CN111349130A - 一种泰地罗新晶型b及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种泰地罗新晶型B及其制备方法。该晶型以2θ角度表示的X射线粉末衍射法图谱在6.71、7.28、7.56、8.03、9.93、10.64、10.87、11.57、12.18、12.322、13.43、13.77、14.91、15.22、16.63、17.60、18.17、19.35、20.76、21.36、25.86位置的±0.2处有特征峰。本发明采用常规溶剂(乙腈和纯化水)重结晶制备泰地罗新晶型B，其制备方法简单，条件温和容易控制，可以稳定的获得泰地罗新晶型B，产品纯度高，杂质含量低，可用于制备预混剂、片剂、胶囊剂、注射剂等常用的药物制剂。
Description
技术领域
本发明属于兽用抗生素制备技术领域，具体涉及一种泰地罗新的晶型B及其制备方法。
背景技术
泰地罗新，分子式：C41H71N3O8，分子量:734.02，化学名：20-脱氧-23-脱氧-5-氧-[3,6-二脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-吡喃葡萄糖基]-20,23-二哌啶基泰乐内酯，其结构式为如下式Ⅰ所示。泰地罗新是一种大环内酯类广谱抗菌素，由英特威-先灵葆雅公司开发。2011年3月，欧盟(CVMP)批准上市其注射液。在兽医临床上主要用于治疗由溶血曼海姆菌、多杀性巴氏杆菌及睡眠嗜血杆菌引起的牛呼吸道感染和由胸膜肺炎放线杆菌、多杀性巴氏杆菌、支气管败血波士杆菌及副猪嗜血杆菌引起的猪呼吸道感染。
泰地罗新存在多晶型现象，泰地罗新多晶在外观形态、理化性质和生物活性上存在差异，直接影响药物的制剂加工性能，并且会影响药物的稳定性、溶解度和生物利用度，进而影响到药物的质量、安全性、有效性及其应用。泰地罗新已知存在多种多晶型与溶剂化物，专利WO2009/013351确定并表征了泰地罗新4种多晶形式，即多晶Ⅰ、多晶Ⅱ、多晶Ⅲ、多晶Ⅳ；7种溶剂化晶型，即乙酸乙酯溶剂化合物、乙醇溶剂化合物、二乙基酮溶剂化合物、甲基叔丁基醚溶剂化合物、四氢呋喃溶剂化合物、乙酸甲酯溶剂化合物、甲酸乙酯溶剂化合物。中国专利文献CN103554203A与CN106046086A报道了泰地罗新无定形及其制备方法，CN106046084A、CN106083958A和CN106008629A分别报道了丙酮溶剂化物、环己烷溶剂化物和1,4-二氧六环溶剂化物及其相应制备方法。
上述报道的泰地罗新的晶型存在以下不足：1)一般来说无定形相比结晶体，其综合性能相对差一些；2)多晶型在外观形态、理化性质和生物活性上存在差异，会影响药物的稳定性、溶解度和生物利用度；3)专利文献报道的溶剂化晶型，有机溶剂残留高，不符合ICH对于原料药溶剂残留限度规定。因此研发一种泰地罗新晶型是药物制剂生产的需要。经检索现有技术中未见关于泰地罗新晶型B以及其制备方法的报道。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的一个目的在于提供了一种新的泰地罗新晶型，命名为泰地罗新晶型B，本发明的另一个目的在于提供了泰地罗新晶型B的制备方法。本发明采用常规溶剂重结晶制备泰地罗新晶型B，其制备方法简单，条件温和容易控制，可以稳定的获得泰地罗新晶型B，产品纯度高，杂质含量低，可用于制备预混剂、片剂、胶囊剂、注射剂等常用的药物制剂。
本发明的技术方案为：一种泰地罗新晶型B，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射法(XRPD)图谱在6.71±0.2、7.28±0.2、7.56±0.2、8.03±0.2、9.93±0.2、10.64±0.2、10.87±0.2、11.57±0.2、12.18±0.2、12.32±0.2、13.43±0.2、13.77±0.2、14.91±0.2、15.22±0.2、16.63±0.2、17.60±0.2、18.17±0.2、19.35±0.2、20.76±0.2、21.36±0.2、25.86±0.2位置有特征峰。
根据本发明优选的，所述的泰地罗新晶型B的X射线粉末衍射光谱的图谱如图1所示。
本发明所述的泰地罗新晶型B，红外光谱(IR)图谱在波数σ±2cm-1位置有峰，所述σ为3438、2936、2805、1742、1680、1591、1456、1401、1376、1312、1277、1169、1059、1007、985、838、638、518。
根据本发明优选的，所述的泰地罗新晶型B的红外光谱(IR)图谱如图2所示。
本发明所述的泰地罗新晶型B，采用铝坩埚，在流动氮气下在具有针孔的密闭杯中，10℃/min的加热速率，30～300℃温度范围获得热重-差示扫描量热法(TG-DSC)图谱，在30～100℃存在溶剂挥发失重0.1％～5.0％；在30～100℃、100～120℃、185～210℃之间有吸热峰，在150～190℃、240～295℃之间有放热峰。
根据本发明优选的，所述的泰地罗新晶型B的热重-差示扫描量热法(TG-DSC)图谱如图3所示。
本发明所述的泰地罗新晶型B的制备方法，其特征是，包括如下步骤：
1)将泰地罗新原料加入乙腈中，再加入一定质量的纯化水；所述泰地罗新原料与乙腈的质量体积比为1：2～10，泰地罗新原料与纯化水的质量比为1：0.05～0.2，单位g/g；
2)保持温度30～85℃，搅拌转速40～200转/分钟下搅拌溶解得泰地罗新溶液；
3)将泰地罗新溶液保持溶解温度过滤，滤液缓慢降温析出晶体，晶体析出后，在-5～25℃搅拌养晶0.5～5h过滤，产品在30～50℃干燥，即得。
优选的，所述泰地罗新原料为多晶型、溶剂化晶型、无定形等常规方法可以制备的泰地罗新原料，市场可购或按照现有技术制备。更优选的，泰地罗新原料为杂质水平含量较高的泰地罗新粗品，以达到除杂和生成泰地罗新晶型B的双重目的。
优选的，所述步骤1)泰地罗新与乙腈质量体积比为1:3～5，单位g/mL。
优选的，所述步骤1)泰地罗新与纯化水质量比为1:0.08～0.12，单位g/g。
优选的，所述步骤2)温度为50～60℃；所述搅拌转速为130-150转/分钟。
优选的，所述步骤3)滤液缓慢降温，温度降至0～10℃停止降温，缓慢降温过程中的搅拌转速为130-150转/分钟。
优选的，所述步骤3)养晶温度为0～10℃；养晶时间为1～2h；所述搅拌转速为130-150转/分钟。
优选的，所述步骤3)干燥方式为真空干燥，干燥温度为40～50℃。
本发明还可以进一步获得泰地罗新的药用制剂，包泰地罗新晶型B和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
本发明相比现有技术的有益效果如下：
1、本发明可以采用常规溶剂重结晶制备泰地罗新晶型B，制备成本低廉，制备方法操作简单，条件温和容易控制，可以稳定的获得泰地罗新晶型B，适用于工业化生产。
2、本发明提供的泰地罗新晶型B制备方法除杂能力强，适用于精制杂质水平含量较高的泰地罗新粗品。
3、本发明制备了一种新的泰地罗新晶型，即泰地罗新晶型B。本发明制备的泰地罗新晶型B，产品纯度高，杂质含量低，相比泰地罗新溶剂化晶型溶剂含量大大降低(降低10％左右)，可用于制备药物制剂，其剂型可以为预混剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂或注射剂等。经实践发现，本发明的晶型稳定好，经长时间放置无转晶现象。
附图说明
图1是实施例1制得的泰地罗新晶型B的XRPD图谱。
图2是实施例1制得的泰地罗新晶型B的IR图谱。
图3是实施例1制得的泰地罗新晶型B的TG-DSC图谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案做进一步阐述，所述的实施例只是用来说明本发明，而不应当被视为是对本发明的限制。实施例所使用的泰地罗新原料参考专利CN102863487A公开的方法制备，其他原料均为市场购买。
实施例1：泰地罗新晶型B的制备
将泰地罗新原料(HPLC纯度为98.2％)5g加入30ml乙腈、0.5g纯化水，升温至55℃，搅拌溶解，保持温度过滤，收集滤液，控制搅拌转速130-150r/min，缓慢降温至0-10℃，产品逐渐析出，保持温度搅拌养晶1h，过滤。产品45℃真空干燥8h，得到泰地罗新晶型B，HPLC检测纯度99.2％，收率为82.3％。
产品XRPD衍射图谱如图1所示，具体数据见下表1：
表1 XRPD衍射图谱数据表
产品IR图谱如图2所示，在波数σ位置有峰，所述σ为3438、2936、2805、1742、1680、1591、1456、1401、1376、1312、1277、1169、1059、1007、985、838、638、518。
产品TG-DSC如图3所示，在30～100℃存在溶剂挥发失重0.1％～5.0％；在30～100℃、100～120℃、185～210℃之间有吸热峰，在150～190℃、240～295℃之间有放热峰。
实施例2：泰地罗新晶型B的制备
将泰地罗新原料(HPLC纯度为98.2％)5g加入15ml乙腈、0.25g纯化水，升温至80℃，搅拌溶解，保持温度过滤，收集滤液，控制搅拌转速130-150r/min，缓慢降温至-5-0℃，产品逐渐析出，保持温度搅拌养晶1h，过滤。产品40℃真空干燥12h，得到泰地罗新晶型B，HPLC检测纯度99.5％，收率为81.2％。
产品XRPD衍射图谱2θ角度与相对强度与图1基本一致，IR图谱特征峰与图2基本一致，
TG-DSC图谱与图3基本一致。
实施例3：泰地罗新晶型B的制备
将泰地罗新原料(HPLC纯度为98.2％)5g加入50ml乙腈、1g纯化水，升温至30℃，搅拌溶解，保持温度过滤，收集滤液，控制搅拌转速130-150r/min，缓慢降温至-5-0℃，产品逐渐析出，保持温度搅拌养晶1h，过滤。产品50℃真空干燥8h，得到泰地罗新晶型B，HPLC检测纯度99.5％，收率为82.5％。
产品XRPD衍射图谱2θ角度与相对强度与图1基本一致，IR图谱特征峰与图2基本一致，TG-DSC图谱与图3基本一致。
实施例4：
泰地罗新原料参考专利CN102863487A中对比例2的方法制备，产品的HPLC纯度为89.6％，杂质含量为8.5％。
将泰地罗新原料5g加入25ml乙腈、0.5g纯化水，升温至60℃，搅拌溶解，保持温度过滤，收集滤液，控制搅拌转速130-150r/min，缓慢降温至0-10℃，产品逐渐析出，保持温度搅拌养晶1.5h，过滤。产品45℃真空干燥8h，得到泰地罗新晶型B，HPLC检测纯度98.2％，收率为73.4％。
可见，本发明的方法具有较好的除杂能力。
Claims (9)
1.一种泰地罗新晶型B，其特征是，以2θ角度表示的X射线粉末衍射法图谱在6.71±0.2、7.28±0.2、7.56±0.2、8.03±0.2、9.93±0.2、10.64±0.2、10.87±0.2、11.57±0.2、12.18±0.2、12.32±0.2、13.43±0.2、13.77±0.2、14.91±0.2、15.22±0.2、16.63±0.2、17.60±0.2、18.17±0.2、19.35±0.2、20.76±0.2、21.36±0.2、25.86±0.2位置有特征峰。
2.如权利要求1所述的泰地罗新晶型B，其特征是，所述泰地罗新晶型B的TG-DSC图谱，在30～100℃、100～120℃、185～210℃之间有吸热峰，在150～190℃、240～295℃之间有放热峰。
3.如权利要求1或2所述的泰地罗新晶型B的制备方法，其特征是，
1)将泰地罗新原料加入乙腈中，再加入纯化水；所述泰地罗新原料与乙腈的质量体积比为1：2～10，泰地罗新原料与纯化水的质量比为1：0.05～0.2；
2)保持温度30～85℃，搅拌转速40～200转/分钟下搅拌溶解得泰地罗新溶液；
3)将泰地罗新溶液保温过滤，滤液缓慢降温析出晶体，晶体析出后，在-5～25℃搅拌养晶0.5～5h，过滤，产品在30～50℃干燥，即得。
4.如权利要求3所述的一种泰地罗新晶型B的制备方法，其特征是，所述步骤1)泰地罗新与乙腈质量体积比为1:3～5；所述泰地罗新与纯化水质量比为1:0.08～0.12。
5.如权利要求3所述的一种泰地罗新晶型B的制备方法，其特征是，所述步骤2)温度为50～60℃；所述搅拌转速为130-150转/分钟。
6.如权利要求3所述的一种泰地罗新晶型B的制备方法，其特征是，所述步骤3)滤液缓慢降温，温度降至0～10℃停止降温，缓慢降温过程中的搅拌转速为130-150转/分钟。
7.如权利要求3所述的一种泰地罗新晶型B的制备方法，其特征是，所述步骤3)养晶温度为0～10℃；养晶时间为1～2h；所述搅拌转速为130-150转/分钟。
8.如权利要求3所述的一种泰地罗新晶型B的制备方法，其特征是，所述步骤3)干燥方式为真空干燥，干燥温度为40～50℃。
9.一种泰地罗新的药用制剂，包括权利要求1或2所述的泰地罗新晶型B和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
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