CN104649900A - 一种微反应器中试放大生产香豆素中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种微反应器中试放大生产香豆素中间体的方法，它将醋酸钾、醋酸酐和醋酸制成均相溶液后与水杨醛同时泵入微反应装置中，反应得到香豆素中间体。与现有技术相比，本发明方法工艺简单，可连续生产，具有较高的操作安全性以及较高的选择性，反应体积小、时间短，催化剂可重复利用，对设备腐蚀较小；同时，利用微通道反应器的高效热传质能力以及易于直接放大的特征，转化化率高为99％以上，产品质量好、能耗低，是一种绿色环保高效的合成香豆素中间体的方法。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种微反应器中试放大生产香豆素中间体的方法。
背景技术
香豆素(coumarin，C9H6O2)又名1，2-苯并吡喃酮，是存在于自然界中的一种内酯类化合物广泛分布于高等植物中尤其是芸香科和伞型科，在豆科兰科木樨科和菊科植物中也广泛存在、少数发现于动物和微生物中。香豆素的生理活性多种多样，对植物有双重生理活性，低浓度时是一种植物激素，高浓度时却能抑制植物生长；对人体更具有抗艾滋病，抗肿瘤，抗氧化，抗微生物，降压，抗辐射等多方面的生理活性。此外，香豆素还常用于紫罗兰、素心兰、葵花、兰花等香型日用化妆品及香皂、香精中，以及用作电镀光泽剂、食品添加剂，香豆素的经典合成方法是用水杨醛、乙酸酐和乙酸钠作原料，通过Perkin反应来合成。其分子量较小合成相对简单、生物利用度高，香豆素类化合物是重要的有机杂环化合物由于具有显著的消炎抗凝结抗肿瘤及抗HIV等多方面生物活性2～3以及良好的光学特性等优点被广泛应用于各个领域极具特色的优良特性受到了国内外学者的关注其应用研究已成为热点。
目前，国内外合成香豆素及其衍生物的方法很多；Perkin反应是1868年由WilliamPerkin首次人工合成，它是指由不含有α-H的芳香醛，在强碱弱酸盐的催化下，与含有α-H的酸酐所发生的缩合反应，并生成α，β-不饱和羧酸盐，后者经酸性水解即可得到α，β-不饱和羧酸。以水杨醛和乙酸酐为原料，在醋酸钾为催化剂的条件下加热5-8小时则可以一步得到香豆素的Perkin法是一条古老的合成路线。1997年，李晓湘等研究发现，用KF作催化剂时，加入适量的相转移催化剂PEG后，使副产物的量大大减少，从而提高了整个反应的收率。2002年，蔡哲斌指出，Perkin法合成香豆素的过程中，两步法添加乙酸酐与一步法添加乙酸酐相比较，前者可使反应体系维持适宜的乙酸酐浓度，抑制副反应产物水杨醛三乙酸酯的产生，从而提高香豆素的收率。此方法被广泛使用，但由于取代基水杨醛的制备较为复杂，因此在一定程度上限制了含取代基香豆素的合成。Knoevenagel法：1894年，Knoevenagel对Perkin反应进行改进，它以具有活泼α-H原子的化合物(如丙二酸二乙酯、乙酰乙酸乙酯等)和醛或酮为原料在弱碱(胺、吡啶等)催化下，发生失水缩合生成不饱和羰基化合物及其类似物。2004年，Song使用哌啶或吡啶作碱，水杨醛为原料与丙二酸二乙酯、乙酰乙酸乙酯或者氰基丙酸乙酯在常温下乙醇回流反应生成苯并-α-吡喃酮类衍生物。由于Knoevenagel反应使用弱碱，避免了醛酮自身缩合，使其反应的适用范围有所增大。2011年，Pedro Verdía使用离子液体1,3-dimethylimidazolium甲基硫酸盐，[MMIm，[MSO4]，加上少量水作为溶剂和催化剂发生诺文葛耳缩合反应，此方法收益率较高在92％～99％。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种微反应器中试放大生产香豆素中间体的方法，以解决现有技术中副反应较多，产率偏低的问题。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种微反应器中试放大生产香豆素中间体的方法，它包括如下步骤：
(1)将醋酸酐与醋酸混合后加入醋酸钾固体溶解，得到均相溶液；
(2)将步骤(1)得到的均相溶液与水杨醛同时用泵通入微反应装置中，反应完成后收集流出液体，即为香豆素中间体。
步骤(1)中，均相溶液中醋酸钾的浓度为0.05～0.1g/ml，醋酸酐的浓度为0.9～2.0g/ml，醋酸的浓度为0.1～0.3g/ml。
其中，醋酸酐、醋酸钾、醋酸和水杨醛的摩尔比为1～1.6：0.05～0.1：0.2～0.4：1，优选摩尔比为1.2：0.05：0.2：1。
步骤(1)中所得均相溶液与水杨醛在微反应装置中的流速均为5～20L/min。
步骤(2)中，反应温度为140～180℃，反应停留时间为5～30min。
步骤(2)中，微反应装置由通过连接管顺序连接的料液进口、T型混合阀门、微通道反应器和料液出口组成；其中，微通道反应器由螺旋桨搅拌叶、物料通道和加热油管道组成，物料通道外侧包裹加热油管道，物料通道内部设置2组以上螺旋桨搅拌叶，每组螺旋桨搅拌叶含有3片叶片，每组搅拌桨间隔20～100mm，搅拌桨叶片的直径1～2mm，倾斜角度25～30度，叶片无特殊要求，液料顺着管道方向流动经过螺旋桨后，由于叶桨的安装方向不一致，排列顺序为奇数时，叶桨与管道截面成正角度，而排列顺序为偶数时，叶桨与管道截面成负角度，液料对桨面进行冲刷，形成正反方向的旋转。叶桨、轴、管道采用钛材，哈慈合金等材质。
其中，所述的连接管的直径为1～2cm。
其中，料液进口与微通道反应器之间连接管的长度为2m，T型阀门与微通道反应器之间的连接管长度为3m，微通道反应器与料液出口之间连接管的长度为3m。
其中，微通道反应器的容积为200～500L。
有益效果：与现有技术相比，本发明方法工艺简单，可连续生产，具有较高的操作安全性以及较高的选择性，反应体积小、时间短，催化剂可重复利用，对设备腐蚀较小；同时，利用微通道反应器的高效热传质能力以及易于直接放大的特征，转化化率高为99％以上，产品质量好、能耗低，是一种绿色环保高效的合成香豆素中间体的方法。
附图说明
图1a为本发明微通道反应器结构示意图。
图1b为本发明微通道反应器箭头方向的切面图。其中1-1是微反应器管道，1-2是转动轴，1-3是搅拌桨。
图2为本发明的反应式。
图3为反应整体装置图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
以下微反应装置由通过连接管顺序连接的料液进口、T型混合阀门、微通道反应器和料液出口，具体组装见图1，其中两个反应原料储罐通过连接管连接各自的料液进口再分别与T型混合阀门连接，该连接管上分别设有泵，T型混合阀门通过连接管与微通道反应器连接，微通道反应器通过连接管与料液出口连接，管道内部由含有螺旋搅拌桨的物料通道以及外部加热油管道组成。实验中用到的试剂都为AR，均购自上海凌风化学试剂有限公司。
实施例1
微反应装置中，连接管直径均为1cm，进液管长度为2m，T型阀门与微通道反应器之间的连接管长度为3m，微反应器与出口之间的连接管长度为3m；微通道反应器容积为250L。
称取水杨醛40kg，加入到容器A中；称取42kg和5kg醋酸酐和醋酸放入容器B中，再称取1.9kg醋酸钾加热搅拌直至呈均相。将两种物料通过T型阀门混合泵入微通道反应器中。A泵反应液流体以10L/min，B泵反应液流体以15L/min流经微反应器，反应时间为10min，反应器温度为160℃，出口经过冷却收集粗产品；以HPLC的方法计算转化率，得转化率为95.8％。
实施例2
微反应装置，与实施例1基本相同，不同之处仅在于：此微通道反应器的管路直径均为1cm，进液管长度为2m，进口与微反应器之间的连接管长度为3m，微反应器与出口之间的连接管长度为3m；微通道反应器容积为250L。
称取水杨醛40kg，加入到容器A中；称取42kg和5kg醋酸酐和醋酸放入容器B中，再称取1.9kg醋酸钾加热搅拌直至呈均相。将两种物料通过T型阀门混合泵入微通道反应器中。A泵反应液流体以20L/min，B泵反应液流体以30L/min流经微反应器，反应时间为5min，反应器温度为140℃，出口经过冷却收集粗产品；以HPLC的方法计算转化率，得转化率为94.2％。
实施例3
微反应装置，与实施例1基本相同，不同之处仅在于：此微通道反应器的管路直径均为1cm，进液管长度为2m，进口与微反应器之间的连接管长度为3m，微反应器与出口之间的连接管长度为3m；微通道反应器容积为250L。
称取水杨醛40kg，加入到容器A中；称取42kg和5kg醋酸酐和醋酸放入容器B中，再称取1.9kg醋酸钾加热搅拌直至呈均相。将两种物料通过T型阀门混合泵入微通道反应器中。A泵反应液流体以13L/min，B泵反应液流体以20L/min流经微反应器，反应时间为7.6min，反应器温度为140℃，出口经过冷却收集粗产品；以HPLC的方法计算转化率，得转化率为93.8％。
实施例4
微反应装置，与实施例1基本相同，不同之处仅在于：此微通道反应器的管路直径均为1cm，进液管长度为2m，进口与微反应器之间的连接管长度为3m，微反应器与出口之间的连接管长度为3m；微通道反应器容积为250L。
称取水杨醛40kg，加入到容器A中；称取42kg和5kg醋酸酐和醋酸放入容器B中，再称取1.9kg醋酸钾加热搅拌直至呈均相。将两种物料通过T型阀门混合泵入微通道反应器中。A泵反应液流体以6.7L/min，B泵反应液流体以10L/min流经微反应器，反应时间为15min，反应器温度为170℃，出口经过冷却收集粗产品；以HPLC的方法计算转化率，得转化率为98.8％。
实施例5
微反应装置，与实施例1基本相同，不同之处仅在于：此微通道反应器的管路直径均为5cm，进液管长度为2m，进口与微反应器之间的连接管长度为3m，微反应器与出口之间的连接管长度为3m；微通道反应器容积为250L。
称取水杨醛40kg，加入到容器A中；称取42kg和5kg醋酸酐和醋酸放入容器B中，再称取1.9kg醋酸钾加热搅拌直至呈均相。将两种物料通过T型阀门混合泵入微通道反应器中。A泵反应液流体以3.3L/min，B泵反应液流体以5L/min流经微反应器，反应时间为30min，反应器温度为180℃，出口经过冷却收集粗产品；以HPLC的方法计算转化率，得转化率为99.2％。
Claims (8)
1.一种利用微反应装置中试放大生产香豆素中间体的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将醋酸酐与醋酸混合后加入醋酸钾固体溶解，得到均相溶液；
(2)将步骤(1)得到的均相溶液与水杨醛同时用泵通入微反应装置中，反应完成后收集流出液体，即为香豆素中间体。
2.根据权利要求1所述的微反应器中试放大生产香豆素中间体的方法，其特征在于，步骤(1)中，均相溶液中醋酸钾的浓度为0.05～0.1g/ml，醋酸酐的浓度为0.9～2.0g/ml，醋酸的浓度为0.1～0.3g/ml。
3.根据权利要求1所述的微反应器中试放大生产香豆素中间体的方法，其特征在于，醋酸酐、醋酸钾、醋酸和水杨醛的摩尔比为1～1.6：0.05～0.1：0.2～0.4：1。
4.根据权利要求1所述的微反应器中试放大生产香豆素中间体的方法，其特征在于，步骤(1)中所得均相溶液与水杨醛在微反应装置中的流速均为5～20L/min。
5.根据权利要求1所述的微反应器中试放大生产香豆素中间体的方法，其特征在于，步骤(2)中，反应温度为140～180℃，反应停留时间为5～30min。
6.根据权利要求1所述的微反应器中试放大生产香豆素中间体的方法，其特征在于，步骤(2)中，微反应装置由通过连接管顺序连接的料液进口、T型混合阀门、微通道反应器和料液出口组成；其中，微通道反应器由螺旋桨搅拌叶、物料通道和加热油管道组成，物料通道外侧包裹加热油管道，物料通道内部设置2组以上螺旋桨搅拌叶。
7.根据权利要求6所述的微反应器中试放大生产香豆素中间体的方法，其特征在于，所述的连接管的直径为1～2cm。
8.根据权利要求6所述的微反应器中试放大生产香豆素中间体的方法，其特征在于，微通道反应器的容积为200～500L。
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| CN108129300A (zh) * | 2017-12-27 | 2018-06-08 | 浙江省衢州第二中学 | 一种乙酰水杨酸的制备新方法 |
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| CN102993146A (zh) * | 2012-12-04 | 2013-03-27 | 南京工业大学 | 一种微通道反应器连续合成香豆素的方法 |
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