CN115151259A - 用鲁比卡丁制剂治疗小细胞肺癌的方法 - Google Patents
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Abstract
提供了用于通过静脉内输注施用治疗量的鲁比卡丁来治疗SCLC患者的方法。还提供了通过与其他抗癌药物，特别是拓扑异构酶抑制剂组合施用鲁比卡丁来治疗癌症的方法。本发明还涉及与止吐剂组合施用鲁比卡丁以有效控制与恶心和呕吐相关的症状、减少鲁比卡丁剂量以实现更安全的施用和增加治疗周期的数量。还提供了鲁比卡丁的稳定冻干制剂。
Description
技术领域
提供了用于通过静脉内输注施用治疗量的鲁比卡丁(lurbinectedin)来治疗SCLC患者的方法。还提供了通过与其他抗癌药物，特别是拓扑异构酶抑制剂组合施用鲁比卡丁来治疗癌症的方法。本发明还涉及与止吐剂组合施用鲁比卡丁以有效控制与恶心和呕吐相关的症状、减少鲁比卡丁剂量以实现更安全的施用、以及增加治疗周期的数量。还提供了鲁比卡丁的稳定冻干制剂。
背景技术
肺癌是美国男性和女性癌症死亡的主要原因。1998年，估计有171500例新病例被诊断，并且这种疾病导致了约160100例死亡。死于肺癌的女性比死于乳腺癌、卵巢癌和子宫癌的总和还要多，并且死于肺癌的男性是死于前列腺癌的4倍。
肺癌是一种在肺组织中形成恶性(癌)细胞的疾病。肺癌的两种主要类型是小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。SCLC仅占诊断时所有肺癌的约13-15％；然而，SCLC是更具侵袭性的肺癌形式。在SCLC的情况下，癌细胞往往快速生长并更容易行进到身体的其他部位或转移。它的发病率与吸烟相关联，几乎三分之二的患者患有晚期疾病，并且虽然对化疗的应答率很高，但益处是短暂的。具有未经治疗的SCLC的患者的中值存活期为2至4个月(Clark,1998；Glisson,2003；Davies,2004)。最常见的方案包括顺铂或卡铂和依托泊苷。遗憾的是，尽管对一线化疗有40-90％的应答率，但长期存活并不常见，因为患者对化疗产生耐药性并复发(Sundstrom,2005；Jackman,2005)。疾病复发之后没有进行治疗的总体预期平均存活期为2至4个月(Huisman,1999)。
过去的二十年里，治疗和存活没有发生明显变化。即使局限期疾病很少通过根治性局部疗法(手术或放射疗法)治愈，全身化疗(铂加依托泊苷)仍然是SCLC中一线治疗的基石。
拓扑替康(Topotecan)是唯一批准用于无化疗间隔超过60天的患者的二线治疗的药物。拓扑替康单一疗法改善二线治疗中的存活率和生活质量以及癌症相关症状。可替代地，施用基于阿霉素的组合疗法可以得到相似的结果，但症状控制率显著更低。在难治性患者中，不存在标准疗法。氨柔比星(Amrubicin)是一种新型蒽环类药物，在难治性和复发性患者中显示有希望的活性。III期试验正在进行中。具有活性的其他药剂包括紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、苯达莫司汀和长春瑞滨。
在过去的几年中，若干临床试验评价了在常规化疗基础上添加免疫疗法对广泛性SCLC患者的作用。检查点抑制剂目前正在研究中，尤其是CTLA-4和PD-1/PD-L1抑制剂。纳武单抗和派姆单抗是FDA批准的第一批免疫治疗剂，用于治疗在基于铂的化疗和至少另一个先前化疗线期间或之后具有疾病进展的转移性SCLC患者。
鲁比卡丁(PM01183)是一种合成的四氢吡咯并[4,3,2-de]喹啉-8(1H)-酮生物碱类似物，具有抗肿瘤活性。鲁比卡丁是致癌转录的选择性抑制剂，诱导产生细胞凋亡的DNA双链断裂，并调节肿瘤微环境。例如，通过抑制肿瘤相关巨噬细胞中的活跃转录，鲁比卡丁下调IL-6、IL-8、CCL2和VEGF。
鲁比卡丁已被证明对实体和非实体瘤细胞系具有高效的体外活性，并且在小鼠的若干异种移植人肿瘤细胞系(诸如乳腺癌、肾癌和卵巢癌的那些)中具有显著的体内活性。初步临床结果显示，鲁比卡丁作为单一药剂在SCLC中具有二线治疗活性。需要对于SCLC和其他实体瘤的治疗。
发明内容
2期临床试验结果表明，在鲁比卡丁作为单一药剂施用的二线药剂的情况下，SCLC患者的总体应答率至少为30％(35.2％)。来自实体瘤患者的1b-2期试验的结果证明了鲁比卡丁和伊立替康组合的活性，特别是在SCLC、子宫内膜癌、软组织肉瘤和胶质母细胞瘤中。因此，本文提供了治疗有需要的患者的SCLC，包括转移性SCLC的方法，所述患者尤其是在先前疗法，诸如含铂疗法或免疫疗法之后其SCLC发生进展的那些患者，其中包括无法对先前治疗产生应答或充分产生应答，可能对先前治疗已经产生应答但然后经历疾病进展，以及可能具有这种应答、接着不止一次发生进展的患者。还提供了治疗有需要的患者的实体瘤，特别是SCLC、子宫内膜癌、软组织肉瘤和胶质母细胞瘤的方法，其通过施用鲁比卡丁与拓扑异构酶抑制剂，特别是伊立替康或SN-38的组合来进行。还提供了稳定冻干制剂。
本文提供的方法涉及通过静脉内输注向患有SCLC，包括转移性SCLC的患者，包括成人患者，特别是在先前的基于铂的化疗之后发生进展的SCLC患者施用有效量的鲁比卡丁。在某些实施方式中，提供了通过静脉内输注向患有SCLC，包括转移性SCLC的患者施用有效量的鲁比卡丁的方法，所述患者在先前的免疫疗法，特别是阿替利珠单抗，包括与卡铂和依托泊苷的组合或纳武单抗之后发生进展。鲁比卡丁优选以每21天(或3周)3.2mg/m2的剂量施用，通常持续数月的时间段，并且在大多数情况下直至疾病进展和死亡或患者经历不可接受的毒性，这取决于患者对于施用的应答。
在某些实施方式中，治疗有效量鲁比卡丁可以每21天或3周使用3.2mg/m2的给药水平作为1小时IV输注向患者施用，以实现约85.6μg/L至133.75μg/L，优选107μg/L的平均总血浆Cmax以及约440.8μg*h/L至688.75μg*h/L，优选551μg*h/L的平均AUC∞。治疗产生大于30％的总体应答率，3.5个月中值(2.6个月至4.3个月的范围)的无进展存活期，包括耐药患者群体中2.6个月的中值(对于先前的化疗治疗，CFTI小于90天)和敏感患者群体中4.6个月的中值(对于先前的化疗治疗，CFTI大于或等于90天)。根据本文公开的方法，可以实现中值9.3个月的总体存活期(耐药患者群体，5.0个月并且敏感患者群体，11.9个月)。
在一个实施方式中，提供了一种通过剂量减少和/或施用G-CSF来管理与鲁比卡丁治疗方案相关联的血液学不良事件的方法。所提供的方法涉及通过IV输注以3.2mg/m2的剂量向SCLC患者施用鲁比卡丁制剂；在施用鲁比卡丁之后，评定患者是否经历与鲁比卡丁施用相关联的不良反应，即≥3级(严重)非血液学毒性、4级血小板减少症(血小板计数小于25000个细胞/mm3)、3级血小板减少症(血小板计数小于50000个细胞/mm3)伴随需要输血的出血、4级中性粒细胞减少症(中性粒细胞计数小于500个细胞/mm3)或与感染/败血症或任何其他不良反应相关联的任何级别的中性粒细胞减少症(中性粒细胞计数<LLN)。在下一次计划剂量时，优选在先前剂量之后3周，并且一旦患者的中性粒细胞计数大于1500个细胞/mm3；血小板计数大于约100000mm3；并且血红蛋白水平大于约9g/d，(i)如果不良反应由孤立的4级中性粒细胞减少症组成，则向患者施用与先前剂量相同的G-CSF剂量和鲁比卡丁剂量，例如3.2mg/m2，或者(ii)如果不良反应是不仅仅是孤立的4级中性粒细胞减少症的血液学异常，则施用与先前剂量相比减少的剂量，例如先前剂量的80％至85％，例如如果先前剂量是3.2mg/m2，则施用2.6mg/m2。任选地，如果不良反应是孤立的4级中性粒细胞减少症，则可以在下一次计划剂量时减少剂量，具体地先前剂量的80％至85％，例如如果先前剂量是3.2mg/m2，则施用2.6mg/m2。
在接受减少剂量的鲁比卡丁之后，患者经历≥3级(严重)非血液学毒性、4级血小板减少症(血小板计数小于25000个细胞/mm3)、3级血小板减少症(血小板计数小于50000个细胞/mm3)伴随需要输血的出血)或与感染/败血症或任何其他不良反应相关联的任何级别的中性粒细胞减少症(中性粒细胞计数<LLN)(但在某些实施方式中，不是孤立的4级中性粒细胞减少症)的不良事件的情况下，则在下一次计划剂量时，优选在先前剂量之后3周，并且一旦患者的中性粒细胞计数大于1500个细胞/mm3；血小板计数大于约100000mm3；并且血红蛋白水平大于约9g/d，则向患者施用第二减少剂量，即未减少的第一剂量的60％至65％，具体地2.0mg/m2(3.2mg/m2剂量的60-65％)。任选地，如果在施用减少剂量的鲁比卡丁之后不良反应是孤立的4级中性粒细胞减少症，则可以在下一次计划剂量时减少剂量，具体地未减少的第一剂量的60％至65％，例如如果初始剂量是3.2mg/m2，则施用2.6mg/m2。
在另一个实施方式中，提供了一种通过剂量减少和/或剂量延迟管理在治疗患者，包括成人患者的SCLC，包括转移性SCLC中可能与鲁比卡丁施用相关联的血液学毒性、骨髓抑制作用和/或肝毒性的方法。提供了通过向具有至少1500个细胞/mm3的绝对中性粒细胞计数和至少100000/mm3的血小板计数的有需要的患者施用3.2mg/m2鲁比卡丁的剂量，优选通过在60分钟内输注来治疗SCLC，包括转移性SCLC的方法。在另一个实施方式中，在先前剂量之后21天，患者具有至少1500个细胞/mm3的绝对中性粒细胞计数和至少100000/mm3的血小板计数，并且施用3.2mg/m2剂量的鲁比卡丁，优选通过在60分钟内输注来进行。在实施方式中，在施用鲁比卡丁之前，监测患者的肝毒性并且没有肝毒性。以21天(3周)间隔向具有至少1500个细胞/mm3的绝对中性粒细胞计数和至少100000/mm3的血小板计数并且优选不具有任何2级或更高级别不良反应的患者施用随后的治疗。
在某些实施方式中，提供了通过以3.2mg/m2的剂量施用鲁比卡丁，包括通过在60分钟内输注，然后监测患者的血液学或肝反应或其他2级或更高级别的不良反应来治疗有需要的患者的SCLC，包括转移性SCLC的方法。在施用3.2mg/m2鲁比卡丁的剂量的患者表现出4级中性粒细胞减少症(中性粒细胞计数小于500个细胞/mm3)或任何发热性中性粒细胞减少症的情况下，则不施用随后的鲁比卡丁剂量，直至先前剂量之后21天后或当患者表现出低于1级中性粒细胞减少症(至少1500个细胞/mm3)时，这可能是先前剂量后大于21天，并且然后以每三周2.6mg/m2的减少剂量施用鲁比卡丁，或在进行G-CSF预防的同时以每三周3.2mg/m2的剂量施用鲁比卡丁。在施用3.2mg/m2剂量的鲁比卡丁的患者表现出3级血小板减少症(25000-50000个血小板/mm3)伴随出血或4级血小板减少症(小于25000个血小板/mm3)的情况下，则不施用随后的鲁比卡丁剂量，直至先前剂量之后21天后或当患者表现出大于或等于100000/mm3的血小板计数时，并且随后的剂量是每三周(21天)2.6mg/m2的减少剂量。在施用3.2mg/m2剂量的鲁比卡丁的患者表现出肝毒性或为2级或3级或4级的其他不良反应的情况下，则不施用随后的鲁比卡丁剂量，直至先前剂量之后21天后或当患者表现出小于或等于1级肝毒性(或1级或更低级别的其他不良反应)时，并且如果患者表现出2级肝毒性(或其他不良反应)，则随后的剂量是每三周(21天)3.2mg/m2的剂量，并且如果患者表现出3级或4级肝毒性或其他不良反应，则随后的剂量是每三周(21天)2.6mg/m2的减少剂量。如果在剂量减少之后，患者表现出4级中性粒细胞减少症或任何级别的发热性中性粒细胞减少症、3级血小板减少症伴随出血或4级血小板减少症、或3级或4级肝毒性或其他不良反应中的一种，则不施用随后的剂量，直至21天后或当患者如上详述恢复时，并且然后施用每三周2mg/m2鲁比卡丁的进一步减少剂量或在4级中性粒细胞减少症的情况下，在进行G-CSF预防的同时施用与先前剂量相同的鲁比卡丁剂量。如果患者在2mg/m2鲁比卡丁的剂量下停止耐受(即，在鲁比卡丁施用之后，表现出4级中性粒细胞减少症或任何级别的发热性中性粒细胞减少症、3级血小板减少症伴随出血或4级血小板减少症、或3级或4级肝毒性或其他不良反应中的一种)或者如果施用延迟超过计划剂量后2周(在先前剂量之后21天)以使患者恢复并满足鲁比卡丁施用标准，则中止治疗。
提供了通过施用2至3.2mg/m2鲁比卡丁的剂量并避免与强效或中度CYP3A抑制剂或强效或中度CYP3A诱导剂共施用来治疗有需要的患者的SCLC或实体瘤的方法。在某些实施方式中，提供了治疗有需要的患者的SCLC或实体瘤的方法，其中还向患者施用中度CYP3A抑制剂，然后每3周(21天)向所述患者施用减少剂量的鲁比卡丁，例如2.6mg/m2的剂量或2mg/m2的剂量。
还提供了其中在鲁比卡丁施用相关联的(急性期和延迟期)恶心和/或呕吐之前预防性地施用止吐剂的实施方式，其包括在向患者施用2至3.2mg/m2鲁比卡丁的剂量当天和之前施用止吐预防，特别是在止吐剂包含皮质类固醇和血清素拮抗剂的情况下。治疗可以针对需要这种治疗的患者的SCLC，包括转移性SCLC或任何其他实体瘤。在某些实施方式中，皮质类固醇是地塞米松，优选地静脉内施用的8mg剂量，或相当于静脉内8mg地塞米松的皮质类固醇剂量，并且其中血清素拮抗剂是昂丹司琼，优选地静脉内施用的8mg剂量，或相当于静脉内施用的8mg昂丹司琼的血清素拮抗剂剂量。在某些实施方式中，止吐疗法在输注后在施用鲁比卡丁当天或之后2、3或4天施用，优选包括施用皮质类固醇、血清素拮抗剂和甲氧氯普胺。在特定实施方式中，皮质类固醇是以4mg剂量口服施用的地塞米松，或相当于4mg口服地塞米松的皮质类固醇剂量；血清素拮抗剂是以8mg剂量口服施用的昂丹司琼，或相当于8mg口服昂丹司琼的血清素拮抗剂；并且甲氧氯普胺以10mg剂量静脉内或口服施用，或剂量相当于口服或静脉内10mg甲氧氯普胺，其中甲氧氯普胺每8小时施用一次。
本发明的一方面是一种通过施用鲁比卡丁与拓扑异构酶抑制剂，特别是伊立替康的组合来治疗有需要的实体瘤患者的方法。在具体实施方式中，实体瘤患者用一种治疗方案治疗，其中在治疗周期的第1天以1至2.5mg/m2的剂量施用鲁比卡丁，在第1天和第8天施用75mg/m2伊立替康的剂量，并且伊立替康与G-CSF一起施用。治疗周期通常是21天，使得在第二治疗周期中，在第22天施用1至2.5mg/m2鲁比卡丁的剂量，施用75mg/m2伊立替康的剂量，并且在7天后在初始治疗之后第29天施用75mg/m2伊立替康的剂量。通常每三周一次施用随后的治疗，其中在周期的第1天施用1至2.5mg/m2鲁比卡丁和75mg/m2伊立替康的组合，并且在第8天施用75mg/m2伊立替康，与G-CSF一起施用。在某些实施方式中，如果患者在第1天组合给药后表现出血液学毒性，则在第8天不施用伊立替康的剂量。在一些实施方式中，实体癌选自子宫内膜癌、SCLC、软组织肉瘤(包括尤文肉瘤和滑膜肉瘤)、胶质母细胞瘤、胰腺癌、间皮瘤、结直肠癌和上皮性卵巢癌。在优选实施方式中，实体瘤是子宫内膜癌、SCLC、软组织肉瘤(包括尤文肉瘤或滑膜肉瘤)或胶质母细胞瘤。
在一方面，提供了一种鲁比卡丁的稳定冻干制剂，其包含鲁比卡丁、衍生自有机酸的缓冲液(例如，有机羧酸，诸如乳酸盐缓冲液)和二糖，所述制剂在用8mL水重构时具有3.8至4.5的pH。提及在8mL中重构具有0.5mg/mL浓度的4mg鲁比卡丁可以是基于8.55mL中0.47mg/mL的计算浓度。
在一些实施方式中，冻干组合物包含4mg鲁比卡丁、22.1mg乳酸、5.1mg氢氧化钠和800mg蔗糖或由其组成(或包含此比率的这些成分或由其组成)。所述组合物优选包装在30ml小瓶中且可以在8mL水中重构，以产生含有0.5mg/m鲁比卡丁的溶液。
在一些实施方式中，冻干制剂可以在5℃±3℃下储存24个月或36个月或更长时间，在此期间，鲁比卡丁保持其治疗效果并表现出最小的化学降解。例如，在储存24个月或36个月之后，组合物中存在的杂质D(由鲁比卡丁的脱乙酰化产生的鲁比卡丁降解产物)的量不超过鲁比卡丁总重量的0.8％wt./wt.。在某些实施方式中，储存的制剂不含超过2.0％、1.5％或1.3％(面积或wt/wt)的总降解产物。
还提供了储存鲁比卡丁冻干制剂的方法和通过施用由储存的稳定冻干鲁比卡丁制剂制备的鲁比卡丁输注溶液来治疗SCLC和实体瘤的方法。
本发明确定了使用单独的或与其他药剂组合的鲁比卡丁进行治疗的方法。当提及治疗方法时，本发明还涵盖制造用于治疗癌症的药物中的鲁比卡丁和/或所述另外的药剂，以及如所本文公开的用于治疗癌症的鲁比卡丁和/或所述另外的药剂。
附图说明
图1：A形式的鲁比卡丁(批次R05)的X射线粉末衍射图(XRPD)
图2a：B形式的鲁比卡丁(批次1924128-LT(被覆盖的)和1924129-LT)的X射线粉末衍射图(XRPD)
图2b：B形式的鲁比卡丁的X射线粉末衍射图(XRPD)，其通过将15mg批次1711182-2(B形式部分结晶)和15mg批次P02(无定形)与1ml水混合来制备。将悬浮液在室温下搅拌24小时。过滤所得的固体)。
图3：B形式的鲁比卡丁(批次1711182-2)的TG-FTIR。
图4：B形式的鲁比卡丁(批次1711182-2)的DSC。
图5：B形式的鲁比卡丁(批次P05)的DVS。
图6：从上到下，在水中6h相平衡之后和在水中24h相平衡之后在A形式和B形式的鲁比卡丁的初始1:1混合物中B形式的鲁比卡丁的叠加XRPD图案。(通过将A形式的鲁比卡丁(批次P02)和B形式的鲁比卡丁(批次1711182-2)混合来制备混合物)。
图7a：A形式的鲁比卡丁(批次P04)的IR。
图7b：B形式的鲁比卡丁(批次1711182-2)的IR。
图8：法拉第笼的方案。
图9a：不同量的A形式的鲁比卡丁(批次P04)和B形式的鲁比卡丁(批次1924129-LT)的静电电荷(nC)。
图9b：不同量的A形式的鲁比卡丁(批次R05)和B形式的鲁比卡丁(批次1924128-LT)的静电电荷(nC)。
图10a：A形式的鲁比卡丁(批次P04)和B形式的鲁比卡丁(批次1924129-LT)的电荷密度。
图10b：A形式的鲁比卡丁(批次R05)和B形式的鲁比卡丁(批次1924128-LT)的电荷密度。
具体实施方式
本文提供了用于基于作为单一疗法施用鲁比卡丁来有效治疗小细胞肺癌(SCLC)的方法。还提供了通过施用鲁比卡丁和伊立替康的组合来治疗实体瘤的方法。此类方法可以通过施用由本文公开的稳定冻干制剂制备的鲁比卡丁来进行。
鲁比卡丁
鲁比卡丁是一种合成生物碱和海鞘素类似物，其具有以下化学结构：
其描述于例如美国专利号7,763,615，所述文献通过引用整体并入本文。鲁比卡丁可以根据本领域已知的方法，例如国际申请公布PCT WO2003/014127中公开的方法来制备，所述文献通过引用并入本文。
本文提及的任何鲁比卡丁化合物旨在表示水合物、溶剂化物、无定形和结晶或部分结晶形式以及当这些形式存在于介质中时它们的混合物。另外，本文提及的鲁比卡丁化合物可以同位素标记的形式存在。本文提及的化合物的所有几何水合物、溶剂化物和同位素标记形式及其混合物均视为在本发明的制剂和方法的范围内。
在本申请中，“癌症”意指包括肿瘤、瘤形成和任何其他以恶性组织或细胞为原因的恶性疾病。
如本文所用，除非另外指示，否则术语“治疗(treating)”意指逆转、减轻或抑制这种术语适用的疾病或病状的进展，或这种病症或病状的一种或多种症状。如本文所用，除非另外指示，否则术语“治疗(treatment)”是指治疗的行为，治疗紧接上文所定义的。具体地，本文的“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”的方法可以用于减轻实体瘤的一种或多种症状、延迟实体瘤的进展、缩小实体瘤患者的肿瘤大小、抑制实体瘤生长、延长总体存活期、延长无进展存活期、预防或延迟实体瘤转移、减少(诸如根除)先前存在的实体瘤转移、降低先前存在的实体瘤转移的发生率或负担、或预防实体瘤的复发。
如本文所用，术语“免疫疗法”意指调节对癌细胞的免疫应答的疗法，包括促进免疫应答或阻断免疫应答的抑制，例如但不限于抗体、蛋白质或与检查点抑制剂结合的其他药剂，诸如CTLA-4、PD-1、PD-L1和其他具有促进对癌细胞的免疫应答的类似活性的其他药剂。免疫疗法的实例包括但不限于阿替利珠单抗、纳武单抗、派姆单抗、伊匹单抗、西米普利单抗、德瓦鲁单抗、阿维单抗等。
不良事件，诸如中性粒细胞减少症、血小板减少症、肝毒性和其他不良反应的等级是根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(NCI CTCAE)4.0版(2009年5月28日)中所列的标准。等级通常如下：1级：轻微；无症状或轻微症状；仅临床或诊断观察；未指示干预；2级：中度；指示最小的、局部的或无创的干预；限制年龄适当的日常生活工具活动，诸如食物制备等；3级：严重或医学上显著，但不立即危及生命；指示住院或延长住院时间；丧失能力；限制日常生活的自理活动，诸如穿衣、如厕等，但非卧床不起；4级：危及生命的后果；指示紧急干预；5级：与不良事件相关的死亡。
SCLC的治疗
本发明的实施方式包括治疗患有小细胞肺癌(SCLC)，包括转移性SCLC的患者的所述疾病的方法，其通过根据一个或多个治疗周期的给药方案使用本文所述的鲁比卡丁的药物制剂向患者施用治疗有效量的鲁比卡丁来进行。在某些实施方式中，鲁比卡丁疗法是二线疗法，使得患者先前已经施用过疗法，诸如含铂疗法或基于铂的化疗和/或免疫肿瘤学疗法，并且疾病已响应于所述疗法而发生进展。此类治疗方案优选是通过静脉内输注，优选在1小时内，每三周(或21天)向SCLC患者施用2.0至3.2mg/m2鲁比卡丁的剂量，在优选实施方式中，对于初始剂量，至少3.2mg/m2，前提是可以根据不良事件的发生，特别是如本文公开的血液学异常和肝毒性，减少和/或延迟剂量。在一些实施方式中，SCLC患者通过静脉内输注在60分钟内每3周重复一次施用3.2mg/m2，直至疾病进展或不可接受的毒性(例如，当患者在先前剂量之后超过5周没有恢复到满足给药标准，或停止耐受2.0mg/m2的第二减少剂量)。在本发明的各个方面，治疗产生大于30％，包括大于35％或35.2％的总体应答率；3.5个月中值的无进展存活期，包括2.6至4.6个月，或2.6个月(在耐药患者群体中(无化疗间隔(CTFI)，小于90天))至4.6个月(在敏感患者群体中(CTFI大于或等于90天))；以及9.3个月中值(耐药患者群体(CTFI小于90天)，5.0个月并且敏感患者群体(CTFI大于或等于90天)，11.9个月)的总体存活期。
在各个实施方式中，本发明提供了用于治疗有需要的患者的SCLC，包括转移性SCLC的方法，所述患者尤其是在先前疗法，诸如含铂疗法或基于铂的化疗、免疫疗法或两者之后其SCLC发生进展的那些患者，其中包括无法对先前治疗产生应答或充分产生应答，可能对先前治疗已经产生应答但然后经历疾病进展，以及可能具有这种应答、接着不止一次发生进展的患者。
在一些实施方式中，本公开提供了用于治疗转移性SCLC的方法。在一些实施方式中，本公开提供了用于治疗在基于铂的化疗之后具有疾病进展的转移性SCLC成人患者的方法。
SCLC患者
患有SCLC，包括转移性SCLC的患者，如果无法对一线含铂化疗和/或免疫疗法产生应答或通过其发生进展，则被认为是“难治性的”。初始对包含铂药剂的初始或“一线”化疗产生应答，并且然后在90天(3个月)内复发/进展的患者被认为是“耐药性的”。对初始治疗产生应答但然后复发或其肿瘤在停止用铂药剂进行的一线疗法之后约91至180天(3-6个月)内发生进展的患者被认为是敏感的，并且在本文中被认为患有“91至180天进展性”SCLC。对初始复发产生应答或其肿瘤在180天之后进展的患者是“敏感的”
鲁比卡丁疗法可以是二线疗法，其中SCLC患者先前已经用一种或多种其他化疗剂诸如卡铂或顺铂(基于铂的化疗)和依托泊苷治疗。具体地，所述治疗适用于复发或对于先前化疗是难治的SCLC患者。在一些实施方式中，SCLC患者对先前的含铂疗法停止产生应答或停止充分产生应答或对先前的含铂疗法没有应答。更具体地，当SCLC患者是难治性、耐药性或包括在某些实施方式中，在停止一线含铂化疗和任选地放射治疗之后0至90天内，或91至180天内复发/进展时，可以使用鲁比卡丁治疗。停止一线疗法之后0至90天内或91至180天内发生进展的SCLC患者，以及其SCLC对于治疗是难治的并且在包括90天内、180天内或任何时间处发生进展的患者或其SCLC对初始治疗产生应答并且然后在停止初始治疗的90天内、180天内或任何时间处发生进展的患者可以有利地用鲁比卡丁治疗，以便增加他们的无进展存活期、总体存活期或应答持续时间的长度中的一个或多个。在一些实施方式中，SCLC患者在先前施用先前的含铂疗法之后具有至少90天、至少120天、至少150天或至少180天的无化疗间隔。在特定实施方式中，患者在施用鲁比卡丁之前至少30天或至少60天或至少90天内未接受含铂疗法。在一些实施方式中，本公开提供了治疗在先前的含铂疗法之后发生进展的SCLC患者的方法。在一些实施方式中，本公开提供了治疗在基于铂的化疗之后具有疾病进展的转移性SCLC成人患者的方法。
鲁比卡丁疗法也可以在基于铂的一线化疗(诸如卡铂或顺铂和依托泊苷)与检查点抑制剂(诸如阿替利珠单抗、派姆单抗、伊匹单抗、德瓦鲁单抗或其组合)的组合后，或在使用纳武单抗进行的二线疗法或其他免疫疗法(诸如阿替利珠单抗、派姆单抗、伊匹单抗或德瓦鲁单抗)后施用。具体地，所述治疗适用于复发或对于先前免疫疗法是难治的SCLC患者。例如，在一些实施方式中，鲁比卡丁治疗适用于复发或对于先前的一线卡铂/依托泊苷/阿替利珠单抗组合疗法或使用纳武单抗进行的二线免疫疗法是难治的SCLC患者。在一些实施方式中，SCLC患者对先前的免疫疗法停止产生应答或停止充分产生应答或对先前的免疫疗法没有应答。更具体地，当SCLC患者是难治性、耐药性、敏感的或在停止一线含铂化疗与免疫疗法或二线纳武单抗的组合之后91至180天内复发/发生进展并且在某些实施方式中患者已经接受放射治疗时，可以使用鲁比卡丁疗法。在停止一线化疗(包括与含铂疗法的组合)或在疗法之后任何时间处(包括在某些实施方式中在治疗的90天内或180天内)停止二线免疫疗法之后发生进展的SCLC患者以及其SCLC对于治疗是难治的(具有小于90天的无化疗间隔)并且在180天内发生进展或其SCLC对初始治疗产生应答并且然后在停止初始治疗180天内发生进展的患者可以有利地用鲁比卡丁治疗，以便增加他们的无进展存活期、总体存活期或应答持续时间的长度中的一个或多个。在一些实施方式中，相对于先前治疗，SCLC患者具有小于90天的无化疗间隔(包括免疫疗法)，并且在其他实施方式中，SCLC具有至少90天、至少120天、至少150天或至少180天的无化疗间隔，但在某些实施方式中，具有不超过120天、150天或180天的无化疗间隔。在特定实施方式中，患者在施用鲁比卡丁之前至少30天或至少60天或至少90天内未接受一线免疫疗法(与含铂疗法组合)或二线免疫疗法。
预期当本文公开的治疗施用于需要这种治疗的SCLC患者，包括转移性SCLC患者时，所述治疗将产生如通过抗癌作用的程度、(总体)应答率、疾病进展的时间或存活率测量的作用。在一个实施方式中，总体应答率为至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％或至少60％。在一些实施方式中，对于具有小于90天的无化疗间隔的患者，总体应答率为至少11％、或至少20％、或至少25％、或至少30％、或至少35％，或者其中对于具有至少90天的无化疗间隔的患者，总体应答率为至少30％或至少40％或至少45％、或至少50％或至少55％。在一些实施方式中，对于耐药患者(小于90天的无化疗间隔)，应答持续时间为至少5.3个月(4.1个月至6.4个月)或至少4.7个月(2.6个月至5.6个月)，或者其中，对于具有至少90天的无化疗间隔的敏感患者，应答持续时间为至少6.2个月(3.5个月至7.3个月)。
在某些实施方式中，用如本文公开的鲁比卡丁治疗的SCLC患者具有至少3.5个月(2.6个月至4.3个月)的无进展存活期，并且对于耐药患者，具有2.6个月(1.3个月至3.9个月)的无进展存活期，并且对于敏感患者，具有4.6个月(2.8个月至6.5个月)的无进展存活期。在其他实施方式中，用如本文公开的鲁比卡丁治疗的SCLC患者具有9.3个月(6.3个月至11.8个月)的总体存活期，并且对于耐药患者，具有5.0个月(4.1个月至6.3个月)的总体存活期，并且对于敏感患者，具有11.9个月(9.7个月至16.2个月)的总体存活期。
可替代地，所述治疗可以是对于初始化疗难治或在完成一线含铂疗法小于90天(3个月)内发生进展的广泛或局限疾病的SCLC的二线疗法。停止一线疗法之后(包括在治疗的30至90天内，但可以在任何时间处)发生进展的SCLC患者，以及其SCLC对于治疗是难治的并且在90天内发生进展的患者或其SCLC对初始治疗产生应答并且然后在停止初始治疗的90天内发生进展的患者可以有利地用鲁比卡丁治疗，以便增加他们的无进展存活期、总体存活期或应答持续时间中的一个或多个。在一些实施方式中，SCLC患者对于先前治疗具有小于90天，诸如小于30天、小于60天或小于90天的无化疗间隔。
在各种实施方式中，SCLC患者首先用基于铂的化疗疗法和免疫疗法进行治疗，其中基于铂的化疗和免疫疗法同时或连续给予，接着向患者施用有效量的如本文公开的鲁比卡丁或有效周期的鲁比卡丁治疗，包括每三周施用3.2mg/m2(或在表现出血液学毒性的患者中延迟或减少)。例如，在一些实施方式中，SCLC患者已经接受先前的免疫疗法，包括施用靶向PD-L1、CTLA-4或PD-1的抗体，其中抗体选自阿替利珠单抗、纳武单抗、派姆单抗、伊匹单抗、德瓦鲁单抗或其组合。在一些实施方式中，患者先前已经施用了与含铂疗法和依托泊苷组合的阿替利珠单抗。在一些实施方式中，患者已经施用了纳武单抗。因此，提供了用每三周3.2mg/m2的鲁比卡丁(或在表现出血液学毒性的患者中延迟或减少)治疗对于阿替利珠单抗(包括与卡铂和依托泊苷的组合)或对于纳武单抗发生进展的SCLC患者的方法。
在一些实施方式中，施用鲁比卡丁的患者是成人。
治疗周期
包含鲁比卡丁的药物组合物的施用优选通过静脉内输注进行。可以使用长达72小时的输注时间，但优选在1与24小时之间，并且通常为约1小时。允许进行治疗而无需在医院过夜的短输注时间是尤其希望的。在一个优选实施方式中，通过在1小时(60分钟)内输注来施用鲁比卡丁。
优选地，鲁比卡丁的施用以周期进行。在一个优选施用计划中，在每个周期的第一天向患者给予鲁比卡丁的静脉内输注，并且允许患者在周期的剩余时间内恢复。每个周期的优选持续时间为3周或21天。然而，治疗周期可以增加或减少，例如增加或减少1至6天、1周或2周或超过3周，诸如22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35天或更长时间，取决于患者对治疗的应答。在某些实施方式中，如果因为患者尚未从不良事件中恢复并且不满足鲁比卡丁治疗的血液学标准导致治疗周期延迟超过2周，则可以中止使用鲁比卡丁的治疗。每3周在约1小时内通过静脉内输注施用鲁比卡丁是最优选的施用计划，尽管可以设计其他方案作为变化。可以根据需要给予多个周期。在SCLC的治疗过程中，可以约21天(三周)的间隔施用1至24个剂量的鲁比卡丁，通常施用4至8个剂量。例如，如果有必要修改治疗计划以减少或管理副作用(如下文详细讨论的)，则可以采用长达六周的间隔，例如3至4周。在癌症的治疗过程中，可以约21天(三周)的间隔施用1至24个鲁比卡丁治疗，通常施用4至8个治疗。在一些实施方式中，每个治疗周期施用一个剂量的鲁比卡丁，并且患者经历至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24个治疗周期。在实施方式中，鲁比卡丁以3周治疗周期施用，或延迟施用以允许患者从不良事件中恢复，直至疾病进展或不可接受的毒性。
药物的生物利用度被定义为在引入体内时进入循环并因此能够产生活性作用的药物或其他物质的比例。本领域熟知的生物利用度的量度包括血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)和最大浓度(Cmax)。Cmax是药物施用之后实现的最大血浆浓度。
本文提供了用于通过一种或多种药代动力学参数来进行鲁比卡丁给药的方法，其中所述剂量的施用对于治疗耐药性、难治性或进展性SCLC是有效的。在示例性实施方式中，一种或多种药代动力学参数是峰浓度(Cmax)或曲线下面积(AUC)。在一个实施方式中，向有需要的SCLC患者施用3.2mg/m2的鲁比卡丁作为1小时输注，以实现约107μg/L的80％至125％内的平均总血浆Cmax和约551μg*h/L的80％至125％内的平均AUC∞。在一些实施方式中，以1天开启和20天关闭的周期(1/20周期)向SCLC患者施用鲁比卡丁。在一个实施方式中，施用周期是1/20周期并且目标平均AUC∞是约551μg*h/L。在一个实施方式中，施用周期是1/20周期并且目标平均AUC∞是约551μg*h/L±5％、约551μg*h/L±10％、约551μg*h/L±20％或约551μg*h/L±25％。在一个优选实施方式中，施用周期是1/20周期并且目标平均AUC∞在约551μg*h/L的80％至125％内。在一个实施方式中，施用周期是1/20周期并且平均目标Cmax是约107μg/L。在一个实施方式中，施用周期是1/20周期并且平均目标Cmax是约107μg/L±5％、约107μg/L±10％、约107μg/L±20％或约107μg/L±25％。在一个优选实施方式中，施用周期是1/20周期并且平均目标Cmax在约107μg/L的80％至125％内。
在向罹患SCLC的患者施用鲁比卡丁之前，需要排除肾脏、肝脏和血液学损害。在一个实施方式中，向被确定具有至少1500个细胞/mm3的绝对中性粒细胞计数、至少100000/mm3的血小板计数和任选地至少9g/dL的血红蛋白水平(必要时输血)的罹患SCLC的患者施用约3.2mg/m2鲁比卡丁的第一剂量。在另一个实施方式中，向被确定为具有大于30mL/min的计算肝清除率和小于3×ULN的AST或ALT或小于1.5×ULN的胆红素以及大于30mL/min的计算肌酐清除率的罹患SCLC的患者施用约3.2mg/m2鲁比卡丁的第一剂量。在第一剂量之后约21天向患者施用3.2mg/m2鲁比卡丁的第二剂量，并且如果血液学、肾脏和肝脏参数保持稳定，则继续在此水平下的进一步给药。在一个具体实施方式中，如果患者具有至少1500个细胞/mm3的绝对中性粒细胞计数和至少100000/mm3的血小板计数，则向患者一个剂量的鲁比卡丁，具体地初始剂量或3.2mg/m2先前剂量之后3周的计划剂量或减少的剂量。为了实现优选给药，优选地，每个剂量，例如每个静脉内输注施用约3.2mg/m2的鲁比卡丁。鲁比卡丁的给药可以包括每个剂量，例如每个静脉内输注约3.2mg/m2鲁比卡丁，或其减少剂量，如下文讨论的。
止吐治疗
SCLC，包括转移性SCLC和成人患者的最佳支持性护理和实体瘤治疗包括多种姑息治疗。例如，在本发明的一个实施方式中，最佳支持性护理包括镇痛剂施用以控制疼痛、便秘管理、以及呼吸困难治疗和贫血治疗(例如通过输血，以便维持血红蛋白水平(即，>9g/dL))中的一种或多种并且优选地全部。
在其他实施方式中，施用疗法以特异性地预防和治疗或管理与鲁比卡丁施用相关联的恶心和/或呕吐，如下所述。
化疗剂的致吐性不同。在止吐预防不存在的情况下，与>90％的呕吐风险相关联的药剂被归类为高度致吐的化疗，并且与30％-90％的呕吐风险相关联的那些药剂被归类为中度致吐的化疗。
各个方面包括预防和治疗鲁比卡丁诱导的(急性期和延迟期)恶心和/或呕吐的方法，其中在施用鲁比卡丁之前，特别是在即将进行鲁比卡丁施用之前，向患者施用有效止吐量的血清素拮抗剂或皮质类固醇或其组合，以便减少可能伴随鲁比卡丁施用的恶心和呕吐的副作用。一个优选实施方式是治疗有需要的患者的SCLC，包括转移性SCLC，或以其他方式减少向患者施用鲁比卡丁的副作用，其包括：(1)在向患者施用鲁比卡丁当天和之前向患者施用一种或多种有效减少与鲁比卡丁施用相关联的恶心的止吐剂；和(2)通过静脉内输注向患者施用2至3.2mg/m2剂量的鲁比卡丁。在某些实施方式中，鲁比卡丁作为单一药剂化疗剂施用和/或不与阿霉素组合施用。在其他实施方式中，可以在施用2mg/m2鲁比卡丁与75mg/m2伊立替康的组合的同一天和之前以及在某些实施方式中在治疗周期的第8天与75mg/m2伊立替康一起向患者施用止吐疗法。
在一些实施方式中，止吐剂通过静脉内或口服给予。如果静脉内给予一种或多种止吐剂，则在施用鲁比卡之前30与90分钟之间，或在施用鲁比卡之前约30分钟、约45分钟、约60分钟、约75分钟或约90分钟，优选30或60分钟处施用一种或多种药剂。如果口服给予一种或多种止吐剂，则在施用鲁比卡丁之前30至60分钟之间，在施用鲁比卡丁之前约3小时与9小时之间，或在施用鲁比卡丁之前约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时或约9小时处施用一种或多种药剂。在一些实施方式中，止吐剂由皮质类固醇和血清素拮抗剂组成，其中皮质类固醇选自由地塞米松、氢化可的松或甲泼尼龙组成的组，并且血清素拮抗剂选自由昂丹司琼、格拉司琼和帕洛诺司琼组成的组。皮质类固醇的剂量是或相当于约4mg至20mg静脉内递送，优选8mg静脉内递送的地塞米松。血清素拮抗剂的剂量是或相当于约8mg至16mg静脉内递送，优选8mg静脉内递送的昂丹司琼。如果口服给予，剂量可以增加至相当于高达24mg昂丹司琼的剂量。在优选实施方式中，预防性止吐剂包含以8mg静脉内施用的地塞米松、以8mg静脉内施用的昂丹司琼或其组合。
在一些实施方式中，所述方法还包括在向患者施用鲁比卡丁之后2、3或4天内，例如在鲁比卡丁施用的同一天，例如在鲁比卡丁施用的2、3、4、5、6、7或8小时内和/或在鲁比卡丁施用之后第1、2、3或4天施用一种或多种止吐剂。在鲁比卡丁施用之后施用的一种或多种止吐剂选自由皮质类固醇、血清素拮抗剂和甲氧氯普胺组成的组，其中皮质类固醇选自地塞米松、氢化可的松和甲泼尼龙，其中血清素拮抗剂选自昂丹司琼、格拉司琼和帕洛诺司琼。在优选实施方式中，输注后止吐治疗是4mg地塞米松(口服)、8mg昂丹司琼(口服)或10mg甲氧氯普胺(口服或作为输注)或其组合。甲氧氯普胺可以8小时间隔施用。在一些实施方式中，静脉内施用输注后止吐剂。在一些实施方式中，输注后止吐剂的第一剂量在鲁比卡丁施用之后的晚上或1、2、3、4、5、6、7或8小时给予并且在输注后继续长达1、2、3或4天。在一些实施方式中，皮质类固醇，例如地塞米松，在化疗之后的晚上或1、2、3、4、5、6、7或8小时以相当于4mg地塞米松的剂量给予，并且然后每天两次，持续长度1、2、3或4天。在一些实施方式中，甲氧氯普胺在化疗后每8小时以10至20mg的剂量口服施用，持续长达1、2、3或4天。在其他实施方式中，血清素拮抗剂，例如昂丹司琼在鲁比卡丁施用之后每12或24小时分别以相当于8mg或16mg昂丹司琼的剂量口服给予，持续长达1、2或3天。
在一些实施方式中，向通过静脉内输注给予约2.0mg/m2、约2.6mg/m2或约3.2mg/m2鲁比卡丁的SCLC患者施用止吐预防和任选地输注后止吐治疗。向施用了1.0至2.0mg/m2鲁比卡丁与伊立替康的组合的实体瘤患者施用止吐预防和任选地输注后止吐治疗。
给药和剂量减少
本发明的额外实施方式包括在施用3.2mg/m2鲁比卡丁的第一剂量后在SCLC患者，特别是转移性SCLC成人患者中鉴定到≥2级不良事件(AE)的情况下(例如，大于2周)进行剂量修改，在第1天进行鲁比卡丁给药，剂量延迟超过21天治疗周期。
在一些实施方式中，与通常用于个体疗法的量相比，使用更低量的鲁比卡丁。在一些实施方式中，使用比通常用于个体疗法的量更小的量(例如，更低剂量或更低频率的给药计划)的鲁比卡丁实现相同或更大的治疗益处。例如，使用更少量的鲁比卡丁可以使得与鲁比卡丁输注相关联的一种或多种副作用的数量、严重性、频率或持续时间减少。例如，在优选实施方式中，第一次剂量修改是从约3.2mg/m2至约2.6mg/m2(或初始剂量的80％至85％)鲁比卡丁的剂量减少，并且第二剂量修改是从约2.6mg/m2至约2.0mg/m2(或初始剂量的60％至65％)鲁比卡丁的剂量减少。如果在第二剂量减少之后，患者经历需要进一步剂量减少的不良事件，则可以停止治疗。需要频繁或延长(>2周)剂量延迟的不良事件包括但不限于任何3级或4级血液学毒性，或任何2级、3级或4级非血液学毒性或不良反应，诸如肝毒性。在2级、3级或4级非血液学毒性的情况下，延迟下一个周期，直至非血液学参数改善至1级或0级。两个剂量的鲁比卡丁的施用总是间隔至少21天。
不开始治疗周期，直至血液学参数(诸如中性粒细胞计数、血小板计数和任选地血红蛋白水平)改善至使得绝对中性粒细胞计数大于或等于1500个细胞/mm3，并且血小板计数大于100000/mm3，并且任选地在某些实施方式中，血红蛋白水平大于或等于9g/dL(必要时输血)。例如，在第一次发生大于3级(严重)非血液学毒性、4级血小板减少症(血小板计数小于25000个细胞/mm3)、3级血小板减少症(血小板计数小于50000个细胞/mm3)伴随需要输血的出血、4级中性粒细胞减少症(中性粒细胞计数小于500个细胞/mm3)或与感染/败血症或任何需要频繁或延长(大于2周)剂量延迟的不良反应相关联的任何级别中性粒细胞减少症(中性粒细胞计数<LLN)时，鲁比卡丁剂量从约3.2mg/m2减少至2.6mg/m2(或初始剂量的80％至85％)，并且下一个周期延迟，直至患者的中性粒细胞计数大于1500个细胞/mm3；血小板计数大于约100000/mm3；并且血红蛋白水平大于约9g/dL。在某个实施方式中，如果鉴定的不良事件由孤立的4级中性粒细胞减少症组成，则所述方法包括向患者施用一个剂量的G-CSF(“二级G-CSF预防”)作为预防以管理孤立的4级中性粒细胞减少症，并且然后施用与先前剂量相等的鲁比卡丁剂量，而不是减少鲁比卡丁剂量。如果在第一剂量减少之后，患者发生需要剂量减少的不良事件(大于3级(严重)非血液学毒性、4级血小板减少症(血小板计数小于25000个细胞/mm3)、3级血小板减少症(血小板计数小于50000个细胞/mm3)伴随需要输血的出血、4级中性粒细胞减少症(中性粒细胞计数小于500个细胞/mm3)或与感染/败血症或任何需要频繁或延长(大于2周)剂量延迟的不良反应相关联的任何级别中性粒细胞减少症(中性粒细胞计数<LLN))中的一种，则一旦患者恢复，其中性粒细胞大于或等于1500个细胞/mm3，血小板计数大于或等于100000/mm3并且血红蛋白水平大于或等于9g/dL(必要时输血)，3周后随后的剂量减少至2.6mg/m2(或初始剂量的60％至65％)。在第二剂量减少之后，患者再次具有需要剂量减少的不良反应，终止治疗。如果因为患者尚未恢复使得绝对中性粒细胞计数大于或等于1500个细胞/mm3并且血小板计数大于或等于100000/mm2导致剂量延迟大于2周，则可以终止治疗。
如果鉴定的不良反应不仅仅是孤立的4级中性粒细胞减少症，则所述方法包括向患者施用减少剂量的鲁比卡丁。两个剂量的鲁比卡丁的施用必须间隔至少21天，无论鲁比卡丁的剂量如何。
一个优选实施方式是治疗有需要的患者的小细胞肺癌(SCLC)，包括转移性SCLC，其包括：(1)通过静脉内输注向患者施用3.2mg/m2鲁比卡丁的第一剂量；(2)鉴定患者的不良反应，其中所述不良反应选自由以下组成的组：≥3级(严重)非血液学毒性、4级血小板减少症(血小板计数小于25000个细胞/mm3)、3级血小板减少症(血小板计数小于50000个细胞/mm3)伴随需要输血的出血、4级中性粒细胞减少症(中性粒细胞计数小于500个细胞/mm3)或与感染/败血症或任何其他不良反应相关联的任何级别中性粒细胞减少症(中性粒细胞计数<LLN)；以及(3)在鉴定到不良反应之后并且在患者的中性粒细胞计数大于1500个细胞/mm3；血小板计数大于约100000/mm3；并且血红蛋白水平大于约9g/dL之后：(i)如果鉴定的不良反应由孤立的4级中性粒细胞减少症(中性粒细胞计数小于500个细胞/mm3)组成，则向患者施用一个剂量的G-CSF和相当于先前剂量的一个剂量的鲁比卡丁；或者(ii)如果鉴定的不良反应不仅仅是孤立的4级中性粒细胞减少症，则向患者施用减少剂量的鲁比卡丁，其中两个剂量的鲁比卡丁的施用间隔21天或20至23天或至少18、19、20、21、22或23天。
在一些实施方式中，在第一次发生不仅仅是孤立的4级中性粒细胞减少症的不良反应之后，第一剂量减少是第一剂量的80％至85％，或者其中在第一次发生不仅仅是孤立的4级中性粒细胞减少症的不良反应之后，第一减少剂量是2.6mg/m2。在一些实施方式中，在第二次发生不仅仅是孤立的4级中性粒细胞减少症的不良反应之后，第二减少剂量是第一剂量的60-65％，或者其中在第二次发生不仅仅是孤立的4级中性粒细胞减少症的不良反应之后，第二减少剂量是2.0mg/m2，其中向患者施用第二减少剂量。在施用第二减少剂量之后鉴定到不良反应之后，中止鲁比卡丁的施用。
在施用初始剂量或随后剂量的鲁比卡丁之前，患有SCLC，特别是转移性SCLC的患者，包括成人患者具有至少1500个细胞/mm3的绝对中性粒细胞计数和至少100000/mm3的血小板计数。因此，提供了一种通过每3周施用3.2mg/m2剂量的鲁比卡丁来治疗具有至少1500个细胞/mm3的绝对中性粒细胞计数和至少100000/mm3的血小板计数的SCLC，包括转移性SCLC患者的方法，如果患者经历不良事件，经受剂量延迟或剂量减少。
提供了用于通过剂量减少和/或剂量延迟管理在治疗SCLC，包括转移性SCLC中可能与鲁比卡丁施用相关联的血液学毒性、骨髓抑制作用和/或肝毒性的方法。可能触发剂量延迟或减少的不良事件包括4级或任何级别的发热性中性粒细胞减少症(4级中性粒细胞减少症是中性粒细胞计数小于500个细胞/mm3)、3级血小板减少症伴随出血或4级血小板减少症(3级血小板减少症是25000-50000个血小板/mm3并且4级血小板减少症是小于25000个血小板/mm3)、2级或更高级别的肝毒性或其他不良反应。在所有这些不良反应的情况下，随后的剂量可以延迟，直至患者恢复，使得患者表现出小于或等于1级中性粒细胞减少症(大于1500个细胞/mm3)，具有100000/mm3的血小板计数或肝毒性或其他1级或更低级别的不良反应。表现出4级中性粒细胞减少症或任何级别的发热性中性粒细胞减少症、3级伴随出血或4级血小板减少症或3级或更高级别的肝毒性或其他不良反应的患者，在恢复之后，在随后的治疗周期中施用减少的剂量。如果先前的剂量是3.2mg/m2，则减少的剂量是2.6mg/m2，并且如果先前的剂量是2.6mg/m2，则减少的剂量是2.0mg/m2，每三周一次。如果患者在2.0mg/m2的剂量之后经历指示剂量减少的不良事件，则可以终止治疗。对于表现出4级中性粒细胞减少症的患者，如果向患者施用G-CSF预防，则一旦患者恢复，随后的剂量可以不减少，即可以与先前的剂量相同，每三周一次。对于表现出2级肝毒性或其他不良反应的患者，在患者恢复至1级或更低级别毒性之后，随后的剂量与先前剂量相同，每三周一次。
因此，提供了通过向具有至少1500个细胞/mm3的绝对中性粒细胞计数和至少100000/mm3的血小板计数的有需要的患者施用3.2mg/m2鲁比卡丁的剂量，优选通过在60分钟内输注来治疗SCLC，包括转移性SCLC的方法。在另一个实施方式中，在先前剂量之后21天，患者具有至少1500个细胞/mm3的绝对中性粒细胞计数和至少100000/mm3的血小板计数，并且施用3.2mg/m2剂量的鲁比卡丁，优选通过在60分钟内输注来进行。在实施方式中，在施用鲁比卡丁之前，监测患者的肝毒性并且没有肝毒性。以21天(3周)间隔向具有至少1500个细胞/mm3的绝对中性粒细胞计数和至少100000/mm3血小板计数的患者施用随后的治疗。
在某些实施方式中，提供了通过以3.2mg/m2的剂量施用鲁比卡丁，包括通过在60分钟内输注，然后监测患者的血液学或肝反应的不良反应来治疗有需要的患者的SCLC，包括转移性SCLC的方法。在施用3.2mg/m2鲁比卡丁的剂量的患者表现出4级中性粒细胞减少症(中性粒细胞计数小于500个细胞/mm3)或任何发热性中性粒细胞减少症的情况下，则不施用随后的鲁比卡丁剂量，直至先前剂量之后21天后或当患者表现出低于1级中性粒细胞减少症(至少1500个细胞/mm3)时，这可能是先前剂量后大于21天，并且然后以每三周2.6mg/m2的减少剂量施用鲁比卡丁，或在进行G-CSF预防的同时以每三周3.2mg/m2的剂量施用鲁比卡丁。在施用3.2mg/m2剂量的鲁比卡丁的患者表现出3级血小板减少症(25000-50000个血小板/mm3)伴随出血或4级血小板减少症(小于25000个血小板/mm3)的情况下，则不施用随后的鲁比卡丁剂量，直至先前剂量之后21天后或当患者表现出大于或等于100000/mm3的血小板计数时，并且随后的剂量是每三周(21天)2.6mg/m2的减少剂量。在施用3.2mg/m2剂量的鲁比卡丁的患者表现出肝毒性或为2级或3级或4级的其他不良反应的情况下，则不施用随后的鲁比卡丁剂量，直至先前剂量之后21天后或当患者表现出小于或等于1级肝毒性(或其他不良反应)时，并且如果患者表现出2级肝毒性(或2级或其他不良反应)，则随后的剂量是每三周3.2mg/m2的剂量，并且如果患者表现出3级或4级肝毒性或其他不良反应，则随后的剂量是每三周(21天)2.6mg/m2的减少剂量。如果在剂量减少之后，患者表现出4级中性粒细胞减少症或任何级别的发热性中性粒细胞减少症、3级血小板减少症伴随出血或4级血小板减少症、或3级或4级肝毒性或其他不良反应中的一种，则不施用随后的剂量，直至21天后或当患者如上详述恢复时，并且然后施用每三周2mg/m2鲁比卡丁的进一步减少剂量或在4级中性粒细胞减少症的情况下，在进行G-CSF预防的同时施用与先前剂量相同的鲁比卡丁剂量。如果患者在2mg/m2鲁比卡丁的剂量下停止耐受(即，在鲁比卡丁施用之后，表现出4级中性粒细胞减少症或任何级别的发热性中性粒细胞减少症、3级血小板减少症伴随出血或4级血小板减少症、或3级或4级肝毒性或其他不良反应中的一种)或者如果施用延迟超过计划剂量后2周(在先前剂量之后21天)，则中止治疗。
与强效或中度CYP3A抑制剂的共施用增加鲁比卡丁全身暴露，并且因此服用CYP3A抑制剂的患者移除CYP3A抑制剂或建议停止服用CYP3A抑制剂，或可替代地鲁比卡丁的剂量例如从3.2mg/m2的剂量降低至2.6mg/m2或2.0mg/m2的剂量。CYP3A抑制剂的实例包括克拉霉素、红霉素、地尔硫卓、伊曲康唑、酮康唑、利托那韦、维拉帕米、金印草和葡萄柚。因此，提供了治疗患者的SCLC，特别是转移性SCLC或实体瘤的方法，其通过以下进行：每3周施用一个剂量的鲁比卡丁，包括3.2mg/m2鲁比卡丁，其中患者未服用CYP3A抑制剂(并且可能在鲁比卡丁给药之前已经移除CYP3A抑制剂以避免药物相互作用)，或者如果患者还服用CYP3A抑制剂，施用小于3.2mg/m2的剂量，包括2.6mg/m2或2.0mg/m2)。
与强效CYP3A诱导剂的共施用降低鲁比卡丁全身暴露，这可能降低功效。CYP3A诱导剂的实例包括苯巴比妥、苯妥英、利福平、圣约翰草和糖皮质激素。因此，提供了治疗患者的SCLC，特别是转移性SCLC或实体瘤的方法，其通过每3周施用一个剂量的鲁比卡丁，包括3.2mg/m2鲁比卡丁来进行，其中患者未服用强效或中度CYP3A诱导剂。
实体瘤的组合疗法
在其他实施方式中，本发明涉及癌症的治疗，并且更具体地实体瘤，特别是子宫内膜癌、SCLC、软组织肉瘤(包括尤文肉瘤或滑膜肉瘤)、胶质母细胞瘤(包括幕上或幕内肿瘤)、胰腺癌、间皮瘤、结直肠癌和上皮性卵巢癌的治疗中鲁比卡丁与拓扑异构酶I和/或II抑制剂的组合。在优选实施方式中，实体瘤是子宫内膜癌、SCLC、软组织肉瘤(包括尤文肉瘤和滑膜肉瘤)或胶质母细胞瘤。在一些实施方式中，治疗患有实体瘤的患者的方法包括施用1至2.5mg/m2剂量的鲁比卡丁与其他抗癌剂，诸如选自SN-38或伊立替康的拓扑异构酶抑制剂的组合，其中鲁比卡丁以1至2.5mg/m2的剂量，特别是2.0mg/m2施用，并且其中拓扑异构酶抑制剂以相当于50至75mg伊立替康/m2的剂量施用。拓扑异构酶I和/或II抑制剂的化疗组包括但不限于拓扑替康、SN-38、伊立替康、喜树碱、鲁比替康、依托泊苷、安吖啶和替尼泊苷。特别优选的是癌症，特别是实体瘤的治疗，并且更具体地子宫内膜癌、SCLC、软组织肉瘤(包括尤文肉瘤和滑膜肉瘤)、胶质母细胞瘤、胰腺癌、间皮瘤、结直肠癌和上皮性卵巢癌的治疗中鲁比卡丁与伊立替康的组合。
在一些实施方式中，鲁比卡丁以1、1.5、2或2.4mg/m2的剂量施用，并且拓扑异构酶抑制剂以相当于50至75mg/m2伊立替康的剂量施用。在优选实施方式中，鲁比卡丁以2mg/m2的剂量施用，并且伊立替康以75mg/m2的剂量施用。将G-CSF与所述组合一起施用于患者。
在一些实施方式中，在治疗周期的第一天施用鲁比卡丁和拓扑异构酶抑制剂。在一些实施方式中，所述方法还包括向患者施用G-CSF以管理疗法的骨髓抑制作用。在另一个实施方式中，在治疗周期的第7、8、9或10天还向患者施用拓扑异构酶抑制剂。在一些实施方式中，治疗周期是18、19、20、21、22、23、24或25天周期。
在具体实施方式中，提供了治疗有需要的患者的实体瘤的方法，其通过以下进行：在治疗周期的第1天施用一个剂量的鲁比卡丁，特别是2.0mg/m2的剂量和75mg/m2剂量的伊立替康，并且然后在治疗周期的第8天施用75mg/m2伊立替康的剂量，与G-CSF一起施用以管理疗法的骨髓抑制作用。治疗周期可以是3周(21天)周期，使得随后的治疗周期在第22天开始。在某些实施方式中，在治疗周期的第1天施用组合剂量之后表现出血液学毒性(包括3-4级不良事件)的患者可以在第8天(或此治疗周期中的任何其他时间)不施用伊立替康剂量，或者可以在治疗周期的第8天或在治疗周期的任何其他时间施用减少剂量的伊立替康。治疗可以包括多个治疗周期，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。具体地，可以向患者施用1、2、3、4、5或更多个，包括8、10、12、15、20或30或更多个周期的组合治疗。
在具体实施方式中，组合治疗方法使得肿瘤大小减小，产生至少4.3个月(特别是对于SCLC)、至少7.1个月(特别是对于子宫内膜癌)、至少2.6个月(特别是对于软组织肉瘤)或至少1.4个月(特别是对于胶质母细胞瘤)的中值无进展存活期。
在一个实施方式中，所述方法还包括在治疗周期的第一天施用一种或多种止吐剂(如上文针对用鲁比卡丁治疗SCLC详细描述的)和如本文针对SCLC的治疗所述的输注后止吐治疗。
药物组合物和制备方法
可以使用的鲁比卡丁的药物组合物包括溶液、冻干组合物等，以及用于静脉内施用的合适赋形剂。
在一方面，鲁比卡丁作为稳定且无菌的冻干产品来提供和储存，所述冻干产品包含鲁比卡丁、来源于有机酸的缓冲液(例如，有机羧酸缓冲液)、二糖以及当组合物在适当的溶剂中重构时提供适当的pH用于注射的足够的碱。
在一些实施方式中，有机羧酸缓冲液来源于有机酸，其选自由以下组成的组：乳酸、丁酸、丙酸、乙酸、琥珀酸、柠檬酸、抗坏血酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、富马酸、谷氨酸、天冬氨酸、葡萄糖酸和α-酮戊二酸。在一些实施方式中，有机羧酸缓冲液来源于选自乳酸或琥珀酸的有机酸。在一些实施方式中，有机羧酸缓冲液来源于乳酸。在某些实施方式中，缓冲液不是磷酸盐缓冲液。
在一些实施方式中，二糖选自由蔗糖、海藻糖或乳糖或其组合组成的组。在一些实施方式中，二糖是蔗糖。
在一些实施方式中，碱选自由碳酸盐、氢氧化物、碳酸氢盐和铵盐组成的组。特别优选的碱是碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、NH4OH、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸氢钙。在一些实施方式中，碱是氢氧化钠。
在一些实施方式中，重构冻干组合物的pH为约4。在一些实施方式中，重构冻干组合物的pH为约3至约5。在一些实施方式中，重构冻干组合物的pH为约3.5至约4.5。在一些实施方式中，重构冻干组合物的pH为3.8至4.1。
在一些实施方式中，稳定冻干产品包含鲁比卡丁；乳酸；氢氧化钠和蔗糖，并且重构冻干组合物的pH为3.8至4.1。在一些实施方式中，稳定冻干产品包含4mg鲁比卡丁；22.1mg乳酸；5.1mg氢氧化钠(或包含约0.25mmol乳酸盐)；和800mg蔗糖。在一些实施方式中，稳定冻干产品基本上由以下组成：4mg鲁比卡丁；22.1mg乳酸；5.1mg氢氧化钠(或包含约0.25mmol乳酸盐)；和800mg蔗糖。
本发明的含有鲁比卡丁的制剂可以通过冷冻干燥本发明的呈缓冲本体溶液形式的组合物来制备，所述组合物包含鲁比卡丁、来源于有机酸的缓冲液(诸如乳酸盐缓冲液或琥珀酸盐缓冲液)和二糖。二糖优选是蔗糖。通常将本体溶液缓冲至例如约3至5，优选约3.5至4.5的pH，更优选pH 3.8至4.1。优选的缓冲剂是乳酸钠缓冲液。在优选的实施方式中，乳酸盐缓冲液包含乳酸和碱，优选药学上可接受的无机碱，诸如氢氧化钠。
由此，在本发明的实施方式中，提供了一种缓冲冻干组合物，其包含鲁比卡丁、来源于有机酸的缓冲液(诸如乳酸盐缓冲液或琥珀酸盐缓冲液)和二糖；其中所述缓冲液被配置成使得在重构时，重构冻干组合物的pH为约3至约5、约3.5至约4.5、或3.8至4.1。
本发明已经确定了允许将鲁比卡丁完全溶解在所需缓冲液中的同时最小化杂质生成的方法。在实施方式中，使用有机酸缓冲液允许将鲁比卡丁直接溶解在有机酸缓冲液中(优选在约1至5、约2至4.5、约3至4.5或约4的pH下)，接着添加膨胀剂(诸如二糖，优选蔗糖)。这种配制策略能够直接溶解到本体制剂中，并避免对预溶解步骤的需要。在一个实施方式中，提供了鲁比卡丁的直接溶解，包括将鲁比卡丁溶解在有机酸缓冲液中(优选在约1至5、约2至4.5、约3至4.5或约4的pH下)，接着添加膨胀剂(诸如二糖，优选蔗糖)以形成本体溶液。本体溶液可以经历灭菌过滤。然后可以根据所需剂量将本体溶液填充在小瓶中。然后可以将小瓶中的本体溶液冻干以形成冻干缓冲鲁比卡丁制剂。然后可以重构冻干制剂以形成重构溶液。可以稀释重构溶液以形成注射溶液。优选地，在直接溶解的情况下，鲁比卡丁是无定形的或基本上无定形的。
如本文所解释的，鲁比卡丁具有有限的水溶性。已发现，通过首先在来源于有机酸(例如，乳酸、琥珀酸、柠檬酸或乙酸)的缓冲液中形成浓缩的鲁比卡丁预溶液，将其进一步用注射用水稀释来提高鲁比卡丁在本体溶液中的溶解度。然后将二糖溶解在含有碱性成分的水溶液，例如氢氧化钠水溶液中，并且在将pH调节至设定值时，将鲁比卡丁的预溶液和含有二糖的缓冲溶液混合以获得在含有二糖(例如，蔗糖)的pH＝4有机缓冲液中的鲁比卡丁本体溶液。在此过程之后，可以增加本体溶液中的鲁比卡丁浓度，从而能够减小小瓶填充体积。在本发明的这些实施方式中，填充体积通常相对于常规填充体积减小约80％。通过说明而非限制的方式，本发明的实施方式提供在10ml小瓶内在2ml溶液中的1mg鲁比卡丁的填充体积；或在30ml小瓶内在8ml溶液中的4mg鲁比卡丁的填充体积。在本发明的其他实施方式中，填充体积可以任选地通过增加鲁比卡丁浓度来进一步减小。
提供了可用于提高鲁比卡丁在本体溶液中的溶解度的方法，其包括将鲁比卡丁溶解在乳酸，例如0.31M乳酸(25mg/mL)中，并且随后用注射用水稀释溶液以产生在0.1M乳酸中的鲁比卡丁浓缩溶液，将含有预溶解的鲁比卡丁的溶液与包含乳酸钠缓冲液和二糖的缓冲盐溶液混合，并且任选地调节pH。在本发明的一些说明性但非限制性的实施方式中，pH调节是用乳酸盐缓冲液实现的。
根据本发明的用于冷冻干燥的本体溶液的说明性实施方式通过用氢氧化钠和乳酸在pH 4下缓冲的鲁比卡丁溶液和作为填充剂的蔗糖提供。
根据本发明的方法的说明性实施方式如下提供：将鲁比卡丁溶解在0.31M乳酸中，pH～3，并且随后用注射用水稀释以产生在0.1M乳酸中的8.3mg/mL鲁比卡丁浓缩溶液，pH～3。通过将0.31M乳酸溶液与0.01M氢氧化钠溶液混合以形成0.05M乳酸缓冲盐溶液来制备乳酸钠缓冲盐溶液。然后将蔗糖添加到乳酸钠缓冲盐溶液中。用注射用水稀释含有蔗糖的0.05M乳酸缓冲盐溶液，以产生含有17％蔗糖的0.04M乳酸钠缓冲液，pH～4.2。然后混合两种溶液，在0.1M乳酸中的8.3mg/mL鲁比卡丁，pH～3，和含有17％蔗糖的0.04M乳酸钠缓冲液，pH～4.2。在继续之前在所有步骤中目视检查溶解，并且当目视如此评价时认为溶解完成。检查溶液的pH，并且通过缓慢添加合适的酸或碱将其调节至约1至约5范围内，更优选地约2至约4.5范围内，甚至更优选地约3至约4.5范围内的值，并且最优选地调节至约4.0的pH。这种酸的一个优选实施方式是乳酸，在这种情况下优选的浓度是约0.1M。任选地添加合适的碱以控制pH。这种碱的一个优选实施方式是氢氧化钠，优选地在溶液中，在这种情况下优选的浓度是约0.1M。最后通过添加合适的生物相容性流体，优选地注射用水来调节体积。所得的本体溶液优选包含在0.03M乳酸钠缓冲液中的0.5mg鲁比卡丁，pH＝4，具有10％(w/v)蔗糖。然后根据所需剂量将本体溶液填充在小瓶中。
在实施方式中，待溶解的鲁比卡丁是至少部分结晶的。待溶解的鲁比卡丁可以呈本文所述的一种或多种固态形式。已发现结晶鲁比卡丁(包括部分结晶的)鲁比卡丁比无定形鲁比卡丁的溶解度低。通过实例的方式，虽然0.5mg/mL的无定形鲁比卡丁在0.03M乳酸钠缓冲液pH 4中的直接溶解在大约30分钟内完成，但是部分结晶的鲁比卡丁在2小时内仅达到目标浓度的60％-70％，这意味着它具有慢得多的溶解动力学。
已发现降低pH加速部分结晶的鲁比卡丁的溶解动力学。由此，在实施方式中，在添加其他赋形剂之前，在有机酸中制备浓缩的鲁比卡丁溶液。在优选实施方式中，有机酸具有小于4、优选地小于3.5、更优选地小于3或约3的pH。研究了鲁比卡丁在不同摩尔浓度的有机酸乳酸中的最大溶解度。溶解度较高并且在0.05M乳酸的7.2mg/ml至0.5M乳酸的90.4mg/ml范围内线性增加。在一个优选实施方式中，将鲁比卡丁溶解在摩尔浓度为约0.1M至0.5M、优选地约0.2M至0.4M、更优选地约0.3M的有机酸中。示例性摩尔浓度为0.31M有机酸。
鲁比卡丁可以先溶解在高浓度有机酸中。在一个优选实施方式中，预溶解步骤为至少30分钟、至少60分钟或至少90分钟、在30-90分钟之间、在60-90分钟之间、在60-70分钟之间或约60分钟。在溶解后，可以稀释预溶解溶液以形成所需浓度，例如8.3mg/ml。稀释可以涉及用WFI进行x1、x2、x3或更多次稀释以获得目标浓度。在实施方式中，进行稀释以实现适当摩尔浓度的所需浓度。通过实例的方式，添加2x初始体积的有机酸的x3稀释可以在0.1M有机酸(例如，乳酸)中实现8.3mg/mL。
在制造过程中，溶解步骤的体积容量可能有限，并且因此用有限的有机酸有利地实现鲁比卡丁溶解。由此，使用高摩尔浓度的有机酸可以在有限的有机酸体积中实现高鲁比卡丁浓度。
在实施方式中，使用多步配混策略来制备鲁比卡丁。步骤1是以上所述的预溶解步骤，例如：将部分结晶的鲁比卡丁在25mg/mL下预溶解在0.31M乳酸中，并且用WFI稀释3x以获得在0.1M乳酸中8.3mg/mL的浓缩溶液。为避免鲁比卡丁沉淀，剩余的赋形剂在添加到配混制剂中时应具有酸性pH。已发现高浓度的鲁比卡丁溶液可以与5.6或更低，例如在4至5.6或4.2至5.6之间的pH的缓冲溶液混合，而没有鲁比卡丁的沉淀。由此，在步骤2中，可以在合适的pH下制备含有膨胀剂(例如，二糖)的有机缓冲溶液。通过实例的方式，这可以包括制备在约4.2的pH下的含有蔗糖的0.04M乳酸钠缓冲液。在步骤3中，将来自步骤1和步骤2的溶液合并以形成最终的本体溶液。最终的本体溶液可以用WFI进行调节，以实现最终的目标重量。通过实例的方式，在步骤3中，将在pH≈3的0.1M乳酸中的8.3mg/mL鲁比卡丁浓缩溶液用含有蔗糖的0.04M乳酸钠缓冲液pH≈4.2稀释。通过示例方式，用WFI调节至最终重量之后的最终本体溶液组合物可为在0.03M乳酸钠缓冲液pH＝4+10％(w/v)蔗糖中的0.5mg/mL鲁比卡丁。因此，本发明确定了配制部分结晶的鲁比卡丁的配混策略。
在一个实施方式中，冻干组合物包含或由以下组成：4mg鲁比卡丁、800mg蔗糖、22.1mg乳酸和5.1mg氢氧化钠。在一些实施方式中，冻干组合物中的重量比为0.4％与0.6％(w/w)之间的活性化合物、96％至98％(w/w)的蔗糖、2％至3％(w/w)的乳酸和0.5％至0.7％(w/w)的氢氧化钠。在优选实施方式中，冻干组合物中的重量比为0.5％(w/w)的活性化合物、96.2％(w/w)的蔗糖、2.7％(w/w)的乳酸和0.6％(w/w)的氢氧化钠。对于4mg鲁比卡丁，冻干制剂含有约0.25mmol的乳酸离子。当在小瓶中重构至8ml时，所得溶液为0.5mg/ml鲁比卡丁、0.03M乳酸钠缓冲液、10％w/v蔗糖，pH为约4.0(pH范围为3.5至4.5，优选地3.8至4.5)。
冻干材料通常存在于小瓶中，其含有指定量的鲁比卡丁。优选地，鲁比卡丁的冻干组合物在30mL小瓶中提供。冻干组合物中的指定量的鲁比卡丁可以在0.2至5mg之间，或约1mg、约2mg、约3mg或约4mg。冻干组合物中的指定量的鲁比卡丁优选为4mg。在冻干的实施方式中，所述组合物含有按重量计0.4％与0.6％之间的鲁比卡丁，优选为0.5％。
需要确保鲁比卡丁是无菌的并无菌填充到小瓶中。这对于肠胃外药物是至关重要的。根据本发明的实施方式，不使用通过热或伽马辐射进行的最终灭菌来避免鲁比卡丁的降解。相反，根据本发明的实施方式，在无菌小瓶填充之前对鲁比卡丁本体溶液进行灭菌过滤。在实施方式中，过滤器可以是诸如PVDF或PES的过滤器。在实施方式中，过滤器可以是0.2μm过滤器。
鲁比卡丁药物制剂的储存
本发明的实施方式还提供了一种储存冻干鲁比卡丁组合物的方法。需要确保鲁比卡丁在至少24个月内是稳定的。鲁比卡丁冻干制剂是储存稳定的，使得在5℃±3℃下延长储存之后，鲁比卡丁保留其治疗有效性并表现出最小的化学降解(例如，使降解最小化并在可接受的公差内；例如，如通过HPLC分析确定的鲁比卡丁的杂质和降解产物分布、每种杂质和降解产物的量、鲁比卡丁含量在延长储存之前和之后是基本上相同的)。
在一方面，当本公开的冻干鲁比卡丁组合物在延长时间(例如，至少24个月)内储存时，所述组合物使由鲁比卡丁的去乙酰化产生的鲁比卡丁降解产物(“杂质D”)(通过商业HPLC测定具有0.87至0.88的相对保留时间)的量最小化。在一些实施方式中，在5℃±3℃下延长储存之后，存在的杂质D的量小于制剂中鲁比卡丁总重量的0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％或0.8％wt/wt。杂质B、D和G具有以下结构：
在一个优选实施方式中，储存冻干鲁比卡丁组合物的方法包括在5℃±3℃的温度下储存包含4mg鲁比卡丁；乳酸盐缓冲液；和二糖的冻干组合物，持续至少24个月，其中冻干组合物被配制成使得用8mL水进行的重构将产生具有3.5至4.5的pH和0.5mg/ml鲁比卡丁浓度的溶液，并且其中在至少24个月的储存之后，组合物中存在的杂质D的量不超过鲁比卡丁总重量的0.8％wt./wt.。在一些实施方式中，冻干鲁比卡丁组合物在5℃±3℃的温度下储存24个月、30个月、36个月、42个月、48个月或60个月，其中在储存24个月、30个月、36个月、42个月、48个月或60个月后，组合物中存在的鲁比卡丁降解产物杂质D的量不超过鲁比卡丁总重量的0.8％wt./wt.。在一些实施方式中，在约5℃±3℃下储存60个月后组合物中存在的杂质D的量不超过鲁比卡丁总重量的0.8％wt./wt、或小于0.7％wt./wt.、小于0.6％wt./wt.、小于0.5％wt./wt.或小于0.4％wt./wt.。在一个实施方式中，在储存至少36个月之后，组合物中存在的鲁比卡丁降解产物杂质D的量不超过鲁比卡丁总重量的0.8％wt./wt.。在一些实施方式中，在约5℃±3℃下储存24个月、30个月或36个月之后，杂质和降解产物的总％(以％面积计)不超过0.6％、0.7％、0.8％、0.9％或1.0％(％面积)。在一些实施方式中，组合物中存在的杂质D的初始量(即，冻干一天)小于鲁比卡丁总重量的0.4％wt./wt.。在一些实施方式中，组合物中存在的杂质D的初始量为鲁比卡丁总重量的至少0.05％wt./wt.或至少0.1％wt./wt.。在一些实施方式中，组合物中存在的杂质D的初始量不超过鲁比卡丁总重量的0.8％wt./wt.、不超过0.5％wt./wt.或不超过0.1％wt./wt.。在一些实施方式中，在约5℃±3℃下储存24个月、30个月、36个月、48个月或60个月之后，与由其制备制剂的本体溶液相比，稳定冻干鲁比卡丁制剂显示出可忽略不计的鲁比卡丁测定含量的降解，例如与鲁比卡丁的量相比在鲁比卡丁总量的1.0％、0.5％或0.2％内的鲁比卡丁的量降低。
因此，提供了稳定冻干鲁比卡丁制剂，其包含在约48的缓冲液与鲁比卡丁的摩尔比(包括52至46、54至44、50至48、52至58的摩尔比，或51至48的摩尔比)下来源于有机酸的缓冲液(例如，有机羧酸缓冲液，诸如琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐或乳酸盐缓冲液)，以及作为膨胀剂的蔗糖，所述制剂在8mL水中重构时，具有约4.0的pH，包括pH 3.5-4.5或pH 3.8-4.1，其包含不超过鲁比卡丁总重量的0.8％wt/wt，或小于0.7％wt./wt.、小于0.6％wt./wt.、小于0.5％wt./wt.或小于0.4％wt./wt的杂质D，并且优选地，杂质D在5℃±3℃下储存12个月、24个月、30个月、36个月、48个月或60个月之后；或在25℃/60％RH下储存3个月、6个月、9个月、12个月或18个月之后；或在40℃/60％RH下储存1个月、3个月、6个月或12个月之后不增加至超过鲁比卡丁总重量的0.8％wt/wt。在这些实施方式中，鲁比卡丁是4mg鲁比卡丁或在第1天通过测定测量的鲁比卡丁的量的95％至105％或97％至103％。
还提供了通过在具有鲁比卡丁的冻干制剂中并入来源于有机酸的缓冲液，优选地乳酸盐或琥珀酸盐缓冲液来减少冻干制剂中的鲁比卡丁降解的方法，所述方法使得制剂中的杂质D在5℃±3℃下储存12个月、24个月、30个月、36个月、48个月或60个月之后；或在25℃/60％RH下储存3个月、6个月、9个月、12个月或18个月之后；或在40℃/60％RH下储存1个月、3个月、6个月或12个月之后不超过鲁比卡丁总重量的0.5％wt/wt、0.6％wt/wt、0.7％wt/wt或0.8％wt/wt，特别是当鲁比卡丁的量是4mg鲁比卡丁或在第1天通过测定测量的鲁比卡丁的量的95％至105％或97％至103％时。
在稳定冻干鲁比卡丁制剂的储存中可以最小化的其他杂质或降解产物可以是在商业HPLC方法上具有以下相对保留时间的降解产物：rrt 0.68、rrt 0.80、rrt1.11(杂质G)和1.12。
在另外的实施方式中，冻干鲁比卡丁制剂的总残留水含量不超过3％(w/w)，优选地不超过1.5％(w/w)，优选地不超过1％(w/w)，优选地在0.5-0.7％(w/w)之间。
本发明的实施方式还提供了一种药物产品，其包括容纳冻干鲁比卡丁组合物的小瓶。在一个优选实施方式中，所述药物产品包括容纳冻干组合物的小瓶，所述冻干组合物由以下组成：4mg鲁比卡丁；22.1mg乳酸；5.1mg氢氧化钠(或包含约0.25mmol乳酸盐)；和800mg蔗糖；以及附贴到小瓶上的标签，其包括自生产日期起至少48个月的有效期。在一些实施方式中，附贴到小瓶上的标签包括自生产日期起至少24个月、至少30个月、至少36个月、至少42个月或至少48个月的有效期。在一些实施方式中，小瓶具有30mL至50mL的大小，诸如30mL、35mL、40mL、45mL或50mL。在一个优选实施方式中，小瓶是30mL小瓶。对30mL的小瓶大小进行优化，以克服较大小瓶大小的限制，所述限制导致由于冷冻干燥机容量降低而使得生产能力降低，并且由于大小还导致足够的可提取体积。30mL的小瓶大小克服了这两个限制。
鲁比卡丁固态形式及其用途
在根据本发明的实施方式中，预冻干鲁比卡丁包含至少一些结晶材料。预冻干鲁比卡丁可以是部分结晶的。使用部分结晶的预冻干鲁比卡丁具有优势，包括更好地控制杂质和/或降解产物。
本发明已经鉴定了一种新型固态形式的鲁比卡丁，它在典型的药物加工条件下比已知的无定形形式(下文称为A形式)更容易处理。无定形A形式可以通过WO 03/014127中所述的方法获得。A形式在其操作过程中变得带静电，从而导致生产问题。因此，需要获得一种在典型的药物加工条件下更易于处理的鲁比卡丁形式。
在根据本发明的实施方式中，提供了一种新型固态形式的鲁比卡丁，以下命名为形式B的鲁比卡丁。与已知的A形式相比，B形式显示有利的物理特性。例如，B形式显示比现有已知形式的鲁比卡丁更好的摩擦电特性。摩擦起电是某些材料通过摩擦与不同材料接触后变得带电的过程。在许多制药操作中，不受控制的静电可能导致严重的生产问题。这些问题可能包括产品污染、产品损失、清洁和安全，并且所述问题可能在纳摩尔细胞毒性药物诸如鲁比卡丁中加剧。即使在最严格的洁净室中，静电荷也吸引来自人员、工艺和设备的微粒，因此采取适当的措施以确保将其保持在最低限度是重要的。
与已知形式的鲁比卡丁相比，B形式显示较低的平均电荷密度。与已知形式的鲁比卡丁相比，B形式还显示更窄的电荷密度分散。与已知形式的鲁比卡丁相比，B形式的鲁比卡丁具有较低的残留溶剂。与已知形式的鲁比卡丁相比，B还具有简化的杂质分布。这些特性使其特别适用于制备药物。预冻干鲁比卡丁可以包含B形式。B形式的量可以变化并且可以被认为是结晶混合物(部分结晶)。在其他实施方式中，结晶混合物可以包含其他结晶鲁比卡丁(例如，非B形式的结晶鲁比卡丁)。
在另外的实施方式中，本发明涉及一种制备B形式的鲁比卡丁的方法，其包括：a)制备包含鲁比卡丁或其质子化形式的酸性水溶液；和b)用碱或碱性缓冲液碱化所得的酸性水溶液，以使B形式的鲁比卡丁沉淀。随后可以将B形式的鲁比卡丁转化为不同的物理形式，优选无定形形式。B形式可以用于制备冻干本体产品的制造过程。
在另外的实施方式中，本发明涉及药物组合物，其包含B形式的鲁比卡丁和药学上可接受的载体。此类组合物可以是预冻干组合物。
在另外的实施方式中，本发明涉及一种药物组合物，其包含使用B形式的鲁比卡丁制造的鲁比卡丁和药学上可接受的载体。所述药物组合物可以不再含有任何B形式鲁比卡丁，但是组合物制造过程在一个或多个步骤中使用至少一些B形式。在另外的实施方式中，本发明涉及用于制造包含鲁比卡丁的药物组合物的B形式的鲁比卡丁。在又另外的实施方式中，本发明涉及B形式的鲁比卡丁在制造包含鲁比卡丁的药物组合物中的用途。在又另外的实施方式中，本发明涉及用作药物的B形式的鲁比卡丁。同样，B形式可能不再存在于最终组合物中，但可以在制造过程中使用。
在另外的实施方式中，本发明涉及用作药物的组合物，其包含B形式的鲁比卡丁和药学上可接受的载体。在另外的实施方式中，本发明涉及用作用于治疗癌症的药物的B形式的鲁比卡丁。在另外的实施方式中，本发明涉及用作用于治疗癌症的药物的组合物，其包含B形式的鲁比卡丁和药学上可接受的载体。
在另外的实施方式中，本发明涉及用于制造包含鲁比卡丁的药物组合物的方法，所述药物组合物使用B形式的鲁比卡丁优选作为起始材料。
在另外的实施方式中，本发明还涉及B形式的鲁比卡丁的用途，或包含B形式的鲁比卡丁和药学上可接受的载体的药物组合物在治疗癌症中的用途。在另外的实施方式中，本发明还涉及B形式的鲁比卡丁的用途，或包含B形式的鲁比卡丁和药学上可接受的载体的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。本发明的其他实施方式是治疗方法，以及用于这些方法中的B形式的鲁比卡丁。因此，本发明还提供了一种治疗受癌症影响的任何哺乳动物，尤其是人的方法，其包括向所述受影响的个体施用治疗有效量的B形式的鲁比卡丁或包含B形式的鲁比卡丁和药学上可接受的载体的药物组合物；或由利用B形式的鲁比卡丁的方法制成的药物组合物。
本发明还提供了一种治疗受癌症影响的任何哺乳动物，尤其是人的方法，其包括向所述受影响的个体施用治疗有效量的通过B形式的鲁比卡丁制造的鲁比卡丁。本发明还提供了一种治疗受癌症影响的任何哺乳动物，尤其是人的方法，其包括向所述受影响的个体施用治疗有效量的包含通过B形式的鲁比卡丁制造的鲁比卡丁和药学上可接受的载体的药物组合物。
在另一个实施方式中，本发明涉及具有不超过1％、0.5％、0.1％或基本上未检测到的残留溶剂的鲁比卡丁。在另一个实施方式中，本发明涉及具有高于1.6％w/w或1.7-5％w/w的水含量的鲁比卡丁。在另一个实施方式中，本发明涉及具有不超过5％、4％或3％w/w的水含量的鲁比卡丁。
在固态形式的鲁比卡丁的情况下，本发明中的烷烃可以是支链或非支链的，并且具有约5至约10个碳原子。一种更优选类别的烷烃具有5至9个碳原子。甚至更优选的是具有5、6或7个碳原子的烷烃。本发明的特别优选的烷烃是正戊烷、正己烷、正庚烷、环己烷和甲基环己烷。如本文所用，除非另外说明，否则术语烷烃是指环状和非环状烷烃两者。
在固态形式的鲁比卡丁的情况下，药学上可接受的溶剂是被归类在人用药物注册技术要求国际协调会(International Conference on Harmonisation of TechnicalRequirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)的指南“Impurities:Guideline for residual solvents Q3C(R6)”的2类和3类下的那些。
在一个实施方式中，本发明涉及B形式的鲁比卡丁。
B形式的鲁比卡丁的特征可以在于显示X射线粉末衍射图案，所述图案包括在选自以下的2-θ角处的四个或更多个特征峰：6.2±0.2°、7.6±0.2°、9.0±0.2°、10.9±0.2°、14.9±0.2°和15.3±0.2°。可替代地，B形式的特征可以在于显示包括五个或更多个所述特征峰的X射线粉末衍射图案。可替代地，B形式的特征可以在于显示包括全部六个所述特征峰的X射线粉末衍射图案。
具体地，B形式的鲁比卡丁的特征可以在于包括如下表所示的峰和强度的X射线粉末衍射图案：
| 角度[2-θ] | 相对强度[％] |
| 6.2±0.2° | 79±6 |
| 7.6±0.2° | 100±3 |
| 9.0±0.2° | 63±3 |
| 10.9±0.2° | 100±3 |
| 14.9±0.2° | 76±3 |
| 15.3±0.2° | 75±3 |
在一个优选实施方式中，另外的峰可以在12.4±0.2°、19.2±0.2°和26.5±0.2°的2-θ角处存在。具体地，B形式的鲁比卡丁的特征可以在于包括如下表所示的特征峰和强度的X射线粉末衍射图案：
| 角度[2-θ] | 相对强度[％] | 角度[2-θ] | 相对强度[％] |
| 6.2±0.2° | 79±6 | 14.9±0.2° | 76±3 |
| 7.6±0.2° | 100±3 | 15.3±0.2° | 75±3 |
| 9.0±0.2° | 63±3 | 19.2±0.2° | 34±3 |
| 10.9±0.2° | 100±3 | 26.5±0.2° | 33±3 |
| 12.4±0.2° | 40±3 |
在一个更优选的实施方式中，另外的峰可以在18.4±0.2°、20.7±0.2°和24.9±0.2°的2-θ角处存在。具体地，B形式的鲁比卡丁的特征可以在于包括如下表所示的特征峰和强度的X射线粉末衍射图案：
在一个最优选的实施方式中，本发明涉及B形式的鲁比卡丁，其表现出与图2a或2b中所示的X射线粉末衍射图案中的任一个基本上相同的X射线粉末衍射图案。
另外，B形式的鲁比卡丁的特征可以在于显示包括在2928、1755、1626、1485、1456、1370、1197、1150、1088、1003、959、916和587的波长处的峰的IR光谱。说明性IR光谱在图7b中展示。
另外，B形式的鲁比卡丁的特征可以在于高于150℃时的TG-FTIR降解。
可替代地或另外，B形式的鲁比卡丁的特征可以在于由于水损失相对于150℃的TG-FTIR质量变化。由于水的损失可以是小于约5％、小于约4％或小于约3％。可替代地或另外，B形式的鲁比卡丁的特征可以在于指示优选按重量计约2-3％的水、更优选按重量计2.6％的水的水损失的TG-FTIR。说明性TG-FTIR在图3中展示。
另外，B形式的鲁比卡丁的特征可以在于其中降解在高于130℃时开始的DSC。说明性DSC热谱在图4中展示。
在一个实施方式中，B形式的鲁比卡丁具有不超过约30nC/g、不超过约20nC/g、不超过约10nC/g、不超过约6nC/g、不超过约5nC/g、约5±2nC/g、约4±2nC/g、约4-5nC/g、约5nC/g或约4nC/g的平均电荷密度。在一个实施方式中，B形式的鲁比卡丁具有小于4.8nC/g、在约0.7nC/g至小于4.8nC/g之间或2.4±2nC/g的电荷密度分散。在另一个实施方式中，B形式的鲁比卡丁具有高于1.6％w/w或1.7-5％w/w的水含量。在一个实施方式中，B形式的鲁比卡丁具有不超过1％、0.5％、0.1％或基本上未检测到的残留溶剂。
本发明涵盖鲁比卡丁，其包含至少可检测量的B形式、高达1％w/w的B形式、高达5％w/w的B形式、高达10％w/w的B形式、高达20％w/w的B形式、高达30％w/w的B形式、高达40％w/w的B形式、高达50％w/w的B形式、高达60％w/w的B形式、高达70％w/w的B形式、高达80％w/w的B形式、高达90％w/w的B形式、高达95％w/w的B形式、高达98％w/w的B形式或基本上纯的B形式。在一个实施方式中，如本文所述的部分结晶的鲁比卡丁可以包含至少可检测量的B形式、高达1％w/w的B形式、高达5％w/w的B形式、高达10％w/w的B形式、高达20％w/w的B形式、高达30％w/w的B形式、高达40％w/w的B形式、高达50％w/w的B形式、高达60％w/w的B形式、高达70％w/w的B形式、高达80％w/w的B形式、高达90％w/w的B形式、高达95％w/w的B形式、高达98％w/w的B形式或基本上纯的B形式。w/w旨在意指处于B形式状态的鲁比卡丁的量。由此，仅通过实例的方式，50％w/w意指鲁比卡丁API包含按重量计50％的B形式和按重量计50％的另一种形式，例如无定形A形式。
在一个实施方式中，本发明涉及一种用于制备B形式的鲁比卡丁的方法，其包括：
a)制备包含鲁比卡丁或其质子化形式的酸性水溶液；以及
b)用碱或缓冲液碱化所得的酸性水溶液，以使B形式的鲁比卡丁沉淀。
在步骤a)中，提供鲁比卡丁在酸性水中的溶液。用于制备这种溶液的方法的实例包括但不限于：将任何固体形式的鲁比卡丁溶解在酸性水中；或从在与水不混溶的有机相中包含鲁比卡丁的溶液中将鲁比卡丁提取到酸性水中。在一个优选实施方式中，通过将鲁比卡丁溶解在酸性水中来获得鲁比卡丁的酸性水溶液。
可以使用任何形式的鲁比卡丁，例如无定形的鲁比卡丁来形成结晶的鲁比卡丁。酸性水中的鲁比卡丁的浓度的范围可以是约10至约50g/L。特别优选的是约15至约40g/L的浓度，更优选的是约20至约30g/L的浓度。酸性水中的鲁比卡丁的最优选浓度是约26g/L。
酸性水的优选pH的范围可以是约1至约4，更优选约1至约3，甚至更优选约1至约2，并且最优选是约1。酸性条件可以通过酸或通过缓冲液提供。合适的药学上可接受的酸包括盐酸、磷酸、硫酸、羧酸诸如脂肪族和芳香族羧酸。更优选的酸包括盐酸、磷酸、硫酸、三氟乙酸、硝基苯甲酸和柠檬酸。合适的酸性缓冲剂提供在约1至约4之间的pH。合适的酸性缓冲剂的实例包括但不限于磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、乳酸盐缓冲液、抗坏血酸缓冲液、酒石酸/柠檬酸盐缓冲液、碳酸氢盐/盐酸缓冲液、乙酸盐缓冲液、琥珀酸盐缓冲液和甘氨酸/盐酸缓冲液。更优选地，酸性条件通过酸提供，并且最优选地酸是盐酸。鲁比卡丁在酸性水中的溶液的优选pH的范围可以是约1至约4、约1至约3或约2至约3。
在步骤b)中，用过量的碱或缓冲液处理所得的酸性水溶液以使其碱化并使B形式的鲁比卡丁沉淀。碱化可以用碱或用缓冲液进行。所得的酸性溶液的优选pH的范围可以是约8至约11，最优选地约9至约11。合适的药学上可接受的碱包括碳酸盐、氢氧化物、碳酸氢盐和铵盐。特别优选的碱是碳酸钠、碳酸钾、NH4OH、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾。合适的酸性缓冲液提供在约8至约11之间的pH。合适的碱性缓冲液的实例包括铵和磷酸盐缓冲液，诸如KH2PO4缓冲液、Na2HPO4/柠檬酸和NH4Cl-NH4OH。在一个优选实施方式中，碱化用缓冲液进行，并且在一个最优选的实施方式中，碱化用NH4Cl-NH4OH缓冲液进行。
可以通过分离操作，诸如过滤或离心，优选地通过过滤分离获得的B形式的鲁比卡丁。此外，在过滤之后，可以将分离的固体经受通过任何已知方法进行的干燥处理。可以将沉淀物优选地在真空下，在范围为优选地约15℃至35℃、更优选地约20℃至30℃、并且最优选地约25℃的温度下干燥范围为优选地约10至24小时、更优选地约16至20小时并且最优选地约18小时的时间。
在一个优选的实施方式中，将步骤a)之后获得的酸性水溶液用药学上可接受的与水不混溶的极性溶剂洗涤一次或多次，并且用药学上可接受的与水不混溶的非极性溶剂洗涤一次或多次，然后在步骤b)中用过量的碱或缓冲液对其进行处理。
适用于此洗涤的药学上可接受的与水不混溶的极性溶剂的实例包括氯仿、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、1-戊醇、乙酸丙酯和二氯甲烷。用于此洗涤的更优选的药学上可接受的与水不混溶的极性溶剂是氯仿、乙酸乙酯和二氯甲烷，其中二氯甲烷是最优选的。
适用于此洗涤的优选的药学上可接受的与水不混溶的非极性溶剂包括C5-C7烷烃，诸如正庚烷、正己烷、正戊烷、环己烷和甲基环己烷；正戊烷是最优选的。
在一个实施方式中，本发明涉及药物组合物，其包含B形式的鲁比卡丁和药学上可接受的载体或由包含B形式的鲁比卡丁制造。在组合物中使用或在组合物的制造过程中使用的鲁比卡丁可以包括以下鲁比卡丁，其包含至少可检测量的B形式、高达1％w/w的B形式、高达5％w/w的B形式、高达10％w/w的B形式、高达20％w/w的B形式、高达30％w/w的B形式、高达40％w/w的B形式、高达50％w/w的B形式、高达60％w/w的B形式、高达70％w/w的B形式、高达80％w/w的B形式、高达90％w/w的B形式、高达95％w/w的B形式、高达98％w/w的B形式或基本上纯的B形式。
在实施方式中，如本公开的部分结晶的鲁比卡丁可以包含至少可检测量的B形式、高达1％w/w的B形式、高达5％w/w的B形式、高达10％w/w的B形式、高达20％w/w的B形式、高达30％w/w的B形式、高达40％w/w的B形式、高达50％w/w的B形式、高达60％w/w的B形式、高达70％w/w的B形式、高达80％w/w的B形式、高达90％w/w的B形式、高达95％w/w的B形式、高达98％w/w的B形式或基本上纯的B形式。在替代性实施方式中，其他非B形式的结晶鲁比卡丁可以以相同的w/w量形成部分结晶的鲁比卡丁。
如本文所公开的部分结晶的鲁比卡丁可以用于形成根据本发明的药物组合物。因此，在实施方式中，部分结晶的鲁比卡丁用于制造本体鲁比卡丁溶液，之后将其冻干以形成冻干鲁比卡丁制剂。部分结晶的鲁比卡丁可以包含如本文公开的B形式。
虽然部分结晶的鲁比卡丁可能不存在于最终剂型中(由于溶解和随后的冻干步骤)，但它仍然可以影响最终剂型的特性。通过实例的方式，使用部分结晶的鲁比卡丁可以减少和/或简化包括降解产物在内的总杂质。特征性杂质分布可以证明在制造过程中使用了部分结晶的鲁比卡丁。根据一个实施方式，最终冻干产品中的总降解产物可以不超过(NMT)1.9％、1.8％、1.7％、1.6％、1.5％、1.4％或1.3％。在一个优选的实施方式中，总降解产物不超过1.3％。根据另一个实施方式，最终的冻干产品包含不超过0.8％的杂质D。根据另一个实施方式，最终的冻干产品包含不超过0.3％的任何非指定杂质。
使用部分结晶的鲁比卡丁也可以有利地控制残留溶剂。在一个实施方式中，鲁比卡丁包含不超过0.2％的残留溶剂，优选地不超过0.1％的残留溶剂，优选地基本上未检测到残留溶剂。
在一个实施方式中，用于制造本文公开的组合物的部分结晶的鲁比卡丁可以具有在94.0％-102.0％范围内的测定(％)和低于1.0％的杂质水平。指定杂质及其限值可以是杂质B(≤0.20％)、杂质D(≤0.50％)和/或杂质G(≤0.50％)。任何其他个体非指定杂质可以具有≤0.20％的限值。
鲁比卡丁药物制剂的用途
本发明确定了使用单独的或与其他药剂组合的鲁比卡丁进行治疗的多种方法。当提及治疗方法时，本发明还涵盖制造用于治疗癌症的药物中的鲁比卡丁和/或所述另外的药剂，以及用于治疗癌症的鲁比卡丁和/或所述另外的药剂。以下方法可以利用如本文定义的本发明的组合物。
在一些实施方式中，治疗有需要的患者的SCLC的方法因此包括：(1)通过静脉内输注鲁比卡丁输注溶液以3.2mg/m2的剂量(或2.6mg/m2或2.0mg/m2的减少剂量)向患者施用鲁比卡丁，其中向患者施用的鲁比卡丁输注溶液由冻干组合物制备，所述组合物包含4mg鲁比卡丁、乳酸盐缓冲液和二糖，经重构以形成pH为3.8至4.5的重构溶液。在优选实施方式中，二糖是蔗糖。在一个优选实施方式中，冻干组合物包含4mg鲁比卡丁、乳酸盐缓冲液(优选地由包含22.1mg乳酸和5.1mg氢氧化钠的溶液产生，包含约0.25mmol乳酸盐)和二糖(优选地蔗糖，特别是800mg蔗糖)，其中在约8mL水溶液中重构冻干组合物提供具有约3.8至约4.5的pH的0.5mg/mL鲁比卡丁的鲁比卡丁溶液。在一些实施方式中，通过用等渗溶液稀释重构溶液来制备鲁比卡丁输注溶液，其中等渗溶液是0.9％氯化钠溶液或5％葡萄糖溶液。在一些实施方式中，用至少100mL或至少250mL的等渗溶液稀释重构溶液来制备鲁比卡丁输注溶液。在一些实施方式中，在重构或稀释之后，溶液可以在重构后在室温(即，约23℃)/光照下或在冷藏(5℃±3℃)条件下储存长达24小时，包括输注时间。在具体实施方式中，在将重构或稀释溶液在室温(即，约23℃)/光照下或在冷藏(5℃±3℃)条件下储存24、48或72小时之后，杂质D相对于鲁比卡丁的％wt/wt增加不超过0.1％、0.2％或0.3％wt/wt。
一些实施方式提供了一种向有需要的患者，例如患有对于一线治疗难治的SCLC的患者施用药物组合物的方法，其包括(1)在组合物储存30至36或48个月之后在小瓶中重构冻干药物组合物，其中所述冻干药物组合物通过将包含鲁比卡丁、乳酸、氢氧化钠和蔗糖的原液以4mg鲁比卡丁:22.1mg乳酸:5.1mg氢氧化钠:800mg蔗糖:8mL水的比率冻干来制备；和(2)向患者施用所述重构溶液，其中所述重构溶液可以用等渗溶液，诸如0.9％氯化钠溶液或5％葡萄糖溶液，从100ml稀释至250ml体积，以作为输注溶液向所述患者施用。
在另一方面，提供了鲁比卡丁在制造用于治疗小细胞肺癌(SCLC)的药物中的用途，其中所述治疗包括：
(1)在向所述患者施用鲁比卡丁当天和之前施用预防剂量的有效减少与向所述患者施用鲁比卡丁相关联的恶心的皮质类固醇和血清素拮抗剂；和
(2)通过静脉内输注向所述患者施用2至3.2mg/m2剂量的鲁比卡丁。
在另一方面，提供了皮质类固醇在制造用于治疗小细胞肺癌(SCLC)的药物中的用途，其中所述治疗包括：
(1)在向所述患者施用鲁比卡丁当天和之前施用预防剂量的有效减少与向所述患者施用鲁比卡丁相关联的恶心的所述皮质类固醇和血清素拮抗剂；和
(2)通过静脉内输注向所述患者施用2至3.2mg/m2剂量的鲁比卡丁。
在另一方面，提供了血清素拮抗剂在制造用于治疗小细胞肺癌(SCLC)的药物中的用途，其中所述治疗包括：
(1)在向所述患者施用鲁比卡丁当天和之前施用预防剂量的有效减少与向所述患者施用鲁比卡丁相关联的恶心的皮质类固醇和所述血清素拮抗剂；和
(2)通过静脉内输注向所述患者施用2至3.2mg/m2剂量的鲁比卡丁。
在另一方面，提供了鲁比卡丁在制造用于治疗小细胞肺癌(SCLC)的药物中的用途，其中所述方法包括：
(1)通过静脉内输注向所述患者施用3.2mg/m2的第一剂量的鲁比卡丁；和
(2)鉴定所述患者的不良反应，其中所述不良反应选自由以下组成的组：≥3级(严重)非血液学毒性、4级血小板减少症(血小板计数小于25000个细胞/mm3)、3级血小板减少症(血小板计数小于50000个细胞/mm3)伴随需要输血的出血、4级中性粒细胞减少症(中性粒细胞计数小于500个细胞/mm3)或与感染/败血症或任何其他不良反应相关联的任何级别的中性粒细胞减少症(中性粒细胞计数<LLN)；
(3)在鉴定到不良反应之后并且在患者的中性粒细胞计数大于1500个细胞/mm3；血小板计数大于约100000mm3；并且血红蛋白水平大于约9g/dL之后：
(i)如果鉴定的不良反应由4级中性粒细胞减少症(中性粒细胞计数小于500个细胞/mm3)组成，则向患者施用一个剂量的G-CSF和相当于第一剂量的一个剂量的鲁比卡丁；或者
(ii)如果鉴定的不良反应不仅仅是4级中性粒细胞减少症，则向患者施用与第一剂量相比减少剂量的鲁比卡丁，
其中两个剂量的鲁比卡丁的施用间隔至少21天。
在另一方面，提供了G-CSF在制造用于治疗小细胞肺癌(SCLC)的药物中的用途，其中所述方法包括：
(1)通过静脉内输注向所述患者施用3.2mg/m2的第一剂量的鲁比卡丁；和
(2)鉴定所述患者的不良反应，其中所述不良反应选自由以下组成的组：≥3级(严重)非血液学毒性、4级血小板减少症(血小板计数小于25000个细胞/mm3)、3级血小板减少症(血小板计数小于50000个细胞/mm3)伴随需要输血的出血、4级中性粒细胞减少症(中性粒细胞计数小于500个细胞/mm3)或与感染/败血症或任何其他不良反应相关联的任何级别的中性粒细胞减少症(中性粒细胞计数<LLN)；
(3)在鉴定到不良反应之后并且在患者的中性粒细胞计数大于1500个细胞/mm3；血小板计数大于约100000mm3；并且血红蛋白水平大于约9g/dL之后：
(i)如果鉴定的不良反应由4级中性粒细胞减少症(中性粒细胞计数小于500个细胞/mm3)组成，则向患者施用一个剂量的G-CSF和相当于第一剂量的一个剂量的鲁比卡丁；或者
(ii)如果鉴定的不良反应不仅仅是4级中性粒细胞减少症，则向患者施用与第一剂量相比减少剂量的鲁比卡丁，
其中两个剂量的鲁比卡丁的施用间隔至少21天。
在另一方面，提供了鲁比卡丁在制造用于治疗小细胞肺癌(SCLC)的药物中的用途，其中所述方法包括：
通过静脉内输注鲁比卡丁输注溶液以3.2mg/m2的剂量向患者施用鲁比卡丁，其中向患者施用的鲁比卡丁输注溶液由冻干组合物制备，所述组合物包含4mg鲁比卡丁、来源于有机羧酸的缓冲液和二糖，经重构以形成pH为3.5至4.5的重构溶液。
在另一方面，提供了鲁比卡丁在制造用于治疗子宫内膜癌、SCLC、软组织肉瘤、胶质母细胞瘤、胰腺癌、间皮瘤、结直肠癌或上皮性卵巢癌的药物中的用途，其中所述治疗包括：
在治疗周期的第一天向患者施用鲁比卡丁和选自SN-38和伊立替康的拓扑异构酶抑制剂；
其中鲁比卡丁以1至2.5mg/m2的剂量施用，并且
其中拓扑异构酶抑制剂以相当于50至75mg伊立替康/m2的剂量施用。
在另一方面，提供了选自SN-38和伊立替康的拓扑异构酶抑制剂在制造用于治疗子宫内膜癌、SCLC、软组织肉瘤、胶质母细胞瘤、胰腺癌、间皮瘤、结直肠癌或上皮性卵巢癌的药物中的用途，其中所述治疗包括：
在治疗周期的第一天向患者施用鲁比卡丁和所述选自SN-38和伊立替康的拓扑异构酶抑制剂；
其中鲁比卡丁以1至2.5mg/m2的剂量施用，并且
其中拓扑异构酶抑制剂以相当于50至75mg伊立替康/m2的剂量施用。
在另一方面，提供了鲁比卡丁在制造用于治疗癌症的药物中的用途，所述治疗包括：
在组合物储存30至60个月之后在小瓶中重构冻干药物组合物，
其中所述冻干药物组合物通过冻干包含4mg鲁比卡丁、来源于有机羧酸的缓冲液和蔗糖的原液来制备，
其中所述组合物包含1mol鲁比卡丁：455至465mol蔗糖的比率的鲁比卡丁和二糖，
其中所述冻干组合物被配制成使得用8mL水重构将产生具有3.5至4.5的pH的溶液；和
向患者施用所述重构溶液。
在另一方面，提供了鲁比卡丁在制造用于治疗小细胞肺癌(SCLC)的药物中的用途，其中所述治疗包括：
通过静脉内输注向所述患者施用2至3.2mg/m2剂量的鲁比卡丁；
其中在开始治疗周期之前向所述患者施用用于治疗SCLC的免疫治疗抗体，并且
其中应答持续时间为至少2个月、3个月、4个月、5个月或6个月，或者其中总体应答率为至少40％。
在另一方面，提供了鲁比卡丁在制造用于治疗小细胞肺癌(SCLC)的药物中的用途，其中所述治疗包括：
每3周通过静脉内输注向患者施用2至3.2mg/m2剂量的鲁比卡丁，其中所述鲁比卡丁以包含鲁比卡丁、来源于乳酸的缓冲液和蔗糖的冻干制剂提供，其中鲁比卡丁:乳酸:蔗糖的比率在1mol:46mol:455mol与1mol:50mol:465mol之间，其中所述制剂在5℃±3℃下稳定至少24个月或至少36个月或至少48个月或至少60个月，使得来自去乙酰化的鲁比卡丁降解产物不超过鲁比卡丁总重量的0.8％wt./wt.。
在另一方面，提供了鲁比卡丁在制造用于治疗小细胞肺癌(SCLC)的药物中的用途，其中所述治疗包括：
1)将包含4mg鲁比卡丁、来源于有机酸的缓冲液和二糖的包装冻干组合物溶解在约8mL水中，以提供具有约3.5至约4.1的pH的鲁比卡丁溶液，和
2)每3周通过静脉内输注向其SCLC在先前的含铂疗法之后发生进展的患者施用约2至3.2mg/m2的鲁比卡丁，并且
其中在包装所述组合物时，所述冻干组合物包含小于约0.3％的杂质D(w/w，基于鲁比卡丁)，并且其中在约5℃下储存约24、36或48个月后，所述组合物包含小于约0.8％的杂质D(w/w，基于鲁比卡丁)。
在另一方面，提供了用于治疗小细胞肺癌(SCLC)的鲁比卡丁，其中所述治疗包括：
(1)在向所述患者施用鲁比卡丁当天和之前施用预防剂量的有效减少与向所述患者施用鲁比卡丁相关联的恶心的皮质类固醇和血清素拮抗剂；和
(2)通过静脉内输注向所述患者施用2至3.2mg/m2剂量的鲁比卡丁。
在另一方面，提供了用于治疗小细胞肺癌(SCLC)的皮质类固醇，其中所述治疗包括：
(1)在向所述患者施用鲁比卡丁当天和之前施用预防剂量的有效减少与向所述患者施用鲁比卡丁相关联的恶心的所述皮质类固醇和血清素拮抗剂；和
(2)通过静脉内输注向所述患者施用2至3.2mg/m2剂量的鲁比卡丁。
在另一方面，提供了用于治疗小细胞肺癌(SCLC)的血清素拮抗剂，其中所述治疗包括：
(1)在向所述患者施用鲁比卡丁当天和之前施用预防剂量的有效减少与向所述患者施用鲁比卡丁相关联的恶心的皮质类固醇和所述血清素拮抗剂；和
(2)通过静脉内输注向所述患者施用2至3.2mg/m2剂量的鲁比卡丁。
在另一方面，提供了用于治疗小细胞肺癌(SCLC)的鲁比卡丁，其中所述方法包括：
(1)通过静脉内输注向所述患者施用3.2mg/m2的第一剂量的鲁比卡丁；和
(2)鉴定所述患者的不良反应，其中所述不良反应选自由以下组成的组：≥3级(严重)非血液学毒性、4级血小板减少症(血小板计数小于25000个细胞/mm3)、3级血小板减少症(血小板计数小于50000个细胞/mm3)伴随需要输血的出血、4级中性粒细胞减少症(中性粒细胞计数小于500个细胞/mm3)或与感染/败血症或任何其他不良反应相关联的任何级别的中性粒细胞减少症(中性粒细胞计数<LLN)；
(3)在鉴定到不良反应之后并且在患者的中性粒细胞计数大于1500个细胞/mm3；血小板计数大于约100000mm3；并且血红蛋白水平大于约9g/dL之后：
(i)如果鉴定的不良反应由4级中性粒细胞减少症(中性粒细胞计数小于500个细胞/mm3)组成，则向患者施用一个剂量的G-CSF和相当于第一剂量的一个剂量的鲁比卡丁；或者
(ii)如果鉴定的不良反应不仅仅是4级中性粒细胞减少症，则向患者施用与第一剂量相比减少剂量的鲁比卡丁，
其中两个剂量的鲁比卡丁的施用间隔至少21天。
在另一方面，提供了用于治疗小细胞肺癌(SCLC)的G-CSF，其中所述方法包括：
(1)通过静脉内输注向所述患者施用3.2mg/m2的第一剂量的鲁比卡丁；和
(2)鉴定所述患者的不良反应，其中所述不良反应选自由以下组成的组：≥3级(严重)非血液学毒性、4级血小板减少症(血小板计数小于25000个细胞/mm3)、3级血小板减少症(血小板计数小于50000个细胞/mm3)伴随需要输血的出血、4级中性粒细胞减少症(中性粒细胞计数小于500个细胞/mm3)或与感染/败血症或任何其他不良反应相关联的任何级别的中性粒细胞减少症(中性粒细胞计数<LLN)；
(3)在鉴定到不良反应之后并且在患者的中性粒细胞计数大于1500个细胞/mm3；血小板计数大于约100000mm3；并且血红蛋白水平大于约9g/dL之后：
(i)如果鉴定的不良反应由4级中性粒细胞减少症(中性粒细胞计数小于500个细胞/mm3)组成，则向患者施用一个剂量的G-CSF和相当于第一剂量的一个剂量的鲁比卡丁；或者
(ii)如果鉴定的不良反应不仅仅是4级中性粒细胞减少症，则向患者施用与第一剂量相比减少剂量的鲁比卡丁，
其中两个剂量的鲁比卡丁的施用间隔至少21天。
在另一方面，提供了用于治疗小细胞肺癌(SCLC)的鲁比卡丁，其中所述方法包括：
通过静脉内输注鲁比卡丁输注溶液以3.2mg/m2的剂量向患者施用鲁比卡丁，其中向患者施用的鲁比卡丁输注溶液由冻干组合物制备，所述组合物包含4mg鲁比卡丁、来源于有机羧酸的缓冲液和二糖，经重构以形成pH为3.5至4.5的重构溶液。
在另一方面，提供了用于治疗子宫内膜癌、SCLC、软组织肉瘤、胶质母细胞瘤、胰腺癌、间皮瘤、结直肠癌或上皮性卵巢癌的鲁比卡丁，其中所述治疗包括：
在治疗周期的第一天向患者施用鲁比卡丁和选自SN-38和伊立替康的拓扑异构酶抑制剂；
其中鲁比卡丁以1至2.5mg/m2的剂量施用，并且
其中拓扑异构酶抑制剂以相当于50至75mg伊立替康/m2的剂量施用。
在另一方面，提供了用于治疗子宫内膜癌、SCLC、软组织肉瘤、胶质母细胞瘤、胰腺癌、间皮瘤、结直肠癌或上皮性卵巢癌的选自SN-38和伊立替康的拓扑异构酶抑制剂，其中所述治疗包括：
在治疗周期的第一天向患者施用鲁比卡丁和所述选自SN-38和伊立替康的拓扑异构酶抑制剂；
其中鲁比卡丁以1至2.5mg/m2的剂量施用，并且
其中拓扑异构酶抑制剂以相当于50至75mg伊立替康/m2的剂量施用。
在另一方面，提供了用于治疗癌症的鲁比卡丁，所述治疗包括：
在组合物储存30至60个月之后在小瓶中重构冻干药物组合物，
其中所述冻干药物组合物通过冻干包含4mg鲁比卡丁、来源于有机羧酸的缓冲液和蔗糖的原液来制备，
其中所述组合物包含1mol鲁比卡丁：455至465mol蔗糖的比率的鲁比卡丁和二糖，
其中所述冻干组合物被配制成使得用8mL水重构将产生具有3.5至4.5的pH的溶液；和
向患者施用所述重构溶液。
在另一方面，提供了用于治疗小细胞肺癌(SCLC)的鲁比卡丁，其中所述治疗包括：
通过静脉内输注向所述患者施用2至3.2mg/m2剂量的鲁比卡丁；
其中在开始治疗周期之前向所述患者施用用于治疗SCLC的免疫治疗抗体，并且
其中应答持续时间为至少2个月、3个月、4个月、5个月或6个月，或者其中总体应答率为至少40％。
在另一方面，提供了用于治疗小细胞肺癌(SCLC)的鲁比卡丁，其中所述治疗包括：
每3周通过静脉内输注向患者施用2至3.2mg/m2剂量的鲁比卡丁，其中所述鲁比卡丁以包含鲁比卡丁、乳酸和蔗糖的冻干制剂提供，其中鲁比卡丁:乳酸:蔗糖的比率在1mol:46mol:455mol与1mol:50mol:465mol之间，其中所述制剂在5℃±3℃下稳定至少24个月或至少36个月或至少48个月或至少60个月，使得来自去乙酰化的鲁比卡丁降解产物不超过鲁比卡丁总重量的0.8％wt./wt.。
在另一方面，提供了用于治疗小细胞肺癌(SCLC)的鲁比卡丁，其中所述治疗包括：
1)将包含4mg鲁比卡丁、来源于有机酸的缓冲液和二糖的包装冻干组合物溶解在约8mL水中，以提供具有约3.5至约4.1的pH的鲁比卡丁溶液，和
2)每3周通过静脉内输注向其SCLC在先前的含铂疗法之后发生进展的患者施用约2至3.2mg/m2的鲁比卡丁，并且
其中在包装所述组合物时，所述冻干组合物包含小于约0.3％的杂质D(w/w，基于鲁比卡丁)，并且其中在约5℃下储存约24、36或48个月后，所述组合物包含小于约0.8％的杂质D(w/w，基于鲁比卡丁)。
在另一方面，提供了鲁比卡丁在制造用于治疗实体瘤，包括SCLC、子宫内膜癌、软组织肉瘤或胶质母细胞瘤的药物中的用途，其中所述治疗包括：
(1)在向所述患者施用鲁比卡丁当天和之前施用预防剂量的有效减少与向所述患者施用鲁比卡丁相关联的恶心的皮质类固醇和血清素拮抗剂；和
(2)通过静脉内输注向所述患者施用2mg/m2剂量的鲁比卡丁和75mg/m2的伊立替康。
在另一方面，提供了皮质类固醇在制造用于治疗实体瘤的药物中的用途，其中所述治疗包括：
(1)在向所述患者施用鲁比卡丁当天和之前施用预防剂量的有效减少与向所述患者施用鲁比卡丁相关联的恶心的所述皮质类固醇和血清素拮抗剂；和
(2)通过静脉内输注向所述患者施用2mg/m2剂量的鲁比卡丁和75mg/m2剂量的伊立替康。
在另一方面，提供了血清素拮抗剂在制造用于治疗实体瘤，包括SCLC、子宫内膜癌、软组织肉瘤或胶质母细胞瘤的药物中的用途，其中所述治疗包括：
(1)在向所述患者施用鲁比卡丁当天和之前施用预防剂量的有效减少与向所述患者施用鲁比卡丁相关联的恶心的皮质类固醇和所述血清素拮抗剂；和
(2)通过静脉内输注向所述患者施用2mg/m2剂量的鲁比卡丁和75mg/m2剂量的伊立替康。
在另一方面，提供了鲁比卡丁在制造用于治疗实体瘤，包括SCLC、子宫内膜癌、软组织肉瘤或胶质母细胞瘤的药物中的用途，其中所述治疗包括：
(1)通过静脉内输注向所述患者施用2mg/m2剂量的鲁比卡丁和75mg/m2剂量的伊立替康；
(2)在7天之后通过静脉内输注向所述患者施用75mg/m2剂量的伊立替康；和
(3)向所述患者施用G-CSF以管理所述施用的骨髓抑制作用。
在另一方面，提供了鲁比卡丁在制造用于治疗实体瘤，包括SCLC、子宫内膜癌、软组织肉瘤或胶质母细胞瘤的药物中的用途，其中所述方法包括：
(1)通过静脉内输注向所述患者施用2mg/m2剂量的鲁比卡丁和75mg/m2剂量的伊立替康；和
(2)鉴定患者在所述施用之后是否表现出3级或4级血液学毒性；
(3)如果所述患者没有3级或4级血液学毒性，则在步骤1之后7天通过静脉内输注向所述患者施用75mg/m2剂量的伊立替康。
在另一方面，提供了鲁比卡丁在制造用于治疗实体瘤的药物中的用途，其中所述方法包括：
通过静脉内输注鲁比卡丁输注溶液以2.0mg/m2的剂量向患者施用鲁比卡丁并且通过静脉内输注向患者施用75mg/m2剂量的伊立替康，其中向患者施用的鲁比卡丁输注溶液由冻干组合物制备，所述组合物包含4mg鲁比卡丁、来源于有机羧酸的缓冲液和二糖，经重构以形成pH为3.5至4.5的重构溶液。
实施例
实施例1：鲁比卡丁在不同缓冲液中的制备
在缓冲液浓度为0.02至0.05M的乙酸、柠檬酸、乳酸和琥珀酸缓冲溶液中制备含有0.5mg/mL的本体鲁比卡丁溶液(基于8.55mL的最终体积，计算的重构浓度为0.47mg/mL)，用氢氧化钠缓冲至pH 3、4和5。下表1中提供了缓冲至pH＝4的具有乳酸的鲁比卡丁制剂的实例。
表1：鲁比卡丁4mg重构溶液的组成
实施例2：鲁比卡丁在不同缓冲液中的溶解度
制备磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐和琥珀酸盐缓冲液的本体溶液以确定鲁比卡丁的最大溶解度。表2示出了鲁比卡丁在pH＝4下在0.02M-0.05M或0.06-0.1M缓冲液中的最大溶解度。结果显示鲁比卡丁在磷酸盐缓冲液中溶解度很差。结果还表明缓冲液的摩尔浓度对于溶解度没有显著影响。
表2：鲁比卡丁在各种缓冲液pH＝4中的最大溶解度。缓冲液摩尔浓度的影响
实施例3：在不同pH值下具有不同有机羧酸缓冲液的鲁比卡丁制剂的稳定性
进行稳定性和溶解度研究以确定其中鲁比卡丁表现出良好稳定性的pH。表3示出了鲁比卡丁在pH 3、pH 4和pH 5下在替代性0.02M-0.05M缓冲液中的溶解度以及杂质和降解产物分布。pH 3和pH 4的溶解度相似，并且在pH 5下溶解度急剧降低。随着缓冲液pH增加，此溶解度降低伴随着降解产物的增加。
表3：鲁比卡丁在pH范围3至5内在不同有机羧酸缓冲液中的溶解度和降解产物分布
rrt：相对保留时间
1HPLC开发方法：IANA-072Ed02.
2主要降解产物。面积≥0.10％
3总％降解产物，计算为100％-％面积鲁比卡丁主峰
在25℃/60％RH条件下，在14天时进一步评价鲁比卡丁在不同缓冲液中的稳定性。虽然鲁比卡丁在pH 3和4下相对稳定，但在pH＝5下观察到测定和纯度显著下降(表4)。
表4：pH对于鲁比卡丁在pH范围3至5内在不同0.02M-0.05M有机羧酸缓冲液中的溶解度和稳定性(25℃/60％RH，14天)的影响
1HPLC开发方法：IANA-072 Ed02.
这些结果显示具有不超过pH 4.5的pH的有机羧酸缓冲液最适合增加溶液中鲁比卡丁的浓度并维持足够的稳定性。乳酸钠和柠檬酸钠缓冲液被认为是最合适的。
实施例4：在应力条件下(50℃)下在具有pH＝4.0的乳酸钠和柠檬酸钠缓冲液中配制的冻干小瓶的稳定性
为了确定两种缓冲液中哪一种对于鲁比卡丁是最佳的，在实验室规模下制造了一批容纳1mg鲁比卡丁/小瓶的冻干小瓶，其中鲁比卡丁在0.03M乳酸钠pH＝4和0.05M柠檬酸钠pH＝4中配制为0.5mg/mL。选择pH 4是因为其与pH 3相比具有更大的生理相容性。包含10％(w/v)的蔗糖作为膨胀剂。评价冻干产品中的活性成分在温度(50℃)的应力条件下的稳定性。在这些研究中还包括在0.05M磷酸二氢钾缓冲液pH＝4中配制的冷冻干燥小瓶以进行比较。冻干小瓶在50℃下1个月之后的稳定性结果在表5中示出。由于在这些条件下出现的大量降解产物，仅报告面积≥0.20％的那些降解产物。
三种制剂在t＝0时显示相当的特征。在50℃下储存1个月之后，诸如冻干固体的外观、重构溶液的颜色和pH以及水含量的质量属性没有改变。
鲁比卡丁测定相对于三种组合物的初始含量显著地降低(在11％与17％之间)，％降解产物是观察到的主要差异。在乳酸钠缓冲液或磷酸二氢钾缓冲液中配制的小瓶显示非常相似的行为，然而，柠檬酸钠缓冲液在50℃下储存1个月之后促进更大的降解。在所有情况下，主要降解产物是在rrt 0.49-0.50(HPLC开发方法)下洗脱的杂质，在柠檬酸钠缓冲液中配制的冻干小瓶中显著更高。其他以非常显著的百分比出现的降解产物是杂质D(rrt0.73-0.74)和具有rrt 0.25、rrt0.28和rrt 1.09-1.10的杂质。
基于溶解度和稳定性结果，得出以下结论：对于优化的鲁比卡丁制剂最合适的溶出介质是0.03M乳酸钠缓冲液pH 4。
表5.用0.05M磷酸二氢钾缓冲液pH＝4、0.05M柠檬酸钠缓冲液pH＝4或0.03M乳酸钠缓冲液pH＝4配制的含有10％(w/v)蔗糖作为膨胀剂的鲁比卡丁冷冻干燥小瓶在应力条件(1个月，50℃)下的稳定性
1HPLC开发方法：IANA-090 Ed05
2％总杂质和降解产物，计算为100％-％面积鲁比卡丁主峰
3报告的杂质和降解产物。面积≥0.20％
NA：不适用
实施例5：本体溶液pH对于冻干产品稳定性的影响
研究了由各种0.03M乳酸钠缓冲液鲁比卡丁本体溶液生产的4mg冻干产品的稳定性。本体溶液在pH 3.6、pH 4.0和pH 4.5下具有0.5mg鲁比卡丁/mL的浓度，使用10％蔗糖(w/v)作为膨胀剂(8mL，填充在30mL玻璃小瓶中)。在25℃/60％RH下评价这些批次的稳定性，以确定pH的微小变化对于产品的稳定性是否可以具有显著影响。
冻干小瓶在25℃下6个月之后的稳定性结果在表6中示出。所有的批次显示相似的行为。诸如冻干物的外观、重构溶液的外观、颜色和pH、水含量(％)的质量属性保持恒定。总降解产物没有经历显著的变化，
作为结论并且基于溶解度和稳定性数据、鲁比卡丁溶液和冷冻干燥呈现，选择0.03M乳酸钠缓冲液pH 4.0作为鲁比卡丁呈现的最合适的溶出介质。
表6.在不同pH下鲁比卡丁4mg小瓶30mL在25℃/60％RH下的稳定性
rrt：相对保留时间
1HPLC商业方法：MPI-00769 6.0[26]
2总杂质和降解产物，计算为个体杂质≥0.05(％w/w)的总和
3杂质和降解产物。％w/w≥0.20％
实施例6：膨胀剂浓度
研究了由各种0.03M乳酸钠缓冲液鲁比卡丁本体溶液生产的4mg冻干产品的稳定性。本体溶液在pH 3.6、pH 4.0和pH 4.5下具有0.5mg鲁比卡丁/mL的浓度，使用10％蔗糖(w/v)作为膨胀剂(8mL，填充在30mL玻璃小瓶中)。在25℃/60％RH下评价这些批次的稳定性，以确定pH的微小变化对于产品的稳定性是否可以具有显著影响。
一旦选择了溶出介质，就筛选不同浓度的不同膨胀剂：蔗糖(5％、7.5％和10％)、甘露醇(5％)以及蔗糖和甘露醇的组合(5％蔗糖+2.5％甘露醇)。
对于目的，制造了若干批次的冷冻干燥的鲁比卡丁，其强度为4mg/小瓶，并入不同浓度的不同膨胀剂。鲁比卡丁以0.5mg/mL溶解在0.03M乳酸钠缓冲液pH 4中。批次组成在表7中详述。对批次进行表征并评价它们在应力条件下(40℃/75％RH)的稳定性。
表7.用不同含量的蔗糖和甘露醇制造的鲁比卡丁4mg小瓶30mL批次的组成
1在冻干期间蒸发
NA：不适用
下表8示出了具有不同膨胀剂的冻干批次在40℃/75％RH下储存3个月之后的稳定性结果。
用5％蔗糖配制的批次是稳定的，因为它在冷冻干燥饼的外观和重构溶液中都没有发生变化，维持鲁比卡丁测定，并且仅显示降解产物的轻微增加，杂质D是观察到的主要降解产物(rrt 0.88 HPLC商业方法)。
然而，用蔗糖和甘露醇混合物或仅用甘露醇配制的批次在40℃下储存过程中显著降解。在这两种情况下，冷冻干燥饼的外观与仅含有蔗糖(5％或10％)的批次不同。含有5％甘露醇的制剂在鲁比卡丁测定中具有非常显著的降低(标称目标的43％)。另外，两种制剂中的％降解产物均增加(在含有5％甘露醇的制剂中高达57％)。含有甘露醇的制剂中的两种主要降解产物是在rrt 0.67-0.68和rrt 1.06下洗脱的那些)。
表8.含有不同膨胀剂的鲁比卡丁批次的应力稳定性
1HPLC商业方法：MPI-00769 6.0[26]
2总杂质和降解产物，计算为具有％w/w≥0.05％的全部个体杂质的总和。
3报告的个体杂质和降解产物：5％蔗糖：(％w/w)≥0.10％；5％蔗糖+2.5％甘露醇和5％甘露醇：t＝0(％w/w)≥0.10％并且t＝3个月(％w/w)≥1.0％
表9示出了在0.03M乳酸钠缓冲液pH＝4中配制的具有在5％-10％范围内的不同浓度的蔗糖的冻干小瓶在应力条件下(40℃/75％RH)的稳定性结果
表9.在0.03M乳酸盐缓冲液pH 4中配制的具有不同浓度的蔗糖作为膨胀剂的鲁比卡丁冷冻干燥小瓶的应力稳定性
1HPLC商业方法：MPI-00769 6.0[26]
2总杂质和降解产物，计算为具有％w/w≥0.05％的全部个体杂质的总和。3报告的个体杂质和降解产物：5％蔗糖：％w/w≥0.10％
含有3个不同浓度的蔗糖的批次显示相似的行为并保持稳定。它们在冷冻干燥饼的外观和鲁比卡丁测定(％)方面没有发生显著变化。观察到％降解产物的轻微增加。具体地，杂质D(rrt 0.88，HPLC商业方法)是主要的降解产物。蔗糖的百分比不显著影响产品的稳定性，尽管10％的蔗糖显示最低的降解。
作为结论，蔗糖在高温下储存过程中显示防止鲁比卡丁降解的保护作用。基于这些结果，蔗糖被选择作为最合适的膨胀剂，10％(w/v)的浓度是合适和稳定的鲁比卡丁呈现的最佳量。
实施例7：鲁比卡丁在长期储存条件下的稳定性
在36个月过程中评价冻干鲁比卡丁组合物(4mg)在对于长期储存提出的条件(5℃±3℃)下的稳定性。选择具有高残留水含量的批次，因为它被认为是最坏的情况。
所述产品在36个月的研究过程中保持稳定(表10)。质量属性都没有发生显著变化。由于前24个月的分析变异性，鲁比卡丁的含量发生微小的变化。总降解产物在整个储存时间期间没有变化。在可报告水平下观察到的相关物质是杂质D，其保持恒定并保持在用于制造所述批次的活性成分中存在的水平下。
表10.鲁比卡丁4mg在5℃±3℃下的稳定性研究
NA：不适用
实施例8：临床研究-用鲁比卡丁治疗SCLC患者
对总体上罹患SCLC的具有如本文定义的难治性或耐药性疾病的患者进行鲁比卡丁单一疗法的临床研究。在此临床单臂、多中心、开放标签、2期试验中，每21天用在1小时时间段内静脉内给予的3.2mg/m2剂量的鲁比卡丁治疗105名患有可测量疾病的患者群组，包括其SCLC对于一线含铂化疗(顺铂、卡铂或奥沙利铂)无应答(难治性)的患者和其SCLC在一线治疗停止之后90天内或等于90天内复发(耐药性)的患者。鲁比卡丁作为用于IV输注的无菌等渗水溶液提供，如下所述。
研究群体
如果至少18岁且具有经病理学证实诊断的SCLC的成人患者具有以下，则将他们包括在内：仅用一条先前的含化疗的治疗线进行的预治疗(允许与化疗组合或单独的免疫疗法)；根据实体瘤应答标准(RECIST 1.1版)的可测量的应答和在研究开始之前记录的进展；以及2或更低的美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态。要求患者具有足够的骨髓功能(通过实验室测试评价绝对中性粒细胞计数、血小板计数和血红蛋白)、肾脏功能(通过血清肌酐和肌酐激酶评价)、肝脏功能(通过总胆红素、白蛋白和氨基转移酶评价)。任何先前治疗与研究开始之间的最小间隔对于化疗必须是3周，对于免疫治疗或放射疗法必须是4周，并且对于任何研究性或姑息性疗法必须是2周。仅包括来自任何先前疗法的1级或更低毒性的患者，除了脱发和周围感觉神经病变(均为2级)的病例，所述病例也被允许。育龄妇女在研究期间和研究结束之后至少3个月内必须接受足够的避孕措施。
如果患者具有以下，则将他们排除在外：先前接受鲁比卡丁或曲贝替定(trabectedin)；先前或并发恶性疾病，除非完全缓解超过5年；已知的CNS受累(在基线处筛查CNS转移是强制性的)；过去一年内伴随不稳定或严重的医学病状(不稳定性心绞痛、心肌梗塞、充血性心力衰竭、心脏瓣膜病、心律失常、严重呼吸困难或活动性感染(诸如肝炎或HIV)的病史或存在)；即将需要放射疗法；或无法遵守研究方案或能力受限。关于纳入和排除标准的更多细节可以见于表11。
研究药物制剂–制备和施用
鲁比卡丁作为冻干粉末提供，用于在4mg小瓶中输注浓缩输注用溶液。在使用之前，将4mg小瓶用8mL注射用水重构，以得到含有0.5mg/mL鲁比卡丁的溶液。为了作为i.v.输注向患者施用，用葡萄糖50mg/mL(5％)输注溶液稀释或氯化钠9mg/mL(0.9％)输注溶液重构小瓶。每毫升的完整组成和重构溶液如表12所示。
表12.4mg鲁比卡丁小瓶的组成
剂量和施用
鲁比卡丁通过中心导管以100mL输注溶液(5％葡萄糖或0.9％氯化钠)的最小总体积施用，或者如果通过外周线施用，则以250mL的最小总体积施用，始终以固定的输注速率在一小时内施用。
起始剂量为3.2mg/m2。剂量上限为2.0mg/m2的体表面积(例如，剂量不允许超过6.4mg)。患者在每三周在第1天I.V.接受鲁比卡丁作为一小时输注，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。三周被定义为一个治疗周期。
术前用药
所有患者在每次治疗输注之前都接受止吐预防。在此环境下使用这些药剂的i.v.制剂：皮质类固醇(地塞米松8mg或等效物)、血清素拮抗剂(昂丹司琼8mg或等效物)、口服血清素拮抗剂的延长治疗和连续两天口服地塞米松。如有必要并且除以上之外，每8小时施用10mg的口服或i.v.甲氧氯普胺(或等效物)。用鲁比卡丁治疗的患者禁止使用阿瑞匹坦和等效药剂。
继续治疗的标准
如果患者满足表13中所述的所有治疗标准，则q3wk(±48小时)施用另外的治疗周期。
表13
AE，不良事件；ANC，绝对中性粒细胞计数；AP，碱性磷酸酶；AST/ALT，天冬氨酸氨基转移酶/丙氨酸氨基转移酶；CPK，肌酐磷酸激酶；ECOG，美国东部肿瘤协作组；GGT，γ-谷氨酰基转移酶；PS，体能状态；ULN，正常上限。
如果有临床指征，患者接受浓缩红细胞输血和/或促红细胞生成素治疗，以增加/维持足够的血红蛋白水平。如果患者在任何随后周期的第1天不满足再治疗的要求，无论原因如何，至少每48-72小时进行重新评估。然后停止治疗，最多超过到期日三周，直至适当的恢复。最多延迟3周之后未满足再治疗标准的患者必须退出试验。对于由于治疗相关不良事件持续超过一周而导致的任何延迟，根据下一部分中解释的规则，在恢复后实施剂量减少。
不良反应的剂量修改
如果患者呈现以下中的任一个，则继续治疗：(1)≥3级治疗相关的非血液学毒性。以下除外：≥3级恶心和/或呕吐未得到最佳治疗，3级虚弱持续≤3天，3级腹泻持续≤2天或未得到最佳治疗，迅速可逆且不导致后续延迟的3级短暂ALT/AST升高，和非临床上相关的生化异常。(2)4级血小板减少症或3级血小板减少症伴随≥3级出血。(3)4级中性粒细胞减少症，任何级别的发热性中性粒细胞减少症或与感染/败血症相关联的中性粒细胞减少症。(4)由于治疗相关的不良事件，经常出现长期(>1周)的剂量延迟。经历3级或4级超敏反应的患者中止研究治疗。
用遵循基于体表面积的剂量施用的鲁比卡丁进行的先前分析显示在使用鲁比卡丁的情况下发热性中性粒细胞减少症的发生率低于10％。因此，根据美国临床肿瘤学会和欧洲医学肿瘤学会的指南，不允许用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)进行的一级预防(允许用G-CSF进行的针对中性粒细胞减少症的二级预防)。
剂量减少水平在下表14中示出：
表14.剂量修改
**剂量上限为2.0m2的BSA(即，剂量不超过6.4mg)BSA，体表面积。
每位患者允许最多2次剂量减少。在允许的剂量减少之后继续经历治疗相关的毒性和/或频繁剂量延迟的患者退出研究。如果客观的临床益处得到充分证明，则他们可以继续接受研究药物。一旦减少了个体患者的剂量，则在任何情况下都不重新增加剂量。
功效评价
本研究的主要目的是在作为主要终点的总体应答率(ORR)和作为次要终点的应答持续时间(DOR)的支持方面评估鲁比卡丁的抗肿瘤活性。在基线处作为目标病变或非目标病变(如果有的话)鉴定的一组可测量病变上使用RECIST v1.1.评估ORR，并通过适当的方法跟踪，直至发生疾病进展(PD)。
在基线处进行放射肿瘤评估(CT扫描或MRI)，并且从研究治疗开始每6周进行一次，直至第6周期或出现PD的证据，并且之后每9周进行一次。如果根据RECIST v1.1.观察到客观应答，则必须在第一次应答记录的日期之后至少四周通过相同的方法确认。
ORR被定义为根据RECIST v1.1从治疗开始到进展日期或后续疗法开始或患者随访结束时具有确认应答(完全应答(CR)或部分应答(PR))的可评价患者的百分比。DOR是从应答者患者的第一次记录的PD、复发或由于任何原因导致的死亡的日期起计算的。根据研究者的评估和独立审查委员会(IRC)的独立评估，应答日期、放射学或临床PD的日期以及死亡日期已在适当的情况下登记和记录。IRC确定患者的最佳应答，并根据RECIST v1.1分配第一次应答记录和进展/审查的日期。
针对二项式终点(即，ORR，临床获益)计算计数和百分比以及其对应的精确95％置信区间。根据Kaplan-Meier方法分析事件发生时间变量(OS、PFS和DOR)及其设定时间估计值(即，PFS4/6和OS6/12)。对通过IA和IRC评价的功效终点的评估进行分析和比较。
药代动力学评价
在所有接受治疗患者中在第1周期和第2周期期间评价鲁比卡丁的血浆PK。采样计划分别在表15和表16中示出。
使用非线性混合效应建模和/或非房室分析对鲁比卡丁的血浆浓度时间数据进行PK分析。
表15.来自PK评估的血液样品-第1周期
| 样品编号 | 天数 | 上样时间 | 上样窗口 |
| #1 | D1 | 输注开始之前 | -- |
| #2* | D1 | EOI之前5min | +/-4min |
| #3 | D1 | EOI之前30min | +/-4min |
| #4 | D1 | EOI之前1h | +/-10min |
| #5 | D1 | EOI之前3h | +/-10min |
| #6 | D2 | EOI之前24h | +/-2h |
| #7 | D4 | EOI之前72h | +/-24h |
| #8 | D8 | EOI之前168h | +/-24h |
样品#2必须在EOI之前采集。
D，天；EOI，输注结束。
表16.来自PK评估的血液样品-第2周期
| 样品编号 | 天数 | 上样时间 | 上样窗口 |
| #9 | D1 | 输注开始之前 | -- |
| #10* | D1 | EOI之前5min | +/-4min |
| #11 | D1 | EOI之前30min | +/-4min |
| #12 | D1 | EOI之前1h | +/-10min |
| #13 | D1 | EOI之前3h | +/-10min |
| #14 | D8 | EOI之前168h | +/-24h |
样品#2必须在EOI之前采集。
D，天；EOI，输注结束。
安全性评价
如果患者接受了鲁比卡丁的任何部分或完全输注，则对其安全性进行评价。根据美国国家癌症研究所不良事件通用毒性标准(NCI-CTCAE，v4)对所有不良事件进行分级。在整个治疗期间和最后一次鲁比卡丁输注(治疗结束)之后长达30天，或直至患者开始新的抗肿瘤疗法或直至死亡日期，以先发生者为准，监测患者的安全性概况。在整个研究过程中监测治疗延迟、剂量减少要求、输血和治疗中止的原因。跟踪任何治疗相关的不良事件，直至恢复到至少1级或症状稳定或直至开始新的抗肿瘤疗法，以先发生者为准。
研究终点
统计学方法
此II期试验被设计来在根据RECIST v.1.1通过IA评估的ORR方面评估鲁比卡丁的抗肿瘤活性，并且肿瘤评价也通过IRC进行。
招募了多达100名可评价的患者来测试15％或更少患者得到应答的零假设(p<0.15)相对于30％或更多患者得到应答的备择假设(p≥0.30)。标准化检验的方差是基于零假设。与此单侧检验相关联的I型错误(α)是0.025，并且II型错误(β)是0.051(正态近似；如果是精确的二项式分布，则是～0.05)；因此，统计功效是95％(正态近似；如果是精确的二项式分布，则是～95％)。在这些假定的情况下，如果实现确认应答的患者数量≥23，那么这将允许拒绝零假设。中期分析中每个群组中患者的可评价性和不可评价患者的替换的判断通过研究者评估来指导。
研究时间段持续时间
患者在三个研究时间段内按计划就诊进行评价：(1)预治疗：从IC签名到研究治疗的第一次输注；(2)治疗：从研究治疗的第一次输注到治疗结束；和(3)随访：治疗结束之后；每4周对患者进行随访，直至所有药物相关的不良事件(如果有的话)消退或稳定，或直至开始新的抗肿瘤疗法。在第一次输注鲁比卡丁之后对患者进行至少1年的随访。在前6个月内每2个月跟踪完成治疗而没有PD的患者，并且之后每3个月跟踪一次，直至PD、开始新的抗肿瘤疗法、死亡或直至研究日期结束。
结果
105名SCLC患者参加了所述研究。全部105名患者都接受治疗并包括在主要终点分析中。在105名接受治疗的患者中，60％为男性，75％为白人，92％具有ECOG PS 0或1，并且中值年龄为60岁(范围40-83岁；35.2％≥65岁)。105名接受治疗的患者中有2名(1.9％)先前经历手术(一名患者进行了根治性切除)。75名患者(71.4％)曾施用了放射疗法。患者接受了针对晚期疾病的一条先前化疗线的中值(范围，1-2条线)。21名(21％)患者的无化疗间隔小于30天，45名(43％)患者小于90天，并且60名(57％)患者为90天或更长。包括一名基线处具有CNS转移的患者，并且另一名患者再次用卡铂加依托泊苷和阿替利珠单抗作为先前的疗法线进行刺激；这两个案例被认为是方案偏差，但它们是轻微的并被包括在主要分析中。
总计施用了618个治疗周期，每名患者的中值为4个周期，并且46名(44％)患者接受了6个或更多个周期。研究药物的中值相对剂量强度为计划最大剂量的97.4％。由于治疗相关的不良事件，23名(22％)患者的剂量施用延迟，并且28名(26％)患者的剂量减少(中性粒细胞减少症是13名(12％)患者的剂量延迟和17名(16％)患者的剂量减少的最常见原因)。
鲁比卡丁在SCLC患者中的功效
在数据截止值处，中值随访时间为17.1个月。根据研究人员对所有接受治疗的患者的评估，37名(35.2％)患者具有总体应答，如表17所示。
在通过无化疗间隔(≥90天相对于<90天)对60名无化疗间隔为90天或更长的患者(即，患有化疗敏感性疾病的那些患者)进行的总体应答的预先计划分析中，27名(45.0％)患者具有总体应答，中值应答持续时间为6.2个月，而在45名无化疗间隔小于90天的患者(即，化疗耐药性疾病)中，10名(22.2％)患者具有总体应答，中值应答持续时间为4.7个月。
无进展存活期
在整个群体中，研究人员评估的中值无进展存活期为3.5个月(95％CI 2.6-4.3)：在无化疗间隔为90天或更长的患者中为4.6个月，并且无化疗间隔小于90天的患者为2.6个月。在中止鲁比卡丁治疗的94名患者中，有8名(9％)患者具有疾病进展，在CNS中具有新病变。因此，没有观察到CNS转移的发生率增加。
总体存活期
在对37.1％(在数据截止值处存活的105名患者中的39名)进行审查的情况下，整个群体的中值总体存活期为9.3个月(95％CI 6.3-11.8)，在无化疗间隔为90天或更长的患者中为11.9个月(9.7-16.2)，并且无化疗间隔小于90天的患者为5.0个月(4.1-6.3)。值得注意的是，在第一次剂量施用之后1年处，60名无化疗间隔为90天或更长的患者中有29名(48％)并且45名无化疗间隔小于90天的患者中有7名(16％)存活。
在事后分析中，在37名具有初始客观应答的患者中，在整个群体中(12.6个月，95％CI 10.8-15.8)和患有敏感性疾病的患者(15.8个月，10.2-未达到)中，中值总体存活期超过1年，并且在患有耐药性疾病的患者中为10.9个月(10.9个月，6.3-14.0)。
安全性
所有105名接受治疗的患者都是可评价安全性的(表18)。最常见的3-4级不良事件和实验室异常(在≥2％的患者中)是血液学病症，包括贫血(9名[9％]患者)、白细胞减少症(30名[29％])、中性粒细胞减少症(48名[46％])、血小板减少症(7名[7％])和发热性中性粒细胞减少症(5名[5％])；其中，只有发热性中性粒细胞减少症被认为与治疗相关(表18)。值得注意的是，没有报告药物诱导的肝损伤的病例。105名患者中有23名(22％)接受了针对中性粒细胞减少症的G-CSF二级预防或疗法。105名患者中有11名(10％)发生了严重的治疗相关的不良事件；中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症是最常见的(各有5名[5％]患者)。在两名(2％)患者中报告了3级肺炎；这些疾病发作与3级发热性中性粒细胞减少症和4级中性粒细胞减少症相关联，一名患者持续3天，并且另一名患者持续13天，并且在没有临床后果的情况下得到解决。一名患者因外渗而出现3级皮肤溃疡，没有临床后果。只有两名(2％)患者因治疗相关的不良事件而中止了鲁比卡丁疗法。没有发生治疗相关的死亡，但105名患者中有66名(63％)死于疾病进展。
表18.
先前的免疫疗法
对先前接受过免疫疗法的患者的应答进行探索性事后分析(n＝8)。来自这组患者的数据显示在一线含铂化疗结合检查点抑制剂或二线结合纳武单抗后，对单药剂鲁比卡丁有更好的应答趋势(表19)。鉴于最近批准阿替利珠单抗与卡铂/依托泊苷组合用于一线SCLC，这是一个重要的发现；因此，鲁比卡丁可以对于免疫疗法取得进展的患者提供一个可行的选择。
表19.
概述和结论
105名SCLC患者参加并用鲁比卡丁进行治疗。中值随访期是17.1个月(IQR6.5-25.3)。在37名患者(35.2％；95％CI 26.2-45.2)中观察到研究者评估的总体应答。最常见的3–4级不良事件(不考虑因果关系)是血液学异常，即贫血(在9名[9％]患者中)、白细胞减少症(30名[29％])、中性粒细胞减少症(48名[46％])和血小板减少症(7名[7％])。11名(10％)患者中发生了严重的治疗相关的不良事件，其中中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症是最常见的(各有5名[5％]患者)。没有报告治疗相关的死亡。
鲁比卡丁作为SCLC的二线疗法在总体应答方面是活性的，并且具有可接受和可管理的安全性概况。鲁比卡丁可以代表一种针对SCLC患者的潜在新治疗，所述患者几乎没有选择，尤其是在复发的情况下。
实施例8：临床研究-用鲁比卡丁和伊立替康治疗实体癌患者
对罹患实体瘤的患者进行鲁比卡丁结合伊立替康的临床研究。在患有晚期实体瘤的患者中进行1期试验，以评价每3周(q3w)在第1天(D)递增剂量的鲁比卡丁加在D1和D8固定剂量的伊立替康75mg/m2。患者遵循标准3+3剂量递增设计参加。在推荐剂量(RD)下进行Ib/II期扩展部分以探索在观察到抗肿瘤活性信号的适应症中的功效。
研究群体
关于纳入和排除标准的细节可以见于表20。
研究药物制剂-制备和施用
鲁比卡丁作为冻干粉末提供，用于在4mg小瓶中浓缩输注用溶液。在使用之前，将4mg小瓶用8mL注射用水重构，以得到含有0.5mg/mL鲁比卡丁的溶液。为了作为i.v.输注向患者施用，用葡萄糖50mg/mL(5％)输注溶液稀释或氯化钠9mg/mL(0.9％)输注溶液重构小瓶。每毫升的完整组成和重构溶液如上文表12所示。
伊立替康作为冻干粉末提供，用于在40mg、100mg或300mg小瓶中浓缩输注用溶液。
剂量和施用
鲁比卡丁通过中心导管以100mL输注溶液(5％葡萄糖或0.9％氯化钠)的最小总体积施用，或者如果通过外周线施用，则以250mL的最小总体积施用，始终以固定的输注速率在一小时内施用。
处于递增期的患者(n＝39)的剂量水平如表21所示。患者每三周在第1天i.v.接受鲁比卡丁作为一小时输注并且在第1天和第8天i.v.接受伊立替康作为90分钟输注。三周被定义为一个治疗周期。
表21.
结果量度
主要结果量度是(1)最大耐受剂量(MTD)和(2)推荐剂量(RD)。MTD被定义为剂量递增期间探索的最低剂量，其中三分之一或更多的可评价患者在第1周期发生DLT。RD被定义为剂量递增期间探索的最高剂量水平，其中少于三分之一的可评价患者在第1周期期间发生DLT。
次要结果量度包括安全性评价、血浆峰浓度(Cmax)、血浆浓度相对于时间曲线下面积(AUC)、基于终末半衰期的分布容积(Vz)、稳态分布容积(Vss)、清除率(CL)、半衰期(t1/2)、抗肿瘤应答评价(RECIST v1.1，开始治疗直至PD、其他抗肿瘤疗法、死亡或直至最后一名可评价患者纳入研究(研究结束)之后12个月，以先发生者为准)、无进展存活期(从研究治疗的第一次输注的日期到进展或死亡的日期或直至研究结束之后12个月，以先发生者为准)和总体存活期(从研究治疗的第一次输注的日期到死亡的日期或直至研究结束之后12个月，以先到者为准)。
药代动力学评价
患者经历PK采用以用于评估鲁比卡丁、伊立替康和SN38(伊立替康的活性代谢物)，旨在排除主要的药物-药物相互作用。
安全性评价
如果患者接受了鲁比卡丁和伊立替康的任何部分或完全输注，则对其安全性进行评价。根据美国国家癌症研究所不良事件通用毒性标准(NCI-CTCAE，v4)对所有不良事件进行分级。在整个治疗期间和最后一次施用研究(治疗结束)之后长达30天，或直至患者开始新的抗肿瘤疗法或直至死亡日期，以先发生者为准，监测患者的安全性概况。在整个研究过程中监测治疗延迟、剂量减少要求、输血和治疗中止的原因。跟踪任何治疗相关的不良事件，直至恢复到至少1级或症状稳定或直至开始新的抗肿瘤疗法，以先发生者为准。
结果
39名患者初始在5个剂量水平(DL，参见上文表21)下进行治疗；13名患者在推荐剂量(RD)下进行治疗。56％为女性，69％具有ECOG PS＝1；中值年龄为58岁；每名患者的晚期疾病的先前化疗线的中值为2(范围，0-4)。RD被定义为在D1鲁比卡丁2.0mg/m2+在D1和D8伊立替康75mg/m2 q3w+G-CSF。在最大耐受剂量(MTD)下的2/3可评价患者和在RD下的3/13可评价患者中观察到第1周期中的剂量限制性毒性。在MTD和RD下，由于3-4级(G)中性粒细胞减少症(n＝3名患者)或G2-4级血小板减少症(n＝2)，DLT跳过伊立替康D8剂量。在RD下，常见的G1/2毒性是恶心、呕吐、疲劳、腹泻、厌食和神经病变；G3/4血液学异常包括中性粒细胞减少症(33％)，但没有血小板减少症。
药代动力学数据
鲁比卡丁、伊立替康和SN-38的浓度时间数据可从39名患者获得。下表中提供了主要PK参数的平均值(±SD)以及针对鲁比卡丁单一药剂、伊立替康和SN-38(Camptosar标签)在其他地方报告的那些。
基于与参考PK数据的可比性，所评价的三种分析物的这些PK结果未表明任何类型的主要药物-药物相互作用，从而指示从PK的角度来看，可以安全地施用鲁比卡丁和伊立替康的药物组合。
表22.
功效数据
在SCLC患者中观察到了令人鼓舞的活性，包括一些作为三线治疗的病例。在子宫内膜癌和软组织肉瘤(STS)和胶质母细胞瘤(GBM)中也观察到了活性信号。因此，在RD下进行II期扩展，以进一步探索在SCLC、GBM、STS和子宫内膜癌中的功效和安全性。总计59名患者在RD下进行治疗，其中n＝15名SCLC患者、n＝11名子宫内膜癌患者、n＝10名STS患者和n＝20名GBM患者。所有剂量下每种肿瘤类型的功效数据在下表中示出。
表23.
安全性
两名患者(3.4％)由于治疗相关的不良事件(胆红素G2、虚弱G3)而中止治疗。17名患者(28.8％)具有剂量减少(76％的减少是由于第8天与不良事件相关的伊立替康省略)。19.8％的第8天伊立替康输注在RD下被省略(主要是由于血液学毒性)。未发生治疗相关的死亡。在RD下在患者中观察到的不良事件和实验室异常的详细描述在表24中示出。
表24.
概述和结论
在实体瘤中，RD是第1天鲁比卡丁2.0mg/m2和第1天和第8天伊立替康75mg/m2 q3wk以及GCS-F。由于血液学毒性，DLT大多是第1周期中第8天的伊立替康省略。观察到的主要毒性是骨髓抑制、胃肠道和疲劳。胃肠道和骨髓抑制是可预测且可管理的。在SCLC中观察到了有希望的活性。在子宫内膜癌中观察到了明显的活性，并且在STS(尤其是尤文肉瘤和滑膜肉瘤)中发现了活性迹象。在胶质母细胞瘤患者中观察到了适度的活性。SCLC、子宫内膜癌和STS患者的扩展群组仍在进行中，以在每个适应症中招募总计20名患者。
鲁比卡丁固态形式实例
缩写：
用配备有Ge弯晶单色器、Cu-Kα1辐射源和处于步进扫描检测器模式的Mythen1K检测器的透射几何的Stadi P衍射仪(Stoe&Cie GmbH)获得X射线粉末衍射图(XRPD)。在40kV的管电压、40mA的管电流下记录图案，在1.5°至50.5°2-θ角度范围内应用0.02°2-θ的步长，每步12秒。检测器步长为1°2-θ。2-θ值的典型精度在约±0.2°2-θ的范围内。因此，在标准条件下，在大多数X射线衍射仪上，出现在5.0°2-θ处的衍射峰可能出现在4.8与5.2 2-θ之间。
用配备有FT-IR光谱仪Vector 22(Bruker)的Thermo-Microbalance TG-209(Netzsch)在N2气氛下使用Al坩埚(开放式或具有微孔)进行TG-FTIR实验，加热范围在25℃与250℃之间，并且加热速率为10℃/min。
用Perkin Elmer DSC 7，使用封闭式Au坩埚进行DSC实验，加热范围在-50℃与250℃之间，加热速率为10或20℃/min。
用Projekt Messtechnik SPS 11-100n多样品水蒸气吸附分析仪进行DVS实验。在开始预定义的湿度程序之前，使样品在50％r.h.下平衡。所述程序是：
-在50％r.h.下2h
-50％至0％r.h.(5％/h)
-在0％r.h.下5h
-0％至95％r.h(5％/h)
-在95％r.h.下5h
-95％至50％(5％/h)
-在50％r.h.下2h
实施例9.制造无定形A形式的鲁比卡丁
遵循WO 03/014127中所述的程序获得A形式的鲁比卡丁。A形式的鲁比卡丁的XRPD图案确认了此形式是无定形。参见图1。通过此方法制造了若干批次的A形式的鲁比卡丁。它们中的五个的分析结果在表25中示出。
表25
ND：未检测到
LOQ：定量限值
表26示出了若干批次的A形式鲁比卡丁的杂质谱。
表26
RRT-相对保留时间
实施例10.制造B形式的鲁比卡丁
将如实施例1中所述获得的粗鲁比卡丁(10g)溶解在HCl水溶液(0.1M，390mL)中。将水溶液用CH2Cl2(2x 335mL)和正戊烷(1x335mL)洗涤，并且用NH4Cl/NH4OH的水溶液(通过将17.5g的NH4Cl和20mL的NH4OH溶解在250mL水中制备，68mL)处理，以使B形式的鲁比卡丁沉淀，将其过滤，用水洗涤并真空干燥，以得到7.5g、9.45mmol、产率81％的B形式的鲁比卡丁。
通过此方法制造了若干批次的B形式的鲁比卡丁。它们中的十个的分析结果在表27中示出
表27
LOQ：定量限值
NA：未分析
B形式的鲁比卡丁相对于A形式的鲁比卡丁的另一个优点是不存在残留溶剂。
表28示出了若干批次的B形式鲁比卡丁的杂质谱(％面积)
表28
RRT-相对保留时间
A形式的鲁比卡丁与B形式的鲁比卡丁的杂质谱之间的比较清楚地显示B形式的鲁比卡丁始终比A形式的鲁比卡丁呈现更少的杂质。
固态表征-B形式的鲁比卡丁通过XRPD、IR、TG-FTIR、DSC和DVS来表征。
若干批次的B形式的鲁比卡丁的XRPD图案确认了这种形式是部分结晶的(宽峰，无定形背景)，并且其制造过程是可再现的。参见图2a和2b。两个批次的B形式的鲁比卡丁的XRPD角2-θ及其相对强度在表29中示出
表29两个批次的B形式的鲁比卡丁的XRPD角2-θ、相对强度
TG-FTIR指示B形式的鲁比卡丁在高于150℃时降解。检测到2.6％的水的释放。参见图3。
通过DSC估计无定形含量是不可能的。观察到降解在高于130℃时开始，参见图4。未检测到玻璃化转变温度或熔点。
DVS指示连续水吸收和释放，没有阶梯并且几乎没有滞后。这是由于B形式的部分无定形特征。样品是不易潮解的。观察到Δm(50％至96％r.h.)≈4％的质量变化，从而指示B形式的鲁比卡丁是易潮湿的。再次降低相对湿度后，水含量下降并几乎恢复到原始质量，参见图5。
B形式的鲁比卡丁的相对稳定性-制备A形式和B形式的鲁比卡丁的三种1:1混合物(各自15mg)并悬浮在水(1mL)中。在6小时和24小时之后采集样品。6小时和24小时之后的粉末图案与B形式起始材料的粉末图案一致。参见图6。相平衡之后的两种图案均显示更尖锐的峰和更高的峰分辨率。这些指示改善结晶度。可用数据无法定量无定形含量。
获得了A形式的鲁比卡丁(在图7a中示出)和B形式的鲁比卡丁(在图7b中示出)的IR光谱。三个批次的B形式鲁比卡丁的IR与A形式鲁比卡丁的IR之间的相关系数在0.81至0.86之间变化。另一方面，A形式的鲁比卡丁的若干IR光谱的相关因子在0.97至0.99之间变化。
实施例11.空气中的静电电荷测量
已经使用由不锈钢构建的法拉第笼(参见图8)测量了两个批次的A形式鲁比卡丁(批次P04和R05)和B形式鲁比卡丁(批次1924129-LT和1924128-LT)的静电电荷，所述不锈钢具有10、15和20cm比率的同心球。此技术包括将待测量的样品(q)放置在内部球体(a)的内部，并测量球体(a)与另一个参考导体球体(b)之间感应的电势差。外部球体(c)接地以屏蔽系统。用精密静电计(Keithley 617，分辨率10fC)进行电势差的测量。
测量在干燥氮气的受控气氛下进行，以避免环境湿度对样品的静电电荷的影响。使用非导体仪器将样品引入玻璃胶囊中，以避免静电电荷损失。将负载样品的胶囊通过接地导体管引入法拉第笼中，以避免玻璃胶囊中的寄生静电荷。胶囊的进入和移除是使用计算机控制的伺服引擎进行的，以便确保在每次测量中胶囊的引入和移除速率恒定，以最小化由于绝缘体元件的摩擦而产生的静电荷。
结果：对每个批次的每种形式的鲁比卡丁进行若干次不同材料量的测量。在负载胶囊之前，将它们清洗并测量它们的剩余静电荷以校正水平。每个样品被引入和移除五次，并且在每次引入之后，进行若干次连续测量以平均任何可能的漂移效应。图9a和9b总结了每个批次对的A形式和B形式的鲁比卡丁的这种测量的结果。
测量的电荷Q随分析材料的量而增加。两种形式的鲁比卡丁均具有正静电电荷。A形式的鲁比卡丁的总静电荷明显高于B形式的鲁比卡丁。通过线性回归拟合数据(图9a和9b中的虚线)以获得作为线斜率的电荷密度(Q/m)。线性回归外推至0mg的质量代表玻璃胶囊的剩余静电电荷，并且不影响Q/m的值。此回归的结果和电荷密度分散在表30中总结。所有范围均以95％的置信度给出。
表30
图10a和10b示出了每个批次对的A形式和B形式的鲁比卡丁的电荷密度分散。
显示B形式的鲁比卡丁具有比A形式的鲁比卡丁低一个数量级的平均电荷密度。已经使用每种形式的两个不同批次证明了摩擦起电的这种差异。
实施例12.用于使用B形式作为起始材料来制备药物组合物的示例性方法
将B形式的鲁比卡丁以25mg/ml的浓度溶解在浓乳酸溶液(0.31M)中。然后，将此溶液用注射用水(WFI)稀释成含有浓度为8.33mg/ml的PM01183的乳酸溶液(0.1M)。
然后在搅拌下将此溶液添加到先前制备的蔗糖/缓冲溶液(pH＝4.2)中，所述溶液由乳酸(3.7mg/ml)、氢氧化钠(1.1mg/ml)和膨胀剂蔗糖(167.7mg/ml)构成。如果需要的话，可以用乳酸溶液或氢氧化钠溶液将混合溶液调节至pH＝4.0。
然后，将本体溶液达到最终体积或重量(考虑1.04g/cc的密度值)，从而生成最终本体溶液(0.5mg/ml鲁比卡丁、2.76mg/ml乳酸、0.64mg/ml NaOH、100mg/ml蔗糖)。
然后将本体溶液通过灭菌PVDF过滤器(0.22μm)过滤并以8ml/小瓶填充到30ml玻璃小瓶中。
根据表31中详述的周期将小瓶冻干。在冻干之后，用翻盖密封件将小瓶密封并在+5℃下储存。
表31
| 步骤(条件) | 时间 |
| 冷冻，-5℃ | 1.5h |
| 冷冻，-40℃ | 5.5h |
| 一次干燥(-25℃，0.1-0.2mb) | 60h |
| 二次干燥(+25℃，最大真空) | 30h |
| 塞塞子 | NA |
NA：不适用
虽然参考其特定实施方式详细描述了本发明，但应理解，在功能上等效的变化在本发明的范围内。实际上，除了本文所示和描述的那些之外，对于本领域的技术人员而言本发明的各种修改将从前述的说明书和附图变得显而易见。此类修改旨在落入所附权利要求(和条款)的范围内。本领域技术人员将认知到、或不使用过度常规实验就能够确定本文所述发明的特定实施方式的许多等效物。此类等效物旨在为以下权利要求(和条款)所涵盖。
本说明书中所提到的所有出版物、专利和专利申请都通过引用并入本文的说明书中，并入程度如同指示每个单独出版物、专利或专利申请明确且单独地通过引用整体并入本文一般。
现将通过参考以下条款描述本发明：
1.一种治疗有需要的患者的小细胞肺癌(SCLC)的方法，其包括：
(1)在向所述患者施用鲁比卡丁当天和之前施用预防剂量的有效减少与向所述患者施用鲁比卡丁相关联的恶心的皮质类固醇和血清素拮抗剂；和
(2)通过静脉内输注向所述患者施用2至3.2mg/m2剂量的鲁比卡丁。
2.如条款1所述的方法，其中所述皮质类固醇是以8mg地塞米松的剂量或以相当于静脉内施用8mg地塞米松的皮质类固醇的剂量静脉内施用的地塞米松。
3.如条款1或2所述的方法，其中所述血清素拮抗剂是以8mg剂量的昂丹司琼或以相当于静脉内施用的8mg昂丹司琼的血清素拮抗剂的剂量静脉内施用的昂丹司琼。
4.如条款1至3中任一项所述的方法，其还包括在向所述患者施用鲁比卡丁之后2、3或4天内施用一种或多种止吐剂。
5.如条款4所述的方法，其中在鲁比卡丁施用之后施用的所述一种或多种止吐剂选自皮质类固醇、血清素拮抗剂和甲氧氯普胺。
6.如条款5所述的方法，其中所述一种或多种止吐剂以4mg地塞米松、8mg昂丹司琼或10mg甲氧氯普胺或其组合的剂量施用。
7.如条款1-6中任一项所述的方法，其中所述患者不用阿霉素与所述鲁比卡丁组合治疗。
8.如条款1-7中任一项所述的方法，其中所述患者在先前的含铂疗法或先前的免疫疗法之后发生进展。
9.一种治疗有需要的患者的小细胞肺癌(SCLC)，包括转移性SCLC的方法，其包括：
(1)如果所述患者具有至少1500个细胞/mm3的绝对中性粒细胞计数和至少100000/mm3的血小板计数，则通过静脉内输注向所述患者施用3.2mg/m2的第一剂量的鲁比卡丁；和
(2)在所述施用之后鉴定所述患者的不良反应，其中所述不良反应是2级肝毒性或其他不良反应、≥3级(严重)肝毒性或其他不良反应、4级血小板减少症(血小板计数小于25000个细胞/mm3)、3级血小板减少症(血小板计数小于50000个细胞/mm3)伴随出血、4级中性粒细胞减少症(中性粒细胞计数小于500个细胞/mm3)或任何级别的发热性中性粒细胞减少症(中性粒细胞计数<LLN)；
(3)在鉴定到所述不良反应之后并且在所述第一剂量的21天后或在所述患者的中性粒细胞计数大于1500个细胞/mm3；血小板计数大于约100000mm3并且任选地血红蛋白水平大于约9g/dL并且所述肝毒性或其他不良反应是1级或更低之后：
(i)如果所述鉴定的不良反应由孤立的4级中性粒细胞减少症(中性粒细胞计数小于500个细胞/mm3)组成，则每三周向所述患者施用剂量相当于所述第一剂量的鲁比卡丁以及G-CSF预防；
(ii)如果所述鉴定的不良反应由2级肝毒性或其他不良反应组成，则每三周向所述患者施用剂量相当于所述第一剂量的鲁比卡丁；或者
(ii)如果所述鉴定的不良反应是≥3级(严重)肝毒性或其他不良反应、4级血小板减少症(血小板计数小于25000个细胞/mm3)、3级血小板减少症(血小板计数小于50000个细胞/mm3)伴随出血或任何级别的发热性中性粒细胞减少症，则每3周向所述患者施用剂量相比于所述第一剂量减少的鲁比卡丁。
10.如条款9所述的方法，其中所述第一减少剂量是2.6mg/m2。
11.如条款10所述的方法，其中如果在施用2.6mg/m2的减少剂量之后所述患者经历≥3级(严重)肝毒性或其他不良反应、4级血小板减少症(血小板计数小于25000个细胞/mm3)、3级血小板减少症(血小板计数小于50000个细胞/mm3)伴随出血或任何级别的发热性中性粒细胞减少症的不良反应，则在所述先前剂量的所述施用的21天后或在所述患者的中性粒细胞计数大于1500个细胞/mm3；血小板计数大于约100000mm3并且任选地血红蛋白水平大于约9g/dL并且所述肝毒性或其他不良反应是1级或更低之后，每三周向所述患者施用2.0mg/m2鲁比卡丁的第二减少剂量。
12.如条款11所述的方法，其还包括在施用所述第二减少剂量之后鉴定到所述不良反应或如果所述患者在计划剂量2周内不恢复至至少1500个细胞/mm3的绝对中性粒细胞计数和至少100000/mm3的血小板计数，则中止鲁比卡丁的施用。
13.如前述条款中任一项所述的方法，其中所述鲁比卡丁作为通过以下制备的输注制剂施用：稀释包含4mg鲁比卡丁、来源于有机羧酸(例如，乳酸)的缓冲液和二糖(例如，蔗糖)的重构冻干制剂，所述制剂在重构时具有3.5至4.5的pH。
14.一种治疗有需要的患者的小细胞肺癌(SCLC)的方法，其包括：
通过静脉内输注鲁比卡丁输注溶液以3.2mg/m2的剂量向所述患者施用鲁比卡丁，其中向所述患者施用的所述鲁比卡丁输注溶液由冻干组合物制备，所述组合物包含4mg鲁比卡丁、来源于有机羧酸的缓冲液和二糖，经重构以形成pH为3.5至4.5的重构溶液。
15.如条款14所述的方法，其中所述二糖是蔗糖并且任选地其中所述组合物包含1mol鲁比卡丁：455至465mol蔗糖的比率的鲁比卡丁和蔗糖。
16.如条款14或15所述的方法，其中所述有机羧酸是乳酸并且任选地其中所述组合物包含1mol鲁比卡丁:44至54mol乳酸的比率的鲁比卡丁和乳酸。
17.如条款14至16中任一项所述的方法，其中所述pH是3.8至4.5
18.如条款14至17中任一项所述的方法，其中在约8mL水溶液中重构所述冻干组合物以获得所述重构溶液。
19.如条款18所述的方法，其中通过用等渗溶液稀释所述重构溶液来制备所述鲁比卡丁输注溶液。
20.如条款14至19中任一项所述的方法，其中用至少100mL或至少250mL的所述等渗溶液稀释所述重构溶液来制备所述鲁比卡丁输注溶液。
21.如条款20所述的方法，其中所述等渗溶液是0.9％氯化钠溶液或5％葡萄糖溶液。
22.如前述条款中任一项所述的方法，其中所述冻干组合物包含：
22.1mg的乳酸；
5.1mg的氢氧化钠；和
800mg的蔗糖
或者其中所述冻干组合物包含800mg的蔗糖、0.245mmol的乳酸盐和0.128mmol的钠。
23.如前述条款中任一项所述的方法，其中所述冻干组合物在30mL小瓶中提供。
24.如前述条款中任一项所述的方法，其中所述冻干组合物包含基于鲁比卡丁总重量不大于0.8％、0.7％、0.6％、0.5％或0.4％wt/wt的值的杂质D。
25.如前述条款中任一项所述的方法，其中所述冻干组合物不包含磷酸盐缓冲液。
26.如前述条款中任一项所述的方法，其中所述重构溶液或所述鲁比卡丁输注溶液包含基于鲁比卡丁总重量不大于0.8％、0.7％、0.6％、0.5％或0.4％wt/wt的值的杂质D。
27.如条款14至26中任一项所述的方法，其还包括在向所述患者施用鲁比卡丁当天和之前施用预防剂量的有效减少与向所述患者施用鲁比卡丁相关联的恶心的皮质类固醇和血清素拮抗剂。
28.如条款27所述的方法，其中所述皮质类固醇是以8mg地塞米松的剂量或以相当于静脉内施用8mg地塞米松的皮质类固醇的剂量静脉内施用的地塞米松。
29.如条款27或28所述的方法，其中所述血清素拮抗剂是以8mg剂量的昂丹司琼或以相当于静脉内施用的8mg昂丹司琼的血清素拮抗剂的剂量静脉内施用的昂丹司琼。
30.如条款27至29中任一项所述的方法，其还包括在向所述患者施用鲁比卡丁之后2、3或4天内施用一种或多种止吐剂。
31.如条款30所述的方法，其中所述一种或多种止吐剂选自皮质类固醇、血清素拮抗剂和甲氧氯普胺。
32.如条款31所述的方法，其中所述一种或多种止吐剂是4mg地塞米松、8mg昂丹司琼或10mg甲氧氯普胺或其组合。
33.如任一项前述条款所述的方法，其还包括向鉴定为具有小于500/mm3或低于正常范围的任何值并且与感染/败血症相关联的中性粒细胞计数的患者施用G-CSF。
34.如任一项前述条款所述的方法，其中每个治疗周期施用一个剂量的鲁比卡丁，并且所述患者经历至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、21、22、23或24个治疗周期。
35.如任一项前述条款所述的方法，其中对于具有CTFI间隔<90天的患者，总体应答率为至少11％或至少20％，或者其中对于具有CTFI间隔>90天的患者，总体应答率为至少30％或至少40％。
36.如任一项前述条款所述的方法，其中对于具有CTFI间隔<90天的患者，应答持续时间为至少2.5个月或至少4.5月，或者其中对于具有CTFI间隔>90天的患者，应答持续时间为至少3.5个月、5个月或6个月。
37.如任一项前述条款所述的方法，其中所述患者在施用鲁比卡丁之前至少30天或至少60天或至少90天内未接受含铂疗法。
38.如任一项前述条款所述的方法，其中所述患者在施用鲁比卡丁之前停止对含铂疗法产生应答。
39.如任一项前述条款所述的方法，其中所述患者先前已经施用了免疫疗法。
40.如条款39所述的方法，其中所述免疫疗法是抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体。
41.如条款40所述的方法，其中所述免疫疗法是阿替利珠单抗，任选地与卡铂和依托泊苷组合，或纳武单抗。
42.如条款39至41中任一项所述的方法，其中所述患者在施用所述免疫疗法之后发生进展。
43.如任一项前述条款所述的方法，其中所述患者具有大于30mL/min的计算肌酐清除率和小于3×ULN的AST或ALT或小于1.5×ULN的胆红素。
44.如任一项前述条款所述的方法，其中鲁比卡丁作为1小时静脉内输注向患者施用，以实现在约107μg/L的80％至125％内的总血浆Cmax和在约551μg*h/L的80％至125％内的AUC∞。
45.一种储存冻干鲁比卡丁组合物的方法，其包括：
将冻干组合物在5℃±3℃的温度下储存至少48个月，所述冻干组合物包含4mg鲁比卡丁；来源于有机羧酸的缓冲液；和二糖，
其中所述冻干组合物被配制成使得用8mL水重构将产生具有3.5至4.5的pH的溶液，并且
其中在所述至少24个月储存之后，所述组合物中存在的杂质D的量不超过鲁比卡丁总重量的0.8％wt./wt.。
46.如条款45所述的方法，其中在至少48个月储存之后，所述组合物中存在的杂质D的量不超过鲁比卡丁总重量的0.8％wt./wt.。
47.如条款45或46所述的方法，其中所述冻干组合物包含4mg鲁比卡丁；22.1mg乳酸；5.1mg氢氧化钠；和800mg蔗糖，或者其中所述冻干组合物包含800mg的蔗糖、0.245mmol的乳酸盐和0.128mmol的钠。
48.如条款45至47中任一项所述的方法，其中所述冻干组合物储存在30mL小瓶中。
49.一种药物产品，其包括：
小瓶，所述小瓶容纳由4mg鲁比卡丁；22.1mg乳酸；5.1mg氢氧化钠；和800mg蔗糖组成的冻干组合物，或由800mg的蔗糖、0.245mmol的乳酸盐和0.128mmol的钠组成的冻干组合物；
附贴到所述小瓶上的标签，所述标签包括自生产日期起至少24个月的有效期。
50.如条款49所述的药物产品，其中所述附贴到所述小瓶上的标签包括自生产日期起至少48个月的有效期。
51.如条款49或50所述的药物产品，其中所述小瓶是30mL小瓶。
52.如条款49至51中任一项所述的药物产品，其中所述冻干组合物包含不大于鲁比卡丁总重量的0.8％、0.7％、0.6％、0.5％或0.4％wt/wt的值的杂质D。
53.如条款49至52中任一项所述的药物产品，其中所述冻干组合物不包含磷酸盐缓冲液。
54.一种治疗有需要的患者的实体瘤、子宫内膜癌、SCLC、软组织肉瘤、胶质母细胞瘤、胰腺癌、间皮瘤、结直肠癌或上皮性卵巢癌的方法，所述方法包括：
在治疗周期的第一天向所述患者施用鲁比卡丁和选自SN-38和伊立替康的拓扑异构酶抑制剂；
其中所述鲁比卡丁以1至2.5mg/m2的剂量施用，并且
其中所述拓扑异构酶抑制剂以相当于50至75mg伊立替康/m2的剂量施用。
55.如条款54所述的方法，其中相当于50mg至75mg伊立替康/m2的所述拓扑异构酶抑制剂的剂量在所述治疗周期的第8天施用。
56.如条款54或55所述的方法，其中所述治疗周期是18、19、20、21、22、23、24或25天周期。
57.如条款54至56中任一项所述的方法，其中所述鲁比卡丁以2mg/m2的剂量施用。
58.如条款54至57中任一项所述的方法，其中所述拓扑异构酶抑制剂是伊立替康并且以75mg/m2的剂量施用。
59.如条款54至58中任一项所述的方法，其中所述治疗周期是21天。
60.如条款54至59中任一项所述的方法，其中所述实体瘤是SCLC、子宫内膜癌、软组织肉瘤或胶质母细胞瘤。
61.如条款54至60中任一项所述的方法，其中向所述患者施用G-CSF以管理所述治疗的骨髓抑制作用。
62.如条款54至61中任一项所述的方法，其中如果在第1天的所述施用之后，所述患者经历血液学毒性，则省去在所述治疗周期的第8天施用所述剂量的伊立替康。
63.如条款54至62中任一项所述的方法，其还包括在治疗周期的第一天施用一种或多种止吐剂。
64.如条款55至64中任一项所述的方法，其中所述鲁比卡丁作为通过以下制备的输注制剂施用：稀释4mg鲁比卡丁、22.1mg乳酸或0.245mmol乳酸盐、5.1mg氢氧化钠或0.128mmol钠和800mg蔗糖的重构冻干制剂，所述制剂在重构时具有3.5至4.5的pH。
65.如条款64所述的方法，其中所述pH是3.8至4.5。
66.如条款64或65中任一项所述的方法，其中在约8mL水溶液中重构所述冻干组合物以获得重构溶液。
67.如条款66所述的方法，其中通过用等渗溶液稀释所述重构溶液来制备所述鲁比卡丁输注溶液。
68.如条款64至67中任一项所述的方法，其中用至少100mL或至少250mL的所述等渗溶液稀释所述重构溶液来制备所述鲁比卡丁输注溶液。
69.如条款68所述的方法，其中所述等渗溶液是0.9％氯化钠溶液或5％葡萄糖溶液。
70.如条款64至69中任一项所述的方法，其中所述冻干组合物在30mL小瓶中提供。
71.如条款64至70中任一项所述的方法，其中所述冻干组合物包含不大于0.8％、0.7％、0.6％、0.5％或0.4％wt/wt的值的杂质D。
72.如条款64至71中任一项所述的方法，其中所述重构溶液或所述鲁比卡丁输注溶液包含不大于0.8％、0.7％、0.6％、0.5％或0.4％wt/wt的值的杂质D。
73.一种药物组合物，其通过以下制备：
将包含鲁比卡丁、有机羧酸、氢氧化钠和蔗糖的水性原液冻干以产生冻干粉末，
其中所述水性原液中的鲁比卡丁的浓度是0.5mg/mL，其中鲁比卡丁与蔗糖的比率是1mol鲁比卡丁比455至465mol蔗糖，并且其中所述冻干粉末被配制成使得用8mL水重构将产生具有3.5至4.1的pH的溶液；并且
将所述冻干粉末在5℃±3℃下储存30个月至60个月以产生所述药物组合物，
其中在储存之后，所述组合物中存在的杂质D的量不超过鲁比卡丁总重量的0.8％wt./wt.。
74.一种施用药物组合物的方法，其包括：
在所述组合物储存30至60个月之后在小瓶中重构冻干药物组合物，
其中所述冻干药物组合物通过冻干包含4mg鲁比卡丁、来源于有机羧酸的缓冲液和蔗糖的原液来制备，
其中所述组合物包含1mol鲁比卡丁:455至465mol蔗糖的比率的鲁比卡丁和二糖，
其中所述冻干组合物被配制成使得用8mL水重构将产生具有3.5至4.5的pH的溶液；和
向患者施用所述重构溶液。
75.如条款74所述的方法，其中所述药物组合物包含为在储存的第一天的鲁比卡丁量的至少95％的鲁比卡丁量。
76.如条款74或75所述的方法，其中所述小瓶是30mL小瓶。
77.一种治疗有需要的患者的SCLC的方法，其包括：
通过静脉内输注向所述患者施用2至3.2mg/m2剂量的鲁比卡丁；
其中在开始治疗周期之前向所述患者施用用于治疗SCLC的免疫治疗抗体，并且
其中应答持续时间为至少2个月、3个月、4个月、5个月或6个月，或者其中总体应答率为至少40％。
78.如条款77所述的方法，其中所述免疫治疗抗体是抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体。
79.如条款78所述的方法，其中所述免疫治疗抗体是阿替利珠单抗或纳武单抗。
80.如条款79所述的方法，其中所述免疫治疗抗体与化疗剂同时向所述患者施用。
81.如条款80所述的方法，其中所述化疗剂是卡铂或依托泊苷。
82.如条款81所述的方法，其中所述免疫致癌治疗抗体是阿替利珠单抗并且所述化疗剂是卡铂或依托泊苷。
83.如条款69至74中任一项所述的方法，其中每个治疗周期施用一个剂量的鲁比卡丁，并且所述治疗周期是18、19、20、21、22、23、24或25天周期。
84.如条款77至83中任一项所述的方法，其中每个治疗周期施用一个剂量的鲁比卡丁，并且所述患者经历至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、21、22、23或24个治疗周期。
85.如条款77至84中任一项所述的方法，其中所述总体应答率为至少40％或至少50％或至少60％。
86.如条款77至85中任一项所述的方法，其中所述应答持续时间为至少2个月、3个月、4个月、5个月或6个月。
87.如条款77至86中任一项所述的方法，其中所述患者在施用鲁比卡丁之前至少30天或至少60天或至少90天内未接受所述免疫致癌治疗抗体。
88.如条款77至87中任一项所述的方法，其中所述患者在施用鲁比卡丁之前停止对所述免疫致癌治疗抗体产生应答。
89.如条款77至87中任一项所述的方法，其中所述免疫致癌治疗抗体不与鲁比卡丁同时施用。
90.一种药物组合物，其包含：
冻干组合物，所述冻干组合物包含4mg鲁比卡丁、来源于有机酸的缓冲液和二糖，
其中所述鲁比卡丁和二糖以1mol鲁比卡丁比455至465mol二糖的比率存在，
其中所述冻干组合物被配制成使得用8mL水重构将产生具有3.5至4.5的pH的溶液，并且
其中所述冻干组合物还包含基于鲁比卡丁总重量不大于0.8％、0.7％、0.6％、0.5％或0.4％.wt./wt的值的由鲁比卡丁的去乙酰化产生的降解产物。
91.如条款90所述的药物组合物，其中所述鲁比卡丁和所述有机酸以1mol鲁比卡丁比44至54mol有机酸的比率存在。
92.如条款90或91所述的药物组合物，其中所述小瓶是30mL小瓶。
93.如条款90至92中任一项所述的药物组合物，其中所述冻干组合物不包含磷酸盐缓冲液。
94.如条款90至93中任一项所述的药物组合物，其中所述来源于有机酸的缓冲液选自乳酸缓冲液、丁酸缓冲液、丙酸缓冲液、乙酸缓冲液、琥珀酸缓冲液、柠檬酸缓冲液、抗坏血酸缓冲液、酒石酸缓冲液、苹果酸缓冲液、马来酸缓冲液、富马酸缓冲液、谷氨酸缓冲液、天冬氨酸缓冲液、葡萄糖酸缓冲液和α-酮戊二酸缓冲液。
95.如条款90至94中任一项所述的药物组合物，其中所述来源于有机酸的缓冲液是乳酸。
96.如条款90至95中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含22.1mg乳酸；5.1mg氢氧化钠；和800mg蔗糖，或者其中所述组合物包含800mg的蔗糖、0.245mmol的乳酸盐和0.128mmol的钠。
97.一种减少包含鲁比卡丁的冻干制剂中的鲁比卡丁降解的方法，所述方法包括向制备所述冻干制剂的原液中添加乳酸盐缓冲液，其中鲁比卡丁与乳酸盐缓冲液的所得比率在1mol:44mol与1mol:54mol之间；其中来自去乙酰化的鲁比卡丁降解产物在5℃±3℃下储存至少24个月或至少36个月或至少48个月或至少60个月时不超过鲁比卡丁总重量的0.8％wt./wt.。
98.如条款97所述的方法，其包括向其制备所述冻干制剂的原液中添加蔗糖，其中鲁比卡丁与乳酸盐缓冲液的所得比率在1mol:455mol与1mol:465mol之间；
99.如条款97所述的方法，其中所述冻干制剂不含磷酸盐缓冲液。
100.一种治疗有需要的患者的小细胞肺癌(SCLC)的方法，其包括每3周通过静脉内输注向患者施用2至3.2mg/m2剂量的鲁比卡丁，其中所述鲁比卡丁以包含鲁比卡丁、乳酸和蔗糖的冻干制剂提供，其中鲁比卡丁:乳酸:蔗糖的比率在1mol:46mol:455mol与1mol:50mol:465mol之间，其中所述制剂在5℃±3℃下稳定至少24个月或至少36个月或至少48个月或至少60个月，使得来自去乙酰化的鲁比卡丁降解产物不超过鲁比卡丁总重量的0.8％wt./wt.。
101.如条款100所述的方法，其中拓扑异构酶抑制剂以相当于75mg伊立替康/m2的剂量施用，并且鲁比卡丁以2.0mg/m2的剂量施用。
102.一种包装冻干组合物，其包含：
包装在小瓶中的4mg鲁比卡丁、来源于有机酸的缓冲液和二糖，
其中将所述冻干组合物溶解在约8mL水中提供具有约3.5至约4.1的pH的鲁比卡丁溶液，并且
其中在包装所述组合物时，所述冻干组合物包含小于约0.3％的杂质D(w/w，基于鲁比卡丁)，并且其中在约5℃下储存约24个月或约36个月或约48个月后，所述组合物包含不超过约0.8％的杂质D(w/w，基于鲁比卡丁)。
103.如条款102所述的组合物，其中在包装所述组合物时并且所述组合物在约5℃下储存约24个月或约36个月或约48个月之后，所述组合物包含基本上相同量的杂质D(w/w，基于鲁比卡丁)。
104.如条款102-103中任一项所述的组合物，其中所述缓冲液是选自由乙酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐和乳酸盐组成的组的有机阴离子的盐。
105.如条款104所述的组合物，其中所述盐是乳酸盐。
106.如条款102-105中任一项所述的组合物，其中所述二糖选自由以下组成的组：蔗糖、海藻糖、乳糖及其两种或所有三种二糖的组合。
107.如条款106所述的组合物，其中所述二糖是蔗糖。
108.如条款107所述的组合物，其中鲁比卡丁与蔗糖的w/w比率为约1:200。
109.如条款102-108中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含：4mg鲁比卡丁、22.1mg乳酸、5.1mg氢氧化钠和800mg蔗糖，或者其中所述冻干组合物包含800mg的蔗糖、0.245mmol的乳酸盐和0.128mmol的钠。
110.如条款102-109中任一项所述的组合物，其中所述溶解在约8mL水中提供具有约4.0的pH的鲁比卡丁溶液。
111.一种包装冻干组合物，其包含：
包装在小瓶中的4mg鲁比卡丁、来源于有机酸的缓冲液和二糖，
其中将所述冻干组合物溶解在约8mL水中提供具有约3.8至约4.1的pH的鲁比卡丁溶液，并且
其中在包装所述组合物时，所述冻干组合物包含小于约0.3％的杂质D(w/w，基于鲁比卡丁)，并且其中所述包装组合物在约25℃和约60％相对湿度下储存长达约1、2、3、6、9或12个月之后，所述组合物包含基本上相同量的杂质D(w/w，基于鲁比卡丁)。
112.如条款111所述的组合物，其中所述组合物包含：4mg鲁比卡丁、22.1mg乳酸、5.1mg氢氧化钠和800mg蔗糖，或者其中所述冻干组合物包含800mg的蔗糖、0.245mmol的乳酸盐和0.128mmol的钠。
113.如条款111或条款112所述的组合物，其中溶解在约8mL水中提供具有约4.0的pH的鲁比卡丁溶液。
114.如条款102-113中任一项所述的组合物，其中所述组合物通过包括以下的方法来制备：
(a)提供鲁比卡丁和有机酸的溶液；
(b)提供碱、有机酸和二糖的溶液；
(c)将步骤(a)和步骤(b)的所述溶液合并；
(d)将步骤(c)的所述溶液的pH调节至约3.8至约4.1；以及
(e)将步骤(d)的所述溶液冻干以提供所述冻干组合物。
115.如条款114所述的组合物，其中所述有机酸选自由柠檬酸、琥珀酸、乳酸和乙酸组成的组。
116.如条款114所述的组合物，其中所述有机酸是乳酸。
117.如条款114-116中任一项所述的组合物，其中所述碱是氢氧化钠。
118.如条款114-117中任一项所述的组合物，其中所述二糖选自由以下组成的组：蔗糖、海藻糖、乳糖及其两种或所有三种二糖的组合。
119.如条款14-117中任一项所述的组合物，其中所述有机酸是乳酸，所述碱是氢氧化钠，并且所述二糖是蔗糖。
120.一种治疗有需要的患者的小细胞肺癌(SCLC)的方法，其包括：
1)将包含4mg鲁比卡丁、来源于有机酸的缓冲液和二糖的包装冻干组合物溶解在约8mL水中，以提供具有约3.5至约4.1的pH的鲁比卡丁溶液，和
2)每3周通过静脉内输注向其SCLC在先前的含铂疗法之后发生进展的患者施用约2至3.2mg/m2的鲁比卡丁，并且
其中在包装时，所述冻干组合物包含小于约0.3％的杂质D(w/w，基于鲁比卡丁)，并且其中在约5℃下储存约24个月后，所述组合物包含小于约0.8％的杂质D(w/w，基于鲁比卡丁)。
121.如条款120所述的方法，其中所述施用包括：
1)将包含4mg鲁比卡丁、来源于有机酸的缓冲液和二糖的包装冻干组合物溶解在约8mL水中，以提供具有约3.8至约4.1的pH的鲁比卡丁溶液，和
2)向所述有需要的患者施用所述鲁比卡丁，
其中在包装所述组合物时，所述冻干组合物包含小于约0.3％的杂质D(w/w，基于鲁比卡丁)，并且其中在约5℃下储存约24个月后，所述组合物包含小于约0.8％的杂质D(w/w，基于鲁比卡丁)。
122.如条款120或121所述的方法，其中在施用之前，在约8mL水溶液中重构所述冻干组合物以获得重构鲁比卡丁溶液。
123.如条款122所述的方法，其中在施用之前，所述重构鲁比卡丁溶液在重构后在室温下或在5℃±3℃下储存长达24小时，其中在储存之后，所述重构鲁比卡丁溶液包含不超过0.8％、0.7％、0.6％、0.5％或0.4％wt/wt鲁比卡丁的杂质D。
124.如条款122或123所述的方法，其中通过用等渗溶液稀释所述重构溶液来制备鲁比卡丁输注溶液。
125.如条款124所述的方法，其中用至少100mL或至少250mL的所述等渗溶液稀释所述重构溶液来制备所述鲁比卡丁输注溶液。
126.如条款124或125所述的方法，其中所述等渗溶液是0.9％氯化钠溶液或5％葡萄糖溶液。
127.如条款120至126中任一项所述的方法，其中所述输注鲁比卡丁溶液在所述冻干鲁比卡丁制剂的重构后在室温下或在5℃±3℃下储存长达24小时，其中在储存之后，所述重构鲁比卡丁溶液包含基于鲁比卡丁总重量不超过0.8％、0.7％、0.6％、0.5％或0.4％wt/wt的杂质D。
128.鲁比卡丁在制造用于治疗有需要的患者的小细胞肺癌(SCLC)的疗法的药物中的用途，其中所述药物通过静脉内输注以2至3.2mg/m2的剂量与预防剂量的有效减少与向所述患者施用鲁比卡丁相关联的恶心的皮质类固醇和血清素拮抗剂组合来向所述患者施用，其中所述预防剂量在向所述患者施用鲁比卡丁当天和之前施用。
129.如条款128所述的用途，其中所述皮质类固醇是针对以8mg地塞米松的剂量或以相当于静脉内施用8mg地塞米松的皮质类固醇的剂量静脉内施用配制的地塞米松。
130.如条款128或129所述的用途，其中所述血清素拮抗剂是针对以8mg剂量的昂丹司琼或以相当于静脉内施用的8mg昂丹司琼的血清素拮抗剂的剂量静脉内施用配制的昂丹司琼。
131.如条款128至130中任一项所述的用途，其中所述药物与在向所述患者施用鲁比卡丁之后2、3或4天内施用的一种或多种止吐剂组合施用。
132.如条款131所述的用途，其中在鲁比卡丁施用之后施用的所述一种或多种止吐剂选自皮质类固醇、血清素拮抗剂和甲氧氯普胺。
133.如条款132所述的用途，其中所述一种或多种止吐剂是4mg地塞米松、8mg昂丹司琼或10mg甲氧氯普胺或其组合。
134.如条款121-126中任一项所述的用途，其中所述患者不用阿霉素与所述鲁比卡丁组合治疗。
135.如条款128-134中任一项所述的用途，其中所述患者在先前的含铂疗法或先前的免疫疗法之后发生进展。
136.鲁比卡丁在制造用于治疗有需要的患者的小细胞肺癌(SCLC)的疗法的药物中的用途，其中所述药物在第一治疗周期中通过静脉内输注以3.2mg/m2的第一剂量向所述患者施用，并且在随后的治疗中施用相同的剂量，除非在所述患者中鉴定到不良反应，
其中所述不良反应选自由以下组成的组：≥3级(严重)非血液学毒性、4级血小板减少症(血小板计数小于25000个细胞/mm3)、3级血小板减少症(血小板计数小于50000个细胞/mm3)伴随需要输血的出血、4级中性粒细胞减少症(中性粒细胞计数小于500个细胞/mm3)或与感染/败血症或任何其他不良反应相关联的任何级别的中性粒细胞减少症(中性粒细胞计数<LLN)；
在鉴定到所述不良反应之后并且在所述患者的中性粒细胞计数大于1500个细胞/mm3；血小板计数大于约100000mm3；并且血红蛋白水平大于约9g/dL之后：
(i)如果所述鉴定的不良反应由4级中性粒细胞减少症(中性粒细胞计数小于500个细胞/mm3)组成，则在所述随后的治疗周期中施用与剂量相当于所述第一剂量的鲁比卡丁组合的一个剂量的G-CSF；或者
(ii)如果所述鉴定的不良反应不是孤立的4级中性粒细胞减少症，则向所述患者施用剂量相比于所述第一剂量减少的鲁比卡丁，
其中两个剂量的鲁比卡丁的施用间隔至少21天。
137.如条款136所述的用途，其中在第一次发生不是孤立的4级中性粒细胞减少症的所述不良反应之后，第一减少剂量是所述第一剂量的80％至85％，或者其中在第一次发生不是孤立的4级中性粒细胞减少症的所述不良反应之后，第一减少剂量是2.6mg/m2。
138.如条款137所述的用途，其中在第二次发生不是孤立的4级中性粒细胞减少症的所述不良反应之后，第二减少剂量是所述第一剂量的60-65％，或者其中在第二次发生不是孤立的4级中性粒细胞减少症的所述不良反应之后，第二减少剂量是2.0mg/m2，其中向所述患者施用所述第二减少剂量。
139.如条款138所述的用途，其中在施用所述第二减少剂量之后鉴定到所述不良反应之后，中止所述鲁比卡丁的施用。
140.如前述条款中任一项所述的用途，其中所述药物作为通过以下制备的输注制剂施用：稀释4mg鲁比卡丁、22.1mg乳酸或0.245mmol乳酸盐、5.1mg氢氧化钠或0.128mmol钠和800mg蔗糖的重构冻干制剂，所述制剂在重构时具有3.5至4.5的pH。
141.鲁比卡丁在制造用于治疗有需要的患者的小细胞肺癌(SCLC)的疗法的药物中的用途，其中所述药物通过静脉内输注鲁比卡丁输注溶液以3.2mg/m2的剂量向所述患者施用，其中向所述患者施用的所述鲁比卡丁输注溶液由冻干组合物制备，所述组合物包含4mg鲁比卡丁、来源于有机羧酸的缓冲液和二糖，经重构以形成pH为3.5至4.5的重构溶液。
142.如条款141所述的用途，其中所述二糖是蔗糖并且任选地其中所述组合物包含1mol鲁比卡丁：455至465mol蔗糖的比率的鲁比卡丁和蔗糖。
143.如条款141或142所述的用途，其中所述有机羧酸是乳酸并且任选地其中所述组合物包含1mol鲁比卡丁:44至54mol乳酸的比率的鲁比卡丁和乳酸。
144.如条款141至143中任一项所述的用途，其中所述pH是3.8至4.5
145.如条款141至144中任一项所述的用途，其中在约8mL水溶液中重构所述冻干组合物以获得所述重构溶液。
146.如条款145所述的用途，其中通过用等渗溶液稀释所述重构溶液来制备所述鲁比卡丁输注溶液。
147.如条款141至146中任一项所述的用途，其中用至少100mL或至少250mL的所述等渗溶液稀释所述重构溶液来制备所述鲁比卡丁输注溶液。
148.如条款146所述的用途，其中所述等渗溶液是0.9％氯化钠溶液或5％葡萄糖溶液。
149.如条款141至148中任一项所述的用途，其中所述冻干组合物包含：
22.1mg的乳酸；
5.1mg的氢氧化钠；和
800mg的蔗糖
或者其中所述冻干组合物包含800mg的蔗糖、0.245mmol的乳酸盐和0.128mmol的钠。
150.如条款141至149中任一项所述的用途，其中所述冻干组合物在30mL小瓶中提供。
151.如条款141至150中任一项所述的用途，其中所述冻干组合物包含基于鲁比卡丁总重量不大于0.8％、0.7％、0.6％、0.5％或0.4％wt/wt的值的杂质D。
152.如条款141至151中任一项所述的用途，其中所述冻干组合物不包含磷酸盐缓冲液。
153.如条款141至152中任一项所述的用途，其中所述重构溶液或所述鲁比卡丁输注溶液包含基于鲁比卡丁总重量不大于0.8％、0.7％、0.6％、0.5％或0.4％wt/wt的值的杂质D。
154.如条款141至153中任一项所述的用途，其与预防剂量的有效减少与向所述患者施用鲁比卡丁相关联的恶心的皮质类固醇和血清素拮抗剂组合施用，其中所述预防剂量在向所述患者施用鲁比卡丁当天和之前施用。
155.如条款154所述的用途，其中所述皮质类固醇是针对以8mg地塞米松的剂量或以相当于静脉内施用8mg地塞米松的皮质类固醇的剂量静脉内施用配制的地塞米松。
156.如条款154或155所述的用途，其中所述血清素拮抗剂是针对以8mg剂量的昂丹司琼或以相当于静脉内施用的8mg昂丹司琼的血清素拮抗剂的剂量静脉内施用配制的昂丹司琼。
157.如条款154至156中任一项所述的用途，其中所述药物与在向所述患者施用鲁比卡丁之后2、3或4天内施用的一种或多种止吐剂组合施用。
158.如条款157所述的用途，其中所述一种或多种止吐剂选自皮质类固醇、血清素拮抗剂和甲氧氯普胺。
159.如条款158所述的用途，其中所述一种或多种止吐剂是4mg地塞米松、8mg昂丹司琼或10mg甲氧氯普胺或其组合。
160.如任一项前述条款所述的用途，其中所述药物与G-CSF组合向鉴定为具有小于500/mm3或低于正常范围的任何值并且与感染/败血症相关联的中性粒细胞计数的所述患者施用。
161.如任一项前述条款所述的用途，其中每个治疗周期施用一个剂量的鲁比卡丁，并且所述患者经历至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、21、22、23或24个治疗周期。
162.如任一项前述条款所述的用途，其中对于具有CTFI间隔<90天的患者，总体应答率为至少11％或至少20％，或者其中对于具有CTFI间隔>90天的患者，总体应答率为至少30％或至少40％。
163.如任一项前述条款所述的用途，其中对于具有CTFI间隔<90天的患者，应答持续时间为至少2.5个月或至少4.5月，或者其中对于具有CTFI间隔>90天的患者，应答持续时间为至少3.5个月、5个月或6个月。
164.如任一项前述条款所述的用途，其中所述患者在施用鲁比卡丁之前至少30天或至少60天或至少90天内未接受含铂疗法。
165.如任一项前述条款所述的用途，其中所述患者在施用鲁比卡丁之前停止对含铂疗法产生应答。
166.如任一项前述条款所述的用途，其中所述患者先前已经施用了免疫疗法。
167.如条款166所述的用途，其中所述免疫疗法是抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体
168.如条款167所述的用途，其中所述免疫疗法是阿替利珠单抗或纳武单抗。
169.如条款166至168中任一项所述的用途，其中所述患者在施用所述免疫疗法之后发生进展。
170.如任一项前述条款所述的用途，其中所述患者具有大于30mL/min的计算肌酐清除率和小于3×ULN的AST或ALT或小于1.5×ULN的胆红素。
171.如任一项前述条款所述的用途，其中鲁比卡丁作为1小时静脉内输注向患者施用，以实现在约107μg/L的80％至125％内的总血浆Cmax和在约551μg*h/L的80％至125％内的AUC∞。
172.鲁比卡丁在制造用于治疗有需要的患者的子宫内膜癌、SCLC、软组织肉瘤、胶质母细胞瘤、胰腺癌、间皮瘤、结直肠癌或上皮性卵巢癌的疗法的药物中的用途，其中所述药物在治疗周期的第一天通过静脉内输注以1至2.5mg/m2的剂量与选自SN-38和伊立替康的拓扑异构酶抑制剂组合向所述患者施用，其中所述拓扑异构酶抑制剂以相当于50至75mg伊立替康/m2的剂量施用。
173.如条款172所述的用途，其中在所述治疗周期的第1天，通过静脉内施用，所述鲁比卡丁以2.0mg/m2的剂量施用，并且所述伊立替康以75mg/m2的剂量施用。
174.如条款172或173所述的用途，其中在所述治疗周期的第8天施用75mg/m2的随后剂量的伊立替康。
175.如条款172至174中任一项所述的用途，其中所述治疗周期是21天。
176.如条款172至175中任一项所述的用途，其中所述药物在所述治疗周期期间与G-CSF组合施用。
177.如条款172至176中任一项所述的用途，其中如果所述患者在第1天的所述剂量之后经历血液学毒性，则在所述治疗周期期间不向所述患者施用随后剂量的伊立替康。
178.如条款172至177中任一项所述的用途，其还包括在治疗周期的第一天施用一种或多种止吐剂。
179.如条款172至178中任一项所述的用途，其中治疗所述患者的子宫内膜癌、SCLC、软组织肉瘤或胶质母细胞瘤。
180.冻干药物组合物用于向有需要的患者施用药物组合物的用途，其中所述组合物在储存30至60个月之后，在小瓶中重构所述冻干药物组合物并向所述患者施用，
其中所述冻干药物组合物通过冻干包含4mg鲁比卡丁、来源于有机羧酸的缓冲液和蔗糖的原液来制备，
其中所述组合物包含1mol鲁比卡丁：455至465mol蔗糖的比率的鲁比卡丁和二糖，
其中所述冻干组合物被配制成使得用8mL水重构将产生具有3.5至4.5的pH的溶液。
181.如条款180所述的用途，其中所述药物组合物包含为在储存的第一天的鲁比卡丁量的至少95％的鲁比卡丁量。
182.如条款180或181所述的用途，其中所述小瓶是30mL小瓶。
183.鲁比卡丁在制造用于治疗有需要的患者的SCLC的药物中的用途，
其中鲁比卡丁通过静脉内输注以2至3.2mg/m2的剂量向所述患者施用；
其中在开始治疗周期之前向所述患者施用用于治疗SCLC的免疫治疗抗体，并且
其中应答持续时间为至少2个月、3个月、4个月、5个月或6个月，或者其中总体应答率为至少40％。
184.如条款183所述的用途，其中所述免疫治疗抗体是抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体。
185.如条款184所述的用途，其中所述免疫治疗抗体是阿替利珠单抗或纳武单抗。
186.如条款185所述的用途，其中所述免疫治疗抗体与化疗剂同时向所述患者施用。
187.如条款186所述的用途，其中所述化疗剂是卡铂或依托泊苷。
188.如条款187所述的用途，其中所述免疫致癌治疗抗体是阿替利珠单抗并且所述化疗剂是卡铂或依托泊苷。
189.如条款183至188中任一项所述的用途，其中每个治疗周期施用一个剂量的鲁比卡丁，并且所述治疗周期是18、19、20、21、22、23、24或25天周期。
190.如条款183至189中任一项所述的用途，其中每个治疗周期施用一个剂量的鲁比卡丁，并且所述患者经历至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、21、22、23或24个治疗周期。
191.如条款183至190中任一项所述的用途，其中所述患者在17周时间段内施用5个鲁比卡丁剂量或在20周时间段内施用至少6个鲁比卡丁剂量或在22周时间段内施用至少7个鲁比卡丁剂量。
192.如条款183至191中任一项所述的用途，其中所述总体应答率为至少40％或至少50％或至少60％。
193.如条款183至192中任一项所述的用途，其中所述应答持续时间为至少2个月、3个月、4个月、5个月或6个月。
194.如条款183至193中任一项所述的用途，其中所述患者在施用鲁比卡丁之前至少30天或至少60天或至少90天内未接受所述免疫致癌治疗抗体。
195.如条款183至194中任一项所述的用途，其中所述患者在施用鲁比卡丁之前停止对所述免疫致癌治疗抗体产生应答。
196.如条款183至195中任一项所述的用途，其中所述免疫致癌治疗抗体不与鲁比卡丁同时施用。
197.鲁比卡丁在制造用于治疗有需要的患者的小细胞肺癌(SCLC)的药物中的用途，其中所述鲁比卡丁每3周通过静脉内输注以2至3.2mg/m2的剂量向患者施用，其中所述药物以包含鲁比卡丁、乳酸和蔗糖的冻干制剂提供，其中鲁比卡丁:乳酸:蔗糖的比率在1mol:46mol:455mol与1mol:50mol:465mol之间，其中所述制剂在5℃±3℃下稳定至少24个月或至少36个月或至少48个月或至少60个月，使得来自去乙酰化的鲁比卡丁降解产物不超过鲁比卡丁总重量的0.8％wt./wt.。
198.如条款197所述的用途，其中所述药物与以相当于75mg伊立替康/m2的剂量施用的拓扑异构酶抑制剂组合使用，并且鲁比卡丁以2.0mg/m2的剂量施用。
199.鲁比卡丁用于制造用于治疗有需要的患者的小细胞肺癌(SCLC)的药物的用途，其中所述药物是包含4mg鲁比卡丁、来源于有机羧酸的缓冲液和二糖的包装冻干组合物，并且溶解在约8mL水中以提供具有约3.5至约4.1的pH的鲁比卡丁溶液，
每3周通过静脉内输注向其SCLC在先前的含铂疗法之后发生进展的患者施用约2至3.2mg/m2的鲁比卡丁，并且
其中在包装所述组合物时，所述冻干组合物包含小于约0.3％的杂质D(w/w，基于鲁比卡丁)，并且其中在约5℃下储存约24个月或约36个月后，所述组合物包含小于约0.8％的杂质D(w/w，基于鲁比卡丁)。
200.如条款128-199中任一项所述的用途，其中所述药物是包含4mg鲁比卡丁、来源于有机羧酸的缓冲液和二糖的包装冻干组合物，并且溶解在约8mL水中以提供用于向所述有需要的患者施用的具有约3.8至约4.1的pH的鲁比卡丁溶液，
其中在包装所述组合物时，所述冻干组合物包含小于约0.3％的杂质D(w/w，基于鲁比卡丁)，并且其中在约5℃下储存约24个月或约36个月后，所述组合物包含小于约0.8％的杂质D(w/w，基于鲁比卡丁)。
201.如前述条款中任一项所述的用途，其中在施用之前，在约8mL水溶液中重构所述冻干组合物以获得重构鲁比卡丁溶液。
202.如条款201所述的用途，其中在施用之前，所述重构鲁比卡丁溶液在重构后在室温下或在5℃±3℃下储存长达24小时，其中在储存之后，所述重构鲁比卡丁溶液包含基于鲁比卡丁总重量不超过0.8％、0.7％、0.6％、0.5％或0.4％wt/wt的杂质D。
203.如条款201或202所述的用途，其中通过用等渗溶液稀释所述重构溶液来制备鲁比卡丁输注溶液。
204.如条款203所述的用途，其中用至少100mL或至少250mL的所述等渗溶液稀释所述重构溶液来制备所述鲁比卡丁输注溶液。
205.如条款203或204所述的用途，其中所述等渗溶液是0.9％氯化钠溶液或5％葡萄糖溶液。
206.如条款203至205中任一项所述的用途，其中所述输注鲁比卡丁溶液在所述冻干鲁比卡丁制剂的重构后在室温下或在5℃±3℃下储存长达24小时，其中在储存之后，所述重构鲁比卡丁溶液包含基于鲁比卡丁总重量不超过0.8％、0.7％、0.6％、0.5％或0.4％wt/wt的杂质D。
207.一种用于治疗有需要的患者的小细胞肺癌(SCLC)的组合物，其包括：
(1)在向所述患者施用鲁比卡丁当天和之前施用预防剂量的有效减少与向所述患者施用鲁比卡丁相关联的恶心的皮质类固醇和血清素拮抗剂；和
(2)通过静脉内输注向所述患者施用2至3.2mg/m2剂量的鲁比卡丁。
208.如条款207所述的组合物，其中所述皮质类固醇是以8mg地塞米松的剂量或以相当于静脉内施用8mg地塞米松的皮质类固醇的剂量静脉内施用的地塞米松。
209.如条款207或208所述的组合物，其中所述血清素拮抗剂是以8mg剂量的昂丹司琼或以相当于静脉内施用的8mg昂丹司琼的血清素拮抗剂的剂量静脉内施用的昂丹司琼。
210.如条款207至209中任一项所述的组合物，其还包括在向所述患者施用鲁比卡丁之后2、3或4天内施用一种或多种止吐剂。
211.如条款210所述的组合物，其中在鲁比卡丁施用之后施用的所述一种或多种止吐剂选自皮质类固醇、血清素拮抗剂和甲氧氯普胺。
212.如条款211所述的组合物，其中所述一种或多种止吐剂是4mg地塞米松、8mg昂丹司琼或10mg甲氧氯普胺或其组合。
213.如条款207-212中任一项所述的组合物，其中所述患者在先前的含铂疗法或先前的免疫疗法之后发生进展。
214.一种用于治疗有需要的患者的小细胞肺癌(SCLC)的组合物，其包括：
(1)通过静脉内输注向所述患者施用3.2mg/m2的第一剂量的鲁比卡丁；和
(2)鉴定所述患者的不良反应，其中所述不良反应选自由以下组成的组：≥3级(严重)非血液学毒性、4级血小板减少症(血小板计数小于25000个细胞/mm3)、3级血小板减少症(血小板计数小于50000个细胞/mm3)伴随需要输血的出血、4级中性粒细胞减少症(中性粒细胞计数小于500个细胞/mm3)或与感染/败血症或任何其他不良反应相关联的任何级别的中性粒细胞减少症(中性粒细胞计数<LLN)；
(3)在鉴定到所述不良反应之后并且在所述患者的中性粒细胞计数大于1500个细胞/mm3；血小板计数大于约100000mm3；并且血红蛋白水平大于约9g/dL之后：
(i)如果所述鉴定的不良反应由4级中性粒细胞减少症(中性粒细胞计数小于500个细胞/mm3)组成，则向所述患者施用一个剂量的G-CSF和剂量相当于所述第一剂量的鲁比卡丁；或者
(ii)如果所述鉴定的不良反应不仅仅是4级中性粒细胞减少症，则向所述患者施用剂量相比于所述第一剂量减少的鲁比卡丁，
其中两个剂量的鲁比卡丁的施用间隔至少21天。
215.如条款214所述的组合物，其中在第一次发生不仅仅是4级中性粒细胞减少症的所述不良反应之后，第一减少剂量是所述第一剂量的80％至85％，或者其中在第一次发生不仅仅是4级中性粒细胞减少症的所述不良反应之后，第一减少剂量是2.6mg/m2。
216.如条款215所述的组合物，其中在第二次发生不仅仅是4级中性粒细胞减少症的所述不良反应之后，第二减少剂量是所述第一剂量的60-65％，或者其中在第二次发生不仅仅是4级中性粒细胞减少症的所述不良反应之后，第二减少剂量是2.0mg/m2，其中向所述患者施用所述第二减少剂量。
217.如条款216所述的组合物，其还包括在施用所述第二减少剂量之后鉴定到所述不良反应之后，中止鲁比卡丁的施用。
218.如前述条款中任一项所述的组合物，其中所述鲁比卡丁作为通过以下制备的输注制剂施用：稀释4mg鲁比卡丁、22.1mg乳酸、5.1mg氢氧化钠和800mg蔗糖的重构冻干制剂，所述制剂在重构时具有3.5至4.5的pH。
219.一种用于治疗有需要的患者的小细胞肺癌(SCLC)的组合物，其包括：
通过静脉内输注鲁比卡丁输注溶液以3.2mg/m2的剂量向所述患者施用鲁比卡丁，其中向所述患者施用的所述鲁比卡丁输注溶液由冻干组合物制备，所述组合物包含4mg鲁比卡丁、来源于有机羧酸的缓冲液和二糖，经重构以形成pH为3.5至4.5的重构溶液。
220.如条款219所述的组合物，其中所述二糖是蔗糖并且任选地其中所述组合物包含1mol鲁比卡丁：455至465mol蔗糖的比率的鲁比卡丁和蔗糖。
221.如条款219或220所述的组合物，其中所述有机羧酸是乳酸并且任选地其中所述组合物包含1mol鲁比卡丁:44至54mol乳酸的比率的鲁比卡丁和乳酸。
222.如条款219至221中任一项所述的组合物，其中所述pH是3.8至4.5
223.如条款219至222中任一项所述的组合物，其中在约8mL水溶液中重构所述冻干组合物以获得所述重构溶液。
224.如条款223所述的组合物，其中通过用等渗溶液稀释所述重构溶液来制备所述鲁比卡丁输注溶液。
225.如条款219至224中任一项所述的组合物，其中用至少100mL或至少250mL的所述等渗溶液稀释所述重构溶液来制备所述鲁比卡丁输注溶液。
226.如条款225所述的组合物，其中所述等渗溶液是0.9％氯化钠溶液或5％葡萄糖溶液。
227.如条款219至226中任一项所述的组合物，其中所述冻干组合物包含：
22.1mg的乳酸；
5.1mg的氢氧化钠；和
800mg的蔗糖。
228.如条款219至227中任一项所述的组合物，其中所述冻干组合物在30mL小瓶中提供。
229.如条款219至228中任一项所述的组合物，其中所述冻干组合物包含基于鲁比卡丁总重量不大于0.8％、0.7％、0.6％、0.5％或0.4％wt/wt的值的杂质D。
230.如条款219至229中任一项所述的组合物，其中所述冻干组合物不包含磷酸盐缓冲液。
231.如条款219至231中任一项所述的组合物，其中所述重构溶液或所述鲁比卡丁输注溶液包含基于鲁比卡丁总重量不大于0.8％、0.7％、0.6％、0.5％或0.4％wt/wt的值的杂质D。
232.如条款219至231中任一项所述的组合物，其还包括在向所述患者施用鲁比卡丁当天和之前施用预防剂量的有效减少与向所述患者施用鲁比卡丁相关联的恶心的皮质类固醇和血清素拮抗剂。
233.如条款232所述的组合物，其中所述皮质类固醇是以8mg地塞米松的剂量或以相当于静脉内施用8mg地塞米松的皮质类固醇的剂量静脉内施用的地塞米松。
234.如条款232或233所述的组合物，其中所述血清素拮抗剂是以8mg剂量的昂丹司琼或以相当于静脉内施用的8mg昂丹司琼的血清素拮抗剂的剂量静脉内施用的昂丹司琼。
235.如条款232至234中任一项所述的组合物，其还包括在向所述患者施用鲁比卡丁之后2、3或4天内施用一种或多种止吐剂。
236.如条款235所述的组合物，其中所述一种或多种止吐剂选自皮质类固醇、血清素拮抗剂和甲氧氯普胺。
237.如条款236所述的组合物，其中所述一种或多种止吐剂是4mg地塞米松、8mg昂丹司琼或10mg甲氧氯普胺或其组合。
238.如任一项前述条款所述的组合物，其还包括向鉴定为具有小于500/mm3或低于正常范围的任何值并且与感染/败血症相关联的中性粒细胞计数的患者施用G-CSF。
239.如任一项前述条款所述的组合物，其中每个治疗周期施用一个剂量的鲁比卡丁，并且所述患者经历至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、21、22、23或24个治疗周期。
240.如任一项前述条款所述的组合物，其中对于具有CTFI间隔<90天的患者，总体应答率为至少11％或至少20％，或者其中对于具有CTFI间隔>90天的患者，总体应答率为至少30％或至少40％。
241.如任一项前述条款所述的组合物，其中对于具有CTFI间隔<90天的患者，应答持续时间为至少2.5个月或至少4.5月，或者其中对于具有CTFI间隔>90天的患者，应答持续时间为至少3.5个月、5个月或6个月。
242.如任一项前述条款所述的组合物，其中所述患者在施用鲁比卡丁之前至少30天或至少60天或至少90天内未接受含铂疗法。
243.如任一项前述条款所述的组合物，其中所述患者在施用鲁比卡丁之前停止对含铂疗法产生应答。
244.如任一项前述条款所述的组合物，其中所述患者先前已经施用了免疫疗法。
245.如条款244所述的组合物，其中所述免疫疗法是抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体
246.如条款245所述的组合物，其中所述免疫疗法是阿替利珠单抗或纳武单抗。
247.如条款244至246中任一项所述的组合物，其中所述患者在施用所述免疫疗法之后发生进展。
248.如任一项前述条款所述的组合物，其中所述患者具有大于30mL/min的计算肌酐清除率和小于3×ULN的AST或ALT或小于1.5×ULN的胆红素。
249.如任一项前述条款所述的组合物，其中鲁比卡丁作为1小时静脉内输注向患者施用，以实现在约107μg/L的80％至125％内的总血浆Cmax和在约551μg*h/L的80％至125％内的AUC∞。
250.一种用于治疗有需要的患者的实体瘤、子宫内膜癌、SCLC、软组织肉瘤、胶质母细胞瘤、胰腺癌、间皮瘤、结直肠癌或上皮性卵巢癌的方法，所述治疗包括：
在治疗周期的第一天向所述患者施用鲁比卡丁和选自SN-38和伊立替康的拓扑异构酶抑制剂；
其中所述鲁比卡丁以1至2.5mg/m2的剂量施用，并且
其中所述拓扑异构酶抑制剂以相当于50至75mg伊立替康/m2的剂量施用。
251.如条款250所述的组合物，其中在所述治疗周期的第1天，通过静脉内施用，所述鲁比卡丁以2.0mg/m2的剂量施用，并且所述伊立替康以75mg/m2的剂量施用。
252.如条款250或251所述的组合物，其中在所述治疗周期的第8天施用75mg/m2的随后剂量的伊立替康。
253.如条款250至252中任一项所述的组合物，其中所述治疗周期是21天。
254.如条款250至254中任一项所述的组合物，其中所述药物在所述治疗周期期间与G-CSF组合施用。
255.如条款250至254中任一项所述的组合物，其中如果所述患者在第1天的所述剂量之后经历血液学毒性，则在所述治疗周期期间不向所述患者施用随后剂量的伊立替康。
256.如条款250至255中任一项所述的组合物，其还包括在治疗周期的第一天施用一种或多种止吐剂。
257.如条款250至256中任一项所述的组合物，其中治疗所述患者的子宫内膜癌、SCLC、软组织肉瘤或胶质母细胞瘤。
258.一种用于治疗有需要的患者的SCLC的组合物，其包括：
通过静脉内输注向所述患者施用2至3.2mg/m2剂量的鲁比卡丁；
其中在开始治疗周期之前向所述患者施用用于治疗SCLC的免疫治疗抗体，并且
其中应答持续时间为至少2个月、3个月、4个月、5个月或6个月，或者其中总体应答率为至少40％。
259.如条款258所述的组合物，其中所述免疫治疗抗体是抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体。
260.如条款259所述的组合物，其中所述免疫治疗抗体是阿替利珠单抗或纳武单抗。
261.如条款260所述的组合物，其中所述免疫治疗抗体与化疗剂同时向所述患者施用。
262.如条款261所述的组合物，其中所述化疗剂是卡铂或依托泊苷。
263.如条款262所述的组合物，其中所述免疫致癌治疗抗体是阿替利珠单抗并且所述化疗剂是卡铂或依托泊苷。
264.如条款258至263中任一项所述的组合物，其中每个治疗周期施用一个剂量的鲁比卡丁，并且所述治疗周期是18、19、20、21、22、23、24或25天周期。
265.如条款258至264中任一项所述的组合物，其中每个治疗周期施用一个剂量的鲁比卡丁，并且所述患者经历至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、21、22、23或24个治疗周期。
266.如条款258至264中任一项所述的组合物，其中所述总体应答率为至少40％或至少50％或至少60％。
267.如条款258至264中任一项所述的组合物，其中所述应答持续时间为至少2个月、3个月、4个月、5个月或6个月。
268.如条款258至264中任一项所述的组合物，其中所述患者在施用鲁比卡丁之前至少30天或至少60天或至少90天内未接受所述免疫致癌治疗抗体。
269.如条款258至264中任一项所述的组合物，其中所述患者在施用鲁比卡丁之前停止对所述免疫致癌治疗抗体产生应答。
270.如条款258至269中任一项所述的组合物，其中所述免疫致癌治疗抗体不与鲁比卡丁同时施用。
271.一种用于治疗有需要的患者的小细胞肺癌(SCLC)的组合物，其包括每3周通过静脉内输注向患者施用2至3.2mg/m2剂量的鲁比卡丁，其中所述鲁比卡丁以包含鲁比卡丁、来源于乳酸的缓冲液和蔗糖的冻干制剂提供，其中鲁比卡丁:乳酸:蔗糖的比率在1mol:46mol:455mol与1mol:50mol:465mol之间，其中所述制剂在5℃±3℃下稳定至少24个月或至少36个月或至少48个月或至少60个月，使得来自去乙酰化的鲁比卡丁降解产物不超过鲁比卡丁总重量的0.8％wt./wt.。
272.一种用于治疗有需要的患者的小细胞肺癌(SCLC)的组合物，其包括：
1)将包含4mg鲁比卡丁、来源于有机酸的缓冲液和二糖的包装冻干组合物溶解在约8mL水中，以提供具有约3.5至约4.1的pH的鲁比卡丁溶液，和
2)每3周通过静脉内输注向其SCLC在先前的含铂疗法之后发生进展的患者施用约2至3.2mg/m2的鲁比卡丁，并且
其中在包装所述组合物时，所述冻干组合物包含小于约0.3％的杂质D(w/w，基于鲁比卡丁)，并且其中在约5℃下储存约24个月后，所述组合物包含小于约0.8％的杂质D(w/w，基于鲁比卡丁)。
273.如条款1-45、54-72、74-89、100-101以及120-272、93-94和113-120中任一项所述的方法、组合物或用途，其中所述患者是成人患者。
274.如条款1-45、54-72、74-89、100-101和120-273中任一项所述的方法、组合物或用途，其中所述癌症是转移性SCLC。
275.如条款1-45、54-72、74-89、100-101和120-274中任一项所述的方法、组合物或用途，其中所述癌症是在基于铂的化疗之后具有疾病进展的转移性SCLC。
276.一种减少有需要的患者的与施用用于治疗癌症的鲁比卡丁相关联的不良事件的方法，所述方法包括：
通过静脉内输注向所述患者施用3.2mg/m2剂量的鲁比卡丁；
确定所述患者是否经历选自由中性粒细胞减少症、血小板减少症和肝毒性组成的组的不良事件；以及
如果所述患者经历中性粒细胞减少症、血小板减少症或肝毒性，则修改所述剂量，
其中当没有剂量修改时(即，正常施用计划)，每21天施用所述3.2mg/m2剂量的鲁比卡丁。
277.如条款276所述的方法，其中在所述施用之前，所述患者的绝对中性粒细胞计数(ANC)为至少1500个细胞/mm3，并且血小板计数为至少100000/mm3。
278.如条款276-277中任一项所述的方法，其中通过与所述正常施用计划相比延迟所述鲁比卡丁施用来修改所述剂量。
279.如条款276-278中任一项所述的方法，其中通过与所述正常施用计划相比减少施用的鲁比卡丁的量来修改所述剂量。
280.如条款279所述的方法，其中所述剂量修改包括每21天施用2.6mg/m2剂量的鲁比卡丁。
281.如条款279所述的方法，其中所述剂量修改包括每21天施用2.0mg/m2剂量的鲁比卡丁。
282.如条款276-277中任一项所述的方法，其中当所述患者经历4级中性粒细胞减少症或任何级别的发热性中性粒细胞减少症时；通过暂停鲁比卡丁治疗来修改所述剂量，直至所述患者的中性粒细胞减少症为≤1级，并且当所述患者的中性粒细胞减少症为≤1级时，每21天施用2.6mg/m2剂量的鲁比卡丁。。
283.如条款276-277中任一项所述的方法，其中当所述患者经历孤立的4级中性粒细胞减少症中性粒细胞减少症(中性粒细胞计数小于500个细胞/mm3)时；通过暂停鲁比卡丁治疗来修改所述剂量，直至所述患者的中性粒细胞减少症为≤1级，并且当所述患者的中性粒细胞减少症为≤1级时，每21天施用3.2mg/m2剂量的鲁比卡丁以及G-CSF预防。
284.如条款276-277中任一项所述的方法，其中当所述患者经历3级血小板减少症伴随出血或4级血小板减少症时；通过暂停鲁比卡丁治疗来修改所述剂量，直至所述患者的血小板计数为至少100000/mm3，并且当所述患者的血小板计数为至少100000/mm3时，每21天施用2.6mg/m2剂量的鲁比卡丁。
285.如条款276-277中任一项所述的方法，其中当所述患者经历2级肝毒性时，通过暂停鲁比卡丁治疗来修改所述剂量，直至所述患者的肝毒性为≤1级，并且当所述肝毒性为≤1级时，每21天施用3.2mg/m2剂量的鲁比卡丁。
286.如条款276-277中任一项所述的方法，其中当所述患者经历≥3级肝毒性时，通过暂停鲁比卡丁治疗来修改所述剂量，直至所述患者的肝毒性为≤1级，并且当所述肝毒性为≤1级时，每21天施用2.6mg/m2剂量的鲁比卡丁。
287.如条款282-286中任一项所述的方法，其还包括：
确定所述患者在所述修改剂量下是否经历选自由中性粒细胞减少症、血小板减少症和肝毒性组成的组的不良事件；以及
如果所述患者经历中性粒细胞减少症、血小板减少症或肝毒性，则进一步修改所述剂量。
288.如条款287所述的方法，其中当所述患者在所述修改剂量下经历4级中性粒细胞减少症或任何级别的发热性中性粒细胞减少症时；通过暂停鲁比卡丁治疗来进一步修改所述剂量，直至所述患者的中性粒细胞减少症为≤1级，并且当所述患者的中性粒细胞减少症为≤1级时，每21天施用2.0mg/m2剂量的鲁比卡丁。
289.如条款287所述的方法，其中当所述患者在所述修改剂量下经历3级血小板减少症伴随出血或4级血小板减少症时；通过暂停鲁比卡丁治疗来进一步修改所述剂量，直至所述患者的血小板计数为至少100000/mm3，并且当所述患者的血小板计数为至少100000/mm3时，每21天施用2.0mg/m2剂量的鲁比卡丁。
290.如条款287所述的方法，其中当所述患者在所述修改剂量下经历2级肝毒性时，通过暂停鲁比卡丁治疗来进一步修改所述剂量，直至所述患者的肝毒性为≤1级，并且当所述肝毒性为≤1级时，每21天施用3.2mg/m2剂量的鲁比卡丁。
291.如条款287所述的方法，其中当所述患者在所述修改剂量下经历≥3级肝毒性时，通过暂停鲁比卡丁治疗来进一步修改所述剂量，直至所述患者的肝毒性为≤1级，并且当所述肝毒性为≤1级时，每21天施用2.0mg/m2剂量的鲁比卡丁。
292.如条款277-291中任一项所述的方法，其中当所述暂停鲁比卡丁治疗大于两周时，永久地中止所述施用。
292a.如条款282、283和288中任一项所述的方法，其中当所述暂停鲁比卡丁治疗以实现≤1级中性粒细胞减少症超过两周时，永久性地中止所述施用。
292b.如条款284和289中任一项所述的方法，其中当所述暂停鲁比卡丁治疗以实现至少100000/mm3的血小板计数超过两周时，永久性地中止所述施用。
292c.如条款285、286、290和291中任一项所述的方法，其中当所述暂停鲁比卡丁治疗以实现≤1级肝毒性超过两周时，永久性地中止所述施用。
293.如条款277-291中任一项所述的方法，其中如果患者不能耐受2mg/m2的剂量，则永久地中止所述施用。
294.如条款277-293中任一项所述的方法，其中所述癌症是在基于铂的化疗之后具有疾病进展的转移性SCLC。
295.一种安全地施用鲁比卡丁以用于治疗有需要的患者的癌症的方法，所述方法包括：
确定所述患者是否正在施用CYP3A抑制剂；并且
当所述患者施用中度或强效CYP3A抑制剂时，警告由于所述CYP3A抑制剂和鲁比卡丁的组合产生潜在的药物/药物相互作用；并且
当不能避免中度CYP3A抑制剂和鲁比卡丁的共施用时，施用与正常施用计划相比修改剂量的鲁比卡丁。
296.如条款295所述的方法，其中所述警告是为了避免所述强效或中度CYP3A抑制剂和鲁比卡丁的共施用。
297.如条款295所述的方法，其中每21天向所述患者共施用中度CYP3A抑制剂和2.6mg/m2剂量的鲁比卡丁。
298.如条款295所述的方法，其中每21天向所述患者共施用中度CYP3A抑制剂和2.0mg/m2剂量的鲁比卡丁。
299.一种冻干组合物，其包含：
4mg鲁比卡丁、来源于有机酸的缓冲液和二糖，并且
其中当所述组合物在约25℃和约60％相对湿度下储存长达约1、2、3、6、9或12个月时，所述冻干组合物包含小于约0.8％的杂质D(w/w，基于鲁比卡丁)。
300.如条款299所述的冻干组合物，其中当所述组合物在约25℃和约60％相对湿度下储存长达约1、2、3、6、9或12个月时，所述冻干组合物包含小于约0.5％的杂质D(w/w，基于鲁比卡丁)。
301.如条款299所述的冻干组合物，其中当所述组合物在约25℃和约60％相对湿度下储存长达约1、2、3、6、9或12个月时，所述冻干组合物包含小于约0.3％的杂质D(w/w，基于鲁比卡丁)。
302.如条款299所述的冻干组合物，其中当所述组合物在约25℃和约60％相对湿度下储存长达约1、2、3、6、9或12个月时，所述冻干组合物包含小于约0.1％的杂质D(w/w，基于鲁比卡丁)。
303.如条款299-302中任一项所述的冻干组合物，其中所述有机酸选自由柠檬酸、琥珀酸、乳酸和乙酸组成的组。
304.如条款303所述的冻干组合物，其中所述有机酸是乳酸。
305.如条款299-304中任一项所述的冻干组合物，其中所述二糖选自由以下组成的组：蔗糖、海藻糖、乳糖及其两种或所有三种二糖的组合。
306.如条款299-305中任一项所述的冻干组合物，其中所述有机酸是乳酸，并且所述二糖是蔗糖。
307.如条款299-306中任一项所述的冻干组合物，其中所述组合物包含：4mg鲁比卡丁、22.1mg乳酸、5.1mg氢氧化钠和800mg蔗糖，或者其中所述冻干组合物包含800mg的蔗糖、0.245mmol的乳酸盐和0.128mmol的钠。
308.如条款299-307中任一项所述的冻干组合物，其中将所述冻干组合物溶解在约8mL水中提供具有约3.8至约4.1的pH的鲁比卡丁溶液
309.如条款299-307中任一项所述的冻干组合物，其中溶解在约8mL水中提供具有约4.0的pH的鲁比卡丁溶液。
310.如条款299-307中任一项所述的冻干组合物，其中溶解在约8mL水中提供包含0.47-0.5mg/mL的鲁比卡丁并且具有约3.5-4.5的pH并且包含的鲁比卡丁溶液。
311.如条款299-310中任一项所述的冻干组合物，其中所述冻干组合物包装在小瓶中。
311a.如条款299-311中任一项所述的冻干组合物，其中所述冻干组合物包装在30mL小瓶中。
312.一种式(I)的B形式鲁比卡丁：
其表现出包括在选自由以下组成的组的2-θ角处的四个或更多个峰的X射线粉末衍射图案：6.2±0.2°、7.6±0.2°、9.0±0.2°、10.9±0.2°、14.9±0.2°和15.3±0.2°。
313.如条款312所述的鲁比卡丁，其中所述X射线粉末衍射图案包括在选自由以下组成的组的2-θ角处的五个或更多个峰：6.2±0.2°、7.6±0.2°、9.0±0.2°、10.9±0.2°、14.9±0.2°和15.3±0.2°。
314.如条款312所述的鲁比卡丁，其中所述X射线粉末衍射图案包括在以下2-θ角处的峰：6.2±0.2°、7.6±0.2°、9.0±0.2°、10.9±0.2°、14.9±0.2°和15.3±0.2°。
315.如条款312至314中任一项所述的鲁比卡丁，其还包括在以下2-θ角处的峰：12.4±0.2°、19.2±0.2°和26.5±0.2°。
316.如条款312至315中任一项所述的鲁比卡丁，其还包括在以下2-θ角处的峰：18.4±0.2°、20.7±0.2°和24.9±0.2°。
317.如条款312所述的鲁比卡丁，其还包括以下峰和相对强度：
318.如条款312所述的鲁比卡丁，其还包括以下峰和相对强度：
| 角度[2-θ] | 相对强度[％] | 角度[2-θ] | 相对强度[％] |
| 6.2±0.2° | 79±6 | 14.9±0.2° | 76±3 |
| 7.6±0.2° | 100±3 | 15.3±0.2° | 75±3 |
| 9.0±0.2° | 63±3 | 19.2±0.2° | 34±3 |
| 10.9±0.2° | 100±3 | 26.5±0.2° | 33±3 |
| 12.4±0.2° | 40±3 |
319.如条款312所述的鲁比卡丁，其还包括以下峰和相对强度：
| 角度[2-θ] | 相对强度[％] | 角度[2-θ] | 相对强度[％] |
| 6.2±0.2° | 79±6 | 15.3±0.2° | 75±3 |
| 7.6±0.2° | 100±3 | 18.4±0.2° | 29±3 |
| 9.0±0.2° | 63±3 | 19.2±0.2° | 34±3 |
| 10.9±0.2° | 100±3 | 20.7±0.2° | 32±3 |
| 12.4±0.2° | 40±3 | 24.9±0.2° | 26±3 |
| 14.9±0.2° | 76±3 | 26.5±0.2° | 33±3 |
320.如条款312至319中任一项所述的鲁比卡丁，其表现出与图2a或2b中所示的X射线粉末衍射图案中的任一个基本上相同的X射线粉末衍射图案。
321.如条款312至320中任一项所述的鲁比卡丁，其特征还在于包括在2928、1755、1626、1485、1456、1370、1197、1150、1088、1003、959、916和587的波长(cm-1)处的峰的IR光谱。
322.如条款312至321中任一项所述的鲁比卡丁，其特征还在于高于150℃时的TG-FTIR降解；和/或特征在于由于水损失相对于150℃的TG-FTIR质量变化；和/或特征在于由于小于约5％、小于约4％或小于约3％的水损失相对于150℃的TG-FTIR质量变化；和/或特征在于指示优选约2-3％的水、更优选2.6％的水的水损失的TG-FTIR。
323.如条款312至322中任一项所述的鲁比卡丁，其特征还在于其中降解在高于130℃时开始的DSC。
324.如条款312至323中任一项所述的鲁比卡丁，其特征还在于不超过约30nC/g、不超过约20nC/g、不超过约10nC/g、不超过约6nC/g、不超过约5nC/g、约5±2nC/g、约4±2nC/g、约4-5nC/g、约5nC/g或约4nC/g的平均电荷密度。
325.如条款312至324中任一项所述的鲁比卡丁，其特征还在于小于4.8nC/g、在约0.7nC/g至小于4.8nC/g之间或2.4±2nC/g的电荷密度分散。
326.如条款312至325中任一项所述的鲁比卡丁，其特征在于高于1.6％w/w或1.7-5％w/w的水含量。
327.如条款312至326中任一项所述的鲁比卡丁，其特征还在于不超过1％、0.5％、0.1％或基本上未检测到的残留溶剂。
328.一种部分结晶的鲁比卡丁。
329.如条款328所述的部分结晶的鲁比卡丁，其中所述部分结晶的鲁比卡丁包含如条款312至327中任一项所述的B形式鲁比卡丁。
330.如条款328或329所述的部分结晶的鲁比卡丁，其包含至少可检测量的结晶鲁比卡丁、高达1％的结晶鲁比卡丁、高达5％的结晶鲁比卡丁、高达10％的结晶鲁比卡丁、高达20％的结晶鲁比卡丁、高达30％的结晶鲁比卡丁、高达40％的结晶鲁比卡丁、高达50％的结晶鲁比卡丁、高达60％的结晶鲁比卡丁、高达70％的结晶鲁比卡丁、高达80％的结晶鲁比卡丁、高达90％的结晶鲁比卡丁、高达95％的结晶鲁比卡丁、高达98％的结晶鲁比卡丁或基本上纯的结晶鲁比卡丁。
331.如条款328至330中任一项所述的部分结晶的鲁比卡丁，其包含至少可检测量的B形式、高达1％w/w的B形式、高达5％w/w的B形式、高达10％w/w的B形式、高达20％w/w的B形式、高达30％w/w的B形式、高达40％w/w的B形式、高达50％w/w的B形式、高达60％w/w的B形式、高达70％w/w的B形式、高达80％w/w的B形式、高达90％w/w的B形式、高达95％w/w的B形式、高达98％w/w的B形式或基本上纯的B形式。
332.如条款328至331中任一项所述的部分结晶的鲁比卡丁，其包含至少可检测量的无定形鲁比卡丁、高达1％w/w的无定形鲁比卡丁、高达5％w/w的无定形鲁比卡丁、高达10％w/w的无定形鲁比卡丁、高达20％w/w的无定形鲁比卡丁、高达30％w/w的无定形鲁比卡丁、高达40％w/w的无定形鲁比卡丁、高达50％w/w的无定形鲁比卡丁、高达60％w/w的无定形鲁比卡丁、高达70％w/w的无定形鲁比卡丁、高达80％w/w的无定形鲁比卡丁、高达90％w/w的无定形鲁比卡丁、高达95％w/w的无定形鲁比卡丁或高达98％w/w的无定形鲁比卡丁。
333.一种药物组合物或药物中间体，其包含如条款328至332中任一项所述的部分结晶的鲁比卡丁。
334.一种药物组合物，其由包括如条款328至332中任一项所述的部分结晶的鲁比卡丁的方法制备。
335.如条款333或条款334所述的组合物，其中所述组合物具有不超过3％的总水含量；和/或不超过1％、0.5％、0.1％或基本上未检测到的残留溶剂；和/或不超过1.9％、1.8％、1.7％、1.6％、1.5％、1.4％或1.3％的总杂质；和/或不超过0.8％的杂质D；和/或不超过0.3％的任何非指定杂质；和/或不超过2.0％的总相关物质和不超过0.7％的任何非指定物质(最高)。
336.如条款333至335中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是冻干组合物。
337.一种用于制备如条款312至327中任一项所述的B形式鲁比卡丁的方法，其包括以下步骤：
a)制备包含鲁比卡丁或其质子化形式的酸性水溶液；和
b)用碱或缓冲液碱化所得的酸性水溶液，以使B形式的鲁比卡丁沉淀。
338.如条款337所述的方法，其中所述包含鲁比卡丁的酸性水溶液通过将任何形式的鲁比卡丁溶解在酸水中来制备。
339.如条款337所述的方法，其中所述酸水是HCl水溶液，优选0.1M。
340.如条款337至339中任一项所述的方法，其中所得的酸性水溶液用缓冲液碱化。
341.如条款340所述的方法，其中所述缓冲液是NH4Cl/NH4OH。
342.如条款337至341中任一项所述的方法，其还包括在步骤a)与b)之间的洗涤步骤，其中所述酸性水溶液用药学上可接受的与水不混溶的极性溶剂洗涤一次或多次并且用药学上可接受的与水不混溶的非极性溶剂、优选地C5-C7烷烃洗涤一次或多次。
343.如条款342所述的方法，其中所述酸性水溶液用二氯甲烷洗涤一次或多次并且用正戊烷洗涤一次或多次。
344.如条款337至343中任一项所述的方法，其中B形式的鲁比卡丁通过过滤收集。
345.如条款337至344中任一项所述的方法，其中B形式的鲁比卡丁在真空下干燥。
346.如条款337至345中任一项所述的方法，其中B形式的鲁比卡丁被转化为不同的物理形式。
347.如条款346所述的方法，其中所述不同的物理形式是无定形。
348.一种药物组合物，其包含如条款312至327中任一项所述的鲁比卡丁和药学上可接受的载体。
349.一种药物组合物，其包含鲁比卡丁和药学上可接受的载体，其中所述药物组合物通过如条款312至327中任一项所述的鲁比卡丁制造。
350.如条款348或349所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含鲁比卡丁和二糖。
351.一种用于制造鲁比卡丁组合物的方法，所述方法采用如条款312至327中任一项所述的鲁比卡丁或如条款328至332中任一项所述的部分结晶的鲁比卡丁；优选地作为起始材料。
352.如条款351所述的方法，其中所述方法包括将所述鲁比卡丁预溶解在有机酸中。
353.如条款352所述的方法，其中所述有机酸具有小于4、优选地小于3.5、更优选地小于3或约3的pH。
354.如条款352或353所述的方法，其中所述有机酸具有约0.1M至0.5M、优选地约0.2M至0.4M、更优选地约0.3M或0.31M的摩尔浓度。
355.如条款352至354中任一项所述的方法，其中所述有机酸具有约0.1M至0.5M、优选地约0.2M至0.4M、更优选地约0.3M或0.31M的摩尔浓度。
356.如条款352至354中任一项所述的方法，其中所述预溶解步骤为至少30分钟、至少60分钟或至少90分钟、在30-90分钟之间、在60-90分钟之间、在60-70分钟之间或约60分钟。
357.如条款352至条款356中任一项所述的方法，其中所述溶液用注射用水(WFI)稀释以形成目标浓度；其中所述目标浓度是任选地在0.1M有机酸中的8.3mg/mL。
358.如条款352至357中任一项所述的方法，其中所述有机酸是羧酸，诸如琥珀酸、柠檬酸、乙酸或乳酸，优选地乳酸。
359.如条款351至358中任一项所述的方法，其中制备包含有机缓冲液和膨胀剂(例如，二糖)的溶液以形成缓冲溶液。
360.如条款359所述的方法，其中所述缓冲溶液具有约5.6或更小、优选地约4至约5.6或约4.2至约5.6的pH。
361.如条款359或360所述的方法，其中所述缓冲液来源于有机酸，优选地有机羧酸，诸如有机羧酸缓冲液，诸如乳酸缓冲液、丁酸缓冲液、丙酸缓冲液、乙酸缓冲液、琥珀酸缓冲液、柠檬酸缓冲液、抗坏血酸缓冲液、酒石酸缓冲液、苹果酸缓冲液、马来酸缓冲液、富马酸缓冲液、谷氨酸缓冲液、天冬氨酸缓冲液、葡萄糖酸缓冲液和α-酮戊二酸缓冲液。
362.如条款359至361中任一项所述的方法，其中所述膨胀剂是二糖，优选地蔗糖。
363.如条款352至362中任一项所述的方法，其中如条款352至358中任一项所述的溶解鲁比卡丁溶液与如条款359至362中任一项所述的缓冲溶液混合以形成最终本体溶液。
364.如条款363所述的方法，其中所述最终本体溶液用WFI调节以实现最终目标重量。
365.如条款352至364中任一项所述的方法，其中所述最终目标组合物包含在0.03M乳酸钠缓冲液pH＝4+10％(w/v)蔗糖中的0.5mg/mL鲁比卡丁。
366.如条款352至365中任一项所述的方法，其中如条款363至365中任一项所述的本体溶液在填充到小瓶中之前经历列灭菌过滤。
367.如条款351至366中任一项所述的方法，其中所述组合物经历冷冻干燥以形成冻干制剂。
368.如条款367所述的方法，其中所述冻干组合物被贴上标签以用于使用。
369.如条款367或368所述的方法，其中所述冻干组合物被重构以用于使用。
370.如条款369所述的方法，其中所述组合物用8mL水重构以产生具有3.5至4.5的pH和0.5mg/ml的鲁比卡丁浓度的溶液。
371.如条款369或370所述的方法，其中所述重构溶液任选地用0.9％氯化钠溶液或5％葡萄糖溶液稀释以形成输注溶液；进一步任选地，其中所述重构溶液用至少100mL或至少250mL稀释以制备鲁比卡丁输注溶液。
372.一种鲁比卡丁输注溶液，其根据如条款351至371中任一项所述的方法制备。
373.一种重构溶液，其根据如条款351至370中任一项所述的方法制备。
374.一种冻干组合物，其根据如条款351至368中任一项所述的方法制备。
375.一种本体组合物，其根据如条款351至366中任一项所述的方法制备。
376.如条款312至327中任一项所述的鲁比卡丁或如条款328至332中任一项所述的部分结晶的鲁比卡丁，其用作药物。
377.如条款312至327中任一项所述的鲁比卡丁或如条款328至332中任一项所述的部分结晶的鲁比卡丁，其用于制备药物。
378.如条款312至327中任一项所述的鲁比卡丁或如条款328至332中任一项所述的部分结晶的鲁比卡丁，其用于制造用于治疗癌症的药物。
379.一种治疗受癌症影响的个体的方法，其包括向所述受影响个体施用治疗有效量的如条款312至327中任一项所述的鲁比卡丁或如条款328至332中任一项所述的部分结晶的鲁比卡丁。
380.一种治疗受癌症影响的个体的方法，其包括向所述受影响个体施用治疗有效量的施用如条款312至327中任一项所述的鲁比卡丁或如条款328至332中任一项所述的部分结晶的鲁比卡丁制造的鲁比卡丁组合物。
381.如条款1至380中任一项所述的组合物、方法、用途或方法，其中，提及将4mg鲁比卡丁在8mL中重构为0.5mg/mL的浓度是提及在8.55mL中的0.47mg/mL的计算浓度。
382.基本上如上文参考实施例、不包括对比例描述的鲁比卡丁。
383.基本上如上文参考实施例、不包括对比例描述的鲁比卡丁组合物。
Claims (30)
1.用于治疗小细胞肺癌(SCLC)的鲁比卡丁，所述治疗包括：
(1)在向患者施用鲁比卡丁当天和之前施用预防剂量的有效减少与向所述患者施用鲁比卡丁相关联的恶心的皮质类固醇和血清素拮抗剂；和
(2)通过静脉内输注向所述患者施用2至3.2mg/m2剂量的鲁比卡丁；
其中所述皮质类固醇是以8mg地塞米松的剂量或以相当于静脉内施用8mg地塞米松的皮质类固醇的剂量静脉内施用的地塞米松。
2.用于治疗包括转移性SCLC小细胞肺癌(SCLC)的鲁比卡丁，所述治疗包括：
(1)如果患者具有至少1500个细胞/mm3的绝对中性粒细胞计数和至少100000/mm3的血小板计数，则通过静脉内输注向所述患者施用3.2mg/m2的第一剂量的鲁比卡丁；和
(2)在所述施用之后鉴定所述患者的不良反应，其中所述不良反应是2级肝毒性或其他不良反应、≥3级(严重)肝毒性或其他不良反应、4级血小板减少症(血小板计数小于25000个细胞/mm3)、3级血小板减少症(血小板计数小于50000个细胞/mm3)伴随出血、4级中性粒细胞减少症(中性粒细胞计数小于500个细胞/mm3)、或任何级别的发热性中性粒细胞减少症(中性粒细胞计数<LLN)；
(3)在鉴定到所述不良反应之后并且在所述第一剂量的21天后或在所述患者的中性粒细胞计数大于1500个细胞/mm3；血小板计数大于约100000mm3并且任选地血红蛋白水平大于约9g/dL并且所述肝毒性或其他不良反应是1级或更低之后：
(i)如果所鉴定的不良反应由孤立的4级中性粒细胞减少症(中性粒细胞计数小于500个细胞/mm3)组成，则每三周向所述患者施用剂量相当于所述第一剂量的鲁比卡丁以及G-CSF预防；
(ii)如果所鉴定的不良反应由2级肝毒性或其他不良反应组成，则每三周向所述患者施用剂量相当于所述第一剂量的鲁比卡丁；或者
(iii)如果所鉴定的不良反应是≥3级(严重)肝毒性或其他不良反应、4级血小板减少症(血小板计数小于25000个细胞/mm3)、3级血小板减少症(血小板计数小于50000个细胞/mm3)伴随出血、或任何级别的发热性中性粒细胞减少症，则每3周向所述患者施用剂量相比于所述第一剂量减少的鲁比卡丁。
3.一种储存冻干鲁比卡丁组合物的方法，其包括：
将冻干组合物在5℃±3℃的温度下储存至少48个月，所述冻干组合物包含4mg鲁比卡丁；来源于有机羧酸的缓冲液；和二糖，
其中所述冻干组合物被配制成使得用8mL水重构将产生具有3.5至4.5的pH的溶液，并且
其中在至少24个月储存之后，所述组合物中存在的杂质D的量不超过鲁比卡丁总重量的0.8％wt./wt.。
4.鲁比卡丁和选自SN-38和伊立替康的拓扑异构酶抑制剂；其用于治疗有需要的患者的实体瘤、子宫内膜癌、SCLC、软组织肉瘤、胶质母细胞瘤、胰腺癌、间皮瘤、结直肠癌或上皮性卵巢癌；所述治疗包括：
在治疗周期的第一天向所述患者施用鲁比卡丁和选自SN-38和伊立替康的拓扑异构酶抑制剂；
其中所述鲁比卡丁以1至2.5mg/m2的剂量施用，并且
其中所述拓扑异构酶抑制剂以相当于50至75mg伊立替康/m2的剂量施用。
5.根据权利要求4所述的用途，其中相当于50mg至75mg伊立替康/m2的所述拓扑异构酶抑制剂的剂量在所述治疗周期的第8天施用。
6.根据权利要求4或权利要求5所述的用途，其中所述治疗周期是18、19、20、21、22、23、24或25天周期。
7.根据权利要求4至6中任一项所述的用途，其中所述鲁比卡丁以2mg/m2的剂量施用。
8.根据权利要求4至7中任一项所述的用途，其中所述拓扑异构酶抑制剂是伊立替康并且以75mg/m2的剂量施用。
9.根据权利要求4至8中任一项所述的用途，其中所述治疗周期是21天。
10.根据权利要求4至9中任一项所述的用途，其中所述实体瘤是SCLC、子宫内膜癌、软组织肉瘤或胶质母细胞瘤。
11.根据权利要求4至10中任一项所述的用途，其中向所述患者施用G-CSF以管理所述治疗的骨髓抑制作用。
12.根据权利要求4至11中任一项所述的用途，其中如果在第1天的所述施用之后，所述患者经历血液学毒性，则省去在所述治疗周期的第8天施用所述剂量的伊立替康。
13.一种药物组合物，其通过以下制备：
将包含鲁比卡丁、有机羧酸、氢氧化钠和蔗糖的水性原液冻干以产生冻干粉末，
其中所述水性原液中的鲁比卡丁的浓度是0.5mg/mL，其中鲁比卡丁与蔗糖的比率是1mol鲁比卡丁比455至465mol蔗糖，并且其中所述冻干粉末被配制成使得用8mL水重构将产生具有3.5至4.1的pH的溶液；并且
将所述冻干粉末在5℃±3℃下储存30个月至60个月以产生所述药物组合物，
其中在储存之后，所述组合物中存在的杂质D的量不超过鲁比卡丁总重量的0.8％wt./wt.。
14.一种药物组合物，其包含：
冻干组合物，所述冻干组合物包含4mg鲁比卡丁、来源于有机酸的缓冲液和二糖，
其中所述鲁比卡丁和二糖以1mol鲁比卡丁比455至465mol二糖的比率存在，
其中所述冻干组合物被配制成使得用8mL水重构将产生具有3.5至4.5的pH的溶液，并且
其中所述冻干组合物还包含基于鲁比卡丁总重量不大于0.8％、0.7％、0.6％、0.5％或0.4％.wt./wt的值的由鲁比卡丁的去乙酰化产生的降解产物。
15.一种减少包含鲁比卡丁的冻干制剂中的鲁比卡丁降解的方法，所述方法包括向制备所述冻干制剂的原液中添加乳酸盐缓冲液，其中鲁比卡丁与乳酸盐缓冲液的所得比率在1mol:44mol与1mol:54mol之间；其中来自去乙酰化的鲁比卡丁降解产物在5℃±3℃下储存至少24个月或至少36个月或至少48个月或至少60个月时不超过鲁比卡丁总重量的0.8％wt./wt.。
16.用于治疗小细胞肺癌(SCLC)的鲁比卡丁，所述治疗包括每3周通过静脉内输注向患者施用2至3.2mg/m2剂量的鲁比卡丁，其中所述鲁比卡丁以包含鲁比卡丁、乳酸和蔗糖的冻干制剂提供，其中鲁比卡丁：乳酸：蔗糖的比率在1mol:46mol:455mol与1mol:50mol:465mol之间，其中所述制剂在5℃±3℃下稳定至少24个月或至少36个月或至少48个月或至少60个月，使得来自去乙酰化的鲁比卡丁降解产物不超过鲁比卡丁总重量的0.8％wt./wt.。
17.一种包装冻干组合物，其包含：
包装在小瓶中的4mg鲁比卡丁、来源于有机酸的缓冲液和二糖，
其中将所述冻干组合物溶解在约8mL水中提供具有约3.5至约4.1的pH的鲁比卡丁溶液，并且
其中在包装所述组合物时，所述冻干组合物包含小于约0.3％的杂质D(w/w，基于鲁比卡丁)，并且其中在约5℃下储存约24个月或约36个月或约48个月后，所述组合物包含不超过约0.8％的杂质D(w/w，基于鲁比卡丁)。
18.一种包装冻干组合物，其包含：
包装在小瓶中的4mg鲁比卡丁、来源于有机酸的缓冲液和二糖，
其中将所述冻干组合物溶解在约8mL水中提供具有约3.8至约4.1的pH的鲁比卡丁溶液，并且
其中在包装所述组合物时，所述冻干组合物包含小于约0.3％的杂质D(w/w，基于鲁比卡丁)，并且其中所述包装组合物在约25℃和约60％相对湿度下储存长达约1、2、3、6、9或12个月之后，所述组合物包含基本上相同量的杂质D(w/w，基于鲁比卡丁)。
19.根据权利要求17或权利要求18所述的组合物，其中所述组合物通过包括以下的方法制备：
(a)提供鲁比卡丁和有机酸的溶液；
(b)提供碱、有机酸和二糖的溶液；
(c)将步骤(a)和步骤(b)的所述溶液合并；
(d)将步骤(c)的所述溶液的pH调节至约3.8至约4.1；以及
(e)将步骤(d)的所述溶液冻干以提供所述冻干组合物。
20.用于治疗小细胞肺癌(SCLC)的鲁比卡丁，所述治疗包括：
1)将包含4mg鲁比卡丁、来源于有机酸的缓冲液和二糖的包装冻干组合物溶解在约8mL水中，以提供具有约3.5至约4.1的pH的鲁比卡丁溶液，
和
2)每3周通过静脉内输注向其SCLC在先前的含铂疗法之后发生进展的患者施用约2至3.2mg/m2的鲁比卡丁，并且
其中在包装时，所述冻干组合物包含小于约0.3％的杂质D(w/w，基于鲁比卡丁)，并且其中在约5℃下储存约24个月后，所述组合物包含小于约0.8％的杂质D(w/w，基于鲁比卡丁)。
21.式(I)的B形式鲁比卡丁：
其表现出包括在选自由以下组成的组中的2-θ角处的四个或更多个峰的X射线粉末衍射图案：6.2±0.2°、7.6±0.2°、9.0±0.2°、10.9±0.2°、14.9±0.2°和15.3±0.2°。
22.根据权利要求21所述的鲁比卡丁，其中所述X射线粉末衍射图案包括在选自由以下组成的组中的2-θ角处的五个或更多个峰：6.2±0.2°、7.6±0.2°、9.0±0.2°、10.9±0.2°、14.9±0.2°和15.3±0.2°；和/或
其中所述X射线粉末衍射图案包括在以下2-θ角处的峰：6.2±0.2°、7.6±0.2°、9.0±0.2°、10.9±0.2°、14.9±0.2°和15.3±0.2°；和/或
其中所述X射线粉末衍射还包括在以下2-θ角处的峰：12.4±0.2°、19.2±0.2°和26.5±0.2°；和/或
其中所述X射线粉末衍射还包括在以下2-θ角处的峰：18.4±0.2°、20.7±0.2°和24.9±0.2°；和/或
其中所述X射线粉末衍射还包括以下峰和相对强度：
和/或
其中所述X射线粉末衍射还包括以下峰和相对强度：
和/或
其中所述X射线粉末衍射还包括以下峰和相对强度：
和/或
其中所述X射线粉末衍射与图2a或2b中所示的X射线粉末衍射图案中的任一个基本上相同；和/或
其特征还在于包括在2928、1755、1626、1485、1456、1370、1197、1150、1088、1003、959、916和587的波长(cm-1)处的峰的IR光谱；和/或
其特征还在于高于150℃时的TG-FTIR降解；和/或特征在于由于水损失相对于150℃的TG-FTIR质量变化；和/或特征在于由于小于约5％、小于约4％或小于约3％的水损失相对于150℃的TG-FTIR质量变化；和/或特征在于指示优选约2-3％的水、更优选2.6％的水的水损失的TG-FTIR；和/或
其特征还在于其中降解在高于130℃时开始的DSC。
23.根据权利要求21或权利要求22所述的鲁比卡丁，其特征还在于不超过约30nC/g、不超过约20nC/g、不超过约10nC/g、不超过约6nC/g、不超过约5nC/g、约5±2nC/g、约4±2nC/g、约4-5nC/g、约5nC/g或约4nC/g的平均电荷密度；和/或
其特征还在于小于4.8nC/g、在约0.7nC/g至小于4.8nC/g之间或2.4±2nC/g的电荷密度分散。
24.部分结晶的鲁比卡丁；包括其中所述部分结晶的鲁比卡丁包含至少可检测量的结晶鲁比卡丁、高达1％w/w的结晶鲁比卡丁、高达5％w/w的结晶鲁比卡丁、高达10％w/w的结晶鲁比卡丁、高达20％w/w的结晶鲁比卡丁、高达30％w/w的结晶鲁比卡丁、高达40％w/w的结晶鲁比卡丁、高达50％w/w的结晶鲁比卡丁、高达60％w/w的结晶鲁比卡丁、高达70％w/w的结晶鲁比卡丁、高达80％w/w的结晶鲁比卡丁、高达90％w/w的结晶鲁比卡丁、高达95％w/w的结晶鲁比卡丁、高达98％w/w的结晶鲁比卡丁或基本上纯的结晶鲁比卡丁；
任选地其中所述部分结晶的鲁比卡丁包含根据权利要求21至23中任一项所述的B形式鲁比卡丁；其中所述B形式可以以至少可检测量的B形式、高达1％w/w的B形式、高达5％w/w的B形式、高达10％w/w的B形式、高达20％w/w的B形式、高达30％w/w的B形式、高达40％w/w的B形式、高达50％w/w的B形式、高达60％w/w的B形式、高达70％w/w的B形式、高达80％w/w的B形式、高达90％w/w的B形式、高达95％w/w的B形式、高达98％w/w的B形式或基本上纯的B形式存在。
25.一种药物组合物，其由包括根据权利要求24所述的部分结晶的鲁比卡丁的方法制备；其中所述药物组合物任选地是冻干组合物。
26.根据权利要求25所述的组合物，其中所述组合物具有不超过3％的总水含量；和/或不超过1％、0.5％、0.1％或基本上未检测到的残留溶剂；和/或不超过1.9％、1.8％、1.7％、1.6％、1.5％、1.4％或1.3％的总杂质；和/或不超过0.8％的杂质D；和/或不超过0.3％的任何非指定杂质；和/或不超过2.0％的总相关物质和不超过0.7％的任何非指定物质(最高)。
27.一种用于制备根据权利要求21至23中任一项所述的B形式鲁比卡丁的方法，其包括以下步骤：
a)制备包含鲁比卡丁或其质子化形式的酸性水溶液；和
b)用碱或缓冲液碱化所得的酸性水溶液，以使B形式的鲁比卡丁沉淀。
28.一种用于制造鲁比卡丁组合物的方法，所述方法采用根据权利要求21至23中任一项所述的鲁比卡丁或根据权利要求24所述的部分结晶的鲁比卡丁；优选地作为起始材料。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述方法包括将所述鲁比卡丁预溶解在有机酸中，其中所述有机酸具有小于4、优选地小于3.5、更优选地小于3或约3的pH；和
任选地制备包含有机酸缓冲液和膨胀剂(例如，二糖)的溶液以形成缓冲溶液；和
任选地将溶解的鲁比卡丁溶液与所述缓冲溶液混合以形成最终本体溶液；和
任选地在填充到小瓶中之前经历灭菌过滤；以及
任选地冷冻干燥以形成冻干制剂。
30.根据权利要求21至23中任一项所述的鲁比卡丁、或根据权利要求24所述的部分结晶的鲁比卡丁、或根据权利要求25或权利要求26所述的组合物、或根据权利要求27至29中任一项所述的方法，其用于制备药物。
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
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Families Citing this family (1)
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|---|---|---|---|---|
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1823794A (zh) * | 2004-10-29 | 2006-08-30 | 法马马私人股份有限公司 | 制剂 |
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Patent Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
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| CN103282037A (zh) * | 2010-11-12 | 2013-09-04 | 法马马有限公司 | 抗肿瘤生物碱的联合治疗 |
| US20180312529A1 (en) * | 2017-04-27 | 2018-11-01 | Pharma Mar, S.A. | Antitumoral Compounds |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ANNA F FARAGO ET AL.,: "ATLANTIS: a Phase III study of lurbinectedin/doxorubicin versus topotecan or cyclophosphamide/doxorubicin/vincristine in patients with small-cell lung cancer who have failed one prior platinum-containing line", 《FUTURE ONCOLOGY》, vol. 15, no. 3, pages 231 - 239, XP055733050, DOI: 10.2217/fon-2018-0597 * |
| 刘玮: "《一通检索记录》" * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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