CN105384788A - 一种泰地罗新的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种泰地罗新的制备方法，以泰乐菌素作为起始反应物制备23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯，进一步制备14-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯，最终获得泰地罗新(Ⅳ)；所述制备方法通过确定合理的氧化条件，避免使用价格较贵的碘，降低了反应条件；通过控制反应条件，将两次水解反应一锅处理，减少了操作步骤，从整体上达到降低成本的技术目的，是一种步骤少、工艺简单、成本低廉的制备方法，适合规模化工业生产的需要。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其是一种泰地罗新的制备方法。
背景技术
泰地罗新(Tildipirosin)属于泰乐菌素的衍生物，结构式如下：
泰地罗新是国外公司开发的最新动物专用的大环内酯类半合成抗生素。2011年3月8日，欧盟兽用药品委员会(CVMP)准许了英特威公司以泰地罗新为主要成分的无菌注射液(商品名为Zuprevo)的市场许可申请。泰地罗新CAS号为328898-40-4，分子式为C41H71N3O8，分子量734.02，熔点192℃。
现阶段，泰地罗新的制备方法有：
(1)专利US6514946，采用20,23-二碘-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯为原料，乙腈为溶剂，与哌啶回流温度下反应1h,柱层析得到产品，收率86.4％。此方法原料不易得到，柱层析提纯，不适合工业化生产。
(2)WO2008012343,以泰乐菌素为原料，通过氨化，水解，活化，氨化五步反应得到产品。反应步骤较多，酸性水解副产物多，活化步骤要求严格无水，收率较低(12.2％)。
(3)CN102863487，以酒石酸泰拉为原料，通过水解，氨化，碘活化，氨化四步反应得到产品。碘活化要求无水，操作严格，步骤较多。
(4)CN201210378571X以酒石酸泰拉菌素为原料，经过水解，氨化，碘活化，氨化四步反应得到产品，其工艺是对CN102863487工艺的进一步优化，其减少了原辅料量，降低了工业成本。但此工艺仍用到碘和无水条件，操作条件严格。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种步骤少、工艺简单、成本较低的泰地罗新的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种泰地罗新的制备方法，包括以下步骤：
(1)23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯(Ⅱ)的制备
将泰乐菌素和水按质量比1:10加入到反应釜中，升温至35-55℃，向其中加入酸，所述泰乐菌素与酸的摩尔比为1:(4-8)，保温水解反应2-5h，检测至原料含量小于2％，补加酸，泰乐菌素与酸的摩尔比为1:(2-5)，升温至45-60℃，继续反应2-6小时，冷却至室温，乙酸乙酯萃取，水相冷却至2-8度，用5mol/L的NaOH溶液调pH＝10-11，二氯甲烷(DCM)萃取三次，合并萃取液，干燥浓缩后，甲基叔丁基醚打浆，抽滤，干燥得到23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(Ⅱ)；
(2)14-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯(Ⅲ)的制备
将所得23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯与NaNO2、乙酸酐分别加入到乙酸中，其中，23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯与NaNO2、乙酸酐的摩尔比为1：1-5：0.2-1，冰盐浴冷却使体系温度保持-10～30℃，搅拌反应0.5-5h，检测至体系中23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯含量小于1％，向其中加入冰水停止反应，向其中加入二氯甲烷搅拌静止分液，水相用5mol/L的NaOH溶液调pH＝10-11后，用二氯甲烷萃取二次，合并有机相，有机相用水洗至中性后，无水硫酸钠干燥，过滤，得到含有14-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯的溶液；
(3)20,23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯(Ⅳ)的制备
向步骤(2)制得的14-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶液中加入哌啶和无水甲酸，其中，14-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶液与哌啶和无水甲酸的摩尔比为1:2-6：2-5，加热至回流，保温反应2-8h，检测至14-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯含量小于0.5％，停止加热，降至室温，向其中加入有机溶剂，所述14-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯与有机溶剂的体积比为1:10-20，搅拌至有固体析出，倒出上清液，向其中加入水和二氯甲烷，搅拌后静止分液，水相用5mol/L的NaOH溶液调pH为10-12后，用二氯甲烷萃取二次，合并有机相，水洗至中性，有机相干燥后浓缩至干，正庚烷打浆，过滤，干燥，得到泰地罗新化合物。
上述泰地罗新的制备方法，合成路线如下：
优选的，上述泰地罗新的制备方法，所述步骤(1)中所述酸为硫酸、盐酸、氢溴酸、对甲苯磺酸、乳酸、酒石酸、醋酸、甲酸或三氟乙酸的一种或任意组合。
优选的，上述泰地罗新的制备方法，所述步骤(2)中所述有机溶剂为正己烷、正庚烷、环己烷或石油醚的一种或任意组合。
本发明的有益效果是：
上述泰地罗新的制备方法，通过确定合理的氧化条件，避免使用价格较贵的碘，降低了反应条件；通过控制反应条件，将两次水解反应一锅处理，减少了操作步骤，从整体上达到降低成本的技术目的，是一种步骤少、工艺简单、成本低廉的制备方法。
附图说明
图1是泰地罗新HPLC图谱；
图2是泰地罗新质谱图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面结合附图及具体实施方式对本发明所述技术方案作进一步的详细说明。
实施例1
(1)23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯(Ⅱ)的制备
将30g(32.7mml)泰乐霉素加入到300ml水中，搅拌升温至35-40度，缓慢加入27.6g48％的HBr(163.5mml)，保温反应2h，检测至原料含量小于2％，补加16.6g48％的HBr(98.1mml),升温至45-50度，继续搅拌5h后，冷却降温至室温，用180ml乙酸乙酯萃取两次，水相冷却至4-8度，用5mol/L的NaOH溶液调节pH＝10左右，180ml的二氯甲烷萃取三次后，合并有机相，干燥，减压浓缩，用60ml甲基叔丁基醚打浆，过滤，干燥得到14.1g的23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯，收率72.3％。
(2)14-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯(Ⅲ)的制备
将35g的23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(58.6mml)，12.1gNaNO2(175.8mml),3.0g乙酸酐(29.3mmol)分别加入到35ml的乙酸中，冰盐浴冷却使体系温度保持15-20℃，搅拌反应0.5-5h，检测至体系中原料含量小于1％，向其中加入冰水，停止反应，向其中加入60ml二氯甲烷后，用5mol/L的NaOH溶液调pH＝10-11，分液，水相用60ml二氯甲烷萃取二次，合并有机相，有机相用水洗至中性后，无水硫酸钠干燥，过滤，得到含有14-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯的溶液。
(3)泰地罗新(Ⅳ)的制备
向步骤(2)制得的含有20g的14-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯(33.6mmol)溶液中加入10.0g哌啶(117.6mmol)，4.6g无水甲酸(100.8mml)，加热至回流，保温反应5-6h，检测至原料含量小于0.5％，停止加热，降至室温，向其中加入100ml正己烷，搅拌至有固体析出，倒出上清液，向其中加入40ml水和60ml二氯甲烷，搅拌后静止分液，水相用5mol/L的NaOH溶液调pH为10-11后，水相用60ml二氯甲烷萃取二次，合并有机相，再用80ml水洗至中性，有机相干燥后浓缩至干，正庚烷打浆，过滤，干燥，得到20.4g泰地罗新，收率82.7％。
实施例2
(1)23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯(Ⅱ)的制备
将30g(32.7mml)泰乐霉素加入到300ml水中，搅拌升温至50-55度，缓慢加入22.1g48％的HBr(130.8mml)，保温反应2h，检测至原料含量小于2％，补加22.1g48％的HBr(130.8mml),升温至50-55度，继续搅拌5h后，冷却降至室温，用180ml乙酸乙酯萃取两次，水相冷却至4～8度，用5mol/L的NaOH溶液调节pH＝10左右，180ml的二氯甲烷萃取三次后，合并有机相，干燥，减压浓缩，用60ml甲基叔丁基醚打浆，过滤，干燥得到13.1g的23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯，收率67.0％。
(2)14-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯(Ⅲ)的制备
将35g的23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(58.6mml)，20.2gNaNO2(293.0mml)6.0g乙酸酐(58.6mmol)分别加入到50ml乙酸中，冰盐浴冷却使体系温度保持5-10℃，搅拌反应0.5-5h，检测至体系中原料含量小于1％，向其中加入冰水，停止反应，向其中加入60ml二氯甲烷，搅拌静止分液，水相用5mol/L的NaOH溶液调pH＝10-11后，用60ml二氯甲烷萃取二次，合并有机相，有机相用水洗至中性后，无水硫酸钠干燥，过滤，得到含有14-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯的溶液。
(3)泰地罗新(Ⅳ)的制备
向步骤(2)制得的含有20g的14-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯(33.6mmol)溶液中加入5.7g哌啶(67.2mmol)，2.8g无水甲酸(61.2mmol)，加热至回流，保温反应7-8h，检测至原料含量小于0.5％，停止加热，降至室温，向其中加入100ml正庚烷，搅拌至有固体析出，倒出上清液，向其中加入40ml水和60ml二氯甲烷，搅拌后静止分液，水相用5mol/L的NaOH溶液调pH为10-11后，用60ml二氯甲烷萃取二次，合并有机相，再用80ml水洗至中性，有机相干燥后浓缩至干，正庚烷打浆，过滤，干燥，得到18.3g泰地罗新，收率74.2％。
实施例3
(1)23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯(Ⅱ)的制备
将30g(32.7mml)泰乐霉素加入到300ml水中，搅拌升温至35-40度，缓慢加入44.1g48％的HBr(261.6mml)，保温反应2h，检测至原料含量小于2％，补加16.6g48％的HBr(65.4mml),升温至40-45度，继续搅拌5h后，冷却降至室温，用180ml乙酸乙酯萃取两次，水相冷却至4-8度，用5mol/L的NaOH溶液调节pH＝10左右，180ml的二氯甲烷萃取三次后，合并有机相，干燥，减压浓缩，用60ml甲基叔丁基醚打浆，过滤，干燥得到13.5g的23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯，收率69.1％。
(2)14-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯(Ⅲ)的制备
将35g的23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(58.6mml)，NaNO2(1:2-5)，乙酸酐(1:0.2-1)分别加入到30ml乙酸中，冰盐浴冷却使体系温度保持25-30℃，搅拌反应0.5-5h，检测体系中原料含量小于1％，向其中加入冰水，停止反应，向其中加入60ml二氯甲烷，搅拌静止分液，水相用5mol/L的NaOH溶液调pH＝10-11后，用60ml二氯甲烷萃取二次，合并有机相，有机相用水洗至中性后，无水硫酸钠干燥，过滤，得到含有14-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯的溶液。
(3)泰地罗新(Ⅳ)的制备
向步骤(2)制得的含有20g的14-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯(33.6mmol)溶液中加入17.1g哌啶(201.6mmol)，9.3g无水甲酸(201.6mmol)，加热至回流，保温反应4-6h，检测至原料含量小于0.5％，停止加热，降至室温，向其中加入100ml环己烷，搅拌至有固体析出，倒出上清液，向其中加入40ml水和60ml二氯甲烷，搅拌后静止分液，水相用5mol/L的NaOH溶液调pH为10-11后，用60ml二氯甲烷萃取二次，合并有机相，再用80ml水洗至中性，有机相干燥后浓缩至干，正庚烷打浆，过滤，干燥，得到21.5g泰地罗新，收率87.2％。
对所得产物分别进行HPLC和质谱测试，HPLC的测试条件为2mol/L高氯酸钠溶液(pH＝2.5)：乙腈＝45:55为流动相，检测波长208nm，图谱见图1；质谱条件为TOFMSESI+2.09EB，图谱见图2，所得产物即为目标产物泰地罗新。
上述参照具体实施方式对该一种泰地罗新的制备方法进行的详细描述，是说明性的而不是限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.一种泰地罗新的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯(Ⅱ)的制备
将泰乐菌素和水按质量比1:10加入到反应釜中，升温至35-55℃，向其中加入酸，所述泰乐菌素与酸的摩尔比为1:(4-8)，保温水解反应2-5h，检测至原料含量小于2％，补加酸，泰乐菌素与酸的摩尔比为1:(2-5)，升温至45-60℃，继续反应2-6小时，冷却至室温，乙酸乙酯萃取，水相冷却至2-8度，用5mol/L的NaOH溶液调pH＝10-11，二氯甲烷(DCM)萃取三次，合并萃取液，干燥浓缩后，甲基叔丁基醚打浆，抽滤，干燥得到23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(Ⅱ)；
(2)14-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯(Ⅲ)的制备
将所得23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯与NaNO2、乙酸酐分别加入到乙酸中，其中，23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯与NaNO2、乙酸酐的摩尔比为1：1-5：0.2-1，冰盐浴冷却使体系温度保持-10～30℃，搅拌反应0.5-5h，检测至体系中23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯含量小于1％，向其中加入冰水停止反应，向其中加入二氯甲烷搅拌静止分液，水相用5mol/L的NaOH溶液调pH＝10-11后，用二氯甲烷萃取二次，合并有机相，有机相用水洗至中性后，无水硫酸钠干燥，过滤，得到含有14-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯的溶液；
(3)20,23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯(Ⅳ)的制备
向步骤(2)制得的14-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶液中加入哌啶和无水甲酸，其中，14-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶液与哌啶和无水甲酸的摩尔比为1:2-6：2-5，加热至回流，保温反应2-8h，检测至14-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯含量小于0.5％，停止加热，降至室温，向其中加入有机溶剂，所述14-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯与有机溶剂的体积比为1:10-20，搅拌至有固体析出，倒出上清液，向其中加入水和二氯甲烷，搅拌后静止分液，水相用5mol/L的NaOH溶液调pH为10-12后，用二氯甲烷萃取二次，合并有机相，水洗至中性，有机相干燥后浓缩至干，正庚烷打浆，过滤，干燥，得到泰地罗新化合物。
2.根据权利要求1所述的泰地罗新的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中所述酸为硫酸、盐酸、氢溴酸、对甲苯磺酸、乳酸、酒石酸、醋酸、甲酸或三氟乙酸的一种或任意组合。
3.根据权利要求1所述的泰地罗新的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中所述有机溶剂为正己烷、正庚烷、环己烷或石油醚的一种或任意组合。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20160309 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |