入10mL乙酸乙酯(EA)和10mL水，用60mL的分液漏斗萃取分液，水相用EA萃取三次(3*10mL)，合并有机相再用10mL饱和食盐水洗涤一次，收集有机相用无水硫酸钠干燥；
(3)过滤除去硫酸钠，有机相利用旋转蒸发仪去除溶剂得到粗产物，粗产物通过柱层析纯化得到白色固体36.7mg，产率81％，其中洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯混合物。
步骤(3)产物的表征数据如下
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.49(d,J＝8.0Hz,1H),8.21(dd,J＝8.1,3.1Hz,2H),7.71(t,J＝7.7Hz,1H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.53(q,J＝7.4Hz,2H),7.29(t,J＝7.6Hz,1H),4.07(s,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ157.3,135.8,133.0,132.6,130.0,128.6,128.1,126.3,123.2,121.9,118.6,112.7.
经过确认，产物的结构式为：
Figure GDA0002027404070000061
经分析，反应机理确定为：
Figure GDA0002027404070000071
实施例3
本实施例仅描述与实施例1不同之处，所述步骤(1)中的溶剂不同，具体为二氯甲烷，粗产物的产率80％。
实施例4
本实施例仅描述与实施例1不同之处，所述步骤(1)中的溶剂不同，具体为乙腈，粗产物的产率84％。
实施例5
本实施例仅描述与实施例1不同之处，所述碘化铯和MPO的用量不同，摩尔比不同，加入0.3mmol碘化铯，0.3mmolMPO，碘化铯与MPO的摩尔比为1:1，产率为44％。
实施例6
本实施例仅描述与实施例1不同之处，所述碘化铯和MPO的用量不同，摩尔比不同，加入0.3mmol碘化铯，0.6mmolMPO，碘化铯与MPO的摩尔比为1:2，产率为78％。
实施例7
本实施例仅描述与实施例1不同之处，所述碘化铯和MPO的用量不同，摩尔比不同，加入0.42mmol碘化铯，0.6mmolMPO，碘化铯与MPO的摩尔比为1.4:2，产率为88％。
实施例8
本实施例仅描述与实施例1不同之处，所述碘化铯和MPO的用量不同，摩尔比不同，加入0.24mmol碘化铯，0.6mmolMPO，碘化铯与MPO的摩尔比为0.8:2，产率为66％。
实施例9
本实施例仅描述与实施例1不同之处，所述碘化铯和MPO的用量不同，摩尔比不同，加入0.18mmol碘化铯，0.6mmolMPO，碘化铯与MPO的摩尔比为0.6:2，，产率为53％。
对比实施例
对比实施例1
本实施例仅描述与实施例1不同之处，所述步骤(1)中的溶剂不同，具体为四氢呋喃，粗产物的产率11％。
对比实施例2
本实施例仅描述与实施例1不同之处，所述步骤(1)中的溶剂不同，具体为甲苯，粗产物的产率5％。
对比实施例3
本实施例仅描述与实施例1不同之处，所述步骤(1)中的溶剂不同，具体为N，N-二甲基甲酰胺，粗产物的产率3％。
对比实施例4
本实施例仅描述与实施例1不同之处，所述碘化铯和MPO的用量不同，摩尔比不同，加入0.3mmol碘化铯，0.9mmolMPO，碘化铯与MPO的摩尔比为1:3，产率为78％。
综合实施例1、实施例3、实施例4、对比实施例1、对比实施例2、对比实施例3，整理不同溶剂下的产率结果如表1所示，本发明步骤(1)中的溶剂为二氯甲烷、邻二氯乙烷、乙腈中的一种时，产率较高，而选择不合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺时，产率为3％。特别的，溶剂为邻二氯乙烷，产率最高，该溶剂为最佳溶剂。
表1不同溶剂下的产率
Figure GDA0002027404070000081
Figure GDA0002027404070000091
综合实施例1、实施例5、实施例6、对比实施例4可知，当MPO与碘化铯达到2:1.2的时候，产率最高；此后，MPO与碘化铯达到2:1的时候，产率达到78％，此时氧化剂的氧化能力已经很充分了，继续增加MPO的量，如对比实施例4达到3:1，产率已经不会提高了；所以，碘化铯与MPO的摩尔比1:(0.6-2)较为合适；综合实施例1、实施例7、实施例8、实施例9可知，当MPO与碘化铯达到2:0.6的时候，产率为53％，继续减少MPO的量，氧化剂的氧化能力将不足，会大幅降低产率，所以，碘化铯与MPO的摩尔比1:(0.3-0.6)。综合所述，碘化铯与MPO的最合适摩尔比为1：(0.3-2)。
表2不同碘化铯和MPO摩尔比下的产率
实施例 碘化铯量(mmol) MPO量(mmol) 产率
实施例1 0.6 1 89％
实施例5 1.0 1 44％
实施例6 1.0 2 78％
对比实施例4 1 3 78％
实施例7 1.4 2 88％
实施例8 0.8 2 66％
实施例9 0.6 2 53％
根据上述说明书的揭示和教导，本发明所属领域的技术人员还可以对上述实施方式进行变更和修改。因此，本发明并不局限于上面揭示和描述的具体实施方式，对发明的一些修改和变更也应当落入本发明的权利要求的保护范围内。此外，尽管本说明书中使用了一些特定的术语，但这些术语只是为了方便说明，并不对本发明构成任何限制。

Claims (1)

1.一种六元芳基内酯或六元芳基内酰胺化合物的制备方法，其特征在于，将式（Ⅱ）的反应底物加入溶剂溶解，加入环状二酰基过氧化物和卤代盐，在光照的条件下得到式（I）；
其中，式（Ⅰ）、式（Ⅱ）的化学结构式如下所示，
式（Ⅰ）
Figure DEST_PATH_IMAGE002
、
式（Ⅱ）
Figure DEST_PATH_IMAGE004
；
所述式（I）、式（II）中的R1与R2为氢、卤素、烷基、芳基中的任意一种，X为氧、烷氧基氮的任意一种，
所述溶剂为二氯甲烷、邻二氯乙烷、乙腈中的一种；
所述环状二酰基过氧化物为4,4-二甲基-1,2-二氧戊环-3,5-二酮，所述卤代盐为碘化铯，且所述卤代盐与所述环状二酰基过氧化物摩尔比为1：（1-2）；
所述光照的条件为420-430 nm 波段LED 蓝光条件下照射。
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