CN116507620A - Cdk4抑制剂的固体形式 - Google Patents

Abstract

本发明涉及1,5‑脱水‑3‑({5‑氯‑4‑[4‑氟‑2‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑1‑(丙‑2‑基)‑1H‑苯并咪唑‑6‑基]嘧啶‑2‑基}氨基)‑2,3‑二脱氧‑D‑苏式‑戊糖醇的结晶和非晶形形式，包含这样的固体形式的药物组合物，以及这样的固体形式和药物组合物用于治疗癌症的用途。

Description

CDK4抑制剂的固体形式

发明背景

技术领域

本发明涉及1,5-脱水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羟基丙-2-基)-1-(丙-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇(本文中也称作PF-07220060)的固体形式，涉及包含这样的固体形式的药物组合物，以及涉及这样的固体形式及药物组合物用于治疗癌症的用途。

相关技术的说明

化合物1,5-脱水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羟基丙-2-基)-1-(丙-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇(PF-07220060)为细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)的强效抑制剂，其具有结构：

呈结晶水合物(形式1)分离的PF-07220060的制备公开在国际专利公开案第WO2019/207463号及美国专利第10,233,188号中，其各自的内容的全文以引用的方式并入本文中。

本发明提供PF-07220060的固体形式，其具有所需性质，诸如高结晶度、高纯度、低吸湿性、有利的溶解或机械特性、可制备性和/或有利的稳定性。

发明概述

本发明提供1,5-脱水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羟基丙-2-基)-1-(丙-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇(PF-07220060)的固体形式。

在一些方面和实施方案中，本发明提供PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)，如本文中进一步所述。

在一个方面中，本发明提供PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)，其具有：

(1)粉末X-射线衍射(PXRD)图(2θ)，包含：(a)选自由表1中的峰(单位°2θ±0.2°2θ)组成的群组的一个、两个、三个、四个、五个或超过五个峰；或(b)在基本上与图1中相同的2θ值处的峰；

(2)拉曼光谱，包含：(a)选自由表2中的值(单位cm^-1±2cm^-1)组成的群组的一个、两个、三个、四个、五个或超过五个波数(cm^-1)值；或(b)基本上与图2中相同的波数(cm^-1)值；

(3)¹³C固态NMR光谱(ppm)，包含：(a)选自由表3中的值(单位ppm±0.2ppm)组成的群组的一个、两个、三个、四个、五个或超过五个共振(ppm)值；或(b)基本上与图3中相同的共振(ppm)值；或

(4)¹⁹F固态NMR光谱(ppm)，包含：(a)选自由表4中的值(单位ppm±0.2ppm)组成的群组的1个或2个共振(ppm)值；或(b)基本上与图4中相同的共振(ppm)值；

或(1)(a)至(b)、(2)(a)至(b)、(3)(a)至(b)和(4)(a)至(b)中的两个或更多个的任何组合，前提是其彼此不矛盾。

在另一个方面中，本发明提供PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)，其具有包含在9.6、11.8和14.7°2θ±0.2°2θ的2θ值处的峰的粉末X-射线衍射(PXRD)图。

在另一个方面中，本发明提供PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)，其具有包含1484、1555和1587cm^-1±2cm^-1的波数(cm^-1)值的拉曼光谱。

在另一个方面中，本发明提供PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)，其具有包含22.8和163.0ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的¹³C固态NMR光谱。

在另一个方面中，本发明提供PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)，其具有包含-126.1和-125.6ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的¹⁹F固态NMR光谱。

在另一个方面中，本发明提供PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)，其具有：(a)包含在9.6、11.8和14.7°2θ±0.2°2θ的2θ值处的峰的粉末X-射线衍射(PXRD)图；(b)包含1484、1555和1587cm^-1±2cm^-1的波数(cm^-1)值的拉曼光谱；(c)包含22.8和163.0ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的¹³C固态NMR光谱；或(d)包含-126.1和-125.6ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的¹⁹F固态NMR光谱；或(a)、(b)、(c)和(d)中的两个或更多个的任何组合。

在一些方面和实施方案中，本发明提供根据如本文中进一步所述的方面或实施方案的PF-07220060的无水结晶形式(形式6)。

在其他方面和实施方案中，本发明提供根据如本文中进一步所述的方面或实施方案的PF-07220060的无水结晶形式(形式11)。

在另外方面和实施方案中，本发明提供根据如本文中进一步所述的方面或实施方案的PF-07220060的非晶形形式(形式8)。

在另一个方面中，本发明提供药物组合物，其包含如本文所述方面或实施方案中的任一个的PF-07220060的结晶或非晶形形式，和药学上可接受的载体或赋形剂。在优选的实施方案中，该药物组合物包含结晶PF-07220060单水合物(形式2)。在一些实施方案中，该药物组合物包含无水结晶PF-07220060(形式6)。在一些实施方案中，该药物组合物包含无水结晶PF-07220060(形式11)。在一些实施方案中，该药物组合物包含非晶形PF-07220060(形式8)。

在另一个方面中，本发明提供一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的根据本文所述方面或实施方案中的任一个的PF-07220060的结晶或非晶形形式，或包含PF-07220060的结晶或非晶形形式的药物组合物。

在另一个方面中，本发明提供根据本文所述方面或实施方案中的任一个的PF-07220060的结晶或非晶形形式，或包含PF-07220060的结晶或非晶形形式的药物组合物用于治疗癌症的用途。

在另一个方面中，本发明提供根据本文所述方面或实施方案中的任一个的PF-07220060的结晶或非晶形形式，或包含PF-07220060的结晶或非晶形形式的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

在上述方法和用途的优选的实施方案中，该方法或用途包括结晶PF-07220060单水合物(形式2)。在一些实施方案中，该方法或用途包括无水结晶PF-07220060(形式6)。在一些实施方案中，该方法或用途包括无水结晶PF-07220060(形式11)。在一些实施方案中，该方法或用途包括非晶形PF-07220060(形式8)。

在另一个方面中，本发明提供根据本文所述方面或实施方案中的任一个的PF-07220060的结晶或非晶形形式，或包含PF-07220060的结晶或非晶形形式的药物组合物，其用于治疗癌症。在优选的实施方案中，该结晶形式为结晶PF-07220060单水合物(形式2)。在一些实施方案中，该结晶形式为无水结晶PF-07220060(形式6)。在一些实施方案中，该结晶形式为无水结晶PF-07220060(形式11)。在一些实施方案中，该非晶形形式为非晶形PF-07220060(形式8)。

附图简单说明

图1.结晶PF-07220060单水合物(形式2)的PXRD图。

图2.结晶PF-07220060单水合物(形式2)的FT-拉曼光谱。

图3.结晶PF-07220060单水合物(形式2)的碳CPMAS光谱(#指示旋转边带)。

图4.结晶PF-07220060单水合物(形式2)的氟MAS光谱(#指示旋转边带)。

图5.结晶PF-07220060水合物(形式1)的PXRD图。

图6.结晶PF-07220060水合物(形式1)的碳CPMAS光谱(#指示旋转边带)。

图7.结晶PF-07220060水合物(形式1)的氟MAS光谱(#指示旋转边带)。

图8.非晶形PF-07220060的PXRD图。

图9.非晶形PF-07220060的经调整的DSC扫描。

图10.非晶形PF-07220060(形式8)的FT-拉曼光谱。

图11.非晶形PF-07220060(形式8)的碳CPMAS光谱(#指示旋转边带)。

图12.非晶形PF-07220060(形式8)的氟MAS光谱(#指示旋转边带)。

图13.无水结晶PF-07220060(形式6)的PXRD图。

图14.无水结晶PF-07220060(形式6)的FT-拉曼光谱。

图15.无水结晶PF-07220060(形式6)的碳CPMAS光谱(#指示旋转边带)。

图16.无水结晶PF-07220060(形式6)的氟MAS光谱(#指示旋转边带)。

图17.无水结晶PF-07220060(形式11)的PXRD图。

发明详述

本发明可通过参考本发明的实施方案及本文中包含的实施例的下列详述而更容易理解。应了解，本文中所用术语仅出于描述特定实施方案的目的且不旨在限制。应进一步了解，除非本文中明确定义，否则本文中所用术语以如相关技术中已知的其传统含义提供。

本文所述的本发明可在不存在本文未具体公开的任何要素的情况下适当地实施。因此，例如，在本文中在每种情况下，术语“包括”、“基本上由…组成”及“由…组成”中的任一个可被其他两个术语中的任一个替代。

如本文中所用，除非另有指定，否则单数形式“一个/种(a/an)”及“该”包含复数个提及物。例如，“一个”取代基包含一个或多个取代基。

当由本领域普通技术人员考虑时，除非另有指定，否则术语“约”意指具有落入平均值的可接受标准误差内的值，通常诸如加上或减去(±)10％。

如本文中所用，术语“基本上相同”意指考虑针对特定方法典型的可变性。例如，在提及粉末X-射线衍射(PXRD)峰位置的情况下，术语“基本上相同”意指考虑峰位置及强度的典型可变性。本领域技术人员应了解，峰位置(2θ)将显示一些可变性，通常针对结晶形式多达±0.2°(2θ)，或针对非晶形形式±0.5°(2θ)。另外，本领域技术人员应了解，相对峰强度将显示设备间可变性，以及由于结晶度、优选定向、制备的样品表面和本领域技术人员已知的其他因素的可变性并应仅视作定性量度。相似地，拉曼光谱波数(cm^-1)值显示可变性，通常多达±2cm^-1，而¹³C及¹⁹F固态NMR光谱(ppm)显示可变性，通常针对结晶形式多达±0.2ppm，或针对非晶形形式±0.5ppm。

如本文中所用，术语“非晶形”是指固体物质，其(1)缺少三维有序，或(2)展示少于三维的有序、仅在短距离(例如，小于)上有序，或二者兼具。非晶形固体提供通常包含1个或2个宽峰的散布的PXRD图。

如本文中所用，术语“结晶”意指具有分子或外表面平面的规则重复排列。结晶形式可在热力学稳定性、物理参数、x-射线结构及制备方法方面不同。

术语“多晶型物”或“多晶型”是指与相同化合物的其他结晶形式相比，具有不同空间晶格排列的化合物的结晶形式。

术语“溶剂化物”描述包含化合物(例如，药物产品的活性药物成分(API))及化学计量或非化学计量量的一种或多种溶剂分子(例如，水或乙醇)的分子复合物。当溶剂紧密结合至化合物时，所得复合物将具有独立于湿度的明确的化学计量。然而，当溶剂弱结合时，如在通道溶剂化物及吸湿性化合物中时，溶剂含量将取决于湿度及干燥条件。在这样的情况下，该复合物通常是非化学计量的。

术语“水合物”描述包含化合物及化学计量或非化学计量量的水的溶剂化物。“单水合物”为每分子化合物包含一分子水的水合物(即，水与化合物的1:1化学计量)。

表述“基本上纯”意指描述为基本上纯的结晶或非晶形形式包含小于5重量％，优选地小于3重量％，及更优选地小于1重量％的杂质，包括化合物的任何其他物理形式。或者，描述为基本上纯的结晶或非晶形形式可表示为>95％纯，优选地>97％纯，及更优选地>99％纯，在每种情况下通过杂质(包含化合物的任何其他物理形式)的重量计。

本文所述的PF-07220060的结晶及非晶形形式可通过下列方法表征：(1)粉末X-射线衍射(PXRD)(2θ)；(2)拉曼光谱(cm^-1)；(3)¹³C固态NMR光谱(ppm)；(4)¹⁹F固态NMR光谱(ppm)；或(5)差示扫描量热法(DSC)扫描(Tg℃)；或方法(1)、(2)、(3)、(4)和(5)中的两个或更多个的任何组合。

在通过PXRD表征的本文的方面和实施方案的每一个中，使用在1.5418λ下的辐射收集PXRD峰。

这样的固体形式可通过另外技术，诸如傅立叶(Fourier)变换红外光谱(FTIR)、热重分析(TGA)或差热分析(DTA)进一步表征。

在优选方面中，本发明提供PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)。在一些实施方案中，PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)通过其粉末X-射线衍射(PXRD)图表征。在其他实施方案中，PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)通过其拉曼光谱表征。在其他实施方案中，PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)通过其¹³C固态NMR光谱表征。在再其他实施方案中，PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)通过其¹⁹F固态NMR光谱表征。

在另外的实施方案中，结晶PF-07220060单水合物(形式2)通过这样的方法中的两个或更多个的任何组合表征。本文中提供包含下列中的两个或更多个的示例性组合：粉末X-射线衍射(PXRD)图(2θ)；拉曼光谱波数值(cm^-1)；¹³C固态NMR光谱(ppm)；或¹⁹F固态NMR光谱(ppm)。在一些实施方案中，结晶PF-07220060单水合物(形式2)通过PXRD及拉曼表征。在其他实施方案中，结晶PF-07220060单水合物(形式2)通过PXRD及¹³C固态NMR表征。在其他实施方案中，结晶PF-07220060单水合物(形式2)通过PXRD及¹⁹F固态NMR表征。在其他实施方案中，结晶PF-07220060单水合物(形式2)通过¹⁹F固态NMR及拉曼表征。在其他实施方案中，结晶PF-07220060单水合物(形式2)通过¹⁹F固态NMR及¹³C固态NMR表征。在其他实施方案中，结晶PF-07220060单水合物(形式2)通过PXRD、拉曼及¹³C固态NMR表征。在其他实施方案中，结晶PF-07220060单水合物(形式2)通过PXRD、拉曼及¹⁹F固态NMR表征。

在一个方面中，本发明提供PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)，其通过粉末X-射线衍射(PXRD)图表征。

在一个实施方案中，本发明提供PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)，其具有包含在9.6、11.8和14.7°2θ±0.2°2θ的2θ值处的峰的粉末X-射线衍射(PXRD)图。

在一个实施方案中，本发明提供PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)，其具有包含在9.6、11.8、12.4和14.7°2θ±0.2°2θ的2θ值处的峰的粉末X-射线衍射(PXRD)图。

在一个实施方案中，本发明提供PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)，其具有包含在9.6、11.8、14.7和21.0°2θ±0.2°2θ的2θ值处的峰的粉末X-射线衍射(PXRD)图。

在另一个实施方案中，本发明提供PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)，其具有包含在9.6、11.8、12.4、14.7和21.0°2θ±0.2°2θ的2θ值处的峰的粉末X-射线衍射(PXRD)图。

在一个实施方案中，本发明提供PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)，其具有包含在9.6、11.8和14.7°2θ±0.2°2θ的2θ值处的峰；和选自由12.4和21.0°2θ±0.2°2θ组成的群组的一个或两个峰的粉末X-射线衍射(PXRD)图。

在另一个实施方案中，本发明提供PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)，其具有包含在选自由9.6、11.8、12.4、14.7和21.0°2θ±0.2°2θ组成的群组的2θ值处的三个或更多个峰的PXRD图。

在另一个实施方案中，本发明提供PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)，其具有包含以下的PXRD图：(a)选自由表1中的峰(单位°2θ±0.2°2θ)组成的群组的一个、两个、三个、四个、五个或超过五个峰；或(b)在与图1中基本上相同的2θ值处的峰。

在另一个方面中，本发明提供PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)，其通过拉曼光谱表征。

在一个实施方案中，本发明提供PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)，其具有包含1484、1555和1587cm^-1±2cm^-1的波数(cm^-1)值的拉曼光谱。

在一个实施方案中，本发明提供PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)，其具有包含1387、1484、1555和1587cm^-1±2cm^-1的波数(cm^-1)值的拉曼光谱。

在一个实施方案中，本发明提供PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)，其具有包含1395、1484、1555和1587cm^-1±2cm^-1的波数(cm^-1)值的拉曼光谱。

在一个实施方案中，本发明提供PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)，其具有包含1387、1395、1484、1555和1587cm^-1±2cm^-1的波数(cm^-1)值的拉曼光谱。

在一个实施方案中，本发明提供PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)，其具有包含1484、1555和1587cm^-1±2cm^-1的波数(cm^-1)值；和选自由1387和1395cm^-1±2cm^-1组成的群组的一个或两个峰的拉曼光谱。

在一个实施方案中，本发明提供PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)，其具有包含以下的拉曼光谱：(a)选自由表2中的值(单位cm^-1±2cm^-1)组成的群组的一个、两个、三个、四个、五个或超过五个波数(cm^-1)值；或(b)与图2中基本上相同的波数(cm^-1)值。

在另一个方面中，本发明提供PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)，其通过¹³C固态NMR光谱表征。

在一个实施方案中，本发明提供PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)，其具有包含22.8和163.0ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的¹³C固态NMR光谱。

在一个实施方案中，本发明提供PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)，其具有包含22.8、50.3和163.0ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的¹³C固态NMR光谱。

在一个实施方案中，本发明提供PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)，其具有包含22.8、109.8和163.0ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的¹³C固态NMR光谱。

在另一个实施方案中，本发明提供PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)，其具有包含22.8、129.1和163.0ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的¹³C固态NMR光谱。

在一个实施方案中，本发明提供PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)，其具有包含以下的共振(ppm)值的¹³C固态NMR光谱：22.8和163.0ppm±0.2ppm；和选自由50.3、109.8和129.1ppm±0.2ppm组成的群组的一个、两个或三个共振(ppm)值。

在另一个实施方案中，本发明提供PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)，其具有¹³C固态NMR光谱(ppm)，包含：(a)选自由表3中的值(单位ppm±0.2ppm)组成的群组的一个、两个、三个、四个、五个或超过五个共振(ppm)值；或(b)与图3中基本上相同的共振(ppm)值。

在另一个方面中，本发明提供PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)，其通过¹⁹F固态NMR光谱表征。

在一个实施方案中，本发明提供PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)，其具有包含-126.1ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的¹⁹F固态NMR光谱。

在另一个实施方案中，本发明提供PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)，其具有包含-125.6ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的¹⁹F固态NMR光谱。

在优选的实施方案中，本发明提供PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)，其具有包含-126.1和-125.6ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的¹⁹F固态NMR光谱。

在另一个实施方案中，本发明提供PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)，其具有¹⁹F固态NMR光谱(ppm)，包含：(a)选自由表4中的值(单位ppm±0.2ppm)组成的群组的一个或两个共振(ppm)值；或(b)与图4中所示基本上相同的共振(ppm)值。

在另一个方面中，本发明提供PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)，其具有：

(a)包含在9.6、11.8和14.7°2θ±0.2°2θ的2θ值处的峰的粉末X-射线衍射(PXRD)图；

(b)包含1484、1555和1587cm^-1±2cm^-1的波数(cm^-1)值的拉曼光谱；

(c)包含22.8和163.0ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的¹³C固态NMR光谱；或

(d)包含-126.1和-125.6ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的¹⁹F固态NMR光谱；

或(a)、(b)、(c)和(d)中的两个或更多个的任何组合。

在另一个方面中，本发明提供PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)，其具有：

(1)包含在以下的2θ值处的峰的粉末X-射线衍射(PXRD)图：

(a)9.6、11.8和14.7°2θ±0.2°2θ；

(b)9.6、11.8、12.4和14.7°2θ±0.2°2θ；

(c)9.6、11.8、14.7和21.0°2θ±0.2°2θ；或

(d)9.6、11.8、12.4、14.7和21.0°2θ±0.2°2θ；

(2)包含以下的波数(cm^-1)值的拉曼光谱：

(a)1484、1555和1587cm^-1±2cm^-1；

(b)1387、1484、1555和1587cm^-1±2cm^-1；

(c)1395、1484、1555和1587cm^-1±2cm^-1；或

(d)1387、1395、1484、1555和1587cm^-1±2cm^-1；

(3)包含以下的共振(ppm)值的¹³C固态NMR光谱：

(a)22.8和163.0ppm±0.2ppm；

(b)22.8、50.3和163.0ppm±0.2ppm；

(c)22.8、109.8和163.0ppm±0.2ppm；

(d)22.8、129.1和163.0ppm±0.2ppm；

(e)22.8、50.3、109.8和163.0ppm±0.2ppm；

(f)22.8、50.3、129.1和163.0ppm±0.2ppm；

(g)22.8、109.8、129.1和163.0ppm±0.2ppm；或

(h)22.8、50.3、109.8、129.1和163.0ppm±0.2ppm；

或

(4)包含以下的共振(ppm)值的¹⁹F固态NMR光谱：

(a)-126.1ppm±0.2ppm；

(b)-125.6ppm±0.2ppm；或

(c)-125.6和-126.1ppm±0.2ppm；

或(1)(a)至(d)、(2)(a)至(d)、(3)(a)至(h)和(4)(a)至(c)中的两个或更多个的任何组合。

在另一个方面中，本发明提供药物组合物，其包含根据本文所述方面或实施方案的PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)，和药学上可接受的载体或赋形剂。

在另一个方面中，本发明提供一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)，或包含根据本文所述方面或实施方案的PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)的药物组合物。

在另一个方面中，本发明提供一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，其包括向该受试者施用一定量的PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)，或包含根据本文所述方面或实施方案的PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)的药物组合物，及一定量的另外的抗癌剂，其中PF-07220060单水合物(形式2)及该另外的抗癌剂一起的量在治疗癌症中有效。

在另一个方面中，本发明提供PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)，或包含根据本文所述方面或实施方案的PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)的药物组合物用于治疗癌症的用途。

在又一个方面中，本发明提供根据本文所述方面或实施方案的PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

在另一个方面中，本发明提供PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)或包含根据本文所述方面或实施方案的PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)的药物组合物，其用于治疗癌症。

在本文所述的结晶PF-07220060单水合物(形式2)的方面和实施方案的每一个中，该结晶形式可为PF-07220060单水合物的基本上纯的结晶形式(形式2)。

本文中针对结晶PF-07220060单水合物(形式2)所述的每个实施方案可与其他这样的实施方案组合，前提是这些实施方案彼此不矛盾。

在另一个方面中，本发明提供PF-07220060的非晶形形式(形式8)。在一些实施方案中，PF-07220060的非晶形形式(形式8)通过其粉末X-射线衍射(PXRD)图表征。在一些实施方案中，PF-07220060的非晶形形式(形式8)通过差示扫描量热法(DSC)扫描表征。在另外的实施方案中，PF-07220060的非晶形形式(形式8)通过PXRD及DSC的组合表征。在其他实施方案中，PF-07220060的非晶形形式(形式8)通过其拉曼光谱表征。在其他实施方案中，PF-07220060的非晶形形式(形式8)通过其¹³C固态NMR光谱表征。在再其他实施方案中，PF-07220060的非晶形形式(形式8)通过其¹⁹F固态NMR光谱表征。在另外的实施方案中，PF-07220060的非晶形形式(形式8)通过这样的方法中的两个或更多个的任何组合表征。在一些这样的实施方案中，PF-07220060的非晶形形式(形式8)通过¹⁹F固态NMR及¹³C固态NMR表征。

在一个实施方案中，本发明提供PF-07220060的非晶形形式(形式8)。在另一个实施方案中，本发明提供PF-07220060的非晶形形式(形式8)，其通过其粉末X-射线衍射(PXRD)图表征。在一些这样的实施方案中，本发明提供PF-07220060的非晶形形式(形式8)，其具有粉末X-射线衍射(PXRD)图(2θ)，包含：(a)在约4至约40°2θ±0.5°2θ的衍射角(2θ)处的宽峰；或(b)在与图8基本上相同的2θ值处的峰。

在另一个实施方案中，本发明提供PF-07220060的非晶形形式(形式8)，其通过DSC表征。在一些这样的实施方案中，本发明提供PF-07220060的非晶形形式(形式8)，其具有：(a)约102℃的玻璃化转变温度(Tg)，如通过DSC以2℃/min的斜升率测量；或(b)与图9中基本上相同的DSC温谱图。

在另一个方面中，本发明提供PF-07220060的非晶形形式(形式8)，其通过拉曼光谱表征。

在一个实施方案中，本发明提供PF-07220060的非晶形形式(形式8)，其具有包含1430和1453cm^-1±2cm^-1的波数(cm^-1)值的拉曼光谱。在一个实施方案中，本发明提供PF-07220060的非晶形形式(形式8)，其具有包含1430和1574cm^-1±2cm^-1的波数(cm^-1)值的拉曼光谱。在一个实施方案中，本发明提供PF-07220060的非晶形形式(形式8)，其具有包含1430、1453和1574cm^-1±2cm^-1的波数(cm^-1)值的拉曼光谱。

在一个实施方案中，本发明提供PF-07220060的非晶形形式(形式8)，其具有拉曼光谱，包含：(a)选自由表7中的值(单位cm^-1±2cm^-1)组成的群组的一个、两个、三个、四个、五个或超过五个波数(cm^-1)值；或(b)与图10中基本上相同的波数(cm^-1)值。

在另一个方面中，本发明提供PF-07220060的非晶形形式(形式8)，其通过¹³C固态NMR光谱表征。

在一个实施方案中，本发明提供PF-07220060的非晶形形式(形式8)，其具有包含20.9、49.3和116.6ppm±0.5ppm的共振(ppm)值的¹³C固态NMR光谱。在一个实施方案中，本发明提供PF-07220060的非晶形形式(形式8)，其具有包含20.9和49.3±0.5ppm的共振(ppm)值的¹³C固态NMR光谱。在一个实施方案中，本发明提供PF-07220060的非晶形形式(形式8)，其具有包含20.9和116.6ppm±0.5ppm的共振(ppm)值的¹³C固态NMR光谱。在一个实施方案中，本发明提供PF-07220060的非晶形形式(形式8)，其具有包含49.3和116.6ppm±0.5ppm的共振(ppm)值的¹³C固态NMR光谱。

在另一个实施方案中，本发明提供PF-07220060的非晶形形式(形式8)，其具有¹³C固态NMR光谱(ppm)，包含：(a)选自由表8中的值(单位ppm±0.5ppm)组成的群组的一个、两个、三个、四个、五个或超过五个共振(ppm)值；或(b)与图11中基本上相同的共振(ppm)值。

在另一个方面中，本发明提供PF-07220060的非晶形形式(形式8)，其通过¹⁹F固态NMR光谱表征。在一个实施方案中，本发明提供PF-07220060的非晶形形式(形式8)，其具有包含-127.5ppm±0.5ppm的共振(ppm)值的¹⁹F固态NMR光谱。在另一个实施方案中，本发明提供PF-07220060的非晶形形式(形式8)，其具有¹⁹F固态NMR光谱(ppm)，包含：(a)表9中的共振(ppm)值(单位ppm±0.5ppm)；或(b)与图12中所示基本上相同的共振(ppm)值。

在一个实施方案中，本发明提供PF-07220060的非晶形形式(形式8)，其具有包含-127.5ppm±0.5ppm的共振(ppm)值的¹⁹F固态NMR光谱；及包含以下的共振(ppm)值的¹³C固态NMR光谱：(a)20.9、49.3和116.6ppm±0.5ppm；(b)20.9和49.3ppm±0.5ppm；(c)20.9和116.6ppm±0.5ppm；或(d)49.3和116.6ppm±0.5ppm。

在另一个实施方案中，本发明提供PF-07220060的非晶形形式(形式8)，其具有：

(1)包含以下的粉末X-射线衍射(PXRD)图(2θ)：

(a)在约4至约40°2θ±0.5°2θ的衍射角(2θ)处的宽峰；或

(b)在与图8中基本上相同的2θ值处的峰；或

(2)包含以下的DSC温谱图：

(a)约102℃的玻璃化转变温度(Tg)，如通过DSC以2℃/min的斜升率所测量；或

(b)与图9中基本上相同的DSC温谱图；或

(3)包含以下的¹⁹F固态NMR光谱：

(a)-127.5ppm±0.5ppm的共振(ppm)值；或

(b)与图12中所示基本上相同的共振(ppm)值；或

(4)包含以下的共振(ppm)值的¹³C固态NMR光谱：

(a)20.9、49.3和116.6ppm±0.5ppm；

(b)20.9和49.3ppm±0.5ppm；

(c)20.9和116.6ppm±0.5ppm；或

(d)49.3和116.6ppm±0.5ppm；

或(1)(a)至(b)、(2)(a)至(b)、(3)(a)至(b)和(4)(a)-(d)中的两个或更多个的任何组合。

在另一个方面中，本发明提供药物组合物，其包含根据本文所述方面或实施方案的PF-07220060的非晶形形式(形式8)，和药学上可接受的载体或赋形剂。

在另一个方面中，本发明提供一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的PF-07220060的非晶形形式(形式8)，或包含根据本文所述方面或实施方案的PF-07220060的非晶形形式(形式8)的药物组合物。

在另一个方面中，本发明提供一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，其包括向该受试者施用一定量的PF-07220060的非晶形形式(形式8)，或包含根据本文所述方面或实施方案的PF-07220060的非晶形形式(形式8)及一定量的另外的抗癌剂的药物组合物，其中PF-07220060和该另外的抗癌剂一起的量在治疗癌症中有效。

在另一个方面中，本发明提供PF-07220060的非晶形形式(形式8)，或包含根据本文所述方面或实施方案的PF-07220060的非晶形形式(形式8)的药物组合物用于治疗癌症的用途。

在又一个方面中，本发明提供PF-07220060的非晶形形式(形式8)，或包含根据本文所述方面或实施方案的PF-07220060的非晶形形式(形式8)的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

在另一个方面中，本发明提供PF-07220060的非晶形形式(形式8)，或包含根据本文所述方面或实施方案的PF-07220060的非晶形形式(形式8)的药物组合物，其用于治疗癌症。

在本文所述的非晶形PF-07220060(形式8)的方面和实施方案的每一个中，该非晶形形式可为PF-07220060的基本上纯的非晶形形式(形式8)。

本文中针对非晶形PF-07220060(形式8)所述的每个实施方案可与其他这样的实施方案组合，前提是这些实施方案彼此不矛盾。

在一个方面中，本发明提供PF-07220060的无水结晶形式(形式6)。在一些实施方案中，PF-07220060的无水结晶形式(形式6)通过其粉末X-射线衍射(PXRD)图表征。在其他实施方案中，PF-07220060的无水结晶形式(形式6)通过其拉曼光谱表征。在其他实施方案中，PF-07220060的无水结晶形式(形式6)通过其¹³C固态NMR光谱表征。在再其他实施方案中，PF-07220060的无水结晶形式(形式6)通过其¹⁹F固态NMR光谱表征。

在另外的实施方案中，无水结晶PF-07220060(形式6)通过这样的方法中的两个或更多个的任何组合表征。本文中提供包含下列中的两个或更多个的示例性组合：粉末X-射线衍射(PXRD)图(2θ)；拉曼光谱波数值(cm^-1)；¹³C固态NMR光谱(ppm)；或¹⁹F固态NMR光谱(ppm)。在一些实施方案中，无水结晶PF-07220060(形式6)通过PXRD及拉曼表征。在其他实施方案中，无水结晶PF-07220060(形式6)通过PXRD及¹³C固态NMR表征。在其他实施方案中，无水结晶PF-07220060(形式6)通过PXRD及¹⁹F固态NMR表征。在其他实施方案中，无水结晶PF-07220060(形式6)通过¹⁹F固态NMR及拉曼表征。在其他实施方案中，无水结晶PF-07220060(形式6)通过¹⁹F固态NMR及¹³C固态NMR表征。在其他实施方案中，无水结晶PF-07220060(形式6)通过PXRD、¹⁹F固态NMR及¹³C固态NMR表征。在其他实施方案中，无水结晶PF-07220060(形式6)通过PXRD、拉曼及¹⁹F固态NMR表征。

在一个方面中，本发明提供PF-07220060的无水结晶形式(形式6)，其通过粉末X-射线衍射(PXRD)图表征。

在一个实施方案中，本发明提供PF-07220060的无水结晶形式(形式6)，其具有包含在6.8和10.1°2θ±0.2°2θ的2θ值处的峰的粉末X-射线衍射(PXRD)图。

在一个实施方案中，本发明提供PF-07220060的无水结晶形式(形式6)，其具有包含在6.8、10.1和12.2°2θ±0.2°2θ的2θ值处的峰的粉末X-射线衍射(PXRD)图。

在一个实施方案中，本发明提供PF-07220060的无水结晶形式(形式6)，其具有包含在6.8、10.1和17.8°2θ±0.2°2θ的2θ值处的峰的粉末X-射线衍射(PXRD)图。

在一个实施方案中，本发明提供PF-07220060的无水结晶形式(形式6)，其具有包含在6.8、10.1、12.2和17.8°2θ±0.2°2θ的2θ值处的峰的粉末X-射线衍射(PXRD)图。

在另一个实施方案中，本发明提供PF-07220060的无水结晶形式(形式6)，其具有包含在8.5、10.1和13.8°2θ±0.2°2θ的2θ值处的峰的粉末X-射线衍射(PXRD)图。

在另一个实施方案中，本发明提供PF-07220060的无水结晶形式(形式6)，其具有包含在6.8、8.5和13.8°2θ±0.2°2θ的2θ值处的峰的粉末X-射线衍射(PXRD)图。

在另一个实施方案中，本发明提供PF-07220060的无水结晶形式(形式6)，其具有包含在6.8、8.5、10.1和13.8°2θ±0.2°2θ的2θ值处的峰的粉末X-射线衍射(PXRD)图。

在另一个实施方案中，本发明提供PF-07220060的无水结晶形式(形式6)，其具有包含在6.8、8.5、10.1、12.2和13.8°2θ±0.2°2θ的2θ值处的峰的粉末X-射线衍射(PXRD)图。

在一个实施方案中，本发明提供PF-07220060的无水结晶形式(形式6)，其具有包含在以下的2θ值处的峰的粉末X-射线衍射(PXRD)图：6.8和10.1°2θ±0.2°2θ；和选自由8.5、12.2、13.8和17.8°2θ±0.2°2θ组成的群组的一个、两个、三个或四个峰。

在另一个实施方案中，本发明提供PF-07220060的无水结晶形式(形式6)，其具有包含在选自由6.8、8.5、10.1、12.2、13.8和17.8°2θ±0.2°2θ组成的群组的2θ值处的三个或更多个峰的PXRD图。

在另一个实施方案中，本发明提供PF-07220060的无水结晶形式(形式6)，其具有PXRD图，包含：(a)选自由表10中的峰(单位°2θ±0.2°2θ)组成的群组的一个、两个、三个、四个、五个或超过五个峰；或(b)在与图13中基本上相同的2θ值处的峰。

在另一个方面中，本发明提供PF-07220060的无水结晶形式(形式6)，其通过拉曼光谱表征。

在一个实施方案中，本发明提供PF-07220060的无水结晶形式(形式6)，其具有包含1436cm^-1±2cm^-1的波数(cm^-1)值的拉曼光谱。

在一个实施方案中，本发明提供PF-07220060的无水结晶形式(形式6)，其具有包含1436和1566cm^-1±2cm^-1的波数(cm^-1)值的拉曼光谱。

在一个实施方案中，本发明提供PF-07220060的无水结晶形式(形式6)，其具有包含1436和1465cm^-1±2cm^-1的波数(cm^-1)值的拉曼光谱。

在一个实施方案中，本发明提供PF-07220060的无水结晶形式(形式6)，其具有包含1436、1465和1566cm^-1±2cm^-1的波数(cm^-1)值的拉曼光谱。

在一个实施方案中，本发明提供PF-07220060的无水结晶形式(形式6)，其具有拉曼光谱，包含：(a)选自由表11中的值(单位cm^-1±2cm^-1)组成的群组的一个、两个、三个、四个、五个或超过五个波数(cm^-1)值；或(b)与图14中基本上相同的波数(cm^-1)值。

在另一个方面中，本发明提供PF-07220060的无水结晶形式(形式6)，其通过¹³C固态NMR光谱表征。

在一个实施方案中，本发明提供PF-07220060的无水结晶形式(形式6)，其具有包含54.7和112.6ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的¹³C固态NMR光谱。

在一个实施方案中，本发明提供PF-07220060的无水结晶形式(形式6)，其具有包含54.7和132.8ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的¹³C固态NMR光谱。

在一个实施方案中，本发明提供PF-07220060的无水结晶形式(形式6)，其具有包含112.6和132.8ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的¹³C固态NMR光谱。

在一个实施方案中，本发明提供PF-07220060的无水结晶形式(形式6)，其具有包含54.7、112.6和132.8ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的¹³C固态NMR光谱。

在另一个实施方案中，本发明提供PF-07220060的无水结晶形式(形式6)，其具有包含49.2、54.7和112.6ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的¹³C固态NMR光谱。

在一个实施方案中，本发明提供PF-07220060的无水结晶形式(形式6)，其具有包含49.2、54.7和132.8ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的¹³C固态NMR光谱。

在另一个实施方案中，本发明提供PF-07220060的无水结晶形式(形式6)，其具有包含49.2、54.7、112.6和132.8ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的¹³C固态NMR光谱。

在一个实施方案中，本发明提供PF-07220060的无水结晶形式(形式6)，其具有包含以下的共振(ppm)值的¹³C固态NMR光谱：54.7和112.6ppm±0.2ppm；和选自由49.2和132.8ppm±0.2ppm组成的群组的一个或两个共振(ppm)值。

在一个实施方案中，本发明提供PF-07220060的无水结晶形式(形式6)，其具有包含以下的共振(ppm)值的¹³C固态NMR光谱：54.7ppm±0.2ppm；和选自由49.2、112.6和132.8ppm±0.2ppm组成的群组的一个、两个或三个共振(ppm)值。

在另一个实施方案中，本发明提供PF-07220060的无水结晶形式(形式6)，其具有包含：(a)选自由表12中的值(单位ppm±0.2ppm)组成的群组的一个、两个、三个、四个、五个或超过五个共振(ppm)值；或(b)与图15中基本上相同的共振(ppm)值的¹³C固态NMR光谱(ppm)。

在另一个方面中，本发明提供PF-07220060的无水结晶形式(形式6)，其通过¹⁹F固态NMR光谱表征。

在一个实施方案中，本发明提供PF-07220060的无水结晶形式(形式6)，其具有包含-132.4ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的¹⁹F固态NMR光谱。

在另一个实施方案中，本发明提供PF-07220060的无水结晶形式(形式6)，其具有包含-131.1ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的¹⁹F固态NMR光谱。

在另一个实施方案中，本发明提供PF-07220060的无水结晶形式(形式6)，其具有包含-131.1和-132.4ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的¹⁹F固态NMR光谱。

在另一个实施方案中，本发明提供PF-07220060的无水结晶形式(形式6)，其具有包含：(a)选自由表13中的值(单位ppm±0.2ppm)组成的群组的一个或两个共振(ppm)值；或(b)与图16中所示基本上相同的共振(ppm)值的¹⁹F固态NMR光谱(ppm)。

在另一个方面中，本发明提供PF-07220060的无水结晶形式(形式6)，其具有：

(1)包含在以下的2θ值处的峰的粉末X-射线衍射(PXRD)图：

(a)6.8和10.1°2θ±0.2°2θ；

(b)6.8、10.1和12.2°2θ±0.2°2θ；

(c)6.8、10.1和17.8°2θ±0.2°2θ；

(d)6.8、10.1、12.2和17.8°2θ±0.2°2θ；

(e)8.5、10.1和13.8°2θ±0.2°2θ；

(f)6.8、8.5和13.8°2θ±0.2°2θ；

(g)6.8、8.5、10.1和13.8°2θ±0.2°2θ；或

(h)6.8、8.5、10.1、12.2和13.8°2θ±0.2°2θ；

(2)包含以下的波数(cm^-1)值的拉曼光谱：

(a)1436和1566cm^-1±2cm^-1；

(b)1436和1465cm^-1±2cm^-1；或

(c)1436、1465和1566cm^-1±2cm^-1；

(3)包含以下的共振(ppm)值的¹³C固态NMR光谱：

(a)54.7和112.6ppm±0.2ppm；

(b)54.7和132.8ppm±0.2ppm；

(c)112.6和132.8ppm±0.2ppm；

(d)54.7、112.6和132.8ppm±0.2ppm；

(e)49.2、54.7和112.6ppm±0.2ppm；

(f)49.2、54.7和132.8ppm±0.2ppm；或

(g)49.2、54.7、112.6和132.8ppm±0.2ppm；

或

(4)包含以下的共振(ppm)值的¹⁹F固态NMR光谱：

(a)-132.4ppm±0.2ppm；

(b)-131.1ppm±0.2ppm；或

(c)-131.1和-132.4ppm±0.2ppm；

或(1)(a)至(h)、(2)(a)至(c)、(3)(a)至(g)和(4)(a)至(c)中的两个或更多个的任何组合。

在另一个方面中，本发明提供药物组合物，其包含根据本文所述方面或实施方案的PF-07220060的无水结晶形式(形式6)，和药学上可接受的载体或赋形剂。

在另一个方面中，本发明提供一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的PF-07220060的无水结晶形式(形式6)，或包含根据本文所述方面或实施方案的PF-07220060的无水结晶形式(形式6)的药物组合物。

在另一个方面中，本发明提供一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，其包括向该受试者施用一定量的PF-07220060的无水结晶形式(形式6)，或包含根据本文所述方面或实施方案的PF-07220060的无水结晶形式(形式6)及一定量的另外的抗癌剂的药物组合物，其中无水结晶PF-07220060(形式6)及该另外的抗癌剂一起的量在治疗癌症中有效。

在另一个方面中，本发明提供PF-07220060的无水结晶形式(形式6)，或包含根据本文所述方面或实施方案的PF-07220060的无水结晶形式(形式6)的药物组合物用于治疗癌症的用途。

在又一个方面中，本发明提供根据本文所述方面或实施方案的PF-07220060的无水结晶形式(形式6)在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

在另一个方面中，本发明提供PF-07220060的无水结晶形式(形式6)或包含根据本文所述方面或实施方案的PF-07220060的无水结晶形式(形式6)的药物组合物，其用于治疗癌症。

在本文所述的无水结晶PF-07220060(形式6)的方面和实施方案的每一个中，该结晶形式可为PF-07220060的基本上纯的无水结晶形式(形式6)。

本文中针对无水结晶PF-07220060(形式6)所述的每个实施方案可与其他这样的实施方案组合，前提是这些实施方案彼此不矛盾。

在一个方面中，本发明提供PF-07220060的无水结晶形式(形式11)。在一些实施方案中，PF-07220060的无水结晶形式(形式11)通过其粉末X-射线衍射(PXRD)图表征。在一实施方案中，本发明提供PF-07220060的无水结晶形式(形式11)，其具有包含在与图17中基本上相同的2θ值处的峰的PXRD图。

在另一个方面中，本发明提供药物组合物，其包含根据本文所述方面或实施方案的PF-07220060的无水结晶形式(形式11)，和药学上可接受的载体或赋形剂。

在另一个方面中，本发明提供一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的PF-07220060的无水结晶形式(形式11)，或包含根据本文所述方面或实施方案的PF-07220060的无水结晶形式(形式11)的药物组合物。

在另一个方面中，本发明提供一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，其包括向该受试者施用一定量的PF-07220060的无水结晶形式(形式11)，或包含根据本文所述方面或实施方案的PF-07220060的无水结晶形式(形式11)及一定量的另外的抗癌剂的药物组合物，其中无水结晶PF-07220060(形式11)及该另外的抗癌剂一起的量在治疗癌症中有效。

在另一个方面中，本发明提供PF-07220060的无水结晶形式(形式11)，或包含根据本文所述方面或实施方案的PF-07220060的无水结晶形式(形式11)的药物组合物用于治疗癌症的用途。

在又一个方面中，本发明提供根据本文所述方面或实施方案的PF-07220060的无水结晶形式(形式11)在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

在另一个方面中，本发明提供PF-07220060的无水结晶形式(形式11)或包含根据本文所述方面或实施方案的PF-07220060的无水结晶形式(形式11)的药物组合物，其用于治疗癌症。

在本文所述的无水结晶PF-07220060(形式11)的方面和实施方案的每一个中，该结晶形式可为PF-07220060的基本上纯的无水结晶形式(形式11)。

本文中针对无水结晶PF-07220060(形式11)所述的每个实施方案可与其他这样的实施方案组合，前提是这些实施方案彼此不矛盾。

在本文所述的方法和用途各自的一些实施方案中，该癌症选自由以下组成的群组：乳腺癌、前列腺癌、肺癌(包括非小细胞肺癌、NSCLC、和小细胞肺癌SCLC)、肝癌(包括肝细胞癌HCC)、肾癌(包括肾细胞癌RCC)、膀胱癌(包括尿路上皮癌，诸如上尿道尿路上皮癌UUTUC)、卵巢癌(包括上皮卵巢癌EOC)、腹膜癌(包括原发性腹膜癌PPC)、输卵管癌、子宫颈癌、子宫癌(包括子宫内膜癌)、胰腺癌、胃癌、结肠直肠癌、食道癌、头颈癌(包括头颈鳞状细胞癌(SCCHN)、甲状腺癌及唾液腺癌)、睾丸癌、肾上腺癌、皮肤癌(包括基底细胞癌及黑色素瘤)、脑癌(包括星形细胞瘤、脑膜瘤及胶质母细胞瘤)、肉瘤(包括骨肉瘤及脂肪肉瘤)及淋巴瘤(包括套细胞淋巴瘤MCL)。

在本文所述的方法和用途的一些实施方案中，该癌症为晚期或转移性癌症。在本文所述的方法和用途的一些实施方案中，该癌症为早期或非转移性癌症。

在本文所述的方法和用途的一些实施方案中，该癌症通过CDK4、CDK6和/或细胞周期蛋白D1(CCND1)的扩增或过表达表征。在一些实施方案中，该癌症是RB阳性或RB健全型(RB-proficient)。

在本文所述的方法和用途各自的一些实施方案中，该癌症对治疗剂或药剂的类别，诸如用于特定癌症的标准护理剂或类别具抗性。在本文所述的方法和用途各自的一些实施方案中，该癌症通过对治疗剂或药剂的类别的先天或获得性抗性表征。在一些这样的实施方案中，该癌症对利用抗雄激素剂、紫杉烷(taxane)、铂剂、芳香酶抑制剂、选择性雌激素受体降解剂(SERD)、选择性雌激素受体调节剂(SERM)或CDK4/6抑制剂的治疗具抗性。

在本文所述的方法和用途各自的一些实施方案中，该癌症为乳腺癌。在一些这样的实施方案中，该乳腺癌为雄激素依赖性乳腺癌。在一些实施方案中，该乳腺癌为AR+乳腺癌。

在本文所述的方法和用途的一些实施方案中，该乳腺癌为晚期或转移性乳腺癌。在本文所述的方法和用途的一些实施方案中，该乳腺癌为早期或非转移性乳腺癌。

在本文所述的方法和用途的一些实施方案中，该乳腺癌通过CDK4、CDK6和/或细胞周期蛋白D1(CCND1)的扩增或过表达表征。在一些实施方案中，该乳腺癌特征为RB阳性、RB健全型或RB野生型。

在本文所述的方法和用途的一些实施方案中，该乳腺癌为BRCA1-或BRCA2-突变的乳腺癌。

在本文所述的方法和用途的一些实施方案中，该乳腺癌为PIK3CA突变癌乳腺癌。

在本文所述的方法和用途的一些实施方案中，该乳腺癌对利用一种或多种标准护理剂的治疗难治或具抗性，或在一种或多种标准护理剂下进展。在一些这样的实施方案中，该乳腺癌对利用抗雌激素剂(诸如芳香酶抑制剂、SERD或SERM)治疗难治或具抗性，或在抗雌激素剂(诸如芳香酶抑制剂、SERD或SERM)下进展。在一些这样的实施方案中，该乳腺癌对利用CDK4/6抑制剂(诸如帕博西尼(palbociclib)或其药学上可接受的盐)治疗难治或具抗性，或在CDK4/6抑制剂(诸如帕博西尼或其药学上可接受的盐)下进展。在其他实施方案中，该乳腺癌对利用抗肿瘤化疗剂(诸如紫杉烷、铂剂、蒽环霉素或抗代谢物)治疗难治或具抗性，或在利用其治疗下进展。

在本文所述的方法和用途各自的一些实施方案中，该乳腺癌为激素受体(HR)阳性(HR+)乳腺癌，即，该乳腺癌为雌激素受体(ER)阳性(ER+)和/或孕激素受体(PR)阳性(PR+)。

在一些实施方案中，该乳腺癌为激素受体(HR)阴性(HR-)，即，该乳腺癌为雌激素受体(ER)阴性(ER-)及孕激素受体(PR)阴性(PR-)。

在一些实施方案中，该乳腺癌为人类表皮生长因子受体2(HER2)阳性(HER2+)。

在一些实施方案中，该乳腺癌为人类表皮生长因子受体2(HER2)阴性(HER2-)。在一些这样的实施方案中，该乳腺癌为雌激素受体α(ERα)阴性。

在一些实施方案中，该乳腺癌为三阴性乳腺癌(TNBC)，即，该乳腺癌为ER-、PR-及HER2-。

在一些实施方案中，该乳腺癌选自由HR+/HER2-乳腺癌、HR+/HER2+乳腺癌、HR-/HER2+乳腺癌及三阴性乳腺癌(TNBC)组成的群组。在一些这样的实施方案中，该乳腺癌为雄激素依赖性或AR+乳腺癌。在一些这样的实施方案中，该乳腺癌为BRCA1-或BRCA2-突变的乳腺癌。

在一些实施方案中，该乳腺癌为HR+/HER2-乳腺癌。在一些这样的实施方案中，该HR+/HER2-乳腺癌为晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌。在一些实施方案中，该HR+/HER2-乳腺癌为早期或非转移性HR+/HER2-乳腺癌。

在一些实施方案中，该HR+/HER2-乳腺癌通过CDK4、CDK6和/或细胞周期蛋白D1(CCND1)的扩增或过表达表征。在一些实施方案中，该HR+/HER2-乳腺癌特征为RB阳性、RB健全型或RB野生型。

在一些实施方案中，该HR+/HER2-乳腺癌为BRCA1-或BRCA2-突变的乳腺癌。

在一些实施方案中，该HR+/HER2-乳腺癌为PIK3CA突变癌乳腺癌。

在一些这样的实施方案中，该HR+/HER2-乳腺癌对利用标准护理剂(例如，抗雌激素剂，诸如芳香酶抑制剂、SERD或SERM)治疗难治或具抗性，或在标准护理剂(例如，抗雌激素剂，诸如芳香酶抑制剂、SERD或SERM)下进展。在一些这样的实施方案中，该HR+/HER2-乳腺癌对利用CDK4/6抑制剂(诸如帕博西尼或其药学上可接受的盐)治疗难治或具抗性，或在CDK4/6抑制剂(诸如帕博西尼或其药学上可接受的盐)下进展。

在一些这样的实施方案中，该HR+/HER2-乳腺癌对抗雌激素剂(诸如芳香酶抑制剂、SERD或SERM)治疗难治或具抗性。在一些这样的实施方案中，该HR+/HER2-乳腺癌对利用CDK4/6抑制剂(诸如帕博西尼或其药学上可接受的盐)治疗难治或具抗性。在一些这样的实施方案中，该HR+/HER2-乳腺癌对利用CDK4/6抑制剂(诸如帕博西尼或其药学上可接受的盐)进一步与抗雌激素剂(例如来曲唑(letrozole)或氟维司群(fulvestrant))组合治疗难治或具抗性。

在一些这样的实施方案中，该HR+/HER2-乳腺癌对抗雌激素剂(诸如芳香酶抑制剂、SERD或SERM)治疗具抗性。在一些这样的实施方案中，该HR+/HER2-乳腺癌对利用CDK4/6抑制剂(诸如帕博西尼或其药学上可接受的盐)治疗具抗性。在一些这样的实施方案中，该HR+/HER2-乳腺癌对利用CDK4/6抑制剂(诸如帕博西尼或其药学上可接受的盐)进一步与抗雌激素剂(例如来曲唑或氟维司群)组合治疗具抗性。

在一些实施方案中，该乳腺癌为HR+/HER2+乳腺癌。在一些实施方案中，该乳腺癌为HR-/HER2+乳腺癌。

在其中乳腺癌为HR+的一些实施方案中，本文所述的方法和用途进一步包含另外的抗癌剂。在一些这样的实施方案中，该另外的抗癌剂为抗雌激素剂，诸如芳香酶抑制剂、SERD或SERM。在一些这样的实施方案中，该抗雌激素剂为来曲唑或氟维司群。在一些这样的实施方案中，该另外的抗癌剂为CDK4/6抑制剂，诸如帕博西尼或其药学上可接受的盐。在一些这样的实施方案中，该另外的抗癌剂为CDK4/6抑制剂(诸如帕博西尼或其药学上可接受的盐)进一步与抗雌激素剂(例如来曲唑或氟维司群)组合。在一些这样的实施方案中，该另外的抗癌剂为PI3K抑制剂，例如，阿培利司(alpelisib)。

在乳腺癌系HER2+的一些实施方案中，本文所述的方法和用途进一步包含另外的抗癌剂。在一些这样的实施方案中，该另外的抗癌剂为HER2靶向剂，例如曲妥珠单抗美坦新(trastuzumab emtansine)、fam-曲妥珠单抗德鲁替康(trastuzumab deruxtecan)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、拉帕替尼(lapatinib)、来那替尼(neratinib)或图卡替尼(tucatinib)，或靶向PI3K/AKT/mTOR分子途径的药剂，例如依帕色替(ipatasertib)。

在一些实施方案中，该乳腺癌为三阴性乳腺癌(TNBC)。在一些实施方案中，该TNBC为雄激素依赖性或AR+TNBC。在一些这样的实施方案中，该TNBC为RN+或RB健全型(proficient)。在一些这样的实施方案中，该TNBC为AR+、RB+或AR+、RB健全型TNBC。

在一些这样的实施方案中，该TNBC为局部复发/晚期或转移性TNBC。在一些这样的实施方案中，该TNBC为晚期或转移性TNBC。在一些这样的实施方案中，该TNBC为早期或非转移性TNBC。

在一些实施方案中，该TNBC由CDK4、CDK6和/或细胞周期蛋白D1(CCND1)的扩增或过表达表征。

在一些实施方案中，该TNBC为BRCA1-或BRCA2-突变的TNBC。

在一些实施方案中，该TNBC对在用标准护理剂(例如抗肿瘤化疗剂，诸如紫杉烷、铂剂、蒽环霉素或抗代谢物)治疗难治或具抗性，或在用其治疗下有进展。

在本文所述的方法和用途各自的一些实施方案中，该癌症为前列腺癌。在一些这样的实施方案中，该前列腺癌为雄激素依赖性。在一些这样的实施方案中，该前列腺癌为AR+前列腺癌。

在本文所述的方法和用途的一些实施方案中，该前列腺癌为晚期或转移性前列腺癌。在本文所述的方法和用途的一些实施方案中，该前列腺癌为早期或非转移性前列腺癌。在本文所述的方法和用途的一些实施方案中，该前列腺癌为BRCA1-或BRCA2-突变的前列腺癌。

在一些实施方案中，该前列腺癌为去势抗性前列腺癌。在其他实施方案中，该前列腺癌为去势敏感性前列腺癌。在本文所述的方法和用途各自的一些实施方案中，该前列腺癌为转移性前列腺癌(mPC)。在一些这样的实施方案中，该mPC为转移性去势抗性前列腺癌(mCRPC)。在其他这样的实施方案中，该mPC为转移性去势敏感性前列腺癌(mCSPC)。在本文所述的方法和用途各自的一些实施方案中，该前列腺癌为非转移性前列腺癌(nmPC)。在一些这样的实施方案中，该nmPC为非转移性去势抗性前列腺癌(nmCRPC)。在一些这样的实施方案中，该nmPC为非转移性去势敏感性前列腺癌(nmCSPC)。

在本文所述的方法和用途的一些实施方案中，该前列腺癌对利用一种或多种标准护理剂治疗难治或具抗性，或在一种或多种标准护理剂下进展。在一些这样的实施方案中，该前列腺癌对利用抗雄激素疗法治疗难治或具抗性，或在抗雄激素疗法下进展。在其他实施方案中，该前列腺癌对利用抗肿瘤化疗剂(诸如紫杉烷、铂剂、蒽环霉素或抗代谢物)治疗难治或具抗性，或在抗肿瘤化疗剂(诸如紫杉烷、铂剂、蒽环霉素或抗代谢物)下进展。

在一些这样的实施方案中，该前列腺癌对利用抗雄激素剂治疗难治或具抗性。

在本文所述的方法和用途各自的一些实施方案中，该癌症为肺癌。在一些实施方案中，该肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施方案中，该肺癌为小细胞肺癌(SCLC)。在一些这样的实施方案中，该肺癌为晚期或转移性肺癌。

在本文所述的方法和用途各自的一些实施方案中，该癌症为肝癌。在一些这样的实施方案中，该肝癌为肝细胞癌(HCC)。在一些这样的实施方案中，该肝癌为晚期或转移性肝癌。

在本文所述的方法和用途各自的一些实施方案中，该癌症为肾癌。在一些这样的实施方案中，该肾癌为肾细胞癌(RCC)。在一些这样的实施方案中，该肾癌为晚期或转移性肾癌。

在本文所述的方法和用途各自的一些实施方案中，该癌症为膀胱癌。在一些这样的实施方案中，该膀胱癌为尿路上皮癌，包括上尿道尿路上皮癌(UUTUC)。在一些这样的实施方案中，该膀胱癌为晚期或转移性膀胱癌。

在本文所述的方法和用途各自的一些实施方案中，该癌症为卵巢癌，包括上皮卵巢癌(EOC)。在一些这样的实施方案中，该卵巢癌为晚期或转移性卵巢癌。

在本文所述的方法和用途各自的一些实施方案中，该癌症为腹膜癌，包括原发性腹膜癌(PPC)。在一些这样的实施方案中，该腹膜癌为晚期或转移性腹膜癌。

在本文所述的方法和用途各自的一些实施方案中，该癌症为输卵管癌。在一些这样的实施方案中，该输卵管癌为晚期或转移性输卵管癌。

在本文所述的方法和用途各自的一些实施方案中，该癌症为子宫颈癌。在一些这样的实施方案中，该子宫颈癌为晚期或转移性子宫颈癌。

在本文所述的方法和用途各自的一些实施方案中，该癌症为子宫癌，包括子宫内膜癌。在一些这样的实施方案中，该子宫癌为晚期或转移性子宫癌。

在本文所述的方法和用途各自的一些实施方案中，该癌症为胰腺癌。在一些这样的实施方案中，该胰腺癌为晚期或转移性胰腺癌。在一些这样的实施方案中，该胰腺癌对抗肿瘤化疗剂(诸如紫杉烷、铂剂、蒽环霉素或抗代谢物)具抗性。在一些这样的实施方案中，该胰腺癌对吉西他滨(gemcitabine)或白蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxel)具抗性。

在本文所述的方法和用途各自的一些实施方案中，该癌症为胃癌。在一些这样的实施方案中，该胃癌为晚期或转移性胃癌。

在本文所述的方法和用途各自的一些实施方案中，该癌症为结肠直肠癌。在一些这样的实施方案中，该结肠直肠癌为晚期或转移性结肠直肠癌。

在本文所述的方法和用途各自的一些实施方案中，该癌症为食道癌。在一些这样的实施方案中，该食道癌为晚期或转移性食道癌。

在本文所述的方法和用途各自的一些实施方案中，该癌症为头颈癌。在一些这样的实施方案中，该头颈癌为晚期或转移性头颈癌。在一些这样的实施方案中，该头颈癌为头颈鳞状细胞癌(SCCHN)、甲状腺癌或唾液腺癌。在一些这样的实施方案中，该头颈癌为唾液腺癌。

在本文所述的方法和用途各自的一些实施方案中，该癌症为睾丸癌。在一些这样的实施方案中，该睾丸癌为晚期或转移性睾丸癌。

在本文所述的方法和用途各自的一些实施方案中，该癌症为肾上腺癌。在一些这样的实施方案中，该肾上腺癌为晚期或转移性肾上腺癌。

在本文所述的方法和用途各自的一些实施方案中，该癌症为皮肤癌。在一些这样的实施方案中，该皮肤癌为基底细胞癌或黑色素瘤。在一些这样的实施方案中，该皮肤癌为晚期或转移性皮肤癌。

在本文所述的方法和用途各自的一些实施方案中，该癌症为脑癌。在一些这样的实施方案中，该脑癌为星形细胞瘤、脑膜瘤或胶质母细胞瘤。在一些这样的实施方案中，该脑癌为晚期或转移性脑癌。

在本文所述的方法和用途各自的一些实施方案中，该癌症为肉瘤。在一些这样的实施方案中，该肉瘤为骨肉瘤或脂肪肉瘤。

在本文所述的方法和用途各自的一些实施方案中，该癌症为淋巴瘤。在一些这样的实施方案中，该淋巴瘤为套细胞淋巴瘤(MCL)。

在一些实施方案中，本发明的化合物作为一线疗法施用。在其他实施方案中，本发明的化合物作为二线(或之后线)疗法施用。

在一些实施方案中，在利用内分泌治疗剂和/或CDK4/CDK6抑制剂治疗后，本发明的化合物作为二线(或之后线)疗法施用。在一些实施方案中，在利用内分泌治疗剂(例如，芳香酶抑制剂、SERM或SERD)治疗后，本发明的化合物作为二线(或之后线)疗法施用。在一些实施方案中，在利用CDK4/6抑制剂治疗后，本发明的化合物作为二线(或之后线)疗法施用。在一些实施方案中，在利用一种或多种化疗方案(例如，包含紫杉烷或铂剂)治疗后，本发明的化合物作为二线(或之后线)疗法施用。在一些实施方案中，在利用抗HER2靶向剂(例如，曲妥珠单抗)治疗后，本发明的化合物作为二线(或之后线)疗法施用。

如本文中所用，化合物或药物组合物的“有效剂量”、“有效量”或“治疗有效量”为当按指示使用(如果作为单一药剂使用则其可单独，或如果以组合使用则其与其他药剂一起)时足以影响一种或多种有益或所需结果，包括预防、改善或治疗疾病、其并发症及在疾病发展期间呈现的中间病理学表型的生物化学、组织学或行为症状的量。针对预防性使用，有益或所需结果可包括：消除或降低风险、减少严重程度或延迟疾病的发作。对于治疗性使用，有益或所需结果可包括：降低发病率或改善疾病的一种或多种症状、降低用于治疗疾病的另一种药物的剂量、增强用于治疗疾病的另一种药物的功效或安全性、或延迟疾病进展的时间。

提及癌症的治疗，治疗有效量是指具有以下的效应的量：(1)减少肿瘤的大小，(2)抑制(即，在一定程度上减慢，优选地停止)肿瘤转移，(3)在一定程度上抑制(即，在一定程度上减慢，优选地停止)肿瘤生长或肿瘤浸润，(4)在一定程度上减轻(或优选地，消除)与癌症相关联的一种或多种征兆或症状，(5)减少治疗疾病所需的其他药物的剂量，和/或(6)增强另一药物的效应，和/或(7)延迟患者的疾病的进展。

有效剂量可以一或多次施用而施用。出于本发明的目的，药物、化合物或药物组合物的有效剂量为足以直接或间接实现预防性或治疗性治疗的量。如在临床背景下所了解，药物、化合物或药物组合物的有效剂量可在结合或不结合另一药物、化合物或药物组合物的情况下实现。

“非标准给药方案”是指施用物质、药剂、化合物或药物组合物的量的方案，其不同在通常用于临床或治疗环境中的该物质、药剂、化合物或药物组合物的量、剂量或时程表。“非标准给药方案”包含“非标准剂量”或“非标准给药时程表”。

“低剂量方案”是指给药方案，其中方案中的物质、药剂、化合物或药物组合物中的一个或多个的量以比通常用于临床或治疗环境中对于该药剂(例如，当该药剂以单一药剂疗法给药时)更低的量或剂量给药。

视网膜母细胞瘤易感基因(RB1)为待分子上定义的第一肿瘤抑制基因。视网膜母细胞瘤基因产物RB在视网膜母细胞瘤及骨肉瘤中频繁突变或缺失，并在其他肿瘤类型，诸如前列腺癌(包括神经内分泌前列腺癌)、乳腺癌(包括三阴性乳腺癌TNBC)、肺癌(包括小细胞肺癌SCLC及非小细胞肺癌NSCLC)、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、子宫癌、子宫颈癌、胃癌、食道癌、头颈癌、胶质母细胞瘤及淋巴瘤中以可变频率突变或缺失。在人类癌症中，RB的功能可通过被结合蛋白(例如，子宫颈癌中人乳头瘤病毒-E7蛋白；Ishiji,T,2000,J Dermatol.,27:73-86)中和或最终负责其磷酸化的途径的失调而破坏。

“RB途径”意指分子信号传导的整个途径，其在该途径中包含视网膜母细胞瘤蛋白(RB)及其他蛋白质/蛋白质家族，包括(但不限于)CDK、E2f、非典型蛋白激酶C及Skp2。RB途径的失活通常由p16INK4a、细胞周期蛋白D1和CDK4的扰乱产生。

术语“RB+”、“RB加”、“RB健全型”或“RB阳性”可用于描述表达可检测量的功能RB蛋白的细胞。RB阳性包括野生型及未突变RB蛋白。野生型RB(RB-WT)一般应理解为意指正常存在于对应群体中且具有目前分配给此蛋白质的功能的RB蛋白的形式。RB阳性可为含有功能RB基因的细胞。RB阳性的细胞也可为可编码可检测RB蛋白功能的细胞。

术语“RB-”、“RB减”、“RB缺乏”或“RB阴性”描述其中RB的功能被破坏的细胞的若干类型，包括产生不可检测量的功能RB蛋白的细胞。RB阴性的细胞可为不含功能RB基因的细胞。RB阴性的细胞也可为可编码RB蛋白的细胞，但是其中该蛋白质不适当地起作用。

在本文所述的方法和用途各自的一些实施方案中，该癌症特征为视网膜母细胞瘤野生型(RB-WT)。在本文所述的方法和用途各自的一些实施方案中，该癌症特征为RB阳性或RB健全型。这样的RB阳性或RB健全型癌症含有至少一些功能视网膜母细胞瘤基因。在一些实施方案中，这样的RB-WT、RB阳性或RB健全型癌症特征为RB1-WT、RB1阳性或RB1健全型癌症。

在本文所述的方法和用途各自的一些实施方案中，该癌症特征为RB阴性或RB缺乏。这样的RB阴性或RB缺乏癌症可通过功能丧失型突变表征，这些功能丧失型突变可编码错义突变(即，编码错误氨基酸)或无义突变(即，编码终止密码子)。或者，这样的RB阴性癌症可通过视网膜母细胞瘤基因的所有或部分的缺失表征。在一些实施方案中，这样的RB阴性或RB缺乏癌症特征为RB1阴性或RB1缺乏。

当“肿瘤”应用于经诊断患有或疑似患有癌症的受试者时，其是指任何大小的恶性或潜在恶性赘生物或组织块并包含原发性肿瘤及继发性赘生物。实体肿瘤为通常不含有囊肿或液体区域的组织的异常生长或团块。实体肿瘤的实施例为肉瘤、癌及淋巴瘤。白血病(血癌)一般不形成实体肿瘤(国家癌症研究所(National Cancer Institute)，癌症术语词典(Dictionary of Cancer Terms))。

“肿瘤负担”或“肿瘤负荷”是指整个身体分布的肿瘤物质的总量。肿瘤负担是指整个身体(包含淋巴结及骨髓)的癌细胞的总数目或肿瘤的总大小。肿瘤负担可通过本领域中已知的各种方法测定，诸如例如，使用卡尺，或当在体内时，使用成像技术，例如，超声波、骨扫描、计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)扫描。

术语“肿瘤大小”是指可以作为肿瘤的长度及宽度测量的肿瘤的总大小。肿瘤大小可通过本领域中已知的各种方法测定，诸如例如，通过在从受试者移除后测量肿瘤的尺寸，例如使用卡尺，或当在体内时，使用成像技术，例如，骨扫描、超声波、CR或MRI扫描。

术语“患者”或“受试者”是指需要治疗或正在参与临床试验、流行病学研究或用作对照的任何单独受试者，包括人类及哺乳动物兽医患者(诸如牛、马、犬及猫)。在一些实施方案中，该受试者为人类。

在本文所述的方法和用途各自的一些实施方案中，该患者或受试者为成人。在一些实施方案中，该受试者为任何绝经状态的女性或男性。在一些实施方案中，该受试者为绝经后女性或男性。在一些实施方案中，该受试者为绝经后女性。在一些实施方案中，该受试者为绝经前或围绝经期女性。在一些实施方案中，该受试者为利用黄体生成素释放激素(LHRH)激动剂治疗的绝经前或围绝经期女性。在一些这样的实施方案中，该受试者为男性。在一些实施方案中，该受试者为利用LHRH或促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂治疗的男性。

如本文中所用，术语“治疗(treat/treating)”癌症意指向患有癌症或经诊断患有癌症的受试者施用本发明的化合物，以实现至少一种积极治疗效应，诸如例如，减少癌细胞的数目，减少肿瘤大小，降低癌细胞浸润至周围器官的速率，或降低肿瘤转移或肿瘤生长的速率，逆转、减轻、抑制此术语适用的病症或病状或此病症或病状的一种或多种症状的进展，或预防或延迟此术语适用的病症或病状或此病症或病状的一种或多种症状的复发。如本文中所用，除非另有指定，否则术语“治疗”是指如就在上文定义“治疗”的治疗行动。术语“治疗”也包含受试者的辅助及新辅助治疗，例如，在手术或放射疗法后。

出于本发明的目的，有益或所需临床结果包括(但不限于)下列中的一个或多个：减少赘生细胞或癌细胞的增殖(或破坏赘生细胞或癌细胞)；抑制转移或赘生细胞；缩小或减少肿瘤大小；缓解癌症；减少由癌症产生的症状；提高患有癌症的那些人的生活质量；减少治疗癌症所需的其他药物的剂量；延迟癌症的进展；治愈癌症；克服癌症的一种或多种抗药机理；和/或延长癌症患者的生存。癌症的积极治疗效应可以若干方法测量(参见，例如，W.A.Weber,Assessing tumor response to therapy,J.Nucl.Med.50增刊1:1S-10S(2009)。例如，关于肿瘤生长抑制(T/C)，根据国家癌症研究所(NCI)标准，T/C小于或等在42％为抗肿瘤活性的最低水平。认为T/C<10％为高抗肿瘤活性水平，其中T/C(％)＝经治疗的中值肿瘤体积/对照的中值肿瘤体积x100。

在一些实施方案中，通过本发明化合物实现的治疗通过参考下列中的任一个定义：部分反应(PR)、完全反应(CR)、总体反应(OR)、客观反应速率(ORR)、无进展生存期(PFS)、放射摄影术PFS、无转移生存期(MFS)、无疾病生存期(DFS)及总体生存期(OS)。

如本文中所用，术语“完全反应”或“CR”意指癌症的所有征兆响应于治疗而消失(例如，所有靶标病变的消失)。这不总是意指癌症已经治愈。

如本文中所用，术语“无疾病生存期”(DFS)意指在癌症的初始治疗结束后患者生存而无该癌症的任何征兆或症状的时间长度。

如本文中所用，术语“反应的持续时间”(DoR)意指肿瘤继续对治疗反应而无癌症生长或扩散的时间长度。显示改善的DoR的治疗可产生疾病进展的持久、有意义的延迟。

如本文中所用，术语“客观反应”及“总体反应”是指可测量反应，包括完全反应(CR)或部分反应(PR)。术语“总体反应率”(ORR)是指完全反应(CR)率及部分反应(PR)率的总和。

如本文中所用，术语“总体生存期”(OS)意指从疾病(诸如癌症)诊断日或治疗开始至经诊断患有该疾病的患者仍活着的时间长度。OS通常以接受特定治疗的患者与对照组的患者(即，正在服用另一种药物或安慰剂)相比的预期寿命的延长来测量。

如本文中所用，术语“部分反应”或“PR”是指一或多个肿瘤或病变的大小，或体内癌症的程度对治疗反应的减少。例如，在一些实施方案中，PR是指靶向病变的最长直径的总和(SLD)的至少30％减少，以基线SLD为参考。

如本文中所用，术语“无进展生存期”或“PFS”是指在治疗期间及在治疗后正在治疗的疾病(例如，癌症)不变得恶化的时间长度。PFS，也称作“至肿瘤进展的时间”可包括已经历CR或PR的患者的时间量，以及已经历SD的患者的时间量。

如本文中所用，术语“进行性疾病”或“PD”是指正在生长、扩散或变得恶化的癌症。在一些实施方案中，PR是指靶标病变的SLD的至少20％增加，以从治疗开始记录的最小SLD为参考，或是指一或多个新病变的存在。

如本文中所用，术语“稳定疾病”(SD)是指程度或严重程度既不减少也不增加的癌症。

如本文中所用，术语“持续反应”是指在停止治疗后对减少肿瘤生长的持续效应。例如，肿瘤大小可为与在开始药物施用阶段时的大小相比相同大小或更小。在一些实施方案中，持续反应具有与治疗持续时间至少相同，治疗持续时间的长度的至少1.5、2、2.5或3倍，或更长的持续时间。

如本文中所用，治疗癌症的方法的抗癌效应，包括“客观反应”、“完全反应”、“部分反应”、“进行性疾病”、“稳定疾病”、“无进展生存期”、“反应的持续时间”可通过研究者使用RECIST v1.1(Eisenhauer等人，New response evaluation criteria in solid tumours:Revised RECIST guideline(版本1.1),Eur J of Cancer,2009；45(2):228-47)定义及评估。

在本文所述的方法和用途各自的一些实施方案中，本发明涉及新辅助疗法、辅助疗法、一线疗法、二线疗法、二线或之后线疗法、或三线或之后线疗法。在如本文中进一步所述的各情况下，癌症可以是局部化、晚期或转移的，并且本发明可在沿着疾病连续体的时间点(即，在癌症的任何阶段)发生。

有效治疗癌症患者的本发明化合物的治疗方案可根据诸如疾病阶段、患者的年龄及体重和疗法引起受试者的抗癌反应的能力的因素变化。虽然本发明的方面中的任一个的实施方案可能未在每个受试者中有效实现积极治疗效应，但是应在统计上显著数目的受试者中实现积极治疗效应，如由本领域中已知的任何统计检验，诸如学生(Student’s)t检验、chi2检验、根据曼-惠特尼(Mann and Whitney)的U检验、Kruskal-Wallis检验(H检验)、Jonckheere-Terpstra检验及威尔科克森(Wilcoxon)检验所测定。

术语“治疗方案”、“给药协议”及“给药方案”可互换使用以指单独或与另外的抗癌剂组合施用如本文所述的PF-07220060的结晶或非晶形形式或包含PF-07220060的结晶或非晶形形式的药物组合物的剂量及时机。在优选的实施方案中，该治疗方案是指结晶PF-07220060单水合物(形式2)。在一些实施方案中，该治疗方案是指无水结晶PF-07220060(形式6)、无水结晶PF-07220060(形式11)或非晶形PF-07220060(形式8)。“改善”意指在利用化合物或药物，诸如如本文所述的PF-07220060的结晶或非晶形形式或包含PF-07220060的结晶或非晶形形式的药物组合物治疗后，与不施用该化合物相比，在一定程度上减少或改善一种或多种症状。“改善”也包含缩短或减少症状的持续时间，即，在一定程度上减少，优选地，消除症状。

如本文中所用，除非另有指定，否则“异常细胞生长”是指独立于正常调节机制(例如，失去接触抑制)的细胞生长。异常细胞生长可为良性(非癌)或恶性(癌)。在本文中所提供方法的通常实施方案中，该异常细胞生长为癌症。

异常细胞生长包括以下的异常生长：(1)通过CDK4、CDK6和/或细胞周期蛋白D1(CCND1)的扩增或过表达表征的肿瘤；(2)通过异常CDK4活化增殖的肿瘤；(3)对内分泌疗法、CDK4和/或CDK6抑制、HER2拮抗剂、紫杉烷、铂剂、或其他标准护理剂具抗性的肿瘤。

在一些实施方案中，本发明的方法和用途可进一步包含一种或多种另外的抗癌剂。在一些实施方案中，该另外的抗癌剂选自由抗肿瘤剂、抗血管生成剂、信号转导抑制剂及抗增殖剂组成的群组。在一些实施方案中，该另外的抗癌剂选自由以下组成的群组：有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢剂、嵌入式抗生素、生长因子抑制剂、放射、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗体、细胞毒性剂、和内分泌治疗剂(诸如抗雄激素剂、雄激素剥夺疗法(ADT)及抗雌激素剂)。另外的抗癌剂可包括小分子治疗剂及其药学上可接受的盐或溶剂化物、治疗性抗体、抗体-药物结合物(ADC)、蛋白质水解靶向嵌合体或反义分子。

在一些实施方案中，该另外的抗癌剂为抗雌激素剂，其中该抗雌激素剂为芳香酶抑制剂、SERD或SERM。在一些实施方案中，该抗雌激素剂为芳香酶抑制剂。在一些这样的实施方案中，该芳香酶抑制剂选自由来曲唑、阿那曲唑(anastrozole)及依西美坦(exemestane)组成的群组。在一些这样的实施方案中，该芳香酶抑制剂为来曲唑。在一些实施方案中，该抗雌激素剂为SERD。在一些这样的实施方案中，该SERD选自由以下组成的群组：氟维司群、埃拉司群(elacestrant)(RAD-1901，Radius Health)、SAR439859(Sanofi)、RG6171(Roche)、AZD9833(AstraZeneca)、AZD9496(AstraZeneca)、瑞妥司群(rintodestrant)(G1 Therapeutics)、ZN-c5(Zentalis)、LSZ102(Novartis)、D-0502(Inventisbio)、LY3484356(Lilly)及SHR9549(Jiansu Hengrui Medicine)。在一些这样的实施方案中，该SERD为氟维司群。在一些实施方案中，该抗雌激素剂为SERM。在一些这样的实施方案中，该SERM选自由他莫西芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifene)、托瑞米芬(toremifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、巴多昔芬(bazedoxifene)及阿非昔芬(afimoxifene)组成的群组。在一些这样的实施方案中，该SERM为他莫西芬或雷洛昔芬。

在一些实施方案中，该另外的抗癌剂为抗雄激素剂，诸如阿比特龙(abiraterone)、阿帕鲁胺(apalutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、环丙孕酮(cyproterone)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、氟他胺(flutamide)或尼鲁米特(nilutamide)。在一些实施方案中，该方法或用途进一步包含雄激素阻断疗法(ADT)，例如，黄体生成素释放激素(LHRH)激动剂、LHRH拮抗剂、促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂或GnRH拮抗剂。

在一些实施方案中，本发明的方法和用途进一步包含选自下列的一种或多种另外的抗癌剂：

抗血管生成剂，包括(例如)VEGF抑制剂、VEGFR抑制剂、TIE-2抑制剂、PDGFR抑制剂、血管生成素抑制剂、PKCβ抑制剂、COX-2(环氧合酶II)抑制剂、整合素(α-v/β-3)、MMP-2(基质-金属蛋白酶2)抑制剂及MMP-9(基质-金属蛋白酶9)抑制剂。

信号转导抑制剂包括(例如)激酶抑制剂(例如，酪氨酸激酶抑制剂、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂或细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂)、蛋白酶抑制剂、PI3K/AKT/mTOR途径抑制剂、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、异柠檬酸脱氢酶1和2(IDH1和IDH2)抑制剂、B-细胞淋巴瘤2(BCL2)抑制剂、神经营养蛋白受体激酶(NTRK)抑制剂、转染期间重排(RET)抑制剂、Notch抑制剂、PARP抑制剂、Hedgehog途径抑制剂及选择性核输出抑制剂(SINE)。

信号转导抑制剂的实例包括(但不限于)：阿卡替尼(acalabrutinib)、阿法替尼(afatinib)、阿来替尼(alectinib)、阿培利司(alpelisib)、阿昔替尼(axitinib)、比美替尼(binimetinib)、硼替佐米(bortezomib)、伯舒替尼(bosutinib)、布加替尼(brigatinib)、卡博替尼(cabozantinib)、卡非佐米(carfilzomib)、色瑞替尼(ceritinib)、考比替尼(cobimetinib)、可潘利司(copanlisib)、克唑替尼(crizotinib)、达拉菲尼(dabrafenib)、达克替尼(dacomitinib)、达沙替尼(dasatinib)、杜维利司(duvelisib)、依那西尼(enasidenib)、康奈非尼(encorafenib)、恩曲替尼(entrectinib)、埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、吉列替尼(gilteritinib)、格拉吉布(glasdegib)、依鲁替尼(ibrutinib)、艾代拉里斯(idelalisib)、伊马替尼(imatinib)、依帕色替、艾伏地尼(ivosidenib)、伊沙佐米(ixazomib)、拉帕替尼(lapatinib)、拉罗替尼(larotrectinib)、乐伐替尼(lenvatinib)、劳拉替尼(lorlatinib)、米哚妥林(midostaurin)、来那替尼、尼罗替尼(nilotinib)、尼拉帕尼(niraparib)、奥拉帕尼(olaparib)、奥希替尼(osimertinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、帕纳替尼(ponatinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、芦卡帕尼(rucaparib)、鲁索替尼(ruxolitinib)、索尼德吉(sonidegib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉唑帕尼(talazoparib)、曲美替尼(trametinib)、凡德他尼(vandetanib)、维莫非尼(vemurafenib)、维奈托克(venetoclax)及维莫德吉(vismodegib)或其药学上可接受的盐及溶剂化物。

抗肿瘤剂包括(例如)烷基化剂、铂配位络合物、细胞毒性抗生素、抗代谢剂、生物反应调节剂、组蛋白脱乙酰基(HDAC)抑制剂、激素剂、单克隆抗体、生长因子抑制剂、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂、长春花生物碱及其他剂。

烷基化剂包括：六甲蜜胺(altretamine)、苯达莫司汀(bendamustine)、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、达卡巴嗪(dacarbazine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、洛莫司汀(lomustine)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、美法仑(melphalan)、丙卡巴嗪(procarbazine)、链佐星(streptozocin)、替莫唑胺(temozolomide)、噻替派(thiotepa)及曲贝替定(trabectedin)。

铂配位络合物(本文中也称作“铂剂”)包括：卡铂(carboplatin)、顺铂(cisplatin)及奥沙利铂(oxaliplatin)。

细胞毒性抗生素包括：博来霉素(bleomycin)、更生霉素(dactinomycin)、道诺霉素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、丝裂霉素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、普卡霉素(plicamycin)及戊柔比星(valrubicin)。

抗代谢剂包括：抗叶酸剂(antifolate)，诸如氨甲喋呤(methotrexate)、培美曲塞(pemetrexed)、普拉曲沙(pralatrexate)及曲美沙特(trimetrexate)；嘌呤类似物，诸如咪唑硫嘌呤(azathioprine)、克拉屈滨(cladribine)、氟达拉滨(fludarabine)、巯嘌呤及硫鸟嘌呤；及嘧啶类似物，诸如阿扎胞苷(azacitidine)、卡培他滨(capecitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、地西他滨(decitabine)、氟尿苷(floxuridine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、吉西他滨及曲氟尿苷(trifluridine)/替匹嘧啶(tipracil)。

生物反应调节剂包括：阿地介白素(aldesleukin)(IL-2)、地尼白介素(denileukin diftitox)及干扰素γ。

组蛋白脱乙酰酶抑制剂包括贝利司他(belinostat)、帕比司他(panobinostat)、罗米地辛(romidepsin)及伏立诺他(vorinostat)。

激素剂包括抗雄激素剂、抗雌激素剂、促性腺激素释放激素(GnRH)类似物及肽激素。抗雌激素剂的实例包括：芳香酶抑制剂，诸如来曲唑、阿那曲唑及依西美坦；SERD，诸如氟维司群、埃拉司群(RAD-1901，Radius Health)、SAR439859(Sanofi)、RG6171(Roche)、AZD9833(AstraZeneca)、AZD9496(AstraZeneca)、瑞妥司群(G1Therapeutics)、ZN-c5(Zentalis)、LSZ102(Novartis)、D-0502(Inventisbio)、LY3484356(Lilly)、SHR9549(Jiansu Hengrui Medicine)；及SERM，诸如他莫昔芬、雷洛昔芬、托瑞米芬、拉索昔芬、巴多昔芬、阿非昔芬。GnRH类似物包括：地加瑞克(degarelix)、戈舍瑞林(goserelin)、组胺瑞林(histrelin)、亮丙瑞林(leuprolide)及曲普瑞林(triptorelin)。肽激素的实例包括：兰乐肽(lanreotide)、奥曲肽(octreotide)及帕瑞肽(pasireotide)。抗雄激素剂的实施例包括：阿比特龙、阿帕鲁胺、比卡鲁胺、环丙孕酮、恩杂鲁胺、氟他胺及尼鲁米特，及其药学上可接受的盐及溶剂化物。

单克隆抗体包括：阿仑单抗(alemtuzumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)、阿伐单抗(avelumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、博纳吐单抗(blinatumomab)、本妥昔单抗(brentuximab)、西米普利单抗(cemiplimab)、西妥昔单抗(cetuximab)、达雷木单抗(daratumumab)、地妥昔单抗(dinutuximab)、度伐单抗(durvalumab)、埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、奥英妥珠单抗(inotuzumab ozogamicin)、伊匹单抗(ipilimumab)、莫加珠单抗(mogamulizumab)、莫西单抗(moxetumomab pasudotox)、奈西妥珠单抗(necitumumab)、纳武单抗(nivolumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥拉妥单抗(olaratumab)、帕尼单抗(panitumumab)、派立珠单抗(pembrolizumab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、雷莫芦单抗(ramucirumab)、利妥昔单抗(rituximab)、托西莫单抗(tositumomab)及曲妥珠单抗。

紫杉烷包括：卡巴他赛(cabazitaxel)、多西他赛(docetaxel)、紫杉醇(paclitaxel)及紫杉醇白蛋白稳定的纳米粒子制剂(Nab-紫杉醇)。

拓扑异构酶抑制剂包括：依托泊苷(etoposide)、伊立替康(irinotecan)、替尼泊苷(teniposide)及托泊替康(topotecan)。

长春花生物碱包括：长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)及长春瑞滨(vinorelbine)，及其药学上可接受的盐。

其他抗肿瘤剂包括：天冬酰胺酶(培门冬酶(pegaspargase))、蓓萨罗丁(bexarotene)、艾瑞布林(eribulin)、依维莫司(everolimus)、羟基脲(hydroxyurea)、伊沙匹隆(ixabepilone)、来那度胺(lenalidomide)、米托坦(mitotane)、奥西他星(omacetaxine)、泊马度胺(pomalidomide)、他格兰法斯普(tagraxofusp)、特罗司他(telotristat)、替西罗莫司(temsirolimus)、沙利度胺(thalidomide)及维奈托克。

在一些实施方案中，该另外的抗癌剂选自由以下组成的群组：乙酸阿比特龙、阿卡替尼、曲妥珠单抗美坦新、二马来酸阿法替尼、阿非昔芬、阿地介白素、阿来替尼、阿仑单抗、阿培利司、阿米福汀(amifostine)、阿那曲唑、阿帕鲁胺、阿瑞匹坦(aprepitant)、三氧化二砷、天冬酰胺酶菊欧文氏菌(asparaginase erwinia chrysanthemi)、阿特珠单抗、阿伐替尼(avapritinib)、阿伐单抗、阿西卡他西罗鲁塞(axicabtagene ciloleucel)、阿昔替尼、阿扎胞苷、AZD9833(AstraZeneca)、AZD9496(AstraZeneca)、巴多昔芬、贝利司他、盐酸苯达莫司汀、贝伐单抗、蓓萨罗丁、比卡鲁胺、比美替尼、硫酸博来霉素、博纳吐单抗、硼替佐米、伯舒替尼、维布妥昔单抗、布加替尼、卡巴他赛、s-苹果酸卡博替尼、卡拉斯帕加斯(calaspargase)pegol-mknl、卡培他滨、卡普拉西单抗(caplacizumab-yhdp)、盐酸卡马替尼(capmatinib)、卡铂、卡非佐米、卡莫司汀、西米普利单抗-rwlc、色瑞替尼、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯法拉滨(clofarabine)、考比替尼(cobimetinib)、盐酸可潘利司、克唑替尼、环磷酰胺、阿糖胞苷、D-0502(Inventisbio)、甲磺酸达拉非尼、达卡巴嗪、达克替尼、更生霉素、达雷木单抗、达雷木单抗及透明质酸酶-fihj、α达贝泊汀(darbepoetin alfa)、达洛鲁胺(darolutamide)、达沙替尼、盐酸道诺霉素、地西他滨、去纤苷钠(defibrotide sodium)、地加瑞克、地尼白介素、地诺单抗(denosumab)、地塞米松(dexamethasone)、盐酸右丙亚胺(dexrazoxane)、地妥昔单抗、多西他赛、盐酸多柔比星、度伐单抗、杜维利司、埃拉司群、埃罗妥珠单抗、艾曲波帕乙醇胺(eltrombopag olamine)、伊马珀鲁单抗(emapalumab-lzsg)、甲磺酸依那西尼、康奈非尼、恩弗妥单抗维多汀(enfortumab vedotin)-ejfv、恩曲替尼、恩杂鲁胺、盐酸表柔比星、α依泊汀(epoetinalfa)、厄达替尼(erdafitinib)、甲磺酸艾瑞布林、盐酸埃罗替尼、依托泊苷、磷酸依托泊苷、依维莫司、依西美坦、fam-曲妥珠单抗德鲁替康-nxki、盐酸菲卓替尼(fedratinib)、非格司亭(filgrastim)、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、福坦替尼二钠(fostamatinibdisodium)、氟维司群、吉非替尼、盐酸吉西他滨、奥吉妥珠单抗(gemtuzumab ozogamicin)、富马酸吉列替尼、马来酸格拉吉布、谷卡匹酶(glucarpidase)、乙酸戈舍瑞林、格拉司琼(granisetron)、盐酸格拉司琼、羟基脲、替依莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、依鲁替尼、盐酸伊达比星、艾代拉里斯、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、咪喹莫特(imiquimod)、奥英妥珠单抗、干扰素α-2b重组体、碘苄胍(iobenguane)I-131、依帕色替、伊匹单抗、盐酸伊立替康、伊沙妥昔单抗(isatuximab)-irfc、艾伏地尼(ivosidenib)、伊沙匹隆、柠檬酸伊沙佐米、乙酸兰乐肽、二甲苯磺酸拉帕替尼、硫酸拉罗替尼、拉索昔芬、来那度胺、甲磺酸乐伐替尼、来曲唑、甲酰四氢叶酸钙、乙酸亮丙瑞林、洛莫司汀、劳拉替尼、LSZ102(Novartis)、芦比克替定(lurbinectedin)、LY3484356(Lilly)、乙酸甲地孕酮、美法仑、盐酸美法仑、巯嘌呤、氨甲喋呤、米哚妥林、丝裂霉素、盐酸米托蒽醌、莫加珠单抗-kpkc、莫塞单抗-tdfk、奈西妥珠单抗、奈拉滨(nelarabine)、马来酸来那替尼、尼罗替尼、尼鲁米特、甲苯磺酸尼拉帕尼单水合物、纳武单抗、奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)、奥法木单抗、奥拉帕尼、高三尖杉酯碱(omacetaxine mepesuccinate)、盐酸昂丹司琼(ondansetron)、甲磺酸奥希替尼、奥沙利铂、紫杉醇、紫杉醇白蛋白稳定的纳米粒子制剂、帕利夫明(palifermin)、盐酸帕洛诺司琼(palonosetron)、帕米膦酸二钠(pamidronate disodium)、帕尼单抗、帕比司他、盐酸帕唑帕尼、培门冬酶、聚乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇干扰素α-2b、派立珠单抗、培美曲塞二钠、培美替尼(pemigatinib)、帕妥珠单抗、盐酸培西达替尼(pexidartinibhydrochloride)、普乐沙福(plerixafor)、波妥珠单抗维多汀(polatuzumab vedotin)-piiq、泊马度胺、盐酸帕纳替尼、普拉曲沙、泼尼松(prednisone)、盐酸丙卡巴嗪、盐酸普萘洛尔(propranolol hydrochloride)、二氯化镭223、盐酸雷洛昔芬、雷莫芦单抗、拉布立酶(rasburicase)、雷夫利珠单抗(ravulizumab)-cwvz、重组干扰素α-2b、瑞戈非尼、RG6171(Roche)、瑞妥司群、瑞普替尼(ripretinib)、利妥昔单抗、盐酸罗拉吡坦(rolapitanthydrochloride)、罗米地辛、罗米司亭(romiplostim)、樟脑磺酸芦卡帕尼、磷酸鲁索替尼、戈沙妥珠单抗(sacituzumab govitecan)-hziy、SAR439859(Sanofi)、塞利尼索(selinexor)、塞尔帕替尼(selpercatinib)、硫酸司美替尼(selumetinib sulfate)、SHR9549(Jiansu Hengrui Medicine)、司妥昔单抗(siltuximab)、西普鲁塞(sipuleucel)-t、索尼德吉、甲苯磺酸索拉非尼、他格兰法斯普-erzs、甲苯磺酸他拉唑帕尼、他利莫今拉荷帕瑞(talimogene laherparepvec)、柠檬酸他莫西芬、氢溴酸他泽美司他(tazemetostathydrobromide)、替莫唑胺、替西罗莫司、沙利度胺、硫鸟嘌呤、噻替派、替萨来塞(tisagenlecleucel)、托西珠单抗(tocilizumab)、盐酸托泊替康、托瑞米芬、曲贝替定、曲美替尼、曲妥珠单抗、曲妥珠单抗及透明质酸酶-oysk、盐酸曲氟尿苷及替吡嘧啶、图卡替尼、三乙酸尿苷、戊柔比星、凡德他尼、维莫非尼、维奈托克、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、酒石酸长春瑞滨、维莫德吉、伏立诺他、泽布替尼(zanubrutinib)、ziv-阿柏西普(aflibercept)、ZN-c5(Zentalis)、和唑来膦酸(zoledronic acid)、或上述的游离碱、药学上可接受的盐(包含以上命名的盐的替代盐形式)或溶剂化物形式、或其组合。

术语“癌症”或“癌性”是指或描述由异常细胞生长引起的恶性和/或侵袭性生长或肿瘤。如本文中所用，“癌症”是指针对形成其的细胞类型命名的实体瘤，以及血液、骨髓或淋巴系统癌症。实体瘤的实例包括(但不限于)肉瘤及癌。血液的癌症的实例包括(但不限于)白血病、淋巴瘤及骨髓瘤。术语“癌症”包括(但不限于)起源于体内特定部位处的原发性癌症、自其开始的地方扩散至身体的其他部分的转移性癌症、在缓解后自初始原发性癌症复发及在具有与后者不同类型的先前癌症病史的人中为新原发性癌症的第二原发性癌症。

本文所述的方法和用途在某些肿瘤中的功效可通过与其他批准或实验癌症疗法(例如，放射、手术、化疗剂、靶向疗法、抑制在肿瘤中失调的其他信号传导途径的药剂及其他免疫增强剂(诸如PD-1或PD-L1拮抗剂等))组合增强。本发明的方法和用途可进一步包含一种或多种另外的抗癌剂。

本发明的结晶或非晶形形式的施用可能受到使化合物能递送至作用位点的任何方法影响。这样的方法包括口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、肌肉内、血管内或输注)、局部及直肠施用。

可调整剂量方案以提供最佳所需反应。例如，本发明的结晶或非晶形形式可作为单次推注，以随时间施用的若干分开剂量施用，或该剂量可成比例减少或增加，如由治疗情况的紧急性所指示。为易于施用及剂量的均匀性，以单位剂型配制治疗剂是特别有利的。如本文中所用，单位剂型是指适合作为单位剂量用于待治疗的哺乳动物受试者的物理离散单元；各单元含有经计算以产生所需治疗效应的预定量的活性化合物以及所需药物载体。本发明的单位剂型的规格可通过以下决定并直接依赖于以下：(a)固体形式的独特特征及待实现的特定治疗性或预防性效应，及(b)在将此活性化合物混合用于治疗个体的敏感性的技术中的固有限制。

因此，技术人员基于本文中所提供的公开内容应了解，根据治疗技术中熟知的方法调整剂量及给药方案。即，可容易确立最大耐受剂量，并且也可测定对受试者提供可检测治疗效益的有效量，对施用各药剂以向受试者提供可检测治疗效益的暂时要求也如此。因此，虽然本文中例示某些剂量及施用方案，但是这样的实例绝不限制可在实践本发明中向受试者提供的剂量及施用方案。

应注意，剂量值可随着待减轻的病状的类型及严重程度变化并可包含单一或多个剂量。应进一步了解，针对任何特定受试者，特定剂量方案应根据个体需要及施用或监督化合物或药物组合物的施用的人员的专业判断，考虑诸如病症或病状的严重程度、施用速率、化合物的分布及处方医生的判断的因素随时间调整。本文中所阐述的剂量范围仅是示例性的且不旨在限制要求保护的固体形式或药物组合物的范围或实践。例如，可基于药物动力学或药效学参数调整剂量，这些参数可包括临床效应，诸如毒性效应和/或实验室值。因此，本发明包括由技术人员确定的患者内剂量递增。确定用于施用化疗剂的适宜剂量及方案是相关技术中熟知的，并且一旦提供本文公开的教导将被技术人员理解为包括在内。

本发明的结晶或非晶形形式的剂量通常呈单剂量或分剂量在约0.001至约100mg/kg体重/天，优选地约1至约35mg/kg/天的范围内。对于70kg的人，这总计为约0.01至约7g/天，优选地约0.02至约2.5g/天。在一些实例中，低于上述范围的下限的剂量水平可足够多，而在其他情况下，可采用仍更大剂量而不引起任何有害副作用，只要将这样的更大剂量首先分成若干小剂量用于整天施用。剂量可以单剂量(QD)，或视情况可细分成适用于BID(每日两次)、TID(每日三次)或QID(每日四次)施用的更小剂量施用。可调整剂量方案以提供最佳治疗反应。例如，剂量可成比例减少或增加，如由治疗情况的急迫性所指定，包括如果要求改善或预防副作用，则暂时或永久减少剂量。

可视情况进行施用或给药方案的重复，或施用或给药方案的调整以实现所需治疗。如本文中所用，“连续给药时程表”为无剂量中断的施用或给药方案，例如，无治疗休息日。在治疗周期之间无剂量中断的21天或28天治疗周期的重复为连续给药时程表的实例。

在一些实施方案中，本发明的结晶或非晶形形式以约1mg至约1000mg/天的每日剂量施用。在一些实施方案中，本发明的结晶或非晶形形式以约10mg至约500mg/天的每日剂量施用，并且在一些实施方案中，其以约25mg至约300mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，其按照QD、BID、TID或QID时程表以约1、2、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、260、270、275、280、290、300、325、350、375、400、425、450、475或500mg的剂量施用。

可视情况进行施用或给药方案的重复，或施用或给药方案的调整以实现所需治疗。“间歇给药时程表”是指包含剂量中断时间段的施用或给药方案，例如，治疗休息日。在治疗周期之间具有7天治疗中断的14或21天治疗周期的重复为间歇给药时程表的实例。具有2或3周治疗及1周不治疗的这样的时程表有时各自被称为2/1周或3/1周治疗周期。或者，间歇给药可包含7天治疗周期，其中5天治疗及2天不治疗。

如本文中所用，“连续给药时程表”为无剂量中断的施用或给药方案，例如，无治疗休息日。在治疗周期之间无剂量中断的21或28天治疗周期的重复为连续给药时程表的实例。

在一些实施方案中，本发明的结晶或非晶形形式以间歇给药时程表施用。在其他实施方案中，本发明的结晶或非晶形形式以连续给药时程表施用。

“药物组合物”是指作为活性成分的本文所述的治疗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药中的一种或多种和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的混合物。在一些实施方案中，该药物组合物包含两种或更多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。

如本文中所用，“药学上可接受的载体”是指不对生物体造成显著刺激且不消除活性化合物或治疗剂的生物活性及性质的载体或稀释剂。

药学上可接受的载体可包括任何常规的药学载体或赋形剂。载体和/或赋形剂的选择将在很大程度上取决于诸如特定施用模式、赋形剂对溶解度及稳定性的影响及剂型的性质的因素。

在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含结晶PF-07220060单水合物(形式2)和药学上可接受的载体或赋形剂。

在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含非晶形PF-07220060和药学上可接受的载体或赋形剂。

适合的药学载体包括惰性稀释剂或填充剂、水及各种有机溶剂(诸如水合物及溶剂化物)。如果需要，则药物组合物可含有另外的成分，诸如调味剂、粘合剂、赋形剂等。因此，对于口服施用，可采用含有各种赋形剂(诸如柠檬酸)连同各种崩解剂(诸如淀粉、海藻酸及某些复合硅酸盐)及粘合剂(诸如蔗糖、明胶及阿拉伯胶)的片剂。赋形剂的实例(无限制)包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖及淀粉类型、纤维素衍生物、明胶、植物油及聚乙二醇。另外，润滑剂(诸如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石)通常可用于制片目的。相似类型的固体药物组合物也可在软及硬填充明胶胶囊中采用。因此，材料的非限制性实施例包括乳糖(lactose/milk sugar)及高分子量聚乙二醇。当水性悬浮液或酏剂针对口服施用所需时，可将其中活性化合物与各种甜味剂或调味剂、着色物质或染料，以及如果需要，乳化剂或悬浮剂，连同稀释剂(诸如水、乙醇、丙二醇、甘油或其组合)组合。

本发明的药物组合物可(例如)呈适用于作为片剂、胶囊、丸剂、粉末、持续释放制剂、溶液、悬浮液口服施用的形式，呈适用于作为无菌溶液、悬浮液或乳液肠胃外注射的形式，呈适用于作为软膏或乳霜局部施用的形式，或适用于作为栓剂直肠施用的形式。该药物组合物可呈适用于精确剂量的单次施用的单位剂型。该药物组合物将包含常规药学载体或赋形剂及作为活性成分的根据本发明的化合物。此外，其可包含其他医学或药学药剂、载体、辅助剂等。

示例性肠胃外施用形式包括在无菌水溶液中的活性化合物的溶液或悬浮液，例如，水性丙二醇或右旋糖溶液。如果需要，则这样的剂型可经适宜的缓冲。

制备具有特定量的活性化合物的各种药物组合物的方法是已知的，或将对本领域技术人员是显而易见的。例如，参见Remington的Pharmaceutical Sciences,MackPublishing Company,Easter,Pa.，第19版(1995)。

本发明的结晶及非晶形形式可经口施用。口服施用可涉及吞咽，使得治疗剂进入胃肠道，或可采用含服或舌下施用，治疗剂通过该方式直接自口进入血流。

适用于口服施用的制剂包括固体制剂，如片剂，含有粒子、液体或粉末的胶囊，锭剂(包括液体填充的)，口香糖、多粒子及纳米粒子，凝胶，固体溶液，脂质体，膜(包括粘膜粘着剂)、胚珠(ovule)、喷雾剂及液体制剂。

液体制剂包括悬浮液、溶液、糖浆及酏剂。这样的制剂可用作软或硬胶囊中的填充剂并通常包含载体，例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适合的油，合一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂也可通过(例如)来自药囊的固体的复水制备。

本发明的结晶及非晶形形式也可用于快速溶解快速崩解剂型，诸如通过Liang和Chen(2001)的Expert Opinion in Therapeutic Patents,11(6),981-986中所述的那些，其公开内容的全文以引用方式并入本文中。

对于片剂剂型，PF-07220060的结晶或非晶形形式可占该剂型的1重量％至80重量％，更通常该剂型的5重量％至60重量％。除了活性剂外，片剂通常含有崩解剂。崩解剂的实例包括羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉及藻酸钠。一般而言，崩解剂可包含该剂型的1重量％至25重量％，优选地5重量％至20重量％。

粘合剂通常用于对片剂制剂赋予内聚性。适宜粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然及合成树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。片剂也可含有稀释剂，诸如乳糖(单水合物、经喷雾干燥的单水合物、无水等)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉和磷酸氢钙二水合物。

片剂也可视情况包含表面活性剂，诸如月桂基硫酸钠和聚山梨糖醇酯80，和助流剂，诸如二氧化硅及滑石。当存在时，表面活性剂通常为该片剂的0.2重量％至5重量％的量，并且助流剂通常为该片剂的0.2重量％至1重量％的量。

片剂通常也含有润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰基富马酸钠及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂通常以该片剂的0.25重量％至10重量％，优选地0.5重量％至3重量％的量存在。

其他常规成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂及味道掩蔽剂。

示例性片剂可含有约1重量％至约80重量％活性剂，约10重量％至约90重量％粘合剂，约0重量％至约85重量％稀释剂，约2重量％至约10重量％崩解剂，及约0.25重量％至约10重量％润滑剂。

片剂掺合物可直接或通过辊压缩以形成片剂。片剂掺合物或掺合物的部分可以供选择地在制片之前经湿法、干法或熔融造粒、熔融凝结、或挤出。最终制剂可包含一个或多个层，并且可经包衣或未经包衣；或经封装。

片剂的配制在由H.Lieberman及L.Lachman的“Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets，第1卷”，Marcel Dekker,N.Y.,N.Y.,1980(ISBN 0-8247-6918-X)中详细讨论，其公开内容的全文以引用方式并入本文中。

胶囊(例如，由明胶或HPMC制备)、用于吸入器或吹入器的泡罩及药筒可经配制以含有治疗剂、适宜粉末基质(诸如乳糖或淀粉)及性能改性剂(诸如l-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁)的粉末混合物。乳糖可为无水或呈单水合物的形式，优选后者。其他适宜赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。

用于口服施用的固体制剂可经配制以立即和/或改良释放。改良释放制剂包括延迟、持续、脉冲、受控、靶向及程序释放。

适宜改良释放制剂描述于美国专利第6,106,864号中。其他适宜释放技术(诸如高能量分散及渗透及包衣粒子)的细节可见在Verma等人，Current Status of DrugDelivery Technologies and Future Directions,Pharmaceutical Technology On-line,(2001)25:1-14中。为实现受控释放的口香糖的使用描述于WO 00/35298中。这样的参考文献的公开内容的全文以引用方式并入本文中。

本发明的结晶及非晶形形式也可直接施用至血流中，至肌肉中，或至内部器官中。用于肠胃外施用的适宜方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内及皮下。用于肠胃外施用的适宜装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器及输注技术。

肠胃外制剂通常为水性溶液，其可含有赋形剂，诸如盐、碳水化合物及缓冲剂(优选地pH为3至9)，但是，针对一些应用，其可经更适宜配制成无菌非水溶液或配制成干燥形式以结合适宜媒介物(诸如无菌无热原水)使用。

肠胃外制剂在无菌条件下(例如)通过冻干的制备可使用为本领域技术人员熟知的标准制药技术容易实现。

用于制备肠胃外溶液的治疗剂的溶解度可通过使用适宜制剂技术(诸如掺入增溶剂)潜在增加。

本发明的结晶及非晶形形式可呈适用于施用药物组合物的试剂盒的形式。这样的试剂盒可包含药物组合物的形式的活性剂，该药物组合物包含活性剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和药学上可接受的载体。该试剂盒可含有用于分开保留药物组合物的装置，诸如容器、分开的瓶或分开的箔包。此试剂盒的实例为用于包装片剂、胶囊等的常见的泡罩包装。为帮助依从性，该试剂盒通常包含施用指导，并且可设有记忆辅助工具。该试剂盒可进一步包含可用于施用药物的其他材料，诸如稀释剂、填充剂、IV袋及管线、针及注射器等。

在一些优选的实施方案中，该实施方案选自由实施方案E1至E52组成的群组：

E1.一种1,5-脱水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羟基丙-2-基)-1-(丙-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇(PF-07220060)单水合物的结晶形式(形式2)，其具有包含-126.1和-125.6ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的¹⁹F固态NMR光谱。

E2.一种PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)，其具有包含在9.6、11.8和14.7°2θ±0.2°2θ的2θ值处的峰的粉末X-射线衍射(PXRD)图。

E3.实施方案E2的结晶形式，其具有另外包含在12.4°2θ±0.2°2θ的2θ值处的峰的PXRD图。

E4.实施方案E2或E3的结晶形式，其具有另外包含在21.0°2θ±0.2°2θ的2θ值处的峰的PXRD图。

E5.实施方案E2、E3或E4的结晶形式，其具有包含1484、1555和1587cm^-1±2cm^-1的波数(cm^-1)值的拉曼光谱。

E6.实施方案E5的结晶形式，其具有另外包含1387cm^-1±2cm^-1的波数(cm^-1)值的拉曼光谱。

E7.实施方案E5或E6的结晶形式，其具有另外包含1395cm^-1±2cm^-1的波数(cm^-1)值的拉曼光谱。

E8.实施方案E2至E7中任一项的结晶形式，其具有包含22.8和163.0ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的¹³C固态NMR光谱。

E9.实施方案E8的结晶形式，其具有另外包含选自由50.3、109.8和129.1ppm±0.2ppm组成的群组的一个、两个或三个共振(ppm)值的¹³C固态NMR光谱。

E10.实施方案E2至E9中任一项的结晶形式，其具有包含-126.1ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的¹⁹F固态NMR光谱。

E11.实施方案E2至E10中任一项的结晶形式，其具有另外包含-125.6ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的¹⁹F固态NMR光谱。

E12.一种PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)，其具有包含22.8和163.0ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的¹³C固态NMR光谱。

E13.实施方案E12的结晶形式，其具有另外包含选自由50.3、109.8和129.1ppm±0.2ppm组成的群组的一个、两个或三个共振(ppm)值的¹³C固态NMR光谱。

E14.一种PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)，其具有包含1484、1555和1587cm^-1±2cm^-1的波数(cm^-1)值的拉曼光谱。

E15.实施方案E14的结晶形式，其具有进一步包含1387cm^-1±2cm^-1的波数(cm^-1)值的拉曼光谱。

E16.实施方案E13或E14的结晶形式，其具有进一步包含1395cm^-1±2cm^-1的波数(cm^-1)值的拉曼光谱。

E17.一种PF-07220060的结晶形式(形式2)，其具有：(a)包含在9.6、11.8和14.7°2θ±0.2°2θ的2θ值处的峰的粉末X-射线衍射(PXRD)图；(b)包含1484、1555和1587cm^-1±2cm^-1的波数(cm^-1)值的拉曼光谱；(c)包含22.8和163.0ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的¹³C固态NMR光谱；或(d)包含-126.1和-125.6ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的¹⁹F固态NMR光谱；或(a)、(b)、(c)和(d)的任何组合。

E18.一种PF-07220060的无水结晶形式(形式6)，其具有包含-132.4和-131.1ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的¹⁹F固态NMR光谱。

E19.一种PF-07220060的无水结晶形式(形式6)，其具有包含-132.4ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的¹⁹F固态NMR光谱。

E20.一种PF-07220060的无水结晶形式(形式6)，其具有包含-131.1ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的¹⁹F固态NMR光谱。

E21.一种PF-07220060的无水结晶形式(形式6)，其具有包含在以下的2θ值处的峰的粉末X-射线衍射(PXRD)图：

(a)6.8和10.1°2θ±0.2°2θ；

(b)6.8、10.1和12.2°2θ±0.2°2θ；

(c)6.8、10.1和17.8°2θ±0.2°2θ；

(d)6.8、10.1、12.2和17.8°2θ±0.2°2θ；

(e)8.5、10.1和13.8°2θ±0.2°2θ；

(f)6.8、8.5和13.8°2θ±0.2°2θ；

(g)6.8、8.5、10.1和13.8°2θ±0.2°2θ；或

(h)6.8、8.5、10.1、12.2和13.8°2θ±0.2°2θ。

E22.实施方案E18至E21中任一项的结晶形式，其具有包含1436、1465和1566cm^-1±2cm^-1的波数(cm^-1)值的拉曼光谱。

E23.实施方案E18至E22中任一项的结晶形式，其具有包含54.7、112.6和132.8ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的¹³C固态NMR光谱。

E24.实施方案E23的结晶形式，其具有包含49.2ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的¹³C固态NMR光谱。

E25.实施方案E18至E22中任一项的结晶形式，其具有包含选自由49.2、54.7、112.6和132.8ppm±0.2ppm组成的群组的两个、三个或四个共振(ppm)值的¹³C固态NMR光谱。

E26.实施方案E18至E25中任一项的结晶形式，其具有包含-132.4ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的¹⁹F固态NMR光谱。

E27.实施方案E18至E26中任一项的结晶形式，其具有另外包含-131.1ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的¹⁹F固态NMR光谱。

E28.一种PF-07220060的无水结晶形式(形式6)，其具有包含54.7、112.6和132.8ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的¹³C固态NMR光谱。

E29.实施方案E28的结晶形式，其具有另外包含49.2ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的¹³C固态NMR光谱。

E30.一种PF-07220060的无水结晶形式(形式6)，其具有包含1436和1566cm^-1±2cm^-1的波数(cm^-1)值的拉曼光谱。

E31.实施方案E30的结晶形式，其具有另外包含1465cm^-1±2cm^-1的波数(cm^-1)值的拉曼光谱。

E32.一种PF-07220060的无水结晶形式(形式6)，其具有：

(a)包含在以下的2θ值处的峰的粉末X-射线衍射(PXRD)图：

(i)6.8和10.1°2θ±0.2°2θ；

(ii)6.8、10.1和12.2°2θ±0.2°2θ；

(iii)6.8、10.1和17.8°2θ±0.2°2θ；

(iv)6.8、10.1、12.2和17.8°2θ±0.2°2θ；

(v)8.5、10.1和13.8°2θ±0.2°2θ；

(vi)6.8、8.5和13.8°2θ±0.2°2θ；

(vii)6.8、8.5、10.1和13.8°2θ±0.2°2θ；或

(viii)6.8、8.5、10.1、12.2和13.8°2θ±0.2°2θ。

(b)包含1436、1465和1566cm^-1±2cm^-1的波数(cm^-1)值的拉曼光谱；

(c)包含54.7、112.6和132.8ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的¹³C固态NMR光谱；或

(d)包含-132.4和-131.1ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的¹⁹F固态NMR光谱；

或(a)、(b)、(c)和(d)中的两个或更多个的任何组合。

E33.一种PF-07220060的无水结晶形式(形式11)，其具有与图17中基本上相同的粉末X-射线衍射(PXRD)图。

E34.实施方案E1至E17中任一项的结晶形式，其中该结晶形式为基本上纯的结晶PF-07220060单水合物(形式2)。

E35.实施方案E18至E32中任一项的结晶形式，其中该结晶形式为基本上纯的无水结晶PF-07220060(形式6)。

E36.实施方案E33的结晶形式，其中该结晶形式为基本上纯的无水结晶PF-07220060(形式11)。

E37.一种药物组合物，其包含实施方案E1至E17和E34中任一项的结晶形式，和药学上可接受的载体或赋形剂。

E38.一种药物组合物，其包含实施方案E18至E32和E35中任一项的结晶形式，和药学上可接受的载体或赋形剂。

E39.一种PF-07220060的非晶形形式(形式8)。

E40.实施方案E39的非晶形形式，其具有包含在约4至约40°2θ±0.5°2θ的衍射角(2θ)处的宽峰的粉末X-射线衍射(PXRD)图。

E41.实施方案E39或E40的非晶形形式，其具有与图8中实质上相同的粉末X-射线衍射(PXRD)图。

E42.实施方案E39至E41中任一项的非晶形形式，其具有包含-127.5ppm±0.5ppm的共振(ppm)值的¹⁹F固态NMR光谱。

E43.实施方案E42的非晶形形式，其具有包含20.9、49.3和116.6ppm±0.5ppm的共振(ppm)值的¹³C固态NMR光谱。

E44.实施方案E39至E43中任一项的非晶形形式，其中该非晶形形式为基本上纯的非晶形PF-07220060(形式8)。

E45.一种药物组合物，其包含实施方案E39至E44中任一项的非晶形形式，和药学上可接受的载体或赋形剂。

E46.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的实施方案E1至E36中任一项的结晶形式或实施方案E39至E45中任一项的非晶形形式。

E47.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的实施方案E37、E38或E45的药物组合物。

E48.实施方案E46或E47的方法，其中该癌症选自由以下组成的群组：乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌、腹膜癌、输卵管癌、子宫颈癌、子宫癌、胰腺癌、胃癌、结肠直肠癌、食道癌、头颈癌、睾丸癌、肾上腺癌、皮肤癌、脑癌、肉瘤及淋巴瘤。

E49.实施方案E1至E36中任一项的结晶形式或实施方案E39至E45中任一项的非晶形形式，其用于治疗癌症。

E50.实施方案E37、E38或E45的药物组合物，其用于治疗癌症。

E51.实施方案E49的结晶形式或E50的药物组合物，其中该癌症选自由以下组成的群组：乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌、腹膜癌、输卵管癌、子宫颈癌、子宫癌、胰腺癌、胃癌、结肠直肠癌、食道癌、头颈癌、睾丸癌、肾上腺癌、皮肤癌、脑癌、肉瘤及淋巴瘤。

E52.一种实施方案E1至E36中任一项的结晶形式或实施方案E39至E45中任一项的非晶形形式用于制备用于治疗癌症的药物的用途。

实施例

以下提供的实施例及制备进一步说明及例示本发明的方面和实施方案。应理解，本发明的范围不由下列实施例的范围限制。

一般方法1A.粉末X-射线衍射(PXRD)

仪器方法：

使用配备有铜辐射源的Bruker AXS D8 Endeavor衍射仪进行粉末X-射线衍射分析。将发散狭缝设置在15mm连续照明下。通过PSD-Lynx Eye检测器检测衍射的辐射，其中检测器PSD开口设置在2.99°。将X-射线管电压及安培数各自设置为40kV及40mA。在铜(Cu)波长下以θ-θ测角仪自3.0至40.0°2-θ收集资料。针对形式2、形式6和形式8，使用0.01°的步长(step size)及1.0秒的阶跃时间(step time)。针对形式11，使用0.02°的步长及0.3秒的阶跃时间。将防散射屏设置为1.5mm的固定距离。使样品在资料收集期间旋转。通过将样品放入硅低背景样品架中来制备样品及在收集期间旋转样品。使用Bruker DIFFRAC Plus软件收集数据，及通过EVA衍射plus软件进行分析。

峰拾取方法：

在峰值搜索之前不处理PXRD数据文件。在EVA软件中使用峰值搜索算法，选择的具有1的阈值的峰用于进行初步峰分配。为确保有效性，人工进行调整；视觉上检查自动分配的输出，并将峰位置调整至峰最大值。一般选择具有≥3％的相对强度的峰。通常，不选择未经解析或与噪音一致的峰。与USP中指定的PXRD的峰位置相关联的典型误差对于结晶形式至多加或减(±)0.2°2-θ(USP-941)，并且对于非晶形形式至多加或减(±)0.5°2-θ。

一般方法1B.粉末X-射线衍射(PXRD)

仪器方法：

使用配备有铜辐射源的Bruker AXS D8 Endeavor衍射仪进行粉末X-射线衍射分析。将发散狭缝设置在10mm连续照明下。通过LYNXEYE_EX检测器检测衍射的辐射，其中第二狭缝设置在5.50mm下。将X-射线管电压及安培数各自设置为40kV及40mA。对于形式1，使用0.02°的步长及0.5秒的阶跃时间，在Cu波长(λ)下以θ-θ测角仪自3.0至40.0°2-θ收集数据。防散射屏在适当位置中。通过将样品放入硅低背景样品架中来制备样品及在收集期间旋转样品。使用Bruker DIFFRAC Plus软件收集数据及通过EVA衍射plus软件进行分析。

峰选择：

在峰值搜索之前不处理PXRD数据文文件。在EVA软件中使用峰值搜索算法，选择的具有1的阈值的峰用于进行初步峰分配。为确保有效性，人工进行调整；视觉上检查自动分配的输出，并将峰位置调整至峰最大值。一般选择具有≥3％的相对强度的峰。通常，不选择未经解析或与噪音一致的峰。与USP中指定的PXRD的峰位置相关联的典型误差对于结晶形式至多加或减(±)0.2°2-θ(USP-941)，并且针对非晶形形式至多加或减(±)0.5°2-θ。

一般方法2.拉曼光谱

仪器方法：

使用附接至FT-IR工作台的Thermo Scientific iS50 FT-拉曼附件收集拉曼光谱。在FT-拉曼配置中利用CaF2R分束器。光谱仪配备有1064nm二极管激光器及室温InGaAs检测器。在数据采集之前，使用聚丙乙烯进行仪器性能及校准验证。在玻璃NMR管中作为片剂或在资料收集期间保持静止的适宜样品架中分析样品。使用介于0.1与0.5W之间的激光功率及512次共添加的扫描收集光谱。收集范围为3700至100cm^-1。使用2cm^-1解析记录API光谱，并针对所有光谱利用Happ-Genzel变迹法。记录多个光谱，报告的光谱代表两个点。

峰拾取方法：

在峰拾取之前将强度标度归一化至1。使用Thermo Nicolet Omnic9.7.46软件人工识别峰。在峰最大值下拾取峰位置，并且如果在每侧存在斜率，则仅按原样识别峰；不包含峰肩。针对纯净PF-07220060形式2，在峰拾取期间利用0.06的绝对阈值与75的灵敏度。已使用标准实践(0.5向上舍入，0.4向下舍去)将峰位置四舍五入至最接近的整数。将具有介于(1-0.75)、(0.74-0.30)、(0.29-0)的归一化的峰强度的峰各自标记为强、中等和弱。

一般方法3.¹³C固态NMR(ssNMR)光谱

仪器方法：

在定位至Bruker-BioSpin Avance III 500MHz(¹H频率)NMR光谱仪中的CPMAS探针上进行固态NMR(ssNMR)分析。将材料填装至4mm转子中。使用15.0kHz的魔角旋转速率。在环境温度(未控制的温度)下收集光谱。

使用质子去耦的交叉偏振魔角旋转(CPMAS)实验收集¹³CssNMR光谱。在光谱采集期间应用80至100kHz的相位调节质子去耦场。将交叉偏振接触时间设置为2ms。对于形式1利用3.25秒，并且对于形式2、形式6和形式8利用3.5秒的再循环延迟收集光谱。调整扫描数以获得足够信噪比。¹³C化学位移标度使用¹³C CPMAS实验在结晶金刚烷的外部标准上参考，将其高磁场共振设置为29.5ppm。

使用质子去耦的魔角旋转(MAS)实验收集¹⁹F ssNMR光谱。在光谱采集期间应用80至100kHz的相位调节质子去耦场。对于形式1光谱使用5.25秒的再循环延迟。对于形式2光谱使用45秒的再循环延迟。对于形式6使用29秒，并且对于形式8利用5秒的再循环延迟收集光谱。调整扫描数以获得足够信噪比。¹⁹F化学位移标度使用¹⁹FMAS实验在三氟乙酸及水(50％/50％v/v)的外部标准上参考，将其共振设置为-76.54ppm。

峰拾取方法：

使用Bruker-BioSpin TopSpin版本3.6软件进行自动峰拾取。一般而言，针对初步峰选择使用5％相对强度的阈值。视觉上检查自动峰拾取的输出以确保有效性，并且如果必要，则进行人工调整。虽然本文中报导特定固态NMR峰值，但是由于仪器、样品及样品制备的差异，的确存在这样的峰值的范围。此为固态NMR技术中的常规做法，因为峰位置存在固有变化。¹³C及¹⁹F化学位移x-轴值的典型可变性对于结晶固体为加或减(±)0.2ppm，并且对于非晶形固体为加或减(±)0.5ppm的水平。本文中报导的固态NMR峰高度为相对强度。固态NMR强度可根据实验参数的实际设置及样品的热历史变化。

一般方法4.热重分析(TGA)

使用Discovery TGA(TA instruments)热重分析仪进行热重分析。将约10mg样品称重至铝盘中并在氮气吹扫(对于样品室及天平二者，10mL/min)下以10℃/分钟加热速率自环境(约20℃)加热至250℃。

一般方法5A.差示扫描量热法(DSC)

利用配备有冷藏冷却附件的Discovery DSC(TA instruments)进行调变式差示扫描量热法(DSC)测量。所有实验在标准/Tzero铝盘中进行。使用铟测定晶胞常数，并且使用铟及锡作为标准物进行温度校准。在连续干燥氮气吹扫(50mL/min)下进行所有测量。将约1至5mg固体样品称重至Tzero铝盘，非气密地密封并以10℃/min加热速率自-40℃加热至220℃。使用市售软件(TA Universal Analysis 2000/Trios软件，TA Instruments)分析实验数据。

一般方法5B.差示扫描量热法(DSC)

利用配备有冷藏冷却附件的Discovery DSC(TA instruments)进行DSC测量。所有实验在标准/Tzero铝盘中进行。使用铟测定晶胞常数，并且使用铟及锡作为标准物进行温度校准。在连续干燥氮气吹扫(50mL/min)下进行所有测量。将约7mg固体样品称重至Tzero铝盘，非气密地密封，并使用±1℃的调节温度幅度、100秒的调变周期和2℃/min的斜升速率自-40℃加热至165℃。使用市售软件(TA Universal Analysis 2000/Trios软件，TAInstruments)分析实验数据。

一般方法6.水分吸附(吸湿性)

在自动蒸汽吸附分析仪(TA instruments Q5000 SA)上进行水吸附及解吸研究。将微量天平使用100mg标准砝码校准。将相对湿度(RH)传感器在5.0、11.3、32.8、52.8、75.3和84.3％ RH(25℃)下使用饱和盐溶液校准。将约10至20mg粉末样品放入石英样品架中并在≤3％RH下在60℃下干燥。当样品的重量变化在5分钟内或在300分钟的最大平衡时间<0.001重量％时，假设达到平衡。然后将RH以10％的增量逐步增加至90％，接着以10％ RH增量减少至10％的最终RH。再次，当样品的重量变化在5分钟内或在300分钟的最大平衡时间<0.001重量％时，假设达到平衡。在60％ RH下的重量增加基于在初始干燥步骤后的重量。

实施例1

制备PF-07220060单水合物(形式2)

在可压接小瓶(标记为小瓶A及小瓶B)中平行运行两个反应。在相同条件及规模下运行反应，但是针对小瓶A和小瓶B的分离及重结晶程序不同，如下所示。

将每个20mL可压接小瓶配备搅拌棒并加入2-[6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-1-(丙-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]丙-2-醇(中间体(In.)1，如美国专利第10,233,188号的实施例A94中所述制备)(1.48g，3.865mmol)、3-氨基-1,5-脱水-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇盐酸盐(中间体2A)(0.68g，4.44mmol)及乙腈(MeCN)(15mL)。添加二异丙基乙胺(DIPEA)(1.745g，2.35mL，13.5mmol)，将小瓶压接并在加热套中加热至85℃并搅拌17小时。

在稍微冷却后，观察到沉淀。等分试样的LCMS分析显示产物与起始物质的80:20混合物。测量内部温度为76℃。将小瓶加热至85℃的内部温度并将浑浊混合物在该温度下再加热21小时。等分试样的LCMS分析显示产物与起始物质的92:8混合物。

将每个小瓶的反应混合物转移至圆底烧瓶中并将体积减少三分之一，然后在室温下搅拌1小时。将混合物过滤，以去除沉淀的无机固体。

将滤液用如美国专利第10,233,188号的实施例A94中所述制备的约1mg PF-07220060水合物(形式1)的晶种引晶。在几分钟后，形成浑浊悬浮液。将混合物在室温下缓慢搅拌2天。过滤稠浆液，并将烧瓶用小体积的乙腈冲洗以促进转移，并将固体用10％MeCN/二异丙醚(DIPE)冲洗。

小瓶A：PF-07220060水合物(形式1)

将MeCN/DIPE滤液减少至最小体积。将残留物分配在乙酸乙酯(EtOAc)/水之间并分离各层。将水层再一次用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥及过滤。将滤液减少至最小体积，以得到1.75g琥珀色残留物。

将残留物溶解在18mL MeCN中并在室温下搅拌。在几分钟后，固体在不引晶的情况下开始从溶液中析出。将悬浮液用拭镜纸覆盖及允许搅拌过夜。将MeCN悬浮液过滤并将固体用10％ MeCN/DIPE冲洗，然后在真空烘箱(无加热)中干燥过夜，以得到834mg白色固体。该固体提供与如美国专利第10,233,188号的实施例A94中所述制备的PF-07220060水合物(形式1)的真正样品一致的PXRD图(图5)。

小瓶B：PF-07220060单水合物(形式2)

将MeCN/DIPE滤液浓缩至干并将固体在真空烘箱中在55℃下干燥约1小时，以得到1.8g稍粘稠的灰白色固体。LCMS和¹H NMR分析显示固体被DIPEA盐酸盐污染。将固体重悬浮在18mL 10％MeCN/水中，以得到稠浆液，将其进一步用另外18mL部分的10％MeCN/水稀释。将稠混合物在室温下搅拌20分钟，然后过滤并用130mL 10％ MeCN/水冲洗。

将固体在真空烘箱中在55℃下干燥过夜，以得到1.75g结晶材料。在进一步表征后，材料被确定为具有新的PXRD图(图1)及被确定为PF-07220060单水合物(形式2)。在1.0当量的水的情况下通过元素分析。针对C₂₂H₂₇N₅O₃FCl.1.0H₂O的分析计算值：C:54.82；H:6.07；N:14.53；Cl:7.36；实测值：C:54.73，54.81；H:6.08，6.12；N:14.42，14.45；Cl；7.19。

实施例2

PF-07220060单水合物(形式2)的替代制备

步骤1：1,5-脱水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羟基丙-2-基)-1-(丙-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇(PF-07220060)。

向用氮气吹扫的200L反应器中加入乙腈(45L，5体积(vol))。将反应器设置为25℃±5℃的夹套温度(Tj)并加入2-[6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-1-(丙-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]丙-2-醇(Int.1，9kg，23.34mol)和3-氨基-1,5-脱水-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇(Int.2B，3.867kg，32.68mol，1.4当量)。将混合物在中等速度下搅拌最少10分钟，之后加入DIPEA(8.132L，46.68mol，2当量)。将反应器设置至80℃±5℃的Tj并将反应在氮气气氛下加热36小时。需要第二次加入DIPEA(2L，11.67mol，0.5当量)以在80℃±5℃的Tj下再加热6小时后推动至97％反应完成。历时20分钟加入处理水(45.00L，5体积)，同时维持75℃±10℃的温度并将反应历时60分钟冷却至25℃±5℃，并在此温度下保持18小时。

将溶剂在轻度真空下减少至约35体积并用在反应器外部通过冷却/刮取30mL等分试样产生的结晶物质对所得溶液引晶。在结晶出现后，将所得混合物历时18小时在室温下造粒。

通过经由Nutsche过滤器过滤收集粗产物PF-07220060并将滤饼用MeCN/水(45L，10体积，1:1混合物)冲洗，并在氮气下吹干，以得到呈浅棕色固体的粗制1,5-脱水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羟基丙-2-基)-1-(丙-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇(PF-07220060)(10kg，94.38％产率，UPLC纯度97％)。

步骤1R：1,5-脱水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羟基丙-2-基)-1-(丙-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇单水合物(PF-07220060)(形式2)。

在200L反应器中，加入异丙醇(100L，10体积)和粗制1,5-脱水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羟基丙-2-基)-1-(丙-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇(PF-07220060，10kg，21.56mol)。将反应器设置为40℃±15℃的Tj并将混合物在氮气下搅拌直至实现完全溶解(60min)。将溶液冷却至25℃±5℃并将其转移至保持滚筒。

在200L反应器中，加入微粒过滤器处理水(135L，13.5体积)。将反应器设置为40℃±5℃的Tj并将含有产物的异丙醇溶液通过聚丙烯微粒过滤器添加至反应器中，同时在真空下蒸馏。视需要调整转移速率及反应器压力以蒸馏异丙醇，同时在200L容器中维持约135L的恒定体积及约85/15的水与异丙醇比率。一旦完成添加，将产物造粒48小时并使用高剪切湿磨法减小粒子尺寸。

将产物通过Nutsche过滤器过滤并将滤饼用27L处理水洗涤并在真空下抽干。将产物转移至烘箱托盘中并历时4小时在真空下在30℃±10℃下进一步干燥，以得到呈白色固体的1,5-脱水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羟基丙-2-基)-1-(丙-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇(PF-07220060)单水合物(形式2)(9.2kg，81％产率，UPLC纯度98.6％)。

实施例3

PF-07220060单水合物(形式2)的表征

根据实施例2制备的PF-07220060单水合物(形式2)如下表征：

PXRD数据

图1显示根据一般方法1A收集的PF-07220060单水合物(形式2)的PXRD数据。表1中提供在衍射角2-θ°(°2θ)±0.2°2θ处的PXRD峰及其相对强度的列表。

表1：PF-07220060单水合物(形式2)的PXRD峰列表(2-θ°)

FT-拉曼数据

图2显示根据一般方法2收集的PF-07220060单水合物(形式2)的FT-拉曼光谱。表2中提供以cm^-1±2cm^-1表示的FT-拉曼峰(cm^-1)及定性强度的完整列表。如下表示归一化的峰强度：w＝弱；m＝中等；s＝强。

表2：PF-07220060单水合物(形式2)的FT拉曼峰列表(cm^-1)

ssNMR数据

图3显示根据一般方法3收集的PF-07220060单水合物(形式2)的碳CPMAS光谱。化学位移以百万分率(ppm)表示并参考在29.5ppm下的固相金刚烷的外部样品。在表3中以ppm±0.2ppm提供形式2的ssNMR ¹³C化学位移(ppm)的列表。

表3：PF-07220060单水合物(形式2)的ssNMR ¹³C化学位移(ppm)

图4显示根据一般方法3收集的PF-07220060单水合物(形式2)的¹⁹F ssNMR光谱。化学位移以百万分率(ppm)表示并参考三氟乙酸和水(50/50体积/体积)的外部标准，将其共振设置为-76.54ppm(如根据纯净TMS所测定)。

表4.PF-07220060单水合物(形式2)的¹⁹F固态NMR峰列表(ppm)。

实施例4

比较例：PF-07220060水合物(形式1)的制备

PF-07220060水合物(形式1)根据美国专利第10,233,188号的实施例A94中所述的程序制备为白色结晶固体。测定结晶固体为具有不明确化学计量的水合物，并被确定为PF-07220060水合物(形式1)。

实施例5

比较例：PF-07220060水合物(形式1)的供选择的制备

实施例5A：将如实施例2中所述制备的结晶PF-07220060单水合物(形式2)(348mg)和乙腈(3.00mL)在室温下搅拌。在搅拌约24小时后，从混合物取出少量等分试样(约0.1mL)用于利用PXRD分析。将剩余物质再搅拌一天。在搅拌总计两天后，利用真空过滤收集白色固体并用乙腈(2×0.500mL)洗涤。282mg，81％。通过PXRD证实固体已转化成PF-07220060水合物(形式1)。

实施例5B：将如实施例2中所述制备的PF-07220060单水合物(形式2)(1.01529g)与乙腈(10.0mL)组合。在搅拌3天后，利用真空过滤收集固体并在玻璃料过滤器(filterfrit)上干燥。测定结晶固体为PF-07220060水合物(形式1)。

实施例6

PF-07220060水合物(形式1)的表征

如实施例5B中所述制备的PF-07220060水合物(形式1)如下表征：

PXRD数据

图5显示根据一般方法1B收集的PF-07220060水合物(形式1)的PXRD数据。

ssNMR数据

图6显示根据一般方法3收集的PF-07220060水合物(形式1)的碳CPMAS光谱。化学位移以百万分率(ppm)表示并参考在29.5ppm下的固相金刚烷的外部样品。在表5中以ppm±0.2ppm提供形式1的ssNMR ¹³C化学位移(ppm)的列表。

表5：PF-07220060水合物(形式1)的ssNMR ¹³C化学位移(ppm)

图7显示根据一般方法3收集的PF-07220060水合物(形式1)的¹⁹F ssNMR光谱。化学位移以百万分率(ppm)表示并参考三氟乙酸和水(50/50体积/体积)的外部标准，将其共振设置为-76.54ppm(如根据纯净TMS所测定)。在表6中以ppm±0.2ppm提供形式1的ssNMR ¹⁹F化学位移(ppm)的列表。

表6.PF-07220060水合物(形式1)的19F固态NMR峰列表(ppm)。

实施例7

PF-07220060水合物(形式1)向PF-07220060单水合物(形式2)的转化

将如实施例1，小瓶A中所述制备的结晶PF-07220060水合物(形式1)(25mg)悬浮在10％ MeCN/水(0.5mL)中并在室温下制浆约30分钟。通过PXRD证实悬浮液的等分试样已转化为PF-07220060单水合物(形式2)。

实施例8

非晶形PF-07220060(形式8)的制备

将如实施例2中所述制备的PF-07220060单水合物(形式2)(331.7mg)在小铝盘中在约165℃下熔融。将所得浅黄色液体放入冰水中并快速冷却。液体变成浅黄色透明固体。将固体转移至小瓶中并用抹刀压碎成浅黄色粉末，其通过PXRD测定为非晶形PF-07220060(形式8)(294.2mg，89％)。

实施例9

非晶形PF-07220060(形式8)的供选择的制备

将如实施例2中所述制备的PF-07220060单水合物(形式2)(约2g)和乙腈(100mL)合并，并超声处理5分钟。然后将样品放入50℃水浴中15分钟直至固体完全溶解。添加水(5.0mL)，之后将样品再超声处理5分钟。将所得溶液通过0.20mm PTFE过滤器过滤。将滤液用干冰/丙酮浴冷冻并放入Labconco FreezeZone-105℃冷冻干燥器中。将样品保持在冷冻干燥器上直至去除所有溶剂。

实施例10

非晶形PF-07220060(形式8)的表征

如实施例9中所述制备的非晶形PF-07220060(形式8)如下表征：

PXRD数据

图8显示根据一般方法1A收集的非晶形PF-07220060(形式8)的PXRD数据。

调变式差示扫描量热法(DSC)

图9显示根据一般方法5B收集的非晶形PF-07220060(形式8)的调变式DSC扫描，其显示102℃±5℃的玻璃化转变温度(Tg)。

FT-拉曼数据

图10显示根据一般方法2收集的非晶形PF-07220060(形式8)的FT-拉曼光谱。在表7中以cm^-1±2cm^-1提供FT-拉曼峰(cm^-1)及定性强度的完整列表。如下指示归一化的峰强度：w＝弱；m＝中等；s＝强。

表7.非晶形PF-07220060(形式8)的FT拉曼峰列表(cm^-1)

ssNMR数据

图11显示根据一般方法3收集的非晶形PF-07220060(形式8)的碳CPMAS光谱。化学位移以百万分率(ppm)表示并参考在29.5ppm下的固相金刚烷的外部样品。在表8中以ppm±0.2ppm提供形式8的ssNMR ¹³C化学位移(ppm)的列表。

表8.非晶形PF-07220060(形式8)的ssNMR ¹³C化学位移(ppm)

图12显示根据一般方法3收集的非晶形PF-07220060(形式8)的¹⁹F ssNMR光谱。化学位移以百万分率(ppm)表示并参考三氟乙酸和水(50/50体积/体积)的外部标准，将其共振设置为-76.54ppm(如根据纯净TMS所测定)。

表9.PF-07220060水合物(形式8)的19F固态NMR峰列表(ppm)。

实施例11

无水结晶PF-07220060(形式6)的制备

将如实施例9中所述制备的非晶形PF-07220060(形式8)(991.94mg)添加至具有搅拌棒的20mL小瓶中。添加甲苯(7.50mL)并将混合物升温至100℃。在100℃下搅拌1小时后，利用真空过滤收集固体(趁热)并在真空下在50℃下干燥，以得到无水结晶PF-07220060(形式6)。614mg，62％。

实施例12

无水结晶PF-07220060(形式6)的表征

如实施例11中所述制备的无水结晶PF-07220060(形式6)如下表征：

PXRD数据

图13显示根据一般方法1A收集的PXRD数据。表10中提供以衍射角2-θ°(°2θ)±0.2°2θ及其相对强度的PXRD峰列表。

表10：无水结晶PF-07220060(形式6)的PXRD峰列表(2-θ°)

/>

FT-拉曼数据

图14显示根据一般方法2收集的无水结晶PF-07220060(形式6)的FT-拉曼光谱。在表11中以cm^-1±2cm^-1提供FT-拉曼峰(cm^-1)及定性强度的完整列表。如下指示归一化的峰强度：w＝弱；m＝中等；s＝强。

表11.无水结晶PF-07220060(形式6)的FT拉曼峰列表(cm^-1)

/>

ssNMR数据

图15显示根据一般方法3收集的无水结晶PF-07220060(形式6)的碳CPMAS光谱。化学位移以百万分率(ppm)表示并参考在29.5ppm下的固相金刚烷的外部样品。在表12中以ppm±0.2ppm提供形式6的ssNMR ¹³C化学位移(ppm)的列表。

表12：无水结晶PF-07220060(形式6)的ssNMR ¹³C化学位移(ppm)

图16显示根据一般方法3收集的无水结晶PF-07220060(形式6)的¹⁹F ssNMR光谱。化学位移以百万分率(ppm)表示并参考三氟乙酸和水(50/50体积/体积)的外部标准，将其共振设置为-76.54ppm(如根据纯净TMS所测定)。在表13中以ppm±0.2ppm提供形式6的ssNMR ¹⁹F化学位移(ppm)的列表。

表13.无水结晶PF-07220060(形式6)的¹⁹F固态NMR峰列表(ppm)。

实施例13

制备无水结晶PF-07220060(形式11)

将如实施例2中所述制备的PF-07220060单水合物(形式2)(1.8g)在真空下在75℃下脱水4天，以得到无水结晶PF-07220060(形式11)。

通过PXRD表征形式11：

图17显示根据一般方法1A收集的无水结晶PF-07220060(形式11)的PXRD数据。

实施例14

PF-07220060单水合物(形式2)的固态稳定性分析

研究PF-07220060单水合物(形式2)的加速固态化学稳定性和光稳定性。在70℃/5％RH和70℃/75％RH下储存1周以及在40℃/5％RH和40℃/75％RH下储存6周后通过UPLC(超高效液相色谱法)评价PF-07220060单水合物(形式2)的固态化学/湿度稳定性。在挑战条件下相对于在环境温度下储存的对照样品测定在指定RRT(相对保留时间)值下的确定的杂质峰的百分比。RRT通过将杂质的保留时间(RT)除以形式2的RT来计算。在表14和表15中分别提供在70℃/5％RH和70℃/75％RH下持续一周的数据。

表14.PF-07220060单水合物(形式2)在70℃/5％RH下的稳定性试验

表15.PF-07220060单水合物(形式2)在70℃/75％RH下的稳定性试验

在任何受压样品(即，在70℃/75％ RH和70℃/5％ RH下一周，或在40℃/75％RH和40℃/5％RH下6周)中与对照样品相比未观察到外观的显著变化。单个杂质增长不超过0.2％，并且受压样品中的总杂质不超过2.0％。

粉末X-射线衍射用于评估对照及受压样品的固体形式。在将PF-07220060单水合物(形式2)在70℃/75％ RH下储存一周或在40℃/75％RH下储存六周后未检测到形式变化。在升高的温度和低湿度条件下，将PF-07220060单水合物(形式2)在70℃/5％ RH下储存一周观察到轻微无序，并且在40℃/5％ RH下储存六周观察到无序。

在等效于2x国际协调会议(International Conference on Harmonisation/ICH)指南的光暴露后评价PF-07220060单水合物(形式2)的固态光稳定性。在2x ICH光稳定性样品中与以箔缠绕的黑暗对照样品相比未观察到外观的显著变化。单个杂质增长不超过0.2％，并且2x ICH光稳定性样品中的总杂质不超过2.0％。对照及受压样品的粉末X-射线衍射评估证实在2x ICH条件下不存在形式变化。表16中提供光稳定性数据。

表16.PF-07220060单水合物(形式2)的光稳定性试验

NMT＝不超过

实施例15

PF-07220060单水合物(形式2)的水分吸附分析

根据一般方法6进行如实施例2中所述制备的PF-07220060单水合物(形式2)的水吸附及解吸研究。表17中提供数据。

表17.PF-07220060单水合物(形式2)的水分吸附分析。

温度(℃)	RH(％)	重量增加(％)
			60	0	0.00
25	0	0.00
			25	10	0.45
25	20	0.49
			25	30	0.51
25	40	0.52
			25	50	0.54
25	60	0.56
			25	70	0.57
25	80	0.59
			25	90	0.62
25	80	0.61
			25	70	0.60
25	60	0.60
			25	50	0.58
25	40	0.57
			25	30	0.56
25	20	0.55
			25	10	0.54

实施例16

PF-07220060水合物(形式1)的水分吸附分析

根据一般方法6进行如实施例5B中所述制备的PF-07220060水合物(形式1)的水吸附及解吸研究。表18中提供数据。

表18.PF-07220060水合物(形式1)的水分吸附分析

温度(℃)	RH(％)	重量增加(％)
			60	0	0.00
25	0	0.05
			25	10	1.23
25	20	2.34
			25	30	2.84
25	40	3.10
			25	50	3.26
25	60	3.37
			25	70	3.46
25	80	3.53
			25	90	3.61
25	80	3.55
			25	70	3.49
25	60	3.41
			25	50	3.30
25	40	3.13
			25	30	2.87
25	20	2.38
			25	10	1.26

实施例17

比较吸湿性实验

根据一般方法6使用水分吸附分析进行比较吸湿性实验。数据概述在表19中。在25℃，60％ RH下使用水分吸附评价PF-07220060形式1、2、6和8。对于形式中的任一个，通过PXRD未检测到在完成运行时的形式变化。形式2和形式6显示降低的吸湿性及相对于形式8和形式1的显著更少的重量增加，形式8和形式1具有最高重量增加。

表19.形式1、2、6和8的比较水分吸附数据

实施例18

竞争性浆液实验

在形式1与形式2之间(条目1)，以及在形式6与形式2之间(条目2)在2-丙醇/1％水中进行竞争性浆液实验。数据概述在表20中。

条目1：将PF-07220060水合物(形式1)(64.3mg)、PF-07220060单水合物(形式2)(67.7mg)、2-丙醇(0.990mL)和水(0.010mL)在室温下搅拌15小时。利用真空过滤收集固体并利用PXRD分析。PXRD数据与PF-07220060单水合物(形式2)一致。

条目2：将无水PF-07220060(形式6)(56.5mg)、PF-07220060单水合物(形式2)(59.4mg)、2-丙醇(0.990mL)和水(0.010mL)在室温下搅拌15小时。利用真空过滤收集固体并利用PXRD分析。PXRD数据与PF-07220060单水合物(形式2)一致。

形式1和形式6在竞争性浆液中在2-丙醇/1％水中转化成形式2。基于竞争性浆液实验，形式2在15％ RH以上热力学稳定。

表20.在2-丙醇/1％水中的竞争性浆液实验的概述。

条目	进入形式	输出形式
			1	形式1+形式2	形式2
2	形式6+形式2	形式2

实施例19

比较热稳定性实验

通过根据一般方法4的热重分析(TGA)和根据一般方法5A的差示扫描量热法(DSC)获得热稳定性数据。数据显示在表21中。形式6和形式2显示相对于形式1和形式8的改善的热稳定性。

表21.形式1、2、6和8的热稳定性数据

可对上述进行修改而不背离本发明的基本方面。虽然本发明已参考一或多个特定实施方案实质上详细描述，但是本领域普通技术人员将认识到，可对本申请中具体公开的实施方案作出变化，并且这样的修改及改进仍在本发明的范围及精神内。

Claims (25)

1.一种1,5-脱水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羟基丙-2-基)-1-(丙-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-2,3-二脱氧-D-苏式-戊糖醇(PF-07220060)单水合物的结晶形式(形式2)，其具有包含-126.1和-125.6ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的¹⁹F固态NMR光谱。

2.一种PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)，其具有包含在9.6、11.8和14.7°2θ±0.2°2θ的2θ值的峰的粉末X-射线衍射(PXRD)图。

3.如权利要求2的结晶形式，其具有另外包含在12.4°2θ±0.2°2θ的2θ值的峰的PXRD图。

4.如权利要求2或3的结晶形式，其具有另外包含在21.0°2θ±0.2°2θ的2θ值的峰的PXRD图。

5.如权利要求2、3或4的结晶形式，其具有包含1484、1555和1587cm^-1±2cm^-1的波数(cm^-1)值的拉曼光谱。

6.如权利要求5的结晶形式，其具有另外包含1387cm^-1±2cm^-1的波数(cm^-1)值的拉曼光谱。

7.如权利要求5或6的结晶形式，其具有另外包含1395cm^-1±2cm^-1的波数(cm^-1)值的拉曼光谱。

8.如权利要求2至7中任一项的结晶形式，其具有包含22.8和163.0ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的¹³C固态NMR光谱。

9.如权利要求8的结晶形式，其具有另外包含选自由50.3、109.8和129.1ppm±0.2ppm组成的群组的一个、两个或三个共振(ppm)值的¹³C固态NMR光谱。

10.如权利要求2至9中任一项的结晶形式，其具有包含-126.1ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的¹⁹F固态NMR光谱。

11.如权利要求2至10中任一项的结晶形式，其具有另外包含-125.6ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的¹⁹F固态NMR光谱。

12.一种PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)，其具有包含22.8和163.0ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的¹³C固态NMR光谱。

13.如权利要求12的结晶形式，其具有另外包含选自由50.3、109.8和129.1ppm±0.2ppm组成的群组的一个、两个或三个共振(ppm)值的¹³C固态NMR光谱。

14.一种PF-07220060单水合物的结晶形式(形式2)，其具有：(a)包含在9.6、11.8和14.7°2θ±0.2°2θ的2θ值的峰的粉末X-射线衍射(PXRD)图；(b)包含1484、1555和1587cm^-1±2cm^-1的波数(cm^-1)值的拉曼光谱；(c)包含22.8和163.0ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的¹³C固态NMR光谱；或(d)包含-126.1和-125.6ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的¹⁹F固态NMR光谱；或(a)、(b)、(c)和(d)的任何组合。

15.一种PF-07220060的无水结晶形式(形式6)，其具有：(a)包含在8.5、10.1和13.8°2θ±0.2°2θ的2θ值的峰的粉末X-射线衍射(PXRD)图；(b)包含1436、1465和1566cm^-1±2cm^-1的波数(cm^-1)值的拉曼光谱；(c)包含54.7、112.6和132.8ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的¹³C固态NMR光谱；或(d)包含-132.4和-131.1ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的¹⁹F固态NMR光谱；或(a)、(b)、(c)和(d)中的两个或更多个的任何组合。

16.一种PF-07220060的无水结晶形式(形式11)，其具有与图17基本上相同的粉末X-射线衍射(PXRD)图。

17.如权利要求1至16中任一项的结晶形式，其中所述结晶形式是基本上纯的。

18.一种PF-07220060的非晶形形式(形式8)，其具有包含-127.5ppm±0.5ppm的共振(ppm)值的¹⁹F固态NMR光谱。

19.如权利要求18的非晶形形式，其具有包含20.9、49.3和116.6ppm±0.5ppm的共振(ppm)值的¹³C固态NMR光谱。

20.如权利要求18或19的非晶形形式，其具有在约4至约40°2θ±0.5°2θ的衍射角(2θ)的PXRD峰。

21.一种药物组合物，其包含如权利要求1至17中任一项的结晶形式，或如权利要求18至20中任一项的非晶形形式，和药学上可接受的载体或赋形剂。

22.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至17中任一项的结晶形式或如权利要求18至20中任一项的非晶形形式。

23.如权利要求22的方法，其中所述癌症选自由以下组成的群组：乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌、腹膜癌、输卵管癌、子宫颈癌、子宫癌、胰腺癌、胃癌、结肠直肠癌、食道癌、头颈癌、睾丸癌、肾上腺癌、皮肤癌、脑癌、肉瘤及淋巴瘤。

24.如权利要求1至17中任一项的结晶形式或如权利要求18至20中任一项的非晶形形式，其用于治疗癌症。

25.如权利要求24的结晶形式，其中所述癌症选自由以下组成的群组：乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌、腹膜癌、输卵管癌、子宫颈癌、子宫癌、胰腺癌、胃癌、结肠直肠癌、食道癌、头颈癌、睾丸癌、肾上腺癌、皮肤癌、脑癌、肉瘤及淋巴瘤。