TW202227090A - 四環喹諾酮類似物及其鹽類的藥物組合物 - Google Patents

四環喹諾酮類似物及其鹽類的藥物組合物 Download PDF

Info

Publication number
TW202227090A
TW202227090A TW110132697A TW110132697A TW202227090A TW 202227090 A TW202227090 A TW 202227090A TW 110132697 A TW110132697 A TW 110132697A TW 110132697 A TW110132697 A TW 110132697A TW 202227090 A TW202227090 A TW 202227090A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
cancer
composition
less
liquid pharmaceutical
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
TW110132697A
Other languages
English (en)
Inventor
筱亭 劉
佳恩 宋
Original Assignee
生華生物科技股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 生華生物科技股份有限公司 filed Critical 生華生物科技股份有限公司
Publication of TW202227090A publication Critical patent/TW202227090A/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本發明包括用於治療癌症的包含2-(4-甲基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-5-側氧基-5H-7-硫雜-1,11b-二氮雜-苯并[c]茀-6-羧酸(5-甲基-吡𠯤-2-基甲基)-醯胺(化合物I)或其醫藥上可接受的鹽的製劑。

Description

四環喹諾酮類似物及其鹽類的藥物組合物
本申請主張於2020年9月2日提交的美國臨時申請案第63/073,692號之優先權，出於所有目的，其公開內容以整體引用併入本文。
本發明大體上涉及稠合四環喹諾酮類似物或其醫藥上可接受的鹽、含有其的藥物組合物、以及其在治療包括癌症的疾病或病症中的使用方法。
多種四環喹諾酮化合物或萘啶酮稠合四環化合物被認為是藉由與核酸的四聯體形成區域相互作用並調節核醣體RNA轉錄而發揮作用。請例如參見美國專利號第7,928,100號及第8,853,234號。特定而言，四環喹諾酮化合物可穩定癌細胞中的DNA G-四聯體(G-quadruplex，G4)，從而誘導癌細胞的合成致死。由於以G4穩定劑治療細胞可導致DNA雙股斷裂(DSB)的形成，因此由G4穩定配體/試劑(諸如四環喹諾酮)治療而誘導的DSB形成在基因缺陷或化學抑制修復途徑的細胞中更為明顯，該等修復途徑包括非同源末端連接(NHEJ)及同源重組(HR)修復。另外，四環喹諾酮化合物選擇性抑制核仁中RNA聚合酶I(Pol I)合成rRNA，卻不抑制RNA聚合酶II(Pol II)合成mRNA，也不抑制DNA複製或蛋白合成。這表明靶向RNA聚合酶I(Pol I)以藉由核仁壓力途徑活化p53可導致腫瘤細胞中p53的選擇性活化。p53蛋白一般藉由引起癌細胞自毀來發揮腫瘤抑制基因的作用。活化p53以殺死癌細胞是經過充分驗證的抗癌策略，且現今正採用許多方法來利用此途徑。在腫瘤細胞中選擇性活化p53將是治療、控制、改善腫瘤細胞而不影響正常健康細胞的具吸引力方法。上述四環喹諾酮揭示在美國專利號第7,928,100號及第8,853,234號中，且此公開案的內容在此藉由引用整體併入用於所有預期目的。
在一個具體實施例中，本文揭示提供一種液體藥物組合物，其包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽及/或溶劑合物以及醫藥上可接受的載體或賦形劑，
Figure 02_image001
I， 其中組合物基本上不含磷酸鹽。在一個具體實施例中，組合物包含小於約1%的雜質。在一個具體實施例中，組合物包含小於約0.5%的雜質。在一個具體實施例中，組合物包含小於約0.15%的雜質。
在一個具體實施例中，本文揭示也提供一種液體藥物組合物，其包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽及/或溶劑合物以及醫藥上可接受的載體或賦形劑，其中組合物包含小於約0.1%的雜質。
在本文揭示的液體藥物組合物的一個具體實施例中，組合物具有約4.0到約6.5範圍內的pH。在本文揭示的液體藥物組合物的一個具體實施例中，組合物具有約5.6到約6.0範圍內的pH。在一個具體實施例中，組合物的pH值為5.8 ± 0.1。
在本文揭示的液體藥物組合物的一個具體實施例中，組合物基本上不含鋁鹽、離子或錯合物。在一個具體實施例中，組合物基本上不含鋁磷酸鹽。在一個具體實施例中，鋁磷酸鹽具有重複的[AlP 2O 8]單元鏈。
在本文揭示的液體藥物組合物的一個具體實施例中，組合物基本上不含填充劑。在一個具體實施例中，組合物基本上不含雙醣或糖醇。在一個具體實施例中，組合物基本上不含蔗糖、甘露醇及海藻糖。
在本文揭示的液體藥物組合物的一個具體實施例中，組合物包含無菌水溶液。在一個具體實施例中，組合物包含無菌鹽水溶液。在一個具體實施例中，該組合物包含0.9%的鹽水。
在本文揭示的液體藥物組合物的一個具體實施例中，組合物包含小於約1 ppm的溶氧。
在本文揭示的液體藥物組合物的一個具體實施例中，組合物包含小於約0.08%的雜質。在一個具體實施例中，組合物包含小於約0.07%的雜質。
在本文揭示的液體藥物組合物的一個具體實施例中，在組合物在約2℃到約30℃的溫度範圍內儲存3個月後，組合物包含約0.05%或更少的雜質。在一個具體實施例中，在組合物在約2℃到約30℃的溫度範圍內儲存6個月後，組合物包含約0.06%或更少的雜質。在一個具體實施例中，在組合物在約2℃到約30℃的溫度範圍內儲存12個月後，組合物包含約0.07%或更少的雜質。在一個具體實施例中，在組合物在約2℃到約30℃的溫度範圍內儲存18個月後，組合物包含約0.07%或更少的雜質。在一個具體實施例中，在組合物在約2℃到約8℃的溫度範圍內儲存24個月後，組合物包含約0.07%或更少的雜質。在一個具體實施例中，在組合物在約20℃到約30℃的溫度範圍內儲存24個月後，組合物包含約0.12%或更少的雜質。在一個具體實施例中，雜質為 化合物7。在一個具體實施例中，組合物在約2℃到約8℃的溫度下儲存。在一個具體實施例中，組合物在約25℃/60%RH的溫度下儲存。
在本文揭示的液體藥物組合物的一個具體實施例中，組合物基本上不含 化合物1A。在本文揭示的液體藥物組合物的一個具體實施例中，組合物基本上不含 化合物10。
在本文揭示的液體藥物組合物的一個具體實施例中，組合物在玻璃小瓶、玻璃安瓿或玻璃容器中。
在本文揭示的液體藥物組合物的一個具體實施例中，組合物沒有可見的沉澱物或固體顆粒。
在本文揭示的液體藥物組合物的一個具體實施例中，組合物基本上不含水合的化合物I鋁磷酸鹽錯合物。
在本文揭示的液體藥物組合物的一個具體實施例中，組合物已經以氮氣通氣攪動。在一個具體實施例中，組合物已經以氮氣通氣攪動以基本上去除溶氧。在一個具體實施例中，氮氣通氣攪動的組合物基本上不含磷酸鹽緩衝劑。在一個具體實施例中，磷酸鹽緩衝劑為磷酸二氫鈉。
本文揭示也提供一種用於治療或改善個體中的細胞增殖病症之方法，該方法包含向有需要其的個體施打治療有效量的如本文揭示的任何一種液體組合物。在一個具體實施例中，細胞增殖病症為癌症。
在本文揭示的方法的一個具體實施例中，癌症為血癌、大腸直腸癌、乳癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、子宮頸癌、尤文氏(Ewing)肉瘤、胰臟癌、淋巴結癌、結腸癌、前列腺癌、腦癌、頭頸癌、骨癌、皮膚癌、腎癌、骨肉瘤、心臟癌、子宮癌、胃腸道惡性腫瘤、及喉癌或口腔癌。在一個具體實施例中，癌症為乳癌、卵巢癌或胰臟癌。在一個具體實施例中，血癌為白血病、淋巴瘤、骨髓瘤或多發性骨髓瘤。
在本文揭示的方法的一個具體實施例中，個體在DNA修復基因中具有突變。在一個具體實施例中，DNA修復基因為同源重組(HR)或非同源末端連接(NHEJ)基因。在一個具體實施例中，DNA修復基因為同源重組(HR)或非同源末端連接(NHEJ)依賴性去氧核糖核酸(DNA)雙股斷裂(DSB)修復途徑中的基因。
在本文揭示的方法的一個具體實施例中，癌症為 BRCA-突變型或 PALB2-突變型癌症。在一個具體實施例中，癌症為 BRCA2-突變型或 BRCA1-突變型癌症。在一個具體實施例中，癌症的特徵在於 BRCA1、 BRCA2或 PALB2中的一或多個疾病相關突變。在一個具體實施例中，突變為功能缺失突變。在一個具體實施例中，突變為單對偶基因功能缺失突變。在一個具體實施例中，突變為雙對偶基因功能缺失突變。在一個具體實施例中，癌症為乳癌、卵巢癌、胰臟癌或前列腺癌。
本文揭示也提供一種抑制個體中Pol I 轉錄的方法，其包含向有需要其的個體施打治療有效量的如本文揭示的任何一種液體組合物。在一個具體實施例中，抑制Pol  I 轉錄是在周邊血單核細胞中。
本文揭示也提供一種穩定個體中G-四聯體(G4)的方法，其包含向有需要其的個體施打治療有效量的如本文揭示的任何一種液體組合物。在一個具體實施例中，該些穩定G4是在周邊血單核細胞中。
在本文揭示的方法的一個具體實施例中，該液體組合物是以靜脈內施打。
本發明涉及2-(4-甲基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-5-側氧基-5H-7-硫雜-1,11b-二氮雜-苯并[c]茀-6-羧酸(5-甲基-吡𠯤-2-基甲基)-醯胺(化合物I)或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。化合物I或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物可穩定G-四聯體(G4)及/或抑制Pol  I且可用於治療以細胞增殖為特徵的病症。
定義
應當理解到，本文使用的用語僅為了描述特定具體實施例的目的，而不是為了限制。
除非另有定義，否則本文使用的所有技術及科學用語具有與本申請本領域的普通技術人員通常理解的相同含義。儘管與本文所述的那些類似或等同的任何方法及材料可用於本申請的實踐或測試，然而本文描述代表性的方法及材料。
遵循長期存在的專利法慣例，當在本申請(包括申請專利範圍)中使用時，「一(a)」、「一個(an)」及「該(the)」涉及「一或多個(one or more)」。因此，例如提到「載體」包括一或多個載體、兩個或更多個載體等的混合物。
「本發明的化合物」或「本文揭示的化合物」等詞涉及2-(4-甲基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-5-側氧基-5H-7-硫雜-1,11b-二氮雜-苯并[c]茀-6-羧酸(5-甲基-吡𠯤-2-基甲基)-醯胺(化合物I)或其異構物、鹽、N-氧化物、亞碸、碸、或溶劑合物。
Figure 02_image003
化合物I
「異構物」乙詞涉及具有相同化學式但可具有不同立體化學式、結構式或特殊原子排列的化合物。異構物的實例包括立體異構物、非鏡像異構物、鏡像異構物、構形異構物、旋轉異構物、幾何異構物、及阻轉異構物。
「酯」乙詞涉及本發明化合物的任何酯，其中分子的任何-COOH官能基被-COOR官能基替代，其中酯的R部分為形成穩定酯部分的任何含碳基團，其包括但不限於烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、及其取代的衍生物。「酯」乙詞包括但不限於其醫藥上可接受的酯。醫藥上可接受的酯包括但不限於酸性基團的烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基及雜環基酯，該等酸性基團包括但不限於羧酸、磷酸、次膦酸、磺酸、亞磺酸、及硼酸。
本文所用的「室溫」乙詞是指攝氏21度到攝氏27度。
「組合物」乙詞表示呈一或多個物理形式的物質，諸如固體、液體、氣體或其混合物。組合物的一個實例為藥物組合物，即與醫學治療相關、為醫學治療製備、或用於醫學治療的組合物。「製劑」乙詞也用於表示一或多個呈物理形式的物質，諸如固體、液體、氣體或其混合物。
「同時施打(co-administration)」或「同時施打(coadministration)」等詞涉及以組合方式，即以協調方式施打包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物的製劑或組合物；以及(b)一或多個額外的治療劑及/或放射治療。
「羧酸」乙詞涉及以一或多個羧基為特徵的有機酸，諸如乙酸及草酸。「磺酸」涉及具有通式R-(S(O) 2-OH) n的有機酸，其中R為有機部分且n為大於0的整數，諸如1、2及3。「多羥基酸」乙詞涉及含有兩個或更多個羥基的羧酸。多羥基酸的實例包括但不限於乳糖酸、葡萄糖酸及半乳糖。
如本文所用，「醫藥上可接受的」是指：適合用於與人及動物的組織接觸而不具有過度毒性、刺激、過敏反應等；與合理的益處/風險比率相稱；且在合理的醫學判斷範圍內對其預期用途有效。
「鹽」包括活性劑的衍生物，其中活性劑藉由製備其酸或鹼加成鹽而被改質。較佳地，鹽為醫藥上可接受的鹽。此類鹽包括但不限於醫藥上可接受的酸加成鹽、醫藥上可接受的鹼加成鹽、醫藥上可接受的金屬鹽、銨鹽、及烷基化銨鹽。酸加成鹽包括無機酸及有機酸的鹽。合適的無機酸的代表性實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。合適的有機酸的代表性實例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、反丁烯二酸、甘醇酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、苦杏仁酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗壞血酸、撲酸(pamoic)、雙亞甲基水楊酸、乙二磺酸、葡萄糖酸、檸康酸、天門冬胺酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、甘醇酸、對胺苯甲酸、麩胺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、過氯酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、羥基萘甲酸鹽、甘油磷酸鹽、酮戊二酸鹽等。鹼加成鹽包括但不限於乙二胺、N-甲基-葡萄糖胺、離胺酸、精胺酸、鳥胺酸、膽鹼、N,N’-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、二乙醇胺、普魯卡因(procaine)、N-苯甲基苯乙胺、二乙胺、哌𠯤、三-(羥甲基)-胺基甲烷、四甲基氫氧化銨、三乙胺、二苯甲基胺、麻黃胺(ephenamine)、二氫松香胺(dehydroabietylamine)、N-乙基哌啶、苯甲胺、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、鹼性胺基酸，例如離胺酸及精胺酸二環己胺等。金屬鹽的實例包括鋰、鈉、鉀、鎂鹽等。銨鹽及烷基化銨鹽的實例包括銨、甲基銨、二甲基銨、三甲基銨、乙基銨、羥乙基銨、二乙基銨、丁基銨、四甲基銨鹽等。有機鹼的實例包括離胺酸、精胺酸、胍、二乙醇胺、膽鹼等。製備醫藥上可接受的鹽及其製劑的標準方法為本領域眾所周知，並揭示在各種參考文獻中，包括例如「Remington：The Science and Practice of Pharmacy」，A. Gennaro，ed.，20th edition，Lippincott，Williams & Wilkins，Philadelphia，PA。
如本文所用，「溶劑合物」是指藉由溶劑化作用形成的錯合物(溶劑分子與本發明化合物的分子或離子的組合)，或由溶質離子或分子與一或多個溶劑分子組成的聚集體(本發明化合物)。在本發明中，較佳的溶劑合物為水合物。水合物的實例包括但不限於半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、六水合物等。本領域普通技術人員應當理解到，本發明化合物的醫藥上可接受的鹽也可以溶劑合物形式存在。溶劑合物通常透過水合形成，水合為本發明化合物製備的一部分，或藉由本發明的無水化合物自然吸收水分形成。包括水合物的溶劑合物可以化學計量比率組成，例如每個溶劑合物或每個水合物分子具有兩個、三個、四個鹽分子。另一種可能性例如為兩個鹽分子與三個、五個、七個溶劑或水合物是分子化學計量相關的。用於結晶的溶劑(諸如醇，特別是甲醇及乙醇；醛；酮，特別是丙酮；酯，例如乙酸乙酯)可嵌入晶柵中。較佳為醫藥上可接受的溶劑。
如本文所用，關於藥物動力學的生物利用度的「基本上類似」乙詞，是指兩種或更多種治療活性劑或藥物在個體中提供相同的治療效果。
如本文所用，「基本上不含」乙詞是指在藥物組合物中不存在、檢測不到、痕量或以微量存在的化合物或鹽。藥物組合物中最少量的化合物或鹽不會改變組合物的穩定性。
「賦形劑(excipient)」、「載體(carrier)」及「載劑(vehicle)」等詞在本申請中可互換使用，且表示與本發明化合物一同施打的物質。
「治療有效量」是指當施打到患者以治療疾病或其他不希望的醫學病況時，治療活性劑的量足以對該疾病或病況具有有益效果。治療有效量將根據治療活性劑、疾病或病況及其嚴重程度、以及待治療患者的年齡、體重等而變化。決定治療活性劑的治療有效量在本領域普通技術範圍內且僅需常規實驗即可。
如本文所用，關於本文所述的化合物的「額外的藥劑」或「額外的治療劑」或「額外的治療活性劑」等詞涉及除化合物I或其醫藥上可接受的鹽或其溶劑合物以外的活性劑，其被施打以引起治療效果。藥劑可致力於與本文揭示的化合物意欲治療或改善的病況(例如癌症)相關的治療效果，或藥劑可意欲治療或改善潛在病況的症狀(例如腫瘤生長、出血、潰瘍、疼痛、淋巴結腫大、咳嗽、黃疸、腫脹、體重減輕、惡病體質、出汗、貧血、伴腫瘤現象、血栓形成等)，或進一步降低本文揭示的化合物的副作用的出現或嚴重性。
如本文所用，「以細胞增殖為特徵的病症(disorder)」或「以細胞增殖為特徵的病況(condition)」等用語包括但不限於癌症、良性及惡性腫瘤。癌症及腫瘤的實例包括但不限於大腸直腸、乳(包括炎性乳癌)、肺、肝、胰臟、淋巴結、結腸、前列腺、腦、頭頸、皮膚、腎、骨肉瘤、血液及心臟(例如白血病、淋巴瘤及癌)的癌症或腫瘤生長。
「治療」乙詞是指緩解、減輕、延遲、減少、改善或控制個體中的病況的至少一個症狀中的一或多個。「治療」乙詞也可指阻止、延遲發作(即在病況的臨床表現之前的時期)或降低病況發展或惡化的風險中的一或多個。
如本文所用，「患者」或「個體」等詞包括人類及動物，較佳哺乳動物。
如本文所用，「抑制」或「減少」細胞增殖等詞是指當與未經受本申請的方法及組合物的細胞增殖相比，如使用本領域普通技術人員已知的方法所測量的，減慢、減少或例如停止細胞增殖的量，例如10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%。
如本文所用，「細胞凋亡」乙詞涉及內在細胞自毀或自殺程序。為回應觸發刺激，細胞會經歷一連串事件，包括細胞收縮、細胞膜起泡以及染色質凝集及斷裂。這些事件最終導致細胞轉化為膜結合顆粒簇(凋亡體)，其隨後被巨噬細胞吞噬。
除非另有說明，否則在說明書及申請專利範圍中使用的所有表示成分的量、反應條件等的數字應理解為在所有情況下皆為「約」乙詞所修飾。因此，除非相反地指出，否則在本說明書及申請專利範圍中闡述的數值參數為近似值，其可根據本申請尋求獲得的期望特性而變化。
化合物I
化合物I為合成衍生的小分子，其可選擇性地結合及穩定DNA G-四聯體(G4)結構。化合物I的關鍵特性包括藉由G4穩定化誘導DNA損傷，其依賴於完整 BRCA1/2及其他同源重組媒介的用於拆分的途徑。影響 BRCA1/2及同源重組(HR)缺陷型腫瘤細胞的累積突變導致合成致死。
化合物I在許多不同基因背景(結腸、乳及卵巢)及不同特定來源(小鼠及人類)的細胞株中顯示對 BRCA1/2缺陷型細胞的特異性毒性。當與同基因的野生型對照細胞相比時，化合物I在異種移植模型中在 BRCA2剔除腫瘤細胞中表現出廣泛的治療活性指數。在不受任何理論束縛的情況下，迄今為止的數據表明化合物I的抗腫瘤活性可結合及穩定G4 DNA結構，且阻止DNA複製錯合物的發展，並誘導單股DNA缺口或斷裂。 BRCA途徑為化合物I誘導的DNA損傷修復所需，且在 BRCA基因不存在時受損的DNA損傷修復將導致致死。 BRCA缺陷型細胞可在低藥物濃度下被化合物I殺死，該低藥物濃度對抑制rDNA轉錄無效，這表明在不受任何理論束縛的情況下，用於治療 BRCA缺陷型癌症的劑量低於抑制RNA聚合酶I及破壞核功能所需的劑量。
另外，化合物I已顯示對 PALB2突變的癌症有反應。 PALB2基因被稱作 BRCA2基因的配偶體及定位子。其提供製備與 BRCA2蛋白起作用的蛋白以修復損傷的DNA及阻止腫瘤生長的蛋白的引導。遺傳到兩個異常的 PALB2基因會導致N型范康尼氏(Faconi)貧血，其抑制骨髓功能並導致極低濃度的紅血球、白血球及血小板。
在一些具體實施例中，化合物I為游離鹼。在其他具體實施例中，化合物I以醫藥上可接受的鹽的形式提供。在一個具體實施例中，鹽為鹽酸加成鹽、硫酸加成鹽、磺酸加成鹽、羧酸加成鹽、或多羥基酸加成鹽。在一個具體實施例中，化合物I為鹽酸鹽。
化合物I對多種癌細胞株表現出抗增殖活性。請參見實施例5。
藥物製劑
在一個具體實施例中，本發明提供一種藥物組合物，其包含治療有效量的作為活性成分的本文揭示的化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物，以及醫藥上可接受的賦形劑或載體。為了多種目的而添加賦形劑到製劑中。
本文揭示也涉及包含如本文揭示的化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的液體製劑。
在一個具體實施例中，包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑的pH為約4.0到約6.5。在一個具體實施例中，包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑的pH為約4.0到約6.0。在一個具體實施例中，包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑的pH為約5.0到約6.0。在一個具體實施例中，包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑的pH為約5.6到約6.0。在一個具體實施例中，包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑的pH為約5.5、約5.6、約5.7、約5.8、約5.9、或約6.0。在一個具體實施例中，包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑的pH為約5.8。在一個具體實施例中，組合物的pH值為5.8 ± 0.1。
在一個具體實施例中，以酸性水溶液及鹼性水溶液調節包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑的pH。在一個具體實施例中，以鹽酸水溶液及氫氧化鈉水溶液調節包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑的pH。在一個具體實施例中，以1N HCl及1N NaOH調節包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑的pH。
在一個具體實施例中，包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑包含無菌溶液。在一個具體實施例中，包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑包含水、葡萄糖溶液、右旋糖溶液、蔗糖溶液、或鹽水溶液。在一個具體實施例中，包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑包含0.9%的鹽水溶液。
在一個具體實施例中，包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑包含小於約1 ppm的溶氧。在本文揭示的任何一種製劑的製備的一個具體實施例中，溶氧含量保持在低於1 ppm以下。在本文揭示的任何一種製劑的製備的一個具體實施例中，藉由向製劑及/或用於製備製劑的溶液中通氣攪動氮氣，使得溶氧含量保持在低於1 ppm以下。在本文揭示的任何一種製劑的製備的一個具體實施例中，藉由在厭氧條件下，諸如在手套箱內製備製劑，使得溶氧含量保持在低於1 ppm以下。
在一個具體實施例中，包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑基本上不含填充劑。在一個具體實施例中，包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑基本上不含蔗糖、甘露醇或海藻糖。在一個具體實施例中，包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑基本上不含雙醣。在一個具體實施例中，包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑基本上不含糖醇。在一些具體實施例中，本文揭示的基本上不含雙醣及/或糖醇的製劑相較包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物以及雙醣或糖醇的製劑更穩定。
在一個具體實施例中，包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑基本上不含磷酸鹽。在一個具體實施例中，包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑基本上不含磷酸鹽緩衝劑。在一個具體實施例中，包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑基本上不含磷酸二氫鈉或磷酸氫二鈉。
在一個具體實施例中，包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑基本上不含鋁磷酸鹽。在一個具體實施例中，包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑基本上不含具有重複的[AlP 2O 8]單元鏈的鋁磷酸鹽。在一個具體實施例中，包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑基本上不含鋁鹽、離子或錯合物。在一個具體實施例中，包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑基本上不含磷酸鹽、離子或錯合物。
在一個具體實施例中，包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑基本上不含化合物I鋁磷酸鹽錯合物。
在一個具體實施例中，包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑包含小於約1%、小於約0.5%、小於約0.4%、小於約0.3%、小於約0.2%、小於約0.1%、小於約0.09%、小於約0.08%、小於約0.07%、小於約0.06%、或小於約0.05%的雜質，包括其間的所有值。
在一個具體實施例中，在使包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑在2–8℃或在約25℃/60% RH下儲存1個月或3個月後，該製劑包含小於約1%、小於約0.5%、小於約0.4%、小於約0.3%、小於約0.2%、小於約0.1%、小於約0.09%、小於約0.08%、小於約0.07%、小於約0.06%、或小於約0.05%的雜質，包括其間的所有值。
在一個具體實施例中，在使包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑在2–8℃或在約25℃/60% RH下儲存6個月或9個月後，該製劑包含小於約1%、小於約0.5%、小於約0.4%、小於約0.3%、小於約0.2%、小於約0.1%、小於約0.09%、小於約0.08%、小於約0.07%、小於約0.06%、或小於約0.05%的雜質，包括其間的所有值。
在一個具體實施例中，在使包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑在2–8℃或在約25℃/60% RH下儲存12個月後，該製劑包含小於約1%、小於約0.5%、小於約0.4%、小於約0.3%、小於約0.2%、小於約0.1%、小於約0.09%、小於約0.08%、或小於約0.07%的雜質，包括其間的所有值。
在一個具體實施例中，在使包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑在2–8℃下儲存18個月後，該製劑包含小於約1%、小於約0.5%、小於約0.4%、小於約0.3%、小於約0.2%、小於約0.1%、小於約0.09%、小於約0.08%、小於約0.07%、小於約0.06%、或小於約0.05%的雜質，包括其間的所有值。在一個具體實施例中，在使包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑在2–8℃下儲存18個月後，該製劑包含小於約0.07%的雜質。
在一個具體實施例中，在使包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑在約25℃/60% RH下儲存18個月後，該製劑包含小於約1%、小於約0.5%、小於約0.4%、小於約0.3%、小於約0.2%、小於約0.1%、小於約0.09%、小於約0.08%、小於約0.07%、小於約0.06%、或小於約0.05%的雜質，包括其間的所有值。在一個具體實施例中，在使包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑在約25℃/60% RH下儲存18個月後，該製劑包含小於約0.07%的雜質。
在一個具體實施例中，在使包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑在2–8℃下儲存24個月後，該製劑包含小於約1%、小於約0.5%、小於約0.4%、小於約0.3%、小於約0.2%、小於約0.1%、小於約0.09%、小於約0.08%、或小於約0.07%的雜質，包括其間的所有值。在一個具體實施例中，在使包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑在2–8℃下儲存24個月後，該製劑包含小於約0.07%的雜質。在一個具體實施例中，在使包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑在2–8℃下儲存24個月後，該製劑包含小於約0.05%的雜質。
在一個具體實施例中，在使包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑在約25℃/60% RH下儲存24個月後，該製劑包含小於約1%、小於約0.5%、小於約0.4%、小於約0.3%、小於約0.2%、小於約0.19%、小於約0.18%、小於約0.17%、小於約0.16%、小於約0.15%、小於約0.14%、小於約0.13%、小於約0.12%、小於約0.11%、小於約0.10%、小於約0.09%、小於約0.08%、或小於約0.07%的雜質，包括其間的所有值。在一個具體實施例中，在使包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑在約25℃/60% RH下儲存24個月後，該製劑包含小於約0.15%的雜質。在一個具體實施例中，在使包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑在約25℃/60% RH下儲存24個月後，該製劑包含小於約0.12%的雜質。
在一個具體實施例中，在使包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑在2–8℃或在約25℃/60% RH下儲存18個月後，該製劑包含小於約1%、小於約0.5%、小於約0.4%、小於約0.3%、小於約0.2%、小於約0.15%、小於約0.1%、小於約0.09%、小於約0.08%、或小於約0.07%的雜質，包括其間的所有值。在一個具體實施例中，在使包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑在2–8℃或在約25℃/60% RH下儲存24個月後，該製劑包含小於約1%、小於約0.5%、小於約0.4%、小於約0.3%、小於約0.2%、小於約0.15%、小於約0.1%、小於約0.09%、小於約0.08%、或小於約0.07%的雜質，包括其間的所有值。
在一個具體實施例中，包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑包含小於約1%、小於約0.5%、小於約0.4%、小於約0.3%、小於約0.2%、小於約0.15%、小於約0.1%、小於約0.09%、小於約0.08%、小於約0.07%、小於約0.06%、或小於約0.05%的化合物 1A，包括其間的所有值。在一個具體實施例中，該製劑包含小於約0.1%、小於約0.09%、小於約0.08%、小於約0.07%、小於約0.06%、或小於約0.05%的化合物 1A，包括其間的所有值。在一個具體實施例中，該製劑基本上不含化合物 1A。
Figure 02_image005
(化合物1A)
在一個具體實施例中，包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑包含小於約1%、小於約0.5%、小於約0.4%、小於約0.3%、小於約0.2%、小於約0.15%、小於約0.1%、小於約0.09%、小於約0.08%、小於約0.07%、小於約0.06%、或小於約0.05%的化合物 7，包括其間的所有值。在一個具體實施例中，該製劑包含小於約0.1%、小於約0.09%、小於約0.08%、小於約0.07%、小於約0.06%、或小於約0.05%的化合物 7，包括其間的所有值。
Figure 02_image007
(化合物7)
在一個具體實施例中，包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑包含小於約1%、小於約0.5%、小於約0.4%、小於約0.3%、小於約0.2%、小於約0.15%、小於約0.1%、小於約0.09%、小於約0.08%、小於約0.07%、小於約0.06%、或小於約0.05%的化合物 10，包括其間的所有值。在一個具體實施例中，該製劑包含小於約0.1%、小於約0.09%、小於約0.08%、小於約0.07%、小於約0.06%、或小於約0.05%的化合物 10，包括其間的所有值。在一個具體實施例中，該製劑基本上不含化合物 10。
Figure 02_image009
(化合物10)
在一個具體實施例中，該製劑在約2℃到約30℃下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、或18個月後，基本上不含化合物 10。在一個具體實施例中，該製劑在2–8℃或在約25℃/60% RH下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、或18個月後，基本上不含化合物 10。
在一個具體實施例中，在使包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑在2–8℃或在約25℃/60% RH下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、18個月、或24個月後，該製劑包含小於約1%、小於約0.5%、小於約0.4%、小於約0.3%、小於約0.2%、小於約0.15%、小於約0.1%、小於約0.09%、小於約0.08%、小於約0.07%、小於約0.06%、或小於約0.05%的化合物 10，包括其間的所有值。
在一個具體實施例中，在使包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑在2–8℃下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、18個月、或24個月後，該製劑包含小於約0.05%的化合物 10。
在一個具體實施例中，在使包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑在約25℃/60% RH下儲存1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、或18個月後，該製劑包含小於約0.05%的化合物 10，包括其間的所有值。在一個具體實施例中，在使包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑在約25℃/60% RH下儲存24個月後，該製劑包含小於約1%、小於約0.5%、小於約0.4%、小於約0.3%、小於約0.2%、小於約0.15%、小於約0.1%、小於約0.09%、小於約0.08%、小於約0.07%、或小於約0.06%的化合物 10。在一個具體實施例中，在使包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑在約25℃/60% RH下儲存24個月後，該製劑包含小於約0.06%的化合物 10。
在一個具體實施例中，在使包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑在2–8℃或在約25℃/60% RH下儲存1個月、3個月、6個月、或9個月後，該製劑包含小於約1%、小於約0.5%、小於約0.4%、小於約0.3%、小於約0.2%、小於約0.15%、小於約0.1%、小於約0.09%、小於約0.08%、小於約0.07%、小於約0.06%、或小於約0.05%的化合物 7，包括其間的所有值。在一個具體實施例中，在使包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑在2–8℃或在約25℃/60% RH下儲存12個月、18個月、或24個月後，該製劑包含小於約1%、小於約0.5%、小於約0.4%、小於約0.3%、小於約0.2%、小於約0.15%、小於約0.1%、小於約0.09%、小於約0.08%、小於約0.07%、小於約0.06%、或小於約0.05%的化合物 7，包括其間的所有值。在一個具體實施例中，在使包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑在2–8℃或在約25℃/60% RH下儲存12個月、18個月、或24個月後，該製劑包含小於約0.1%、小於約0.09%、小於約0.08%、或小於約0.07%的化合物 7，包括其間的所有值。
在一個具體實施例中，在使包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑在2–8℃或在約25℃/60% RH下儲存12個月、18個月或24個月後，該製劑包含小於約1%、小於約0.5%、小於約0.4%、小於約0.3%、小於約0.2%、小於約0.15%、小於約0.1%、小於約0.09%、小於約0.08%、或小於約0.07%的雜質，包括其間的所有值。
在一些具體實施例中，藉由高效液相層析法(HPLC)以面積%測量包含化合物I的製劑的純度及雜質。
在一個具體實施例中，液體製劑可用於靜脈內施打。
液體藥物組合物可進一步包含固體賦形劑，其中該等組分溶解或懸浮在液體載體，諸如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油中。
液體藥物組合物可含有乳化劑以使不溶於液體載體的活性成分或其他賦形劑均勻地分散在整個組合物中。可用於本發明液體組合物的乳化劑包括例如明膠、蛋黃、酪蛋白、膽固醇、阿拉伯膠、黃蓍膠、鹿角菜膠、果膠、甲基纖維素、卡波姆(carbomer)、鯨蠟硬脂醇、及鯨蠟醇。
液體藥物組合物也可含有黏度增強劑以改善產品的口感及/或塗覆胃腸道的內壁。此類試劑包括阿拉伯膠、海藻酸膨土、卡波姆、羧甲基纖維素鈣或鈉、鯨蠟硬脂醇、甲基纖維素、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、麥芽糊精、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、碳酸丙烯酯、海藻酸丙二醇酯、海藻酸鈉、澱粉羥基乙酸鈉、澱粉黃蓍膠、及黃原膠。
可用攝食安全的濃度加入防腐劑及螯合劑，諸如醇、苯甲酸鈉、丁基化羥基甲苯、丁基化羥基苯甲醚、及乙二胺四乙酸，以改善儲存穩定性。
液體組合物也可含有緩衝液，諸如葡萄糖酸、乳酸、檸檬酸或乙酸、葡萄糖酸鈉、乳酸鈉、檸檬酸鈉、或乙酸鈉。賦形劑的選擇及用量可容易地由製劑科學家根據經驗以及對本領域標準方法與參考文獻的考慮而決定。
在一個具體實施例中，液體製劑包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽及/或溶劑合物，其濃度大於約10 mg/mL、大於約11 mg/mL、大於約12 mg/mL、大於約13 mg/mL、大於約14 mg/mL、大於約15 mg/mL、大於約16 mg/mL、大於約17 mg/mL、大於約18 mg/mL、大於約19 mg/mL、大於約20 mg/mL、大於約21 mg/mL、大於約22 mg/mL、大於約23 mg/mL、大於約24 mg/mL、大於約25 mg/mL、大於約26 mg/mL、大於約27 mg/mL、大於約28 mg/mL、大於約29 mg/mL、大於約30 mg/mL、大於約31 mg/mL、大於約32 mg/mL、大於約33 mg/mL、大於約34 mg/mL、大於約35 mg/mL、或其中任何其他值或範圍值。
在一些具體實施例中，該製劑包含濃度為約15 mg/mL、約20 mg/mL、25 mg/mL、30 mg/mL、或35 mg/mL，包括其間的所有值的化合物I或其醫藥上可接受的鹽及/或溶劑合物。在一些具體實施例中，該製劑包含濃度為約30 mg/mL的化合物I或其醫藥上可接受的鹽及/或溶劑合物。在一個具體實施例中，在透過輸注或靜脈內(IV)注射施打之前，使包含濃度為約15 mg/mL到約35 mg/mL的化合物I或其醫藥上可接受的鹽及/或溶劑合物的製劑進一步稀釋。
在一個具體實施例中，在小瓶中製備包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽及/或溶劑合物的製劑。在一些具體實施例中，含有該製劑的小瓶基本上不含鋁。在一些具體實施例中，包含該製劑的小瓶在其內表面上基本上不含鋁。在一些具體實施例中，含有該製劑的小瓶在其內表面上具有惰性塗層。在一些具體實施例中，含有該製劑的小瓶在其內表面上具有SiO 2塗層。在一些具體實施例中，含有該製劑的小瓶在其內表面上具有聚合物塗層。在一些具體實施例中，含有該製劑的小瓶在其內表面上經硫處理。在一個具體實施例中，小瓶為玻璃小瓶。
在一些具體實施例中，用於含有該製劑的小瓶的塞子或密封件基本上不含鋁。在一些具體實施例中，用於含有該製劑的小瓶的塞子或密封件在其內表面上基本上不含鋁。在一些具體實施例中，用於含有該製劑的小瓶的塞子或密封件在其內表面上具有惰性塗層。
本發明的一次性使用的製劑可含有化合物I或其醫藥上可接受的鹽或酯，其量為約5 mg到約500 mg，或其間的任何值。在一個具體實施例中，該製劑包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽或酯，其量為約：5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、110 mg、120 mg、125 mg、130 mg、140 mg、150 mg、160 mg、170 mg、175 mg、180 mg、190 mg、200 mg、210 mg、220 mg、225 mg、230 mg、240 mg、250 mg、260 mg、270 mg、275 mg、280 mg、290 mg、300 mg、310 mg、320 mg、325 mg、330 mg、340 mg、350 mg、360 mg、370 mg、375 mg、380 mg、390 mg、400 mg、410 mg、420 mg、425 mg、430 mg、440 mg、450 mg、460 mg、470 mg、475 mg、480 mg、490 mg、或500 mg。
治療用途
本發明也提供與細胞增殖相關的病症的治療，其包含施打本文揭示的任何一種包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑。在一個具體實施例中，提供選擇性活化p53蛋白的方法，其包含接觸患有細胞增殖相關病症的細胞，該方法包含施打本文揭示的任何一種包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑。在一個具體實施例中，方法包含使癌症及/或腫瘤細胞與本文揭示的任何一種製劑接觸。在另一個具體實施例中，使癌症及/或腫瘤細胞與本文揭示的任何一種製劑接觸的方法可誘導細胞凋亡或減輕或防止病症的發展。
在一個具體實施例中，本發明提供穩定G-四聯體(G4)的方法，其包含使患有細胞增殖相關病症的細胞與本文揭示的包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或其溶劑合物接觸。在一個具體實施例中，方法包含使癌症及/或腫瘤細胞與本文揭示的任何一種製劑接觸。在另一個具體實施例中，使癌症及/或腫瘤細胞與本文揭示的任何一種製劑接觸的方法可誘導細胞凋亡或減輕或延遲病症的發展。
在一個具體實施例中，包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑可用有效穩定癌症及/或腫瘤細胞中的G4的量施打，這可能導致細胞死亡或凋亡。
本發明也提供治療、預防、改善及/或減輕以細胞增殖為特徵的個體中的病症或病況的發展的方法。更具體而言，本發明的方法涉及對個體施打有效量的包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑，以治療以細胞增殖為特徵的病症或病況。包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑可用選擇性活化癌症及/或腫瘤細胞中的p53蛋白的有效量施打，這可能導致細胞死亡或凋亡。「個體」及「患者」等詞在本申請中可互換使用。在一個具體實施例中，本發明涉及治療癌症的方法，其包含向有需要其的個體施打有效量的任何一種包含如本文揭示的化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑。在一個具體實施例中，藉由本文揭示的方法治療或改善的癌症可選自以下：急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞性白血病、腎上腺皮質癌、愛滋病相關癌症、卡波西肉瘤、淋巴瘤、肛門癌、闌尾癌、星形細胞瘤、兒童非典型畸胎狀/橫紋肌瘤、基底細胞癌、皮膚癌(非黑色素瘤)、兒童期膽管癌、肝外膀胱癌、尤文氏肉瘤家族、惡性纖維組織細胞瘤、腦幹膠質瘤、腦腫瘤、胚胎腫瘤、生殖細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、支氣管腫瘤、伯基特(Burkitt)淋巴瘤(非霍奇金(Non-Hodgkin)淋巴瘤)、類癌瘤、未知原發性胃腸道癌、心(心臟)腫瘤、淋巴瘤、子宮頸癌、兒童癌、脊索瘤、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓增生性腫瘤結腸癌、大腸癌、皮膚T細胞淋巴瘤、原位導管癌、子宮內膜癌、食道癌、黏膜成神經細胞瘤、尤文氏肉瘤、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、肝外膽管癌、眼癌、眼內黑素瘤、視網膜母細胞瘤、膽囊癌、胃癌、胃腸道類癌、胃腸道間質瘤、性腺外癌、卵巢癌、睪丸癌、妊娠滋養細胞疾病、膠質瘤、腦幹癌、毛細胞白血病、頭頸癌、心臟癌、肝細胞(肝臟)癌、組織細胞增生症、朗格漢斯(Langerhans)細胞癌、霍奇金(Hodgkin)淋巴瘤、下嚥癌、腎癌、腎細胞癌、威爾姆斯腫瘤與其他兒童腎臟腫瘤、朗格漢斯細胞組織細胞增生症、喉癌、白血病、慢性淋巴細胞癌、慢性骨髓性癌、毛細胞癌、嘴唇與口腔癌、肝癌(原發性)、小葉原位癌(Lobular Carcinoma In Situ，LCIS)、肺癌、非小細胞癌、小細胞癌、霍奇金癌症、非霍奇金癌症、巨球蛋白血症、華氏(Waldenström)巨球蛋白血症、男性乳癌、骨與骨肉瘤的惡性纖維組織細胞瘤、黑色素瘤、眼內(眼)癌、默克爾細胞癌、間皮瘤、原發性隱匿性惡性轉移鱗狀上皮癌、涉及NUT基因的中線癌、口腔癌、多發性內分泌腫瘤症候群、多發性骨髓瘤/漿細胞瘤、蕈樣真菌病、骨髓增生異常症候群、骨髓增生異常/骨髓增生性腫瘤、骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性多發性骨髓瘤、慢性骨髓增生性腫瘤、鼻腔與鼻旁竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小細胞肺癌、口癌、口腔癌、唇與口咽癌、上皮癌、低惡性腫瘤、胰臟癌、胰腺神經內分泌腫瘤(胰島細胞瘤)、乳頭狀瘤病、副神經節瘤、甲狀旁腺癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤、垂體瘤、胸膜肺母細胞瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、直腸癌、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、骨肉瘤(骨癌)、軟組織癌、子宮癌、塞薩里症候群、兒童黑色素瘤、非黑色素瘤、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、原發性隱匿性兒童鱗狀上皮癌、轉移性癌、T細胞淋巴瘤、皮膚癌、喉癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌、腎盂與輸尿管的移行細胞癌、兒童癌、兒童期異常癌症、尿道癌、子宮癌、子宮肉瘤、陰道癌、外陰癌、或女性癌症。
另外，揭示治療癌症、癌細胞、腫瘤或腫瘤細胞的方法。可藉由本文揭示的方法治療的癌症的非限制性實例包括以下癌症或癌細胞：大腸直腸、乳、肺、肝、胰臟、淋巴結、結腸、前列腺、腦、頭頸、皮膚、卵巢、子宮頸、甲狀腺、膀胱、腎、以及血液與心臟(例如白血病、淋巴瘤及癌)。可藉由本文揭示的方法治療的癌症的非限制性實例包括以下腫瘤及腫瘤細胞：大腸直腸、乳、肺、肝、胰臟、淋巴結、結腸、前列腺、腦、頭頸、皮膚、腎、以及血液與心臟(例如白血病、淋巴瘤及癌)、子宮、胃腸道、喉、及口腔。
在一個具體實施例中，藉由本文揭示的任何一種方法治療或改善的癌症可選自由以下組成的群：血癌(血液惡性腫瘤)、大腸直腸癌、乳癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、子宮頸癌、尤文氏肉瘤、胰臟癌、淋巴結癌、結腸癌、前列腺癌、腦癌、頭頸癌、皮膚癌、腎癌、心臟癌、子宮癌、胃腸道惡性腫瘤、及喉癌與口腔癌。在一些具體實施例中，藉由方法治療或改善的癌症選自由子宮癌、胃腸道惡性腫瘤、以及喉癌與口腔癌組成的群。在一個具體實施例中，藉由方法治療或改善的癌症為血液惡性腫瘤，其選自由以下組成的群：白血病、淋巴瘤、骨髓瘤及多發性骨髓瘤。在一個具體實施例中，藉由本文揭示的任何一種方法治療或改善的癌症可選自由以下組成的群：血液惡性腫瘤、大腸直腸癌、乳癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、子宮頸癌、尤文氏肉瘤、胰臟癌、淋巴結癌、結腸癌、前列腺癌、腦癌、頭頸癌、皮膚癌、腎癌、骨肉瘤、及心臟癌。在一個具體實施例中，藉由方法治療或改善的癌症為血癌，其選自由以下組成的群：白血病、淋巴瘤、骨髓瘤及多發性骨髓瘤。
在一個具體實施例中，本文揭示的任何一種包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑可用於治療乳癌。在一個具體實施例中，該製劑可用於治療卵巢癌。在一個具體實施例中，該製劑可用於治療固態腫瘤。在一個具體實施例中，該製劑可用於治療胰臟癌。在一個具體實施例中，該製劑可用於治療胰臟瘤。在一個具體實施例中，該製劑可用於治療非小細胞肺癌。在一個具體實施例中，該製劑可用於治療血液惡性腫瘤。在一個具體實施例中，該製劑可用於治療血液惡性腫瘤。
在一個具體實施例中，藉由本文揭示的任何一種方法治療或改善的癌症可為其中個體在DNA修復基因中具有突變。在一個特定具體實施例中，DNA修復基因為同源重組基因。在另一個具體實施例中，DNA修復基因為同源重組(HR)依賴性去氧核糖核酸(DNA)雙股斷裂(DSB)修復途徑中的基因。在一個特定具體實施例中，DNA修復基因為同源重組(HR)或非同源末端連接(NHEJ)基因。在另一個具體實施例中，DNA修復基因為同源重組(HR)或非同源末端連接(NHEJ)依賴性去氧核糖核酸(DNA)雙股斷裂(DSB)修復途徑中的基因。在另一個方法中，DNA修復基因為一或多個選自由 BRCA1、 BRCA2、 ATM、 ATR、 CHK1、 CHK2、 Rad51、 RPA及 XRCC3組成的群中的基因。
在本文揭示的任何一種方法的一個具體實施例中，個體在HR途徑、范康尼氏貧血途徑、錯配修復途徑、ATM途徑、細胞週期途徑、p53訊號傳導途徑、聚合酶途徑、拓撲異構酶途徑中的一或多個基因中具有突變。在一個具體實施例中，個體在HR修復、ATM途徑、細胞週期、拓撲異構酶、雙股斷裂修復、切除修復、C-Myb轉錄因子網路、p53訊號傳導、及/或細胞凋亡或基因組穩定性中具有功能的一或多個基因中具有突變。在一個具體實施例中，個體在選自 BRCA1、 BRCA2、 PTEN、 ATM、 CHEK1、 TOP2A、 ABL1、 PER1、 RAD51、 ERCC5、 NBN、 TRIM28、 SETMAR、 RAD54L、 EYA1、及 TP53的一或多個基因中具有突變。在一個具體實施例中，個體在選自 ARID1A、 ATM、 ATR、 BAP1、 BARD1、 BLM、 BRCA1、 BRCA2、 CHEK1、 CHEK2、 ERCC3、 FANCG、 FANCI、 FANCL、 HELQ、 MLH1、 MRE11A、 MSH2、 MSH6、 MUTYH、 PMS1、 POLE、 POLR1B、 PTEN、 RAD17、 RAD51D、 RAD54L、 TOP3A、及/或 WRN中的一或多個基因中具有突變。
在一個具體實施例中，個體在選自 BRCA1、 BRCA2、 TP53及 PALB2的一或多個基因中具有突變。在另一個具體實施例中，個體在 BRCA1及/或 BRCA2基因及/或HR途徑的其他基因中具有突變。在一些具體實施例中，突變為體細胞突變。在一些具體實施例中，突變為生殖細胞系突變。
在一個具體實施例中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽的功效與HR途徑或范康尼氏貧血途徑中基因的突變或拷貝數缺失相關，其中該基因選自： ARID1A、 ATM、 ATR、 BAP1、 BARD1、 BLM、 BRCA1、 BRCA2、 FANCG、 FANCI、 FANCL、 HELQ、 MRE11A、 NBN、 PALB2、 PTEN、 RAD51、 RAD51D、 RAD54L、及/或 WRN。在一個具體實施例中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽的功效與HR途徑基因 BRCA2及/或 PALB2的突變或拷貝數缺失相關。
在另一個具體實施例中，藉由方法治療或改善的癌症包含在 BRCA1基因(第1型乳癌)、 BRCA2(第2型乳癌)及/或同源重組途徑的其他成員中含有缺陷的癌細胞。 BRCA1及 BRCA2為腫瘤抑制基因，且編碼參與DNA損傷修復的蛋白。改變 BRCA1或 BRCA2蛋白表現或活性的突變可能導致細胞中基因改變的累積，且可能導致個體患癌。此類突變在本文中稱作「疾病相關突變」。
在另一個具體實施例中，癌細胞缺乏 BRCA1及/或 BRCA2。在另一個具體實施例中，癌細胞對於 BRCA1及/或 BRCA2中的突變為同型合子的。在另一個具體實施例中，癌細胞對於 BRCA1及/或 BRCA2中的突變為異型合子的。在一些具體實施例中，癌細胞缺乏生殖細胞系的 BRCA1及/或 BRCA2。在另一個具體實施例中，癌細胞缺乏體細胞的 BRCA1及/或 BRCA2。
在一個具體實施例中，藉由本文揭示的任何一種方法治療或改善的癌症的特徵在於 BRCA1或 BRCA2中的一或多個疾病相關突變。在一些具體實施例中，癌症的特徵在於 BRCA1及 BRCA2中的一或多個疾病相關突變。在一些具體實施例中，癌症的特徵在於 BRCA1中的一或多個疾病相關突變，但在 BRCA2中沒有疾病相關突變。在一些具體實施例中，癌症的特徵在於 BRCA2中的一或多個疾病相關突變，但在 BRCA1中沒有疾病相關突變。在一些具體實施例中，癌症的特徵在於 BRCA1或 BRCA2中的一或多個疾病相關突變。
在一個具體實施例中，藉由本文揭示的任何一種方法治療或改善的癌症為 BRCA2缺陷的。在另一個具體實施例中，相對於 BRCA2充足或 BRCA2野生型細胞，化合物I或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物或本發明的化合物會在 BRCA2缺陷型或 BRCA2剔除細胞中誘導更多的凋亡細胞死亡。在一個具體實施例中，相對於 BRCA2充足或 BRCA2野生型細胞，化合物I或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物或本發明的化合物對 BRCA2缺陷型或 BRCA2剔除細胞具有選擇性毒性。在其他具體實施例中，與 BRCA2充足或 BRCA2野生型細胞相比， BRCA2缺陷型或 BRCA2剔除細胞對化合物I或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物或本發明的化合物表現出更高的敏感性。
在一個具體實施例中，藉由本文揭示的任何一種方法治療或改善的癌症為 BRCA突變體或類 BRCA突變體癌症。在一些具體實施例中， BRCA突變體或類 BRCA突變體癌症為 BRCA2突變的癌症。在其他具體實施例中， BRCA突變體或類 BRCA突變體癌症為乳癌、卵巢癌、胰臟癌或前列腺癌。在一個具體實施例中， BRCA突變體或類 BRCA突變體癌症為乳癌或前列腺癌。在一個具體實施例中，藉由本文揭示的任何一種方法治療或改善的癌症為 BRCA突變體癌症。在一些具體實施例中， BRCA突變體癌症為 BRCA2突變的癌症。在其他具體實施例中， BRCA突變體癌症為乳癌、卵巢癌、胰臟癌或前列腺癌。在其他具體實施例中， BRCA突變體癌症為乳癌、卵巢癌或胰臟癌。在一個具體實施例中， BRCA突變體癌症為乳癌或前列腺癌。
在一個具體實施例中，藉由本文揭示的任何一種方法治療或改善的癌症為 BRCA驅動的癌症。在一些具體實施例中，癌症為 BRCA1或 BRCA2驅動的癌症。
在一個具體實施例中，本文揭示涉及治療或改善人類個體中細胞增殖病症的方法，其包含向有需要其的個體施打治療有效量的本發明化合物或由本文揭示的本發明的化合物製備的製劑。在一些具體實施例中，人類個體具有 BRCA突變。在一些具體實施例中，人類個體具有 BRCA2突變。在另一個具體實施例中，人類個體對於 BRCA2中的突變為同型合子的。
在一個具體實施例中，本文揭示涉及治療或改善人類個體中細胞增殖病症的方法，其包含向有需要其的個體施打治療有效量的本發明化合物或由本發明的化合物製備的製劑。在一些具體實施例中，人類個體具有 BRCA突變。在一些具體實施例中，人類個體具有 BRCA2突變。在另一個具體實施例中，人類個體對於 BRCA2中的突變為同型合子的。
在一個具體實施例中， BRCA2突變為 BRCA2基因的取代、有害截短、剪接、插入、或缺失。在一些具體實施例中， BRCA2突變為功能缺失突變。
在一個具體實施例中， BRCA2突變作為編碼改變或突變存在於以下一或多個中：4088insA、c.68-80insT、c.793+34T＞G、999del5、6503delTT、4486delG、2594delC、5382insC、3829delT、Q563X、3438G＞T、1675delA、999del5、8295T4A、9900insA、5579insA、7647delTG、7253delAA、9303ins31、3034del4bp、5910C3G、6676insTA、6085G＞T、8765delAG、3398delAAAAG、1499insA、7525_7526insT、6174delT、c.289G＞T、c.2950G＞T、c.7963C＞T、c.8878C＞T、IVS6þ1G4A、6503-6504delTT、9132delC、9254del5、c.9254_9258delATCAT、c.3492_3493insT、9475A＞G、c.9026_9030delATCAT、c.3264insT、c.8978_8991del14、c.156_157insAlu、6238ins2del21、10323delCins11、8876delC、8138_8142del5、c.8765_8766delAG、外顯子21–24 del、c.6589delA、4817A＞G、8477delAGA、8984delG、G4X、3783del10、c.5101C＞T、c.5433_5436delGGAA、c.7806-2A＞G、c.5291C＞G、c.3975_3978dupTGCT、IVS16-2A＞G、c.3318C＞A、c.4790C＞A、9326insA及6174delT、8984delG、1913T＞A、1342C＞A、3199A＞G、1093A＞C、c.3394C＞T、c.7697T＞C、5531delTT、C5507G、6174delT、c.5373_5376 del GTAT、c.373G＞T、S2219X、C1290Y、6633del5、3034delACAA、818delA、外顯子8-9 del、c.3036_3039delACAA、c.6024_6025_delTA、c.2732_2733insA、c.3870_3873delG、4150G＞T、6027del4、c.5114_5117delTAAA、c.2639_2640delTG、6880 insG、3034 del AAAC、695insT、1528del4、9318del4、S1099X、5802delAATT、8732C＞A、c.2835C＞A、c.7480C＞T、1627A.T、3972delTGAG、7708C.T、7883delTTAA、c.2808_2811delACAA、c.3109C＞T、c.7436_7805del370、c.9097_9098insA、2670delC、3073delT、6696-7delTC、外顯子4–11 dup、4859delA、4265delCT、1342C.A、490 delCT、3337C＞T、5057delTG、g.-1235G＞A、g.-26G＞A、g.681+56C＞T、c.865A＞C、c.1114A＞C、c.1365A＞G、c.2229T＞C、c.2971A＞G、c.3396A＞G、c.3516G＞A、c.3807T＞C、c.4415_4418delAGAA、c.5529A＞C、c.6033_6034insGT、c.7242A＞G、g.7435+53C＞T、g.7806-14T＞C、g.8755-66T＞C、c.4415-4418delAGAA、c.6033insGT、c.5576_5579delTTAA、c.9485-1G＞A、4265delCT、4859delA、6775G＞T、p.Glu2183X、c.2699_2704delTAAATG、4706delAAAG、R2336P、IVS2+1G＞A、8765delAG、999 del 5、1537 del4、5909 insA、c.211dupA、c.3381delT/3609delT、c.7110delA/7338delA、c.7235insG/7463insG、c.2826_2829del、c.6447_6448dup、c.5771_5774del、及/或5999del4。請參見Karami, F.等人， BioMed Res. Int’l. 2013， 2013，Article ID 928562，其全部內容在此藉由引用併入本文以用於所有目的。
在一個具體實施例中， BRCA2突變作為編碼改變或突變存在於以下一或多個中：在外顯子20的c.8537_8538del AG、c.8537_8538del AG突變、在外顯子7的c.859G＞C、c. 859G＞C突變、在外顯子11的c.4614T＞C、p.Ser1538Ser同義突變、c.5946delT、p.S1982fs、c.6819DelinsGT、c.6592G＞T、c.3847_3848delGT、c.6821G＞T、或c.6821G＞T突變。
在一個具體實施例中，本文揭示的化合物相對於親代細胞株表現出對 BRCA2無效細胞株的敏感性。在一個具體實施例中， BRCA2無效細胞株的敏感性比 BRCA2野生型細胞株至少高200倍。在其他實施例中，敏感性至少高20倍。在其他實施例中，敏感性至少高200倍。在其他具體實施例中，敏感性至少高2、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、125、150、175、200或400倍。
在一個具體實施例中，本文揭示涉及用於治療個體的癌症的方法，其包含向個體施打治療有效量的如本文揭示的任何一種包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽及/或溶劑合物的製劑，其中個體具有 PALB2突變及/或 BRCA2突變。在一個具體實施例中，個體具有 PALB2突變。在一個具體實施例中，個體具有 BRCA2突變。在一個具體實施例中，個體具有 PALB2突變及 BRCA2突變。在一個具體實施例中，個體在同源重組途徑中具有一或多個額外的基因突變。
在另一個具體實施例中，藉由方法治療或改善的癌症包含 PALB2基因中具有缺陷的癌細胞。在另一個具體實施例中，癌細胞缺乏 PALB2。在另一個具體實施例中，癌細胞對於 PALB2中的突變為同型合子的。在另一個具體實施例中，癌細胞對於 PALB2中的突變為異型合子的。
在一個具體實施例中，相對於 PALB2充足或 PALB2野生型細胞，化合物I或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物或本發明的化合物會在 PALB2缺陷型或PALB2剔除細胞中誘導更多的凋亡細胞死亡。在一個具體實施例中，相對於 PALB2充足或 PALB2野生型細胞，化合物I或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物或本發明的化合物對 PALB2缺陷型或 PALB2剔除細胞具有選擇性毒性。在其他具體實施例中，與 PALB2充足或 PALB2野生型細胞相比， PALB2缺陷型或 PALB2剔除細胞對化合物I或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物或本發明的化合物表現出更高的敏感性。
在一個具體實施例中，藉由本文揭示的任何一種方法治療或改善的癌症為 PALB2突變體或類 PALB2突變體癌症。在一些具體實施例中， PALB2突變體或類 PALB2突變體癌症為 PALB2突變的癌症。在其他具體實施例中， PALB2突變體或類 PALB2突變體癌症為乳癌、卵巢癌、胰臟癌或前列腺癌。在一個具體實施例中， PALB2突變體或類 PALB2突變體癌症為乳癌或前列腺癌。在一個具體實施例中，藉由本文揭示的任何一種方法治療或改善的癌症為 PALB2突變體癌症( PALB2突變的癌症)。在其他具體實施例中， PALB2突變體癌症為乳癌、卵巢癌、胰臟癌或前列腺癌。在其他具體實施例中， PALB2突變體癌症為乳癌、卵巢癌或胰臟癌。在一個具體實施例中， PALB2突變體癌症為乳癌或前列腺癌。
在一個具體實施例中， PALB2突變為 PALB2基因的功能缺失突變。在一個具體實施例中， PALB2突變導致 PALB2基因失去其功能。在一個具體實施例中， PALB2突變為 PALB2基因的取代、有害截短、剪接、插入、或缺失。在一些具體實施例中， PA LB2突變為單對偶基因功能缺失突變。在一些具體實施例中， PALB2突變為雙對偶基因功能缺失突變。
在一個具體實施例中，本文揭示涉及治療或改善人類個體中細胞增殖病症的方法，其包含向有需要其的個體施打治療有效量的本發明化合物或由本文揭示的本發明的化合物製備的製劑。在一些具體實施例中，人類個體具有 PALB2突變。在另一個具體實施例中，人類個體對於 PALB2中的突變為同型合子的。
在一個具體實施例中，本文揭示涉及治療或改善人類個體中細胞增殖病症的方法，其包含向有需要其的個體施打治療有效量的本發明化合物或由本發明的化合物製備的製劑。在一些具體實施例中，人類個體具有 PALB2突變。在另一個具體實施例中，人類個體對於 PALB2中的突變為同型合子的。
在一個具體實施例中， PALB2突變作為編碼改變存在於以下一或多個中：c.48G＞A、c.72del、c.156del、c.172_175del、c.196C＞T、c.229del、c.451C＞T、c.509_510del、c.757_758del、c.886del、c.956_962del、c.1027C＞T、c.1037_1041del、c.1108C＞T、c.1240C＞T、c.1314del、c.1431del、c.1571C＞G、c.1591_1600del、c.1592del、c.1653T＞A、c.2074C＞T、c.2167_2168del、c.2257C＞T、c.2323C＞T、c.2386G＞T、c.2515-1G＞T、c.2521del、c.2686dup、c.2718G＞A、c.2787_2788del、c.2834+1G＞T、c.2835-1G＞C、c.2888del、c.2919_2920del、c.2982dup、c.3022del、c.3113G＞A、c.3116del、c.3201+1G＞C、c.3323del、c.3423_3426del、c.3426dup、c.3456dup、c.3497_3498del、c.3504_3505del、c.3549C＞A、c.3549C＞G、del5340bp、或c.3362del。請參見Antoniou, A. C.等人， N. Engl. J. Med. 2014， 371，497-506，其全部內容藉由引用併入本文以用於所有目的。
另外，本文揭示內容涉及治療癌症、癌細胞、腫瘤或腫瘤細胞的方法，其包含施打治療有效量的本文揭示的任何一種包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑。本文揭示也涉及用於治療癌症、癌細胞、腫瘤或腫瘤細胞的方法，其包含向有需要其的個體施打治療有效量的本文揭示的任何一種製劑。可藉由本文揭示的方法治療的癌症的非限制性實例包括以下癌症或癌細胞：大腸直腸、乳、卵巢、子宮頸、肺、肝、胰臟、淋巴結、結腸、前列腺、腦、頭頸、皮膚、腎、骨肉瘤、骨(例如尤文氏肉瘤)、血液及心臟(例如白血病、淋巴瘤、癌)、子宮、胃腸道惡性腫瘤、以及喉癌及口腔癌。可藉由本文揭示的方法治療的腫瘤的非限制性實例包括以下腫瘤或腫瘤細胞：大腸直腸、乳、卵巢、子宮頸、肺、肝、胰臟、淋巴結、結腸、前列腺、腦、頭頸、皮膚、腎、骨肉瘤、骨(例如尤文氏肉瘤)、血液及心臟(例如白血病、淋巴瘤、癌)、子宮、胃腸道惡性腫瘤、以及喉癌及口腔癌。
本發明也提供降低Pol I 轉錄的方法，其包含向有需要其的個體施打本文揭示的任何一種包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑。在一些具體實施例中，Pol I 轉錄的抑制是在周邊血單核細胞(PBMC)中。在其他具體實施例中，在IV注射包含有效量的本文揭示的任何一種製劑的劑量後一小時，可在PBMC中觀察到Pol I 轉錄的抑制。
在一個具體實施例中，注射後1小時PBMC中Pol I 轉錄的抑制的平均程度為約15%抑制或更高。在另一個具體實施例中，注射後1小時PBMC中的Pol I 轉錄的平均程度為約5%抑制或更高、約10%抑制或更高、約15%抑制或更高、約20%抑制或更高、約25%抑制或更高、約30%抑制或更高、約35%抑制或更高、約40%抑制或更高、約45%抑制或更高、約50%抑制或更高、約55%抑制或更高、約65%抑制或更高、或約70%抑制或更高。
在本文揭示的本方法的一個具體實施例中，可在MACS(磁活化細胞分選)分選的腫瘤細胞中觀察到Pol I 轉錄的抑制。
如本文所用，可使用本領域技術人員已知的各種方法中的任何一種來實現或進行施打。本文揭示的任何一種包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑可例如藉由吸入噴霧、藉由藥物泵、或透過植入的儲存器以含有傳統無毒、生理上可接受的載體或載劑的劑型經以下施打：皮下、靜脈內、腸胃外、腹膜內、皮內、肌內、局部、腸內(例如口服)、直腸、鼻、口腔、舌下、陰道。包含本發明化合物的製劑或組合物可例如藉由吸入噴霧、藉由藥物泵、或透過植入的儲存器以含有傳統無毒、生理上可接受的載體或載劑的劑型經以下施打：皮下、靜脈內、腸胃外、腹膜內、皮內、肌內、局部、腸內(例如口服)、直腸、鼻、口腔、舌下、陰道。在一個具體實施例中，以靜脈內施打本文揭示的製劑。
另外，可使該製劑施打到需要治療的局部區域。舉例來說，由本發明化合物製備的製劑可施打到需要治療的局部區域。向局部區域施打可藉由例如但不限於以下來實現：手術期間的局部注射、局部施用、經皮貼劑、注射、導管、栓劑、或植入物(植入物可任選地為多孔、無孔或凝膠材料)，包括膜，諸如矽橡膠膜或纖維。
本發明施打的製劑將部分取決於其施打途徑。舉例來說，對於黏膜(例如口腔黏膜、直腸、腸黏膜、支氣管黏膜)施打，可使用滴鼻劑、氣霧劑、吸入劑、噴霧劑、滴眼劑或栓劑。本文揭示的製劑可與其他生物活性劑一同施打，該等生物活性劑諸如為抗癌劑、止痛劑、抗炎劑、麻醉劑及其他可控制以細胞增殖為特徵的病症或病況的一或多個症狀或原因的藥劑。
在一個具體實施例中，如本文揭示的本發明的製劑可與一或多個治療活性劑組合施打。在一個具體實施例中，一或多個治療活性劑為抗癌劑。在一些具體實施例中，一或多個治療活性抗癌劑包括但不限於以下：紫杉醇(paclitaxel)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、依託泊苷(etoposide)、多柔比星(doxorubicin)、賀癌平(hercepztin)、拉帕替尼(lapatinib)、吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、阿那曲唑(anastrazole)、來曲唑(lectrozole)、依西美坦(exemestane)、法曲唑(fadrozole)、環磷醯胺、泰索帝(taxotere)、美法崙(melphalan)、氯芥苯丁酸、甲氯乙胺、氯芥苯丁酸、苯丙胺酸、芥末、環磷醯胺、異環磷醯胺、卡莫司汀(carmustine，BCNU)、洛莫司汀(lomustine，CCNU)、鏈脲佐菌素、白消安(busulfan)、噻替派(thiotepa)、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、更生黴素(dactinomycin)(放線菌素D(actinomycin D))、多柔比星(亞得里亞黴素(adriamycin))、道諾黴素(daunorubicin)、伊達比星(idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、普卡黴素(plicamycin)、絲裂黴素C(mitomycin C)、博萊黴素(bleomycin)、其組合等。在另一個具體實施例中，一或多個治療活性抗癌劑包括但不限於PARP(聚(DP-核糖)聚合酶)抑制劑。合適的PARP抑制劑包括但不限於以下：4-(3-(1-(環丙烷羰基)哌𠯤-4-羰基)-4-氟芐基)呔𠯤-1(2H)-酮(奧拉帕尼(Olaparib)，AZD2281，Ku-0059436)、2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺(維利帕尼(Veliparib)，ABT-888)、(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔𠯤-3(7H)-酮(他拉唑帕尼(Talazoparib)，BMN 673)、4-碘-3-硝基苯甲醯胺(因利帕尼，BSI-201)、8-氟-5-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)-3,4-二氫-2H-氮雜并[5,4,3-cd]吲哚-1(6H)-酮磷酸(瑞卡帕尼(Rucaparib)，AG-014699，PF-01367338)、2-[4-[(二甲基胺基)甲基]苯基]-5,6-二氫咪唑并[4,5,1- jk][1,4]苯并二氮雜-7(4H)-酮(AG14361)、3-胺基苯甲醯胺(ION-1001)、2-(2-氟-4-((S)-吡咯烷-2-基)苯基)-3H-苯并[d]咪唑-4-羧醯胺(A-966492)、N-(5,6-二氫-6-側氧基-2-菲啶基)-2-乙醯胺鹽酸鹽(PJ34，PJ34 HCl)、MK-4827、3,4-二氫-4-側氧基-3,4-二氫-4-側氧基-N-[(1S)-1-苯乙基]-2-喹唑啉丙醯胺(ME0328)、5-(2-側氧基-2-苯基乙氧基)-1(2H)-異喹啉酮(UPF-1069)、4-[[4-氟-3-[(4-甲氧基-1-哌啶基)羰基]苯基]甲基]-1(2H)-呔𠯤酮(AZD 2461)、5-((3-氯苯基)胺基)苯基[c][2,6]萘啶-8-羧酸等。在一個具體實施例中，一或多個治療活性劑為免疫治療劑。在一些具體實施例中，一或多個免疫治療劑包括但不限於單株抗體、免疫效應細胞、過繼細胞轉移、免疫毒素、疫苗、細胞激素等。
在一個具體實施例中，一或多個治療活性劑選自以下：烷化劑、抗代謝物、長春花生物鹼、紫杉烷、拓撲異構酶抑制劑、抗腫瘤抗生素、酪胺酸激酶抑制劑、免疫抑制大環內酯、Akt抑制劑、HDAC抑制劑、Hsp90抑制劑、mTOR抑制劑、PI3K/mTOR抑制劑、PI3K抑制劑、細胞週期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent kinase，CDK)抑制劑、檢查點激酶(checkpoint kinase，CHK)抑制劑、聚(DP-核糖)聚合酶(poly (DP-ribose)polymerase，PARP)抑制劑、或其組合。
在一個具體實施例中，一或多個治療活性劑為PI3K抑制劑。在另一個具體實施例中，PI3K抑制劑為依達拉西布(Idelalisib)。
在一個具體實施例中，一或多個治療活性劑為PARP抑制劑。在另一個具體實施例中，PARP抑制劑為奧拉帕尼。
在其他具體實施例中，一或多個治療活性劑為誘導免疫檢查點阻斷，諸如PD-1阻斷及CTLA-4阻斷的阻斷劑。
在一些具體實施例中，一或多個治療活性劑為破壞程序性死亡-1(PD-1)及程序性死亡配體-1(PD-L1)之間相互作用的抗體或其抗原結合部分。在一個具體實施例中，一或多個治療活性劑選自由以下組成的群：抗PD-1抗體、PD-1拮抗劑、抗PD-L1抗體、靶向PD-1表現的siRNA、靶向PD-L1表現的siRNA、以及PD-1或PD-L1的肽、片段、顯性負性形式或可溶形式。
在一個具體實施例中，一或多個治療活性劑為單株抗體。在一個具體實施例中，單株抗體選自由以下組成的群：抗PD-1抗體、尼沃魯單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、阿侖單抗(alemtuzumab)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、本妥昔單抗(brentuximab vedotin)、西妥昔單抗(cetuximab)、吉妥珠單抗(gemtuzumab ozogamicin)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、依匹莫單抗(ipilimumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、帕尼單抗(panitumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、拖西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、抗B7-H4、抗B7-H1、抗LAG3、BTLA、抗Tim3、抗B7-DC、抗CD160、MR拮抗劑抗體、抗4-1BB、抗OX40、抗CD27、及/或CD40激動劑抗體。在一些具體實施例中，一或多個治療活性劑為抗PD-1抗體。在其他具體實施例中，抗PD-1抗體為人源化抗體。在一個具體實施例中，單株抗體選自由尼沃魯單抗及派姆單抗組成的群。在一個特定具體實施例中，單株抗體為尼沃魯單抗。
在一些具體實施例中，WO 2017/087235中揭示的一或多個治療活性劑出於所有目的藉由引用整體併入本文。
在另一個具體實施例中，如本文揭示的任何一種包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的製劑可與放射療法組合施打。
另外，施打可包含在合適的時間段內向個體施打多個劑量。在回顧本案揭示後，可根據常規方法決定此類施打方案。
化合物I或其醫藥上可接受的鹽及/或溶劑合物大體上以約0.01 mg/kg/劑量到約100 mg/kg/劑的劑量施打。或者，劑量可為約0.1 mg/kg/劑量到約10 mg/kg/劑量；或約1 mg/kg/劑量到10 mg/kg/劑量。可使用延時釋放劑型，或可按照方便的方式分多次劑量施打。當使用其他方法(例如靜脈內施打)時，以約0.05到約10 mg/kg/小時、或約0.1到約1 mg/kg/小時的速率向患病組織施打結晶型。當如本文所述靜脈內施打這些結晶型時，容易保持這樣的速率。一般來說，局部施打的製劑以約0.5 mg/kg/劑量到約10 mg/kg/劑量範圍的劑量施打。或者，局部製劑以約1 mg/kg/劑量到約7.5 mg/kg/劑量，或甚至約1 mg/kg/劑量到約5 mg/kg/劑量的劑量施打。
約0.1到約100 mg/kg的範圍適用於單次劑量。連續施打的合適範圍為約0.05到約10 mg/kg。
由於此方法實現與某些代謝及排泄功能的良好相關性，因此也可以每平方米體表面積的毫克數而非體重來提供藥物劑量。另外，體表面積可用作成人及兒童以及不同動物物種中藥物劑量的共同點(Freireich等人，(1966) Cancer Chemother Rep.50，219-244)。簡而言之，為了使任何給定物種的mg/kg劑量表示為等效mg/sq m劑量，使劑量乘以適當的km係數。在成年人中，100 mg/kg相當於100 mg/kg x 37 kg/sq m=3700 mg/m 2。
本發明的任何一種製劑均可用每日劑量的形式，以單劑量或以每日多次分份供應的方式向患者施打，諸如每日兩次、三次或四次。
在一個具體實施例中，本文揭示的任何一種製劑以每個個體體表面積約1 mg的化合物I或其醫藥上可接受的鹽及/或溶劑合物(mg/m 2)到約2,000 mg/m 2或其間的任何值或子範圍的化合物I或其醫藥上可接受的鹽及/或溶劑合物的劑量施打。在一個具體實施例中，本發明的製劑以約25 mg/m 2到約2,000 mg/m 2或其間的任何值或子範圍的劑量施打化合物I或其醫藥上可接受的鹽及/或溶劑合物。在一個具體實施例中，本發明的製劑可用以下劑量施打化合物I或其醫藥上可接受的鹽及/或溶劑合物：約25 mg/m 2、約30 mg/m 2、約35 mg/m 2、約40 mg/m 2、約45 mg/m 2、約50 mg/m 2、約55 mg/m 2、約60 mg/m 2、約65 mg/m 2、約70 mg/m 2、約75 mg/m 2、約80 mg/m 2、約85 mg/m 2、約90 mg/m 2、約95 mg/m 2、約100 mg/m 2、約110 mg/m 2、約120 mg/m 2、約125 mg/m 2、約130 mg/m 2、約140 mg/m 2、約150 mg/m 2、約160 mg/m 2、約170 mg/m 2、約175 mg/m 2、約180 mg/m 2、約190 mg/m 2、約200 mg/m 2、約210 mg/m 2、約220 mg/m 2、約225 mg/m 2、約230 mg/m 2、約240 mg/m 2、約250 mg/m 2、約260 mg/m 2、約270 mg/m 2、約275 mg/m 2、約280 mg/m 2、約290 mg/m 2、約300 mg/m 2、約310 mg/m 2、約320 mg/m 2、約325 mg/m 2、約330 mg/m 2、約340 mg/m 2、約350 mg/m 2、約360 mg/m 2、約370 mg/m 2、約375 mg/m 2、約380 mg/m 2、約390 mg/m 2、約400 mg/m 2、約410 mg/m 2、約420 mg/m 2、約425 mg/m 2、約430 mg/m 2、約440 mg/m 2、約450 mg/m 2、約460 mg/m 2、約470 mg/m 2、約475 mg/m 2、約480 mg/m 2、約490 mg/m 2、約500 mg/m 2、約510 mg/m 2、約520 mg/m 2、約525 mg/m 2、約530 mg/m 2、約540 mg/m 2、約550 mg/m 2、約560 mg/m 2、約570 mg/m 2、約575 mg/m 2、約580 mg/m 2、約590 mg/m 2、約600 mg/m 2、約610 mg/m 2、約620 mg/m 2、約625 mg/m 2、約630 mg/m 2、約640 mg/m 2、約650 mg/m 2、約660 mg/m 2、約670 mg/m 2、約675 mg/m 2、約680 mg/m 2、約690 mg/m 2、約700 mg/m 2、約710 mg/m 2、約720 mg/m 2、約725 mg/m 2、約730 mg/m 2、約740 mg/m 2、約750 mg/m 2、約760 mg/m 2、約770 mg/m 2、約775 mg/m 2、約780 mg/m 2、約790 mg/m 2、約800 mg/m 2、約810 mg/m 2、約820 mg/m 2、約825 mg/m 2、約830 mg/m 2、約840 mg/m 2、約850 mg/m 2、約860 mg/m 2、約870 mg/m 2、約875 mg/m 2、約880 mg/m 2、約890 mg/m 2、約900 mg/m 2、約910 mg/m 2，約920 mg/m 2、約925 mg/m 2、約930 mg/m 2、約940 mg/m 2、約950 mg/m 2、約960 mg/m 2、約970 mg/m 2、約975 mg/m 2、約980 mg/m 2、約990 mg/m 2、約1000 mg/m 2、或其間的任何值。在一個具體實施例中，本發明的製劑可用約50 mg、約100 mg、約150 mg、約170 mg、約325 mg、約475 mg、或約650 mg的化合物I或其醫藥上可接受的鹽及/或溶劑合物施打。在一些具體實施例中，劑量可根據患者的健康狀況或患者對化合物I或其醫藥上可接受的鹽及/或溶劑合物的敏感性而變化。
在一個具體實施例中，本發明的製劑以約50 mg/m 2到約800 mg/m 2或其間的任何值或子範圍的劑量施打化合物I或其醫藥上可接受的鹽及/或溶劑合物。在一個具體實施例中，本發明的製劑以約50 mg/m 2到約650 mg/m 2或其間的任何值或子範圍的劑量施打化合物I或其醫藥上可接受的鹽及/或溶劑合物。在一個具體實施例中，本發明的製劑以約100 mg/m 2到約700 mg/m 2或其間的任何值或子範圍的劑量施打化合物I或其醫藥上可接受的鹽及/或溶劑合物。在一個具體實施例中，本發明的製劑以約150 mg/m 2到約700 mg/m 2或其間的任何值或子範圍的劑量施打化合物I或其醫藥上可接受的鹽及/或溶劑合物。在一個具體實施例中，本發明的製劑以約150 mg/m 2到約650 mg/m 2或其間的任何值或子範圍的劑量施打化合物I或其醫藥上可接受的鹽及/或溶劑合物。在一個具體實施例中，本發明的製劑以約250 mg/m 2到約700 mg/m 2或其間的任何值或子範圍的劑量施打化合物I或其醫藥上可接受的鹽及/或溶劑合物。在一個具體實施例中，本發明的製劑以約300 mg/m 2到約700 mg/m 2或其間的任何值或子範圍的劑量施打化合物I或其醫藥上可接受的鹽及/或溶劑合物。在一個具體實施例中，本發明的製劑以約400 mg/m 2到約700 mg/m 2或其間的任何值或子範圍的劑量施打化合物I或其醫藥上可接受的鹽及/或溶劑合物。在一個具體實施例中，本發明的製劑以約425 mg/m 2到約675 mg/m 2或其間的任何值或子範圍的劑量施打化合物I或其醫藥上可接受的鹽及/或溶劑合物。在一個具體實施例中，本發明的製劑以約450 mg/m 2到約650 mg/m 2或其間的任何值或子範圍的劑量施打化合物I或其醫藥上可接受的鹽及/或溶劑合物。在一個具體實施例中，本發明的製劑以約475 mg/m 2的化合物I或其醫藥上可接受的鹽及/或溶劑合物的劑量施打。
在一個具體實施例中，本發明的任何一種製劑以約150 mg/m 2到約300 mg/m 2或其間的任何值或子範圍的劑量施打化合物I或其醫藥上可接受的鹽及/或溶劑合物。在一個具體實施例中，本發明的製劑以約150 mg/m 2到約250 mg/m 2或其間的任何值或子範圍的劑量施打化合物I或其醫藥上可接受的鹽及/或溶劑合物。在一個具體實施例中，本發明的製劑以約170 mg/m 2的化合物I或其醫藥上可接受的鹽及/或溶劑合物的劑量施打。
在一個具體實施例中，本發明的任何一種製劑大體上可用約小於約500 mg/m 2的化合物I或其醫藥上可接受的鹽及/或溶劑合物的劑量施打。在另一個具體實施例中，本發明的製劑大體上用以下的化合物I或其醫藥上可接受的鹽及/或其溶劑合物的劑量施打：小於約500 mg/m 2、小於約490 mg/m 2、小於約480 mg/m 2、小於約475 mg/m 2、小於約470 mg/m 2、小於約460 mg/m 2、小於約450 mg/m 2、小於約440 mg/m 2、小於約430 mg/m 2、小於約420 mg/m 2、小於約410 mg/m 2、小於約400 mg/m 2、小於約390 mg/m 2、小於約380 mg/m 2、小於約375 mg/m 2、小於約370 mg/m 2、小於約360 mg/m 2、小於約350 mg/m 2、小於約340 mg/m 2、小於約330 mg/m 2、小於約320 mg/m 2、小於約310 mg/m 2、小於約300 mg/m 2、小於約290 mg/m 2、小於約280 mg/m 2、小於約275 mg/m 2、小於約270 mg/m 2、小於約260 mg/m 2、小於約250 mg/m 2、小於約240 mg/m 2、小於約230 mg/m 2、小於約220 mg/m 2、小於約210 mg/m 2、小於約200 mg/m 2、小於約190 mg/m 2、小於約180 mg/m 2、或小於約170 mg/m 2、或其間的任何值。
在一些具體實施例中，本發明的任何一種製劑可用以下的劑量的化合物I或其醫藥上可接受的鹽及/或溶劑合物向癌症患者施打：小於約750 mg/m 2、小於約700 mg/m 2、小於約600 mg/m 2、小於約500 mg/m 2、小於約475 mg/m 2、小於約400 mg/m 2、小於約325 mg/m 2、小於約300 mg/m 2、小於約200 mg/m 2、小於約170 mg/m 2、或其中任何子範圍。在其他具體實施例中，本發明的製劑可每三週一次以小於約170 mg/m 2的化合物I或其醫藥上可接受的鹽及/或溶劑合物的劑量向癌症患者施打。在一個具體實施例中，癌症患者為血癌患者。
在一些具體實施例中，本發明的任何一種製劑可用以下的劑量的化合物I或其醫藥上可接受的鹽及/或溶劑合物向癌症患者施打：約50 mg/m 2到約1,550 mg/m 2、約150 mg/m 2到約1,250 mg/m 2、約250 mg/m 2到約1,050 mg/m 2、約350 mg/m 2到約950 mg/m 2、約375 mg/m 2到約850 mg/m 2、約425 mg/m 2到約850 mg/m 2、約450 mg/m 2到約800 mg/m 2，或約500 mg/m 2到約750 mg/m 2、或其中任何子範圍。在一些具體實施例中，本發明的製劑可以小於約750 mg/m 2的化合物I或其醫藥上可接受的鹽及/或溶劑合物的劑量向癌症患者施打。在其他具體實施例中，本發明的製劑可用本文所述的任何一種施打頻率、施打週期或施打方案向癌症患者施打。在一個具體實施例中，治療用於固態腫瘤。
在一些具體實施例中，本發明的任何一種製劑可用大於約50 mg/m 2的劑量向癌症患者施打以提供臨床結果，該等結果包括部分反應、疾病穩定(無腫瘤生長)、或腫瘤縮小。在一些具體實施例中，本發明的化合物或由本發明的化合物製備的製劑可用大於約100 mg/m 2的劑量向癌症患者施打以提供臨床結果，該等結果包括部分反應、疾病穩定或腫瘤縮小。在一些具體實施例中，本發明的製劑可用大於約150 mg/m 2的劑量向癌症患者施打以提供臨床結果，該等結果包括部分反應、疾病穩定或腫瘤縮小。
本發明的製劑可用每小時、每天、每週或每月施打。本發明的製劑可用一天兩次或一天一次施打。本發明的製劑可與食物或不與食物一同施打。
在一個具體實施例中，本發明的任何一種製劑為每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、或每月一次施打。在一些具體實施例中，本發明的製劑在四週治療週期內施打，該治療週期包含每週一次施打(QW×4)。在一些具體實施例中，本發明的製劑在四週治療週期內施打，該治療週期包含每週一次施打，持續兩週，接著為兩週的休息期(無治療)(QW×2)。在一些具體實施例中，施打在為期四週的治療週期上進行，該治療週期包含每週一次施打，持續三週，接著為一週的休息期(無治療)。在一些具體實施例中，本發明的製劑在三週治療週期內施打，該治療週期包含每週一次施打，持續兩週，接著為一週的休息期。在另一個具體實施例中，本發明的製劑每三週施打一次。在其他具體實施例中，本發明的製劑藉由IV注射每三週施打一次。
在一些具體實施例中，使用本文揭示的任何一種包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽及/或溶劑合物的製劑的治療方案，可持續1個週期到20個週期或更長時間段。適當的治療長度可由醫生決定。
在一些具體實施例中，以本發明的製劑治療產生如PCT/US2019/018225中揭示的PK範圍，其揭示內容出於所有目的藉由引用整體併入本文。
在以細胞增殖為特徵的漸進性病症或病況的情況下，本申請的製劑大體上以持續方式施打。在某些情況下，本文揭示的任何一種製劑的施打可在疾病症狀發展之前開始，作為延遲或預防疾病的策略的一部分。在其他情況下，本文揭示的任何一種製劑在疾病症狀發作後施打，作為減緩或逆轉疾病過程的策略的一部分，及/或作為改善細胞功能並減輕症狀的策略的一部分。
本領域技術人員應當理解到，劑量範圍應該足夠大以產生所需的效果，其中神經退化或其他病症及與其相關的症狀得到改善及/或實現細胞的存活，但該範圍不能大到引起無法控制的不良副作用。然而，應當理解到，對於任何特定患者的具體劑量濃度將取決於多種因素，包括所採用的具體結晶型的活性；接受治療的個體的年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；施打時間及途徑；排泄速率；先前施打過的其他藥物；以及如本領域技術人員所熟知的接受治療的特定疾病的嚴重程度。在任何併發症的情況下，劑量也可由個別醫生進行調整。當根據本申請使用本文揭示的結晶型時，預計不會出現不可接受的毒理作用。
本文揭示的任何一種製劑的有效量包含足以產生可測生物反應的量的化合物I或其醫藥上可接受的鹽及/或溶劑合物。可改變本文揭示的製劑中化合物I或其醫藥上可接受的鹽及/或溶劑合物的實際劑量濃度，以便施打對於特定個體及/或應用能有效實現所需治療反應的量的化合物I或其醫藥上可接受的鹽及/或溶劑合物。較佳地，施打最小劑量，且在不存在劑量限制性毒性的情況下使劑量逐步上升到最小有效量。治療有效劑量的決定及調整，以及何時及如何進行這種調整的評估，為醫療專業人員已知。
進一步關於本申請的方法，較佳的個體為脊椎動物個體。較佳的脊椎動物為恆溫動物；較佳的恆溫脊椎動物為哺乳動物。藉由本文揭示的方法治療的個體理想為人類，縱使應當理解到本申請的原則表明對於包括在「個體」乙詞中的所有脊椎動物物種的有效性。在此上下文中，脊椎動物應理解為需要治療神經退化病症的任何脊椎動物物種。
因此，本申請提供對以下的治療：哺乳動物(諸如人類)以及那些由於瀕臨滅絕而重要的哺乳動物(諸如東北虎)；具有經濟重要性，諸如在農場飼養供人類食用的動物；及/或對人類具有社會重要性的動物，諸如作為寵物飼養或在動物園或農場中飼養的動物。此類動物的實例包括但不限於：肉食動物，諸如貓及狗；豬，包括豬、肉豬及野豬；反芻動物及/或有蹄類動物，諸如牛、公牛、綿羊、長頸鹿、鹿、山羊、野牛、及駱駝；以及馬。也提供鳥類的治療，包括那些瀕臨滅絕及/或飼養在動物園中的鳥類以及家禽的治療，且更特別地為家禽，即禽類，諸如火雞、雞、鴨、鵝、珠雞等的治療，這是因為其對人類也具有經濟重要性。因此，也提供家畜的治療，包括但不限於馴養的豬、反芻動物、有蹄類動物、馬(包括賽馬)、家禽等。
以下實施例進一步說明本發明，但不應解釋為以任何方式限制其範圍。
本文揭示的任何一種製劑均可用於本文揭示的任何一種方法，包括治療癌症。本文揭示的化合物I或其醫藥上可接受的鹽及/或溶劑合物的任何一種製劑可用於本文揭示的任何一種方法，包括治療癌症。本文揭示的任何一種施打方案均可用於本文揭示的任何一種方法，包括治療癌症。
實施例
實施例1：化合物 I的合成
Figure 02_image011
向5 L的反應器中加入2-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-5-側氧基-5 H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙酯(101g，合成請參見WO 2009/046383)及乙腈(2 L)。向混合物中加入28-30%的NH 3(aq)(1950 ml)，接著加熱到60℃(釋放大量NH 3氣體)，冷凝器溫度為-13℃。使混合物攪拌4天，再加入28–30%額外的NH 3(aq)(400ml)。使混合物攪拌2天，再加入28–30%額外的NH 3(aq)(200ml)。使混合物攪拌1天，再加入28–30%額外的NH 3(aq)(100 ml)。攪拌10天後，有大量固體沉澱。使混合物冷卻至室溫並攪拌1天。過濾混合物，得到92 g的粗製化合物 I，產率為53.8%，純度為94.66%，且乾燥失重(LOD)為42.1%。
向2 L的反應器中加入38 g的粗製化合物 I及800 ml的乙腈。使所得混合物加熱到60℃，接著加入800 ml的28–30%的NH 3(aq)。使混合物攪拌3小時，在50–60℃下過濾，並以350 ml的乙腈洗滌。使濕濾餅在40℃下隔夜乾燥，得到34.8 g的化合物 I(2-(4-甲基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-5-側氧基-5 H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-甲醯胺)，產率92%，純度98.0%，且LOD為2.30%。MS：m/z 408.136 [M+H] +。
實施例2：化合物 I的液體製劑的製備(30 mg/mL)
組成：
  濃度(%w/v) 濃度(mg/mL) 量(g)
化合物I 3.0 30.0 6.0
HCl(1N) 根據需要，用於pH調節 根據需要
NaOH(1N) 根據需要，用於pH調節 根據需要
0.9%的鹽水 稀釋到體積為100 mL 稀釋到體積為1 mL Q.S.到200 mL
複合：化合物I製劑在厭氧環境中複合，過濾並填充在具有Novapure 20 mm橡膠塞(B2-TR塗層)的20 mL透明玻璃小瓶(第I型；West Pharma/Schott)中，以20 mm可翻式TruEdge密封件密封(目標填充體積5 mL)，並以可重新密封的袋子及吸氧劑包裝。
注射用氮氣通氣攪動水：以氮氣通氣攪動裝有約150 ml注射用水(USP)的250 mL玻璃燒杯至少30分鐘。使用溶氧CHEMetrics測量溶氧含量。持續通氣攪動直到達到1 ppm或更低的氧濃度。一旦達到所需的氧濃度，就移除氮氣管線且沖洗燒杯的頂部空間，並立即以石蠟膜覆蓋。
氮氣通氣攪動的0.9%的鹽水：使具有約500 mL無菌的0.9%的鹽水的500 mL玻璃瓶以氮氣通氣攪動至少30分鐘，同時以鋁箔覆蓋瓶口。使用溶氧CHEMetrics測量溶氧含量。持續通氣攪動直到達到1 ppm或更低的氧濃度。一旦達到所需的氧氣濃度，就移除氮氣管線且沖洗瓶子的頂部空間，並立即蓋上瓶子。
使製備製劑所需的所有材料放入手套箱中。手套箱以氮氣吹洗至少30分鐘。含有化合物I的瓶子僅在達到厭氧條件時才打開。使用BWC2R-X O2單一氣體檢測器監測厭氧條件，可接受範圍為19.5% vol到23.5% vol。
在手套箱中，在厭氧條件下，稱重250 mL的玻璃瓶。使180±0.1 g無菌的0.9%的鹽水加入玻璃瓶中。使用燒結玻璃通氣攪動器，以氮氣通氣攪動250 mL玻璃瓶中的鹽水。使用溶氧CHEMetrics測量溶氧含量。持續通氣攪動直到達到1 ppm或更低的氧濃度。在攪拌(540 rpm)的同時，使6.04±0.01 g的化合物I(根據使用所用化合物I樣品的分析證書計算的校正係數進行調整)加入瓶中。每次以大約2 mL經通氣攪動的無菌0.9%的鹽水沖洗稱[量]舟3次。使溶液在540 rpm的設定速度下進一步混合直至其變澄清為止。若需要，則調節混合速度以在混合期間獲得良好的渦旋。
移除約0.5 mL的溶液並使用Oakton pH計測量pH。若pH值非介於4.4和4.6之間，則以1N的鹽酸、NF，或1N的氫氧化鈉、NF調節溶液的pH。丟棄為pH測量而取出的樣品。在氮氣覆蓋(氮氣流量不超過5 psi)下，以540 rpm的設定速度使pH調節後的溶液進一步混合約2小時。稱重配製的溶液，且若由於蒸發而存在重量損失，則加入經通氣攪動的無菌0.9%鹽水以使最終製劑達到目標毛重。
目標毛重=開始時瓶子的容器重+200 g–為pH測量而取出的溶液體積
一旦調整重量，就使用溶氧CHEMetrics測量溶氧含量。持續通氣攪動直到達到1 ppm或更低的氧濃度。以50 mL的無菌注射器連接到PVDF過濾器，使5 mL的過濾溶液加入到每個血清玻璃小瓶中，蓋上蓋子，並以鋁密封件密封。總共填充22個小瓶。從手套箱中移出小瓶，肉眼觀察溶液的外觀及密封的完整性。使每個小瓶單獨包裝到3 x 4’’可重新密封的具有10袋氧吸收劑的鋁袋中，以氮氣吹洗並使該袋密封。
在攪拌2小時之後以及在過濾及填充玻璃小瓶之前，不再檢測溶液的pH。隨後在實施例3中所述的穩定性研究期間，發現到在填充及密封小瓶後，溶液的pH已經變為5.8。
實施例3：化合物 I製劑的穩定性研究
使化合物 I的液體製劑(根據 實施例2製備的30)在2–8℃(約5℃)及25℃/60%RH下經歷穩定性測試條件，持續時間如 表1–2所示。在置於穩定條件下之前，使每個20 mL的玻璃小瓶樣品單獨包裝到3 x 4’’可重新密封的具有10袋氧吸收劑的鋁袋中，以氮氣吹洗並密封。
在每個時間點，從儲存條件取出小瓶，且以10 mL的D5W回溶，並藉由下述HPLC方法分析。 RP-HPLC 層析參數(鹼性流動相)
參數 條件
管柱 Waters XBridge Phenyl，150 mm(L) x 4.6 mm (ID)，3.5 µM
流動相A 10 mM Na 2HPO 4，pH11.0
流動相B/洗針 甲醇
稀釋劑 0.1%的三氟乙酸水溶液
注射量 10 µL
操作時間 58分鐘
檢測波長 240 nm
某些相關物質相對於化合物I的相對滯留時間如下所示：
化合物 RRT(RP-HPLC鹼性流動相)
1A 0.62
7 0.75
10 1.12
Figure 02_image013
(化合物1A)
Figure 02_image015
(化合物7)
Figure 02_image017
(化合物10)
表1：在2–8℃下的穩定性檢定結果
  初始 1 個月 3 個月 6 個月
外觀 無色，澄清，溶液中觀察不到游離顆粒 無色，澄清，溶液中觀察不到游離顆粒 無色，澄清，溶液中觀察不到游離顆粒 無色，澄清，溶液中觀察不到游離顆粒
pH (USP＜791＞) 5.8 5.8 5.8 5.8
藉由HPLC檢定的 化合物I 97.6% 97.6% 102.7% 102.1%
相關物質 所有個別相關物質＜ 0.05% 所有個別相關物質＜ 0.05% 所有個別相關物質＜ 0.05% 化合物7 = 0.05%
總計：＜ 0.05% 總計：＜ 0.05% 總計：＜ 0.05% 總計：0.05%
  9 個月 12 個月 18 個月 24 個月
外觀 無色，澄清，溶液中觀察不到游離顆粒 無色，澄清，溶液中觀察不到游離顆粒 無色，澄清，溶液中觀察不到游離顆粒 無色，澄清，溶液中觀察不到游離顆粒
pH (USP＜791＞) 5.8 5.8 5.8 5.8
藉由HPLC檢定的 化合物I 102.0% 101.9% 105.6% 101.7%
相關物質 所有個別相關物質＜ 0.05% 化合物7 = 0.07% 所有個別相關物質＜ 0.05% 化合物7 = 0.05%
總計：＜ 0.05% 總計：0.07% 總計：＜ 0.05% 總計：0.05%
表2：在25℃/60%RH下的穩定性檢定結果
  初始 1 個月 3 個月 6 個月
外觀 無色，澄清，溶液中觀察不到游離顆粒 無色，澄清，溶液中觀察不到游離顆粒 無色，澄清，溶液中觀察不到游離顆粒 無色，澄清，溶液中觀察不到游離顆粒
pH (USP＜791＞) 5.8 5.8 5.8 5.8
藉由HPLC檢定的 化合物I 97.6% 100.2% 102.4% 103.5%
相關物質 所有個別相關物質＜ 0.05% 所有個別相關物質＜ 0.05% 化合物7 = 0.05% 化合物7 = 0.06%
總計：＜ 0.05% 總計：＜ 0.05% 總計：0.05% 總計：0.06%
  9 個月 12 個月 18 個月 24 個月
外觀 無色，澄清，溶液中觀察不到游離顆粒 無色，澄清，溶液中觀察不到游離顆粒 無色，澄清，溶液中觀察不到游離顆粒 無色，澄清，溶液中觀察不到游離顆粒
pH (USP＜791＞) 5.8 5.8 5.8 5.8
藉由HPLC檢定的 化合物I 103.9% 101.9% 105.0% 100.8%
相關物質 所有個別相關物質＜ 0.05% 化合物7 = 0.07% 所有個別相關物質＜ 0.05% 化合物7 = 0.05% 化合物10 = 0.06%
總計：＜ 0.05% 總計：0.07% 總計：＜ 0.05% 總計：0.11%
實施例4：具有磷酸二氫鈉緩衝液的化合物 I液體製劑的比較穩定性研究
為了證明 實施例2及 3中討論的液體製劑的優異穩定性結果，下面提供其他化合物 I液體製劑的比較穩定性數據。
使化合物I調配成具有以下組成的即用型溶液：
化合物I(非凍乾) 250 mg
磷酸二氫鈉USP 59.99 mg
1M HCl(使pH調節到6) 0.33 mg
注射用無菌水 填充到10.0 mL
使化合物I溶解在磷酸二氫鈉緩衝劑溶液中，以1M HCl使pH調節到6，並進行無菌過濾。使過濾的溶液裝入10 mL的小瓶(第I型管狀玻璃小瓶；20 mm的血清/凍乾多藥典)中，並以塞子及可翻式密封件密封。製備不在厭氧條件下進行，且不以氮氣對試劑或所得的製劑進行通氣攪動。此製劑與磷酸二氫鈉的六個月穩定性數據如 表3所示。與 表1–2中揭示的6個月穩定性相比(其在6個月時藉由HPLC測定的總雜質為0.05%及0.06%)含有磷酸二氫鈉緩衝液的製劑在6個月時具有顯著更大量的雜質( 表3，1.26%及3.91%)。甚至在使小瓶置於穩定條件下之前，含有磷酸二氫鈉緩衝液的製劑已經具有顯著更高的總雜質( 表3，初始，1.03%)。
表3：具有磷酸二氫鈉緩衝液的化合物I製劑的六個月穩定性檢定結果
  初始 6 個月 25℃/60%RH 直立小瓶位置 6 個月40℃/75%RH 直立小瓶位置
外觀 澄清、淡黃色溶液 澄清、淡黃色溶液 澄清、淡黃色溶液
pH 5.9 6.0 6.0
藉由HPLC檢定的化合物I(%) 99% 99% 96%
HPLC檢定的 總雜質(%) 1.03 1.26 3.91
顆粒物 (計數/小瓶) ≥ 10 µm = 263 ≥ 25 µm = 7 ≥ 10 µm = 2287 ≥ 25 µm = 134 ≥ 10 µm = 1443 ≥ 25 µm = 101
表3中揭示的顆粒物的尺寸及計數是使用光阻法進行。在穩定條件下儲存6個月，顆粒物的數量增加。使從具有磷酸二氫鈉緩衝液的製劑中獲得的結晶材料(無色針狀物)進行單晶X光繞射分析。測定在製劑中發現的結晶材料與其為具有分子式C 27H 27N 7O 12.87Al 0.5PS的水合化合物 I鋁磷酸鹽一致。結構經測定為水合晶體形式，其由兩個化合物 I分子、十四個指定為水分子的單原子及構成[AlP 2O 8] n的一維鏈的共角AlO 4及PO 4四面體所組成。 圖4示出沿 b軸觀察的堆積圖。化合物I分子藉由沿 a軸的π-π堆疊相互作用而彼此相互作用。相鄰π堆疊柱藉由水層及一維重複的[AlP 2O 8]單元鏈彼此分開。
在不受任何理論束縛的情況下，在儲存/穩定性研究期間，磷酸鹽緩衝劑及從玻璃小瓶(硼矽酸鹽)洗脫或濾出的鋁已經反應形成鋁磷酸鹽錯合物。請參見Ogawa等人， Chem. Pharm. Bull. 2013，31，539-545。由於晶體結構證實與鋁磷酸鹽重複單元相互作用的水合晶體形式中化合物I的分子結構，化合物I可能因此參與鋁磷酸鹽錯合物的形成。
生物檢定及實例
實施例5：細胞存活力評估及細胞增殖評估
藉由各種癌細胞株中代謝活性的Alamar Blue檢定來評估化合物I對細胞存活力的影響。 表4顯示化合物I在多種癌細胞株中表現出廣譜抗增殖活性，而在正常細胞中活性顯著較低。
表4：細胞存活力檢定中的化合物I EC 50
細胞株 癌症類型 EC 50(nM) 細胞株 癌症類型 EC 50(nM)
EOL-1 白血病 3 SK-MEL-24 黑色素瘤 147
SR 白血病 5 HCT-116 結腸 164
MOLT-3 白血病 6 NK92mi 淋巴瘤 165
MV 4；11 白血病 12 MDA-MB-468 胸 171
SEM 白血病 18 NCI-H2170 肺 194
A7 黑色素瘤 23 U2OS 骨肉瘤 281
NCI-H460 肺 38 BT-20 胸 335
THP-1 白血病 47 MCF 7 胸 347
NCI-H1299 肺 55 SUM 190PT IBC * 583
A375 黑色素瘤 58 BxPC-3 胰臟 664
Jurkat 白血病 64 HT-29 結腸 741
Ramos 淋巴瘤 66 SUM 149PT IBC* 751
RPMI-8226 骨髓瘤 68 PC-3 前列腺 1,100
NCI-H520 肺 70 SK-MES-1 肺 1,260
MIA PaCa-2 胰臟 74 Hs 578.T 胸 1,647
SK-OV-3 卵巢 78 UACC-812 胸 1,830
HL60 白血病 83 MDA-MB-361 胸 2,100
MDA-MB-231 胸 83 T47D 胸 2,337
BT-474 胸 86 MDA-MB-175-VII 胸 2,780
COLO-205 結腸 96 A549 肺 4,900
K562 白血病 104 Saos-2 骨肉瘤 5,000
Hs 605.T 胸 116 PANC-1 胰臟 5,000
ZR-75-1 胸 123 LNCaP 前列腺 5,500
Raji 淋巴瘤 133 CCD-1058Sk 正常 4,710
SKBr3 胸 134 CCD-1094Sk 正常 4,810
MDA-MB-453 胸 140 CCD-1068Sk 正常 5,070
Daudi 淋巴瘤 142 BJ-hTERT 正常 5,174
HL60/MX2 白血病 147 CCD-1096Sk 正常 5,260
*IBC=侵襲性導管乳癌(炎性)
實施例6：以化合物 I治療具有 BRCA1或 BRCA2突變的癌症
在藥代動力學及劑量遞增研究中，對在10個不同劑量濃度的化合物I下接受先前抗癌治療直到疾病發展為止的成年患者進行評估，該等患者患有轉移性、復發性、局部性、晚期或不可切除的固態惡性腫瘤(患有組織學及/或細胞學證實的固態惡性腫瘤的患者)。第1–7組在4週週期的第1天及第8天，分別以50、100、150、200、250、325及475 mg/m 2(以5%的葡萄糖在無菌水或類似的生物學可接受的IV液體中回溶的固體化合物I)靜脈內施打化合物I。第8–10組在4週週期的第1、8及15天，分別以325、475及650 mg/m 2靜脈內施打。每位患者在上述天數接受每劑1小時的IV注射。
18名患者被診斷患有轉移性乳癌。在18名患者中，10名患者患有轉移性乳癌並具有 BRCA1/2生殖細胞系及相關體細胞突變，這些患者未接受先前的PARP抑制劑治療。
12名患者具有 BRCA1或 BRCA2突變。在治療期間，這12名患者腫瘤尺寸的總結在 圖1中示出。在同一組12名具有 BRCA1或 BRCA2突變的患者中，8名患者患有乳癌( 圖2)。在8名患者中，6名患者具有 BRCA2突變並患有乳癌( 圖3)。在 圖1–3中，每個條形代表治療組中的個體，如由對應到治療組的組編號所示。
參加此研究的10名患者之一是來自第10組(650 mg/m 2)，其具有 PALB2突變及 BRCA2突變，並對化合物I治療顯示出部分反應(PR)。
此研究表明具有 BRCA2突變的患者對劑量大於或等於150 mg/m 2的化合物 I治療有反應，其中觀察到腫瘤縮小。
本文藉由明確引用而提及的所有出版物、專利、專利申請及公開專利申請的揭示內容藉由引用整體併入本文。
在引用的參考文獻與此說明書之間存在任何衝突的情況下，以說明書為準。在描述本申請的具體實施例時，為了清楚起見而採用特定用語。然而，本發明不意欲限於如此選擇的特定用語。此說明書中的任何內容均不應視為對本發明的範圍的限制。所有呈現的實例均具代表性而不具限制性。本領域技術人員根據上述教導可理解到，在不脫離本發明的情況下，可修改或改變上述具體實施例。因此，應當理解到，在申請專利範圍及其等同物的範圍內，本發明可用不同於特定描述的方式實施。
無
圖1顯示實施例6所述的研究中所有具有 BRCA1或 BRCA2突變的患者相對於基線的最佳腫瘤縮小百分比。
圖2顯示實施例6所述研究的患者中所有具有 BRCA1或 BRCA2突變的乳癌患者相對於基線的最佳腫瘤縮小百分比。
圖3顯示實施例6所述的研究中所有 BRCA2突變的乳癌患者相對於基線的最佳腫瘤縮小百分比。
圖4顯示沿結晶 b軸觀察的水合化合物I鋁磷酸鹽的堆積圖。
無
Figure 110132697-A0101-11-0001-1

Claims (57)

  1. 一種液體藥物組合物，其包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽及/或溶劑合物以及醫藥上可接受的載體或賦形劑，
    Figure 03_image019
    I， 其中該組合物基本上不含磷酸鹽。
  2. 如請求項1之液體藥物組合物，其中該組合物包含小於約1%的雜質。
  3. 如請求項1之液體藥物組合物，其中該組合物包含小於約0.5%的雜質。
  4. 如請求項1之液體藥物組合物，其中該組合物包含小於約0.15%的雜質。
  5. 一種液體藥物組合物，其包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽及/或溶劑合物以及醫藥上可接受的載體或賦形劑，
    Figure 03_image021
    I， 其中該組合物包含小於約0.1%的雜質。
  6. 如請求項1至5中任一項之液體藥物組合物，其中該組合物具有約4.0到約6.5範圍內的pH。
  7. 如請求項1至6中任一項之液體藥物組合物，其中該組合物具有約5.6到約6.0的pH。
  8. 如請求項1至7中任一項之液體藥物組合物，其中該組合物基本上不含鋁鹽、離子或錯合物。
  9. 如請求項1至8中任一項之液體藥物組合物，其中該組合物基本上不含鋁磷酸鹽。
  10. 如請求項9之液體藥物組合物，其中該鋁磷酸鹽具有重複的[AlP 2O 8]單元鏈。
  11. 如請求項1至10中任一項之液體藥物組合物，其中該組合物基本上不含填充劑。
  12. 如請求項1至11中任一項之液體藥物組合物，其中該組合物基本上不含雙醣或糖醇。
  13. 如請求項1至12中任一項之液體藥物組合物，其中該組合物基本上不含蔗糖、甘露醇及海藻糖。
  14. 如請求項1至13中任一項之液體藥物組合物，其中該組合物包含無菌水溶液。
  15. 如請求項1至14中任一項之液體藥物組合物，其中該組合物包含無菌鹽水溶液。
  16. 如請求項1至15中任一項之液體藥物組合物，其中該組合物包含0.9%鹽水。
  17. 如請求項1至16中任一項之液體藥物組合物，其中該組合物包含小於約1 ppm的溶氧。
  18. 如請求項1至17中任一項之液體藥物組合物，其中該組合物包含小於約0.08%的雜質。
  19. 如請求項1至18中任一項之液體藥物組合物，其中該組合物包含小於約0.07%的雜質。
  20. 如請求項1至19中任一項之液體藥物組合物，其中在該組合物在約2℃到約30℃的溫度範圍內儲存3個月後，該組合物包含約0.05%或更少的雜質。
  21. 如請求項1至20中任一項之液體藥物組合物，其中在該組合物在約2℃到約30℃的溫度範圍內儲存6個月後，該組合物包含約0.06%或更少的雜質。
  22. 如請求項1至21中任一項之液體藥物組合物，其中在該組合物在約2℃到約30℃的溫度範圍內儲存12個月後，該組合物包含約0.07%或更少的雜質。
  23. 如請求項1至22中任一項之液體藥物組合物，其中在該組合物在約2℃到約30℃的溫度範圍內儲存18個月後，該組合物包含約0.07%或更少的雜質。
  24. 如請求項1至23中任一項之液體藥物組合物，其中在該組合物在約2℃到約8℃的溫度範圍內儲存24個月後，該組合物包含約0.07%或更少的雜質。
  25. 如請求項1至23中任一項之液體藥物組合物，其中在該組合物在約20℃到約30℃的溫度範圍內儲存24個月後，該組合物包含約0.12%或更少的雜質。
  26. 如請求項1至25中任一項之液體藥物組合物，其中該雜質為
    Figure 03_image023
    。
  27. 如請求項20至24中任一項之液體藥物組合物，其中該組合物在約2℃到約8℃的溫度下儲存。
  28. 如請求項20至23及25中任一項之液體藥物組合物，其中該組合物在約25℃/60%RH的溫度下儲存。
  29. 如請求項1至28中任一項之液體藥物組合物，其中該組合物基本上不含
    Figure 03_image025
    。
  30. 如請求項1至29中任一項之液體藥物組合物，其中該組合物基本上不含
    Figure 03_image027
    。
  31. 如請求項1至30中任一項之液體藥物組合物，其中該組合物在玻璃小瓶、玻璃安瓿或玻璃容器中。
  32. 如請求項1至31中任一項之液體藥物組合物，其中該組合物沒有可見的沉澱物或固體顆粒。
  33. 如請求項1至32中任一項之液體藥物組合物，其中該組合物基本上不含水合的化合物I鋁磷酸鹽錯合物。
  34. 如請求項1至33中任一項之液體藥物組合物，其中該組合物已經以氮氣通氣攪動。
  35. 如請求項34之液體藥物組合物，其中該組合物已經以氮氣通氣攪動以基本上去除溶氧。
  36. 如請求項34之液體藥物組合物，其中該組合物基本上不含磷酸鹽緩衝劑。
  37. 如請求項34之液體藥物組合物，其中該磷酸鹽緩衝液為磷酸二氫鈉。
  38. 一種用於治療或改善個體中的細胞增殖病症之方法，該方法包含向有需要其的個體施打治療有效量的如請求項1至37中任一項之液體組合物。
  39. 如請求項38之方法，其中該細胞增殖病症為癌症。
  40. 如請求項39之方法，其中該癌症為血癌、大腸直腸癌、乳癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、子宮頸癌、尤文氏(Ewing)肉瘤、胰臟癌、淋巴結癌、結腸癌、前列腺癌、腦癌、頭頸癌、骨癌、皮膚癌、腎癌、骨肉瘤、心臟癌、子宮癌、胃腸道惡性腫瘤、及喉癌或口腔癌。
  41. 如請求項39之方法，其中該癌症為乳癌、卵巢癌或胰臟癌。
  42. 如請求項40之方法，其中該血癌為白血病、淋巴瘤、骨髓瘤或多發性骨髓瘤。
  43. 如請求項39之方法，其中該個體在DNA修復基因中具有突變。
  44. 如請求項43之方法，其中該DNA修復基因為同源重組(HR)或非同源末端連接(NHEJ)基因。
  45. 如請求項43之方法，其中該DNA修復基因為同源重組(HR)或非同源末端連接(NHEJ)依賴性去氧核糖核酸(DNA)雙股斷裂(DSB)修復途徑中的基因。
  46. 如請求項39之方法，其中該癌症為 BRCA-突變型或 PALB2-突變型癌症。
  47. 如請求項39之方法，其中該癌症為 BRCA2-突變型或 BRCA1-突變型癌症。
  48. 如請求項39之方法，其中該癌症的特徵在於 BRCA1、 BRCA2或 PALB2中的一或多個疾病相關突變。
  49. 如請求項46至48中任一項之方法，其中該突變為功能缺失突變。
  50. 如請求項49之方法，其中該突變為單對偶基因功能缺失突變。
  51. 如請求項49之方法，其中該突變為雙對偶基因功能缺失突變。
  52. 如請求項46至51中任一項之方法，其中該癌症為乳癌、卵巢癌、胰臟癌或前列腺癌。
  53. 一種抑制個體中Pol I 轉錄之方法，其包含向有需要其的個體施打治療有效量的如請求項1至37中任一項之液體組合物。
  54. 如請求項53之方法，其中該抑制Pol I 轉錄是在周邊血單核細胞中。
  55. 一種穩定個體中G-四聯體(G-quadruplex，G4)之方法，其包含向有需要其的個體施打治療有效量的如請求項1至37中任一項之液體組合物。
  56. 如請求項55之方法，其中該穩定G4是在周邊血單核細胞中。
  57. 如請求項38至56中任一項之方法，其中是以靜脈內施打該液體組合物。
TW110132697A 2020-09-02 2021-09-02 四環喹諾酮類似物及其鹽類的藥物組合物 TW202227090A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063073692P 2020-09-02 2020-09-02
US63/073,692 2020-09-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202227090A true TW202227090A (zh) 2022-07-16

Family

ID=80357893

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW110132697A TW202227090A (zh) 2020-09-02 2021-09-02 四環喹諾酮類似物及其鹽類的藥物組合物

Country Status (3)

Country Link
US (1) US20220062294A1 (zh)
TW (1) TW202227090A (zh)
WO (1) WO2022051491A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7445597B2 (ja) 2018-02-15 2024-03-07 センワ バイオサイエンシズ インコーポレイテッド キノロン類似体及びそれらの塩、組成物、ならびにそれらの使用方法
GB2631308A (en) * 2023-06-27 2025-01-01 The Institute Of Cancer Res Royal Cancer Hospital Method for identifying specific cancer patient subgroups and novel cancer therapy for specific cancer patient subgroups

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2754207T3 (es) * 2013-11-28 2020-04-16 Tel Hashomer Medical Res Infrastructure & Services Ltd Inhibidores de la ARN polimerasa I y usos de los mismos
US20180369143A1 (en) * 2015-12-15 2018-12-27 British Columbia Cancer Agency Branch Metal complexed therapeutic agents and lipid-based nanoparticulate formulations thereof
JP7445597B2 (ja) * 2018-02-15 2024-03-07 センワ バイオサイエンシズ インコーポレイテッド キノロン類似体及びそれらの塩、組成物、ならびにそれらの使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20220062294A1 (en) 2022-03-03
WO2022051491A1 (en) 2022-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12059397B2 (en) Calcium lactate compositions and methods of use
KR102671643B1 (ko) 이식편 대 숙주 질환의 치료 및 예방 방법
KR20180113976A (ko) 암을 치료하기 위한 테트라사이클릭 퀴놀론 유사체의 병행 요법
JP2023029899A (ja) 同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病を処置及び予防する方法
US11524012B1 (en) Quinolone analogs and their salts, compositions, and method for their use
KR20180054657A (ko) Dna 손상제 및 atr 저해제의 병용물을 사용한 암 치료 방법
AU2018352382B2 (en) Compounds and methods for treating cancer
JP7566010B2 (ja) 四環式化合物及びそれらの塩、組成物、ならびにそれらの使用方法
BR112012017994B1 (pt) composição líquida, uso de uma composição líquida, e, métodos para preparar uma composição líquida e para tratamento de um distúrbio
JP2024513575A (ja) Ｆｇｆｒ阻害剤及びネクチン－４標的化剤を含む併用療法
TW202227090A (zh) 四環喹諾酮類似物及其鹽類的藥物組合物
JP2021514975A (ja) サイクリン依存性キナーゼ阻害剤およびｂｅｔ−ブロモドメイン阻害剤の組合せ
US20210046082A1 (en) Crystalline forms of quinoline analogs and salts thereof, compositions, and their methods for use
ES2982346T3 (es) Sales metálicas y usos de las mismas
CA2944255C (en) New derivatives of cephalosporin for treating cancer
TW201343169A (zh) 使用奧諾拉（ａｕｒｏｒａ）激酶抑制劑治療癌症的方法
TWI884912B (zh) 喹啉酮類似物及其鹽、組合物及其使用方法
HK1233924A1 (zh) 用於治療癌症的頭孢菌素衍生物