CN106083958B - 泰地罗新环己烷溶剂化合物及制备方法 - Google Patents

泰地罗新环己烷溶剂化合物及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种泰地罗新环己烷溶剂化合物及制备方法。其X‑射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝5.14±0.2、6.78±0.2、7.88±0.2、8.66±0.2、10.64±0.2、11.06±0.2、12.26±0.2、13.24±0.2、13.92±0.2、14.50±0.2、16.18±0.2、16.82±0.2、17.28±0.2、17.94±0.2、18.70±0.2、19.14±0.2、19.88±0.2、20.30±0.2、20.74±0.2、21.58±0.2等处有特征峰。制备方法简单，可以恒温悬浮转晶制备也可以冷却结晶方法制备，得到的产品为棒状，有完整的晶习，粒度均一。

Description

泰地罗新环己烷溶剂化合物及制备方法
技术领域
本发明属于医药技术和兽用抗生素制备技术领域，具体涉及20，23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯(又名泰地罗新)环己烷溶剂化合物及其结晶制备方法。
背景技术
大环内酯类在治疗多血症的病理学上有着不可或缺的重要性，具有疗效快，安全性高的特点。泰地罗新是一种安全而有效治疗由溶血曼海姆菌、多杀性巴氏杆菌及睡眠嗜血杆菌引起的家畜类和家禽类呼吸道感染疾病的广谱抗菌素。泰地罗新是由英特威-先灵葆雅公司开发，申请的专利WO 2008012343介绍了它的一种合成方法，2011年3月欧盟批准了以泰地罗新为主要成分的无菌注射液上市。
药物的多晶型现象会直接影响药物的稳定性、溶解度、生物利用度、安全性、有效性和制剂加工性能等。因此，在药品研发中，应全面考虑药品的多晶型问题。泰地罗新存在溶剂化合物和非溶剂化合物多种形态，例如：由英特威国际有限公司申请的世界专利WO2009/013351 A2，中国专利CN 101778858 B，CN 103360446 A,CN 103360445 A和CN103467548 A中报道和表征了4种泰地罗新非溶剂化合物的多晶型，即晶型I，晶型II，晶型III和晶型IV，以及7中溶剂化合物，即乙酸乙酯溶剂化合物、乙醇溶剂化合物、二乙基酮溶剂化合物、甲基叔丁基醚溶剂化合物、四氢呋喃溶剂化合物、乙酸甲酯溶剂化合物和甲酸乙酯溶剂化合物。英特威国际公司的专利报道的泰地罗新这些晶型或者溶剂化合物都还有很长的专利保护期，为了打破专利封锁，我们需要开发新的晶型或者溶剂化合物。专利中报道的泰地罗新制备工艺得到的都是针状，而且粒子特别小，容易聚结，造成流动性差。
发明内容
本发明的一个目的在于提供泰地罗新环己烷溶剂化合物及该溶剂化合物的制备方法。制备粒度均一，流动性好的晶体产品，解决现有技术中泰地罗新晶型专利保护受限提供新的化合物资源。
本发明的又一个目的是提供所述的泰地罗新环己烷溶剂化合物的用途，可以制备成短棒状的，粒度均一的泰地罗新无溶剂化合物产品。
本发明提供的泰地罗新环己烷溶剂化合物，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在2θ＝5.14±0.2、6.78±0.2、7.88±0.2、8.66±0.2、10.64±0.2、11.06±0.2、12.26±0.2、13.24±0.2、13.92±0.2、14.50±0.2、16.18±0.2、16.82±0.2、17.28±0.2、17.94±0.2、18.70±0.2、19.14±0.2、19.88±0.2、20.30±0.2、20.74±0.2、21.58±0.2等处有特征峰光谱的特征包括在2θ＝5.14°起始峰和最强峰。
本发明所述的泰地罗新环己烷溶剂化合物晶体加热脱溶剂失重温度范围60℃～200℃，有5.0％～10.8％的脱溶剂失重。基于观察结果计算泰地罗新环己烷溶剂化合物中泰地罗新与环己烷分子比例为1:0.5～1，也即是1分子的泰地罗新分子结合0.5～1分子的环己烷，理论失重为5.04％～10.27％，实际值与理论值吻合。固体产品中环己烷溶剂含量的多少受最后干燥温度和干燥时间的影响，
本发明提供的泰地罗新环己烷溶剂化合物晶体的结晶制备方法，可以通过悬浮转晶制备，具体操作是将泰地罗新原料加入到温度恒定在20℃～60℃的环己烷溶剂,泰地罗新与环己烷的质量比范围为1:3～10，中搅拌0.5h～4h，通过溶剂介导转晶得到泰地罗新环己烷溶剂化合物。
本发明提供的泰地罗新环己烷溶剂化合物晶体的结晶制备方法，还可以通过冷却结晶制备，具体操作是将泰地罗新原料溶解在50℃～60℃的环己烷溶剂中，泰地罗新与环己烷的质量比范围为1:15～30，以0.2℃/min～20℃/min的降温速率冷却到20℃～10℃，冷却过程中会有晶体析出，过滤得到泰地罗新环己烷溶剂化合物。
泰地罗新环己烷溶剂化合物具体的制备过程见实施例。
本发明的泰地罗新环己烷溶剂化合物用于制备不含溶剂的泰地罗新化合物。优选方法是将泰地罗新环己烷溶剂化合物在80℃～120℃温度、0.08MPa～0.1MPa真空条件下干燥，得到不含溶剂的泰地罗新化合物。
本发明人对泰地罗新环己烷溶剂化合物晶体的稳定性进行了研究，其效果为得到的泰地罗新环己烷溶剂化合物的稳定性能好，为泰地罗新药物的利用提供了一种新的晶体和制备方法。
实验例：泰地罗新环己烷溶剂化合物晶体稳定性研究
考察条件：将泰地罗新环己烷溶剂化合物晶体放置在50℃常压条件下处理一周，然后取样测定X-射线粉末衍射和热重分析，判断晶体的稳定情况。
实验结果表明：在高温50℃下放置一周，将固体粉末做XRD，其结果和附图1中XRD相同，对比发现处理前后样品X-射线衍射图谱未发生明显变化，热重TGA分析曲线中在降解前有7.9％的失重，说明泰地罗新环己烷溶剂化合物晶体比较稳定。
泰地罗新环己烷溶剂化合物还未见报道。经过工艺优化可以制备粒度均一，高质量的固体产品。将固体进行脱溶剂处理，可以得到无溶剂的泰地罗新晶体，该无溶剂晶体粒度均一，都为短棒状，流动性较好。
附图说明
图1是泰地罗新环己烷溶剂化合物粉末X-射线衍射图。纵坐标轴表示衍射强度，横坐标轴表示衍射角度。
图2是实施例1中制备的泰地罗新环己烷溶剂化合物的热重分析图谱。
图3是实施例1中制备的泰地罗新环己烷溶剂化合物扫描电镜照片。
图4是实施例2中制备的泰地罗新环己烷溶剂化合物的热重分析图谱。
图5是实施例4中制备的泰地罗新环己烷溶剂化合物的热重分析图谱。
图6是实施例8中由泰地罗新环己烷溶剂脱除溶剂后制备的泰地罗新无溶剂化合物的X-射线粉末衍射图谱。
图7是实施例9中由泰地罗新环己烷溶剂脱除溶剂后制备的泰地罗新无溶剂化合物的扫描电镜图。
具体实施方式
以下将通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
泰地罗新环己烷溶剂化合物的制备
温度恒定在20℃，在结晶器内加入30g环己烷，将6g泰地罗新原料加入溶液，加入原料后，体系就会有固体悬浮，继续搅拌2h，过滤产品，放置在70℃干燥箱常压干燥4h，得到最终产品。分析产品的粉末衍射图谱如附图1所示，光谱在2θ＝5.14°起始峰和最强峰；具体数据见下表：
将样品进行热重分析结果如附图2所示，失重为8.4％，说明得到的是泰地罗新环己烷溶剂化合物；产品的扫描电镜SEM照片如附图3所示，为棒状。
实施例2
泰地罗新环己烷溶剂化合物的制备
恒定温度在60℃，结晶器内一次性加入45g环己烷和15g泰地罗新原料，搅拌使体系处于均匀悬浮状态，0.5h后过滤白色固体，过滤产品，放置在60℃干燥箱常压干燥4h，得到最终产品。分析产品的粉末衍射图谱和附图1图谱有着相同的峰谱位置和形状，光谱在2θ＝5.1°起始峰和最强峰；热重分析如附图4所示，失重为10.8％，说明得到的是泰地罗新环己烷溶剂化合物；产品在显微镜下观察与附图3相似，为棒状。
实施例3
泰地罗新环己烷溶剂化合物的制备
恒定温度在30℃，结晶器内一次性加入40g环己烷和4g泰地罗新原料，搅拌使体系处于均匀悬浮状态，4h后过滤白色固体，过滤产品，放置在65℃干燥箱常压干燥5h，得到最终产品。分析产品的粉末衍射图谱和附图1图谱有着相同的峰谱位置和形状，光谱在2θ＝5.1°起始峰和最强峰；热重分析结果表明失重为9.4％，说明得到的是泰地罗新环己烷溶剂化合物；产品在显微镜下观察与附图3相似，为棒状。
实施例4
泰地罗新环己烷溶剂化合物的制备
将2.0g泰地罗新原料加入到30g环己烷中，恒定在60℃溶解，过滤，将过滤后的溶液以0.2℃/min的降温速率降温到10℃，过程中可以看到在40.2℃出晶，晶体为长棒状。室温下过滤干燥，放置在90℃干燥箱真空干燥2h，得到最终产品。分析产品的粉末衍射图谱和附图1中XRD图谱有着相同的峰谱位置和形状，光谱在2θ＝5.1°起始峰和最强峰；热重分析如附图5所示，失重为5.0％，说明得到的是泰地罗新环己烷溶剂化合物；产品在显微镜下观察与附图3相似，为棒状。
实施例5
泰地罗新环己烷溶剂化合物的制备
将2g泰地罗新原料加入到40g环己烷中，恒定在50℃溶解，过滤，将过滤后的溶液以0.5℃/min的降温速率降温到20℃，过程中可以看到在39.8℃出晶，晶体为长棒状。过滤干燥，得到最终产品。分析产品的粉末衍射图谱和附图1中XRD图谱有着相同的峰谱位置和形状，光谱在2θ＝5.1°起始峰和最强峰；产品在显微镜下观察与附图3相似，为棒状。
实施例6
泰地罗新环己烷溶剂化合物的制备
将3g泰地罗新原料加入到70g环己烷中，恒定在55℃溶解，过滤，将过滤后的溶液以20℃/min的降温速率降温到10℃，过程中可以看到在17.4℃出晶，晶体为长棒状。室温下过滤干燥，放置在80℃干燥箱真空干燥4h，得到最终产品。分析产品的粉末衍射图谱和附图1中XRD图谱有着相同的峰谱位置和形状，光谱在2θ＝5.1°起始峰和最强峰；热重分析表明失重为8.3％，说明得到的是泰地罗新环己烷溶剂化合物；产品在显微镜下观察与附图3相似，为棒状。
实施例7
泰地罗新环己烷溶剂化合物的制备
将2.5g泰地罗新原料加入到80g环己烷中，恒定在50℃溶解，过滤，将过滤后的溶液以10℃/min的降温速率降温到15℃，过程中可以看到在31.5℃出晶，晶体为长棒状。室温下过滤干燥，放置在80℃干燥箱真空干燥3h，得到最终产品。分析产品的粉末衍射图谱和附图1中XRD图谱有着相同的峰谱位置和形状，光谱在2θ＝5.1°起始峰和最强峰；热重分析表明失重为9.2％，说明得到的是泰地罗新环己烷溶剂化合物；产品在显微镜下观察与附图3相似，为棒状。
实施例8
无溶剂泰地罗新化合物的制备
取实施例1中产品3.5g放置在120℃真空干燥箱，真空度保持在0.8MPa左右，干燥1h。取样分析XRD图谱如附图6所示，在2θ＝5.28±0.2、5.90±0.2、6.93±0.2、8.14±0.2、8.78±0.2、10.30±0.2、10.76±0.2、11.18±0.2、12.02±0.2、13.08±0.2、13.52±0.2、14.10±0.2、14.66±0.2、15.10±0.2、15.50±0.2、16.58±0.2、17.62±0.2、18.04±0.2、18.78±0.2、19.46±0.2、20.34±0.2、21.40±0.2等处有特征峰。其XRD图谱和实施例1中制备的泰地罗新环己烷溶剂化合物的XRD完全不一样，通过TGA热重分析验证，干燥后泰地罗新样品降解前没有失重，说明通过高温干燥脱除溶剂后，泰地罗新环己烷溶剂化合物转变成了无溶剂的泰地罗新化合物。无溶剂的泰地罗新晶体在显微镜下观察为棒状。
实施例9
无溶剂泰地罗新化合物的制备
取实施例2中产品1.2g放置在80℃真空干燥箱，真空度保持在0.1MPa左右，干燥4h。固体产品分析XRD图谱和附图6中XRD图谱一致，有着相同的峰谱位置和形状。固体产品晶体形貌的扫描电镜照片如附图7所示，为短棒状。
实施例10
无溶剂泰地罗新化合物的制备
取实施例4中产品1.0g放置在100℃真空干燥箱，真空度保持在0.9MPa左右，干燥2h。固体产品分析XRD图谱和附图6中XRD图谱一致，有着相同的峰谱位置和形状；显微镜下观察产品晶体形貌为棒状。

Claims (4)

1.一种泰地罗新环己烷溶剂化合物晶体，其特征是：以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在2θ＝5.14±0.2、6.78±0.2、7.88±0.2、8.66±0.2、10.64±0.2、11.06±0.2、12.26±0.2、13.24±0.2、13.92±0.2、14.50±0.2、16.18±0.2、16.82±0.2、17.28±0.2、17.94±0.2、18.70±0.2、19.14±0.2、19.88±0.2、20.30±0.2、20.74±0.2、21.58±0.2处有特征峰；泰地罗新分子与环己烷溶剂分子的摩尔比为1:0.5～1，热重分析中在200℃之前会有5.0～10.8％的失重。
2.如权利要求1所述的泰地罗新环己烷溶剂化合物的制备方法，其特征在于通过恒温悬浮转晶制备：将泰地罗新原料加入到温度恒定在20℃～60℃的环己烷溶剂中，泰地罗新与环己烷的质量比范围为1:3～10，搅拌0.5h～4h，通过环己烷介导转晶得到泰地罗新环己烷溶剂化合物。
3.如权利要求1所述的泰地罗新环己烷溶剂化合物的制备方法，其特征在于通过冷却结晶制备：将泰地罗新原料溶解在50℃～60℃的环己烷溶剂中，泰地罗新与环己烷的质量比范围为1:15～30，以0.2℃/min～20℃/min的降温速率冷却到20℃～10℃，冷却过程中会有晶体析出，过滤得到泰地罗新环己烷溶剂化合物。
4.权利要求1所述的泰地罗新环己烷溶剂化合物用于制备泰地罗新无溶剂化合物的用途，将泰地罗新环己烷溶剂化合物在80℃～120℃温度、0.08MPa～0.1MPa真空条件下干燥，得到泰地罗新无溶剂化合物。
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