CN108610322B - 一种r-甘油醛缩丙酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种R‑甘油醛缩丙酮的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。为了解决现有的路线长成本高且收率低的问题，提供一种R‑甘油醛缩丙酮的制备方法，该方法包括在TEMPO和冠醚类催化剂的共同存在下，在非水溶性有机溶剂和水的溶剂体系使双丙酮‑D‑甘露醇在次氯酸盐的作用下进行氧化反应转化为R‑甘油醛缩丙酮。本发明具有反应路线短和转化率高的优点，能够实现高收率和高纯度的效果，且操作简单，有利于适用大规模的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种R-甘油醛缩丙酮的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。
背景技术
R-甘油醛缩丙酮作为吉西他滨的中间体，现有技术是以双丙酮-D-甘露醇经高碘酸钠氧化合成的，其中高碘酸钠价格昂贵，难回收，得到产物收率和纯度低，不适合工业化生产；以双丙酮-D-甘露醇经四乙酸铅氧化合成的，其中四乙酸铅有毒且对环境有污染，得到产物收率和纯度低，不适合工业化生产；以(R)-环氧氯丙烷为原料合成，反应步骤长，操作难度大，得到产物收率低，不适合工业化生产；以4-甲氧基苯甲酰氯为原料，该反应使用了锇酸钾这种昂贵且有毒的试剂，反应步骤长，操作难度大，得到产物收率低，不适合工业化生产。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种R-甘油醛缩丙酮的制备方法，解决的问题是如何提供一种原料成本低和产物收率高且路线短的新工艺。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种R-甘油醛缩丙酮的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
在TEMPO和冠醚类催化剂的共同存在下，在非水溶性有机溶剂和水的溶剂体系使双丙酮-D-甘露醇在次氯酸盐的作用下进行氧化反应转化为R-甘油醛缩丙酮。
通过在两相溶剂体系下使通过采用TEMPO(又称为四甲基哌啶氮氧化物)和冠醚类催化剂的共同作用下，能够使有机相中的原料双丙酮-D-甘露醇和水相中的次氯酸盐形成充分的接触，实现原料双丙酮-D-甘露醇的有效转化，无需采用高碘酸钠等难回收且价格昂贵的氧化剂，有利于降低成本。且采用的原料双丙酮-D-甘露醇及产物溶于有机相，而次氯酸盐本身是水溶性盐，且结合采用TEMPO和冠醚类催化剂的催化体系，使原料与次氯酸盐在两相体系中进行有利于反应的进行，也使反应只需进行一步反应即可，具有反应路线短，使实现有效转化且转化效率高的优点，实现产物高收率和缩短反应时间的效果；上述的在非水溶性有机溶剂和水的溶剂体系可以是直接采用非水溶性有机溶剂和水的混合溶剂体系，也可以是先使双丙酮-D-甘露醇溶解在非水溶性有机溶剂中，再加入次氯酸盐的水溶液的形式体系均可；同时，本发明也无法采用另外加酸或加碱进行处理，更有利于减少环境污染，实现对环境友好的优点；同时，由于本发明采用两相反应体系，反应结束后无需进行氧化剂回收或破坏处理，只需直接进行分层除去水相即可，具有操作简单的优点，更有利于工业化生产。
在上述R-甘油醛缩丙酮的制备方法中，作为优选方案，所述冠醚类催化剂选自18-冠-6-醚或15-冠-5-醚。能够使有机相中的原料与水相中的次氯酸盐更充分的接触，提高原料的转化率，且能够加速反应的进行，达到提高反应效率和高收率的效果；同时，这些原料还具有成本低的优点。
在上述R-甘油醛缩丙酮的制备方法中，这里对于TEMPO和冠醚类催化剂的用量一般在催化量的条件下使反应能够进行均可。但为了更好的使反应高效的进行和使具有更高的收率和纯度的目的，作为优选方案，所述冠醚的加入量为双丙酮-D-甘露醇的用量的1wt％～3wt％；所述TEMPO的加入量为双丙酮-D-甘露醇的用量的1.5wt％～5wt％。能够使TEMPO与冠醚之间起到更好的协同作用，使有利于提高产物收率和纯度的效果。
在上述R-甘油醛缩丙酮的制备方法中，对于次氯酸盐一般最好以其水溶液的形式，使反应能够更温和的进行，如可以采用碱金属的次氯酸盐或碱土金属的次氯酸盐水溶液形式均可。作为优选方案，所述次氯酸盐选自次氯酸钠或次氯酸钙。具有原料易得，成本低的优点。
在上述R-甘油醛缩丙酮的制备方法中，作为优选方案，所述非水溶性有机溶剂选自二氯甲烷或乙酸乙酯。
在上述R-甘油醛缩丙酮的制备方法中，所述氧化反应的温度通常使反应能够进行均可。作为优选方案，所述氧化反应的温度在35℃以下进行。使基本在较低的温度进行，有利于减少副产物的产生，提高原料的利用率，使得到的产物具有高收率和高纯度的效果。作为更进一步的优选方案，所述次氯酸盐预先配制成相应的次氯酸盐水溶液，且所述氧化反应的温度为10℃～25℃。采用次氯酸盐水溶液能够通过滴加的方式加入使反应更温和，有利于更进一步的减少副产物，提高产品的纯度质量要求。
本发明的R-甘油醛缩丙酮的制备方法的具体反应过程可以采用以下反应方程式表示：
综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：
1.通过采用两相溶剂体系结合采用TEMPO和冠醚催化剂的共同作用下，使原料双丙酮-D-甘露醇能够有效的转化成产物，具有反应路线短和转化率高的优点，能够实现高收率和高纯度的效果，且采用两相溶剂体系后，使后续直接进行分层去除水相即可达到分离的目的，具有操作简单的优点，有利于适用大规模的工业化生产。
2.采用原料双丙酮-D-甘露醇、次氯酸盐以及选用的催化剂体系均具有原料易得，成本低的优点，且采用本反应路线也能够有效的减少副产物的产生，能够实现高收率和高纯度的效果。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
向洁净的反应器中依次加入二氯甲烷220g，双丙酮-D-甘露醇23g，18-冠-6-醚0.23g，TEMPO 0.4g，搅拌混合均匀后缓慢降温至10℃，开始滴加质量百分数为10wt％的次氯酸钠水溶液72g，滴加过程中控制反应体系的温度在15℃以下，滴加完毕后，继续反应使温度在30℃～32℃的条件下保温进行氧化反应1h，反应结束后，静置、分层，除去水层，收集的有机层用50g水洗一次，分层除去水层，收集的有机层加入20g无水硫酸钠后搅拌进行干燥处理30min，抽滤，收集滤液，将滤液进行减压浓缩除去溶剂，得到的湿品进行烘后，得到干品R-甘油醛缩丙酮22.1g，收率97％，气相含量为99.2％。
实施例2
向洁净的反应器中依次加入二氯甲烷300g，双丙酮-D-甘露醇23g，18-冠-6-醚0.4g，TEMPO 0.6g，搅拌混合均匀后缓慢降温至15℃，开始滴加质量百分数为10wt％的次氯酸钠水溶液80g，滴加过程中控制反应体系的温度在15℃以下，滴加完毕后，继续反应使温度在20℃～25℃的条件下保温进行氧化反应1.5h，反应结束后，静置、分层，除去水层，收集的有机层用50g水洗一次，分层除去水层，收集的有机层加入20g无水硫酸钠后搅拌进行干燥处理30min，抽滤，收集滤液，将滤液进行减压浓缩除去溶剂，得到的湿品进行烘后，得到干品R-甘油醛缩丙酮22g，收率96.5％，气相含量为99.4％。
实施例3
向洁净的反应器中依次加入乙酸乙酯200g，双丙酮-D-甘露醇23g，15-冠-5-醚0.6g，TEMPO 0.5g，搅拌混合均匀后缓慢降温至5℃，开始滴加质量百分数为10wt％的次氯酸钙水溶液140g，滴加过程中控制反应体系的温度在5℃以下，滴加完毕后，继续反应使温度在5℃～10℃的条件下保温进行氧化反应1.5h，反应结束后，静置、分层，除去水层，收集的有机层用50g水洗一次，分层除去水层，收集的有机层加入20g无水硫酸钠后搅拌进行干燥处理30min，抽滤，收集滤液，将滤液进行减压浓缩除去溶剂，得到的湿品进行烘后，得到干品R-甘油醛缩丙酮22.3g，收率97.9％，气相含量为99.5％。
实施例4
向洁净的反应器中依次加入乙酸乙酯200g，双丙酮-D-甘露醇23g，18-冠-6-醚0.4g，1.1g的TEMPO，搅拌混合均匀后缓慢降温至10℃，开始滴加质量百分数为10wt％的次氯酸钙水溶液160g，滴加过程中控制反应体系的温度在15℃以下，滴加完毕后，继续反应使温度在10℃～15℃的条件下保温进行氧化反应1.0h，反应结束后，静置、分层，除去水层，收集的有机层用50g水洗一次，分层除去水层，收集的有机层加入20g无水硫酸钠后搅拌进行干燥处理30min，抽滤，收集滤液，将滤液进行减压浓缩除去溶剂，得到的湿品进行烘后，得到干品R-甘油醛缩丙酮22.2g，收率97.4％，气相含量为99.4％。
实施例5
向洁净的反应器中依次加入乙酸乙酯200g，双丙酮-D-甘露醇23g，15-冠-5-醚0.69g，0.8g的TEMPO，搅拌混合均匀后缓慢降温至10℃，开始滴加质量百分数为10wt％的次氯酸钾水溶液100g，滴加过程中控制反应体系的温度在10℃以下，滴加完毕后，继续反应使温度在5℃～10℃的条件下保温进行氧化反应1.5h，反应结束后，静置、分层，除去水层，收集的有机层用50g水洗一次，分层除去水层，收集的有机层加入20g无水硫酸钠后搅拌进行干燥处理30min，抽滤，收集滤液，将滤液进行减压浓缩除去溶剂，得到的湿品进行烘后，得到干品R-甘油醛缩丙酮21.9g，收率96.2％，气相含量为99.3％。
比较例1
为了说明本发明中冠醚对反应的影响，本比较例通过不添加相应的冠醚进行具体的实施。
向洁净的反应器中依次加入乙酸乙酯200g，双丙酮-D-甘露醇23g，0.8g的TEMPO，搅拌混合均匀后缓慢降温至10℃，开始滴加质量百分数为10wt％的次氯酸钠水溶液80g，滴加过程中控制反应体系的温度在10℃以下，滴加完毕后，继续反应使温度在5℃～10℃的条件下保温进行氧化反应1.5h，检测原料未反应完全，继续进行反应1.5h，即相当于两次总反应时间为3h，反应结束后，直接进行静置、分层，除去水层，收集的有机层用50g水洗一次，分层除去水层，收集的有机层加入20g无水硫酸钠后搅拌进行干燥处理30min，抽滤，收集滤液，将滤液进行减压浓缩除去溶剂，得到的湿品进行烘后，得到干品R-甘油醛缩丙酮16.3g，收率71.5％，气相含量为97.5％。
比较例2
为了说明本发明中冠醚对反应的影响，本比较例通过采用溴化钠代替冠醚进行具体的实施。
向洁净的反应器中依次加入乙酸乙酯200g，双丙酮-D-甘露醇23g，溴化钠0.4g，以及0.8g的TEMPO，搅拌混合均匀后缓慢降温至10℃，开始滴加质量百分数为10wt％的次氯酸钠水溶液80g，滴加过程中控制反应体系的温度在10℃以下，滴加完毕后，继续反应使温度在5℃～10℃的条件下保温进行氧化反应3.0h，反应结束后，直接进行静置、分层，除去水层，收集的有机层用50g水洗一次，分层除去水层，收集的有机层加入20g无水硫酸钠后搅拌进行干燥处理30min，抽滤，收集滤液，将滤液进行减压浓缩除去溶剂，得到的湿品进行烘后，得到干品R-甘油醛缩丙酮16.8g，收率73.7％，气相含量为97.2％。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
Claims (6)
1.一种R-甘油醛缩丙酮的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
在催化量的TEMPO和冠醚类催化剂的共同存在下，在非水溶性有机溶剂和水的溶剂体系中使双丙酮-D-甘露醇在次氯酸盐的作用下进行氧化反应转化为R-甘油醛缩丙酮；所述非水溶性有机溶剂能溶解双丙酮-D-甘露醇；所述冠醚类催化剂选自18-冠-6-醚或15-冠-5-醚。
2.根据权利要求1所述R-甘油醛缩丙酮的制备方法，其特征在于，所述冠醚的加入量为双丙酮-D-甘露醇的用量的1wt％～3wt％；所述TEMPO的加入量为双丙酮-D-甘露醇的用量的1.5wt％～5wt％。
3.根据权利要求1所述R-甘油醛缩丙酮的制备方法，其特征在于，所述次氯酸盐选自次氯酸钠或次氯酸钙。
4.根据权利要求1-3任意一项所述R-甘油醛缩丙酮的制备方法，其特征在于，所述非水溶性有机溶剂选自二氯甲烷或乙酸乙酯。
5.根据权利要求1-3任意一项所述R-甘油醛缩丙酮的制备方法，其特征在于，所述氧化反应的温度在35℃以下进行。
6.根据权利要求1-3任意一项所述R-甘油醛缩丙酮的制备方法，其特征在于，所述次氯酸盐预先配制成相应的次氯酸盐水溶液，且所述氧化反应的温度为10℃～25℃。
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