CN115304619A - 一种卢比替定的晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明所述卢比替定晶型I在使用辐射源为Cu‑Kα的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ为4.55±0.2°、6.16±0.2°、7.61±0.2°、9.17±0.2°、9.54±0.2°和9.89±0.2°处有特征吸收峰；本发明还提供的卢比替定新晶型II、III、IV和V，晶型I‑V具有纯度高、稳定性好、溶解度较好等优点；且并不存在现有技术过滤难、带静电的问题，晶型制备方法简便，溶剂价廉易得，结晶条件温和，适合工业化大生产。

Description

一种卢比替定的晶型及其制备方法
本申请要求于2022年4月8日提交中国专利局、申请号为202210369453.6发明名称为“一种卢比替定的晶型及其制备方法”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明涉及一种药物晶型及其制备方法，尤其涉及卢比替定的晶型及其制备方法。
背景技术
卢比替定(Lurbinectedin)—美国FDA于2020年6月15日批准卢比替定静脉注射用冻干粉针剂上市，商品名为
Figure BDA0003826877180000011
Figure BDA0003826877180000012
(卢比替定)是1996年以来第一个被批准用于二线治疗小细胞肺癌(SCLC)的新药，用于治疗铂类化学疗法或铂类化疗后疾病进展的成年转移性小细胞肺癌(SCLC)。
CN114940682A公开卢比替定Form A以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.020±0.20、9.279±0.20、9.701±0.20、13.222±0.20和19.235±0.20处有特征峰，结晶溶剂使用到二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；其中氯仿或四氯化碳为剧毒试剂，应该避免使用；且我们实验研究发现该晶型Form A在-20℃稳定，但是室温条件非常不稳定，极易转化为其它晶型。
WO2021099635晶型专利中公开了卢比替定(lurbinectedin)Form B，该晶型X射线粉末衍射图谱2θ值在6.2±0.2°、7.6±0.2°、9.0±0.2°、10.9±0.2°、14.9±0.2°及15.3±0.2°处具有特征峰。该专利公开现有技术WO2003014127中色谱法处理获得纯净化合物卢比替定命名为Form A，且指出该卢比替定Form A晶型为无定型，在其操作期间带有静电。在许多医药操作中，不受控静电可引起严重生产问题。包括产品污染、产品损耗、清洁及安全性问题等，且目前对卢比替定进行多晶型筛选也不足；因此，有必要进一步筛选以发现更适合药物开发的晶型。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中卢比替定晶型的缺陷，提供了一种卢比替定新晶型及其制备方法。本发明的卢比替定晶型具有稳定性好、制备简单，适合工业化生产，具有较好的成药前景。
本发明涉及卢比替定的新晶型，卢比替定化学式如式(Ι)所示：
Figure BDA0003826877180000021
本发明提供了一种卢比替定的晶型I，所述的晶型在使用辐射源为Cu-Kα的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ为4.55±0.2°、6.16±0.2°、7.61±0.2°、9.17±0.2°、9.54±0.2°和9.89±0.2°处有特征吸收峰。
本发明提供了一种卢比替定的晶型I，所述的晶型在使用辐射源为Cu-Kα的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ为4.55±0.2°、6.16±0.2°、7.61±0.2°、8.94±0.2°、9.17±0.2°、9.54±0.2°、9.89±0.2°、10.84±0.2°、12.15±0.2°和12.38±0.2°处有特征吸收峰。
本发明提供了一种卢比替定的晶型I，所述的晶型在使用辐射源为Cu-Kα的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ为4.55±0.2°、6.16±0.2°、7.61±0.2°、8.94±0.2°、9.17±0.2°、9.54±0.2°、9.89±0.2°、10.84±0.2°、12.15±0.2°、12.38±0.2°、13.98±0.2°、14.80±0.2°、15.24±0.2°、19.09±0.2°和22.78±0.2°处有特征吸收峰。
本发明提供了一种卢比替定的晶型I，所述的晶型在使用辐射源为Cu-Kα的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ为4.55±0.2°、6.16±0.2°、7.61±0.2°、8.94±0.2°、9.17±0.2°、9.54±0.2°、9.89±0.2°、10.84±0.2°、11.16±0.2°、12.15±0.2°、12.38±0.2°、13.00±0.2°、13.98±0.2°、14.80±0.2°、15.24±0.2°、16.15±0.2°、16.79±0.2°、18.36±0.2°、19.09±0.2°、19.96±0.2°、20.53±0.2°、21.17±0.2°、22.78±0.2°、24.04±0.2°、24.56±0.2°、25.51±0.2°、25.91±0.2°、26.40±0.2°和27.09±0.2°处有特征吸收峰。
非限制性地，在本发明的一个具体实施方案中，卢比替定的晶型I的X射线粉末衍射谱图如附图1所示。
非限制性地，在本发明的一个具体实施方案中，本发明提供的卢比替定的晶型I，当进行热重分析时，在室温到150℃失重约为5％以下、约4％以下、约3％以下、优选约2％以下，更优选具有约1.2～1.5％的质量损失；在150～250℃温度范围内开始明显失重，在某一具体实施例中峰点为约181℃处明显失重；在150℃到250℃之间失重约为20％以下、约18％以下、优选约17％以下，更优选具有约16～17％的质量损失，其DSC-TGA谱图如附图2所示。
本发明还提供了卢比替定的晶型I的制备方法，其包括以下方法：
1)将卢比替定在适宜温度下溶解于良溶剂中，再滴加反溶剂至出现浑浊，继续在一定温度下搅拌析晶，滤饼过滤、干燥得到；或
2)将卢比替定在适宜温度下加入良溶剂和反溶剂混合溶剂中，搅拌析晶，滤饼过滤、干燥得到。
所述的良溶剂较佳地为非质子极性溶剂，非质子极性溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、腈类溶剂或酮类溶剂的一种或多种；更佳地为N-甲基吡咯烷酮、乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、丙酮、丁酮或2-戊酮中的一种或多种，尤其更佳地为乙腈或丙酮。
所述的反溶剂较佳地为水或醚类溶剂中的一种或多种，更佳地为水、乙醚、异丙醚和甲基叔丁基醚中的一种或多种，尤其更佳地为水。
所述的良溶剂与所述的反溶剂的体积比较佳地为1:3～3:1，更佳地为1:1～2:1。
所述的卢比替定与溶剂的质量体积比可根据本领域常规方法进行选择，较佳地为1g:5mL～1g:30mL，更佳地为1g:10mL～1g:20mL，所述的溶剂为所述的良溶剂和所述的反溶剂的总称。
其中，所述的适宜温度下可根据本领域常规范围进行选择，较佳地为10℃～25℃。
其中，所述的一定温度下搅拌析晶可根据本领域常规范围进行选择，较佳地为10℃～15℃。
其中，所述的搅拌析晶时间可根据本领域常规范围进行选择，较佳地为0.5～10小时，较佳地为0.5～2小时。
较佳地，所述的析晶后，还按照本领域常规进行过滤和干燥。所述的过滤为本领域常规操作，较佳地为抽滤、压滤或滤饼过滤，更佳地为滤饼过滤。所述的滤饼过滤后，较佳地，所述的滤饼采用反溶剂进行洗涤。所述的干燥为本领域常规操作，较佳地为25℃下真空烘干。
本发明还提供了一种卢比替定的晶型II，晶型II为无水晶型。
本发明提供了一种卢比替定的晶型II，所述的晶型在使用辐射源为Cu-Kα的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ为4.56±0.2°、9.26±0.2°、9.54±0.2°、9.93±0.2°、13.99±0.2°、18.46±0.2°和19.02±0.2°处有特征吸收峰。
本发明提供了一种卢比替定的晶型II，所述的晶型在使用辐射源为Cu-Kα的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ为4.56±0.2°、9.26±0.2°、9.54±0.2°、9.93±0.2°、12.13±0.2°、12.34±0.2°、13.99±0.2°、18.46±0.2°、19.02±0.2°和22.78±0.2°处具有特征峰。
本发明提供了一种卢比替定的晶型II，所述的晶型在使用辐射源为Cu-Kα的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ为4.56±0.2°、9.26±0.2°、9.54±0.2°、9.93±0.2°、11.20±0.2°、12.13±0.2°、12.34±0.2°、12.99±0.2°、13.99±0.2°、15.27±0.2°、16.19±0.2°、16.80±0.2°、17.41±0.2°、18.46±0.2°、19.02±0.2°、20.01±0.2°、20.26±0.2°、22.78±0.2°、24.07±0.2°、24.51±0.2°、25.02±0.2°和25.49±0.2°具有特征峰。
非限制性地，在本发明的一个具体实施方案中，卢比替定的晶型II的X射线粉末衍射谱图如附4所示。
非限制性地，在本发明的一个具体实施方案中，本发明提供的卢比替定的晶型II，当进行差热扫描量热法(DSC)以10℃/min的加热速率从室温升温到250℃时，在25℃～100℃之间存在较宽的吸热峰，在150～200℃温度范围内开始两个明显放热峰；对应热重分析(TGA)，室温至约150℃，失重约为3％以下，约2.5％以下，优选约2％以下，更优选1.5％以下；在150～200℃温度范围内开始分解失重，在某一具体实施例中峰点约为183℃。其DSC谱图如附图5所示；其TGA谱图如附图6所示。
本发明还提供了一种卢比替定的晶型II的制备方法，其包括以下方法：
1)将卢比替定加入溶剂中在适宜温度下悬浮一定时间；
2)过滤；
3)在一定温度下干燥得到晶型II。
上述溶剂可以是单一溶剂也可以是混合溶剂，包括但不限于腈类、酯类、氯代烷烃和醚类中的一种或多种，更佳地为乙腈、二氯甲烷或乙腈与乙酸乙酯混合溶剂。适宜温度为室温或者高温，最优50℃，悬浮时间为12h以上，最优为1天，更优为4天；过滤为离心过滤，减压过滤等任何固液分离形式；干燥为减压干燥或者鼓风干燥，其中温度为室温或者高温，40℃～50℃减压干燥最优。
本发明还提供了一种卢比替定的晶型II的制备方法，其包括以下方法：
1)将卢比替定在适宜温度下溶解于良溶剂中；
2)向1)中溶液滴加反溶剂；
3)一定温度下搅拌析晶；
4)过滤；
5)干燥得到晶型II。
上述良溶剂选自卤代烷烃类溶剂，优选二氯甲烷或氯仿；反溶剂选自腈类溶剂，优选乙腈，反溶剂用来使溶液中溶解度降低，析出固体。一定温度下可根据本领域常规范围进行选择，较佳地为15℃～35℃，进一步优选20～25℃。
本发明还提供了一种卢比替定的晶型III，晶型III为水合物晶型。
本发明提供了一种卢比替定的晶型III，所述的晶型在使用辐射源为Cu-Kα的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ为4.82±0.2°、8.75±0.2°、10.13±0.2°、10.51±0.2°、13.23±0.2°和17.98±0.2°处有特征吸收峰。
本发明提供了一种卢比替定的晶型III，所述的晶型在使用辐射源为Cu-Kα的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ为4.82±0.2°、8.75±0.2°、9.02±0.2°、9.62±0.2°、10.13±0.2°、10.51±0.2°、13.23±0.2°、15.85±0.2°、16.55±0.2°、和17.98±0.2°处有特征吸收峰。
本发明提供了一种卢比替定的晶型III，所述的晶型在使用辐射源为Cu-Kα的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ为4.82±0.2°、5.22±0.2°、6.15±0.2°、8.75±0.2°、9.02±0.2°、9.62±0.2°、10.13±0.2°、10.51±0.2°、11.57±0.2°、13.23±0.2°、14.12±0.2°、14.82±0.2°、15.85±0.2°、16.55±0.2°、和17.98±0.2°和19.41±0.2°处具有特征峰。
本发明提供了一种卢比替定的晶型III，所述的晶型在使用辐射源为Cu-Kα的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ为4.82±0.2°、5.22±0.2°、6.15±0.2°、7.62±0.2°、7.83±0.2°、8.75±0.2°、9.02±0.2°、9.62±0.2°、10.13±0.2°、10.51±0.2°、11.57±0.2°、11.91±0.2°、12.42±0.2°、13.23±0.2°、14.12±0.2°、14.82±0.2°、15.85±0.2°、16.55±0.2°、17.18±0.2°、17.98±0.2°、18.8±0.2°、19.21±0.2°、19.41±0.2°、20.65±0.2°、23.10±0.2°、23.34±0.2°、24.17±0.2°、25.26±0.2°和25.51±0.2°处具有特征峰。
非限制性地，在本发明的一个具体实施方案中，卢比替定的晶型III的X射线粉末衍射谱图如附图7所示。
非限制性地，在本发明的一个具体实施方案中，本发明提供的卢比替定的晶型III，当进行差热扫描量热法(DSC)以10℃/min的加热速率从室温升温到250℃时，在25℃～100℃之间存在较宽的吸热峰，在约175～200℃之间出现明显的放热峰；对应热重分析，室温至105℃之间，失重约为1.5％以下，优选约1％以下，更优选具有0～0.5％的失重；室温至约150℃，失重约为3％以下，约2％以下，约1.5％以下，优选约1％以下，更优选具有0.8％的失重；在150～200℃温度范围内开始分解失重，在某一具体实施例中峰点约为181℃。其DSC谱图如附图8所示；其TGA谱图如附图9所示。
本发明还提供了一种卢比替定的晶型III的制备方法，其包括以下方法：
1)将卢比替定在适宜温度下溶解于良溶剂中；
2)向1)中溶液滴加反溶剂；
3)一定温度下搅拌析晶；
4)过滤；
5)室温干燥得到晶型III。
所述的良溶剂较佳地为非质子极性溶剂，非质子极性溶剂选自醚类溶剂；更佳地为四氢呋喃。
所述的反溶剂较佳地为水或烷烃类溶剂中的一种，烷烃类溶剂优选为正戊烷、正己烷、正庚烷和正辛烷中的一种或多种；更优选为正庚烷。
所述的良溶剂与所述的反溶剂的体积比较佳地为1:10～10:1，更佳地为1:2～1:10。
所述的卢比替定与良溶剂的质量体积比可根据本领域常规方法进行选择，较佳地为1g:60mL～1g:500mL，更佳地为1g:60mL～1g:200mL。
其中，所述的适宜温度下可根据本领域常规范围进行选择，较佳地为20℃～25℃。
较佳地，所述的析晶后，还按照本领域常规进行过滤和干燥。所述的过滤为本领域常规操作，较佳地为抽滤、压滤或滤饼过滤，更佳地为滤饼过滤。所述的滤饼过滤后，较佳地，所述的滤饼采用反溶剂进行洗涤。所述的干燥为本领域常规操作，较佳地为室温干燥。
本发明还提供了一种卢比替定的晶型III的制备方法，其包括以下方法：
1)将卢比替定在适宜温度下加入混合溶剂中；
2)搅拌析晶；
3)过滤；
4)干燥得到晶型III。
上述的混合溶剂包括但不限于醚类与水混合溶剂或酯类与醇类混合溶剂，尤其更佳地为四氢呋喃与水、二氧六环与水或乙酸乙酯与异丙醇的混合溶剂。
其中，所述的适宜温度下可根据本领域常规范围进行选择，较佳地为25℃～50℃。
本发明还提供了一种卢比替定的晶型IV，晶型IV为无水晶型。
本发明提供了一种卢比替定的晶型IV，所述的晶型在使用辐射源为Cu-Kα的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ为5.57±0.2°、7.18±0.2°、8.70±0.2°、11.20±0.2°、11.65±0.2°和13.63±0.2°处有特征吸收峰。
本发明提供了一种卢比替定的晶型IV，所述的晶型在使用辐射源为Cu-Kα的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ为5.57±0.2°、7.18±0.2°、8.70±0.2°、9.56±0.2°、10.72±0.2°、11.20±0.2°、11.65±0.2°、13.63±0.2°和24.86±0.2°处具有特征峰。
本发明提供了一种卢比替定的晶型IV，所述的晶型在使用辐射源为Cu-Kα的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ为5.57±0.2°、7.18±0.2°、7.91±0.2°、8.70±0.2°、9.56±0.2°、10.72±0.2°、11.20±0.2°、11.65±0.2°、12.44±0.2°、12.63±0.2°、13.63±0.2°、14.40±0.2°、15.58±0.2°、15.90±0.2°、16.23±0.2°、16.46±0.2°、17.18±0.2°、18.47±0.2°、19.18±0.2°、20.28±0.2°、20.73±0.2°、21.70±0.2°、23.00±0.2°、23.18±0.2°、24.86±0.2°和27.14±0.2°处具有特征峰。
非限制性地，在本发明的一个具体实施方案中，卢比替定的晶型IV的X射线粉末衍射谱图如附图10所示。
非限制性地，在本发明的一个具体实施方案中，本发明提供的卢比替定的晶型IV当进行差热扫描量热法(DSC)以10℃/min的加热速率从室温升温到250℃时，在25℃～110℃之间存在较宽的吸热峰，峰点约为40℃，在约150～200℃之间出现明显的放热峰；对应热重分析(TGA)，室温至105℃之间，失重约为3％以下，约2.5％以下，约2％以下，优选约1.5％以下，更优选具有1％的失重；室温至约150℃，失重约为3％以下，约2.5％以下，优选约2％以下，更优选1.5％以下；在150～200℃温度范围内开始分解失重，在某一具体实施例中峰点约为181℃。其DSC谱图如附图11所示；其TGA谱图如附图12所示。
本发明还提供了一种卢比替定的晶型IV的制备方法，其包括以下方法：
1)将卢比替定加入溶剂中在适宜温度下悬浮或打浆一定时间；
2)过滤；
3)真空干燥得到晶型IV。
上述溶剂可以是单一溶剂也可以是混合溶剂，包括但不限于酮类、酯类、醚类、醇类、烷烃类和水中的一种或多种，更佳地为单一的丙酮中25℃悬浮打浆，或者丙酮/正庚烷混合体系中25℃悬浮打浆。悬浮或打浆一定时间为1h以上，优选12h，最优为1天，更优为4天；过滤为离心过滤，减压过滤等任何固液分离形式；干燥为减压干燥，优选40℃～50℃减压真空干燥。
本发明还提供了一种卢比替定的晶型V，晶型V为丙酮溶剂化物。
本发明人已经发现，在卢比替定的合成中包括如下步骤——在该步骤中由卢比替定粗品制备卢比替定丙酮溶剂化物——除去或减少了杂质并由此提供纯化的卢比替定，例如卢比替定晶型V，获得的晶型V纯度高。卢比替定的晶型V脱除溶剂转为晶型IV，晶型V是非常有利除杂、纯化的晶型。
本发明提供了一种卢比替定的晶型V，所述的晶型在使用辐射源为Cu-Kα的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ为6.35±0.2°、8.01±0.2°、9.72±0.2°、14.23±0.2°、17.04±0.2°和20.42±0.2°处有特征吸收峰。
本发明提供了一种卢比替定的晶型V，所述的晶型在使用辐射源为Cu-Kα的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ为6.35±0.2°、8.01±0.2°、9.72±0.2°、11.25±0.2°、11.78±0.2°、14.23±0.2°、14.77±0.2°、17.04±0.2°、20.42±0.2°和22.65±0.2°处具有特征峰。
本发明提供了一种卢比替定的晶型V，所述的晶型在使用辐射源为Cu-Kα的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ为6.35±0.2°、7.22±0.2°、8.01±0.2°、9.72±0.2°、10.18±0.2°、11.25±0.2°、11.78±0.2°、12.75±0.2°、13.82±0.2°、14.23±0.2°、14.77±0.2°、15.04±0.2°、15.74±0.2°、17.04±0.2°、17.88±0.2°、19.36±0.2°、19.60±0.2°、19.80±0.2°、20.42±0.2°、21.37±0.2°和22.65±0.2°处具有特征峰。
非限制性地，在本发明的一个具体实施方案中，卢比替定的晶型V的X射线粉末衍射谱图如附图13所示。
非限制性地，在本发明的一个具体实施方案中，本发明提供的卢比替定的晶型V当进行差热扫描量热法(DSC)以10℃/min的加热速率从室温升温到250℃时，在25℃～150℃之间有明显的吸热峰，峰点约为59℃，在约150～215℃之间出现裂分式的放热峰；对应热重分析(TGA)，室温至105℃之间，失重约为4％以下；室温至150℃之间有缓坡状失重，失重约7％以下，约6％以下，约5.5％以下，优选约5％以下，更优选约4.5％以下；在150～200℃温度范围内开始分解失重，在某一具体实施例中峰点约为180℃。其DSC谱图如附图14所示；其TGA谱图如附图15所示。
本发明还提供了一种卢比替定的晶型V制备方法，其包括以下方法：
1)将卢比替定加入溶剂中在适宜温度下悬浮或打浆一定时间；
2)过滤；
3)室温干燥得到晶型V。
上述溶剂可以是单一溶剂也可以是混合溶剂，包括但不限于丙酮或丙酮与烷烃类溶剂的混合溶剂，烷烃类溶剂优选为正戊烷、正己烷、正庚烷和正辛烷中的一种或多种；更优选为正庚烷；1)中溶剂更佳地为丙酮或丙酮与正庚烷混合溶剂。温度为本领域常规选择范围，最优为20～25℃，悬浮或打浆一定时间为12h以上，最优为2天，更优为4天；过滤为离心过滤，减压过滤等任何固液分离形式；所述的卢比替定与酮类(例如丙酮)的质量体积比可根据本领域常规方法进行选择，较佳地为1g:12mL～1g:90mL，本发明在某些实施方式中，1)中溶剂为丙酮与正庚烷混合溶剂时候，优选所述的丙酮与正庚烷体积比较佳地为1:10～10:1，更佳地为1:10～2:1。悬浮或打浆一定时间为1h以上，优选12h，最优为1天，更优为4天；过滤为离心过滤，减压过滤等任何固液分离形式；干燥为室温干燥，优选20℃～25℃室温鼓风干燥。
本发明的提供晶型V的积极进步效果在于：
(1)本发明中的制备方法实现了操作简便、工艺稳定及收率高等优点，有效避免了剧毒氯仿、四氯化碳剧毒试剂；收率也达到99％，工艺稳定，反应液无需氮气保护，不会变色，可得到白色固体产品，且HPLC纯度大于99.5％。
(2)本发明的纯化方法可有效去除杂质，提高产品纯度，且操作简便，收率较高。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有如上所述的卢比替定的晶型和药学上可接受的赋形剂。所述的药物组合物较佳地为冻干粉粉针剂。更佳地卢比替定冻干制剂由4mg卢比替定、蔗糖(800mg)、乳酸(22.08mg)和氢氧化钠(5.12mg)组成。注射用4mg以冻干粉形式提供，装在单剂量小瓶中，用于重构以供静脉内使用；其中4mg卢比替定原料由卢比替定的晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV或晶型V提供。
本发明还提供了一种药物组合物，所述的卢比替定药物活性成分由上述卢比替定多晶型制备而来。
本发明还提供了所述的药物组合物，所述的卢比替定药物活性成分由上述的卢比替定多晶型制备而来，上述卢比替定多晶型可用于制备治疗成年患者铂类化学疗法或铂类化疗后疾病进展的成年转移性小细胞肺癌(SCLC)的药物中的应用。
本发明的有益的技术效果在于：本发明提供的一种卢比替定的新晶型I具有纯度高、稳定性好、溶解度较好等优点；且并不存在现有技术过滤难、带静电的问题。卢比替定的晶型I、的制备方法简便，溶剂价廉易得，结晶条件温和，适合工业化大生产。
卢比替定的新晶型I具有较好的溶解度能够保证药物疗效的同时，降低了冻干制剂工艺开发的难度，有利于工业生产。卢比替定的新晶型I的稳定性好，该晶型I在2-8℃或-20℃放置，至少可以稳定18个月以上，更优20个月以上；晶型I较好的稳定性使其在结晶工艺过程中更加可控，不容易出现混晶，从而保证药品的质量一致可控。卢比替定的新晶型I过滤容易，产品形态好，产品松散度良好，无静电现象。
本发明提供的晶型II和晶型IV为无水晶型，能够稳定存在，在加速和长期条件下120天，物理和化学稳定性良好，相对结晶度较好，无静电；晶型III为水合物晶型，室温也能稳定储存，在加速和长期条件下120天，相对结晶度较好，同样无静电；晶型V为丙酮溶剂化物晶型，脱除丙酮溶剂得到晶型IV，晶型V是非常有优势晶型，纯度高，尤其在于其明显纯化和除杂效果。本发明提供新晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV和晶型V为药用卢比替定提供了更多选择。
附图说明
图1为本发明所述的卢比替定晶型I的X-射线粉末衍射(XPRD)谱图；
图2为本发明所述的卢比替定晶型I的DSC-TGA谱图；
图3为本发明所述的稳定性条件下3组试验卢比替定晶型I的X-射线粉末衍射(XPRD)叠加谱图；
图4为本发明所述的卢比替定晶型II的X-射线粉末衍射(XPRD)谱图；
图5为本发明所述的卢比替定晶型II的DSC谱图；
图6为本发明所述的卢比替定晶型II的TGA谱图；
图7为本发明所述的卢比替定晶型III的X-射线粉末衍射(XPRD)谱图；
图8为本发明所述的卢比替定晶型III的DSC谱图；
图9为本发明所述的卢比替定晶型III的TGA谱图；
图10为本发明所述的卢比替定晶型IV的X-射线粉末衍射(XPRD)谱图；
图11为本发明所述的卢比替定晶型IV的DSC谱图；
图12为本发明所述的卢比替定晶型IV的TGA谱图；
图13为本发明所述的卢比替定晶型V的X-射线粉末衍射(XPRD)谱图；
图14为本发明所述的卢比替定晶型V的DSC谱图；
图15为本发明所述的卢比替定晶型V的TGA谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，以下用实施例对本发明的技术方案进行详细说明，将有助于对本发明的技术方案的优点、效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
除非特别指出，所述的试剂不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商，例如奥德里奇(Aldrich)，并且不经处理就可使用。
XPRD谱图是在Bruker D8 Advance衍射仪上采集得的，所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
X射线反射参数：Cu,Kα
管电压：40仟伏特(kV)
管电流：40毫安培(mA)
狭缝：初级光路索拉狭缝2.5°，次级光路索拉狭缝2.5°
扫描模式：连续扫描
步进角度：0.02°，采样时间：0.1s/步；
扫描范围：自3.0至40.0度
TGA谱是在TA Instruments Discovery TGA 55仪器上采集得到的，所述的热重分析的方法参数如下：
扫描速率：10℃/分钟
保护气体：氮气
DSC谱是TA Instruments Discovery DSC250仪器上采集得到的
测试条件：10℃/分钟的速度从25℃加热至250℃；
检测环境条件：室温：21℃。
实施例1
卢比替定的制备方法：可根据马大为等在文献Angew Chem Int EdEngl.2019Mar18；58(12):3972-3975.“A Scalable Total Synthesis of the AntitumorAgents Et-743and Lurbinectedin”的试验部分提供的制备方法制得。
或根据以下方法制备。
卢比替定的制备方法：
Figure BDA0003826877180000111
向3L三口烧瓶加入去离子水(500mL)，控温0～25℃，滴加DMSO(500mL)，氩气保护下，控温10～25℃，将式II氰基物(10g，12.6mmol)加入反应瓶中，再将AgNO3(21.4g，126mmol)的水(100mL)溶液滴加入反应瓶中。滴加完毕，反应液在20～25℃，氩气保护下反应4～16h，TLC检测反应完成后，停止反应，加入1000mL二氯甲烷和500mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，控温0～10度，搅拌30min。过滤，滤液收集，分层，有机层减压浓缩得到10g类白色固体，粗品摩尔收率：100％。
实施例2
卢比替定的晶型I制备：
将实施例1得到固体加入二氯甲烷(300mL)，搅拌溶清，然后冷却到0～10℃，加入1mol/L的盐酸(26mL)溶液调pH＝1～2，搅拌、分液。水相用二氯甲烷(260mL×2)在0～10℃搅拌洗涤10min，分液，分液水相冷却到0～10℃，滴加6～10％碳酸氢钠水溶液调pH＝9～10，加入二氯甲烷(260mL×2)萃取两次，合并两次有机相加入水(260mL)洗涤一次，有机相用无水硫酸钠(20g)干燥，抽滤。滤液在20±3℃下减压蒸馏，浓缩物加入乙腈(100mL)溶解，滴加水(100mL)，在10～25℃下，搅拌0.5h。抽滤，滤饼干燥得卢比替定的晶型I产品：7.8g，白色固体，收率：78.9％(LCMS:[MS+1]＝785.3)，HPLC纯度99.91％；其XRD谱图见附图1、其XRPD衍射峰数据如表1所示，卢比替定晶型I的DSC-TGA谱图见附图2，当进行热重分析时，在室温到150℃失重约1.25％的质量损失；在150～200℃温度范围内开始明显失重，在某一具体实施例中峰点为约181℃处明显失重，在150℃到250℃之间失重约为16.67％的质量损失。
表1卢比替定晶型I的XRPD衍射峰数据
Figure BDA0003826877180000121
Figure BDA0003826877180000131
实施例3
取卢比替定15.0g(纯度98.20％)加入140mL乙腈，控温20～25℃，搅拌10分钟，滴加70mL水，10～15℃冷却析晶，保温1～2小时继续析晶，过滤，滤饼用水20mL漂洗，滤饼真空烘干，得13.5g所述的卢比替定晶型I(纯度99.58％)。
实施例4
取卢比替定15.0g(纯度98.20％)加入150mL乙腈，控温10～25℃，搅拌10分钟，滴加100mL水，10～15℃冷却析晶，保温0.5～0.8小时继续析晶，过滤，滤饼用水20mL漂洗，滤饼真空烘干，得13.0g所述的卢比替定晶型I(纯度99.48％)。
实施例5
取卢比替定15.0g(纯度98.20％)加入140mL丙酮，控温15～20℃，搅拌10分钟，滴加140mL水，10～15℃冷却析晶，保温0.5～1小时继续析晶，过滤，滤饼用水20mL漂洗，滤饼真空烘干，得12.8g所述的卢比替定晶型I(纯度99.50％)。
实施例6
取卢比替定15.0g(纯度98.20％)加入150mL丙酮，控温20～25℃，搅拌10分钟，滴加100mL水，10～15℃冷却析晶，保温1～2小时继续析晶，过滤，滤饼用水30mL漂洗，滤饼真空烘干，得13.8g所述的卢比替定晶型I(纯度99.32％)。
实施例7
取卢比替定15.0g(纯度98.20％)加入100mL乙腈和110mL水，控温10～25℃，搅拌0.5～1小时析晶，过滤，滤饼用水40mL漂洗，滤饼真空烘干，得13.0g所述的卢比替定晶型I(纯度99.41％)。
实施例8
卢比替定晶型I稳定性试验
稳定性：组1初始时刻晶型I；组2避光、密封保存于2～8℃下12个月；组3避光、密封保存于-20℃，保存20个月。
表2卢比替定晶型I的稳定性测试结果
Figure BDA0003826877180000141
从表2卢比替定晶型I的稳定性测试结果可以看出，本发明的晶型I的稳定性好，在避光、密封保存于-20℃和避光、密封保存于2～8℃，产品纯度达到99％以上，且晶型I未改变，稳定性结果显示均稳定性良好。稳定性条件下3组试验卢比替定晶型X-射线粉末衍射(XPRD)叠加谱图如附图3所示，结果证明3组晶型均为晶型I，未出现转晶现象。
实施例9卢比替定晶型II的制备
取卢比替定150mg(纯度99.36％)加入2.0mL乙腈得到悬浮液，控温20～25℃条件下，搅拌12h，过滤，固体真空干燥，得136.9mg所述的卢比替定晶型II(纯度99.59％)。
实施例10卢比替定晶型II的制备
取卢比替定20mg(纯度99.36％)加入0.5mL乙腈得到悬浮液，控温45～50℃条件下，搅拌24h，离心，固体真空干燥，得18.8mg所述的卢比替定晶型II(纯度99.58％)。
实施例11卢比替定晶型II的制备
取卢比替定10mg(纯度99.36％)，加入0.4mL二氯甲烷，控温(20-25℃)搅拌溶清，过滤，母液加入反溶剂3.0mL乙腈，析出固体后室温搅拌10min左右，离心，固体真空干燥，得9mg所述的卢比替定晶型II(纯度99.54％)。
实施例12卢比替定晶型II的制备
取卢比替定20mg(纯度99.36％)加入0.2mL乙腈和0.2mL乙酸乙酯得到悬浮液，控温45～50℃条件下，搅拌36h，离心，固体真空干燥，得18.5mg所述的卢比替定晶型II(纯度99.60％)。
实施例13卢比替定晶型II的制备
取卢比替定10mg(纯度99.36％)加入0.4mL二氯甲烷，超声溶清并过滤，控温20～25℃，向母液滴加3.0mL乙腈，搅拌约10min，离心，固体真空干燥，得19.1mg所述的卢比替定晶型II(纯度99.58％)。
实施例14卢比替定晶型III的制备
取卢比替定150mg(纯度99.36％)加入10mL THF，超声溶清，过滤，母液缓慢加入25mL水，析出固体，控温20～25℃，搅拌约10min后，过滤，滤饼室温干燥，得153.0mg所述的卢比替定晶型III(纯度99.61％)。
实施例15卢比替定晶型III的制备
取卢比替定10mg(纯度99.36％)加入0.8mL THF，超声溶清，过滤，母液加入2.0mL水，析出固体，控温20～25℃，搅拌约10min后离心固体，室温干燥得10mg所述的卢比替定晶型III(纯度99.65％)。
实施例16卢比替定晶型III的制备
取卢比替定20mg(纯度99.36％)，加入0.2mL水和0.2mL 1,4-二氧六环混合溶剂得到混悬液，于50℃搅拌4天，过滤，室温干燥得20mg所述的卢比替定晶型III(纯度99.60％)。
实施例17卢比替定晶型III的制备
取卢比替定20mg(纯度99.36％)，加入0.2mL乙酸乙酯和0.2mL异丙醇混合溶剂得到混悬液，于25℃搅拌4天，过滤，室温干燥得19.8mg所述的卢比替定晶型III(纯度99.62％)。
实施例18卢比替定晶型IV的制备
取卢比替定150mg(纯度99.36％)加入1.8mL丙酮和0.9mL正庚烷混合溶剂中室温打浆过夜得到，40℃真空干燥过夜得到晶型IV，称重130.8mg(纯度99.90％)。
实施例19卢比替定晶型IV的制备
取卢比替定20mg(纯度99.36％)加入0.5mL丙酮得到混悬液，控温20～25℃，搅拌4天，离心，固体真空干燥，得18.0mg所述的卢比替定晶型IV(纯度99.86％)。
实施例20卢比替定晶型IV的制备
取卢比替定20mg(纯度99.36％)加入0.4mL丙酮和0.2mL正庚烷，控温20～25℃，搅拌4天，离心，固体真空干燥，得18.4mg所述的卢比替定晶型IV(纯度99.92％)。
实施例21卢比替定晶型IV的制备
取卢比替定20mg(纯度99.36％)加入1.8mL丙酮和0.9mL正庚烷，控温20～25℃，搅拌1天，离心，固体真空干燥，得18.5mg所述的卢比替定晶型IV(纯度99.92％)。
实施例22卢比替定晶型V的制备
取卢比替定20mg(纯度99.36％)，加入0.4mL丙酮得到混悬液，25℃混悬下搅拌4天，过滤，室温干燥，得19.0mg所述的卢比替定晶型V(纯度99.93％)。
实施例23卢比替定晶型V的制备
取卢比替定20mg(纯度99.36％)，加入0.2mL正庚烷和0.4mL丙酮的混合溶剂得到混悬液，在室温(20-25℃)搅拌4天，过滤，室温干燥，得18.8mg所述的卢比替定晶型V(纯度99.92％)。
实施例24卢比替定晶型II，晶型III和晶型IV稳定性试验
稳定性：组1初始时刻晶型II，晶型III，晶型IV和晶型B；组2为25℃-60％RH-5天；组3为25℃-60％RH-10天；组4为40℃-75％RH-5天；组5为40℃-75％RH-10天，组6避光、密封保存于-20℃，保存120天。
表3卢比替定晶型II、III及IV的稳定性测试结果
Figure BDA0003826877180000161
Figure BDA0003826877180000171
从表3卢比替定晶型II的稳定性测试结果可以看出，本发明的晶型II的物理和化学稳定性好，在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下保存10天，产品纯度达到99％以上，且晶型II未改变；在-20℃密封放置120天晶型保持不变，未出现转晶现象，且纯度达到99％以上。
从表3卢比替定晶型III的稳定性测试结果可以看出，本发明的晶型III的物理和化学稳定性好，在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下保存10天，产品纯度达到99％以上，且晶型III未改变；在-20℃密封放置120天晶型保持不变，未出现转晶现象，且纯度达到99％以上。
从表3卢比替定晶型IV的稳定性测试结果可以看出，本发明的晶型IV的物理和化学稳定性好，在在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下保存10天，产品纯度达到99％以上，且晶型IV未改变；在-20℃密封放置120天晶型保持不变，未出现转晶现象，且纯度达到99％以上。
从表3卢比替定晶型B的稳定性测试结果可以看出，晶型B在长期和加速条件下10天，物理稳定性良好，但化学稳定性较差。在-20℃密封放置120天晶型保持不变，未出现转晶现象，且纯度达到99％以上。

Claims (10)

1.一种式(I)所示化合物的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物选自下组：晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V，
Figure FDA0003826877170000011
所述晶型I的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ为4.55±0.2°、6.16±0.2°、7.61±0.2°、9.17±0.2°、9.54±0.2°和9.89±0.2°处有特征吸收峰；
所述晶型II的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ为4.56±0.2°、9.26±0.2°、9.54±0.2°、9.93±0.2°、13.99±0.2°、18.46±0.2°和19.02±0.2°处有特征吸收峰；
所述晶型III的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ为4.82±0.2°、8.75±0.2°、10.13±0.2°、10.51±0.2°、13.23±0.2°和17.98±0.2°处有特征吸收峰；
所述晶型IV的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ为5.57±0.2°、7.18±0.2°、8.70±0.2°、11.20±0.2°、11.65±0.2°和13.63±0.2°处有特征吸收峰；
所述晶型V的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ为6.35±0.2°、8.01±0.2°、9.72±0.2°、14.23±0.2°、17.04±0.2°和20.42±0.2°处有特征吸收峰。
2.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述晶型I具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述晶型I，其X射线粉末衍射图谱在2θ值4.55±0.2°、6.16±0.2°、7.61±0.2°、9.17±0.2°、9.54±0.2°和9.89±0.2°处具有特定峰且具有一个或多个以下特征峰：8.94±0.2°、10.84±0.2°、11.16±0.2°、12.15±0.2°、12.38±0.2°、13.00±0.2°、13.98±0.2°、14.80±0.2°、15.24±0.2°、16.15±0.2°、16.79±0.2°、18.36±0.2°、19.09±0.2°、19.96±0.2°、20.53±0.2°、21.17±0.2°、22.78±0.2°、24.04±0.2°、24.56±0.2°、25.51±0.2°、25.91±0.2°、26.40±0.2°和27.09±0.2°；
2)所述晶型I的X射线粉末衍射图谱基本如图1所示；
3)所述晶型I的DSC-TGA谱图基本如附图2所示。
3.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述晶型II具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述晶型II，其X射线粉末衍射图谱在2θ值4.56±0.2°、9.26±0.2°、9.54±0.2°、9.93±0.2°、13.99±0.2°、18.46±0.2°和19.02±0.2°处具有特定峰且具有一个或多个以下特征峰：11.20±0.2°、12.13±0.2°、12.34±0.2°、12.99±0.2°、15.27±0.2°、16.19±0.2°、16.80±0.2°、17.41±0.2°、20.01±0.2°、20.26±0.2°、22.78±0.2°、24.07±0.2°、24.51±0.2°、25.02±0.2°和25.49±0.2°；
2)所述晶型II的X射线粉末衍射图谱基本如图4所示；
3)所述晶型II的DSC谱图基本如附图5所示；
4)所述晶型II的TGA谱图基本如附图6所示。
4.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述晶型III具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述晶型III，其X射线粉末衍射图谱在2θ值4.82±0.2°、8.75±0.2°、10.13±0.2°、10.51±0.2°、13.23±0.2°和17.98±0.2°处具有特定峰且具有一个或多个以下特征峰：5.22±0.2°、6.15±0.2°、7.62±0.2°、7.83±0.2°、9.02±0.2°、9.62±0.2°、11.57±0.2°、11.91±0.2°、12.42±0.2°、14.12±0.2°、14.82±0.2°、15.85±0.2°、16.55±0.2°、17.18±0.2°、18.8±0.2°、19.21±0.2°、19.41±0.2°、20.65±0.2°、23.10±0.2°、23.34±0.2°、24.17±0.2°、25.26±0.2°和25.51±0.2°；
2)所述晶型III的X射线粉末衍射图谱基本如图7所示；
3)所述晶型III的DSC谱图基本如附图8所示；
4)所述晶型III的TGA谱图基本如附图9所示。
5.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述晶型IV具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述晶型IV，其X射线粉末衍射图谱在2θ值5.57±0.2°、7.18±0.2°、8.70±0.2°、11.20±0.2°、11.65±0.2°和13.63±0.2°处具有特定峰且具有一个或多个以下特征峰：7.91±0.2°、9.56±0.2°、10.72±0.2°、12.44±0.2°、12.63±0.2°、14.40±0.2°、15.58±0.2°、15.90±0.2°、16.23±0.2°、16.46±0.2°、17.18±0.2°、18.47±0.2°、19.18±0.2°、20.28±0.2°、20.73±0.2°、21.70±0.2°、23.00±0.2°、23.18±0.2°、24.86±0.2°和27.14±0.2°；
2)所述晶型IV的X射线粉末衍射图谱基本如图10所示；
3)所述晶型IV的DSC谱图基本如附图11所示；
4)所述晶型IV的TGA谱图基本如附图12所示。
6.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述晶型V具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述晶型V，其X射线粉末衍射图谱在2θ值6.35±0.2°、8.01±0.2°、9.72±0.2°、14.23±0.2°、17.04±0.2°和20.42±0.2°处具有特定峰且具有一个或多个以下特征峰：7.22±0.2°、10.18±0.2°、11.25±0.2°、11.78±0.2°、12.75±0.2°、13.82±0.2°、14.77±0.2°、15.04±0.2°、15.74±0.2°、17.88±0.2°、19.36±0.2°、19.60±0.2°、19.80±0.2°、21.37±0.2°和22.65±0.2°；
2)所述晶型V的X射线粉末衍射图谱基本如图13所示；
3)所述晶型V的DSC谱图基本如附图14所示；
4)所述晶型V的TGA谱图基本如附图15所示。
7.一种权利要求1所述的多晶型物的制备方法，其特征在于，所述方法为：
方法一：制备晶型I的方法，包括步骤：
1-1)将卢比替定在适宜温度下溶解于良溶剂中，再滴加反溶剂至出现浑浊，继续在一定温度下搅拌析晶，滤饼过滤、干燥得到；或
1-2)卢比替定在适宜温度下加入良溶剂和反溶剂混合溶剂中，搅拌析晶，滤饼过滤、干燥得到；
进一步优选1-1)或1-2)所述的良溶剂与所述的反溶剂的体积比为1:3～3:1，优选1:1～2:1；和/或，所述的卢比替定与溶剂的质量体积比为1g:5mL～1g:30mL，优选为1g:10mL～1g:20mL，所述的溶剂为所述的良溶剂和所述的反溶剂的总称；
进一步优选1-1)或1-2)所述的良溶剂为非质子极性溶剂，非质子极性溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、腈类溶剂或酮类溶剂的一种或多种，优选腈类溶剂选自乙腈、丙腈、丁腈或异丁腈；优选酮类溶剂选自丙酮、丁酮或2-戊酮；所述的反溶剂为水、乙醚、异丙醚和甲基叔丁基醚中的一种或多种；
或进一步优选1-1)或1-2)所述的适宜温度为10℃～25℃；所述1-1)中一定温度为10℃～15℃。
8.一种权利要求1所述的多晶型物的制备方法，其特征在于，所述方法选自下组：
方法二：制备晶型II的方法，包括步骤：
2-1)将卢比替定加入溶剂中在适宜温度下悬浮一定时间、过滤、在一定温度下干燥得到晶型II；
2-2)将卢比替定在适宜温度下溶解于良溶剂中、向上述溶液中滴加反溶剂、一定温度下搅拌析晶、过滤、干燥得到晶型II；
所述2-1)优选溶剂选自腈类、酯类、氯代烷烃和醚类中的一种或多种，更优选为乙腈、二氯甲烷或乙腈与乙酸乙酯混合溶剂；适宜温度为室温或者高温，优选为20℃～50℃，悬浮时间为12h以上，最优为1天，更优为4天；优选过滤为离心过滤，减压过滤等任何固液分离形式；干燥为减压干燥或者鼓风干燥，其中温度为室温或者高温，干燥最优40℃～50℃减压干燥；
所述2-2)优选上述良溶剂选自卤代烷烃类溶剂，进一步优选二氯甲烷或氯仿；反溶剂选自腈类溶剂，优选乙腈；优选一定温度下优选为15℃～35℃，进一步优选20～25℃；
方法三：制备晶型III的方法，包括步骤：
3-1)将卢比替定在适宜温度下溶解于良溶剂中、向上述溶液滴加反溶剂、一定温度下搅拌析晶、过滤、室温干燥得到晶型III；
3-2)将卢比替定在适宜温度下加入混合溶剂中、搅拌析晶、过滤、干燥得到晶型III。
所述3-1)优选良溶剂较佳地为非质子极性溶剂，非质子极性溶剂选自醚类溶剂；更佳地为四氢呋喃；反溶剂较佳地为水或烷烃类溶剂中的一种，烷烃类溶剂优选为正戊烷、正己烷、正庚烷和正辛烷中的一种或多种；更优选为正庚烷；
或优选3-1)所述的良溶剂与所述的反溶剂的体积比较佳地为1:10～10:1，更佳地为1:2～1:10；
或优选3-1)所述的卢比替定与良溶剂的质量体积比较佳地为1g:60mL～1g:500mL，更佳地为1g:60mL～1g:200mL；所述的适宜温度下较佳地为20℃～25℃；
所述3-2)的混合溶剂包括醚类与水混合溶剂或酯类与醇类混合溶剂，尤其更佳地为四氢呋喃与水、二氧六环与水或乙酸乙酯与异丙醇的混合溶剂；
或优选3-2)所述的适宜温度下较佳地为25℃～50℃；
方法四：制备晶型IV的方法，包括步骤：
4-1)将卢比替定加入溶剂中在适宜温度下悬浮或打浆一定时间、过滤、真空干燥得到晶型IV；
所述4-1)的溶剂选自酮类、酯类、醚类、醇类、烷烃类和水中的一种或多种，更佳地为单一的丙酮中25℃悬浮打浆，或者丙酮/正庚烷混合体系中25℃悬浮打浆；优选悬浮或打浆一定时间为1h以上，优选12h，最优为1天，更优为4天；干燥为减压干燥，优选40℃～50℃减压真空干燥；
方法五：制备晶型V的方法，包括步骤：
5-1)将卢比替定加入溶剂中在适宜温度下悬浮或打浆一定时间、过滤、室温干燥得到晶型V；
所述5-1)的溶剂选自丙酮或丙酮与烷烃类溶剂的混合溶剂，烷烃类溶剂优选为正戊烷、正己烷、正庚烷和正辛烷中的一种或多种；更优选为正庚烷；溶剂更佳地为丙酮或丙酮与正庚烷混合溶剂；适宜温度下优选为20～25℃，悬浮或打浆一定时间为12h以上，最优为2天，更优为4天。
9.根据权利要求8所述的多晶型物的制备方法，其特征在于，所述5-1)的溶剂选自丙酮单一溶剂时，所述的卢比替定与丙酮的质量体积比选自为1g:12mL～1g:90mL，所述5-1)的溶剂为丙酮与正庚烷混合溶剂时，优选所述的丙酮与正庚烷体积比较佳地为1:10～10:1，更佳地为1:10～2:1；室温干燥优选20℃～25℃室温鼓风干燥。
10.一种权利要求1所述的多晶型物的用途，其特征在于，所述多晶型物晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV和晶型V用于制备治疗成年患者铂类化学疗法或铂类化疗后疾病进展的转移性小细胞肺癌(SCLC)的药物中的应用。
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