CN111320605A - 一种银催化的含氟菲啶衍生物的制备方法 - Google Patents

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王也铭
刘刚
张朝群
李世哲
赵立平
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Abstract

本发明公开了一种银催化的含氟菲啶衍生物的制备方法，该化合物，具有如下化学结构式：
Figure DDA0002405216580000011
其中，R基为

Description

一种银催化的含氟菲啶衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及有机化合物制备技术领域，尤其涉及一种银催化的含氟菲啶衍生物的制备方法。
背景技术
菲啶是一类重要的芳香杂环化合物。由于这类化合物具有潜在的生物活性和光电特性,其结构单元广泛存在于一些天然产物、药物和生物活性分子中。大量研究表明，在杂环化合物中引人氟原子后，其物理性质、化学性质以及生理性质(比如亲脂性、代谢稳定性、与靶标蛋白结合能力、细胞膜穿透性和生物可利用度)通常比其母体分子有明显的提升，虽然近年来，含氟菲啶化合物的合成已有一些报道，但是普遍存在反应原料不易获得，反应条件苛刻等不足。
吡啶硼酸及其衍生物是--类重要的有机化合物中间体，主要应用于Suzuki偶联反应合成含杂环结构的联芳烃化合物，尤其是在医药中间体中应用最广，特别是在其中引入氟原子，不仅可增强药物的生物通透性,还可阻断药物易代谢位点从而改变药物代谢的途径和代谢速度，并通过分子而改变药物代谢的途径和代谢速度，并通过分子间氢键的作用,延长药物在体内的作用时间,提高药物的生物利用度。
而目前，将含氟吡啶硼酸衍生物引入菲啶结构中，制备含氟菲啶衍生物的制备方法尚未见报道。
发明内容
针对现有技术中存在的缺点，本发明提出了一种银催化的含氟菲啶衍生物的制备方法。
为了达到上述目的，本发明采用了以下技术方案：
一种银催化的含氟菲啶衍生物，具有如下化学结构式：
Figure BDA0002405216570000021
其中，R基为
Figure BDA0002405216570000022
中的一种。
一种银催化的含氟菲啶衍生物，是以2-取代氨基-3-氟-4-吡啶氟硼酸钾盐为原料，作为自由基前体，在氮气气氛下，以二甲亚砜-水的混合溶剂为溶剂，氧化银催化引发氧化还原体系，后经2-异氰基-1,1＇-联苯捕捉，经环化反应得到，其合成路线如公式(Ⅰ)所示
Figure BDA0002405216570000023
本发明的目的之二在于提供一种银催化的含氟菲啶衍生物的制备方法，包括以下步骤：
S1、依次将2-取代氨基-3-氟-4吡啶-BF3K、氧化银和2-异氰基-1,1＇-联苯加入到反应器中，然后在氮气保护下向反应器中加入二氯甲烷-水混合溶剂；
S2、升温至40～45℃，保持搅拌反应20～40min，反应结束后，冷却至室温，得到反应液；
S3、将步骤S2得到的反应液过滤，二甲亚砜洗涤，合并滤液，去除溶剂，再通过柱层析色谱分离，即得到目标产物。
进一步的，所述二甲亚砜-水混合溶剂中二甲亚砜和水的体积比为35～50：1。
进一步的，所述2-异氰基-1,1＇-联苯、2-取代氨基-3-氟-4吡啶-BF3K、氧化银、二甲亚砜-水混合溶剂的摩尔比为1～2.5：1～2：0.005～0.05：1～3。
进一步的，步骤S2中，所述温度为40～42℃，所述保持搅拌反应35～40min，步骤S3中，所述去除溶剂采用旋蒸的方式进行。
与现有技术相比，本发明有益效果如下：
本发明以2-取代氨基-3-氟-4-吡啶氟硼酸钾盐和2-异氰基-1,1＇-联苯为原料，在氮气气氛保护下，以二甲亚砜-水的混合溶剂为溶剂，氧化银作为催化剂，采用一锅法合成了一系列含氟菲啶衍生物。本发明制备方法具有操作简便快捷，产率高等特点。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明，但本发明不局限于以下实施例。
实施例1
一种银催化的含氟菲啶衍生物，其化学结构式为：
Figure BDA0002405216570000041
其制备方法，包括以下步骤：
S1、依次将0.1mmol的2-取代氨基-3-氟-4吡啶-BF3K(取代氨基的R基为a时)、0.05mmol的氧化银和0.1mmol的2-异氰基-1,1＇-联苯加入到干燥的反应器中，然后在氮气保护下向反应器中加入二氯甲烷-水混合溶剂(1.0mL二氯甲烷和35.0μL蒸馏水)；
S2、升温至40℃，保持搅拌反应40min，反应结束后，冷却至室温，得到反应液；
S3、将步骤S2得到的反应液过滤，滤饼用二甲亚砜洗涤三次，合并滤液，旋蒸去除溶剂，再通过柱层析色谱分离，即得到目标产物P1，产率为89％。
1HNMR(400MHz,CDCl3):8.54(d,J＝8.0Hz,2H),8.19(d,J＝7.7Hz,2H)，8.12-8.14(d,J＝8.1Hz,1H)，7.84(m,J＝7.3Hz,1H)，7.68(m,1H)，7.45(s,1H)，7.27(s,1H)，4.65(m,4H)，4.35(m,4H)，3.27(s,3H)。
实施例2
一种银催化的含氟菲啶衍生物，其化学结构式为：
Figure BDA0002405216570000051
其制备方法，包括以下步骤：
S1、依次将0.1mmol的2-取代氨基-3-氟-4吡啶-BF3K(取代氨基的R基为b时)、0.05mmol的氧化银和0.1mmol的2-异氰基-1,1＇-联苯加入到干燥的反应器中，然后在氮气保护下向反应器中加入二氯甲烷-水混合溶剂(1.0mL二氯甲烷和40.0μL蒸馏水)；
S2、升温至42℃，保持搅拌反应35min，反应结束后，冷却至室温，得到反应液；
S3、将步骤S2得到的反应液过滤，滤饼用二甲亚砜洗涤三次，合并滤液，旋蒸去除溶剂，再通过柱层析色谱分离，即得到得到目标产物P2，产率为85％。
1HNMR(400MHz,CDCl3):8.58(d,J＝8.1Hz,2H),8.22(d,J＝7.9Hz,2H)，8.15-8.17(d,J＝8.1Hz,1H)，7.85(m,J＝7.3Hz,1H)，7.76(m,1H)，7.53(s,1H)，7.48(s,1H)，7.39(m,1H)，3.67(s,4H)，3.30(s,4H)。
实施例3
一种银催化的含氟菲啶衍生物，其化学结构式为：
Figure BDA0002405216570000052
其制备方法，包括以下步骤：
S1、将0.1mmol的2-取代氨基-3-氟-4吡啶-BF3K(取代氨基的R基为c时)、0.05mmol的氧化银和0.1mmol的2-异氰基-1,1＇-联苯加入到干燥的反应器中，然后在氮气保护下向反应器中加入二氯甲烷-水混合溶剂(1.0mL二氯甲烷和45.0μL蒸馏水)；
S2、升温至45℃，保持搅拌反应45min，反应结束后，冷却至室温，得到反应液；
S3、将步骤S2得到的反应液过滤，滤饼用二甲亚砜洗涤三次，合并滤液，旋蒸去除溶剂，再通过柱层析色谱分离，即得到目标产物P3，产率为84％。
1HNMR(400MHz,CDCl3):8.50(d,J＝7.9Hz,2H),8.18(d,J＝7.7Hz,2H)，8.9-8.11(d,J＝8.0Hz,1H)，7.82(m,J＝7.1Hz,1H)，7.73(m,1H)，7.50(s,1H)，7.46(s,1H)，7.37(m,1H)，3.45(s,4H)，3.39(s,4H)，3.30(s,1H)，3.27(s,3H)。
实施例4
一种银催化的含氟菲啶衍生物，其化学结构式为：
Figure BDA0002405216570000061
其制备方法，包括以下步骤：
S1、将0.1mmol的2-取代氨基-3-氟-4吡啶-BF3K(取代氨基的R基为d时)、0.05mmol的氧化银和0.1mmol的2-异氰基-1,1＇-联苯加入到干燥的反应器中，然后在氮气保护下向反应器中加入二氯甲烷-水混合溶剂(1.0mL二氯甲烷和45.0μL蒸馏水)；
S2、升温至42℃，保持搅拌反应40min，反应结束后，冷却至室温，得到反应液；
S3、将步骤S2得到的反应液过滤，滤饼用二甲亚砜洗涤三次，合并滤液，旋蒸去除溶剂，再通过柱层析色谱分离，即得到目标产物P4，产率为88％。
1HNMR(400MHz,CDCl3):8.48(d,J＝7.3Hz,2H),8.13(d,J＝7.4Hz,2H)，8.3-8.5(d,J＝8.0Hz,1H)，7.80(m,J＝7.1Hz,1H)，7.71(m,1H)，7.48(s,1H)，7.43(s,1H)，7.35(m,1H)，3.39(s,4H)，3.32(s,4H)。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种银催化的含氟菲啶衍生物，其特征在于，具有如下化学结构式：
Figure FDA0002405216560000011
其中，R基为
Figure FDA0002405216560000012
中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种银催化的含氟菲啶衍生物，其特征在于，所述含氟菲啶衍生物是以2-取代氨基-3-氟-4-吡啶氟硼酸钾盐为原料，作为自由基前体，在氮气气氛下，以二甲亚砜-水的混合溶剂为溶剂，氧化银催化引发氧化还原体系，后经2-异氰基-1,1＇-联苯捕捉，经环化反应得到，其合成路线如公式(Ⅰ)所示：
Figure FDA0002405216560000013
3.一种如权利要求1或2所述含氟菲啶衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、依次将2-取代氨基-3-氟-4吡啶-BF3K、氧化银和2-异氰基-1,1＇-联苯加入到反应器中，然后在氮气保护下向反应器中加入二氯甲烷-水混合溶剂；
S2、升温至40～45℃，保持搅拌反应20～40min，反应结束后，冷却至室温，得到反应液；
S3、将步骤S2得到的反应液过滤，二甲亚砜洗涤，合并滤液，去除溶剂，再通过柱层析色谱分离，即得到目标产物。
4.根据权利要求3所述的一种银催化的含氟菲啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述二甲亚砜-水混合溶剂中二甲亚砜和水的体积比为35～50：1。
5.根据权利要求3所述的一种银催化的含氟菲啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述2-异氰基-1,1＇-联苯、2-取代氨基-3-氟-4吡啶-BF3K、氧化银、二甲亚砜-水混合溶剂的摩尔比为1～2.5：1～2：0.005～0.05：1～3。
6.根据权利要求3所述的一种银催化的含氟菲啶衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述温度为40～42℃，所述保持搅拌反应35～40min，步骤S3中，所述去除溶剂采用旋蒸的方式进行。
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