KR20230121756A - Fgfr 억제제 및 이의 제조 및 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 부분적으로는 결정질 형태의 N-(4-(4-아미노-5-(3-플루오로-4-((4-메틸피리미딘-2-일)옥시)페닐)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)메타크릴아미드, 이의 염, 이의 공결정, 및 이의 변형태에 관한 것이다.
Description
관련 특허원들에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 11월 18일자로 출원된 미국 가특허원 63/115,319에 대한 이익을 주장하며, 이들 각각의 내용은 인용에 의해 본 명세서에 포함되어 있다.
섬유아세포 성장인자 수용체(fibroblast growth factor receptor)(FGFR1, FGFR2, FGFR3 및 FGFR4)는 세포외 리간드 결합 도메인 및 세포내 티로신 키나아제 도메인으로 이루어진 수용체 티로신 키나아제이다. FGF 리간드의 결합은 수용체 이량체화 및 세포내 도메인의 구조적 변화를 유도하여, 키나아제 도메인 및 세포내 꼬리의 분자간 인산전이반응(intermolecular transphosphorylation)를 초래한다. 인산화반응 잔기는 증식, 생존, 분화, 이동 및 혈관신생을 포함한 세포 행동으로 이어지는 다운스트림 신호전달 캐스케이드를 촉진하는 어댑터 단백질의 도킹 지점 역할을 한다. 조절되지 않은 FGFR 신호전달은 FGFR 유전자 증폭(amplification) 또는 융합(fusion); FGFR 과오 돌연변이; 후성유전적 및/또는 전사 조절자의 조절장애로 인한 수용체 과발현, 또는 종양 미세환경에서의 FGF 리간드의 상향조절(upregulation)을 통해 발생할 수 있다. FGFR은 다수의 세포 유형에서 발현되므로, 비정상적인 FGFR 신호전달은 종양발생(oncogenesis), 종양 진행, 및 다수의 종양 유형에 걸친 요법에 대한 내성과 관련이 있다 (FGFR 신호전달을 검토하기 위해, 문헌[N. Turner and R. Grose, Nat. Rev. Cancer 2010, 10:116-129] 및 본원에 인용된 문헌들을 참조한다).
pan-FGFR1-3 저해제는 다수의 FGFR-변경된 암에서 임상 반응을 생성하였지만, 표적 독성(on-target toxicity)은 이러한 저해제의 투약량을 제한한다. pan-FGFR 저해의 가장 흔한 부작용 중 하나는 고인산혈증(hyperphosphatemia)이다. 인산염 재흡수의 조절은 FGFR3 및 FGFR1에 의해 매개된다. 따라서, FGFR1을 보존하는 FGFR-선택적 저해제가 필요하다 (J. Gattineni et al., Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2014, 306:F351-F358; X. Han et al., PLoS One 2016, 11:e0147845). FGFR2 유전자 융합을 포함하는 암 및 FGFR2 증폭 및/또는 FGFR2 활성화 돌연변이를 갖는 암은 pan-FGFR 저해에 대한 반응을 보여주지만, 반응의 낮은 속도와 지속기간은 이것이 독성에 의해 제한되었음을 시사한다. 따라서, FGFR2-선택적 저해제 화합물, 및 상기 화합물에 의한 암 및 다른 장애의 치료 방법이 요망되고 있다 (pan-FGFR1-3 저해제 및 임상 반응을 검토하기 위해, 문헌[I. S. Babina and N.C. Turner, Nat. Rev. Cancer 2017, 17:318-332; M. Katoh, Nat. Rev. Clin. Oncol. 2019, 16:105-122] 및 본원에 인용된 문헌들을 참고한다).
다형성(polymorphism)은 하나 이상의 결정 격자 배열로 결정화되는 물질의 능력이다. 결정화 또는 다형성은 약물 물질의 고체 상태 특성의 여러 측면에 영향을 끼칠 수 있다. 결정질 형태(crystalline form)는 무정형 형태(amorphous form)와는 상당히 상이할 수 있으며 물질의 다른 결정 형태는 용해도, 용해 속도 및/또는 생체 이용율을 포함하여 많은 측면에서 서로 상당히 상이할 수 있다. 일반적으로, 주어진 화합물이 다양한 결정질 고체 형태를 형성할지 여부를 예측하기는 어렵다. 이러한 결정질 고체 형태의 물리적 특성을 예측하는 것은 훨씬 더 어렵다. 또한, 특정 제형, 예를 들어 피하 사용에 적합한 제형에 대한 치료 제제(therapeutic agent)의 결정질 형태를 갖는 것이 유리할 수 있다.
본 발명은 일반적으로 화학식 I 내지 IV의 화합물 및 이의 용매화물, 및 이의 결정질 형태에 관한 것이다.
하나의 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 용매화물이 본원에 제공된다.
여기서, 각각의 X, m, 및 n은 독립적으로 본원 양태에 정의되고 기재된 바와 같다. 일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 용매화물은 본원에 개시된 결정질 형태이다.
다른 측면에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 용매화물이 본원에 제공된다.
여기서, 각각의 X, p, 및 q는 독립적으로 본원 양태에 정의되고 기재된 바와 같다. 일부 양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 용매화물은 본원에 개시된 결정질 형태이다.
다른 측면에서, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 용매화물이 본원에 제공된다.
여기서, 각각의 X, r, 및 s는 독립적으로 본원 양태에 정의되고 기재된 바와 같다. 일부 양태에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 용매화물은 본원에 개시된 결정질 형태이다.
다른 측면에서, 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 용매화물이 본원에 제공된다.
여기서, 각각의 X, t, 및 u는 독립적으로 본원 양태에 정의되고 기재된 바와 같다. 일부 양태에서, 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 용매화물은 본원에 개시된 결정질 형태이다.
다른 측면에서, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 용매화물, 또는 결정질 형태, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다.
다른 측면에서, FGFR2 활성을 억제하고 본원에 개시된 장애, 질환, 및/또는 병태를 치료하기 위해 본원에 개시된 화합물 또는 이의 용매화물, 또는 결정질 형태, 또는 이의 약제학적 조성물을 사용하는 방법이 본원에 제공된다.
도 1a는 A형의 화합물 I-1의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 1b는 A형의 화합물 I-1의 특징을 시차 주사 열량계(DSC)에 의해 도시한다.
도 1c는 A형의 화합물 I-1의 특징을 열중량 분석(TGA)에 의해 도시한다.
도 1d는 A형의 화합물 I-1의 특징을 동적 증기 수착(DVS)에 의해 도시한다.
도 2a는 B형의 화합물 I-1의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 2b는 B형의 화합물 I-1의 특징을 시차 주사 열량계(DSC)에 의해 도시한다.
도 2c는 B형의 화합물 I-1의 특징을 열중량 분석(TGA)에 의해 도시한다.
도 2d는 B형의 화합물 I-1의 특징을 동적 증기 수착(DVS)에 의해 도시한다.
도 3a는 C형의 화합물 I-1의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 3b는 C형의 화합물 I-1의 특징을 시차 주사 열량계(DSC)에 의해 도시한다.
도 3c는 C형의 화합물 I-1의 특징을 열중량 분석(TGA)에 의해 도시한다.
도 3d는 C형의 화합물 I-1의 특징을 동적 증기 수착(DVS)에 의해 도시한다.
도 4a는 D형의 화합물 I-1의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 4b는 D형의 화합물 I-1의 특징을 시차 주사 열량계(DSC)에 의해 도시한다.
도 4c는 D형의 화합물 I-1의 특징을 열중량 분석(TGA)에 의해 도시한다.
도 4d는 D형의 화합물 I-1의 특징을 동적 증기 수착(DVS)에 의해 도시한다.
도 4e는 D형의 화합물 I-1의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 5a는 E형의 화합물 I-1의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 5b는 E형의 화합물 I-1의 특징을 시차 주사 열량계(DSC)에 의해 도시한다.
도 6a는 F형의 화합물 I-1의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 6b는 F형의 화합물 I-1의 특징을 시차 주사 열량계(DSC)에 의해 도시한다.
도 6c는 F형의 화합물 I-1의 특징을 열중량 분석(TGA)에 의해 도시한다.
도 6d는 F형의 화합물 I-1의 특징을 동적 증기 수착(DVS)에 의해 도시한다.
도 7a는 G형의 화합물 I-1의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 7b는 G형의 화합물 I-1의 특징을 시차 주사 열량계(DSC)에 의해 도시한다.
도 7c는 G형의 화합물 I-1의 특징을 열중량 분석(TGA)에 의해 도시한다.
도 7d는 G형의 화합물 I-1의 특징을 동적 증기 수착(DVS)에 의해 도시한다.
도 8a는 H형의 화합물 I-1의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 8b는 H형의 화합물 I-1의 특징을 시차 주사 열량계(DSC)에 의해 도시한다.
도 8c는 H형의 화합물 I-1의 특징을 열중량 분석(TGA)에 의해 도시한다.
도 8d는 H형의 화합물 I-1의 특징을 동적 증기 수착(DVS)에 의해 도시한다.
도 9a는 I형의 화합물 I-1의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 9b는 I형의 화합물 I-1의 특징을 시차 주사 열량계(DSC)에 의해 도시한다.
도 9c는 I형의 화합물 I-1의 특징을 열중량 분석(TGA)에 의해 도시한다.
도 9d는 I형의 화합물 I-1의 특징을 동적 증기 수착(DVS)에 의해 도시한다.
도 9e는 I형의 화합물 I-1의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 10a는 J형의 화합물 I-1의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 10b는 J형의 화합물 I-1의 특징을 시차 주사 열량계(DSC)에 의해 도시한다.
도 10c는 J형의 화합물 I-1의 특징을 열중량 분석(TGA)에 의해 도시한다.
도 10d는 J형의 화합물 I-1의 특징을 동적 증기 수착(DVS)에 의해 도시한다.
도 11a는 K형의 화합물 I-1의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 11b는 K형의 화합물 I-1의 특징을 시차 주사 열량계(DSC)에 의해 도시한다.
도 11c는 K형의 화합물 I-1의 특징을 열중량 분석(TGA)에 의해 도시한다.
도 11d는 K형의 화합물 I-1의 특징을 동적 증기 수착(DVS)에 의해 도시한다.
도 12는 화합물 I-1의 A형 내지 K형에 해당하는 패턴 1 내지 11의 생성을 위한 절차를 도시한다. 패턴 1은 A형에 해당한다. 패턴 2는 B형에 해당한다. 패턴 3은 C형에 해당한다. 패턴 4는 D형에 해당한다. 패턴 5는 E형에 해당한다. 패턴 6은 F형에 해당한다. 패턴 7은 G형에 해당한다. 패턴 8은 H형에 해당한다. 패턴 9은 I형에 해당한다. 패턴 10은 J형에 해당한다. 패턴 11은 K형에 해당한다.
도 13a는 화합물 I-2(유리 형태)의 X-선 회절 패턴 1 내지 5(A형 내지 E형)를 도시한다.
도 13b는 B형의 화합물 I-2(유리 형태)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 13c는 B형의 화합물 I-2의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 13d는 B형의 화합물 I-2 열중량 분석(하부) 및 시차 주사 열량계(상부)의 특징을 도시한다.
도 13e는 40℃/75% 상대 습도 및 25℃/97% 상대 습도에서 정적 저장(static storage)을 하기 전과 후의 B형의 화합물 I-2의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 14a는 40℃/75% 상대 습도에서 1주 저장을 하기 전과 후의 A형의 화합물 I-3(HBr 염)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 14b는 A형의 화합물 I-3의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 14c는 A형의 화합물 I-3의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 15a는 40℃/75% 상대 습도에서 1주 저장을 하기 전과 후의 B형의 화합물 I-4(설페이트 염)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 15b는 B형의 화합물 I-4의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 15c는 B형의 화합물 I-4의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 16a는 40℃/75% 상대 습도에서 1주 저장을 하기 전과 후의 A형의 화합물 I-5(p-토실레이트 염)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 16b는 A형의 화합물 I-5의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 16c는 A형의 화합물 I-5의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 17a는 40℃/75% 상대 습도에서 1주 저장을 하기 전과 후의 A형의 화합물 I-6(메실레이트 염)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 17b는 A형의 화합물 I-6의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 17c는 A형의 화합물 I-6의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 18a는 40℃/75% 상대 습도에서 1주 저장을 하기 전과 후의 A형의 화합물 I-7(베실레이트 염)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 18b는 A형의 화합물 I-7의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 18c는 A형의 화합물 I-7의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 19a는 40℃/75% 상대 습도에서 1주 저장을 하기 전과 후의 A형의 화합물 I-8(말리에이트 염)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 19b는 A형의 화합물 I-8의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 19c는 A형의 화합물 I-8의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 20은 화합물 I-2의 푸마르산 공결정(cocrystal)의 A형의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 21은 화합물 I-2의 말론산 공결정의 A형의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 22는 화합물 I-2의 벤조산 공결정의 A형의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 23은 화합물 I-2의 벤즈아미드 공결정의 A형의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 24a는 A형의 화합물 II-1(유리 형태)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 24b는 A형의 화합물 II-1의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 24c는 시차 주사 열량계(DSC)에 의해 A형의 화합물 II-1의 특징을 도시한다.
도 24d는 A형의 화합물 II-1의 특징을 열중량 분석(TGA)에 의해 도시한다.
도 24e는 40℃/75% RH에서 7일 동안 저장한 후(상부) 화합물 II-1 A형(하부)의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 25a는 B형의 화합물 II-1(유리 형태)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 25b는 B형의 화합물 II-1의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 25c는 B형의 화합물 II-1의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 25d는 40℃/75% RH에서 7일 동안 저장한 후(상부) 화합물 II-1 B형(하부)의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 26a는 A형의 화합물 II-2(하이드로클로라이드 염)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 26b는 A형의 화합물 II-2의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 26c는 A형의 화합물 II-2의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 26d는 40℃/75% RH에서 7일 동안 저장한 후(상부) 화합물 II-2 A형(하부)의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 27b는 A형의 화합물 II-3의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 27c는 A형의 화합물 II-3의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 27d는 40℃/75% RH에서 7일 동안 저장한 후(상부) 화합물 II-3 A형(하부)의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 28a는 A형의 화합물 II-4(토실레이트 염)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 28b는 A형의 화합물 II-4의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 28c는 A형의 화합물 II-4의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 28d는 40℃/75% RH에서 7일 동안 저장한 후(상부) 화합물 II-4 A형(하부)의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 29a는 A형의 화합물 II-5(메실레이트 염)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 29b는 A형의 화합물 II-5의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 29c는 A형의 화합물 II-5의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 30a는 A형의 화합물 II-6(베실레이트 염)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 30b는 A형의 화합물 II-6의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 30c는 A형의 화합물 II-6의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 30d는 40℃/75% RH에서 7일 동안 저장한 후(상부) 화합물 II-6 A형(하부)의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 31a는 A형의 화합물 II-7(푸마레이트 염)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 31b는 A형의 화합물 II-7의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 31c는 A형의 화합물 II-7의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 31d는 40℃/75% RH에서 7일 동안 저장한 후(상부) 화합물 II-7 A형(하부)의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 32a는 A형의 화합물 III-1(유리 형태)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 32b는 A형의 화합물 III-1의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 32c는 A형의 화합물 III-1의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 32d는 40℃/75% RH에서 7일 동안 저장한 후(하부) 화합물 III-1 A형(상부)의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 33a는 B형의 화합물 III-1(유리 형태)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 33b는 B형의 화합물 III-1의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 33c는 B형의 화합물 III-1의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 33d는 40℃/75% RH에서 7일 동안 저장한 후(하부) 화합물 III-1 B형(상부)의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 34a는 C형의 화합물 III-1(유리 형태)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 34b는 C형의 화합물 III-1의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 34c는 C형의 화합물 III-1의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 34d는 40℃/75% RH에서 7일 동안 저장한 후(하부) 화합물 III-1 C형(상부)의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 35a는 A형의 화합물 III-2(하이드로클로라이드 염)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 35b는 A형의 화합물 III-2의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 35c는 A형의 화합물 III-2의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 35d는 40℃/75% RH에서 7일 동안 저장한 후(하부) 화합물 III-2 A형(상부)의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 36a는 B형의 화합물 III-2(하이드로클로라이드 염)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 36b는 B형의 화합물 III-2의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 36c는 B형의 화합물 III-2의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 36d는 40℃/75% RH에서 7일 동안 저장한 후(하부) 화합물 III-2 B형(상부)의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 37a는 화합물 III-2(하이드로클로라이드 염)의 C형 및 E형 혼합물(상부) 및 C형(하부)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 37b는 화합물 III-2의 C형 및 E형 혼합물의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 37c는 화합물 III-2의 C형 및 E형 혼합물의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 37d는 40℃/75% RH에서 7일 동안 저장한 후(하부)의 화합물 III-2 C형 및 E형 혼합물(상부)의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 38a는 D형의 화합물 III-2(하이드로클로라이드 염)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 38b는 D형의 화합물 III-2의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 38c는 D형의 화합물 III-2의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 38d는 40℃/75% RH에서 7일 동안 저장한 후(하부) 화합물 III-2 D형(상부)의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 39a는 A형의 화합물 III-3(하이드로브로마이드 염)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 39b는 A형의 화합물 III-3의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 39c는 A형의 화합물 III-3의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 39d는 40℃/75% RH에서 7일 동안 저장한 후(하부) 화합물 III-3 A형(상부)의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 40a는 A형의 화합물 III-4(설페이트 염)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 40b는 A형의 화합물 III-4의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 40c는 A형의 화합물 III-4의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 40d는 40℃/75% RH에서 7일 동안 저장한 후(하부) 화합물 III-4 A형(상부)의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 41a는 B형(하부) 및 A형(상부)의 화합물 III-4(설페이트 염)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 41b는 A형의 화합물 III-4의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 41c는 A형의 화합물 III-4의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 41d는 40℃/75% RH에서 7일 동안 저장한 후(하부) 화합물 III-4 A형(상부)의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 42a는 A형의 화합물 III-5(메실레이트 염)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 42b는 A형의 화합물 III-5의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 42c는 A형의 화합물 III-5의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 42d는 40℃/75% RH에서 7일 동안 저장한 후(하부) 화합물 III-5 A형(상부)의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 43a는 A형의 화합물 III-6(타르트레이트 염)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 43b는 A형의 화합물 III-6의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 43c는 A형의 화합물 III-6의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 43d는 40℃/75% RH에서 7일 동안 저장한 후(하부) 화합물 III-6 A형(상부)의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 44a는 A형의 화합물 IV-1(유리 형태)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 44b는 A형의 화합물 IV-1의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 44c는 A형의 화합물 IV-1의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 44d는 40℃/75% RH에서 7일 동안 저장한 후(하부) 화합물 IV-1 A형(상부)의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 45a는 A형의 화합물 IV-2(하이드로클로라이드 염)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 45b는 A형의 화합물 IV-2의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 45c는 A형의 화합물 IV-2의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 45d는 40℃/75% RH에서 7일 동안 저장한 후(하부) 화합물 IV-2 A형(상부)의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 46a는 A형의 화합물 IV-3(토실레이트 염)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 46b는 A형의 화합물 IV-3의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 46c는 A형의 화합물 IV-3의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 46d는 40℃/75% RH에서 7일 동안 저장한 후(하부) 화합물 IV-3 A형(상부)의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 47a는 B형의 화합물 IV-3(토실레이트 염)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 47b는 B형의 화합물 IV-3의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 48a는 A형의 화합물 IV-4(메실레이트 염)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 48b는 A형의 화합물 IV-4의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 48c는 A형의 화합물 IV-4의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 48d는 40℃/75% RH에서 7일 동안 저장한 후(하부) 화합물 IV-4 A형(상부)의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 49a는 A형의 화합물 IV-5(베실레이트 염)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 49b는 A형의 화합물 IV-5의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 49c는 A형의 화합물 IV-5의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 49d는 40℃/75% RH에서 7일 동안 저장한 후(하부) 화합물 IV-5 A형(상부)의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 1b는 A형의 화합물 I-1의 특징을 시차 주사 열량계(DSC)에 의해 도시한다.
도 1c는 A형의 화합물 I-1의 특징을 열중량 분석(TGA)에 의해 도시한다.
도 1d는 A형의 화합물 I-1의 특징을 동적 증기 수착(DVS)에 의해 도시한다.
도 2a는 B형의 화합물 I-1의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 2b는 B형의 화합물 I-1의 특징을 시차 주사 열량계(DSC)에 의해 도시한다.
도 2c는 B형의 화합물 I-1의 특징을 열중량 분석(TGA)에 의해 도시한다.
도 2d는 B형의 화합물 I-1의 특징을 동적 증기 수착(DVS)에 의해 도시한다.
도 3a는 C형의 화합물 I-1의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 3b는 C형의 화합물 I-1의 특징을 시차 주사 열량계(DSC)에 의해 도시한다.
도 3c는 C형의 화합물 I-1의 특징을 열중량 분석(TGA)에 의해 도시한다.
도 3d는 C형의 화합물 I-1의 특징을 동적 증기 수착(DVS)에 의해 도시한다.
도 4a는 D형의 화합물 I-1의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 4b는 D형의 화합물 I-1의 특징을 시차 주사 열량계(DSC)에 의해 도시한다.
도 4c는 D형의 화합물 I-1의 특징을 열중량 분석(TGA)에 의해 도시한다.
도 4d는 D형의 화합물 I-1의 특징을 동적 증기 수착(DVS)에 의해 도시한다.
도 4e는 D형의 화합물 I-1의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 5a는 E형의 화합물 I-1의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 5b는 E형의 화합물 I-1의 특징을 시차 주사 열량계(DSC)에 의해 도시한다.
도 6a는 F형의 화합물 I-1의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 6b는 F형의 화합물 I-1의 특징을 시차 주사 열량계(DSC)에 의해 도시한다.
도 6c는 F형의 화합물 I-1의 특징을 열중량 분석(TGA)에 의해 도시한다.
도 6d는 F형의 화합물 I-1의 특징을 동적 증기 수착(DVS)에 의해 도시한다.
도 7a는 G형의 화합물 I-1의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 7b는 G형의 화합물 I-1의 특징을 시차 주사 열량계(DSC)에 의해 도시한다.
도 7c는 G형의 화합물 I-1의 특징을 열중량 분석(TGA)에 의해 도시한다.
도 7d는 G형의 화합물 I-1의 특징을 동적 증기 수착(DVS)에 의해 도시한다.
도 8a는 H형의 화합물 I-1의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 8b는 H형의 화합물 I-1의 특징을 시차 주사 열량계(DSC)에 의해 도시한다.
도 8c는 H형의 화합물 I-1의 특징을 열중량 분석(TGA)에 의해 도시한다.
도 8d는 H형의 화합물 I-1의 특징을 동적 증기 수착(DVS)에 의해 도시한다.
도 9a는 I형의 화합물 I-1의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 9b는 I형의 화합물 I-1의 특징을 시차 주사 열량계(DSC)에 의해 도시한다.
도 9c는 I형의 화합물 I-1의 특징을 열중량 분석(TGA)에 의해 도시한다.
도 9d는 I형의 화합물 I-1의 특징을 동적 증기 수착(DVS)에 의해 도시한다.
도 9e는 I형의 화합물 I-1의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 10a는 J형의 화합물 I-1의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 10b는 J형의 화합물 I-1의 특징을 시차 주사 열량계(DSC)에 의해 도시한다.
도 10c는 J형의 화합물 I-1의 특징을 열중량 분석(TGA)에 의해 도시한다.
도 10d는 J형의 화합물 I-1의 특징을 동적 증기 수착(DVS)에 의해 도시한다.
도 11a는 K형의 화합물 I-1의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 11b는 K형의 화합물 I-1의 특징을 시차 주사 열량계(DSC)에 의해 도시한다.
도 11c는 K형의 화합물 I-1의 특징을 열중량 분석(TGA)에 의해 도시한다.
도 11d는 K형의 화합물 I-1의 특징을 동적 증기 수착(DVS)에 의해 도시한다.
도 12는 화합물 I-1의 A형 내지 K형에 해당하는 패턴 1 내지 11의 생성을 위한 절차를 도시한다. 패턴 1은 A형에 해당한다. 패턴 2는 B형에 해당한다. 패턴 3은 C형에 해당한다. 패턴 4는 D형에 해당한다. 패턴 5는 E형에 해당한다. 패턴 6은 F형에 해당한다. 패턴 7은 G형에 해당한다. 패턴 8은 H형에 해당한다. 패턴 9은 I형에 해당한다. 패턴 10은 J형에 해당한다. 패턴 11은 K형에 해당한다.
도 13a는 화합물 I-2(유리 형태)의 X-선 회절 패턴 1 내지 5(A형 내지 E형)를 도시한다.
도 13b는 B형의 화합물 I-2(유리 형태)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 13c는 B형의 화합물 I-2의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 13d는 B형의 화합물 I-2 열중량 분석(하부) 및 시차 주사 열량계(상부)의 특징을 도시한다.
도 13e는 40℃/75% 상대 습도 및 25℃/97% 상대 습도에서 정적 저장(static storage)을 하기 전과 후의 B형의 화합물 I-2의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 14a는 40℃/75% 상대 습도에서 1주 저장을 하기 전과 후의 A형의 화합물 I-3(HBr 염)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 14b는 A형의 화합물 I-3의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 14c는 A형의 화합물 I-3의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 15a는 40℃/75% 상대 습도에서 1주 저장을 하기 전과 후의 B형의 화합물 I-4(설페이트 염)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 15b는 B형의 화합물 I-4의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 15c는 B형의 화합물 I-4의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 16a는 40℃/75% 상대 습도에서 1주 저장을 하기 전과 후의 A형의 화합물 I-5(p-토실레이트 염)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 16b는 A형의 화합물 I-5의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 16c는 A형의 화합물 I-5의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 17a는 40℃/75% 상대 습도에서 1주 저장을 하기 전과 후의 A형의 화합물 I-6(메실레이트 염)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 17b는 A형의 화합물 I-6의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 17c는 A형의 화합물 I-6의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 18a는 40℃/75% 상대 습도에서 1주 저장을 하기 전과 후의 A형의 화합물 I-7(베실레이트 염)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 18b는 A형의 화합물 I-7의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 18c는 A형의 화합물 I-7의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 19a는 40℃/75% 상대 습도에서 1주 저장을 하기 전과 후의 A형의 화합물 I-8(말리에이트 염)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 19b는 A형의 화합물 I-8의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 19c는 A형의 화합물 I-8의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 20은 화합물 I-2의 푸마르산 공결정(cocrystal)의 A형의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 21은 화합물 I-2의 말론산 공결정의 A형의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 22는 화합물 I-2의 벤조산 공결정의 A형의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 23은 화합물 I-2의 벤즈아미드 공결정의 A형의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 24a는 A형의 화합물 II-1(유리 형태)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 24b는 A형의 화합물 II-1의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 24c는 시차 주사 열량계(DSC)에 의해 A형의 화합물 II-1의 특징을 도시한다.
도 24d는 A형의 화합물 II-1의 특징을 열중량 분석(TGA)에 의해 도시한다.
도 24e는 40℃/75% RH에서 7일 동안 저장한 후(상부) 화합물 II-1 A형(하부)의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 25a는 B형의 화합물 II-1(유리 형태)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 25b는 B형의 화합물 II-1의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 25c는 B형의 화합물 II-1의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 25d는 40℃/75% RH에서 7일 동안 저장한 후(상부) 화합물 II-1 B형(하부)의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 26a는 A형의 화합물 II-2(하이드로클로라이드 염)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 26b는 A형의 화합물 II-2의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 26c는 A형의 화합물 II-2의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 26d는 40℃/75% RH에서 7일 동안 저장한 후(상부) 화합물 II-2 A형(하부)의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 27b는 A형의 화합물 II-3의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 27c는 A형의 화합물 II-3의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 27d는 40℃/75% RH에서 7일 동안 저장한 후(상부) 화합물 II-3 A형(하부)의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 28a는 A형의 화합물 II-4(토실레이트 염)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 28b는 A형의 화합물 II-4의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 28c는 A형의 화합물 II-4의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 28d는 40℃/75% RH에서 7일 동안 저장한 후(상부) 화합물 II-4 A형(하부)의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 29a는 A형의 화합물 II-5(메실레이트 염)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 29b는 A형의 화합물 II-5의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 29c는 A형의 화합물 II-5의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 30a는 A형의 화합물 II-6(베실레이트 염)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 30b는 A형의 화합물 II-6의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 30c는 A형의 화합물 II-6의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 30d는 40℃/75% RH에서 7일 동안 저장한 후(상부) 화합물 II-6 A형(하부)의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 31a는 A형의 화합물 II-7(푸마레이트 염)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 31b는 A형의 화합물 II-7의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 31c는 A형의 화합물 II-7의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 31d는 40℃/75% RH에서 7일 동안 저장한 후(상부) 화합물 II-7 A형(하부)의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 32a는 A형의 화합물 III-1(유리 형태)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 32b는 A형의 화합물 III-1의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 32c는 A형의 화합물 III-1의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 32d는 40℃/75% RH에서 7일 동안 저장한 후(하부) 화합물 III-1 A형(상부)의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 33a는 B형의 화합물 III-1(유리 형태)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 33b는 B형의 화합물 III-1의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 33c는 B형의 화합물 III-1의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 33d는 40℃/75% RH에서 7일 동안 저장한 후(하부) 화합물 III-1 B형(상부)의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 34a는 C형의 화합물 III-1(유리 형태)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 34b는 C형의 화합물 III-1의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 34c는 C형의 화합물 III-1의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 34d는 40℃/75% RH에서 7일 동안 저장한 후(하부) 화합물 III-1 C형(상부)의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 35a는 A형의 화합물 III-2(하이드로클로라이드 염)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 35b는 A형의 화합물 III-2의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 35c는 A형의 화합물 III-2의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 35d는 40℃/75% RH에서 7일 동안 저장한 후(하부) 화합물 III-2 A형(상부)의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 36a는 B형의 화합물 III-2(하이드로클로라이드 염)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 36b는 B형의 화합물 III-2의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 36c는 B형의 화합물 III-2의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 36d는 40℃/75% RH에서 7일 동안 저장한 후(하부) 화합물 III-2 B형(상부)의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 37a는 화합물 III-2(하이드로클로라이드 염)의 C형 및 E형 혼합물(상부) 및 C형(하부)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 37b는 화합물 III-2의 C형 및 E형 혼합물의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 37c는 화합물 III-2의 C형 및 E형 혼합물의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 37d는 40℃/75% RH에서 7일 동안 저장한 후(하부)의 화합물 III-2 C형 및 E형 혼합물(상부)의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 38a는 D형의 화합물 III-2(하이드로클로라이드 염)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 38b는 D형의 화합물 III-2의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 38c는 D형의 화합물 III-2의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 38d는 40℃/75% RH에서 7일 동안 저장한 후(하부) 화합물 III-2 D형(상부)의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 39a는 A형의 화합물 III-3(하이드로브로마이드 염)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 39b는 A형의 화합물 III-3의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 39c는 A형의 화합물 III-3의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 39d는 40℃/75% RH에서 7일 동안 저장한 후(하부) 화합물 III-3 A형(상부)의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 40a는 A형의 화합물 III-4(설페이트 염)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 40b는 A형의 화합물 III-4의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 40c는 A형의 화합물 III-4의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 40d는 40℃/75% RH에서 7일 동안 저장한 후(하부) 화합물 III-4 A형(상부)의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 41a는 B형(하부) 및 A형(상부)의 화합물 III-4(설페이트 염)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 41b는 A형의 화합물 III-4의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 41c는 A형의 화합물 III-4의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 41d는 40℃/75% RH에서 7일 동안 저장한 후(하부) 화합물 III-4 A형(상부)의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 42a는 A형의 화합물 III-5(메실레이트 염)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 42b는 A형의 화합물 III-5의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 42c는 A형의 화합물 III-5의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 42d는 40℃/75% RH에서 7일 동안 저장한 후(하부) 화합물 III-5 A형(상부)의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 43a는 A형의 화합물 III-6(타르트레이트 염)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 43b는 A형의 화합물 III-6의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 43c는 A형의 화합물 III-6의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 43d는 40℃/75% RH에서 7일 동안 저장한 후(하부) 화합물 III-6 A형(상부)의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 44a는 A형의 화합물 IV-1(유리 형태)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 44b는 A형의 화합물 IV-1의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 44c는 A형의 화합물 IV-1의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 44d는 40℃/75% RH에서 7일 동안 저장한 후(하부) 화합물 IV-1 A형(상부)의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 45a는 A형의 화합물 IV-2(하이드로클로라이드 염)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 45b는 A형의 화합물 IV-2의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 45c는 A형의 화합물 IV-2의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 45d는 40℃/75% RH에서 7일 동안 저장한 후(하부) 화합물 IV-2 A형(상부)의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 46a는 A형의 화합물 IV-3(토실레이트 염)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 46b는 A형의 화합물 IV-3의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 46c는 A형의 화합물 IV-3의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 46d는 40℃/75% RH에서 7일 동안 저장한 후(하부) 화합물 IV-3 A형(상부)의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 47a는 B형의 화합물 IV-3(토실레이트 염)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 47b는 B형의 화합물 IV-3의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 48a는 A형의 화합물 IV-4(메실레이트 염)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 48b는 A형의 화합물 IV-4의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 48c는 A형의 화합물 IV-4의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 48d는 40℃/75% RH에서 7일 동안 저장한 후(하부) 화합물 IV-4 A형(상부)의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 49a는 A형의 화합물 IV-5(베실레이트 염)의 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 49b는 A형의 화합물 IV-5의 특징을 400MHz에서 D6-DMSO 중에서의 1H 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 도시한다.
도 49c는 A형의 화합물 IV-5의 특징을 열중량 분석(상부) 및 시차 주사 열량계(하부)에 의해 도시한다.
도 49d는 40℃/75% RH에서 7일 동안 저장한 후(하부) 화합물 IV-5 A형(상부)의 XRPD 회절도를 도시한다.
화학식 
,,, 또는 의 화합물은 FGFR 저해제이며, 장애, 질환, 및/또는 병태, 예를 들어, 본원에 개시된 "FGFR2-매개된" 장애, 질환, 및/또는 병태의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다. 개선된 수용해도, 안정성, 및 제형 용이성과 같은 특성을 부여하는 화합물의 고체 형태(예를 들어 유리 염기 또는 염 또는 용매화물)를 제공하는 것이 바람직할 것이다.
또한, 실시예 1 및 실시예 2에 나타낸 바와 같이, 최적화된 공정은 화합물 의 순도를 현저하게 높일 수 있으며 불순물 화합물 6 
을 액체 크로마토그래피 면적 퍼센티지(LCAP) 약 0.15 미만으로 낮출 수 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본원에 제공된 화합물 
은 화합물 6과 같은 불순물을 실질적으로 함유하지 않는다.
화학식 (I)의 화합물
일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 용매화물이 본원에 제공된다.
여기서,
m은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9이고;
n은 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 또는 3이고;
X는 염산, 브롬화수소산, 황산, p-톨루엔 설폰산, 메탄 설폰산, 벤젠 설폰산, 또는 말레산이다.
"X"로 표기된 산 모이어티 및 N-(4-(4-아미노-5-(3-플루오로-4-((4-메틸피리미딘-2-일)옥시)페닐)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)메타크릴아미드는 이온 결합하여 화학식 (I)의 화합물을 형성함을 당업자는 인식할 것이다. 또한 n은 0이고 X는 부재하면 화학식 (I)의 화합물은 "유리 염기(free base)", 즉, "유리 형태(free form)"로 존재함을 나타내는 것으로 인식될 것이다.
화학식 (I)의 화합물은 다양한 물리적 형태로 존재할 수 있는 것으로 사료된다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 액체, 현탁액, 또는 고체 형태일 수 있다. 특정 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 고체 형태이다. 화학식 (I)의 화합물이 고체 형태이면, 상기 화합물은 무정형, 결정질, 또는 이들의 화합물일 수 있다. 예시적인 고체 형태는 아래에 보다 상세하게 기재되어 있다.
일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 수화물 형태일 수 있다. 일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 반수화물 형태(hemi-hydrate form)일 수 있다.
일부 양태에서, m은 1이다. 일부 양태에서, m은 2이다. 일부 양태에서, m은 3이다. 일부 양태에서, m은 4이다. 일부 양태에서, m은 5이다. 일부 양태에서, m은 6이다. 일부 양태에서, m은 7이다. 일부 양태에서, m은 8이다. 일부 양태에서, m은 9이다.
일부 양태에서, n은 0이다. 일부 양태에서, n은 1이다. 일부 양태에서, n은 2이다. 일부 양태에서, n은 3이다. 일부 양태에서, n은 0.5이다. 일부 양태에서, n은 1.5이다. 일부 양태에서, n은 2.5이다.
일부 양태에서, X는 염산이다. 일부 양태에서, X는 브롬화수소산이다. 일부 양태에서, X는 황산이다. 일부 양태에서, X는 p-톨루엔 설폰산이다. 일부 양태에서, X는 메탄 설폰산이다. 일부 양태에서, X는 벤젠 설폰산이다. 일부 양태에서, X는 말레산이다.
일부 양태에서, 본 발명은 불순물을 실질적으로 함유하지 않는 화합물 I의 형태를 제공한다. 본원에서 "불순물을 실질적으로 함유하지 않는"은 상기 화합물이 상당량의 외부 물질(extraneous matter)을 함유하지 않음을 의미한다. 이러한 외부 물질은 화합물 I, 잔류 용매, 또는 화합물 I의 제조 및/또는 단리로 인해 발생할 수 있는 임의의 기타 불순물의 상이한 형태들을 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 적어도 약 95, 95.5, 96, 96.5, 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, 99.5, 99.6, 99.7, 99.8, 99.9 중량 퍼센트의 양으로 존재하며 상기 퍼센티지는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 한다. 일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 약 0.40 이하, 약 0.35 이하, 약 0.3 이하, 약 0.25 이하, 약 0.2 이하, 약 0.15 이하, 약 0.10 이하, 또는 약 0.05중량% 이하의 임의의 단일 불순물을 함유하며 상기 퍼센티지는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 한다. 일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 약 0.40 이하, 약 0.35 이하, 약 0.3 이하, 약 0.25 이하, 약 0.2 이하, 약 0.15 이하, 약 0.10 이하, 또는 약 0.05 이하의 중량 퍼센트의 불순물 화합물 6(화합물 6의 유리 염기 및 염, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 고체 형태를 포함함)을 함유하며, 상기 퍼센티지는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 HPLC 크로마토그램의 전체 면적에 대해 적어도 약 95, 95.5, 96, 96.5, 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, 99.5, 99.6, 99.7, 99.8, 99.9의 HPLC 면적 퍼센트의 양으로 존재한다. 일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 HPLC 크로마토그램의 전체 면적에 대해 약 0.4 이하, 약 0.35 이하, 약 0.3 이하, 약 0.25 이하, 약 0.2 이하, 약 0.15 이하, 약 0.10 이하, 또는 약 0.05 이하의 HPLC 면적 퍼센트의 임의의 단일 불순물을 함유한다. 일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 HPLC 크로마토그램의 전체 면적에 대해 약 0.40 이하, 약 0.35 이하, 약 0.3 이하, 약 0.25 이하, 약 0.2 이하, 약 0.15 이하, 약 0.10 이하, 또는 약 0.05 이하의 HPLC 면적 퍼센트의 불순물 화합물 6(화합물 6의 유리 염기 및 염, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 고체 형태를 포함함)을 함유한다. 일부 양태에서, HPLC 방법은 실시예 1에 기재된 HPLC 방법이다.
화학식 (I)의 화합물에 대해 묘사된 구조는 모든 호변이성체 형태(tautomeric form)를 포함함을 또한 의미한다. 또한, 본원에 묘사된 구조는, 하나 이상의 동위원소 풍부 원자의 존재하에서만 상이한 화합물을 포함함을 또한 의미한다. 예를 들어, 수소를 중수소나 삼중수소로 대체하는 것, 또는 탄소를 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체하는 것을 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범주내에 있다.
일부 양태에서, N-(4-(4-아미노-5-(3-플루오로-4-((4-메틸피리미딘-2-일)옥시)페닐)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)메타크릴아미드 하이드로클로라이드 염이 본원에 제공된다. 일부 양태에서, N-(4-(4-아미노-5-(3-플루오로-4-((4-메틸피리미딘-2-일)옥시)페닐)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)메타크릴아미드 하이드로클로라이드 염은 모노-하이드로클로라이드 염이다. 일부 양태에서, N-(4-(4-아미노-5-(3-플루오로-4-((4-메틸피리미딘-2-일)옥시)페닐)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)메타크릴아미드 하이드로클로라이드 염은 비스-하이드로클로라이드 염이다. 일부 양태에서, N-(4-(4-아미노-5-(3-플루오로-4-((4-메틸피리미딘-2-일)옥시)페닐)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)메타크릴아미드 하이드로클로라이드 염은 트리스-하이드로클로라이드 염이다.
화합물 I-1
일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 I-1 또는 이의 용매화물이다.
일부 양태에서, 화합물 I-1은 무수 고체이다.
일부 양태에서, 화합물 I-1은 무정형 고체이다. 다른 양태에서, 화합물 I-1은 결정질 고체이다. 일부 양태에서, 화합물 I-1은 무정형 고체 형태와 결정질 고체 형태의 혼합물이다.
일부 양태에서, 본 발명은 불순물을 실질적으로 함유하지 않는 화합물 I-1의 형태를 제공한다. 본원에서 "불순물을 실질적으로 함유하지 않는"은 상기 화합물이 상당량의 외부 물질을 함유하지 않음을 의미한다. 이러한 외부 물질은 화합물 I-1, 잔류 용매, 또는 화합물 I-1의 제조 및/또는 단리로 인해 발생할 수 있는 임의의 기타 불순물의 상이한 형태들을 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 화합물 I-1, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 적어도 약 95, 95.5, 96, 96.5, 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, 99.5, 99.6, 99.7, 99.8, 99.9 중량 퍼센트의 양으로 존재하며 상기 퍼센티지는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 한다. 일부 양태에서, 화합물 I-1, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 약 0.40 이하, 약 0.35 이하, 약 0.3 이하, 약 0.25 이하, 약 0.2 이하, 약 0.15 이하, 약 0.10 이하, 또는 약 0.05중량% 이하의 임의의 단일 불순물을 함유하며 상기 퍼센티지는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 한다. 일부 양태에서, 화합물 I-1, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 약 0.40 이하, 약 0.35 이하, 약 0.3 이하, 약 0.25 이하, 약 0.2 이하, 약 0.15 이하, 약 0.10 이하, 또는 약 0.05 이하의 중량 퍼센트의 불순물 화합물 6(화합물 6의 유리 염기 및 염, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 고체 형태를 포함함)을 함유하며, 상기 퍼센티지는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
일부 양태에서, 화합물 I-1, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 HPLC 크로마토그램의 전체 면적에 대해 적어도 약 95, 95.5, 96, 96.5, 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, 99.5, 99.6, 99.7, 99.8, 99.9의 HPLC 면적 퍼센트의 양으로 존재한다. 일부 양태에서, 화합물 I-1, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 HPLC 크로마토그램의 전체 면적에 대해 약 0.4 이하, 약 0.35 이하, 약 0.3 이하, 약 0.25 이하, 약 0.2 이하, 약 0.15 이하, 약 0.10 이하, 또는 약 0.05 이하의 HPLC 면적 퍼센트의 임의의 단일 불순물을 함유한다. 일부 양태에서, 화합물 I-1, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 HPLC 크로마토그램의 전체 면적에 대해 약 0.40 이하, 약 0.35 이하, 약 0.3 이하, 약 0.25 이하, 약 0.2 이하, 약 0.15 이하, 약 0.10 이하, 또는 약 0.05 이하의 HPLC 면적 퍼센트의 불순물 화합물 6(화합물 6의 유리 염기 및 염, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 고체 형태를 포함함)을 함유한다. 일부 양태에서, HPLC 방법은 실시예 1에 기재된 HPLC 방법이다.
화합물 I-1에 대해 묘사된 구조는 화합물 I-1의 모든 호변이성체 형태를 포함함을 또한 의미한다. 또한, 본원에 묘사된 구조는, 하나 이상의 동위원소 풍부 원자의 존재하에서만 상이한 화합물을 포함함을 또한 의미한다. 예를 들어, 수소를 중수소나 삼중수소로 대체하는 것, 또는 탄소를 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체하는 것을 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범주내에 있다.
특정 양태에서, 화합물 I-1은 결정질 고체이다. 다른 양태에서, 화합물 I-1은 무정형 화합물 I-1을 실질적으로 함유하지 않는 결정질 고체이다. 본원에서 사용되는 "무정형 화합물 I-1을 실질적으로 함유하지 않는"이라는 표현은 상기 화합물이 상당량의 무정형 화합물 I-1을 함유하지 않음을 의미한다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 결정질 화합물 I-1이 존재한다. 본 발명의 다른 양태에서, 적어도 약 99중량%의 결정질 화합물 I-1이 존재한다.
화합물 I-1은 다양한 고체 형태에 존재할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 형태의 예시는 본원에 개시된 것과 같은 다형체(polymorph)를 포함한다.
일부 양태에서, 화합물 I-1의 고체 결정질 형태는 A형이다. 일부 양태에서, A형의 화합물 I-1은, 약 12.3 2θ, 약 24.0 2θ 및 약 15.6 2θ로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 2개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 I-1은, 약 12.3 2θ, 약 24.0 2θ, 약 15.6 2θ, 약 12.7 2θ, 약 10.4 2θ, 약 11.1 2θ 및 약 15.2 2θ로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 2개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 I-1은, 약 12.3 2θ, 약 24.0 2θ, 약 15.6 2θ, 약 12.7 2θ, 약 10.4 2θ, 약 11.1 2θ 및 약 15.2 2θ로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 3개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 I-1은, 약 12.3 2θ, 약 24.0 2θ, 약 15.6 2θ, 약 12.7 2θ, 약 10.4 2θ, 약 11.1 2θ 및 약 15.2 2θ로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 4개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 I-1은, 약 12.3 2θ, 약 24.0 2θ, 약 15.6 2θ, 약 12.7 2θ, 약 10.4 2θ, 약 11.1 2θ 및 약 15.2 2θ로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 5개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 I-1은, 약 12.3 2θ, 약 24.0 2θ, 약 15.6 2θ, 약 12.7 2θ, 약 10.4 2θ, 약 11.1 2θ 및 약 15.2 2θ로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 6개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 I-1은 도 1a에 도시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, A형의 화합물 I-1은, 표 2.1에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 2개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 I-1은, 표 2.1에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 3개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 I-1은, 표 2.1에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 4개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 I-1은, 표 2.1에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 5개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 I-1은, 표 2.1에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 6개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약"은 2θ도의 피크가 주어진 2θ값±0.2, 또는 주어진 2θ값±0.1, 또는 주어진 값일 수 있음을 의미한다. 예를 들어, "약 23.8 2θ"의 피크는 피크가 23.6 2θ, 23.7 2θ, 23.8 2θ, 23.9 2θ, 또는 24.0 2θ일 수 있음을 의미한다.
일부 양태에서, A형의 화합물 I-1은 도 1b에 도시된 것과 실질적으로 유사한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, A형의 화합물 I-1은 도 1c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석(TGA) 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, A형의 화합물 I-1은 이들 도면 중 2개 이상이 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
일부 양태에서, 화합물 I-1의 고체 결정질 형태는 B형이다. 일부 양태에서, B형의 화합물 I-I은 도 2a에 도시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, B형의 화합물 I-1은, 표 2.2에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 2개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, B형의 화합물 I-1은, 표 2.2에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 3개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, B형의 화합물 I-1은, 표 2.2에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 4개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, B형의 화합물 I-1은, 표 2.2에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 5개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, B형의 화합물 I-1은, 표 2.2에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 6개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
일부 양태에서, B형의 화합물 I-1은 도 2b에 도시된 것과 실질적으로 유사한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, B형의 화합물 I-1은 도 2c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석(TGA) 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, B형의 화합물 I-1은 이들 도면 중 2개 이상이 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
일부 양태에서, 화합물 I-1의 고체 결정질 형태는 C형이다. 일부 양태에서, C형의 화합물 I-I은 도 3a에 도시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, C형의 화합물 I-1은, 표 2.3에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 2개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, C형의 화합물 I-1은, 표 2.3에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 3개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, C형의 화합물 I-1은, 표 2.3에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 4개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, C형의 화합물 I-1은, 표 2.3에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 5개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, C형의 화합물 I-1은, 표 2.3에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 6개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
일부 양태에서, C형의 화합물 I-1은 도 3b에 도시된 것과 실질적으로 유사한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, C형의 화합물 I-1은 도 3c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석(TGA) 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, C형의 화합물 I-1은 이들 도면 중 2개 이상이 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
일부 양태에서, 화합물 I-1의 고체 결정질 형태는 D형이다. 일부 양태에서, D형의 화합물 I-I은 도 4a에 도시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, D형의 화합물 I-1은, 표 2.4에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 2개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, D형의 화합물 I-1은, 표 2.4에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 3개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, D형의 화합물 I-1은, 표 2.4에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 4개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, D형의 화합물 I-1은, 표 2.4에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 5개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, D형의 화합물 I-1은, 표 2.4에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 6개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
일부 양태에서, D형의 화합물 I-1은 도 4b에 도시된 것과 실질적으로 유사한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, D형의 화합물 I-1은 도 4c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석(TGA) 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, D형의 화합물 I-1은 이들 도면 중 2개 이상이 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
일부 양태에서, 화합물 I-1의 고체 결정질 형태는 E형이다. 일부 양태에서, E형의 화합물 I-I은 도 5a에 도시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, E형의 화합물 I-1은, 표 2.5에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 2개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, E형의 화합물 I-1은, 표 2.5에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 3개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, E형의 화합물 I-1은, 표 2.5에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 4개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, E형의 화합물 I-1은, 표 2.5에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 5개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, E형의 화합물 I-1은, 표 2.5에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 6개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
일부 양태에서, E형의 화합물 I-1은 도 5b에 도시된 것과 실질적으로 유사한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, E형의 화합물 I-1은 도 5c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석(TGA) 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, E형의 화합물 I-1은 이들 도면 중 2개 이상이 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
일부 양태에서, 화합물 I-1의 고체 결정질 형태는 F형이다. 일부 양태에서, F형의 화합물 I-I은 도 6a에 도시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, F형의 화합물 I-1은, 표 2.6에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 2개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, F형의 화합물 I-1은, 표 2.6에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 3개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, F형의 화합물 I-1은, 표 2.6에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 4개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, F형의 화합물 I-1은, 표 2.6에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 5개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, F형의 화합물 I-1은, 표 2.6에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 6개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
일부 양태에서, F형의 화합물 I-1은 도 6b에 도시된 것과 실질적으로 유사한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, F형의 화합물 I-1은 도 6c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석(TGA) 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, F형의 화합물 I-1은 이들 도면 중 2개 이상이 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
일부 양태에서, 화합물 I-1의 고체 결정질 형태는 G형이다. 일부 양태에서, G형의 화합물 I-I은 도 7a에 도시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, G형의 화합물 I-1은, 표 2.7에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 2개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, G형의 화합물 I-1은, 표 2.7에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 3개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, G형의 화합물 I-1은, 표 2.7에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 4개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, G형의 화합물 I-1은, 표 2.7에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 5개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, G형의 화합물 I-1은, 표 2.7에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 6개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
일부 양태에서, G형의 화합물 I-1은 도 7b에 도시된 것과 실질적으로 유사한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, G형의 화합물 I-1은 도 7c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석(TGA) 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, G형의 화합물 I-1은 이들 도면 중 2개 이상이 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
일부 양태에서, 화합물 I-1의 고체 결정질 형태는 H형이다. 일부 양태에서, H형의 화합물 I-I은 도 8a에 도시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, H형의 화합물 I-1은, 표 2.8에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 2개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, H형의 화합물 I-1은, 표 2.8에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 3개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, H형의 화합물 I-1은, 표 2.8에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 4개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, H형의 화합물 I-1은, 표 2.8에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 5개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, H형의 화합물 I-1은, 표 2.8에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 6개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
일부 양태에서, H형의 화합물 I-1은 도 8b에 도시된 것과 실질적으로 유사한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, H형의 화합물 I-1은 도 8c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석(TGA) 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, H형의 화합물 I-1은 이들 도면 중 2개 이상이 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
일부 양태에서, 화합물 I-1의 고체 결정질 형태는 I형이다. 일부 양태에서, I형의 화합물 I-I은 도 9a에 도시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, I형의 화합물 I-1은, 표 2.9에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 2개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, I형의 화합물 I-1은, 표 2.9에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 3개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, I형의 화합물 I-1은, 표 2.9에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 4개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, I형의 화합물 I-1은, 표 2.9에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 5개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, I형의 화합물 I-1은, 표 2.9에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 6개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, I형의 화합물 I-1은 도 9b에 도시된 것과 실질적으로 유사한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, I형의 화합물 I-1은 도 9c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석(TGA) 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, I형의 화합물 I-1은 이들 도면 중 2개 이상이 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
일부 양태에서, 화합물 I-1의 고체 결정질 형태는 J형이다. 일부 양태에서, J형의 화합물 I-I은 도 10a에 도시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, J형의 화합물 I-1은, 표 2.10에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 2개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, J형의 화합물 I-1은, 표 2.10에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 3개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, J형의 화합물 I-1은, 표 2.10에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 4개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, J형의 화합물 I-1은, 표 2.10에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 5개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, J형의 화합물 I-1은, 표 2.10에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 6개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
일부 양태에서, J형의 화합물 I-1은 도 10b에 도시된 것과 실질적으로 유사한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, J형의 화합물 I-1은 도 10c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석(TGA) 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, J형의 화합물 I-1은 이들 도면 중 2개 이상이 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
일부 양태에서, 화합물 I-1의 고체 결정질 형태는 K형이다. 일부 양태에서, K형의 화합물 I-I은 도 11a에 도시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, K형의 화합물 I-1은, 표 2.11에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 2개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, K형의 화합물 I-1은, 표 2.11에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 3개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, K형의 화합물 I-1은, 표 2.11에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 4개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, K형의 화합물 I-1은, 표 2.11에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 5개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, K형의 화합물 I-1은, 표 2.11에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 6개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
일부 양태에서, K형의 화합물 I-1은 도 11b에 도시된 것과 실질적으로 유사한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, K형의 화합물 I-1은 도 11c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석(TGA) 패턴을 갖는다. 다른 양태에서, K형의 화합물 I-1은 이들 도면 중 2개 이상이 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
화합물 I-2
다른 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 I-2이며, 여기서, 화합물 I-2는 유리 염기(또는 "유리 형태")이다.
일부 양태에서 화합물 I-2는 무정형 고체이다. 일부 양태에서, 화합물 I-2는 결정질 고체이다. 일부 양태에서, 화합물 I-2는 무정형 고체 형태와 결정질 고체 형태의 혼합물이다.
일부 양태에서, 본 발명은 불순물을 실질적으로 함유하지 않는 화합물 I-2의 형태를 제공한다. 본원에서 "불순물을 실질적으로 함유하지 않는"은 상기 화합물이 상당량의 외부 물질을 함유하지 않음을 의미한다. 이러한 외부 물질은 화합물 I-2, 잔류 용매, 또는 화합물 I-2의 제조 및/또는 단리로 인해 발생할 수 있는 임의의 기타 불순물의 상이한 형태들을 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 화합물 I-2, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 적어도 약 95, 95.5, 96, 96.5, 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, 99.5, 99.6, 99.7, 99.8, 99.9 중량 퍼센트의 양으로 존재하며 상기 퍼센티지는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 한다. 일부 양태에서, 화합물 I-2, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 약 0.40 이하, 약 0.35 이하, 약 0.3 이하, 약 0.25 이하, 약 0.2 이하, 약 0.15 이하, 약 0.10 이하, 또는 약 0.05중량% 이하의 임의의 단일 불순물을 함유하며 상기 퍼센티지는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 한다. 일부 양태에서, 화합물 I-2, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 약 0.40 이하, 약 0.35 이하, 약 0.3 이하, 약 0.25 이하, 약 0.2 이하, 약 0.15 이하, 약 0.10 이하, 또는 약 0.05 이하의 중량 퍼센트의 불순물 화합물 6(화합물 6의 유리 염기 및 염, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 고체 형태를 포함함)을 함유하며, 상기 퍼센티지는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
일부 양태에서, 화합물 I-2, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 HPLC 크로마토그램의 전체 면적에 대해 적어도 약 95, 95.5, 96, 96.5, 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, 99.5, 99.6, 99.7, 99.8, 99.9의 HPLC 면적 퍼센트의 양으로 존재한다. 일부 양태에서, 화합물 I-2, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 HPLC 크로마토그램의 전체 면적에 대해 약 0.4 이하, 약 0.35 이하, 약 0.3 이하, 약 0.25 이하, 약 0.2 이하, 약 0.15 이하, 약 0.10 이하, 또는 약 0.05 이하의 HPLC 면적 퍼센트의 임의의 단일 불순물을 함유한다. 일부 양태에서, 화합물 I-2, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 HPLC 크로마토그램의 전체 면적에 대해 약 0.40 이하, 약 0.35 이하, 약 0.3 이하, 약 0.25 이하, 약 0.2 이하, 약 0.15 이하, 약 0.10 이하, 또는 약 0.05 이하의 HPLC 면적 퍼센트의 불순물 화합물 6(화합물 6의 유리 염기 및 염, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 고체 형태를 포함함)을 함유한다. 일부 양태에서, HPLC 방법은 실시예 1에 기재된 HPLC 방법이다.
화합물 I-2에 대해 묘사된 구조는 화합물 I-2의 모든 호변이성체 형태를 포함함을 또한 의미한다. 또한, 본원에 묘사된 구조는, 하나 이상의 동위원소 풍부 원자의 존재하에서만 상이한 화합물을 포함함을 또한 의미한다. 예를 들어, 수소를 중수소나 삼중수소로 대체하는 것, 또는 탄소를 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체하는 것을 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범주내에 있다.
다른 양태에서, 화합물 I-2는 무정형 화합물 I-2를 실질적으로 함유하지 않는 결정질 고체이다. 본원에서 사용되는 "무정형 화합물 I-2를 실질적으로 함유하지 않는"이라는 표현은 상기 화합물이 상당량의 무정형 화합물 I-2를 함유하지 않음을 의미한다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 결정질 화합물 I-2가 존재한다. 특정 양태에서, 적어도 약 99중량%의 결정질 화합물 I-2가 존재한다.
화합물 I-2는 다양한 고체 형태에 존재할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 형태의 예시는 본원에 개시된 것과 같은 다형체를 포함한다.
특정 양태에서, 화합물 I-2의 고체 결정질 형태는 A형이다. 일부 양태에서, A형의 화합물 I-2는 도 13a에 도시된 패턴 1과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다.
특정 양태에서, 화합물 I-2의 고체 결정질 형태는 B형이다. 일부 양태에서, B형의 화합물 I-2는 도 13a에 도시된 패턴 2와 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 특정 양태에서, B형의 화합물 I-2은 도 13a에 도시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 특정 양태에서, B형의 화합물 I-2는 도 13d에 도시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석(TGA) 패턴을 갖는다. 특정 양태에서, B형의 화합물 I-2는 40℃/75% 상대 습도에서 및 25℃/97% 상대 습도에서 정적 저장( static storage)을 하기 전과 후에 도 13e에 도시된 바와 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 특정 양태에서, B형의 화합물 I-2는 이들 도면 중 2개 이상이 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
특정 양태에서, 화합물 I-2의 고체 결정질 형태는 C형이다. 일부 양태에서, C형의 화합물 I-2는 도 13a에 도시된 패턴 3과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다.
특정 양태에서, 화합물 I-2의 고체 결정질 형태는 D형이다. 일부 양태에서, D형의 화합물 I-2는 도 13a에 도시된 패턴 4와 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다
특정 양태에서, 화합물 I-2의 고체 결정질 형태는 E형이다. 일부 양태에서, E형의 화합물 I-2는 도 13a에 도시된 패턴 5와 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다.
화합물 I-3
다른 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은, 하이드로브로마이드 염인 화합물 I-3이다. 일부 양태에서, 화합물 I-3은 모노-하이드로브로마이드 염이다. 일부 양태에서, 화합물 I-3은 비스-하이드로브로마이드 염이다. 일부 양태에서, 화합물 I-3은 트리스-하이드로브로마이드 염이다.
일부 양태에서 화합물 I-3은 무정형 고체이다. 일부 양태에서 화합물 I-3은 결정질 고체이다. 일부 양태에서, 화합물 I-3은 무정형 고체 형태와 결정질 고체 형태의 혼합물이다.
일부 양태에서, 본 발명은 불순물을 실질적으로 함유하지 않는 화합물 I-3의 형태를 제공한다. 본원에서 "불순물을 실질적으로 함유하지 않는"은 상기 화합물이 상당량의 외부 물질을 함유하지 않음을 의미한다. 이러한 외부 물질은 화합물 I-3, 잔류 용매, 또는 화합물 I-3의 제조 및/또는 단리로 인해 발생할 수 있는 임의의 기타 불순물의 상이한 형태들을 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 화합물 I-3, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 적어도 약 95, 95.5, 96, 96.5, 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, 99.5, 99.6, 99.7, 99.8, 99.9 중량 퍼센트의 양으로 존재하며 상기 퍼센티지는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 한다. 일부 양태에서, 화합물 I-3, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 약 0.40 이하, 약 0.35 이하, 약 0.3 이하, 약 0.25 이하, 약 0.2 이하, 약 0.15 이하, 약 0.10 이하, 또는 약 0.05중량% 이하의 임의의 단일 불순물을 함유하며 상기 퍼센티지는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 한다. 일부 양태에서, 화합물 I-3, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 약 0.40 이하, 약 0.35 이하, 약 0.3 이하, 약 0.25 이하, 약 0.2 이하, 약 0.15 이하, 약 0.10 이하, 또는 약 0.05 이하의 중량 퍼센트의 불순물 화합물 6(화합물 6의 유리 염기 및 염, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 고체 형태를 포함함)을 함유하며, 상기 퍼센티지는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
일부 양태에서, 화합물 I-3, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 HPLC 크로마토그램의 전체 면적에 대해 적어도 약 95, 95.5, 96, 96.5, 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, 99.5, 99.6, 99.7, 99.8, 99.9의 HPLC 면적 퍼센트의 양으로 존재한다. 일부 양태에서, 화합물 I-3, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 HPLC 크로마토그램의 전체 면적에 대해 약 0.4 이하, 약 0.35 이하, 약 0.3 이하, 약 0.25 이하, 약 0.2 이하, 약 0.15 이하, 약 0.10 이하, 또는 약 0.05 이하의 HPLC 면적 퍼센트의 임의의 단일 불순물을 함유한다. 일부 양태에서, 화합물 I-3, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 HPLC 크로마토그램의 전체 면적에 대해 약 0.40 이하, 약 0.35 이하, 약 0.3 이하, 약 0.25 이하, 약 0.2 이하, 약 0.15 이하, 약 0.10 이하, 또는 약 0.05 이하의 HPLC 면적 퍼센트의 불순물 화합물 6(화합물 6의 유리 염기 및 염, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 고체 형태를 포함함)을 함유한다. 일부 양태에서, HPLC 방법은 실시예 1에 기재된 HPLC 방법이다.
화합물 I-3에 대해 묘사된 구조는 화합물 I-3의 모든 호변이성체 형태를 포함함을 또한 의미한다. 또한, 본원에 묘사된 구조는, 하나 이상의 동위원소 풍부 원자의 존재하에서만 상이한 화합물을 포함함을 또한 의미한다. 예를 들어, 수소를 중수소나 삼중수소로 대체하는 것, 또는 탄소를 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체하는 것을 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범주내에 있다.
다른 양태에서, 화합물 I-3은 무정형 화합물 I-3을 실질적으로 함유하지 않는 결정질 고체이다. 본원에서 사용되는 "무정형 화합물 I-3을 실질적으로 함유하지 않는"이라는 표현은 상기 화합물이 상당량의 무정형 화합물 I-3을 함유하지 않음을 의미한다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 결정질 화합물 I-3이 존재한다. 특정 양태에서, 적어도 약 99중량%의 결정질 화합물 I-3이 존재한다.
특정 양태에서, 화합물 I-3의 고체 결정질 형태는 도 14a에 도시된 패턴 중 어느 하나와 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 특정 양태에서, 화합물 I-3의 고체 결정질 형태는 도 14c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석 패턴을 갖는다. 특정 양태에서, 화합물 I-3의 고체 결정질 형태는 이들 도면 중 2개 이상이 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
화합물 I-4
다른 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은, 황산 염(또는 설페이트)인 화합물 I-4이다.
일부 양태에서 화합물 I-4는 무정형 고체이다. 일부 양태에서 화합물 I-4는 결정질 고체이다. 일부 양태에서, 화합물 I-4는 무정형 고체 형태와 결정질 고체 형태의 혼합물이다.
일부 양태에서, 본 발명은 불순물을 실질적으로 함유하지 않는 화합물 I-4의 형태를 제공한다. 본원에서 "불순물을 실질적으로 함유하지 않는"은 상기 화합물이 상당량의 외부 물질을 함유하지 않음을 의미한다. 이러한 외부 물질은 화합물 I-4, 잔류 용매, 또는 화합물 I-4의 제조 및/또는 단리로 인해 발생할 수 있는 임의의 기타 불순물의 상이한 형태들을 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 화합물 I-4, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 적어도 약 95, 95.5, 96, 96.5, 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, 99.5, 99.6, 99.7, 99.8, 99.9 중량 퍼센트의 양으로 존재하며 상기 퍼센티지는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 한다. 일부 양태에서, 화합물 I-4, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 약 0.40 이하, 약 0.35 이하, 약 0.3 이하, 약 0.25 이하, 약 0.2 이하, 약 0.15 이하, 약 0.10 이하, 또는 약 0.05중량% 이하의 임의의 단일 불순물을 함유하며 상기 퍼센티지는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 한다. 일부 양태에서, 화합물 I-4, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 약 0.40 이하, 약 0.35 이하, 약 0.3 이하, 약 0.25 이하, 약 0.2 이하, 약 0.15 이하, 약 0.10 이하, 또는 약 0.05 이하의 중량 퍼센트의 불순물 화합물 6(화합물 6의 유리 염기 및 염, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 고체 형태를 포함함)을 함유하며, 상기 퍼센티지는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
일부 양태에서, 화합물 I-4, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 HPLC 크로마토그램의 전체 면적에 대해 적어도 약 95, 95.5, 96, 96.5, 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, 99.5, 99.6, 99.7, 99.8, 99.9의 HPLC 면적 퍼센트의 양으로 존재한다. 일부 양태에서, 화합물 I-4, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 HPLC 크로마토그램의 전체 면적에 대해 약 0.4 이하, 약 0.35 이하, 약 0.3 이하, 약 0.25 이하, 약 0.2 이하, 약 0.15 이하, 약 0.10 이하, 또는 약 0.05 이하의 HPLC 면적 퍼센트의 임의의 단일 불순물을 함유한다. 일부 양태에서, 화합물 I-4, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 HPLC 크로마토그램의 전체 면적에 대해 약 0.40 이하, 약 0.35 이하, 약 0.3 이하, 약 0.25 이하, 약 0.2 이하, 약 0.15 이하, 약 0.10 이하, 또는 약 0.05 이하의 HPLC 면적 퍼센트의 불순물 화합물 6(화합물 6의 유리 염기 및 염, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 고체 형태를 포함함)을 함유한다. 일부 양태에서, HPLC 방법은 실시예 1에 기재된 HPLC 방법이다.
화합물 I-4에 대해 묘사된 구조는 화합물 I-4의 모든 호변이성체 형태를 포함함을 또한 의미한다. 또한, 본원에 묘사된 구조는, 하나 이상의 동위원소 풍부 원자의 존재하에서만 상이한 화합물을 포함함을 또한 의미한다. 예를 들어, 수소를 중수소나 삼중수소로 대체하는 것, 또는 탄소를 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체하는 것을 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범주내에 있다.
다른 양태에서, 화합물 I-4는 무정형 화합물 I-4를 실질적으로 함유하지 않는 결정질 고체이다. 본원에서 사용되는 "무정형 화합물 I-4를 실질적으로 함유하지 않는"이라는 표현은 상기 화합물이 상당량의 무정형 화합물 I-4를 함유하지 않음을 의미한다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 결정질 화합물 I-4가 존재한다. 특정 양태에서, 적어도 약 99중량%의 결정질 화합물 I-4가 존재한다.
특정 양태에서, 화합물 I-4의 고체 결정질 형태는 도 15a에 도시된 패턴 중 어느 하나와 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 특정 양태에서, 화합물 I-4의 고체 결정질 형태는 도 15c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석 패턴을 갖는다. 특정 양태에서, 화합물 I-4의 고체 결정질 형태는 이들 도면 중 2개 이상이 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
화합물 I-5
다른 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은, p-톨루엔 설폰산 염인 화합물 I-5이다.
일부 양태에서 화합물 I-5는 무정형 고체이다. 일부 양태에서 화합물 I-5는 결정질 고체이다. 일부 양태에서, 화합물 I-5는 무정형 고체 형태와 결정질 고체 형태의 혼합물이다.
일부 양태에서, 본 발명은 불순물을 실질적으로 함유하지 않는 화합물 I-5의 형태를 제공한다. 본원에서 "불순물을 실질적으로 함유하지 않는"은 상기 화합물이 상당량의 외부 물질을 함유하지 않음을 의미한다. 이러한 외부 물질은 화합물 I-5, 잔류 용매, 또는 화합물 I-5의 제조 및/또는 단리로 인해 발생할 수 있는 임의의 기타 불순물의 상이한 형태들을 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 화합물 I-5, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 적어도 약 95, 95.5, 96, 96.5, 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, 99.5, 99.6, 99.7, 99.8, 99.9 중량 퍼센트의 양으로 존재하며 상기 퍼센티지는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 한다. 일부 양태에서, 화합물 I-5, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 약 0.40 이하, 약 0.35 이하, 약 0.3 이하, 약 0.25 이하, 약 0.2 이하, 약 0.15 이하, 약 0.10 이하, 또는 약 0.05중량% 이하의 임의의 단일 불순물을 함유하며 상기 퍼센티지는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 한다. 일부 양태에서, 화합물 I-5, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 약 0.40 이하, 약 0.35 이하, 약 0.3 이하, 약 0.25 이하, 약 0.2 이하, 약 0.15 이하, 약 0.10 이하, 또는 약 0.05 이하의 중량 퍼센트의 불순물 화합물 6(화합물 6의 유리 염기 및 염, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 고체 형태를 포함함)을 함유하며, 상기 퍼센티지는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
일부 양태에서, 화합물 I-5, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 HPLC 크로마토그램의 전체 면적에 대해 적어도 약 95, 95.5, 96, 96.5, 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, 99.5, 99.6, 99.7, 99.8, 99.9의 HPLC 면적 퍼센트의 양으로 존재한다. 일부 양태에서, 화합물 I-5, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 HPLC 크로마토그램의 전체 면적에 대해 약 0.4 이하, 약 0.35 이하, 약 0.3 이하, 약 0.25 이하, 약 0.2 이하, 약 0.15 이하, 약 0.10 이하, 또는 약 0.05 이하의 HPLC 면적 퍼센트의 임의의 단일 불순물을 함유한다. 일부 양태에서, 화합물 I-5, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 HPLC 크로마토그램의 전체 면적에 대해 약 0.40 이하, 약 0.35 이하, 약 0.3 이하, 약 0.25 이하, 약 0.2 이하, 약 0.15 이하, 약 0.10 이하, 또는 약 0.05 이하의 HPLC 면적 퍼센트의 불순물 화합물 6(화합물 6의 유리 염기 및 염, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 고체 형태를 포함함)을 함유한다. 일부 양태에서, HPLC 방법은 실시예 1에 기재된 HPLC 방법이다.
화합물 I-5에 대해 묘사된 구조는 화합물 I-5의 모든 호변이성체 형태를 포함함을 또한 의미한다. 또한, 본원에 묘사된 구조는, 하나 이상의 동위원소 풍부 원자의 존재하에서만 상이한 화합물을 포함함을 또한 의미한다. 예를 들어, 수소를 중수소나 삼중수소로 대체하는 것, 또는 탄소를 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체하는 것을 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범주내에 있다.
다른 양태에서, 화합물 I-5는 무정형 화합물 I-5를 실질적으로 함유하지 않는 결정질 고체이다. 본원에서 사용되는 "무정형 화합물 I-5를 실질적으로 함유하지 않는"이라는 표현은 상기 화합물이 상당량의 무정형 화합물 I-5를 함유하지 않음을 의미한다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 결정질 화합물 I-5가 존재한다. 특정 양태에서, 적어도 약 99중량%의 결정질 화합물 I-5가 존재한다.
특정 양태에서, 화합물 I-5의 고체 결정질 형태는 도 16a에 도시된 패턴 중 어느 하나와 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 특정 양태에서, 화합물 I-5의 고체 결정질 형태는 도 16c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석 패턴을 갖는다. 특정 양태에서, 화합물 I-5의 고체 결정질 형태는 이들 도면 중 2개 이상이 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
화합물 I-6
다른 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은, 메탄 설폰산 염인 화합물 I-6이다.
일부 양태에서, 화합물 I-6은 무정형 고체이다. 일부 양태에서, 화합물 I-6은 결정질 고체이다. 일부 양태에서, 화합물 I-6은 무정형 고체 형태와 결정질 고체 형태의 혼합물이다.
일부 양태에서, 본 발명은 불순물을 실질적으로 함유하지 않는 화합물 I-6의 형태를 제공한다. 본원에서 "불순물을 실질적으로 함유하지 않는"은 상기 화합물이 상당량의 외부 물질을 함유하지 않음을 의미한다. 이러한 외부 물질은 화합물 I-6, 잔류 용매, 또는 화합물 I-6의 제조 및/또는 단리로 인해 발생할 수 있는 임의의 기타 불순물의 상이한 형태들을 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 화합물 I-6, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 적어도 약 95, 95.5, 96, 96.5, 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, 99.5, 99.6, 99.7, 99.8, 99.9 중량 퍼센트의 양으로 존재하며 상기 퍼센티지는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 한다. 일부 양태에서, 화합물 I-6, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 약 0.40 이하, 약 0.35 이하, 약 0.3 이하, 약 0.25 이하, 약 0.2 이하, 약 0.15 이하, 약 0.10 이하, 또는 약 0.05중량% 이하의 임의의 단일 불순물을 함유하며 상기 퍼센티지는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 한다. 일부 양태에서, 화합물 I-6, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 약 0.40 이하, 약 0.35 이하, 약 0.3 이하, 약 0.25 이하, 약 0.2 이하, 약 0.15 이하, 약 0.10 이하, 또는 약 0.05 이하의 중량 퍼센트의 불순물 화합물 6(화합물 6의 유리 염기 및 염, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 고체 형태를 포함함)을 함유하며, 상기 퍼센티지는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
일부 양태에서, 화합물 I-6, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 HPLC 크로마토그램의 전체 면적에 대해 적어도 약 95, 95.5, 96, 96.5, 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, 99.5, 99.6, 99.7, 99.8, 99.9의 HPLC 면적 퍼센트의 양으로 존재한다. 일부 양태에서, 화합물 I-6, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 HPLC 크로마토그램의 전체 면적에 대해 약 0.4 이하, 약 0.35 이하, 약 0.3 이하, 약 0.25 이하, 약 0.2 이하, 약 0.15 이하, 약 0.10 이하, 또는 약 0.05 이하의 HPLC 면적 퍼센트의 임의의 단일 불순물을 함유한다. 일부 양태에서, 화합물 I-6, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 HPLC 크로마토그램의 전체 면적에 대해 약 0.40 이하, 약 0.35 이하, 약 0.3 이하, 약 0.25 이하, 약 0.2 이하, 약 0.15 이하, 약 0.10 이하, 또는 약 0.05 이하의 HPLC 면적 퍼센트의 불순물 화합물 6(화합물 6의 유리 염기 및 염, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 고체 형태를 포함함)을 함유한다. 일부 양태에서, HPLC 방법은 실시예 1에 기재된 HPLC 방법이다.
화합물 I-6에 대해 묘사된 구조는 화합물 I-6의 모든 호변이성체 형태를 포함함을 또한 의미한다. 또한, 본원에 묘사된 구조는, 하나 이상의 동위원소 풍부 원자의 존재하에서만 상이한 화합물을 포함함을 또한 의미한다. 예를 들어, 수소를 중수소나 삼중수소로 대체하는 것, 또는 탄소를 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체하는 것을 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범주내에 있다.
다른 양태에서, 화합물 I-6은 무정형 화합물 I-6을 실질적으로 함유하지 않는 결정질 고체이다. 본원에서 사용되는 "무정형 화합물 I-6을 실질적으로 함유하지 않는"이라는 표현은 상기 화합물이 상당량의 무정형 화합물 I-6를 함유하지 않음을 의미한다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 결정질 화합물 I-6이 존재한다. 특정 양태에서, 적어도 약 99중량%의 결정질 화합물 I-6이 존재한다.
특정 양태에서, 화합물 I-6의 고체 결정질 형태는 도 17a에 도시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 특정 양태에서, 화합물 I-6의 고체 결정질 형태는 도 17c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석 패턴을 갖는다. 특정 양태에서, 화합물 I-6의 고체 결정질 형태는 이들 도면 중 2개 이상이 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
화합물 I-7
다른 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은, 벤젠 설폰산 염인 화합물 I-7이다.
일부 양태에서, 화합물 I-7은 무정형 고체이다. 일부 양태에서 화합물 I-7은 결정질 고체이다. 일부 양태에서, 화합물 I-7은 무정형 고체 형태와 결정질 고체 형태의 혼합물이다.
일부 양태에서, 본 발명은 불순물을 실질적으로 함유하지 않는 화합물 I-7의 형태를 제공한다. 본원에서 "불순물을 실질적으로 함유하지 않는"은 상기 화합물이 상당량의 외부 물질을 함유하지 않음을 의미한다. 이러한 외부 물질은 화합물 I-7, 잔류 용매, 또는 화합물 I-7의 제조 및/또는 단리로 인해 발생할 수 있는 임의의 기타 불순물의 상이한 형태들을 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 화합물 I-7, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 적어도 약 95, 95.5, 96, 96.5, 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, 99.5, 99.6, 99.7, 99.8, 99.9 중량 퍼센트의 양으로 존재하며 상기 퍼센티지는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 한다. 일부 양태에서, 화합물 I-7, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 약 0.40 이하, 약 0.35 이하, 약 0.3 이하, 약 0.25 이하, 약 0.2 이하, 약 0.15 이하, 약 0.10 이하, 또는 약 0.05중량% 이하의 임의의 단일 불순물을 함유하며 상기 퍼센티지는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 한다. 일부 양태에서, 화합물 I-7, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 약 0.40 이하, 약 0.35 이하, 약 0.3 이하, 약 0.25 이하, 약 0.2 이하, 약 0.15 이하, 약 0.10 이하, 또는 약 0.05 이하의 중량 퍼센트의 불순물 화합물 6(화합물 6의 유리 염기 및 염, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 고체 형태를 포함함)을 함유하며, 상기 퍼센티지는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
일부 양태에서, 화합물 I-7, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 HPLC 크로마토그램의 전체 면적에 대해 적어도 약 95, 95.5, 96, 96.5, 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, 99.5, 99.6, 99.7, 99.8, 99.9의 HPLC 면적 퍼센트의 양으로 존재한다. 일부 양태에서, 화합물 I-7, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 HPLC 크로마토그램의 전체 면적에 대해 약 0.4 이하, 약 0.35 이하, 약 0.3 이하, 약 0.25 이하, 약 0.2 이하, 약 0.15 이하, 약 0.10 이하, 또는 약 0.05 이하의 HPLC 면적 퍼센트의 임의의 단일 불순물을 함유한다. 일부 양태에서, 화합물 I-7, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 HPLC 크로마토그램의 전체 면적에 대해 약 0.40 이하, 약 0.35 이하, 약 0.3 이하, 약 0.25 이하, 약 0.2 이하, 약 0.15 이하, 약 0.10 이하, 또는 약 0.05 이하의 HPLC 면적 퍼센트의 불순물 화합물 6(화합물 6의 유리 염기 및 염, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 고체 형태를 포함함)을 함유한다. 일부 양태에서, HPLC 방법은 실시예 1에 기재된 HPLC 방법이다.
화합물 I-7에 대해 묘사된 구조는 화합물 I-7의 모든 호변이성체 형태를 포함함을 또한 의미한다. 또한, 본원에 묘사된 구조는, 하나 이상의 동위원소 풍부 원자의 존재하에서만 상이한 화합물을 포함함을 또한 의미한다. 예를 들어, 수소를 중수소나 삼중수소로 대체하는 것, 또는 탄소를 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체하는 것을 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범주내에 있다.
다른 양태에서, 화합물 I-7은 무정형 화합물 I-7을 실질적으로 함유하지 않는 결정질 고체이다. 본원에서 사용되는 "무정형 화합물 I-7을 실질적으로 함유하지 않는"이라는 표현은 상기 화합물이 상당량의 무정형 화합물 I-7를 함유하지 않음을 의미한다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 결정질 화합물 I-7이 존재한다. 특정 양태에서, 적어도 약 99중량%의 결정질 화합물 I-7이 존재한다.
특정 양태에서, 화합물 I-7의 고체 결정질 형태는 도 18a에 도시된 패턴 중 어느 하나와 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 특정 양태에서, 화합물 I-7의 고체 결정질 형태는 도 18c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석 패턴을 갖는다. 특정 양태에서, 화합물 I-7의 고체 결정질 형태는 이들 도면 중 2개 이상이 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
화합물 I-8
다른 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은, 말레산 염인 화합물 I-8이다.
일부 양태에서, 화합물 I-8은 무정형 고체이다. 일부 양태에서 화합물 I-8은 결정질 고체이다. 일부 양태에서, 화합물 I-8은 무정형 고체 형태와 결정질 고체 형태의 혼합물이다.
일부 양태에서, 본 발명은 불순물을 실질적으로 함유하지 않는 화합물 I-8의 형태를 제공한다. 본원에서 "불순물을 실질적으로 함유하지 않는"은 상기 화합물이 상당량의 외부 물질을 함유하지 않음을 의미한다. 이러한 외부 물질은 화합물 I-8, 잔류 용매, 또는 화합물 I-8의 제조 및/또는 단리로 인해 발생할 수 있는 임의의 기타 불순물의 상이한 형태들을 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 화합물 I-8, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 적어도 약 95, 95.5, 96, 96.5, 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, 99.5, 99.6, 99.7, 99.8, 99.9 중량 퍼센트의 양으로 존재하며 상기 퍼센티지는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 한다. 일부 양태에서, 화합물 I-8, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 약 0.40 이하, 약 0.35 이하, 약 0.3 이하, 약 0.25 이하, 약 0.2 이하, 약 0.15 이하, 약 0.10 이하, 또는 약 0.05중량% 이하의 임의의 단일 불순물을 함유하며 상기 퍼센티지는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 한다. 일부 양태에서, 화합물 I-8, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 약 0.40 이하, 약 0.35 이하, 약 0.3 이하, 약 0.25 이하, 약 0.2 이하, 약 0.15 이하, 약 0.10 이하, 또는 약 0.05 이하의 중량 퍼센트의 불순물 화합물 6(화합물 6의 유리 염기 및 염, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 고체 형태를 포함함)을 함유하며, 상기 퍼센티지는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
일부 양태에서, 화합물 I-8, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 HPLC 크로마토그램의 전체 면적에 대해 적어도 약 95, 95.5, 96, 96.5, 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, 99.5, 99.6, 99.7, 99.8, 99.9의 HPLC 면적 퍼센트의 양으로 존재한다. 일부 양태에서, 화합물 I-8, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 HPLC 크로마토그램의 전체 면적에 대해 약 0.4 이하, 약 0.35 이하, 약 0.3 이하, 약 0.25 이하, 약 0.2 이하, 약 0.15 이하, 약 0.10 이하, 또는 약 0.05 이하의 HPLC 면적 퍼센트의 임의의 단일 불순물을 함유한다. 일부 양태에서, 화합물 I-8, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 HPLC 크로마토그램의 전체 면적에 대해 약 0.40 이하, 약 0.35 이하, 약 0.3 이하, 약 0.25 이하, 약 0.2 이하, 약 0.15 이하, 약 0.10 이하, 또는 약 0.05 이하의 HPLC 면적 퍼센트의 불순물 화합물 6(화합물 6의 유리 염기 및 염, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 고체 형태를 포함함)을 함유한다. 일부 양태에서, HPLC 방법은 실시예 1에 기재된 HPLC 방법이다.
화합물 I-8에 대해 묘사된 구조는 화합물 I-8의 모든 호변이성체 형태를 포함함을 또한 의미한다. 또한, 본원에 묘사된 구조는, 하나 이상의 동위원소 풍부 원자의 존재하에서만 상이한 화합물을 포함함을 또한 의미한다. 예를 들어, 수소를 중수소나 삼중수소로 대체하는 것, 또는 탄소를 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체하는 것을 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범주내에 있다.
다른 양태에서, 화합물 I-8은 무정형 화합물 I-8을 실질적으로 함유하지 않는 결정질 고체이다. 본원에서 사용되는 "무정형 화합물 I-8을 실질적으로 함유하지 않는"이라는 표현은 상기 화합물이 상당량의 무정형 화합물 I-8을 함유하지 않음을 의미한다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 결정질 화합물 I-8이 존재한다. 특정 양태에서, 적어도 약 99중량%의 결정질 화합물 I-8이 존재한다.
특정 양태에서, 화합물 I-8의 고체 결정질 형태는 도 19a에 도시된 패턴 중 어느 하나와 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 특정 양태에서, 화합물 I-8의 고체 결정질 형태는 도 19c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석 패턴을 갖는다. 특정 양태에서, 화합물 I-8의 고체 결정질 형태 이들 도면 중 2개 이상이 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
화학식 (II)의 화합물
일양태에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 용매화물이 본원에 제공된다.
여기서,
p는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9이고;
q는 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 또는 3이고;
X는 염산, 브롬화수소산, p-톨루엔 설폰산, 메탄 설폰산, 벤젠 설폰산, 또는 푸마르산이다.
"X"로 표기된 산 모이어티 및 (R)-N-(4-(4-아미노-7-메틸-5-(4-(피롤리딘-1-카보닐)사이클로헥스-1-엔-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-3-메틸페닐)메타크릴아미드는 이온 결합하여 화학식 (II)의 화합물을 형성함을 당업자는 인식할 것이다. 또한 q가 0이고 X가 부재하면 화학식 (II)의 화합물은 "유리 염기", 즉, "유리 형태"로 존재함을 나타내는 것으로 인식될 것이다.
화학식 (II)의 화합물은 다양한 물리적 형태로 존재할 수 있는 것으로 사료된다. 예를 들어, 화학식 (II)의 화합물은 액체, 현탁액, 또는 고체 형태일 수 있다. 특정 양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 고체 형태이다. 화학식 (II)의 화합물이 고체 형태이면, 상기 화합물은 무정형, 결정질, 또는 이들의 화합물일 수 있다. 예시적인 고체 형태는 아래에 보다 상세하게 기재되어 있다.
일부 양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 수화물 형태일 수 있다. 일부 양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 반수화물 형태일 수 있다.
일부 양태에서, p는 1이다. 일부 양태에서, p는 2이다. 일부 양태에서, p는 3이다. 일부 양태에서, p는 4이다. 일부 양태에서, p는 5이다. 일부 양태에서, p는 6이다. 일부 양태에서, p는 7이다. 일부 양태에서, p는 8이다. 일부 양태에서, p는 9이다.
일부 양태에서, q는 0이다. 일부 양태에서, q는 1이다. 일부 양태에서, q는 2이다. 일부 양태에서, q는 3이다. 일부 양태에서, q는 0.5이다. 일부 양태에서, q는 1.5이다. 일부 양태에서, q는 2.5이다.
일부 양태에서, X는 염산이다. 일부 양태에서, X는 브롬화수소산이다. 일부 양태에서, X는 p-톨루엔 설폰산이다. 일부 양태에서, X는 메탄 설폰산이다. 일부 양태에서, X는 벤젠 설폰산이다. 일부 양태에서, X는 푸마르산이다.
일부 양태에서, 본 발명은 불순물을 실질적으로 함유하지 않는 화학식 (II)의 화합물의 형태를 제공한다. 본원에서 "불순물을 실질적으로 함유하지 않는"은 상기 화합물이 상당량의 외부 물질을 함유하지 않음을 의미한다. 이러한 외부 물질은 화학식 (II)의 화합물, 잔류 용매, 또는 화학식 (II)의 화합물의 제조 및/또는 단리로 인해 발생할 수 있는 임의의 기타 불순물의 상이한 형태들을 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 적어도 약 95, 95.5, 96, 96.5, 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, 99.5, 99.6, 99.7, 99.8, 99.9 중량 퍼센트의 양으로 존재하며 상기 퍼센티지는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 한다. 일부 양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 약 0.40 이하, 약 0.35 이하, 약 0.3 이하, 약 0.25 이하, 약 0.2 이하, 약 0.15 이하, 약 0.10 이하, 또는 약 0.05중량% 이하의 임의의 단일 불순물을 함유하며 상기 퍼센티지는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
일부 양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 HPLC 크로마토그램의 전체 면적에 대해 적어도 약 95, 95.5, 96, 96.5, 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, 99.5, 99.6, 99.7, 99.8, 99.9의 HPLC 면적 퍼센트의 양으로 존재한다. 일부 양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 HPLC 크로마토그램의 전체 면적에 대해 약 0.4 이하, 약 0.35 이하, 약 0.3 이하, 약 0.25 이하, 약 0.2 이하, 약 0.15 이하, 약 0.10 이하, 또는 약 0.05 이하의 HPLC 면적 퍼센트의 임의의 단일 불순물을 함유한다. 일부 양태에서, HPLC 방법은 실시예 1에 기재된 HPLC 방법이다.
화학식 (II)의 화합물에 대해 묘사된 구조는 모든 호변이성체 형태를 포함함을 또한 의미한다. 또한, 본원에 묘사된 구조는, 하나 이상의 동위원소 풍부 원자의 존재하에서만 상이한 화합물을 포함함을 또한 의미한다. 예를 들어, 수소를 중수소나 삼중수소로 대체하는 것, 또는 탄소를 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체하는 것을 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범주내에 있다.
일부 양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 화합물 II-1이며, 여기서, 화합물 II-1은 유리 염기(또는 "유리 형태")이다. 일부 양태에서, 화합물 II-1은 무정형 고체이다. 일부 양태에서, 화합물 II-1 은 결정질 고체이다. 일부 양태에서, 화합물 II-1은 무정형 고체 형태와 결정질 고체 형태의 혼합물이다.
일부 양태에서, 본 발명은 불순물을 실질적으로 함유하지 않는 화합물 II-1의 형태를 제공한다. 본원에서 "불순물을 실질적으로 함유하지 않는"은 상기 화합물이 상당량의 외부 물질을 함유하지 않음을 의미한다. 이러한 외부 물질은 화합물 II-1, 잔류 용매, 또는 화합물 II-1의 제조 및/또는 단리로 인해 발생할 수 있는 임의의 기타 불순물의 상이한 형태들을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 화합물 II-1이 존재한다. 특정 양태에서, 적어도 약 99중량%의 화합물 II-1이 존재한다.
다른 양태에서, 화합물 II-1은 무정형 화합물 II-1을 실질적으로 함유하지 않는 결정질 고체이다. 본원에서 사용되는 "무정형 화합물 II-1을 실질적으로 함유하지 않는"이라는 표현은 상기 화합물이 상당량의 무정형 화합물 II-1을 함유하지 않음을 의미한다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 결정질 화합물 II-1이 존재한다. 특정 양태에서, 적어도 약 99중량%의 결정질 화합물 II-1이 존재한다.
화합물 II-1은 다양한 고체 형태에 존재할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 형태의 예시는 본원에 개시된 것과 같은 다형체를 포함한다.
일부 양태에서, 화합물 II-1의 고체 결정질 형태는 A형이다. 특정 양태에서, A형의 화합물 II-1은 도 24a에 도시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, A형의 화합물 II-1은, 표 8에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 2개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 II-1은, 표 8에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 3개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 II-1은, 표 8에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 4개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 II-1은, 표 8에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 5개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 II-1은, 표 8에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 6개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
특정 양태에서, A형의 화합물 II-1은 도 24c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 갖는다. 특정 양태에서, A형의 화합물 II-1은 도 24d에 도시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석(TGA) 패턴을 갖는다. 특정 양태에서, 화합물 II-1 A형은 이들 도면 중 2개 이상이 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
일부 양태에서, 화합물 II-1의 고체 결정질 형태는 B형이다. 특정 양태에서, B형의 화합물 II-1은 도 25a에 도시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, B형의 화합물 II-1은, 표 9에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 2개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, B형의 화합물 II-1은, 표 9에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 3개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, B형의 화합물 II-1은, 표 9에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 4개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, B형의 화합물 II-1은, 표 9에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 5개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, B형의 화합물 II-1은, 표 9에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 6개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
특정 양태에서, B형의 화합물 II-1은 도 25c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 갖는다. 특정 양태에서, B형의 화합물 II-1은 도 25d에 도시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석(TGA) 패턴을 갖는다. 특정 양태에서, 화합물 II-1 B형은 이들 도면 중 2개 이상이 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
다른 양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 화합물 II-2이며, 여기서, 화합물 II-2는 하이드로클로라이드 염이다. 일부 양태에서, 화합물 II-2는 모노-하이드로클로라이드 염이다. 일부 양태에서, 화합물 II-2는 비스-하이드로클로라이드 염이다. 일부 양태에서, 화합물 II-2는 트리스-하이드로클로라이드 염이다.
일부 양태에서, 화합물 II-2는 무정형 고체이다. 일부 양태에서, 화합물 II-2는 결정질 고체이다. 일부 양태에서, 화합물 II-2는 무정형 고체 형태와 결정질 고체 형태의 혼합물이다.
일부 양태에서, 본 발명은 불순물을 실질적으로 함유하지 않는 화합물 II-2의 형태를 제공한다. 본원에서 "불순물을 실질적으로 함유하지 않는"은 상기 화합물이 상당량의 외부 물질을 함유하지 않음을 의미한다. 이러한 외부 물질은 화합물 II-2, 잔류 용매, 또는 화합물 II-2의 제조 및/또는 단리로 인해 발생할 수 있는 임의의 기타 불순물의 상이한 형태들을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 화합물 II-2가 존재한다. 특정 양태에서, 적어도 약 99중량%의 화합물 II-2가 존재한다.
특정 양태에서, 화합물 II-2는 결정질 고체이다. 다른 양태에서, 화합물 II-2는 무정형 화합물 II-2를 실질적으로 함유하지 않는 결정질 고체이다. 본원에서 사용되는 "무정형 화합물 II-2를 실질적으로 함유하지 않는"이라는 표현은 상기 화합물이 상당량의 무정형 화합물 II-2를 함유하지 않음을 의미한다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 결정질 화합물 II-2가 존재한다. 본 발명의 다른 양태에서, 적어도 약 99중량%의 결정질 화합물 II-2가 존재한다.
일부 양태에서, 화합물 II-2의 고체 결정질 형태는 A형이다. 일부 양태에서, A형의 화합물 II-2는 도 26a에 도시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, A형의 화합물 II-2는, 표 14에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 2개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 II-2는, 표 14에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 3개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 II-2는, 표 14에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 4개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 II-2는, 표 14에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 5개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 II-2는, 표 14에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 6개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
일부 양태에서, A형의 화합물 II-2는 도 26c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, A형의 화합물 II-2는 도 26c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, A형의 화합물 II-2는 이들 도면 중 2개 이상이 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
다른 양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 화합물 II-3이며, 여기서, 화합물 II-3은 하이드로브로마이드 염이다. 일부 양태에서, 화합물 II-3은 모노-하이드로브로마이드 염이다. 일부 양태에서, 화합물 II-3은 비스-하이드로브로마이드 염이다. 일부 양태에서, 화합물 II-3은 트리스-하이드로브로마이드 염이다.
일부 양태에서, 화합물 II-3은 무정형 고체이다. 일부 양태에서, 화합물 II-3은 결정질 고체이다. 일부 양태에서, 화합물 II-3은 무정형 고체 형태와 결정질 고체 형태의 혼합물이다.
일부 양태에서, 본 발명은 불순물을 실질적으로 함유하지 않는 화합물 II-3의 형태를 제공한다. 본원에서 "불순물을 실질적으로 함유하지 않는"은 상기 화합물이 상당량의 외부 물질을 함유하지 않음을 의미한다. 이러한 외부 물질은 화합물 II-3, 잔류 용매, 또는 화합물 II-3의 제조 및/또는 단리로 인해 발생할 수 있는 임의의 기타 불순물의 상이한 형태들을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 화합물 II-3이 존재한다. 특정 양태에서, 적어도 약 99중량%의 화합물 II-3이 존재한다.
특정 양태에서, 화합물 II-3은 결정질 고체이다. 다른 양태에서, 화합물 II-3은 무정형 화합물 II-3을 실질적으로 함유하지 않는 결정질 고체이다. 본원에서 사용되는 "무정형 화합물 II-3을 실질적으로 함유하지 않는"이라는 표현은 상기 화합물이 상당량의 무정형 화합물 II-3을 함유하지 않음을 의미한다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 결정질 화합물 II-3이 존재한다. 본 발명의 다른 양태에서, 적어도 약 99중량%의 결정질 화합물 II-3이 존재한다.
일부 양태에서, 화합물 II-3의 고체 결정질 형태는 A형이다. 일부 양태에서, A형의 화합물 II-3은 도 27a에 도시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, A형의 화합물 II-3은, 표 15에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 2개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 II-3은, 표 15에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 3개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 II-3은, 표 15에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 4개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 II-3은, 표 15에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 5개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 II-3은, 표 15에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 6개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
일부 양태에서, A형의 화합물 II-3은 도 27c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, A형의 화합물 II-3은 도 27c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, A형의 화합물 II-3은 이들 도면 중 2개 이상이 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
다른 양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 화합물 II-4이며, 여기서, 화합물 II-4는 p-톨루엔 설폰산 염이다.
일부 양태에서, 화합물 II-4는 무정형 고체이다. 일부 양태에서, 화합물 II-4는 결정질 고체이다. 일부 양태에서, 화합물 II-4는 무정형 고체 형태와 결정질 고체 형태의 혼합물이다.
일부 양태에서, 본 발명은 불순물을 실질적으로 함유하지 않는 화합물 II-4의 형태를 제공한다. 본원에서 "불순물을 실질적으로 함유하지 않는"은 상기 화합물이 상당량의 외부 물질을 함유하지 않음을 의미한다. 이러한 외부 물질은 화합물 II-4, 잔류 용매, 또는 화합물 II-4의 제조 및/또는 단리로 인해 발생할 수 있는 임의의 기타 불순물의 상이한 형태들을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 화합물 II-4가 존재한다. 특정 양태에서, 적어도 약 99중량%의 화합물 II-4가 존재한다.
특정 양태에서, 화합물 II-4는 결정질 고체이다. 다른 양태에서, 화합물 II-4는 무정형 화합물 II-4를 실질적으로 함유하지 않는 결정질 고체이다. 본원에서 사용되는 "무정형 화합물 II-4를 실질적으로 함유하지 않는"이라는 표현은 상기 화합물이 상당량의 무정형 화합물 II-4를 함유하지 않음을 의미한다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 결정질 화합물 II-4가 존재한다. 본 발명의 다른 양태에서, 적어도 약 99중량%의 결정질 화합물 II-4가 존재한다.
일부 양태에서, 화합물 II-4의 고체 결정질 형태는 A형이다. 일부 양태에서, A형의 화합물 II-4는 도 28a에 도시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, A형의 화합물 II-4는, 표 16에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 2개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 II-4는, 표 16에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 3개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 II-4는, 표 16에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 4개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 II-4는, 표 16에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 5개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 II-4는, 표 16에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 6개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
일부 양태에서, A형의 화합물 II-4는 도 28c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, A형의 화합물 II-4는 도 28c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, A형의 화합물 II-4는 이들 도면 중 2개 이상이 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
다른 양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 화합물 II-5이며, 여기서, 화합물 II-5는 메탄 설폰산 염이다.
일부 양태에서, 화합물 II-5는 무정형 고체이다. 일부 양태에서, 화합물 II-5는 결정질 고체이다. 일부 양태에서, 화합물 II-5는 무정형 고체 형태와 결정질 고체 형태의 혼합물이다.
일부 양태에서, 본 발명은 불순물을 실질적으로 함유하지 않는 화합물 II-5의 형태를 제공한다. 본원에서 "불순물을 실질적으로 함유하지 않는"은 상기 화합물이 상당량의 외부 물질을 함유하지 않음을 의미한다. 이러한 외부 물질은 화합물 II-5, 잔류 용매, 또는 화합물 II-5의 제조 및/또는 단리로 인해 발생할 수 있는 임의의 기타 불순물의 상이한 형태들을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 화합물 II-5가 존재한다. 특정 양태에서, 적어도 약 99중량%의 화합물 II-5가 존재한다.
특정 양태에서, 화합물 II-5는 결정질 고체이다. 다른 양태에서, 화합물 II-5는 무정형 화합물 II-5를 실질적으로 함유하지 않는 결정질 고체이다. 본원에서 사용되는 "무정형 화합물 II-5를 실질적으로 함유하지 않는"이라는 표현은 상기 화합물이 상당량의 무정형 화합물 II-5를 함유하지 않음을 의미한다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 결정질 화합물 II-5가 존재한다. 본 발명의 다른 양태에서, 적어도 약 99중량%의 결정질 화합물 II-5가 존재한다.
일부 양태에서, 화합물 II-5의 고체 결정질 형태는 A형이다. 특정 양태에서, A형의 화합물 II-5는 도 29a에 도시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, A형의 화합물 II-5는, 표 17에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 2개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 II-5는, 표 17에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 3개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 II-5는, 표 17에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 4개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 II-5는, 표 17에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 5개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 II-5는, 표 17에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 6개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
특정 양태에서, A형의 화합물 II-5는 도 29c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 갖는다. 특정 양태에서, A형의 화합물 II-5는 도 29c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석 패턴을 갖는다. 특정 양태에서, A형의 화합물 II-5는 이들 도면 중 2개 이상이 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
다른 양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 화합물 II-6이며, 여기서, 화합물 II-6은 벤젠 설폰산 염이다.
일부 양태에서, 화합물 II-6은 무정형 고체이다. 일부 양태에서, 화합물 II-6은 결정질 고체이다. 일부 양태에서, 화합물 II-6은 무정형 고체 형태와 결정질 고체 형태의 혼합물이다.
일부 양태에서, 본 발명은 불순물을 실질적으로 함유하지 않는 화합물 II-6의 형태를 제공한다. 본원에서 "불순물을 실질적으로 함유하지 않는"은 상기 화합물이 상당량의 외부 물질을 함유하지 않음을 의미한다. 이러한 외부 물질은 화합물 II-6, 잔류 용매, 또는 화합물 II-6의 제조 및/또는 단리로 인해 발생할 수 있는 임의의 기타 불순물의 상이한 형태들을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 화합물 II-6이 존재한다. 특정 양태에서, 적어도 약 99중량%의 화합물 II-6이 존재한다.
특정 양태에서, 화합물 II-6은 결정질 고체이다. 다른 양태에서, 화합물 II-6은 무정형 화합물 II-6을 실질적으로 함유하지 않는 결정질 고체이다. 본원에서 사용되는 "무정형 화합물 II-6을 실질적으로 함유하지 않는"이라는 표현은 상기 화합물이 상당량의 무정형 화합물 II-6을 함유하지 않음을 의미한다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 결정질 화합물 II-6이 존재한다. 본 발명의 다른 양태에서, 적어도 약 99중량%의 결정질 화합물 II-6이 존재한다.
일부 양태에서, 화합물 II-6의 고체 결정질 형태는 A형이다. 특정 양태에서, A형의 화합물 II-6은 도 30a에 도시된 패턴 중 어느 하나와 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, A형의 화합물 II-6은, 표 18에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 2개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 II-6은, 표 18에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 3개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 II-6은, 표 18에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 4개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 II-6은, 표 18에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 5개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 II-6은, 표 18에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 6개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
특정 양태에서, A형의 화합물 II-6은 도 30c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 갖는다. 특정 양태에서, A형의 화합물 II-6은 도 30c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석 패턴을 갖는다. 특정 양태에서, A형의 화합물 II-6은 이들 도면 중 2개 이상이 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
다른 양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 화합물 II-7이며, 여기서, 화합물 II-7은 푸마르산 염이다.
일부 양태에서, 화합물 II-7은 무정형 고체이다. 일부 양태에서, 화합물 II-7은 결정질 고체이다. 일부 양태에서, 화합물 II-7은 무정형 고체 형태와 결정질 고체 형태의 혼합물이다.
일부 양태에서, 본 발명은 불순물을 실질적으로 함유하지 않는 화합물 II-7의 형태를 제공한다. 본원에서 "불순물을 실질적으로 함유하지 않는"은 상기 화합물이 상당량의 외부 물질을 함유하지 않음을 의미한다. 이러한 외부 물질은 화합물 II-7, 잔류 용매, 또는 화합물 II-7의 제조 및/또는 단리로 인해 발생할 수 있는 임의의 기타 불순물의 상이한 형태들을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 화합물 II-7이 존재한다. 특정 양태에서, 적어도 약 99중량%의 화합물 II-7이 존재한다.
특정 양태에서, 화합물 II-7은 결정질 고체이다. 다른 양태에서, 화합물 II-7은 무정형 화합물 II-7을 실질적으로 함유하지 않는 결정질 고체이다. 본원에서 사용되는 "무정형 화합물 II-7을 실질적으로 함유하지 않는"이라는 표현은 상기 화합물이 상당량의 무정형 화합물 II-7을 함유하지 않음을 의미한다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 결정질 화합물 II-7이 존재한다. 본 발명의 다른 양태에서, 적어도 약 99중량%의 결정질 화합물 II-7이 존재한다.
일부 양태에서, 화합물 II-7의 고체 결정질 형태는 A형이다. 특정 양태에서, A형의 화합물 II-7은 도 31a에 도시된 패턴 중 어느 하나와 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, A형의 화합물 II-7은, 표 19에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 2개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 II-7은, 표 19에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 3개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 II-7은, 표 19에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 4개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 II-7은, 표 19에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 5개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 II-7은, 표 19에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 6개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
특정 양태에서, A형의 화합물 II-7은 도 31c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 갖는다. 특정 양태에서, A형의 화합물 II-7은 도 31c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석 패턴을 갖는다. 특정 양태에서, A형의 화합물 II-7은 이들 도면 중 2개 이상이 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
화학식 (III)의 화합물
일양태에서, 화학식 (III)의 화합물 또는 또는 이의 용매화물이 본원에 제공된다.
여기서,
r은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9이고;
s는 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 또는 3이고;
X는 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄 설폰산, 또는 타르타르산이다.
"X"로 표기된 산 모이어티 및 6-(6-에티닐-4-메톡시피리딘-3-일)-5-(3-플루오로-4-((4-메틸피리미딘-2-일)옥시)페닐)-4,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘은 이온 결합하여 화학식 (III)의 화합물을 형성함을 당업자는 인식할 것이다. 또한 s가 0이고 X가 부재하면 화학식 (III)의 화합물은 "유리 염기", 즉, "유리 형태"로 존재함을 나타내는 것으로 인식될 것이다.
화학식 (III)의 화합물은 다양한 물리적 형태로 존재할 수 있는 것으로 사료된다. 예를 들어, 화학식 (III)의 화합물은 액체, 현탁액, 또는 고체 형태일 수 있다. 특정 양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 고체 형태이다. 화학식 (III)의 화합물이 고체 형태이면, 상기 화합물은 무정형, 결정질, 또는 이들의 화합물일 수 있다. 예시적인 고체 형태는 아래에 보다 상세하게 기재되어 있다.
일부 양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 수화물 형태일 수 있다. 일부 양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 반수화물 형태일 수 있다.
일부 양태에서, r은 1. 일부 양태에서, r은 2. 일부 양태에서, r은 3. 일부 양태에서, r은 4. 일부 양태에서, r은 5. 일부 양태에서, r은 6. 일부 양태에서, r은 7. 일부 양태에서, r은 8. 일부 양태에서, r은 9.
일부 양태에서, s는 0. 일부 양태에서, s는 1. 일부 양태에서, s는 2. 일부 양태에서, s는 3. 일부 양태에서, s는 0.5. 일부 양태에서, s는 1.5. 일부 양태에서, s는 2.5.
일부 양태에서, X는 염산이다. 일부 양태에서, X는 브롬화수소산이다. 일부 양태에서, X는 황산이다. 일부 양태에서, X는 메탄 설폰산이다. 일부 양태에서, X는 타르타르산.
일부 양태에서, 본 발명은 불순물을 실질적으로 함유하지 않는 화학식 (III)의 화합물의 형태를 제공한다. 본원에서 "불순물을 실질적으로 함유하지 않는"은 상기 화합물이 상당량의 외부 물질을 함유하지 않음을 의미한다. 이러한 외부 물질은 화학식 (III)의 화합물, 잔류 용매, 또는 화학식 (III)의 화합물의 제조 및/또는 단리로 인해 발생할 수 있는 임의의 기타 불순물의 상이한 형태들을 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 적어도 약 95, 95.5, 96, 96.5, 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, 99.5, 99.6, 99.7, 99.8, 99.9 중량 퍼센트의 양으로 존재하며 상기 퍼센티지는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 한다. 일부 양태에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 약 0.40 이하, 약 0.35 이하, 약 0.3 이하, 약 0.25 이하, 약 0.2 이하, 약 0.15 이하, 약 0.10 이하, 또는 약 0.05중량% 이하의 임의의 단일 불순물을 함유하며 상기 퍼센티지는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
일부 양태에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 HPLC 크로마토그램의 전체 면적에 대해 적어도 약 95, 95.5, 96, 96.5, 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, 99.5, 99.6, 99.7, 99.8, 99.9의 HPLC 면적 퍼센트의 양으로 존재한다. 일부 양태에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 HPLC 크로마토그램의 전체 면적에 대해 약 0.4 이하, 약 0.35 이하, 약 0.3 이하, 약 0.25 이하, 약 0.2 이하, 약 0.15 이하, 약 0.10 이하, 또는 약 0.05 이하의 HPLC 면적 퍼센트의 임의의 단일 불순물을 함유한다. 일부 양태에서, HPLC 방법은 실시예 1에 기재된 HPLC 방법이다.
화학식 (III)의 화합물에 대해 묘사된 구조는 모든 호변이성체 형태를 포함함을 또한 의미한다. 또한, 본원에 묘사된 구조는, 하나 이상의 동위원소 풍부 원자의 존재하에서만 상이한 화합물을 포함함을 또한 의미한다. 예를 들어, 수소를 중수소나 삼중수소로 대체하는 것, 또는 탄소를 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체하는 것을 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범주내에 있다.
일부 양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화합물 III-1이며, 여기서, 화합물 III-1은 유리 염기(또는 "유리 형태")이다. 일부 양태에서, 화합물 III-1은 무정형 고체이다. 일부 양태에서, 화합물 III-1은 결정질 고체이다. 일부 양태에서, 화합물 III-1은 무정형 고체 형태와 결정질 고체 형태의 혼합물이다.
일부 양태에서, 본 발명은 불순물을 실질적으로 함유하지 않는 화합물 III-1의 형태를 제공한다. 본원에서 "불순물을 실질적으로 함유하지 않는"은 상기 화합물이 상당량의 외부 물질을 함유하지 않음을 의미한다. 이러한 외부 물질은 화합물 III-1, 잔류 용매, 또는 화합물 III-1의 제조 및/또는 단리로 인해 발생할 수 있는 임의의 기타 불순물의 상이한 형태들을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 화합물 III-1이 존재한다. 특정 양태에서, 적어도 약 99중량%의 화합물 III-1이 존재한다.
다른 양태에서, 화합물 III-1은 무정형 화합물 III-1을 실질적으로 함유하지 않는 결정질 고체이다. 본원에서 사용되는 "무정형 화합물 III-1을 실질적으로 함유하지 않는"이라는 표현은 상기 화합물이 상당량의 무정형 화합물 III-1을 함유하지 않음을 의미한다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 결정질 화합물 III-1이 존재한다. 특정 양태에서, 적어도 약 99중량%의 결정질 화합물 III-1이 존재한다.
화합물 III-1은 다양한 고체 형태에 존재할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 형태의 예시는 본원에 개시된 것과 같은 다형체를 포함한다.
일부 양태에서, 화합물 III-1의 고체 결정질 형태는 A형이다. 일부 양태에서, A형의 화합물 III-1은 도 32a에 도시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, A형의 화합물 III-1은, 표 23에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 2개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 III-1은, 표 23에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 3개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 III-1은, 표 23에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 4개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 III-1은, 표 23에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 5개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 III-1은, 표 23에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 6개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
일부 양태에서, A형의 화합물 III-1은 도 32c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, A형의 화합물 III-1은 도 32c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, A형의 화합물 III-1은 이들 도면 중 2개 이상이 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
일부 양태에서, 화합물 III-1의 고체 결정질 형태는 B형이다. 일부 양태에서, B형의 화합물 III-1은 도 33a에 도시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, B형의 화합물 III-1은 도 33c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, A형의 화합물 III-1은 도 33c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, B형의 화합물 III-1은 이들 도면 중 2개 이상이 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
일부 양태에서, 화합물 III-1의 고체 결정질 형태는 C형이다. 일부 양태에서, C형의 화합물 III-1은 도 34a에 도시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, C형의 화합물 III-1은 도 34c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, C형의 화합물 III-1은 도 34c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, C형의 화합물 III-1은 이들 도면 중 2개 이상이 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
다른 양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화합물 III-2이며, 여기서, 화합물 III-2는 하이드로클로라이드 염이다. 일부 양태에서, 화합물 III-2는 모노-하이드로클로라이드 염이다. 일부 양태에서, 화합물 III-2는 비스-하이드로클로라이드 염이다. 일부 양태에서, 화합물 III-2는 트리스-하이드로클로라이드 염이다.
일부 양태에서, 화합물 III-2는 무정형 고체이다. 일부 양태에서, 화합물 III-2는 결정질 고체이다. 일부 양태에서, 화합물 III-2는 무정형 고체 형태와 결정질 고체 형태의 혼합물이다.
일부 양태에서, 본 발명은 불순물을 실질적으로 함유하지 않는 화합물 III-2의 형태를 제공한다. 본원에서 "불순물을 실질적으로 함유하지 않는"은 상기 화합물이 상당량의 외부 물질을 함유하지 않음을 의미한다. 이러한 외부 물질은 화합물 III-2, 잔류 용매, 또는 화합물 III-2의 제조 및/또는 단리로 인해 발생할 수 있는 임의의 기타 불순물의 상이한 형태들을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 화합물 III-2가 존재한다. 특정 양태에서, 적어도 약 99중량%의 화합물 III-2가 존재한다.
다른 양태에서, 화합물 III-2는 무정형 화합물 III-2를 실질적으로 함유하지 않는 결정질 고체이다. 본원에서 사용되는 "무정형 화합물 III-2를 실질적으로 함유하지 않는"이라는 표현은 상기 화합물이 상당량의 무정형 화합물 III-2를 함유하지 않음을 의미한다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 결정질 화합물 III-2가 존재한다. 특정 양태에서, 적어도 약 99중량%의 결정질 화합물 III-2가 존재한다.
화합물 III-2는 다양한 고체 형태에 존재할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 형태의 예시는 본원에 개시된 것과 같은 다형체를 포함한다.
일부 양태에서, 화합물 III-2의 고체 결정질 형태는 A형이다. 특정 양태에서, A형의 화합물 III-2은 도 35a에 도시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, A형의 화합물 III-2는, 표 31에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 2개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 III-2는, 표 31에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 3개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 III-2는, 표 31에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 4개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 III-2는, 표 31에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 5개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 III-2는, 표 31에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 6개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
일부 양태에서, A형의 화합물 III-2는 도 35c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, A형의 화합물 III-2는 도 35c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, A형의 화합물 III-2는 이들 도면 중 2개 이상이 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
일부 양태에서, 화합물 III-2의 고체 결정질 형태는 B형이다. 일부 양태에서, B형의 화합물 III-2은 도 36a에 도시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, B형의 화합물 III-2는, 표 32에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 2개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, B형의 화합물 III-2는, 표 32에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 3개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, B형의 화합물 III-2는, 표 32에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 4개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, B형의 화합물 III-2는, 표 32에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 5개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, B형의 화합물 III-2는, 표 32에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 6개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
일부 양태에서, B형의 화합물 III-2는 도 36c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, B형의 화합물 III-2는 도 36c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, B형의 화합물 III-2는 이들 도면 중 2개 이상이 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
일부 양태에서, 화합물 III-2의 고체 결정질 형태는 C형이다. 일부 양태에서, C형의 화합물 III-2은 도 37a에 도시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, C형의 화합물 III-2는 도 37c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, C형의 화합물 III-2는 도 37c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, C형의 화합물 III-2는 이들 도면 중 2개 이상이 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
일부 양태에서, 화합물 III-2의 고체 결정질 형태는 D형이다. 일부 양태에서, D형의 화합물 III-2은 도 38a에 도시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, D형의 화합물 III-2는, 표 33에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 2개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, D형의 화합물 III-2는, 표 33에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 3개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, D형의 화합물 III-2는, 표 33에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 4개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, D형의 화합물 III-2는, 표 33에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 5개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, D형의 화합물 III-2는, 표 33에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 6개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
일부 양태에서, D형의 화합물 III-2는 도 38c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, D형의 화합물 III-2는 도 38c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, D형의 화합물 III-2는 이들 도면 중 2개 이상이 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
다른 양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화합물 III-3이며, 여기서, 화합물 III-3은 하이드로브로마이드 염이다. 일부 양태에서, 화합물 III-3은 모노-하이드로브로마이드 염이다. 일부 양태에서, 화합물 III-3은 비스-하이드로브로마이드 염이다. 일부 양태에서, 화합물 III-3은 트리스-하이드로브로마이드 염이다.
일부 양태에서, 화합물 III-3은 무정형 고체이다. 일부 양태에서, 화합물 III-3은 결정질 고체이다. 일부 양태에서, 화합물 III-3은 무정형 고체 형태와 결정질 고체 형태의 혼합물이다.
일부 양태에서, 본 발명은 불순물을 실질적으로 함유하지 않는 화합물 III-3의 형태를 제공한다. 본원에서 "불순물을 실질적으로 함유하지 않는"은 상기 화합물이 상당량의 외부 물질을 함유하지 않음을 의미한다. 이러한 외부 물질은 화합물 III-3, 잔류 용매, 또는 화합물 III-3의 제조 및/또는 단리로 인해 발생할 수 있는 임의의 기타 불순물의 상이한 형태들을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 화합물 III-3이 존재한다. 특정 양태에서, 적어도 약 99중량%의 화합물 III-3이 존재한다.
특정 양태에서, 화합물 III-3은 결정질 고체이다. 다른 양태에서, 화합물 III-3은 무정형 화합물 III-3을 실질적으로 함유하지 않는 결정질 고체이다. 본원에서 사용되는 "무정형 화합물 III-3을 실질적으로 함유하지 않는"이라는 표현은 상기 화합물이 상당량의 무정형 화합물 III-3을 함유하지 않음을 의미한다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 결정질 화합물 III-3이 존재한다. 본 발명의 다른 양태에서, 적어도 약 99중량%의 결정질 화합물 III-3이 존재한다.
일부 양태에서, 화합물 III-3의 고체 결정질 형태는 A형이다. 일부 양태에서, A형의 화합물 III-3은 도 39a에 도시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, A형의 화합물 III-3은, 표 34에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 2개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 III-3은, 표 34에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 III-3은, 표 34에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 4개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 III-3은, 표 34에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 5개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 III-3은, 표 34에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 6개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
일부 양태에서, A형의 화합물 III-3은 도 39c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, A형의 화합물 III-3은 도 39c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, A형의 화합물 III-3은 이들 도면 중 2개 이상이 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
다른 양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화합물 III-4이며, 여기서, 화합물 III-4는 황산 염(또는 설페이트)이다.
일부 양태에서, 화합물 III-4는 무정형 고체이다. 일부 양태에서, 화합물 III-4는 결정질 고체이다. 일부 양태에서, 화합물 III-4는 무정형 고체 형태와 결정질 고체 형태의 혼합물이다.
일부 양태에서, 본 발명은 불순물을 실질적으로 함유하지 않는 화합물 III-4의 형태를 제공한다. 본원에서 "불순물을 실질적으로 함유하지 않는"은 상기 화합물이 상당량의 외부 물질을 함유하지 않음을 의미한다. 이러한 외부 물질은 화합물 III-4, 잔류 용매, 또는 화합물 III-4의 제조 및/또는 단리로 인해 발생할 수 있는 임의의 기타 불순물의 상이한 형태들을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 화합물 III-4가 존재한다. 특정 양태에서, 적어도 약 99중량%의 화합물 III-4가 존재한다.
특정 양태에서, 화합물 III-4는 결정질 고체이다. 다른 양태에서, 화합물 III-4는 무정형 화합물 III-4를 실질적으로 함유하지 않는 결정질 고체이다. 본원에서 사용되는 "무정형 화합물 III-4를 실질적으로 함유하지 않는"이라는 표현은 상기 화합물이 상당량의 무정형 화합물 III-4를 함유하지 않음을 의미한다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 결정질 화합물 III-4가 존재한다. 본 발명의 다른 양태에서, 적어도 약 99중량%의 결정질 화합물 III-4가 존재한다.
화합물 III-4는 다양한 고체 형태에 존재할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 형태의 예시는 본원에 개시된 것과 같은 다형체를 포함한다.
일부 양태에서, 화합물 III-4의 고체 결정질 형태는 A형이다. 일부 양태에서, A형의 화합물 III-4은 도 40a에 도시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, A형의 화합물 III-4는, 표 35에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 2개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 III-4는, 표 35에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 III-4는, 표 35에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 4개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 III-4는, 표 35에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 5개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 III-4는, 표 35에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 6개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
일부 양태에서, A형의 화합물 III-4는 도 40c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, A형의 화합물 III-4는 도 40c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, A형의 화합물 III-4는 이들 도면 중 2개 이상이 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
일부 양태에서, 화합물 III-4의 고체 결정질 형태는 B형이다. 일부 양태에서, B형의 화합물 III-4은 도 41a에 도시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, B형의 화합물 III-4는 도 41c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, B형의 화합물 III-4는 도 41c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, B형의 화합물 III-4는 이들 도면 중 2개 이상이 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
다른 양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화합물 III-5이며, 여기서, 화합물 III-5는 메탄 설폰산 염이다.
일부 양태에서, 화합물 III-5는 무정형 고체이다. 일부 양태에서, 화합물 III-5는 결정질 고체이다. 일부 양태에서, 화합물 III-5는 무정형 고체 형태와 결정질 고체 형태의 혼합물이다.
일부 양태에서, 본 발명은 불순물을 실질적으로 함유하지 않는 화합물 III-5의 형태를 제공한다. 본원에서 "불순물을 실질적으로 함유하지 않는"은 상기 화합물이 상당량의 외부 물질을 함유하지 않음을 의미한다. 이러한 외부 물질은 화합물 III-5, 잔류 용매, 또는 화합물 III-5의 제조 및/또는 단리로 인해 발생할 수 있는 임의의 기타 불순물의 상이한 형태들을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 화합물 III-5가 존재한다. 특정 양태에서, 적어도 약 99중량%의 화합물 III-5가 존재한다.
다른 양태에서, 화합물 III-5는 무정형 화합물 III-5를 실질적으로 함유하지 않는 결정질 고체이다. 본원에서 사용되는 "무정형 화합물 III-5를 실질적으로 함유하지 않는"이라는 표현은 상기 화합물이 상당량의 무정형 화합물 III-5를 함유하지 않음을 의미한다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 결정질 화합물 III-5가 존재한다. 특정 양태에서, 적어도 약 99중량%의 결정질 화합물 III-5가 존재한다.
일부 양태에서, 화합물 III-5의 고체 결정질 형태는 A형이다. 일부 양태에서, A형의 화합물 III-5는 도 42a에 도시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, A형의 화합물 III-5는, 표 36에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 2개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 III-5는, 표 36에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 3개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 III-5는, 표 36에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 4개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 III-5는, 표 36에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 5개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 III-5는, 표 36에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 6개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
일부 양태에서, A형의 화합물 III-5는 도 42c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, A형의 화합물 III-5는 도 42c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, A형의 화합물 III-5는 이들 도면 중 2개 이상이 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
다른 양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화합물 III-6이며, 여기서, 화합물 III-6은 타르타르산 (또는 타르트레이트) 염이다.
일부 양태에서, 화합물 III-6은 무정형 고체이다. 일부 양태에서, 화합물 III-6은 결정질 고체이다. 일부 양태에서, 화합물 III-6은 무정형 고체 형태와 결정질 고체 형태의 혼합물이다.
일부 양태에서, 본 발명은 불순물을 실질적으로 함유하지 않는 화합물 III-6의 형태를 제공한다. 본원에서 "불순물을 실질적으로 함유하지 않는"은 상기 화합물이 상당량의 외부 물질을 함유하지 않음을 의미한다. 이러한 외부 물질은 화합물 III-6, 잔류 용매, 또는 화합물 III-6의 제조 및/또는 단리로 인해 발생할 수 있는 임의의 기타 불순물의 상이한 형태들을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 화합물 III-6이 존재한다. 특정 양태에서, 적어도 약 99중량%의 화합물 III-6이 존재한다.
다른 양태에서, 화합물 III-6은 무정형 화합물 III-6을 실질적으로 함유하지 않는 결정질 고체이다. 본원에서 사용되는 "무정형 화합물 III-6을 실질적으로 함유하지 않는"이라는 표현은 상기 화합물이 상당량의 무정형 화합물 III-6을 함유하지 않음을 의미한다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 결정질 화합물 III-6이 존재한다. 특정 양태에서, 적어도 약 99중량%의 결정질 화합물 III-6이 존재한다.
일부 양태에서, 화합물 III-6의 고체 결정질 형태는 A형이다. 일부 양태에서, A형의 화합물 III-6은 도 43a에 도시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, A형의 화합물 III-6은 도 43c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, A형의 화합물 III-6은 도 43c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, A형의 화합물 III-6은 이들 도면 중 2개 이상이 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
화학식 (IV)의 화합물
일양태에서, 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 용매화물이 본원에 제공된다.
여기서,
t는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9이고;
u는 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 또는 3이고;
X는 염산, p-톨루엔 설폰산, 메탄 설폰산, 또는 벤젠 설폰산이다.
"X"로 표기된 산 모이어티 및 6-(6-에티닐-2,4-디메틸피리딘-3-일)-5-(3-플루오로-4-((4-메틸피리미딘-2-일)옥시)페닐)-4,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘은 이온 결합하여 화학식 (IV)의 화합물을 형성함을 당업자는 인식할 것이다. 또한 u가 0이고 X가 부재하면 화학식 (IV)의 화합물은 "유리 염기", 즉, "유리 형태"로 존재함을 나타내는 것으로 인식될 것이다. 화학식 (IV)의 화합물은 특정 회전이성체(rotamer) 또는 회전이성체의 혼합물로 존재할 수 있음이 추가로 인식될 것이다.
화학식 (IV)의 화합물은 다양한 물리적 형태로 존재할 수 있는 것으로 사료된다. 예를 들어, 화학식 (IV)의 화합물은 액체, 현탁액, 또는 고체 형태일 수 있다. 특정 양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 고체 형태이다. 화학식 (IV)의 화합물이 고체 형태이면, 상기 화합물은 무정형, 결정질, 또는 이들의 화합물일 수 있다. 예시적인 고체 형태는 아래에 보다 상세하게 기재되어 있다.
일부 양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 수화물 형태일 수 있다. 일부 양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 반수화물 형태일 수 있다.
일부 양태에서, t는 1이다. 일부 양태에서, t는 2이다. 일부 양태에서, t는 3이다. 일부 양태에서, t는 4이다. 일부 양태에서, t는 5이다. 일부 양태에서, t는 6이다. 일부 양태에서, t는 7이다. 일부 양태에서, t는 8이다. 일부 양태에서, t는 9이다.
일부 양태에서, u는 0. 일부 양태에서, u는 1이다. 일부 양태에서, u는 2이다. 일부 양태에서, u는 3이다. 일부 양태에서, u는 0.5이다. 일부 양태에서, u는 1.5이다. 일부 양태에서, u는 2.5이다.
일부 양태에서, X는 염산이다. 일부 양태에서, X는 p-톨루엔 설폰산이다. 일부 양태에서, X는 메탄 설폰산. 일부 양태에서, X는 벤젠 설폰산이다.
일부 양태에서, 본 발명은 불순물을 실질적으로 함유하지 않는 화학식 (IV)의 화합물의 형태를 제공한다. 본원에서 "불순물을 실질적으로 함유하지 않는"은 상기 화합물이 상당량의 외부 물질을 함유하지 않음을 의미한다. 이러한 외부 물질은 화학식 (IV)의 화합물, 잔류 용매, 또는 화학식 (IV)의 화합물의 제조 및/또는 단리로 인해 발생할 수 있는 임의의 기타 불순물의 상이한 형태들을 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 적어도 약 95, 95.5, 96, 96.5, 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, 99.5, 99.6, 99.7, 99.8, 99.9 중량 퍼센트의 양으로 존재하며 상기 퍼센티지는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 한다. 일부 양태에서, 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 약 0.40 이하, 약 0.35 이하, 약 0.3 이하, 약 0.25 이하, 약 0.2 이하, 약 0.15 이하, 약 0.10 이하, 또는 약 0.05중량% 이하의 임의의 단일 불순물을 함유하며 상기 퍼센티지는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
일부 양태에서, 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 HPLC 크로마토그램의 전체 면적에 대해 적어도 약 95, 95.5, 96, 96.5, 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, 99.5, 99.6, 99.7, 99.8, 99.9의 HPLC 면적 퍼센트의 양으로 존재한다. 일부 양태에서, 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 결정질 형태는 HPLC 크로마토그램의 전체 면적에 대해 약 0.4 이하, 약 0.35 이하, 약 0.3 이하, 약 0.25 이하, 약 0.2 이하, 약 0.15 이하, 약 0.10 이하, 또는 약 0.05 이하의 HPLC 면적 퍼센트의 임의의 단일 불순물을 함유한다. 일부 양태에서, HPLC 방법은 실시예 1에 기재된 HPLC 방법이다.
화학식 (IV)의 화합물에 대해 묘사된 구조는 모든 호변이성체 형태를 포함함을 또한 의미한다. 또한, 본원에 묘사된 구조는, 하나 이상의 동위원소 풍부 원자의 존재하에서만 상이한 화합물을 포함함을 또한 의미한다. 예를 들어, 수소를 중수소나 삼중수소로 대체하는 것, 또는 탄소를 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체하는 것을 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범주내에 있다.
일부 양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 화합물 IV-1이며, 여기서, 화합물 IV-1은 유리 염기(또는 "유리 형태")이다. 일부 양태에서, 화합물 IV-1은 무정형 고체이다. 일부 양태에서, 화합물 IV-1은 결정질 고체이다. 일부 양태에서, 화합물 IV-1은 무정형 고체 형태와 결정질 고체 형태의 혼합물이다.
일부 양태에서, 본 발명은 불순물을 실질적으로 함유하지 않는 화합물 IV-1의 형태를 제공한다. 본원에서 "불순물을 실질적으로 함유하지 않는"은 상기 화합물이 상당량의 외부 물질을 함유하지 않음을 의미한다. 이러한 외부 물질은 화합물 IV-1, 잔류 용매, 또는 화합물 IV-1의 제조 및/또는 단리로 인해 발생할 수 있는 임의의 기타 불순물의 상이한 형태들을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 화합물 IV-1이 존재한다. 특정 양태에서, 적어도 약 99중량%의 화합물 IV-1이 존재한다.
다른 양태에서, 화합물 IV-1은 무정형 화합물 IV-1을 실질적으로 함유하지 않는 결정질 고체이다. 본원에서 사용되는 "무정형 화합물 IV-1을 실질적으로 함유하지 않는"이라는 표현은 상기 화합물이 상당량의 무정형 화합물 IV-1을 함유하지 않음을 의미한다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 결정질 화합물 IV-1이 존재한다. 특정 양태에서, 적어도 약 99중량%의 결정질 화합물 IV-1이 존재한다.
일부 양태에서, 화합물 IV-1의 고체 결정질 형태는 A형이다. 일부 양태에서, A형의 화합물 IV-1은 도 44a에 도시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, A형의 화합물 IV-1은, 표 39에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 2개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 IV-1은, 표 39에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 3개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 IV-1은, 표 39에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 4개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 IV-1은, 표 39에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 5개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 IV-1은, 표 39에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 6개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
일부 양태에서, A형의 화합물 IV-1은 도 44c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, A형의 화합물 IV-1은 도 44c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, A형의 화합물 IV-1은 이들 도면 중 2개 이상이 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
다른 양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 화합물 IV-2이며, 여기서, 화합물 IV-2는 하이드로클로라이드 염이다. 일부 양태에서, 화합물 IV-2는 모노-하이드로클로라이드 염이다. 일부 양태에서, 화합물 IV-2는 비스-하이드로클로라이드 염이다. 일부 양태에서, 화합물 IV-2는 트리스-하이드로클로라이드 염이다. 일부 양태에서, 화합물 IV-2는 무정형 고체이다. 일부 양태에서, 화합물 IV-2는 결정질 고체이다. 일부 양태에서, 화합물 IV-2는 무정형 고체 형태와 결정질 고체 형태의 혼합물이다.
일부 양태에서, 본 발명은 불순물을 실질적으로 함유하지 않는 화합물 IV-2의 형태를 제공한다. 본원에서 "불순물을 실질적으로 함유하지 않는"은 상기 화합물이 상당량의 외부 물질을 함유하지 않음을 의미한다. 이러한 외부 물질은 화합물 IV-2, 잔류 용매, 또는 화합물 IV-2의 제조 및/또는 단리로 인해 발생할 수 있는 임의의 기타 불순물의 상이한 형태들을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 화합물 IV-2가 존재한다. 특정 양태에서, 적어도 약 99중량%의 화합물 IV-2가 존재한다.
다른 양태에서, 화합물 IV-2는 무정형 화합물 IV-2를 실질적으로 함유하지 않는 결정질 고체이다. 본원에서 사용되는 "무정형 화합물 IV-2를 실질적으로 함유하지 않는"이라는 표현은 상기 화합물이 상당량의 무정형 화합물 IV-2를 함유하지 않음을 의미한다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 결정질 화합물 IV-2가 존재한다. 특정 양태에서, 적어도 약 99중량%의 결정질 화합물 IV-2가 존재한다.
일부 양태에서, 화합물 IV-2의 고체 결정질 형태는 A형이다. 일부 양태에서, A형의 화합물 IV-2은 도 45a에 도시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, A형의 화합물 IV-2는, 표 44에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 2개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 IV-2는, 표 44에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 3개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 IV-2는, 표 44에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 4개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 IV-2는, 표 44에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 5개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 IV-2는, 표 44에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 6개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
일부 양태에서, A형의 화합물 IV-2는 도 45c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, A형의 화합물 IV-2는 도 45c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, A형의 화합물 IV-2는 이들 도면 중 2개 이상이 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
다른 양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 화합물 IV-3이며, 여기서, 화합물 IV-3은 p-톨루엔 설폰산 염이다. 일부 양태에서, 화합물 IV-3은 무정형 고체이다. 일부 양태에서, 화합물 IV-3은 결정질 고체이다. 일부 양태에서, 화합물 IV-3은 무정형 고체 형태와 결정질 고체 형태의 혼합물이다.
일부 양태에서, 본 발명은 불순물을 실질적으로 함유하지 않는 화합물 IV-3의 형태를 제공한다. 본원에서 "불순물을 실질적으로 함유하지 않는"은 상기 화합물이 상당량의 외부 물질을 함유하지 않음을 의미한다. 이러한 외부 물질은 화합물 IV-3, 잔류 용매, 또는 화합물 IV-3의 제조 및/또는 단리로 인해 발생할 수 있는 임의의 기타 불순물의 상이한 형태들을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 화합물 IV-3이 존재한다. 특정 양태에서, 적어도 약 99중량%의 화합물 IV-3이 존재한다.
다른 양태에서, 화합물 IV-3은 무정형 화합물 IV-3을 실질적으로 함유하지 않는 결정질 고체이다. 본원에서 사용되는 "무정형 화합물 IV-3을 실질적으로 함유하지 않는"이라는 표현은 상기 화합물이 상당량의 무정형 화합물 IV-3을 함유하지 않음을 의미한다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 결정질 화합물 IV-3이 존재한다. 특정 양태에서, 적어도 약 99중량%의 결정질 화합물 IV-3이 존재한다.
화합물 IV-3은 다양한 고체 형태에 존재할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 형태의 예시는 본원에 개시된 것과 같은 다형체를 포함한다.
일부 양태에서, 화합물 IV-3의 고체 결정질 형태는 A형이다. 일부 양태에서, A형의 화합물 IV-3은 도 46a에 도시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, A형의 화합물 IV-3은, 표 45에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 2개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 IV-3은, 표 45에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 3개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 IV-3은, 표 45에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 4개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 IV-3은, 표 45에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 5개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 IV-3은, 표 45에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 6개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
일부 양태에서, A형의 화합물 IV-3은 도 46c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, A형의 화합물 IV-3은 도 46c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, A형의 화합물 IV-3은 이들 도면 중 2개 이상이 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
일부 양태에서, 화합물 IV-3의 고체 결정질 형태는 B형이다. 일부 양태에서, B형의 화합물 IV-3은 도 47a에 도시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, B형의 화합물 IV-3은, 표 46에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 2개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, B형의 화합물 IV-3은, 표 46에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 3개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, B형의 화합물 IV-3은, 표 46에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 4개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, B형의 화합물 IV-3은, 표 46에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 5개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, B형의 화합물 IV-3은, 표 46에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 6개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
일부 양태에서, B형의 화합물 IV-3은 도 47c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, B형의 화합물 IV-3은 도 47c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, B형의 화합물 IV-3은 이들 도면 중 2개 이상이 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
다른 양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 화합물 IV-4이며, 여기서, 화합물 IV-4는 메탄 설폰산 염이다. 일부 양태에서, 화합물 IV-4는 무정형 고체이다. 일부 양태에서, 화합물 IV-4는 결정질 고체이다. 일부 양태에서, 화합물 IV-4는 무정형 고체 형태와 결정질 고체 형태의 혼합물이다.
일부 양태에서, 본 발명은 불순물을 실질적으로 함유하지 않는 화합물 IV-4의 형태를 제공한다. 본원에서 "불순물을 실질적으로 함유하지 않는"은 상기 화합물이 상당량의 외부 물질을 함유하지 않음을 의미한다. 이러한 외부 물질은 화합물 IV-4, 잔류 용매, 또는 화합물 IV-4의 제조 및/또는 단리로 인해 발생할 수 있는 임의의 기타 불순물의 상이한 형태들을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 화합물 IV-4가 존재한다. 특정 양태에서, 적어도 약 99중량%의 화합물 IV-4가 존재한다.
다른 양태에서, 화합물 IV-4는 무정형 화합물 IV-4를 실질적으로 함유하지 않는 결정질 고체이다. 본원에서 사용되는 "무정형 화합물 IV-4를 실질적으로 함유하지 않는"이라는 표현은 상기 화합물이 상당량의 무정형 화합물 IV-4를 함유하지 않음을 의미한다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 결정질 화합물 IV-4가 존재한다. 특정 양태에서, 적어도 약 99중량%의 결정질 화합물 IV-4가 존재한다.
일부 양태에서, 화합물 IV-4의 고체 결정질 형태는 A형이다. 일부 양태에서, A형의 화합물 IV-4은 도 48a에 도시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, A형의 화합물 IV-4는, 표 47에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 2개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 IV-4는, 표 47에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 3개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 IV-4는, 표 47에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 4개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 IV-4는, 표 47에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 5개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 IV-4는, 표 47에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 6개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
일부 양태에서, A형의 화합물 IV-4는 도 48c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, A형의 화합물 IV-4는 도 48c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, A형의 화합물 IV-4는 이들 도면 중 2개 이상이 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
다른 양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 화합물 IV-5이며, 여기서, 화합물 IV-5는 벤젠 설폰산 염이다. 일부 양태에서, 화합물 IV-5는 무정형 고체이다. 일부 양태에서, 화합물 IV-5는 결정질 고체이다. 일부 양태에서, 화합물 IV-5는 무정형 고체 형태와 결정질 고체 형태의 혼합물이다.
일부 양태에서, 본 발명은 불순물을 실질적으로 함유하지 않는 화합물 IV-5의 형태를 제공한다. 본원에서 "불순물을 실질적으로 함유하지 않는"은 상기 화합물이 상당량의 외부 물질을 함유하지 않음을 의미한다. 이러한 외부 물질은 화합물 IV-5, 잔류 용매, 또는 화합물 IV-5의 제조 및/또는 단리로 인해 발생할 수 있는 임의의 기타 불순물의 상이한 형태들을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 화합물 IV-5가 존재한다. 특정 양태에서, 적어도 약 99중량%의 화합물 IV-5가 존재한다.
다른 양태에서, 화합물 IV-5는 무정형 화합물 IV-5를 실질적으로 함유하지 않는 결정질 고체이다. 본원에서 사용되는 "무정형 화합물 IV-5를 실질적으로 함유하지 않는"이라는 표현은 상기 화합물이 상당량의 무정형 화합물 IV-5를 함유하지 않음을 의미한다. 특정 양태에서, 적어도 약 95중량%의 결정질 화합물 IV-5가 존재한다. 특정 양태에서, 적어도 약 99중량%의 결정질 화합물 IV-5가 존재한다.
일부 양태에서, 화합물 IV-5의 고체 결정질 형태는 A형이다. 일부 양태에서, A형의 화합물 IV-5는 도 49a에 도시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, A형의 화합물 IV-5는, 표 48에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 2개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 IV-5는, 표 48에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 3개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 IV-5는, 표 48에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 4개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 IV-5는, 표 48에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 5개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 양태에서, A형의 화합물 IV-5는, 표 48에 열거된 피크들로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 6개의 특성 피크를 각도 2θ로 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
일부 양태에서, A형의 화합물 IV-5는 도 49c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, A형의 화합물 IV-5는 도 49c에 도시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, A형의 화합물 IV-5는 이들 도면 중 2개 이상이 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
방법
일부 양태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 고체 형태, 또는 이의 약제학적 조성물을 사용하여 간내 담관암종(ICC) 및/또는 다른 진행성 고형 종양이 있는 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 양태에서, 환자는 FGFR2 변경이 있는 절제 불가한 진행성 고형 종양을 갖는다. 일부 양태에서, 환자는 RECIST v1.1에 의해 측정 가능하거나 평가 가능한 질환을 갖는다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 화합물 I-1, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 고체 형태, 또는 이의 약제학적 조성물을 사용하여 간내 담관암종(ICC) 및/또는 다른 진행성 고형 종양이 있는 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 화합물 I-1, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 고체 형태, 또는 이의 약제학적 조성물은 1일 2회 경구 투여된다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 화합물 I-1, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 고체 형태, 또는 이의 약제학적 조성물은 1일 2회 50mg/투약으로 경구 투여된다.
일부 양태에서, 환자는 18세 이상이다. 일부 양태에서, 환자는 표준 요법에 불응하는 질환을 갖는다. 일부 양태에서, 환자는 표준 요법에 적절하게 반응하지 않는 질환을 갖는다. 일부 양태에서, 환자는 표준 또는 치유 요법이 존재하지 않는 질환을 갖는다. 일부 양태에서, 환자는 표준 요법에 내성이 없거나 거부한다.
일부 양태에서, 환자는 0-질환의 동부 종양학 협력 그룹(Eastern Cooperative Oncology Group)(ECOG) 수행 등급(performance status)(PS) 및 FGFR2 등급을 갖는다. 일부 양태에서, 환자는 다음 중 하나 이상에 의해 정의된 바와 같이 국소 평가에 따라 혈액 및/또는 종양에서의 문서화된 FGFR2 변경을 갖는다:
ㆍ FGFR2-융합에는 DNA 또는 RNA 시퀀싱에 의해 검출되는 발암성 FGFR2-융합 단백질을 생성하거나 FISH를 분해할 것으로 예상되는 게놈 전위가 포함된다;
ㆍ FGFR2-증폭에는 종양 조직에서 복제수≥8인 증폭된 FGFR2 유전자좌가 포함된다 [예를 들어, 차세대 시퀀싱(next generation sequencing)(NGS) 또는 FGFR2 프로브당 FGFR2 배수 증폭≥4: 형광 제자리 하이브리드화(fluorescence in situ hybridization)(FISH)당 기준 비율≥4];
ㆍ FGFR2 돌연변이에는 다음과 같은 원발성 발암성 FGFR2 돌연변이 또는 후천적 FGFR2 내성 돌연변이 중 하나 이상이 포함된다: H167_N173del, S252X, P253X, Y375X, C382X, M537X, N549X, V564X, E565X, L617X, K641X, K659X, 및 R664X (번호 지정은 중간엽 이소형 IIIc을 기준으로 한다; X는 아미노 산 변화를 나타낸다).
일부 양태에서, 환자는 절제 불가한 ICC 또는 다른 절제 불가한 진행성 고형 종양의 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 진단을 갖는다. 일부 양태에서, 환자는 국소 평가에 따라 혈액 및/또는 종양 조직에서의 문서화된 FGFR2 게놈 변경(융합, 증폭, 또는 돌연변이)을 갖는다. 일부 양태에서, 환자는 잠재적 발암성 FGFR2 변경(예를 들어 FGFR2 단백질 또는 mRNA 과발현)을 갖는다.
일부 양태에서, 환자는 (혈액 및/또는 종양의 국소 평가에 따라) FGFR2 융합을 동반한 절제 불가한 ICC의 확인된 진단을 갖고 pan-FGFR 저해제(예를 들어 페미가티닙, 에르다피티닙, 인피그라티닙, TAS-120)에 의한 사전 치료를 받는다.
일부 양태에서, 환자는 (혈액 및/또는 종양의 국소 평가에 따라) FGFR2 융합을 동반한 절제 불가한 ICC의 확인된 진단을 갖고 pan-FGFR 저해제(예를 들어 페미가티닙, 에르다피티닙, 인피그라티닙, TAS-120)에 의한 사전 치료를 받지 않는다.
일부 양태에서, 환자는 (혈액 및/또는 종양의 국소 평가에 따라) ICC 이외의 FGFR2 융합을 동반한 절제 불가한 진행성 고형 종양을 갖는다.
일부 양태에서, 환자는 (혈액 및/또는 종양의 국소 평가에 따라) FGFR2 증폭을 동반한 절제 불가한 진행성 고형 종양을 갖는다.
일부 양태에서, 환자는 (혈액 및/또는 종양의 국소 평가에 따라) 발암성 FGFR2 돌연변이를 동반한 절제 불가한 진행성 고형 종양을 갖는다.
일부 양태에서, 환자는, 그의 암이 승인된 표적 요법에 순응하는 FGFR2 이외의 공지된 1차 동인 변경, 예를 들어 EGFR, ALK, ROS, RET, PI3K, HER2, BRAF을 갖는 환자가 아니다.
일부 양태에서, 환자는 병력 또는 진행 중인 임상적으로 유의한 각막 또는 망막 장애를 갖지 않는다.
일부 양태에서, 환자는 화합물 I-1의 최초 투여 전 14일 이내에 다음 중 어느 것도 갖지 않는다:
a. 혈소판 수 < 75×109 /L;
b. 절대 호중구 수(ANC) < 1×109 /L;
c. 헤모글로빈 < 8g/dL (적혈구 수혈 및 적혈구형성인자를 사용하여 8g/dL에 도달할 수 있지만, 화합물 I-1의 최초 투여 전 최소 2주 내에 투여되어야 한다);
d. 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 또는 알라닌 아미노전이효소(ALT) > 3×정상 상한(ULN) (간 전이가 없는 경우); > 5×ULN (간 전이가 있는 경우);
e. 전체 빌리루빈 > 1.5 x ULN, > 3×ULN (직접 빌리루빈을 동반함) > 1.5×ULN (길버트병의 존재하에);
f. 추정된 (코크로프트-골트(Cockroft-Gault) 식) 또는 측정된 크레아티닌 청소율 < 50mL/min.
일부 양태에서, 환자는 공지된 활성 인체 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 활성 B형 간염 바이러스(HBV) 및/또는 C형 간염 바이러스(HCV)를 갖지 않는다.
일부 양태에서, 환자는 QTcF > 480msec를 갖지 않는다. 일부 양태에서, 환자는 연장된 QT 증후군 또는 다형성심실빈맥(Torsades de pointes)의 병력을 갖지 않는다. 일부 양태에서, 환자는 연장된 QT 증후군의 가족력을 갖지 않는다.
일부 양태에서, 환자는, 뉴욕 심장 협회(NYHA) 분류에 따른 울혈성 심부전 III 또는 IV 등급; 지난 6개월 이내의 심근경색증 또는 불안정 협심증, 조절되지 않는 고혈압(3등급 이상), 또는 QT 연장을 유발할 수 있는 서맥성 부정맥을 포함하여 임상적으로 유의하고 조절되지 않는 부정맥(예를 들어 II형 2도 심장 차단 또는 3도 심장 차단)을 포함하는, 임상적으로 유의하고 조절되지 않는 심혈관 질환을 갖지 않는다.
일부 양태에서, 환자는 중추신경계(CNS) 전이, 또는 진행성 신경학적 증상과 연관되거나 CNS 질환을 조절하기 위해 증가하는 용량의 코르티코스테로이드를 필요로 하는 원발성 CNS 종양을 갖지 않는다. 일부 양태에서, 환자는, CNS 질환의 관리를 위해 코르티코스테로이드를 필요로 하는 환자이며, 용량은 1회 사이클 1일(Cycle 1 Day 1)(C1D1) 이전에 2주 동안 안정적이다. 일부 양태에서, 환자는 안정하거나 무증상인 CNS 전이 또는 원발성 CNS를 갖는다.
일부 양태에서, 환자는 화합물 I-1의 최초 투여 전 14일 또는 5 반감기 이내에 전신 항신생물 요법 또는 방사선요법을 받지 않는다.
일부 양태에서, 환자는 C1D1 전 4주 이내에 국소 간 요법(예를 들어 TACE 또는 Y90)을 받지 않는다. 일부 양태에서, 환자는 화합물 I-1의 최초 투여의 14일 이내에 호중구 성장 인자 지원을 받지 않는다. 일부 양태에서, 환자는 화합물 I-1 투여 개시 전 적어도 2주 전에 중단할 수 없는 금지 약물 또는 한방 치료를 필요로 하는 환자가 아니다.
일부 양태에서, 환자는 화합물 I-1의 최초 투여의 14일 이내에 대수술(중심 정맥 카테터 배치, 종양 바늘 생검, 및 공급관 배치와 같은 절차는 대수술 절차로 간주되지 않는다)을 갖지 않는다.
일부 양태에서, 환자는 지난 1년 이내에 진단되었거나 치료가 필요한 또 다른 원발성 악성종양의 병력을 갖지 않으며, 원발성 악성종양은 완전히 절제된 기저 세포 및 편평 세포 피부암, 근치적으로 치료된 국소 전립선암, 근치적으로 치료된 국소 갑상선암, 또는 임의의 부위의 완전 절제된 상피내 암종이 아니다.
일부 양태에서, 본원에 제공된 방법은 화합물(예를 들어, 화합물 I-1), 또는 이의 용매화물, 또는 이의 고체 형태, 또는 이의 약제학적 조성물의 투여 전 및/또는 후에 혈청 인 수준 및/또는 칼슘 수준을 모니터링하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 방법은 혈청 인 수준 및/또는 칼슘 수준을 유의하게 증가시키지 않는다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 방법은, 화합물(예를 들어, 화합물 I-1), 또는 이의 용매화물, 또는 이의 고체 형태, 또는 이의 약제학적 조성물의 투여 전과 비교하여 이들의 투여 후에 혈청 인 수준 및/또는 칼슘 수준이 약 2% 이하, 약 5% 이하, 약 10% 이하, 약 15% 이하, 약 20% 이하, 약 25% 이하, 또는 약 30% 이하 증가하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 본원에 제공된 방법은 잠재적인 광독성을 피하기 위해 환자의 일광에 대한 직접적인 노출을 제한하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 방법은 환자에게 일광차단제를 도포하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 방법은 환자가 일광차단제를 사용하고/하거나 선글라스 착용을 제안하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, FGFR2 활성을 저해하는 방법이 본원에 개시되며 따라서 FGFR2 또는 이의 돌연변이의 활성과 관련된 하나 이상의 장애를 치료하는 데 유용한다. 따라서, 특정 양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 고체 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 기재된 약제학적 조성물을 치료 유효량으로 피험자에게 투여함을 포함하는, 피험자에게 FGFR2-매개된 장애의 치료 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 피험자는 사람이다.
본원에서 사용되는 용어 "FGFR2-매개된" 장애, 질환, 및/또는 병태는 FGFR2 또는 이들의 돌연변이체가 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 임의의 질환 또는 다른 유해한 상태를 의미한다. 따라서, 본 발명의 다른 양태는 FGFR2 또는 이들의 돌연변이체가 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 하나 이상의 질환을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 것에 관한 것이다. 이러한 FGFR2-매개된 장애는 증식성 장애(예를 들어 암) 및 두개골조기유합 증후군을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 양태에서, 본 발명은 증식성 장애 및 두개골조기유합 증후군으로부터 선택된 하나 이상의 장애의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 하나 이상의 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 전술된 것들 중 하나의 약제학적으로 허용되는 조성물을 치료적 유효량으로 투여함을 포함한다. 일부 양태에서, 본 발명은 증식성 장애 및 두개골조기유합 증후군으로부터 선택된 하나 이상의 장애의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 하나 이상의 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을 치료적 유효량으로 투여함을 포함한다.
일부 양태에서, 장애는 FGFR2 신호전달과 연관된다. FGFR2 및 기타 수용체 티로신 키나아제(RTK)는 다중 업스트림 및 다운스트림 신호전달 경로를 갖는 것으로 알려져 있으며(Turner and Grose, Nat. Rev. Cancer (2010) 10, 116), FGFR2의 저해는 해당 경로 내의 비정상적인 신호전달과 연관된 장애의 치료에 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 장애는 FGF 신호전달, JAK-STAT 신호전달, PI3K-Akt 신호전달, PLC-감마 신호전달, 또는 MAPK 신호전달과 연관된다.
일부 양태에서, 치료 방법은 (i) 이러한 치료를 필요로 하는 피험자를 식별하는 단계; (ii) 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 단계; 및 (iii) 상기 제공된 화합물을 치료 유효량으로 투여하여 이러한 치료를 필요로 하는 피험자의 질환 상태 또는 병태를 치료, 억제 및/또는 예방하는 단계를 포함한다.
일부 양태에서, 치료 방법은 (i) 이러한 치료를 필요로 하는 피험자를 식별하는 단계; (ii) 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 제공하는 단계; 및 (iii) 상기 조성물을 치료 유효량으로 투여하여 이러한 치료를 필요로 하는 피험자의 질환 상태 또는 병태를 치료, 억제 및/또는 예방하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 본원에 개시된 장애의 치료에 사용하기 위한, 본원의 정의에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전술된 것들 중 하나의 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 또 다른 측면은 본원에 개시된 장애의 치료를 위한, 본원의 정의에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전술된 것들 중 하나의 약제학적 조성물의 용도를 제공한다. 유사하게, 본 발명은 본원에 개시된 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 본원의 정의에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
일부 양태에서, 장애는 증식성 장애이다. 일부 양태에서, 증식성 장애는 암이다. 일부 양태에서, 증식성 장애는 백혈병, 유방암, 폐암, 결장직장암, 또는 이들의 조합이다. 일부 양태에서, 증식성 장애는 백혈병이다. 일부 양태에서, 증식성 장애는 유방암이다. 일부 양태에서, 증식성 장애는 폐암이다. 일부 양태에서, 증식성 장애는 결장직장암이다.
일부 양태에서, 증식성 장애는 간내 담관암종, 간세포 암종, 유방암, 전립선암, 폐 편평 세포 암종, 갑상선암, 위암, 난소암, 직장암, 자궁내막 암종, 비-소세포 폐암, 또는 요로상피암이다. 일부 양태에서, 증식성 장애는 간내 담관암종, 간세포 암종, 유방암, 전립선암, 폐 편평 세포 암종, 갑상선암, 위암, 또는 난소암이다. 일부 양태에서, 증식성 장애는 위암, 유방암, 삼중 음성 유방암, 또는 직장암이다. 일부 양태에서, 증식성 장애는 자궁내막 암종, 비-소세포 폐암, 폐 편평 세포 암종, 위암, 유방암, 또는 요로상피암이다.
일부 양태에서, 증식성 장애는 FGFR2의 하나 이상의 활성화 돌연변이체와 관련된다. 일부 양태에서, FGFR2의 활성화 돌연변이체는 세포내 키나아제 도메인 및 세포외 도메인 중 하나 이상에 대한 돌연변이체이다. 일부 양태에서, FGFR2의 활성화 돌연변이체는 세포내 키나아제 도메인에 대한 돌연변이체이다. 일부 양태에서, FGFR2의 활성화 돌연변이체는 세포외 도메인에 대한 돌연변이체이다. 일부 양태에서, FGFR2의 활성화 돌연변이체는 N549K, K659N/M, S252W, P253R, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 양태에서, FGFR2의 활성화 돌연변이체는 N549K 또는 K659N/M이다. 일부 양태에서, FGFR2의 활성화 돌연변이체는 N549K이다. 일부 양태에서, FGFR2의 활성화 돌연변이체는 K659N/M이다. 일부 양태에서, FGFR2의 활성화 돌연변이체는 S252W 또는 P253R이다. 일부 양태에서, FGFR2의 활성화 돌연변이체는 S252W이다. 일부 양태에서, FGFR2의 활성화 돌연변이체는 P253R이다.
일부 양태에서, 증식성 장애는 FGFR2의 하나 이상의 내성 돌연변이체와 관련된다. 일부 양태에서, FGFR2의 내성 돌연변이체는 V564F, E565A, N549K/H/T, 및 L617V, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 양태에서, FGFR2의 내성 돌연변이체는 V564F이다. 일부 양태에서, FGFR2의 내성 돌연변이체는 E565A이다. 일부 양태에서, FGFR2의 내성 돌연변이체는 N549K/H/T이다. 일부 양태에서, FGFR2의 내성 돌연변이체는 L617V이다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 종양 세포 성장의 억제에 유용할 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 전신 홍반성 루푸스의 호전에 유용할 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 누난 증후군(NS), 레오파드 증후군(다발성 흑점을 갖는 누난 증후군), 당뇨병, 신경모세포종, 흑색종, 소아청소년 백혈병, 소아청소년 골수단핵구 백혈병(JMML), 만성 골수단핵구 백혈병, 급성 골수성 백혈병, HER2-양성 유방암, 삼중-음성 유방암, 유방의 유관 암종, 유방의 침윤성 유관 암종, 비-소세포 폐암(폐의 선암종 포함), 결장직장암(SW480, SW620, CACO2, HCT116, HT29 결장암 세포주), 식도암, 위암, 두경부 편평 세포 암종(SCCHN), 및 호중성백혈구 감소증(코스트만 증후군)을 포함하는 각종 다른 장애의 치료에 유용할 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 다른 치료 및/또는 암 치료요법과 병용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 항체, 항체-약물 접합체, 키나아제 저해제, 면역조절제, 및 히스톤 탈아세틸화효소 저해제와 병용될 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 화합물 또는 조성물은 다른 치료 및/또는 암 치료요법과 병용될 수 있으며, 이는 WO 2018/057884, WO 2015/107495, WO 2018/172984, 및 WO 2018/136265; 및 본원에 인용된 문헌들(이들 각각의 내용은 전문이 인용에 의해 본 명세서에 포함되어 있다)에 개시되어 있다. 예를 들어, SHP099, RLY1971, RMC-4550, RMC4630, JAB3068, JAB3312, 또는 TNO155.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 화학식 
의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 병용될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물(또는 이를 함유하는 약제학적 조성물)은 단독으로 또는 또 다른 치료 제제와 함께 본원에 언급된 하나 이상의 질환의 치료에 사용될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 하기 제제들과 병용될 수 있다: BCR-ABL 저해제: 이마티닙 메실레이트; 이닐로티닙 하이드로클로라이드; 닐로티닙; 다사티닙; 보수티닙; 포나티닙; 바페티닙; 다누세르팁; 사라카티닙; N-[2-[(lS,4R)-6-[[4-(사이클로부틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐]아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-l,4-이민-9-일]-2-옥소에틸]-아세트아미드. ALK 저해제: 크리조티닙; 5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-l-일)피페리딘-l-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민, 세리티닙, 알렉티닙, 브리가티닙, 엔트레시닙. BRAF 저해제: 베무라페닙 및 다브라페닙. FGFR 저해제: 인피그라티닙, 도비티닙, 에르다피티닙, BLU-554, AZD4547. FLT3 저해제: 수니티닙 말레이트; 미도스타우린; 타누티닙; 소라페닙, 레스타우르티닙, 퀴자르티닙 및 크레놀라닙. KRAS 저해제: MRTX849, AMG510. MEK 저해제 - 트라메티닙, 코비메티닙, 비니메티닙, 셀루메티닙. VEGF 수용체 저해제: 베바시주맙, 악시티닙, 애플리버셉트, (N-메틸-2-[[3-[(E)-2-피리딘-2-일에테닐]-lH-인다졸-6-일]설파닐]벤즈아미드, 브리바닙 알라니네이트 ((S)-((R)-l-(4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,l-f][l,2,4]트리아진-6-일옥시)프로판-2-일)2-아미노프로파노에이트, 모테사닙 (N-(2,3-디하이드로-3,3-디메틸-lH-인돌-6-일)-2-[(4-피리디닐메틸)아미노]-3-피리딘카복스아미드, 파시레오타이드, 소라페닙. 티로신 키나아제 저해제: 엘로티닙 하이드로클로라이드, 리니파닙, 수니티닙 말레이트, 파조파닙. 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 저해제: 게피티닙, 오시머티닙, 세툭시맙, 파니투무맙. HER2 수용체 저해제: 트라스투주맙, 네라티닙, 라파티닙 또는 라파티닙 디토실레이트. MET 저해제: 크리조티닙, 카보잔티닙. CD20 항체: 리툭시맙, 토시투모맙, 오파투무맙. DNA 합성 저해제: 카페시타빈, 젬시타빈 하이드로클로라이드, 넬라라빈, 하이드록시카브아미드. 항신생물제: 옥살리플라틴. HER 이량체화 저해제: 페르투주맙. 사람 과립구 집락 자극 인자(Human Granulocyte colony-stimulating factor)(G-CSF) 조정제: 필그라스팀. 면역조절제: 아푸투주맙, 레날리도마이드, 탈리도마이드. CD40 저해제: 다세투주맙. 친-세포자멸사(Pro-apoptotic) 수용체 작용제 (PARA): 둘라네르빈. 열충격 단백질(Heat Shock Protein)(HSP) 저해제: 타네스피마이신 (17-알릴아미노-17-데메톡시젤다나마이신). 헷지호그(Hedgehog) 길항제: 2-클로로-N-[4-클로로-3-(2-피리디닐)페닐]-4-(메틸설포닐)-벤즈아미드. 프로테아좀 저해제: 보르테조밉. PI3K 저해제: 4-[2-(lH-인다졸-4-일)-6-[[4-(메틸설포닐)피페라진-l-일]메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]모콜린, 2-메틸-2-[4-[3-메틸-2-옥소-8-(퀴놀린-3-일)-2,3-디하이드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-l-일]페닐]프로피오시아노, 부팔리십, 타셀리십, 이델라리십, 두벨리십, TGR 1202. 포스포리파아제 A2 저해제: 아나글레리드. BCL-2 저해제: 4-[4-[[2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸-l-사이클로헥센-l-일]메틸]-l-피페라지닐]-N-[[4[[(1R)-3-(4-모르폴리닐)-1-[(페닐티오)메틸]프로필]아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐]설포닐]벤즈아미드. 미토겐-활성화 단백질 키나아제 키나아제 (MEK) 저해제: XL-518. 아로마타제 저해제: 엑세메스탄, 레트로졸, 아나스트로졸, 파슬로덱스, 타목시펜. 토포아이소머라제 I 저해제: 이리노테칸, 토포테칸 하이드로클로라이드. 토포아이소머라제 II 저해제: 에토포사이드, 테니포사이드. mTOR 저해제: 템시롤리무스, 리다포롤리무스, 에베롤리무스. 파골세포 골 흡수 저해제: 1-하이드록시-2-이미다졸-l-일-포스포노에틸)포스폰산 일수화물. CD33 항체 약물 접합체: 젬투주맙 오조가미신. CD22 항체 약물 접합체: 이노투주맙 오조가미신. CD20 항체 약물 접합체: 이브리투모맙 티욱세탄. 소마토스타틴 유사체: 옥트레오타이드. 합성 인터류킨-11(IL-11): 오프렐벨킨. 합성 에리스로포이에틴: 다베포에틴 알파. 핵 인자 κB에 대한 수용체 활성제(RANK) 저해제: 데노수맙. 혈소판자극인자 모방 펩타이드: 로미플로스팀. 세포 성장 촉진제: 팔리페민. 항-인슐린형 성장 인자-1 수용체(IGF-1R) 항체: 피리투무맙. 항-CSl 항체: 엘로투주맙. CD52 항체: 알렘투주맙. CTLA-4 저해제: 트레멜리무맙, 이필리무맙. PD1 저해제: 니볼루맙; 펨브롤리주맙; 면역접합체; 피딜리주맙; 및 AMP-224. PDL1 저해제: MSB0010718C; YW243.55.S70, MPDL3280A; MEDI-4736, MSB-0010718C, 또는 MDX-1105. LAG-3 저해제: BMS-986016. GITR 작용제: GITR 융합 단백질 및 항-GITR 항체. 히스톤 탈아세틸화효소 저해제(HDI): 보니노스타트. 항-CTLA4 항체: 트레멜리무맙; 및 이필리무맙. 알킬화제: 테모졸로마이드, 닥티노마이신, 멜팔란, 알트레타민 카르무스틴, 벤다무스틴, 부설판, 카보플라틴, 로무스틴, 시스플라틴, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 다카바진, 알트레타민, 이포스파미드, 프로카바진, 메클로레타민, 무스틴 및 메클로레타민 하이드로클로라이드, 스트렙토조신, 티오테파. 생물학적 반응 조절제: 바실러스 칼멧-게린, 데닐류킨 디프티톡스. 항종양 항생제: 독소루비신, 블레오마이신, 다우노루비신, 다우노루비신 리포솜, 미톡산트론, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신 C. 항-미세소관 제제: 에스트라무스틴. 카텝신 K 저해제: 오다나카팁. 에포틸론 B 유사체: 익사베필론. TpoR 작용제: 엘트롬보팩. 유사분열 방지제: 도세탁셀. 부신 스테로이드 저해제: 아미노글루테티미드;. 항안드로겐: 닐루타미드, 안드로겐 수용체 저해제: 엔잘루타미드, 아비라테론 아세테이트, 오르테로넬, 갈레테론, 및 세비테로넬, 비칼루타미드, 플루타미드. 안드로겐: 플루옥시메스테론. CDK 저해제: 알보시딥, 팔보시클립, 리보시클립, 트리라시클립, 아베마시클립. TRK 저해제: 엔트렉티닙, 라로트렉티닙. RET 저해제: BLU-667, LOXO-292. 성선자극호르몬-방출 호르몬(GnRH) 수용체 작용제: 류프로라이드 또는 류프로라이드 아세테이트. 탁산 항종양제: 카바지탁셀 (1-하이드록시, 10-디메톡시-9-옥소-5,20-에폭시탁스-11-엔-2a,4,13a-트리일-4-아세테이트-2-벤조에이트-13-[(2R,3S)-3-{[(tert-부톡시)카보닐]아미노}-2-하이드록시-3-페닐프로파노에이트), 라로탁셀 ((2α,5β,7β,10β,13α)-4,10-디아세톡시-1-하이드록시-13-{[(2R,3S)-2-하이드록시-3-({[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카보닐}아미노)-3-페닐프로파노일]옥시}-9-옥소-5,20-에폭시-7,19-사이클로탁스-11-엔-2-일 벤조에이트). 5HTla 수용체 작용제: 잘리프로덴 (SR57746, l-[2-(2-나프틸)에틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-l,2,3,6-테트라하이드로피리딘으로도 알려짐).
HPC 백신: GlaxoSmithKline에서 시판중인 Cervarix®, Merck에서 시판중인 Gardasil®;
철 킬레이트제: 데페라시록스. 항-대사물: 클라리빈 (2-클로로deoxyadenosine), 5-플루오로우라실, 6-티오구아닌, 페메트렉세드, 시타라빈, 시타라빈 리포솜, 데시타빈, 하이드록시우레아, 플루다라빈, 플록수리딘, 클라드리빈, 메토트렉세이트, 펜토스타틴. 비스포스포네이트: 파미드로네이트. 탈메틸화제: 5-아자시티딘, 데시타빈.
식물 알칼로이드: 파클리탁셀 단백질-결합; 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀.
레티노이드: 알리트레티노인(상표명 Panretin®으로 시판됨), 트레티노인(올-트랜스 레티노산, ATRA로도 알려짐, 상표명 Vesanoid®로 시판됨), 이소트레티노인(13-시스-레티노산, 상표명 Accutane®, Amnesteem®, Claravis®, Claras®, Decutan®, Isotane®, Izotech®, Oratane®, Isotret®, 및 Sotret®로 시판됨), 벡사로텐(상표명 Targretin®으로 시판됨). 글루코코르티코스테로이드: 하이드로코르티손(코르티손, 하이드로코르티손 나트륨 석시네이트, 하이드로코르티손 나트륨 포스페이트로도 알려짐, 상표명 Ala-Cort®, 하이드로코르티손 포스페이트, Solu-Cortef®, Hydrocort Acetate® 및 Lanacort®로 시판됨), 덱사메타손 ((8S,9R,10S,llS,13S,14S,16R,17R)-9-플루오로-ll,17-디하이드록시-17-(2-하이드록시아세틸)-10,13,16-트리메틸-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-온), 프레드니솔론(상표명 Delta-Cortel®, Orapred®, Pediapred® 및 Prelone®으로 시판됨), 프레드니손(상표명 Deltasone®, Liquid Red®, Meticorten® 및 Orasone®으로 시판됨), 메틸프레드니솔론(6-메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 나트륨 석시네이트로도 알려짐, 상표명 Duralone®, Medralone®, Medrol®, M-Prednisol® 및 Solu-Medrol®로 시판됨). 사이토킨: 인터류킨-2(알데스류킨 및 IL-2로도 알려짐, 상표명 Proleukin®로 시판됨), 인터류킨-11(오프레벨킨(oprevelkin)으로도 알려짐, 상표명 Neumega®로 시판됨), 알파 인터페론 알파(IFN-알파로도 알려짐, 상표명 Intron® A, 및 Roferon-A®로 시판됨). 에스트로겐 수용체 하향조정제(downregulator): 풀베스트란트(상표명 Faslodex®로 시판됨). 항-에스트로겐: 타목시펜(상표명 Novaldex®로 시판됨). 토레미펜(상표명 Fareston®으로 시판됨). 선택적 에스트로겐 수용체 조정제(SERM): 랄록시펜(상표명 Evista®로 시판됨). 황체형성 호르몬 방출 호르몬(Leutinizing hormone releasing hormone)(LHRH) 작용제: 고세렐린(상표명 Zoladex®로 시판됨);
프로게스테론: 메게스트롤(메게스트롤 아세테이트로도 알려짐, 상표명 Megace®로 시판됨); 각종 세포독성제: 삼산화비소(상표명 Trisenox®로 시판됨), 아스파라기나아제(L-아스파라기나아제, Erwinia L-아스파라기나아제로도 알려짐, 상표명 Elspar® 및 Kidrolase®로 시판됨). 메스꺼움방지 약물: NK-1 수용체 길항제: 카소피탄트(GlaxoSmithKline에서 상표명 Rezonic®과 Zunrisa®로 시판중); 및
세포보호 제제: 아미포스틴(상표명 Ethyol®로 시판됨), 류코보린(칼슘 류코보린, 시트로보륨 인자 및 엽산으로도 알려짐). 면역 체크포인트 저해제: 용어 "면역 체크포인트(immune checkpoint)"는 CD4 및 CD8 T 세포의 세포 표면 상의 분자들의 군을 지칭한다. 면역 체크포인트 분자는 예정된 사멸 1(Programmed Death 1)(PD-1), 세포독성 T-림프구 항원 4(Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4)(CTLA-4), B7H1, B7H4, OX-40, CD 137, CD40, 및 LAG3을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 방법에 유용한 면역 체크포인트 저해제로 작용할 수 있는 면역요법 제제는 PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD 160, 2B4 및/또는 TGFR 베타의 저해제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
특정 양태에서, 본원에 개시된 화합물은 알로스테릭 저해제로서 기능할 수 있고 FGFR2의 자동-저해 입체형태를 표적화함으로써 FGFR2의 활성화를 차단할 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 가변 쇄의 한쪽 말단에 연결될 수 있는 반면, 가변 쇄의다른 말단은 E3 리가아제에 결합될 수 있다. 따라서, FGFR2를 리가아제로 모집하면 FGFR2 단백질이 파괴될 것이다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 항체와 병용될 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 항체-약물 접합체와 병용될 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 키나아제 저해제와 병용될 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 면역조절제와 병용될 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 히스톤 탈아세틸화효소 저해제와 병용될 수 있다.
일부 양태에서, 기재된 화합물은 치료되어야 하는 피험자 체중 1kg당 1일 약 0.0001mg 내지 약 100mg, 예를 들어 1kg당 약 1.0mg 내지 10mg 범위의 투약량으로 상기 치료를 요하는 피험자에게 투여될 수 있다. 그러나, 추가의 변형이 본 개시의 범위 내에 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여되거나 또는 희석제, 충전제, 수용액 및 심지어 유기 용매와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및/또는 조성물은 조성물은 정제, 산제, 로젠지제, 시럽, 주사액 등으로 투여될 수 있다. 향료, 결합제, 부형제 등과 같은 추가 성분은 본 발명의 범주 내에 있다.
일부 양태에서, 본 발명은, FGFR2 키나아제에 의해 유발되거나 이와 관련된 질환 상태 및/또는 병태의 치료 방법에 있어서, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물 및/또는 약제의 용도를 제공한다. 예를 들어, 이를 필요로 하는 피험자, 예를 들어, 암(예를 들어, 백혈병, 유방암, 폐암 및/또는 결장직장암)을 앓는 피험자의 치료 방법 본원에 개시된 바와 같이, 유효량의 본원에 개시된 화합물, 및 임의의 유효량의 추가의 화합물(예를 들어, 치료 제제)에 의해 이를 필요로 하는 피험자, 예를 들어, 암(예를 들어, 백혈병, 유방암, 폐암 및/또는 결장직장암)을 앓는 피험자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 양태에서, 치료 방법은 (i) 이러한 치료를 필요로 하는 피험자를 식별하는 단계; (ii) 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 단계; 및 (iii) 상기 화합물을 치료 유효량으로 투여하여 이러한 치료를 필요로 하는 피험자의 질환 상태 또는 병태를 치료, 억제 및/또는 예방하는 단계를 포함한다.
일부 양태에서, 치료 방법은 (i) 이러한 치료를 필요로 하는 피험자를 식별하는 단계; (ii) 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 제공하는 단계; 및 (iii) 상기 조성물을 치료 유효량으로 투여하여 이러한 치료를 필요로 하는 피험자의 질환 상태 또는 병태를 치료, 억제 및/또는 예방하는 단계를 포함한다.
일부 양태에서, 피험자는 동물이다. 동물은 사람, 마우스, 래트, 고양이, 원숭이, 개, 말, 및 돼지에 한정되지 않는 킹덤 애니멀(kingdom animal)의 모든 구성원을 포함한다. 일부 양태에서, 피험자는 사람이다. 일부 양태에서, 피험자는 마우스, 래트, 고양이, 원숭이, 개, 말, 또는 돼지이다.
일부 양태에서, FGFR2 관련 병태의 치료, 예방 및/또는 억제 방법은 i) 이러한 치료를 필요로 하는 피험자를 식별하는 단계; (ii) 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 또는 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공하는 단계; 및 (iii) 상기 화합물 또는 조성물을 치료 유효량으로 투여하여 이러한 치료를 필요로 하는 피험자의 FGFR2 관련 질환 상태 또는 병태를 치료, 억제 및/또는 예방하는 단계를 포함한다.
본 발명의 방법에 따라, 본 발명의 화합물은 피험자에게 치료적 유효량으로 투여되어, 예를 들어, FGFR2 키나아제 활성과 관련된 피험자의 장애의 증상을 감소 또는 호전시킨다. 이러한 양은 생체내 확립된 적정 곡선(titration curve)의 분석 및 본원에 개시된 방법과 검정을 포함하는 공지된 절차에 근거하여 당업자에 의해 용이하게 결정된다.
일부 양태에서, 상기 방법은 본 발명의 화합물의 치료적으로 유효한 투약량의 투여를 포함한다. 일부 양태에서, 치료적으로 유효한 투약량은 체중 1kg당 적어도 약 0.0001mg, 체중 1kg당 적어도 약 0.001mg, 체중 1kg당 적어도 약 0.01mg, 체중 1kg당 적어도 약 0.05mg, 체중 1kg당 적어도 약 0.1mg, 체중 1kg당 적어도 약 0.25mg, 체중 1kg당 적어도 약 0.3mg, 체중 1kg당 적어도 약 0.5mg, 체중 1kg당 적어도 약 0.75mg, 체중 1kg당 적어도 약 1mg, 체중 1kg당 적어도 약 2mg, 체중 1kg당 적어도 약 3mg, 체중 1kg당 적어도 약 4mg, 체중 1kg당 적어도 약 5mg, 체중 1kg당 적어도 약 6mg, 체중 1kg당 적어도 약 7mg, 체중 1kg당 적어도 약 8mg, 체중 1kg당 적어도 약 9mg, 체중 1kg당 적어도 약 10mg, 체중 1kg당 적어도 약 15mg, 체중 1kg당 적어도 약 20mg, 체중 1kg당 적어도 약 25mg, 체중 1kg당 적어도 약 30mg, 체중 1kg당 적어도 약 40mg, 체중 1kg당 적어도 약 50mg, 체중 1kg당 적어도 약 75mg, 체중 1kg당 적어도 약 100mg, 체중 1kg당 적어도 약 200mg, 체중 1kg당 적어도 약 250mg, 체중 1kg당 적어도 약 300mg, 체중 1kg당 적어도 약 350mg, 체중 1kg당 적어도 약 400mg, 체중 1kg당 적어도 약 450mg, 체중 1kg당 적어도 약 500mg, 체중 1kg당 적어도 약 550mg, 체중 1kg당 적어도 약 600mg, 체중 1kg당 적어도 약 650mg, 체중 1kg당 적어도 약 700mg, 체중 1kg당 적어도 약 750mg, 체중 1kg당 적어도 약 800mg, 체중 1kg당 적어도 약 900mg, 또는 체중 1kg당 적어도 약 1000mg이다. 본원에 열거된 투약량 중 어느 하나는 상한 또는 하한 투약량 범위를 구성할 수 있으며, 상한 및 하한을 포함하는 투약량 범위를 구성하기 위해 임의의 다른 투약량과 조합될 수 있음을 인지할 것이다.
일부 양태에서, 치료적으로 유효한 투약량은 체중 1kg당 약 0.1mg 내지 약 10mg, 체중 1kg당 약 0.1mg 내지 약 6mg, 체중 1kg당 약 0.1mg 내지 약 4mg, 또는 체중 1kg당 약 0.1mg 내지 약 2mg의 범위이다.
일부 양태에서, 치료적으로 유효한 투약량은 약 1 내지 500mg, 약 2 내지 150mg, 약 2 내지 120mg, 약 2 내지 80mg, 약 2 내지 40mg, 약 5 내지 150mg, 약 5 내지 120mg, 약 5 내지 80mg, 약 10 내지 150mg, 약 10 내지 120mg, 약 10 내지 80mg, 약 10 내지 40mg, 약 20 내지 150mg, 약 20 내지 120mg, 약 20 내지 80mg, 약 20 내지 40mg, 약 40 내지 150mg, 약 40 내지 120mg, 또는 약 40 내지 80mg의 범위이다.
일부 양태에서, 상기 방법은 단일 투약량 또는 투여를 (예를 들어, 단일 주입물 또는 침착물로) 포함한다. 대안적으로, 상기 방법은 이를 필요로 하는 피험자에게 약 2 내지 약 28일, 또는 약 7 내지 약 10일, 또는 약 7 내지 약 15일, 또는 그 이상의 기간 동안 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 또는 1일 4회 투여하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 방법은 만성 투여를 포함한다. 다른 양태에서, 상기 방법은 수 주, 수 개월, 수 년 또는 수십 년에 걸친 투여를 포함한다. 다른 양태에서, 상기 방법은 수 주에 걸친 투여를 포함한다. 다른 양태에서, 상기 방법은 수 개월에 걸친 투여를 포함한다. 다른 양태에서, 상기 방법은 상기 방법은 수 년에 걸친 투여를 포함한다. 다른 양태에서, 상기 방법은 수십 년에 걸친 투여를 포함한다.
투여되는 투약량은 활성 성분의 약력학적 특성 및 이의 투여 방식과 투여 경로; 활성 성분의 투여 시간; 수용자의 연령, 성별, 건강 및 체중; 증상의 성질과 정도; 동시 치료의 종류, 치료 빈도 및 원하는 효과; 및 배설 속도와 같은 공지된 인자에 따라 달라질 수 있다. 이는 모두 용이하게 결정되며, 당업자에 의해 투약량 및/또는 투여 요법을 조정하거나 적정하는데 사용될 수 있다.
조성물에 사용되는 정확한 용량은 투여 경로에 따라 상이하며, 의사의 판단과 각 피험자의 상황에 따라 결정되어야 한다. 본 발명의 특정 양태에서, 본 발명의 화합물의 경구 투여에 적합한 용량 범위는 일반적으로 약 1mg/day 내지 약 1000mg/day이다. 일부 양태에서, 경구 용량은 약 1mg/day 내지 약 800mg/day이다. 일부 양태에서, 경구 용량은 약 1mg/day 내지 약 500mg/day이다. 일부 양태에서, 경구 용량은 약 1mg/day 내지 약 250mg/day이다. 일부 양태에서, 경구 용량은 약 1mg/day 내지 약 100mg/day이다. 일부 양태에서, 경구 용량은 약 5mg/day 내지 약 50mg/day이다. 일부 양태에서, 경구 용량은 약 5mg/day이다. 일부 양태에서, 경구 용량은 약 10mg/day이다. 일부 양태에서, 경구 용량은 약 20mg/day이다. 일부 양태에서, 경구 용량은 약 30mg/day이다. 일부 양태에서, 경구 용량은 약 40mg/day이다. 일부 양태에서, 경구 용량은 약 50mg/day이다. 일부 양태에서, 경구 용량은 약 60mg/day이다. 일부 양태에서, 경구 용량은 약 70mg/day이다. 일부 양태에서, 경구 용량은 약 100mg/day이다. 본원에 열거된 투약량 중 어느 하나는 상한 또는 하한 투약량 범위를 구성할 수 있으며, 상한 및 하한을 포함하는 투약량 범위를 구성하기 위해 임의의 다른 투약량과 조합될 수 있음을 인지할 것이다.
조성물
본 발명의 또 다른 측면은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화된 본원에 개시된 화합물을 포함하는 약제학적으로 조성물을 제공한다. 특히, 본 발명은 하나 이상의 약제학적 허용되는 담체와 함께 제형화된 본원에 개시된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 제형은 경구, 국소, 협측, 안구, 비경구(예를 들어, 피하, 근육내, 피내, 또는 정맥내) 직장, 질, 또는 에어로졸 투여에 적합한 것을 포함하지만, 임의의 주어진 경우에 가장 적합한 투여 형태는 치료되는 병태의 정도 및 중증도 및 사용되는 특정 화합물의 특성에 따라 상이할 것이다. 예를 들어, 기재된 조성물은 단위 용량으로 제형화될 수 있고/있거나 경구, 피하 또는 정맥내 투여용으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 예시적인 약제학적 조성물은 약제학적 제제 형태로, 예를 들어, 외부, 장내 또는 비경구 적용에 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와 혼합하여 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 중 하나 이상을 함유하는 고체, 반고체 또는 액체 형태로 사용될 수 있다. 활성 성분은, 예를 들어, 펠릿, 캡슐제, 좌약, 용액, 에멀젼, 현탁액, 및 사용에 적합한 임의의 다른 형태를 위한 통상의 비독성 약제학적으로 허용되는 담체와 배합될 수 있다. 활성 대상 화합물은 질환의 공정 또는 상태에 대해 원하는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 약제학적 조성물에 포함된다.
일부 양태에서, 약제학적으로 허용되는 조성물은 기재된 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 약 0.01 내지 약 2.0wt%, 예를 들어 0.01 내지 약 1wt%, 또는 약 0.05 내지 약 0.5wt% 범위의 농도로 함유한다. 상기 조성물은 액체, 현탁액, 연고, 또는 캡슐 등으로 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물은 수용액으로 제조될 수 있으며, 보존제, 완충제, 등장화제, 산화방지제, 안정화제, 점도-조절 성분 등과 같은 추가 성분들을 함유할 수 있다.
정제와 같은 고형 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분은, 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 A형 고체 예비제형 조성물, 또는 비독성인 이의 약제학적으로 허용되는 염에 대해, 약제학적 담체, 예를 들어, 옥수수 전분, 락토오스, 수크로오스, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘 또는 검과 같은 통상의 정제 성분, 및 기타 약제학적 희석제, 예를 들어, 물과 혼합될 수 있다. 이러한 예비제형 조성물을 균질하다고 언급할 때, 이는, 활성 성분이 조성물 전체에 고르게 분산되어 조성물이 정제, 환제 및 캡슐과 같은 동일하게 효과적인 단위 투약형으로 쉽게 세분될 수 있음을 의미한다.
약제학적으로 허용되는 담체는 숙련가에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들어, 보조제, 희석제, 부형제, 충전제, 윤활제 및 비히클을 포함한다. 일부 양태에서, 담체는 희석제, 보조제, 부형제, 또는 비히클이다. 일부 양태에서, 담체는 희석제, 보조제, 또는 부형제이다. 일부 양태에서, 담체는 희석제 또는 보조제이다. 일부 양태에서, 담체는 부형제이다. 종종, 약제학적으로 허용되는 담체는 활성 화합물에 대해 화학적으로 불활성이며 사용 조건에서 무독성이다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예는, 예를 들어, 물 또는 식염수, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체, 탄수화물 및 이의 유도체, 오일, 지방산 또는 알코올을 포함할 수 있다. 약제학적 담체로서의 오일의 비제한적인 예는 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어 땅콩유, 대두유, 광유, 참기름 등을 포함한다. 또한 약제학적 담체는 식염수, 아카시아 검, 젤라틴, 전분 페이스트, 활석, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 우레아 등일 수 있다. 또한, 보조제, 안정화제, 증점제, 윤활제 및 착색제가 사용될 수 있다. 적합한 약제학적 담체의 다른 예는 예를 들어 문헌[Remington's: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Ed. (Allen, Loyd V., Jr ed., Pharmaceutical Press (2012)); Modern Pharmaceutics, 5th Ed. (Alexander T. Florence, Juergen Siepmann, CRC Press (2009)); Handbook of Pharmaceutical Excipients, 7th Ed. (Rowe, Raymond C.; Sheskey, Paul J.; Cook, Walter G.; Fenton, Marian E. eds., Pharmaceutical Press (2012))(이들 각각의 내용은 전문이 인용에 의해 본원에 포함되어 있다)]에 개시되어 있다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은, 생체내 투여에 적합한 생물학적으로 적합한 형태로 피험자에게 투여하기 위한 약제학적 조성물로 제형화된다. 또 다른 측면에 따라, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 희석제 및/또는 담체와 혼합된 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적으로-허용되는 담체는, 조성물의 다른 성분과 상용성이고 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용가능"하다. 본원에서 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체는 약제학적 제형의 재료로 사용되는 다양한 유기 및 무기 재료로부터 선택될 수 있으며 이는 진통제, 완충제, 결합제, 붕해제, 희석제, 유화제, 부형제, 증량제, 활택제, 가용화제, 안정화제, 현탁제, 등장화제, 비히클 및 점도 증가제로서 혼입된다. 산화방지제, 방향제, 착색제, 향미 개선제, 보존제, 및 감미제와 같은 약제학적 첨가제도 첨가될 수 있다. 허용되는 약제학적 담체의 예는 카복시메틸 셀룰로오스, 결정질 셀룰로오스, 글리세린, 아라비아 검, 락토오스, 마그네슘 스테아레이트, 메틸 셀룰로오스, 분말, 식염수, 나트륨 알기네이트, 수크로오스, 전분, 활석 및 물 등을 포함한다. 일부 양태에서, 용어 "약제학적으로 허용되는"은 미국 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되어 있거나 동물, 보다 특히 사람에게 사용하기 위해 미국 약전 또는 기타 일반적으로 승인된 약전에 열거되어 있음을 의미한다.
예를 들면 세제와 같은 계면활성제가 또한 상기 제형에 사용하기에 적합하다. 계면활성제의 특정 예는, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 비닐 아세테이트와 비닐피롤리돈의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 알코올, 만니톨, 글리세롤, 소르비톨, 또는 소르비탄의 폴리옥시에틸렌화 에스테르; 레시틴 또는 나트륨 카복시메틸셀룰로오스; 또는 아크릴계 유도체, 예컨대 메타크릴레이트 등; 음이온성 계면활성제, 예컨대 알칼리성 스테아레이트, 특히 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 스테아레이트; 칼슘 스테아레이트 또는 트리에탄올아민 스테아레이트; 알킬 설페이트, 특히 나트륨 라우릴 설페이트 및 나트륨 세틸 설페이트; 나트륨 도데실벤젠설포네이트 또는 나트륨 디옥틸 설포석시네이트; 또는 지방산, 특히 코코넛유로부터 유도된 지방산; 양이온성 계면활성제, 예컨대 화학식 N+R'R"R"'R""Y-의 수가용성 4급 암모늄 염(여기서, R 라디칼은 동일하거나 상이한 임의로 하이드록실화된 탄화수소 라디칼이고 Y-는 할라이드, 설페이트 및 설포네이트 음이온과 같은 강산의 음이온이다); 사용될 수 있는 양이온성 계면활성제 중 하나인 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, 화학식 N+R'R"R"'의 아민 염(여기서, R 라디칼은 동일하거나 상이한 임의로 하이드록실화된 탄화수소 라디칼이다); 사용될 수 있는 양이온성 계면활성제 중 하나인 옥타데실아민 하이드로클로라이드; 비이온성 계면활성제, 예컨대 소르비탄의 임의의 폴리옥시에틸렌화 에스테르, 특히 폴리소르베이트 80, 또는 폴리옥시에틸렌화 알킬 에테르; 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트, 피마자유의 폴리옥시에틸렌화 유도체, 폴리글리세롤 에스테르, 폴리옥시에틸렌화 지방 알코올, 폴리옥시에틸렌화 지방산 또는 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체; 양쪽성 계면활성제, 예컨대 베타인의 치환된 라우릴 화합물을 포함한다.
피험자에게 투여시, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체는 무균일 수 있다. 적합한 약제학적 담체는 전분, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 무수 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 300, 물, 에탄올, 폴리소르베이트 20 등을 포함할 수도 있다. 본 발명의 조성물은 원하는 경우 습윤제 또는 에멀젼화제, 또는 pH 완충제를 함유할 수도 있다.
본 발명의 약제학적 제형은 약제학 분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조된다. 임의로, 하나 이상의 보조 성분(예를 들어, 완충제, 향미제, 표면 활성제 등)이 또한 첨가된다. 담체의 선택은 화합물의 용해도 및 화학적 성질, 선택된 투여 경로 및 표준 약제학 관행에 의해 결정된다.
또한, 본 발명의 화합물 및/또는 조성물은 경구 투여, 설하 또는 협측 투여를 포함하는 공지된 절차에 의해 인간 또는 동물 피함자에게 투여된다. 일부 양태에서, 화합물 및/또는 조성물은 경구 투여된다.
경구 투여를 위한 고체 투약형(캡슐제, 정제, 환제, 당의정, 산제, 과립제 등)에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들어 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘, 및/또는 (1) 충전제 또는 증량제, 예를 들어 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및/또는 규산; (2) 결합제, 예를 들어 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로오스 및 아카시아; (3) 습윤제, 예를 들어 글리세롤; (4) 붕해제, 예를 들어 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 전분, 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨; (5) 용해 지연제, 예를 들어 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예를 들어 4급 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예를 들어 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예를 들어 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예를 들어 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물; 및 (10) 착색제와 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 조성물은 완충제를 포함할 수도 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당과 같은 부형제 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐 내의 충전물로서 사용될 수 있다.
경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물의 제형은 캡슐제, 정제, 산제, 과립제와 같은 투약형, 또는 현탁액 또는 용액으로 제공될 수 있다. 캡슐 제형은 젤라틴, 연질 젤 또는 고체일 수 있다. 정제 및 캡슐 제형은 하나 이상의 보조제, 결합제, 희석제, 붕해제, 부형제, 충전제, 또는 윤활제를 추가로 함유할 수 있으며, 이들 각각은 당업계에 공지되어 있다. 이의 예는 락토오스 또는 수크로오스와 같은 탄수화물, 이염기성 인산칼슘 무수물, 옥수수 전분, 만니톨, 자일리톨, 셀룰로오스 또는 이의 유도체, 미세결정질 셀룰로오스, 젤라틴, 스테아레이트, 이산화규소, 활석, 나트륨 전분 글리콜레이트, 아카시아, 향미제, 보존제, 완충제, 붕해제 및 착색제를 포함한다. 경구 투여된 조성물은 하나 이상의 임의의 제제, 예를 들어, 프룩토오스, 아스파탐 또는 사카린과 같은 감미제; 페퍼민트, 윈터그린 오일 또는 체리와 같은 향미제; 착색제; 및 보존제를 함유하여, 약제학적으로 맛있는 제제를 제공할 수 있다.
정제는 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 결합제(예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스), 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 붕해제(예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교결합 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스), 계면활성제 또는 분산제를 사용하여 압축 정제를 제조할 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 본 발명의 조성물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형하여 제조될 수 있다. 정제, 및 당의정, 캡슐, 환제 및 과립제외 같은 기타 고형 투약형은 임의로 장용 코팅 및 약제학적 제형 분야에 익히 공지된 다른 코팅과 같은 코팅 및 쉘을 갖는 것으로 제조될 수 있다.
흡입 또는 주입을 위한 조성물은 약제학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액 또는 현탁액, 및 산제를 포함한다. 경구 투여를 위한 액상 투약형은 약제학적으로 허용되는 에멀전, 마이크로에멀전, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 본 발명의 조성물 이외에도, 액상 투약형은 당업계에서 통상 사용되는 비활성 희석액, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 에멀전화제, 예를 들어 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 사이클로덱스트린 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
현탁액은, 본 조성물 이외에도, 현탁화제, 예를 들어 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 제형은 좌제로 제공될 수 있으며, 이는 대상 조성물을 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합하여 제조될 수 있으며 이는 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이므로 체강에서 녹아 활성제를 방출한다.
대상 조성물의 경피 투여를 위한 투약형은 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요할 수 있는 임의의 방부제, 완충제 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 대상 조성물에 더하여, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔스, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는, 대상 조성물에 더하여, 락토오스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 스프레이에는 클로로플루오로탄화수소, 및 부탄 및 프로판과 같은 휘발성 비치환 탄화수소와 같은 통상의 분사제가 추가로 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물 및 화합물은 대안적으로 에어로졸에 의해 투여될 수 있다. 이는 화합물을 함유하는 수성 에어로졸, 리포솜 제제 또는 고체 입자를 제조함으로써 달성된다. 비수성(예를 들어, 플루오로카본 추진제) 현탁액이 사용될 수 있다. 대상 조성물에 함유된 화합물의 분해를 초래할 수 있는, 전단에 제제를 노출시키는 것을 최소화하기 때문에, 음파 분무기가 사용될 수 있다. 일반적으로, 수성 에어로졸은 종래의 약제학적으로 허용되는 담체 및 안정제와 함께 대상 조성물의 수용액 또는 현탁액을 제형화함으로써 제조된다. 상기 담체 및 안정제는 특정 대상 조성물의 요건에 따라 상이하지만, 통상적으로는 비이온성 계면활성제(Tweens, Pluronics, 또는 폴리에틸렌 글리콜), 무한 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 소르비탄 에스테르, 올레산, 레시틴, 아미노산, 예컨대 글리신, 완충액, 염, 당 또는 당 알코올을 포함한다. 에어로졸은 일반적으로 등장액으로부터 제조된다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 대상 조성물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전에 멸균 주사액이나 분산액으로 재구성 가능한 멸균 분말(이는 항산화제, 완충제, 정균제, 의도된 수용자의 혈액과 제형을 등장성으로 만드는 용질, 또는 현탁제 또는 증점제를 함유할 수 있다)과 조합하여 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 등), 및 적합한 이들의 혼합물, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 및 에틸 올레이트 및 사이클로덱스트린과 같은 주사 가능한 유기 에스테르를 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 예를 들어, 본원에 제공된 결정질 형태는 특정 입자 크기를 얻기 위해 밀링될 수 있으며, 적어도 일부 양태에서 이러한 결정질 형태는 밀링시 실질적으로 안정하게 유지될 수 있다.
예를 들어, 개시된 결정 형태의 현탁액을 포함하는 피하 투여에 적합한 조성물이 본원에 제공된다. 피하 투여는 일반적으로 의사 방문을 필요로 하는 정맥내 투여보다 유리할 수 있으며 더 고통스럽고 침습적일 수 있다. 결정질 화합물의 통상의 용량은, 환자에게 투여될 때, 약 1mg 내지 약 8mg의 화합물일 수 있다. 일양태에서, 개시된 결정질 형태로부터 형성된 약제학적으로 허용되는 조성물, 예를 들어 결정질 형태를 부형제 및/또는 용매를 혼합함으로써, 개시된 결정질 형태로부터 형성된 약제학적으로 허용되는 조성물이 본원에 개시된다.
일양태에서, 매일, 1일 1회 이상, 격일, 3일 또는 4일마다, 매주, 2주마다, 3주마다, 또는 4주마다 피험자 체중 1kg당 약 0.001mg/kg 내지 약 100mg/kg, 약 0.01mg/kg 내지 약 50mg/kg, 약 0.1mg/kg 내지 약 40mg/kg, 약 0.5mg/kg 내지 약 30mg/kg, 약 0.001mg/kg 내지 약 4mg/kg, 약 0.1mg/kg 내지 약 10mg/kg, 약 1mg/kg 내지 약 25mg/kg를 전달하기에 충분한 투약량 수준에서 피하 투여하기에 적합한 본원에 개시된 결정질 형태를 포함하는 조성물이 본원에 제공된다. 특정 양태에서, 원하는 투약량은 다중 투여(예를 들어, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회 또는 10회 투여)를 사용하여 전달될 수 있다. 특정 양태에서, 투여는 매주 1회, 2회 또는 3회 발생할 수 있다.
치료는 원하는 만큼 길거나 짧은 기간 동안 계속될 수 있다. 조성물은 예를 들어 1일 1회 내지 4회 또는 그 이상의 요법으로 투여될 수 있다. 적합한 치료 기간은, 예를 들어, 적어도 약 1주, 적어도 약 2주, 적어도 약 1개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 1년, 또는 무기한일 수 있다. 치료 기간은 원하는 결과, 예를 들어 중량 손실 목표가 달성되면 종료될 수 있다. 치료 섭생은 중량 감소를 제공하기에 충분한 용량이 투여되는 교정 단계를 포함할 수 있으며, 중량 증가에 충분한 저용량이 투여되는 유지 단계가 뒤따를 수 있다. 적합한 유지 용량은 본원에 제공된 용량 범위의 낮은 부분에서 발견될 가능성이 높지만, 교정 및 유지 용량은 본원의 개시 내용에 근거하여 과도한 실험 없이 당업자에 의해 개별 피험자에 대해 쉽게 확립될 수 있다. 이전에 식이요법 및 운동, 바이패스 또는 밴딩 수술과 같은 비만 수술, 또는 다른 약리학적 제제를 사용하는 치료를 포함하는 다른 수단에 의해 체중이 조절되었던 피험자의 체중을 유지하기 위해, 유지 용량을 사용할 수 있다.
조성물
특정 양태에서, 본원에 개시된 결정질 형태의 화합물 I-1, 또는 이의 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 본원에 개시된 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 일부 양태에서, 결정질 형태(예를 들어, A형)의 화합물 I-1, 또는 이의 용매화물을 포함하는 즉시-방출형 캡슐이 본원에 제공된다. 일부 양태에서, 즉시-방출형 캡슐은 결정질 형태(예를 들어, A형)의 화합물 I-1, 또는 이의 용매화물을 약 10mg 포함한다. 일부 양태에서, 즉시-방출형 캡슐은 결정질 형태(예를 들어, A형)의 화합물 I-1, 또는 이의 용매화물을 약 50mg 포함한다. 일부 양태에서, 즉시-방출형 캡슐은 결정질 형태(예를 들어, A형)의 화합물 I-1, 또는 이의 용매화물을 약 100mg 포함한다. 일부 양태에서, 즉시-방출형 캡슐은, 결정질 형태(예를 들어, A형)의 화합물 I-1, 또는 이의 용매화물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 직접 블렌드함으로써 제조될 수 있는 분말 블랜드 중간체를 포함한다.
키트
일양태에서, 고려되는 질환 장애를 치료하거나 완화하기 위한 키트가 제공된다. 예를 들어, 본 발명의 키트는 예를 들어 제1 용기에 배치된 본 발명의 결정질 화합물, 예를 들어 결정질 형태의 화학식 (I)의 화합물을 포함한다. 일부 양태에서, 키트는 예를 들어 제2 용기에 배치된 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 고려된 키트는 결정질 형태로부터 환자에게 투여하기에 적합한 약제학적 조성물의 제조를 설명하는 서면 지침서를 포함할 수 있다. 예를 들어, 서면 지침서는, 예를 들어 본원에 개시된 결정질 화합물 및 부형제를 혼합함으로써 환자 투여를 위해 약학적으로 허용되는 형태를 준비하는 것을 설명할 수 있다. 개시된 키트는 생성된 조성물을 환자에게 투여하는 방법을 설명하는 서면 지침서를 추가로 포함할 수 있다.
공정
일부 양태에서, 본원에 개시된 결정질 형태의 화학식 (I)의 화합물, 예를 들어, 화합물 I-1의 제조 공정이 본원에서 고려되며, 상기 공정은 a) EtOH, ACN, MEK, EtOAc, IPAc, IPA, THF, MtBE, 톨루엔, 1,4 디옥산 및 물 중의 하나 이상을 포함하는 용매 중의 화합물 I-1의 용액을 제조하는 단계; b) 상기 용액을 가열하여 상기 화합물 I-1을 완전히 용해시키는 단계; c) 고체가 상기 용액으로부터 침강되도록 온도를 조정하는 단계; 및 d) 상기 결정질 형태의 화합물 I-1을 단리시키는 단계를 포함한다.
일부 양태에서, 용매는 EtOH이다. 일부 양태에서, 용매는 ACN을 포함한다. 일부 양태에서, 용매는 EtOAc를 포함한다. 일부 양태에서, 용매는 IPAc를 포함한다. 일부 양태에서, 용매는 IPA를 포함한다. 일부 양태에서, 용매는 THF를 포함한다. 일부 양태에서, 용매는 MtBE를 포함한다. 일부 양태에서, 용매는 톨루엔을 포함한다. 일부 양태에서, 용매는 1,4 디옥산을 포함한다. 일부 양태에서, 용매는 EtOH와 물(9v/1v)을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 용액의 가열은 상기 용액을 약 50℃로 가열하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 온도의 조정은 상기 용액을 약 5℃로 냉각시키는 것을 포함한다.
HCl 용액으로 화학식 I-2의 화합물을 산성화시켜 화학식 I-1의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 I-1의 화합물의 제조 방법이 본원에 추가로 개시되어 있다:
다른 양태에서, 개시된 공정은 메타크릴산 무수물을 화학식 3의 화합물과 커플링하여 화학식 I-2의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함한다:
다른 양태에서, 개시된 공정은 화학식 1의 화합물을 화학식 2의 화합물과 커플링함으로써 화학식 3의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함한다:
중수소화 유사체
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III) 또는 화학식 (IV)의 화합물의 중수소화 유사체는 본원에 기술된 합성 공정을 사용하여 중수소화 출발 물질로 제조될 수 있음을 당업자는 인식할 것이다. 본원에 사용된 화학식의 "중수소화 유사체"는 수소가 중수소로 적어도 하나 대체된 구조를 제외하고는 상기 화학식의 구조를 갖는 화합물을 의미한다.
하나의 측면에서, 본원에 개시된 합성 공정 및 방법은 화학식 (I)의 화합물의 중수소화된 유사체를 생성하는데 사용하기 위한 중수소화된 화합물의 사용을 고려한다. 일부 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 중수소화 유사체를 고려한다. 예를 들어, 화학식 (I)의 중수소화 유사체의 합성이 고려되지만 하기 화합물에 한정되지 않는다:
하나의 측면에서, 본원에 개시된 합성 공정 및 방법은 화학식 (II)의 화합물의 중수소화된 유사체를 생성하는데 사용하기 위한 중수소화된 화합물의 사용을 고려한다. 일부 양태에서, 본 발명은 화학식 (II)의 중수소화 유사체를 고려한다. 예를 들어, 화학식 (II)의 중수소화 유사체의 합성이 고려되지만 하기 화합물에 한정되지 않는다:
하나의 측면에서, 본원에 개시된 합성 공정 및 방법은 화학식 (III)의 화합물의 중수소화된 유사체를 생성하는데 사용하기 위한 중수소화된 화합물의 사용을 고려한다. 일부 양태에서, 본 발명은 화학식 (III)의 중수소화 유사체를 고려한다. 예를 들어, 화학식 (III)의 중수소화 유사체의 합성이 고려되지만 하기 화합물에 한정되지 않는다:
하나의 측면에서, 본원에 개시된 합성 공정 및 방법은 화학식 (IV)의 화합물의 중수소화된 유사체를 생성하는데 사용하기 위한 중수소화된 화합물의 사용을 고려한다. 일부 양태에서, 본 발명은 화학식 (IV)의 중수소화 유사체를 고려한다. 예를 들어, 화학식 (IV)의 중수소화 유사체의 합성이 고려되지만 하기 화합물에 한정되지 않는다:
실시예
본원에 개시된 화합물은 본원에 포함된 교시사항 및 당업계에 공지된 합성 절차에 근거하여 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 하기 비제한적 예는 본 명세서의 개시를 예시한다.
X-선 분말 회절(XRPD): 달리 명시되지 않는 한, X선 분말 회절 패턴을, Cu Ka 방사선(30kV, 10mA), θ-θ 고니오미터, 발산 슬릿(0.2mm) 및 4.799° 오프닝의 SSD160(1D 모드) 검출기를 사용하여 Bruker D2 Phaser Gen 2에서 수집하였다. 데이터 수집에 사용된 소프트웨어는 Diffrac.Commander 버전 6.5.0.1이었으며 데이터는 Diffra.Eva 버전 4.2.1.11을 사용하여 표시하였다. XRPD 회절도는 1분당 15회 회전으로 회전하는 편평한 실리카 제로 배경 플레이트에서 반사를 통해 주변 조건에서 획득하였다. 데이터 수집 범위는 단계 크기 0.02025°에서 3.0 내지 40.0° 2θ이고 수집 시간은 단계당 0.25초이다.
시차 주사 열량계(DSC): DSC 데이터를 TA Instruments Q2000 DSC에서 수집하였다. 2.0 내지 10.0mg의 소정량의 샘플을 알루미늄 팬에 넣고 40℃로부터 300℃까지 10℃/min으로 가열하거나, 실험에 따라 변화시켰다. 100mL/분에서 건조 질소 퍼지를 샘플에 대해 유지하였다. 기기 제어 및 데이터 획득은 Q Advantage 소프트웨어 릴리스 버전 5.5.23을 사용하여 획득한다. TA Universal Analysis 2000 소프트웨어 버전 4.5A 빌드 4.5.0.5를 사용하여 데이터를 처리 및 제시하였다.
열 중량 분석 (TGA): TGA 데이터를 TA Instruments Q5000 TGA에서 수집하였다. 2.0 내지 10.0mg의 소정량의 샘플을 알루미늄 팬에 넣고 40℃로부터 300℃까지 10℃/min으로 가열하거나, 실험에 따라 변화시켰다. 25mL/분에서 건조 질소 퍼지를 샘플에 대해 유지하였다. 기기 제어 및 데이터 획득은 Q Advantage 소프트웨어 릴리스 버전 5.5.23을 사용하여 획득한다. TA Universal Analysis 2000 소프트웨어 버전 4.5A 빌드 4.5.0.5를 사용하여 데이터를 처리 및 제시하였다.
동적 증기 수착(DVS): 동적 증기 수착(DVS)을 TA Instruments QS000 SA를 사용하여 수행하였다. 2.0 내지 10.0mg의 소정량의 샘플을 알루미늄 팬에 넣었다. 샘플을 60분 동안 0% 상대 습도(RH)에서 50℃에서 평형화되도록 하였다. 이어서, 샘플을 25℃에서 평형화한 후 습도를 0% RH로부터 95% RH까지 매시간 5% 증분으로 증가시켰다. 유사한 증분 프로파일을 탈착 사이클에서 사용하였다. XRPD 분석을 후-DVS 샘플에서도 수행하였다.
이온 크로마토그래피 (IC): IC MagicNet 소프트웨어를 사용하여, 800 Dosino 투약 유닛 모니터와 858 Professional 오토샘플러를 갖춘 Metrohm 930 Compact IC Flex에서 데이터를 수집하였다. 정확하게 칭량된 샘플을 적합한 용매의 원액으로서 제조하였다. 분석 중인 이온을 알려진 농도의 표준 용액과 비교하여 정량화하였다. 달리 명시되지 않는 한 분석을 2회 수행하여 이들 값의 평균을 제공하였다.
실시예 1 - N-(4-(4-아미노-5-(3-플루오로-4-((4-메틸피리미딘-2-일)옥시)페닐)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)메타크릴아미드 하이드로클로라이드 (화합물 I-1)의 합성
1단계. 화합물 3의 제조
반응을 개시하기 전에 400L 유리 라이닝 용기를 질소로 불활성화시키고 정제수로 세정하였다. 400L 용기를 정제수 (31.4kg, 2.5vol) 및 인산칼륨 무수삼염기 (11.1kg, 2eq)로 충전하였다. 혼합물을 교반하고 15.4℃로 냉각시켰다. 수성 K3PO4를 깨끗한 플라스틱 드럼으로 배출하였다. 400L 용기를 화합물 1(12.5kg, 1eq) 및 화합물 2(9.6kg, 1.2eq)로 충전한 다음, 질소로 플러싱하였다. 디메틸아세트아미드(DMAc, 94.8kg, 8vol)를 첨가하고, 수성 K3PO4를 첨가하였다. 수성 K3PO4의 첨가는 적절하게 발열성이었다. 반응 온도가 60℃(tmax 31.1℃) 미만이 되도록 첨가 속도를 조절하였다. 이 시점에서 반응 혼합물은 이질적이었다. 용기 내용물을 1barg로부터 0barg까지의 질소 압력 사이클에 의해 탈기시켰다(3회). 이어서, 용기를 DMAc (0.93 + 0.95kg) 중의 현탁액으로서의 cataCXium A Pd G2(클로로[(디(1-아다만틸)-N-부틸포스핀)-2-(2-아미노비페닐)]팔라듐(II), 0.53kg, 3mol%)로 충전하였다. 촉매는 DMAc에서 농축(thick) 현탁액을 형성하였다. 용기 내용물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 색은 진행에 따라 엷은 갈색으로부터 암갈색으로 변하였다. 반응 혼합물을 19.9℃로 냉각시켰다. 내용물을 25℃ 미만(tr 15.9 내지 20.3℃)으로 유지하면서 용기를 2시간에 걸쳐 정제수(150.2kg, 12vol)로 충전하였다 반응 혼합물을 15.4℃에서 16시간 동안 에이징하였다.
혼합물을 대형 Oyster 필터(Ø820mm)로 여과하고 케이크를 1:1 DMAc-물(11.6 + 12.5kg, 1 + 1vol)로 세척한 다음 순수(50.2kg, 4vol)로 세척하여, 미정제 물질의 물에 젖은 케이크를 제공하였다. 미정제 필터 케이크를 400L 용기로 옮겼다. 이어서, 용기를 MeOH (88.8kg, 9vol)로 충전하고 내용물을 20℃(tr 16.5℃) 미만으로 냉각시켰다. 용기 내용물을 20℃(tr 13.9 내지 16.8℃) 미만으로 유지하면서 수성 HCl (4.16kg, 1.6eq)을 투약 펌프(dosing pump)로 12분에 걸쳐 첨가하였다. V용액 = 135L. 대형 Oyster 필터를 Solka-Floc 100 NF (6.0kg, A형 층(bed)으로, 약 5cm 두께)로 충전하였다. 이어서, 400L 용기의 내용물을 Solka-Floc을 통해 여과하고, 폐 케이크를 MeOH (10.4kg, 1vol)로 세척하였다. 여과에는 약 1.5시간이 걸렸다. MeOH 중의 화합물 4.HCl의 여과 용액을 400L 용기에 재충전하였다. 소형 Oyster 필터(Ø416mm)를 Quadrasil MP(7.0kg, 60wt% wrt 이론적인 화합물 4)로 충전하고, 400 L 용기 내용물을 이러한 스캐빈저를 통해 4시간 동안 재순환시켰다.
용액을 소형 Oyster 필터로부터 400L 용기로 다시 펌핑하고, 스캐빈저 케이크를 동일한 용기에서 MeOH (10.2kg, 1vol)로 세척하였다. 110L CUNO 유닛을 12" 탄소 카트리지(R53SP)와 함께 조립하였다. 400L 용기의 내용물을 CUNO 유닛의 탄소 카트리지를 통해 1시간 동안 재순환시켰다. CUNO 유닛의 내용물을 400L 용기로 펌핑하였다. 이어서, 상기 유닛을 MeOH (10.2kg, 1vol)로 세척하였다. 내용물 온도를 20℃ 미만 (tr 13.0 내지 13.8℃)으로 유지시키면서 400L 용기를 2시간에 걸쳐 MeOH (9.8kg, 1vol) 중의 트리에틸아민 (4.26kg, 1.6eq)의 용액으로 충전하여, 유리 염기로부터의 화합물 3을 침강시켰다. 생성된 슬러리를 15.2℃에서 18시간 동안 에이징시켰다. 슬러리를 Oyster 필터를 통해 여과하고 필터 케이크를 MeOH (20.2kg, 2vol)로 세정하였다. 생성물 케이크를 16시간 동안 진공에서 50℃에서 건조시켰다. 화합물 3 (11.59kg, 수율: 83.0%)을 수득하였다.
2단계. 화합물 I-1 혼합물의 제조
잔류 세정 용매의 흔적을 제거하기 위해 배치(batch)를 개시하기 전에 3시간 동안 완전 진공 상태에 400L 유리 라이닝 반응기를 두었다. 모든 가공은 질소 분위기하에 수행되었다. 반응기를 2,2,2-트리플루오로에탄올(TFE)(52.8kg, 4vol) 및 메타크릴산 무수물(7.1kg, 94wt%, 43.0mol, 2.0당량)로 충전하고 내용물을 10℃로 냉각시켰다. 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 TFE (2.8kg, 0.2vol) 중의 에틸렌디아민 (0.26kg, 4.3mol, 0.2당량)의 용액을 첨가하고 내용물을 20℃에서 1시간 동안 에이징시켰다. TFE (79.2kg, 6vol) 중의 화합물 3 (9.5kg, 21.5mol, 1.0당량)의 예비혼합 용액을 첨가하고 내용물을 20℃에서 16시간 동안 에이징시켰다. 화합물 4의 투명한 용액을 반응기로부터 투명한 플라스틱 라이닝 드럼으로 배출하였다.
이러한 지점으로부터 모든 반응 혼합물, 용매, 및 액체 시약을 1.0 마이크론 필터를 통해 용기에 충전하여 배치를 정화시켰다. 반응 혼합물을 400L 용기로 재충전하고 상기 용액을 45℃ 미만에서 부분 진공하에 19L 체적으로 농축하였다. 생성된 용액을 EtOAc (171kg, 20vol)로 희석하고 배치를 20℃로 냉각시켰다. 용기 내용물을 25℃ 미만으로 유지하면서, 이소프로판올 중의 6N HCl(3.2kg, 21.5mol, 1.0당량)을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 현탁액을 20℃에서 17.5시간 동안 에이징시켰다.
용기 내용물을 25℃ 미만으로 유지하면서, 이소프로판올 중의 6N HCl (3.2kg, 21.5mol, 1.0당량)을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 현탁액을 20℃에서 17.5시간 동안 에이징시켰다. 혼합물을 대형 Oyster 필터를 통해 여과하고, 케이크를 EtOAc (17.1kg(2vol)×2)로 세척하였다. 여과는 매우 급속하였다(<10분). XRPD에 의해 고체의 형태를 확인하기 위해 습윤 케익으로부터 샘플을 제거하였다. 다형체 "D형"을 수득하였다.
습윤 케이크를 400L 용기로 재충전하고 EtOAc (213.8kg, 25vol)를 첨가하였다. K2CO3의 0.5M 용액(49.7kg, 23.77mol, 1.1당량)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 종결될 무렵 현탁액은 투명한 2상 혼합물로 바뀌었다. 내용물을 1시간 동안 에이징시켰다. 수성 K2CO3 첨가의 종료 후 몇 분 이내에 유리 염기 형태의 침전물이 형성된다. pH 페이퍼를 사용하여 pH를 확인하기 위해 하부 수성층에서 샘플을 제거하였다. pH는 9였다. 혼합물을 대형 Oyster 필터를 통해 여과하고, 케이크를 EtOAc/H2O(1:1)(2vol)로 세척하였다. 여과는 급속하였다(<15분). 2상 수성 K2CO3/EtOAc 용액을 400L 용기에 재충전하고 바닥부 수성 층을 제거하였다. 유기 층을 H2O(47.5kg, 5vol)로 세척하고 바닥부 수성 층을 제거하였다. 습윤 케이크를 EtOAc의 400L 용기로 충전하였다. 용기 내용물을 25℃ 미만으로 유지하면서, 이소프로판올 중의 6N HCl(3.6kg, 23.7mol, 1.1당량)을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 현탁액을 20℃에서 17.5시간 동안 에이징시켰다. 혼합물을 대형 Oyster 필터를 통해 여과하고, 케이크를 EtOAc(17.1kg(2vol)×2)로 세척하였다. 여과는 매우 급속하였다(<10분). XRPD에 의해 고체의 형태를 확인하기 위해 습윤 케익으로부터 샘플을 제거하였다. 다형체 "J형"을 수득하였다.
습윤 케이크를 400L 용기로 재충전하고 물(4.8kg, 0.5vol) 및 에탄올 (EtOH)(33.8kg, 4.5vol)을 첨가하였다. 현탁액을 20℃로부터 50℃까지 150분에 걸쳐 가온하고, 50℃에서 180분 동안 유지하고 50℃로부터 20℃까지 150분에 걸쳐 냉각시켰다. 현탁액을 20℃에서 10시간 동안 에이징시켰다. 현탁액을 20℃로부터 50℃까지 150분에 걸쳐 재가온시키고, 50℃에서 180분 동안 유지하고 50℃로부터 20℃까지 150분에 걸쳐 냉각시켰다. 현탁액을 20℃에서 10시간 동안 에이징시켰다. 고체의 형태를 XRPD로 확인하기 위해 샘플을 제거하였다. 다형체 "A형"을 수득하였다. 혼합물을 Oyster 필터 배지로 여과하고, 케이크를 EtOH/H2O(9:1)(2vol)로 세척하였다. 생성물을 60℃에서 질소 스위프(sweep)하에 18.5시간 동안 진공 건조시켜, 9.00kg의 화합물 I-1(77% 수율) 및 화합물 6을 수득하였다. 화합물 I-1: MS [M+1] = 510.20. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.0Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 2H), 7.33 (m, J = 8.6, 2.3Hz, 3H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 7.12 (s, 0H), 5.80 (s, 1H), 5.54 (d, J = 1.7Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.95 (d, J = 1.2Hz, 3H).
HPLC 방법, 컬럼: HALO ES-CN, 4.6×150mm 2.7um; 유속: 1.0mL/min; 컬럼 온도: 40℃; 이동 상 A: 물 중의 0.1% TFA; 이동 상 B: 아세토니트릴 중의 0.1% TFA; 및 하기 구배:
화합물 I-1의 경우 밝혀진 액체 크로마토그래피 면적 퍼센티지(LCAP) 99.1, 및 화합물 6의 경우 LCAP 0.42 (RRT = 0.84).
실시예 2 - 화합물 I-1의 정제
모든 가공은 질소 분위기하에 수행되었다. 용기를 메탄올 (MeOH)(12.6kg)로 세정하고 이를 폐기하였다. 이러한 시점으로부터 모든 용매 및 액체 시약을 1.0 마이크론 필터를 통해 용기에 충전하여 배치를 정화하였다. 반응기를 화합물 I-1(3.8kg, 7.0mol, 1.0eq) 및 실시예 1의 2단계로부터의 불순물 화합물 6, 및 메탄올(42.1kg, 14vol)을 함유하는 미정제 혼합물로 충전하고, 내용물을 18℃로 냉각시켰다. MeOH(3.0kg, 1.0vol) 중의 NaOH(H2O 중의 46 내지 51%, 1.1kg, 8.4mol, 1.2eq)의 용액을 5분에 걸쳐 첨가하였다. NaOH의 첨가 과정에서, 용매는 3 내지 4분 후에 다시 현탁액으로 변하는 겔을 형성하는 고체에 의해 흡수되었다.
내용물을 20℃에서 3시간 동안 에이징시켰다. 고체 중의 불순물 화합물 6의 LCAP를 HPLC로 확인하기 위해 샘플을 제거하였다. 고체에서 화합물 6의 LCAP는 0.02였다. 현탁액을 소형 Oyster 필터로 여과하고, 케이크를 MeOH(4vol)로 세척하였다. 습윤 케이크를 용기로 재충전하고 에틸 아세테이트(34.3kg, 10vol)를 첨가하였다. 용기 내용물을 25℃ 미만으로 유지하면서, 이소프로판올 중의 6N HCl (1.0kg, 7.0mol, 1.0eq)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 현탁액을 20℃에서 4시간 동안 에이징시켰다. 고체 중의 불순물 화합물 6의 LCAP를 HPLC로 확인하기 위해 샘플을 제거하였다. 고체에서 화합물 6의 LCAP는 0.02였다. 현탁액을 소형 Oyster 필터로 여과하고, 케이크를 EtOAc(6.9kg(2vol))로 세척한 다음 에탄올 (EtOH)(12.0kg(4vol)×2)로 세척하였다. XRPD에 의해 고체의 형태를 확인하기 위해 습윤 케익으로부터 샘플을 제거하였다. 다형체 A형과 4의 혼합물을 얻었다.
습윤 케이크를 용기로 재충전하고 물(1.9kg, 0.5vol) 및 에탄올(13.5kg, 4.5vol)을 첨가하였다. 현탁액을 20℃로부터 50℃까지 150분에 걸쳐 가온시키고, 50℃에서 180분 동안 유지하고 50℃로부터 20℃까지 150분에 걸쳐 냉각시켰다. 현탁액을 20℃에서 10시간 동안 에이징시켰다. 고체의 형태를 XRPD로 확인하기 위해 샘플을 제거하였다. 다형체 "A형"을 수득하였다. 고체 중의 불순물 화합물 6의 LCAP를 HPLC로 확인하기 위해 샘플을 제거하였다 (컬럼: HALO ES-CN, 4.6×150mm 2.7um; 유속: 1.0mL/min; 컬럼 온도: 40℃; 실행 시간: 25min; 이동 상 A: 물 중의 0.1% TFA; 이동 상 B: 아세토니트릴 중의 0.1% TFA; RT1: 7.8min (화합물 6); RT2: 9.1min (화합물 I-1)). 고체에서 화합물 6의 LCAP는 0.02였다. 혼합물을 소형 Oyster 필터로 여과하고, 케이크를 EtOH/H2O(9:1)(2vol)로 세척하였다. 여과는 매우 급속하였다 (<10분). 생성물을 60℃에서 질소 스위프하에 18.5시간 동안 진공 건조시켜, 2.8kg의 화합물 I-1(74% 수율, LCAP = 99.9)을 수득하였다.
결론: 목표는 실시예 1에 나타낸 바와 같이 불순물 RRT 0.84의 수준을 0.42 LCAP에서부터 0.15 LCAP 미만으로 감소시키는 공정을 개발하는 것이었다. 이러한 최적화된 공정을 사용하여, 불순물 RRT 0.84는 0.15 LCAP 미만의 목표에 대해 0.02 LCAP로 감소하였으며, 전체 순도는 99.1 LCAP에서부터 99.9 LCAP로 증가하였다.
실시예 3 - (R)-N-(4-(4-아미노-7-메틸-5-(4-(피롤리딘-1-카보닐)사이클로헥스-1-엔-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-3-메틸페닐)메타크릴아미드(화합물 II-1)의 합성
1단계. N-(3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메타크릴아미드의 제조
환저 플라스크를 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(10g, 42.8mmol), 메타크릴로일 클로라이드(3.87g, 42.8mmol), 피리 (10.1g, 128mmol), 디클로로메탄(150mL) 및 교반막대로 충전하였다. 상기 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급랭시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 생성된 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 진공하의 농축은 N-(3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메타크릴아미드(12g, 98%)를 황색 오일로 생성하였다.
2단계: N-(4-(4-아미노-5-브로모-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-3-메틸페닐)메타크릴아미드의 제조
환저 플라스크를 N-(3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메타크릴아미드(1g, 3.48mmol), 5-브로모-6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(1.22g, 3.48mmol), Pd(dppf)Cl2(254mg, 348μmol), K3PO4(2.20g, 10.4mmol), DMF/H2O(16:1)(15mL) 및 교반막대로 충전하였다. 상기 용액을 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급랭시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 염수로 3회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 생성된 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 진공하의 농축은 N-(4-(4-아미노-5-브로모-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-3-메틸페닐)메타크릴아미드(440mg, 33%)를 고체로 생성하였다.
3단계: (R)-N-(4-(4-아미노-7-메틸-5-(4-(피롤리딘-1-카보닐)사이클로헥스-1-엔-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-3-메틸페닐)메타크릴아미드
재밀봉 가능한 반응 바이알을 N-(4-(4-아미노-5-브로모-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-3-메틸페닐)메타크릴아미드(200mg, 517μmol), 1-[(1R)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)사이클로헥스-3-엔-1-카보닐]피롤리딘(156mg, 517μmol), Pd(pddf)Cl2(37.8mg, 517μmol), Na2CO3(164mg, 1.55mmol), DMF(10mL) 및 교반막대로 충전하고 이어서 배출시키고 질소로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급랭시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 염수로 3회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 생성된 미정제 물질을 prep-HPLC로 정제하였다 (컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30*250, 5um; 이동 상 A: 물(10MMOL/L NH4HCO3), 이동 상 B: ACN; 유속: 50mL/min; 구배: 40 B → 62 B, 8min 이내; 220nm. 동결건조는 (R)-N-(4-(4-아미노-7-메틸-5-(4-(피롤리딘-1-카보닐)사이클로헥스-1-엔-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-3-메틸페닐)메타크릴아미드(40mg, 16%)를 고체로서 수득하였다. MS [M+1] = 499.35. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.71 (t, J = 2.7Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.0, 5.6, 2.2Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.3, 6.6Hz, 1H), 6.48 (d, J = 17.0Hz, 2H), 5.91 - 5.79 (m, 1H), 5.66 (ddt, J = 14.5, 4.1, 2.2Hz, 1H), 5.54 (t, J = 1.5Hz, 1H), 3.56 - 3.39 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.27 (q, J = 6.9Hz, 2H), 2.73 (p, J = 6.3Hz, 1H), 2.21 (q, J = 15.7, 12.1Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.01 - 1.80 (m, 7H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.56 (q, J = 7.9, 7.0Hz, 2H).
실시예 4 - 6-(6-에티닐-4-메톡시피리딘-3-일)-5-(3-플루오로-4-((4-메틸피리미딘-2-일)옥시)페닐)-4,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (화합물 III-1)의 합성
1단계. 5-브로모-2-((tert-부틸디메틸실릴)에티닐)-4-메톡시피리딘의 제조
재밀봉 가능한 반응 바이알을 5-브로모-2-요오도-4-메톡시피리딘(600mg, 2.00mmol), CuI(152mg, 800μmol), Et3N(606mg, 6.00mmol), Pd(PPh3)2Cl2(280mg, 400μmol), DMF(15mL), 및 교반막대로 충전하고 이어서 배출시키고 질소로 3회 퍼징하고, tert-부틸(에티닐)디메틸실란(280mg, 2.00mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20mL)로 희석하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(20mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 생성된 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (PE: EA=8:1). 진공하의 농축은 5-브로모-2-((tert-부틸디메틸실릴)에티닐)-4-메톡시피리딘(500mg, 80%)을 고체로 수득하였다.
2단계. (6-((tert-부틸디메틸실릴)에티닐)-4-메톡시피리딘-3-일)보론산의 제조
재밀봉 가능한 반응 바이알을 5-브로모-2-((tert-부틸디메틸실릴)에티닐)-4-메톡시피리딘(480mg, 1.54mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(467mg, 1.84mmol), AcOK(452mg, 4.62mmol), Pd(dppf)Cl2(112mg, 154μmol), 디옥산(10mL)을 첨가하고, 및 교반막대로 충전하고 이어서 배출시키고 질소로 3회 퍼징하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(15mL)로 희석하고, 수성 상을 EA (15mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 생성된 미정제 물질을 HPLC로 정제하였다 (아세토니트릴/물 0%~60%, 30min). 동결건조는 (6-((tert-부틸디메틸실릴)에티닐)-4-메톡시피리딘-3-일)보론산(400mg, 94%)을 고체로 수득하였다.
3단계. 6-(6-((tert-부틸디메틸실릴)에티닐)-4-메톡시피리딘-3-일)-5-(3-플루오로-4-((4-메틸피리미딘-2-일)옥시)페닐)-4,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
재밀봉 가능한 반응 바이알을 5-(3-플루오로-4-((4-메틸피리미딘-2-일)옥시)페닐)-6-요오도-4,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(520mg, 1.13mmol), (6-((tert-부틸디메틸실릴)에티닐)-4-메톡시피리딘-3-일)보론산(380mg, 1.37mmol), Na2CO3(358mg, 3.38mmol), Pd(dppf)Cl2(82.6mg, 113μmol), DMF/H2O(16/1)(15mL) 및 교반막대로 충전하고 이어서 배출시키고 질소로 3회 퍼징하고, 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(15mL)로 희석하고, 수성 상을 DCM (15mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 생성된 미정제 물질을 HPLC로 정제하였다 (DCM/MeOH=15/1). 동결건조는 6-(6-((tert-부틸디메틸실릴)에티닐)-4-메톡시피리딘-3-일)-5-(3-플루오로-4-((4-메틸피리미딘-2-일)옥시)페닐)-4,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(200mg, 34%)을 고체로 수득하였다.
4단계. 6-(6-에티닐-4-메톡시피리딘-3-일)-5-(3-플루오로-4-((4-메틸피리미딘-2-일)옥시)페닐)-4,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
환저 플라스크를 6-(6-((tert-부틸디메틸실릴)에티닐)-4-메톡시피리딘-3-일)-5-(3-플루오로-4-((4-메틸피리미딘-2-일)옥시)페닐)-4,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(180mg, 303μmol), TBAF(638㎍, 638μmol) 및 교반막대로 충전하였다. 테트라하이드로푸란(5mL)을 첨가하고, 상기 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10mL)로 희석하고, 수성 상을 디클로로메탄(10mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층들을 염수로 10회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 생성된 미정제 물질을 HPLC로 정제하였다 (컬럼: SunFire Prep C18 OBD 컬럼, 19×150mm 5um 10nm; 이동 상 A: 물(0.05% FA), 이동 상 B: ACN(0.1% DEA)--HPLC--; 유속: 25mL/min; 구배: 15 B → 38 B, 8min 이내; 220nm). 동결건조는 6-(6-에티닐-4-메톡시피리딘-3-일)-5-(3-플루오로-4-((4-메틸피리미딘-2-일)옥시)페닐)-4,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(31.1mg, 21%)을 갈색 무정형 고체로 수득하였다. MS [M+1] = 481.15. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.0Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.19 (d, J = 5.0Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.41 (s, 6H).
실시예 5 - 6-(6-에티닐-2,4-디메틸피리딘-3-일)-5-(3-플루오로-4-((4-메틸피리미딘-2-일)옥시)페닐)-4,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (화합물 IV-1)의 합성
1단계. 6-(6-((tert-부틸디메틸실릴)에티닐)-2,4-디메틸피리딘-3-일)-4-클로로-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
재밀봉 가능한 반응 바이알을 4-클로로-6-요오도-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1.2g, 4.1mmol), N 6-((tert-부틸디메틸실릴)에티닐)-2,4-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(1.82g, 4.91mmol), PAd2nBu Pd-G2(0.27g, 0.41mmol), PAd2nBu(0.29g, 0.82mmol), K3PO4(2.61g, 12.3mmol), 디옥산(30mL), H2O(3mL) 및 교반막대로 충전하고 이어서 배출시키고 질소로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 70℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 생성된 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (MeOH/DCM=1/100~1/20로 용리됨). 진공하의 농축은 6-(6-((tert-부틸디메틸실릴)에티닐)-2,4-디메틸피리딘-3-일)-4-클로로-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.7g, 42%)을 고체로 수득하였다.
2단계. 6-(6-((tert-부틸디메틸실릴)에티닐)-2,4-디메틸피리딘-3-일)-4,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
재밀봉 가능한 반응 바이알을 6-(6-((tert-부틸디메틸실릴)에티닐)-2,4-디메틸피리딘-3-일)-4-클로로-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.7g, 1.7mmol), Pd(PPh3)4(0.2g, 0.17mmol), THF(20mL) 및 교반막대로 충전하고 이어서 배출시키고 질소로 3회 퍼징하였다. Zn(CH3)2(1M, 2.04mL, 2.04mmol). 혼합물을 2시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급랭시키고, DCM으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 생성된 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (MeOH/DCM=1/100~1/30로 용리됨). 진공하의 농축은 6-(6-((tert-부틸디메틸실릴)에티닐)-2,4-디메틸피리딘-3-일)-4,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.4g, 60%)을 고체로 수득하였다.
3단계. 5-브로모-6-(6-((tert-부틸디메틸실릴)에티닐)-2,4-디메틸피리딘-3-일)-4,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
환저 플라스크를 6-(6-((tert-부틸디메틸실릴)에티닐)-2,4-디메틸피리딘-3-일)-4,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.4g, 1mmol), DMF(10mL) 및 교반막대로 충전하였다. NBS(0.18g, 1mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHSO3 포화 수용액으로 급랭시키고, DCM (50mL *3)으로 추출하고, 유기 상을 합하고 염수로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 증발시키고, 잔류물을 ACN(25mL)에 용해시키고, 여과하고, 필터 케이크를 ACN으로 세척하고, 감압하에 건조시켜 5-브로모-6-(6-((tert-부틸디메틸실릴)에티닐)-2,4-디메틸피리딘-3-일)-4,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(440mg, 94%)을 고체로 수득하였다.
4단계. 6-(6-((tert-부틸디메틸실릴)에티닐)-2,4-디메틸피리딘-3-일)-5-(3-플루오로-4-((4-메틸피리미딘-2-일)옥시)페닐)-4,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
환저 플라스크를 5-브로모-6-(6-((tert-부틸디메틸실릴)에티닐)-2,4-디메틸피리딘-3-일)-4,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(440mg, 0.94mmol), 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-4-메틸피리미딘(371.5mg, 1.1mmol), Pd(PPh3)4(104mg, 0.09mmol), K3PO4(598mg, 2.82mmol), DME/H2O(10:1, 10mL) 및 교반막대로 충전하고 이어서 배출시키고 질소로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (MeOH/DCM=1/100~1/10로 용리됨) 6-(6-((tert-부틸디메틸실릴)에티닐)-2,4-디메틸피리딘-3-일)-5-(3-플루오로-4-((4-메틸피리미딘-2-일)옥시)페닐)-4,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(300mg, 54%)을 고체로 수득하였다.
5단계: 6-(6-에티닐-2,4-디메틸피리딘-3-일)-5-(3-플루오로-4-((4-메틸피리미딘-2-일)옥시)페닐)-4,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
환저 플라스크를 6-(6-((tert-부틸디메틸실릴)에티닐)-2,4-디메틸피리딘-3-일)-5-(3-플루오로-4-((4-메틸피리미딘-2-일)옥시)페닐)-4,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(300mg, 0.51mmol), THF(10mL) 및 교반막대로 충전하였다. TBAF(0.61mL, 0.61mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 증발시키고, 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 6-(6-에티닐-2,4-디메틸피리딘-3-일)-5-(3-플루오로-4-((4-메틸피리미딘-2-일)옥시)페닐)-4,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(100mg, 41%)을 고체로 수득하였다. MS [M+1] = 479.35. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.0Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34-7.25 (m, 2H), 7.18 (d, J = 5.0Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.9Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
100mg의 표적을 키랄 분리하였다 (컬럼: CHIRALPAK IF, 2*25cm, 5um; 이동 상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동 상 B: EtOH:DCM=1:1--HPLC; 유속: 20mL/min; 구배: 20 B → 20 B, 15.5min 이내; 220/254nm; RT1: 10.826; RT2: 12.649; 주입 체적: 0.8ml; 실행 횟수: 5). 동결건조는 6-(6-에티닐-2,4-디메틸피리딘-3-일)-5-(3-플루오로-4-((4-메틸피리미딘-2-일)옥시)페닐)-4,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 분리된 회전이성체들을 수득하였으며 이는 제1 피크(43.4mg) 및 이후의 피크(40.2mg)로 나타내었다.
실시예 6 - N-(4-(4-아미노-5-(3-플루오로-4-((4-메틸피리미딘-2-일)옥시)페닐)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)메타크릴아미드 하이드로클로라이드 (화합물 I-1)의 다형체 선별
화합물 I-1 (N-(4-(4-아미노-5-(3-플루오로-4-((4-메틸피리미딘-2-일)옥시)페닐)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)메타크릴아미드 하이드로클로라이드로도 지칭됨)의 다형체 선별을 온도 순환 방법에 의해 24개의 상이한 용매에서 수행하였다. 상기 시스템을 25℃로 냉각시킬 때 부유 고형물이 관찰되지 않으면 상기 용액을 증발시켰다. 운영 절차의 세부 사항은 다음과 같다:
화합물 I-1(D형)의 전환을 50℃에서 무수 및 수성 조건하에 연구하였다. 표 1은 이러한 연구에서 조사된 D형 전환 결과를 요약한 것이다. 화합물 I-1(약 100mg, D형) 및 적절한 용매(10vol)를 별도의 1.5ml 투명 유리 바이알에 넣고, 0.5℃/min에서 (1시간에 걸쳐) 50℃로 가열하고, 50℃에서 16시간 동안 교반하고 -0.5℃/min에서 (1시간에 걸쳐) 냉각시켰다. 이후, 생성물을 10분 동안 10,000RPM에서 원심분리하여 분리하고, 40℃에서 감압 건조하고, XRPD, HPLC 및 1H NMR로 분석하였다. 신규한 XRPD 패턴이 확인되는 경우, 신규한 XRPD 패턴이 있는 건조 고체 또한 PLM, DSC 및 TGA로 특성화되었다. 확인된 형태의 맵(map)에 나타낸 바와 같이 추가 다형체 선별을 수행하였다 (도 12).
검사된 용매의 요약은 표 1에서 찾을 수 있다:
A형
전술된 다형체 선별 실험 후, 수득된 고체는 모두, A형을 포함하는 XRPD 패턴을 나타내었다. A형은 또한 G형을 230℃로 가열하여 수득하였다.
A형의 화합물 I-1은 이어서 DSC, TGA 및 DVS에 의해 특징화되었다. 도 1b에서 A형의 DSC 스캔은 277.67℃의 개시에서의 단일 흡열 피크를 나타내었다 (엔탈피: 140.7J/g). TGA 스캔(도 1c)은 33℃로부터 80℃까지에서 중량 손실 0.2503% 및 170℃로부터 270℃까지에서 중량 손실 0.222%를 나타내었다. A형의 화합물 I-1에 대한 동적 증기 수착(DVS) 데이터가 도 1d에 도시되어 있다.
A형의 화합물 I-1의 XRPD가 도 1a에 도시되어 있다. 하기 표 2.1은 A형의 화합물 I-1에 대해 관찰된 X-선 회절 피크를 제시하며, 여기서, 각각의 값은 각도 2θ이다:
B형
전술된 다형체 선별 실험 후, 수득된 고체는 모두, B형을 포함하는 XRPD 패턴을 나타내었다. 또한, B형은, 2-프로판올 중의 유리 염기의 용액에 수성 HCl을 첨가함으로써 수득하였다. 또한, B형은, I형을 약 220℃로, F형을 약 220℃로, J형을 약 220℃로 가열함으로써 수득하였다.
B형의 화합물 I-1은 이어서 DSC, TGA 및 DVS에 의해 특징화되었다. 도 2b에서 B형의 DSC 스캔은 약 217℃의 개시에서 흡열 피크를 나타내었다 (엔탈피: 3.86J/g). TGA 스캔(도 2c)은 약 160℃로부터 약 250℃까지에서 중량 손실 7.15%를 나타내었다. 요약하면, B형은 화합물 I-1의 순수 결정질 형태이다. B형의 화합물 I-1에 대한 동적 증기 수착(DVS) 데이터가 도 2d에 도시되어 있다.
B형의 화합물 I-1의 XRPD가 도 2a에 도시되어 있다. 하기 표 2.2는 B형의 화합물 I-1에 대해 관찰된 X-선 회절 피크를 제시하며, 여기서, 각각의 값은 각도 2θ이다:
C형
전술된 다형체 선별 실험 후, 수득된 고체는 모두, C형을 포함하는 XRPD 패턴을 나타내었다. 또한, C형은, 에틸 아세테이트 중의 유리 염기의 용액에 수성 HCl을 첨가함으로써 수득하였다. 또한, C형은 메틸 에틸 케톤/물(19/1 v/v), 메틸 아세테이트/물(19/1 v/v), 또는 이소프로필 아세테이트/물(19/1 v/v) 중의 D형의 슬러리로부터 수득되었다.
C형의 화합물 I-1은 이어서 DSC, TGA 및 DVS에 의해 특징화되었다. 도 3b에서 C형의 DSC 스캔은 약 190℃의 개시에서 흡열 피크를 나타내었다 (엔탈피: 44.6J/g). C형의 화합물 I-1의 TGA 분석은 도 3b에 도시되어 있다. C형의 화합물 I-1에 대한 동적 증기 수착(DVS) 데이터가 도 3d에 도시되어 있다.
C형의 화합물 I-1의 XRPD가 도 3a에 도시되어 있다. 하기 표 2.3은 C형의 화합물 I-1에 대해 관찰된 X-선 회절 피크를 제시하며, 여기서, 각각의 값은 각도 2θ이다:
D형
전술된 다형체 선별 실험 후, 수득된 고체는 모두, D형을 포함하는 XRPD 패턴을 나타내었다. 또한, D형은, 에틸 아세테이트(20vol)의 유리 염기에 2-프로판올 중의 6N HCl을 첨가함으로써 수득하였다.
D형의 화합물 I-1은 이어서 DSC, TGA, DVS, 및 1H-NMR에 의해 특징화되었다. 도 4b에서 D형의 DSC 스캔은 156℃의 개시에서 흡열 피크를 나타내었다 (엔탈피: 53.3J/g). TGA 스캔(도 4c)은 40℃로부터 130℃까지에서 중량 손실 12.4%를 나타내었다. D형의 화합물 I-1에 대한 동적 증기 수착 데이터가 도 4d에 도시되어 있다.
D형의 화합물 I-1의 XRPD가 도 4a에 도시되어 있다. 하기 표 2.4는 D형의 화합물 I-1에 대해 관찰된 X-선 회절 피크를 제시하며, 여기서, 각각의 값은 각도 2θ이다:
E형
전술된 다형체 선별 실험 후, 수득된 고체는 모두, E형을 포함하는 XRPD 패턴을 나타내었다. 또한, E형은 16시간 동안 50℃에서 에탄올(25vol)에 C형을 슬러리화시킴으로써 수득하였다. 또한, E형은 D형을 220℃로 가열함으로써 수득하였다.
E형의 화합물 I-1은 이어서 DSC에 의해 특징화되었다. E형의 화합물 I-1의 DSC 스캔이 도 5b에 도시되어 있다. E형의 화합물 I-1에 대한 동적 증기 수착 데이터가 도 5d에 도시되어 있다.
E형의 화합물 I-1의 XRPD가 도 5a에 도시되어 있다. 하기 표 2.5는 E형의 화합물 I-1에 대해 관찰된 X-선 회절 피크를 제시하며, 여기서, 각각의 값은 각도 2θ이다:
F형
전술된 다형체 선별 실험 후, 수득된 고체는 모두, F형을 포함하는 XRPD 패턴을 나타내었다. 또한, F형은, B형으로 씨딩된 에틸 아세테이트 중의 유리 염기의 용액에 HCl을 첨가함으로써 수득하였다. 또한, F형은 50℃에서 에틸 아세테이트/물(19/1 v/v)에서 D형을 슬러리화함으로써 수득하였다. 또한, F형은 I형을 120℃로 가열함으로써 수득하였다.
F형의 화합물 I-1은 이어서 DSC, TGA 및 DVS에 의해 특징화되었다. 도 6b에서 F형의 DSC 스캔은 162℃의 개시에서 흡열 피크를 나타내었다 (엔탈피: 15.5J/g). TGA 스캔(도 6b)은 43℃로부터 95℃까지에서 4.7%, 125℃로부터 160℃까지에서 1.2%, 및 220℃로부터 260℃까지에서 4.4%의 중량 손실을 나타내었다. F형의 화합물 I-1에 대한 동적 증기 수착 데이터가 도 6d에 도시되어 있다.
F형의 화합물 I-1의 XRPD가 도 6a에 도시되어 있다. 하기 표 2.6은 F형의 화합물 I-1에 대해 관찰된 X-선 회절 피크를 제시하며, 여기서, 각각의 값은 각도 2θ이다:
G형
전술된 다형체 선별 실험 후, 수득된 고체는 모두, G형을 포함하는 XRPD 패턴을 나타내었다. 또한, G형은 50℃에서 물 중에서 D형을 슬러리화함으로써 수득하였다. 또한, G형은 2-프로판올 50℃에서 2-프로판올 중에서 C형 슬러리로부터 수득하였다.
G형의 화합물 I-1은 이어서 DSC, TGA 및 DVS에 의해 특징화되었다. 도 7b에서 G형의 DSC 스캔은 약 145℃의 개시에서 흡열 피크를 나타내었다 (엔탈피: 66.9J/g). TGA 스캔(도 7c)은 40℃로부터 140℃까지에서 4.2%의 중량 손실을 나타내었다. G형의 화합물 I-1에 대한 동적 증기 수착 데이터가 도 7d에 도시되어 있다.
G형의 화합물 I-1의 XRPD가 도 7a에 도시되어 있다. 하기 표 2.7은 G형의 화합물 I-1에 대해 관찰된 X-선 회절 피크를 제시하며, 여기서, 각각의 값은 각도 2θ이다:
H형
전술된 다형체 선별 실험 후, 수득된 고체는 모두, H형을 포함하는 XRPD 패턴을 나타내었다. 또한, H형은, B형으로 씨딩되고 이어서 HCl을 첨가한 에틸 아세테이트(20vol) 중의 유리 염기의 용액에 HCl을 첨가함으로써 수득하였다.
H형의 화합물 I-1은 이어서 DSC, TGA 및 DVS에 의해 특징화되었다. 도 8b에서 H형의 DSC 스캔은 약 186℃의 개시에서 흡열 피크를 나타내었다 (엔탈피: 39.1J/g). TGA 스캔(도 8b)은 40℃로부터 80℃까지에서 5.4% 및 190℃로부터 260℃까지에서 3.7%의 중량 손실을 나타내었다. H형의 화합물 I-1에 대한 동적 증기 수착 데이터가 도 8d에 도시되어 있다.
H형의 화합물 I-1의 XRPD가 도 8a에 도시되어 있다. 하기 표 2.8은 H형의 화합물 I-1에 대해 관찰된 X-선 회절 피크를 제시하며, 여기서, 각각의 값은 각도 2θ이다:
I형
전술된 다형체 선별 실험 후, 수득된 고체는 모두, I형을 포함하는 XRPD 패턴을 나타내었다. 또한, I형은 D형의 염 파괴(salt break), 이어서 에틸 아세테이트 중에서의 HCl의 염 형성에 의해 수득할 수 있다.
I형의 화합물 I-1은 이어서 DSC, TGA, DVS, 및 1H-NMR에 의해 특징화되었다. 도 9b에서 I형의 DSC 스캔은 155.7℃의 개시에서 흡열 피크를 나타내었다(엔탈피: 33.4J/g). TGA 스캔(도 9b)은 40℃로부터 140℃까지에서 12.1%의 중량 손실을 나타내었다. 요약하면, I형은 화합물 I-1의 순수한 결정질 형태이다. I형의 화합물 I-1에 대한 동적 증기 수착 데이터가 도 9d에 도시되어 있다.
I형의 화합물 I-1의 XRPD가 도 9a에 도시되어 있다. 하기 표 2.9는 I형의 화합물 I-1에 대해 관찰된 X-선 회절 피크를 제시하며, 여기서, 각각의 값은 각도 2θ이다:
J형
전술된 다형체 선별 실험 후, 수득된 고체는 모두, J형을 포함하는 XRPD 패턴을 나타내었다. 또한, J형은 I형의 염 파괴, 이어서 에틸 아세테이트 중에서의 HCl의 염 형성에 의해 수득할 수 있다.
J형의 화합물 I-1은 이어서 DSC, TGA 및 DVS에 의해 특징화되었다. 도 10b에서 J형의 DSC 스캔은 193.8℃의 개시에서 흡열 피크를 나타내었다 (엔탈피: 20.6J/g). TGA 스캔(도 10b)은 40℃로부터 100℃까지에서 9.1%의 중량 손실을 나타내었다. 요약하면, J형은 화합물 I-1의 순수한 결정질 형태이다. J형의 화합물 I-1에 대한 동적 증기 수착 데이터가 도 10d에 도시되어 있다.
J형의 화합물 I-1의 XRPD가 도 10a에 도시되어 있다. 하기 표 2.10은 J형의 화합물 I-1에 대해 관찰된 X-선 회절 피크를 제시하며, 여기서, 각각의 값은 각도 2θ이다:
K형
전술된 다형체 선별 실험 후, 수득된 고체는 모두, K형을 포함하는 XRPD 패턴을 나타내었다. 또한, K형은 THF(25vol) 50℃에서 16시간 동안 C형을 슬러리화함으로써 수득하였다.
K형의 화합물 I-1은 이어서 DSC, TGA 및 DVS에 의해 특징화되었다. 도 11b에서 K형의 DSC 스캔은 약 147℃의 개시에서 흡열 피크를 나타내었다 (엔탈피: 10.7J/g). TGA 스캔(도 11b)은 170℃로부터 230℃까지에서 5.4%의 중량 손실을 나타내었다. 요약하면, K형은 화합물 I-1의 순수한 결정질 형태이다. K형의 화합물 I-1에 대한 동적 증기 수착 데이터가 도 11d에 도시되어 있다.
K형의 화합물 I-1의 XRPD가 도 11a에 도시되어 있다. 하기 표 2.11은 K형의 화합물 I-1에 대해 관찰된 X-선 회절 피크를 제시하며, 여기서, 각각의 값은 각도 2θ이다:
실시예 7 - N-(4-(4-아미노-5-(3-플루오로-4-((4-메틸피리미딘-2-일)옥시)페닐)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)메타크릴아미드 하이드로클로라이드 (화합물 I-1)의 경쟁적 현탁액 균형 연구
경쟁적 현탁액 균형 연구를 수행하였다. 동량의 서로 상이한 다형체 및 적절한 용매(25vol)를 별도의 1.5ml 투명 유리 바이알에 넣고 25℃ 및 50℃에서 교반하였다. 형태 전환은 XRPD 분석으로 모니터링하였다.
상이한 유기 용매에서 형태의 안정성을 조사하는 경쟁적 현탁액 균형 실험은, A형이 조사된 대부분의 조건으로부터 수득되었음을 입증하였다 (표 3.1). 용해도가 가장 높은 용매에서 가장 빠른 변환율이 발생하였다. 상이한 형태의 혼합물을 A형으로 전환시키는 것은, 25℃ 및 50℃ 모두에서 24시간 후에 메탄올(용해도 18.7mg/ml)에서 관찰되었고 24시간 내지 4시간에서 에탄올(용해도 2.3mg/ml)에서 관찰되었다. 결정질 형태 혼합물의 A형으로의 전환이 다양한 용매에서 관찰되었지만 (표 3.1), A형으로의 가장 빠른 전환은 2개 온도 모두에서 메탄올과 에탄올에서 관찰되었다.
A형 씨드가 부재할 때 D형 및 I형이 성숙될 때 다형체의 안정성을 확립하기 위해 추가의 조사를 수행하였다.
2가지 형태의 혼합물(1/1 w/w)을 1.5ml 투명 유리 바이알에 넣고 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이후, 생성물을 10000rpm에서 10분 동안 원심분리하여 단리하고, 40℃에서 감압하에 건조하고 XRPD, HPLC 및 1H NMR로 분석하였다. 에탄올/물(19/1 v/v, 10vol)에서 D형 및 I형의 동등한 부분을 함유하는 경쟁적 슬러리 전환 실험은 24시간 20℃ 및 50℃에서 24시간 후 A형의 생성을 초래하였다 (표 3.2). D형과 I형의 혼합물을 A형으로 전환되는 것은 50℃에서 7일 후에 관찰되었다. E형은, 20℃에서 에탄올 중에서 D형과 I형의 혼합물을 슬러리화시킴으로써 생성하였다.
실시예 8 - N-(4-(4-아미노-5-(3-플루오로-4-((4-메틸피리미딘-2-일)옥시)페닐)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)메타크릴아미드의 염 형태의 제조
화합물 I-1의 유리 염기(화합물 I-2, 30mg)을 IPA(20Vol., 600㎕, 50℃에서)에 현탁시켰다. 이어서, 용액/현탁액을 표 4에 제시된 산 1mol eq.으로 처리하였다. 이어서, 현탁액을 0.1℃/min으로 5℃로 냉각시키고 해당 온도에서 16시간 동안 유지하였다. 교반(500rpm)을 전체에 걸쳐 유지하였다. 형성된 모든 검은 25 내지 50℃(각 온도에서 24시간 동안 4시간)에서 숙성(maturation)되었다. 현탁액을 흡인 여과로 분리하고 공기 건조시킨 다음 XRPD로 분석하였다. XRPD에 의해 확인된 모든 신규한 패턴은 NMR, TGA, DSC 및 40℃/75% RH에서 1주 동안의 안정성에 의해 추가로 분석되었다.
공복 상태 모의 장액(Fasted State Simulated Intestinal Fluid)(FaSSIF)에서의 용해도 및 용액에서의 최종 pH에 대해 여러 샘플을 분석하였다.
염 선별의 결과는 표 4.1에 요약되어 있다. XRPD에 의해 몇 가지 새로운 패턴이 발견되었다.
유리 형태의 화합물 I-1(화합물 I-2), HBr 염(화합물 I-3) 및 설페이트 염(화합물 I-4)의 다형성을 추가로 조사하였다. 각각을 HPLC 바이알에서 칭량하고 (15mg) 표 4.2에 표시된 용매를 첨가하고 (50Vol., 750㎕) 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 50℃에서 24시간 동안 슬러리화하고, 임의의 투명한 용액을 0.1℃/min으로 5℃로 냉각시키고 밤새 유지하였다. 고체를 중력하에 여과하여 분리하고 공기 건조시킨 다음, 고체를 XRPD로 시험하였다.
유리 형태, HBr 염 및 설페이트 염에 대한 다형체 선별의 결과는 표 4.2에 요약되어 있다. XRPD에 의해 몇 가지 새로운 패턴이 발견되었다.
유리 형태(화합물 I-2)에 대한 패턴 1 내지 5의 XRPD가 도 13a에 도시되어 있다.
HBr 염(화합물 I-3)에 대한 A형의 XRPD가 도 14a에 도시되어 있다.
설페이트 염(화합물 I-4)에 대한 B형의 XRPD가 도 15a에 도시되어 있다.
실시예 9 - N-(4-(4-아미노-5-(3-플루오로-4-((4-메틸피리미딘-2-일)옥시)페닐)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)메타크릴아미드 하이드로클로라이드 (화합물 I-1)의 공결정 선별 연구
공결정 선별을 2개 방법인 용매 적하 분쇄(drop grinding) 및 슬러리의 숙성을 사용하여 수행하였다.
용매 적하 분쇄 방법 (또는 액체-보조 분쇄)의 경우, 유리 형태의 화합물 I-1(화합물 I-2)을 18 HPLC 바이알(30mg/바이알)로 칭량하고, 이어서 공형성체(co-former)를 별도의 HPLC 바이알(깨끗함(neat), 고체 또는 액체로서 1mol eq. 첨가됨)로 칭량하였다. 이어서, HPLC 바이알을 공형성체가 함유되어 있는 샘플 바이알로 부었다. 이어서, 2개의 스테인리스 스틸 볼 베어링 및 5㎕의 에탄올 HPLC 바이알에 첨가하고, Fritsch Pulverisette 밀링 시스템을 사용하여 샘플을 650rpm에서 2시간 동안 분쇄하였다. 이어서, 분쇄 후 수집된 고체를 XRPD로 분석하고 신규한 XRPD 패턴을 단리하여 분석하였다.
슬러리의 숙성 방법의 경우, 물리적 혼합물로서 남아 있고 액체 보조 분쇄 후 신규한 XRPD 패턴을 형성하지 않은 샘플을 에탄올에 현탁시키고, 가열-냉각 순환을 25 내지 50℃에서 (각 온도 순환에서 4시간) 24시간 동안 수행하였다. 이 실험에서 수집된 현탁액을 여과하고 XRPD 분석으로 분석하였다.
액체 보조 분쇄 및 숙성을 포함하는 선별 절차로부터, 5가지 고유한 공결정 XRPD 패턴이 표 5에 나타낸 바와 같이 관찰되었다.
실시예 10 - (R)-N-(4-(4-아미노-7-메틸-5-(4-(피롤리딘-1-카보닐)사이클로헥스-1-엔-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-3-메틸페닐)메타크릴아미드( 화합물 II-1)의 다형체 선별
화합물 II-1(40mg)을 분취량의 용매(5vol의 경우 200㎕, 10vol의 경우 400㎕, 20vol의 경우 800㎕)로 처리하고 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 15분 후, 현탁액을 다른 분취량의 용매로 처리하고 동일한 기간 동안 다시 교반하도록 두었다. 교반 및 추가의 용매 첨가로부터 임의의 용액을 제거하였다. 이 과정을 40vol까지 반복하였다.
40vol에서, 임의의 나머지 현탁액을 10℃/min의 속도로 40℃로 가열하였다. 40℃에서 현탁액으로 남아 있는 샘플을 4일 동안 숙성 챔버(RT/50℃)로 옮겼다. 용매 첨가로부터의 모든 용액을 50℃로 가열한 다음 0.1℃/min의 속도로 5℃로 냉각시키고, 이어서 5℃에서 밤새 유지하였다.
냉각 후, 임의의 용액 및 묽은 현탁액을 뚜껑을 덮지 않은 채로 두어 증발시켰다. 숙성 이후에, 현탁액을 여과하고, 고체를 흡인 건조시키고, 용액을 뚜껑을 덮지 않은 채로 두어 증발시켰다.
무정형 화합물 II-1은 극성 용매에서 합리적인 용해도를 갖는 것으로 밝혀졌다. 화합물 1은 THF(25℃에서 20vol), 에탄올(25℃에서 20vol) 및 10% H2O/IPA(25℃에서 10vol)에 가장 잘 용해되었다. 침전물이 화합물 1을 THF에 용해시킨 후 형성되었다. 용해도 측정에 근거하여, 염 선별을 위해 에탄올을 선택하였다.
현탁액의 숙성 또는 용액의 증발에 의한 추가 처리 후, 모든 실험에 대해 고체가 형성되었다. 13개 실험 중 10개는 동일한 결정질 형태인 A형을 생성하였다.
단일의 다른 결정질 형태도 이러한 선별로부터 생성되었다. 다른 형태인 B형은 메탄올에 용해된 화합물 II-1을 증발시킨 후에 생성되었다. 10% H2O/MeCN 및 H2O는 각각 무정형 패턴과 불량한 결정질 패턴을 생성하였다.
결정질 A형은 간단한 열 프로파일을 나타낸다. 결정질 A형의 DSC는 232℃에서 A형의 용융으로 추정되는 단일 열 이벤트만을 나타낸다. TGA는 RT와 130℃ 사이에서 2.7%의 적은 질량 손실(이는 ~0.6당량의 물 손실에 해당한다)이 관찰되었기 때문에 A형이 약간 흡습성이 있음을 시사한다. A형은 물과 비혼화성인 용매에서 형성되기 때문에 수화물이 될 가능성은 없다.
분석된 A형 샘플의 1H NMR은 상기 형태가 무수물임을 나타내는 0.1몰당량에 가까운 THF를 나타내었다. A형은 40℃/75% RH에서 1주 동안 저장한 후 XRPD에 의해 변화를 나타내지 않았다.
B형은 1H NMR에 의해 용매 피크를 나타내지 않지만, 66℃에서 개시되어 DSC에 의한 상응하는 흡열과 함께 25℃와 75℃ 사이에서 TGA에 의해 ~5% 중량 손실을 나타낸다. 조합 분석에서 패턴 2는 화합물 II-1의 수화물일 가능성이 있음을 시사한다. TGA에서의 5% 중량 손실은 1.5몰당량의 물 손실에 해당하며, 이는 화합물 1 패턴 2가 흡습성임을 시사한다. B형의 DSC는 2개의 추가 이벤트, 개시 149℃의 흡열 및 234℃에서 시작하는 적은 흡열을 보여준다. 234℃에서의 흡열은 A형에 대해 관찰된 단일 흡열에 해당하며, 이는 B형이 탈용매화된 후 열에 의해 A형로 전환됨을 잠재적으로 나타낸다.
실시예 11 - (R)-N-(4-(4-아미노-7-메틸-5-(4-(피롤리딘-1-카보닐)사이클로헥스-1-엔-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-3-메틸페닐)메타크릴아미드(화합물 II-1)의 염 형태의 제조
RT에서 15분 동안 교반하여 화합물 II-1(520mg)을 에탄올(10.4ml, 20vol)에 용해시켜 황색 용액을 생성하였다. API 용액을 각각 바이알 800㎕(~40mg)에 분배하고 50℃로 가열하였다.
산성 용액(1.1eq, 1M의 경우 88㎕, 0.5M의 경우 176㎕)을 API 용액에 첨가하였다. 샘플을 0.1℃/min의 속도로 5℃로 냉각시키고 5℃에서 1일 동안 유지하였다. 냉각 후, 임의의 잔여 용액을 실온에서 뚜껑을 덮지 않은 채로 두었다. 현탁액으로부터의 고체를 여과하고 흡인 건조하고 금속 웰 플레이트에서 XRPD로 분석하였다.
초기 XRPD 분석 후, XRPD에 의해 무정형인 것으로 밝혀진 현탁액, 증발물 또는 검으로부터의 고체를 TBME (500㎕)에 현탁시키고 6일 동안 숙성(RT/50℃)에 두었다. TBME에서의 숙성 이후에, 현탁액을 유리 슬라이드 상에 분주하고 공기 건조 후 고체를 XRPD로 분석하였다.
XRPD 분석 후, 무정형이거나 유리 형태와 일치하는 것으로 확인된 샘플은 뚜껑을 제거하고, 건조되면, 샘플을 헵탄 (500㎕)으로 처리하고 4일 동안 다시 숙성시켰다. 헵탄에서의 숙성 이후에, 현탁액을 유리 슬라이드 상에 분주하고 공기 건조 후 고체를 XRPD로 분석하였다.
XRPD 분석 후, 무정형이거나 유리 염기 형태와 일치하는 것으로 확인된 샘플은 뚜껑을 제거하고, 건조되면, 샘플을 에틸 아세테이트(500㎕)로 처리하고 2일 동안 다시 숙성시켰다. 에틸 아세테이트에서의 숙성 이후에, 현탁액을 편평한 실리콘 XRPD 샘플 홀더 상에 분주하고 공기 건조 후 고체를 XRPD로 분석하였다.
화합물 1의 산-API 용액의 냉각시, 설폰산을 갖는 샘플은 현탁액을 형성하였지만 나머지는 모두 용액으로 남아 있었다. 생성된 고체는 건조시 백색 분말이었다.
현탁액으로부터의 고체의 분석은 결정질 염이 p-톨루엔 설폰산, 및 벤젠 설폰산으로부터 얻어졌음을 보여주었다.
냉각 후 투명한 용액으로 남아 있던 샘플을 증발되도록 두었지만 XRPD에 의해 특성화된 바와 같이 모두 무정형 고체를 생성하였다. 이러한 무정형 고체를 TBME로 처리하고 숙성시킨 후 증발시키고 XRPD로 특성화시켰다. 이로 인해 메탄 설포네이트 염 및 푸마레이트 염의 2개 결정질 염이 추가로 형성되었다. 이들 2개의 염을 추가로 특성화하였다.
나머지 무정형 물질은 헵탄에서 숙성시켜 또 다른 결정질 염을 생성하였다. 생성된 결정질 물질은 이온 크로마토그래피에 의해 추가로 특성화되었으며 이는 브롬화물 염인 것으로 밝혀졌다.
무정형 고체에 대한 최종 숙성 단계는 EtOAc에서 수행되었으며, 이는 증발 후 단일의 신규한 결정 형태를 생성하였다. 이온 크로마토그래피 및 XRPD에 의한 특성화는 이것이 클로라이드 염임을 보여주었다. 선별로부터는 더 이상 결정질 염을 얻지 못하였다.
브로마이드 염은 IC에 의해 존재하는 ~1.0eq 브로마이드를 갖는 모노 염이다. 염의 1H NMR은 모든 화합물 양성자가 여전히 존재하지만 염 형성으로 인해 이동되었음을 보여주었으며; 샘플이 숙성된 용매에 해당하는 몇 가지 미량 용매가 발견되었다. 각 용매가 미량으로만 발견되었기 때문에 브롬화물 염이 용매화물일 가능성은 낮다. 5.3%의 단일의 큰 중량 손실이 TGA에 의해 관찰되었으며, 이는 잠재적으로 브롬화물 A형이 수화물일 수 있음을 암시한다. DSC는 225℃에서 용융되기 전에 33℃에서 개시되는 광범위한 흡열로 이를 확증한다. 가속 조건에서 1주 동안 저장한 후 (40℃/75% RH) 브로마이드 A형은 무정형 형태로 전환되어 결정도의 손실을 나타내는 것으로 관찰되었다.
클로라이드 염은 IC에 의해 존재하는 ~0.9eq 클로라이드를 갖는 모노 염이다. 예상보다 낮은 화학량론은, 클로라이드 염의 XRPD 회절도에서 결정질 유리 염기 형태의 피크가 보이지 않았기 때문에 샘플이 무정형 유리 형태를 포함할 가능성이 있음을 나타낸다. 클로라이드 염의 1H NMR은 미량의 에틸 아세테이트가 존재하고 화합물 피크가 염 형성으로 인해 이동되었음을 보여주었다. 클로라이드 A형의 TGA는 에틸 아세테이트의 0.2당량에 해당하는 5%의 질량 손실을 나타냈으며, 이는 NMR에 의해 관찰된 것보다 더 크다. 이러한 불일치는, TGA와 NMR 측정 사이에서 건조된 샘플 또는 클로라이드 염이 흡습성이고 TGA 질량 손실의 일부가 물 손실임을 시사한다. 54℃에서 개시하고(8J/g) 피크 최대값이 76.2℃인 광범위한 흡열이 또한 ~220℃에서 인지된 용융 전에 DSC에 의해 관찰되었다. 가속 조건(40℃/75% RH)에서 1주 동안의 클로라이드 염의 저장은, A형 XRPD 패턴의 변화가 없음을 보여준다.
화합물 II-1의 토실레이트 염은 p-톨루엔 설포네이트 이온의 ~1몰 당량을 나타내는 1H NMR에 의해 측정된 모노 염이다. NMR은 용매화물의 흔적을 나타내지 않았으며, 이는 270℃에서 분해되기 전에 RT와 100℃ 사이에서 질량 손실이 없는 TGA에 의해 확증되었으며 이는 토실레이트 염이 무수임을 시사한다. 토실레이트 염의 DSC는 243℃에서 이중 흡열을 보였다. 가속 조건(40℃/75% RH)에서 1주 동안의 토실레이트 염의 저장은, A형 XRPD 패턴의 변화가 없음을 보여준다.
화합물 II-1의 메실레이트 염은 1H NMR에 의해 존재하는 ~1eq 메탄 설포네이트를 갖는 모노 염이다. 메실레이트는 TGA에 의해 2개의 중량 손실을 나타내었으며, 이는 TGA(0.5eq)에 의해 밝혀진 것보다 더 많은 ~0.8eq의 TBME 손실에 해당하는 12% 중량 손실이며, 이는 염이 흡습성임을 시사한다. 제2 TGA 중량 손실은 260℃에서 개시되며 화합물 II-1의 분해에 해당한다. 메실레이트 염의 DSC는 다중 흡열을 나타내며, 그 중 하나만이 TGA 질량 손실과 유사한 온도에 있다. 가속 조건(40℃/75% RH)에서 1주 동안의 메실레이트 염의 저장은, A형 XRPD 패턴의 변화가 없음을 보여준다.
베실레이트 염은 1H NMR에 의해 존재하는 ~1eq 벤젠 설포네이트를 갖는 모노 염이다. 베실레이트 염은 화합물의 분해로 인한 단일 중량 감소만을 나타내었다. 또한 DSC는 237℃에서 화합물 II-1의 용융에 상응하는 단 하나의 열 이벤트를 나타내었다. 또한 염은 1H NMR에 의해 미량의 에탄올을 나타내었지만 이는 무수물인 것으로 추정할 수 있다. 가속 조건(40℃/75% RH)에서 1주 동안의 베실레이트 염의 저장은, A형 XRPD 패턴의 변화가 없음을 보여준다.
화합물 II-1의 푸마레이트 염은 1H NMR에 의해 존재하는 ~1eq 푸마레이트를 갖는 모노 염이다. 또한 1H NMR은 0.4eq의 TBME가 존재함을 보여주었다. TGA는 두 가지 열 이벤트를 보여주며, TBME 0.1eq의 손실에 해당하는 1.9%의 질량 손실에 이어 130℃와 260℃ 사이에서 17.2%의 질량 손실이 발생하였고 이는 푸마레이트 손실로 인한 것일 수 있다. DSC는 150℃에서 상응하는 열 이벤트에 이어 187℃에서 작은 흡열을 보여 푸마레이트 염 1이 열분해됨을 시사한다. 가속 조건(40℃/75% RH)에서 1주 동안의 푸마레이트 염의 저장은, A형 XRPD 패턴의 변화가 없음을 보여준다.
토실레이트 염의 추가 다형체 선별
화합물 II-1(40mg)을 용매(400㎕, 10vol)로 처리하고 50℃로 가열하였다. p-톨루엔 설폰산 용액(1.1eq, 1M의 경우 88㎕)을 API 현탁액에 첨가하고 샘플을 0.2℃/min의 속도에서 5℃로 냉각시켰다. 현탁액을 단리하고 흡인 건조시켰다.
용액 샘플을 RT에서 뚜껑을 덮지 않은 채로 두어 증발시키고 건조 시 XRPD로 분석하였다. 5℃의 현탁액을 금속 웰 플레이트 상에 분주한 다음 XRPD로 분석하기 전에 공기 중에서 건조되도록 두었다. XRPD에 의해 신규한 형태로 확인된 현탁액 샘플을 25℃와 50℃ 사에서 3일 동안 숙성시켰다. 증발된 샘플은 더 이상 처리되지 않았다.
샘플을, 산을 첨가하기 전에 현탁액과 용액의 혼합물로 개시하였다. 냉각 후, 대부분의 샘플은 분석을 위한 현탁액을 생성하였다. 화합물 II-1 pTSA에 대한 반응성 결정화, 다형성 평가의 결과를 표 10에 나타내었다.
토실레이트 염은 pTSA B형 및 pTSA C형으로 지정된 2개의 신규한 다형체를 나타내었다. 2가지 신규한 다형체 모두 pTSA A형과의 혼합물로서만 관찰되었다.
pTSA B형 또는 pTSA C형은 순수한 상으로 관찰되지 않았다. 패턴 2 및 패턴 3의 TGA 및 1H NMR은 둘 다 무수일 수 있음을 시사한다. 2가지 다형체의 저장은 pTSA A형으로의 전환을 보여주었다. 표 11을 참조한다.
실시예 12 - (R)-N-(4-(4-아미노-7-메틸-5-(4-(피롤리딘-1-카보닐)사이클로헥스-1-엔-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-3-메틸페닐)메타크릴아미드(화합물 II-1)의 용해도 측정
유리 염기(A형), 파라-톨루엔 설폰산 염(A형) 및 벤젠 설폰산 염(A형)을 용해도 분석을 위해 규모를 늘렸다. 2개 염 모두 염 스크린에서 발견된 XRPD 패턴과 일치하는 것으로 확인되었다.
모의 위액(simulated gastric fluid)(SGF), 소장의 모의 섭식 상태 조건(simulated fed state conditions in small intestines)(FeSSIF), 및 소장액의 모의 공복 상태 조건(simulated fasting state conditions in small intestines fluid)(FaSSIF)에 대한 용해도 측정 결과는 표 12에 요약되어 있다. 염은 유리 형태와 비교하여 SGF에서의 용해도 감소를 나타낸다. 화합물 II-1 파라-톨루엔 설폰산 염 A형은 FeSSIF 및 FaSSIF에서 가장 높은 용해도를 나타내는 반면, 벤젠 설폰산 염은 모든 매질에서 낮은 용해도를 나타낸다. 잔류물의 XRPD는 모든 형태가 용해도 매질에서 안정적으로 유지되었음을 보여준다.
실시예 13 - 6-(6-에티닐-4-메톡시피리딘-3-일)-5-(3-플루오로-4-((4-메틸피리미딘-2-일)옥시)페닐)-4,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (화합물 III-1)의 다형체 선별
화합물 III-1(40mg)을 분취량의 용매(5vol의 경우 200㎕, 10vol의 경우 400㎕, 20vol의 경우 800㎕)로 처리하고 25℃ 5분 동안 교반하였다. 5분 후, 생성된 현탁액을 추가의 분취량의 용매로 처리하도 다시 교반하도록 두었다. 교반 및 추가의 용매 첨가로부터 임의의 투명한 용액을 제거하였다. 이 과정을 총 40vol까지 반복하였다 (1.6mL).
40vol에서, 임의의 나머지 현탁액을 50℃로 가열하였다. 50℃에서 현탁액으로 남아 있는 샘플을 4일 동안 숙성(RT/50℃)로 옮겼다. 용매 첨가로부터의 모든 용액을 50℃로 가열한 다음 0.1℃/min에서 밤새 5℃로 냉각시켰다.
냉각 후, 임의의 용액 및 묽은 현탁액을 뚜껑을 덮지 않은 채로 두어 증발시켰다. 숙성 이후에, 현탁액을 여과하고 고체를 흡인 건조시켰다. 금속 웰 플레이트를 사용하여 모든 고체를 XRPD에 의해 분석하였다.
화합물 III-1의 용해도 및 다형성 평가 결과는 하기 표에 요약되어 있다. 화합물 III-1은 시험된 13가지 용매에서 낮은 용해도를 갖는 것으로 밝혀졌다. 투명한 용액은 THF(25℃에서 40vol), 메탄올, 아세톤 및 10% 물/MeCN (50℃에서 모두 40vol)에서만 얻어졌다. 용해도를 기준으로 하여, 화합물 III-1이 가장 큰 용해도를 보였고 대부분의 산성 용액이 THF에서 제조되었기 때문에, THF가 염 선별을 위해 선택되었다.
현탁액 및 용액을 추가로 처리한 후, 모든 실험으로부터 고체가 생성되었다. 수행된 13개의 실험 중, 11개는 A형인 것으로 나타났으며, 이들 샘플의 대부분은 유입 재료보다 더 큰 결정화도(crystallinity)를 나타내었다.
2개의 신규한 결정질 형태가 또한 상기 선별 동안 생성되었지만, 어느 샘플도 순수한 상이 아니었고 이들 둘 다 XRPD 회절도에서 A형의 피크를 여전히 나타내었다. B형은 IPA로부터 생성되었고 C형은 물로부터 생성되었다. 이들 샘플은 THF로부터의 C형 샘플과 함께 추가로 특성화되었다.
결정질 A형은 수용된 불량한 결정 샘플보다 훨씬 간단한 열 분석을 보여준다. 결정질 A형의 DSC는 두 가지 이벤트만을 보여준다: 샘플 용융일 가능성이 있는 급격한 흡열 개시 217.7℃, 및 샘플의 잠재적인 열화(degradation) 가능성이 있는 큰 발열 개시 223.6℃. TGA는 여전히 3.0wt%의 중량 손실을 나타내며, 이는 1H NMR에 의해 확인된 잔류 용매로 인한 것일 수 있거나 재료가 흡습성이고 ~0.8당량의 물을 흡수함을 나타낼 수 있다. 또한 A형은 40℃/75% RH에서 1주 후에 형태 변화를 나타내지 않았다. A형은 잠재적으로 흡습성이 있는 무수 형태이다.
B형은 1H NMR에 의해 ~0.7eq IPA를 나타내고 TGA에서의 중량 손실은 이러한 양의 용매에 대해 예상된 것보다 크다. 이는 샘플에 추가의 물(~0.4eq)이 있으며 B형도 가능하게는 흡습성이 있음을 나타낸다. 샘플은 B형과 소량의 A형의 혼합물이므로 1H NMR 용매 함량은 순수한 상 B형이 ~1.0eq IPA를 가질 것임을 나타낸다. B형의 DSC는 여러 이벤트를 보여준다. 흡열 개시 27.5℃ 및 88.2℃는 IPA 및/또는 물의 손실로 인한 것일 수 있으며 TGA에 의한 두 중량 손실에 해당한다. 발열 개시 125.1℃는, 급격한 흡열 개시 222.1℃가 A형의 용융과 유사한 온도이기 때문에, 형태의 변화일 가능성이 있다. 또한 B형은 40℃/75% RH에서 1주 후에 A형(+ 추가의 피크)으로의 전환을 보여주었다. B형은 IPA 용매화물로 특성화된다.
C형은 1H NMR에 의해 잔류 용매를 나타내지 않으며, TGA에서의 중량 손실은 ~0.7eq이다. A 샘플은 C형과 소량의 A형의 혼합물이므로, TGA 중량 손실은 순수한 상 C형이 ~1.0eq의 물을 가질 것임을 나타낸다. C형의 DSC는 여러 흡열 및 발열 이벤트를 보여준다. 광범위한 흡열 개시 97.6℃는 수분 손실로 인한 것일 수 있으며 TGA에 의한 중량 손실에 해당한다. 발열 개시 116.6℃는 고체의 탈수 후 형태 변화일 가능성이 있다. 190℃ 부근에서의 추가로 적은 흡열 및 발열의 성질은 알려지지 않았지만, 급격한 흡열 개시 215.1℃는 샘플의 용융일 수 있다. C형은 40℃/75% RH에서 1주 후에 1주 후에 형태 변화를 나타내지 않았고, 소량의 A형과의 혼합물이 남아 있었다. C형은 수화된 형태로 특징지어진다.
실시예 14 - 6-(6-에티닐-4-메톡시피리딘-3-일)-5-(3-플루오로-4-((4-메틸피리미딘-2-일)옥시)페닐)-4,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (화합물 III-1)의 염 형태의 제조
화합물 III-1(520mg)을 실온에서 THF(20.8ml, 40vol)에 용해시켰다. API 용액을 4ml 바이알(1.6ml, ~40mg J10433)에 분배하고 50℃로 가열하였다.
산성 용액(1.1eq, 1M의 경우 92㎕, 0.5M의 경우 184㎕)을 API 용액에 첨가하였다. 샘플을 0.1℃/min에서 5℃로 냉각시키고 1일 동안 두었다. 5℃에서 1일 후, 임의의 잔류 투명한 용액을 RT에서 뚜껑을 덮지 않은 채로 두어 증발시켰다. 현탁액을 5℃에서 여과하고 고체를 금속 웰 플레이트 상에서 흡인 건조시켰다.
초기 XRPD 분석 후, XRPD에 의해 무정형인 것으로 밝혀진 고체를 TBME (500㎕)에 현탁시키고 6일 동안 숙성(RT/50℃)시켰다. 용액이 증발 건조된 후, 생성된 검을 TBME (500㎕)로 처리하고 2일 동안 숙성시켰다. TBME에서의 숙성 이후에, 현탁액을 유리 슬라이드 상에 분주하고 공기 건조 후 고체를 XRPD로 분석하였다.
XRPD 분석 후, 무정형이거나 유리 형태와 일치하는 것으로 확인된 샘플은 뚜껑을 제거하고, 건조되면, 샘플을 헵탄 (500㎕)으로 처리하고 4일 동안 다시 숙성하였다. 헵탄에서의 숙성 이후에, 현탁액을 유리 슬라이드 상에 분주하고 공기 건조 후, 고체를 XRPD로 분석하였다.
XRPD 분석 후, 무정형이거나 유리 염기 형태와 일치하는 것으로 확인된 샘플은 뚜껑을 제거하고, 건조되면, 샘플을 에틸 아세테이트(500㎕)로 처리하고 2일 동안 다시 숙성하였다. 에틸 아세테이트에서의 숙성 이후에, 현탁액을 편평한 실리콘 XRPD 샘플 홀더 상에 분주하고 공기 건조 후, 고체를 XRPD로 분석하였다.
화합물 III-1에 대한 염 선별로부터의 결과는 표 및 표에 요약되어 있다. 화합물 III-1의 용액에 산을 첨가하면, 무기 산을 포함하는 샘플은 현탁액을 형성하지만 유기산을 포함하는 샘플은 용액으로 잔류하였다. 5℃로 냉각시킨 후, 더 이상의 샘플이 침강되지 않았지만 모든 샘플의 색이 갈색으로부터 적색(red) 및 자주색(purple)으로 변하였다.
현탁액으로부터의 고체의 분석은 HBr, HCl, 황산 및 메탄 설폰산으로부터 결정질 염이 얻어졌음을 보여주었다. 이들 샘플은 모두 추가로 특성화되었다. 무정형 고체는 또한 p-톨루엔 설폰산, 벤젠 설폰산 및 인산으로부터 얻어졌다.
냉각 후 투명한 용액이 증발하도록 두었지만 모두 검이 되었다. 상기 검 및 무정형 고체를 모두 TBME로 처리하고 숙성시켰다. 이로 인해 l-타르타르산으로부터 추가의 결정질 염이 생성되었지만, 샘플은 상 순수하지 않았으며 XRPD 회절도에서 결정질 유리 염기의 피크를 함유하였다.
잔류 샘플은 무정형 고체이거나 결정질 유리 염기와 일치하므로 우선 헵탄에서 추가로 숙성시킨 다음 에틸 아세테이트에서 숙성시켰다. 선별로부터는 더 이상 결정질 염을 얻지 못하였다.
브로마이드 염은 IC에 의해 존재하는 ~1.0eq 브로마이드를 갖는 모노 염이다. 브로마이드 염은 TGA에 의해 2가지 중량 손실을 보였다. 1차 적은 중량 손실은 1H NMR에서만 보이는 또는 잔류하는 물에서 보이는 잔류 THF 때문일 수 있다. 7.2wt%의 2차 중량 손실이 있으며, 이는 염의 해리(dissociation) 및 카운터-이온(counter-ion)의 손실 또는 열화(degradation)일 수 있으며, 이러한 중량 손실은 또한 DSC에서 큰 발열을 동반한다. 유리 형태와는 달리, 염의 DSC는 용융을 나타내는 급격한 흡열을 나타내지 않는다. 브로마이드 염은 40℃/75% RH에서 1주 후에 형태가 변하는 것으로 밝혀졌다. 신규 형태는 HBr B형으로 지정되었지만 더 이상 특성화되지 않았다.
클로라이드 염은 IC에 의해 존재하는 ~0.8eq 클로라이드를 갖는 모노 염이다. 예상보다 낮은 이러한 화학량론은, 결정질 유리 염기 형태의 피크가 클로라이드 염의 XRPD 회절도에서 보이지 않았기 때문에, 샘플이 무정형 유리 형태를 함유할 가능성이 있음을 나타낸다. 클로라이드 염은 TGA에 의해 2가지 중량 손실을 나타내었다. 샘플이 ~2.8eq THF 존재로 인해 상당히 습윤되어 있는 것으로 나타났기 때문에, 1차 중량 손실은 1H NMR에서 보이는 잔류 THF 때문일 수 있다. 5.1wt% 의 2차 중량 손실이 존재하며, 이는 아마도 추가의 용매 손실, 염의 해리 및 카운터-이온의 손실 또는 열화일 수 있고, 이러한 중량 손실은 또한 DSC에서 큰 발열을 동반한다. 클로라이드 염은 또한 용융을 나타내는 급격한 흡열의 부재를 나타내었다. 클로라이드 염은 40℃/75% RH에서 1주 후에 형태가 변하는 것으로 밝혀졌다.
설페이트 염은 IC에 의해 존재하는 ~1.0eq 설페이트를 갖는 모노 염이다. 설페이트 염은 3.0wt%의 TGA에 의한 1중량 손실을 나타내었고, 이러한 중량 손실은 염의 1H NMR에서 보여지는 잔류 THF의 양과 동일하다. 이러한 중량 손실은 또한 DSC에서 용매 손실에 대한 광범위한 흡열을 동반한다. 설페이트 염은 다른 염과는 달리 두 번째로 더 큰 중량 손실을 나타내지 않지만, 큰 발열의 시작은 여전히 DSC에 존재한다. 또한 170.6℃의 작은 발열 개시가 있지만 이의 성질은 알려져 있지 않는다. 이러한 염은 또한 용융을 나타내는 급격한 흡열을 나타내지 않는다. 설페이트 염은 40℃/75% RH에서 1주 후 XRPD 회절도에서 작은 변화를 나타낸다.
메실레이트 염은 1H NMR에 의해 존재하는 ~1.7eq 메탄 설포네이트를 갖는 비스 염(bis salt)이다. 이러한 더 낮은 화학양론은 염의 XRPD 회절도에서 결정성질 유리 염기 형태의 피크가 보이지 않았기 때문에 샘플이 무정형 유리 형태를 함유할 가능성이 있음을 나타낸다. 메실레이트 염은 TGA에 의해 2가지 중량 손실을 나타내었다. 샘플이 ~0.9eq THF 존재로 습윤되어 있는 것으로 나타났기 때문에 1차 중량 손실은 1H NMR에서 보이는 잔류 THF 때문일 수 있다. 이러한 용매 손실은 또한 DSC에서 광범위한 흡열로 표시된다. 8.2wt%의 2차 중량 손실이 존재하며, 이는 아마도 추가의 용매 손실, 염의 해리 및 카운터-이온의 손실 또는 열화일 수 있고, 이러한 중량 손실은 또한 DSC에서 큰 발열을 동반한다. 메실레이트 염은 또한 용융을 나타내는 급격한 흡열의 부재를 나타내었다. 메실레이트 염은 40℃/75% RH에서 1주 후 결정화도가 손실되어 무정형 물질을 생성하는 것으로 밝혀졌다.
타르트레이트 염은 1H NMR에 의해 존재하는 ~0.9eq 타르트레이트를 갖는 모노 염이다. 염의 XRPD 회절도가 결정질 유리 염기의 피크를 나타내는 것을 고려하면 이러한 낮은 화학량론은 놀랍지 않다. 타르트레이트 염은 TGA에 의해 2가지 중량 손실을 나타내었다. 1차 중량 손실은 1H NMR에서 보이는 잔류 용매 때문일 수 있다. 이러한 중량 손실은 또한 DSC에서 광범위한 흡열을 동반한다. 15.4wt%의 2차 중량 손실이 존재하며, 이는 염의 해리 및 카운터-이온의 손실 또는 열화 때문일 수 있고, 이러한 중량 손실은 또한 DSC에서 큰 발열을 동반한다. 타르트레이트 염은 또한 용융을 나타내는 급격한 흡열의 부재를 나타내었다. 타르트레이트 염의 경우 40℃/75% RH에서 1주 후에도 형태 변화가 보이지 않았다.
추가로 선택된 다형체 선별
클로라이드 염은 XRPD에 의한 고체 분석 후 총 4개의 상이한 다형체를 나타내었다. THF에서 염 선별로부터 분리된 동일한 다형체인 HCl A형은 THF로부터만 분리되었다. HCl B형은 13개 실험 중 5개와 다양한 용매(헵탄, 이소프로필 아세테이트(추가 피크 포함), MEK, 아세톤 및 TBME)로부터 생성되었다. HCl B형은 이전에 40℃/75% RH에서 HCl A형을 보관한 후에 나타났다. HCl C형은 에틸 아세테이트로부터만 생성되었으며 HCl D형은 IPA에 의해서만 생성되었다. 모든 투명한 용액은 무정형 고체로 증발하였다.
설페이트 염은 XPRD에 의한 고체 분석 후 2개의 상이한 다형체를 나타내었다. SO4 A형, THF에서 염 선별로부터 단리된 다형체는 이소프로필 아세테이트, TBME 및 THF로부터 생성되었다. 새로운 형태의 SO4 B형은 헵탄, MEK 및 아세톤으로부터 생성되었다. SO4 A형과 SO4 B형의 혼합물이 에틸 아세테이트로부터 생성되었다.
염 선별 동안 및 이러한 다형성 평가 동안 수행된 HCl A형의 특성화에 근거하여, HCl A형은 THF로부터만 단리되었다. 염 선별로 특징지어진 샘플은 1H NMR에 의해 다량의 THF를 함유하였지만, 진공 건조된 용해도 측정을 위한 반복된 제조는 미량의 THF만을 나타내었다. HCl A형은 40℃/75% RH에서 7일 후 HCl B형으로의 전환에 대해 불안정하다.
HCl B형은 다중 용매로부터 생성되었으며 아세톤으로부터의 샘플은 이것이 가장 높은 결정화도롤 나타내었기 때문에 특성화를 위해 선택되었다. HCl B형은 IC에 의해 ~0.9eq의 클로라이드를 나타내며, 이는 샘플에 소량의 무정형 유리 형태가 포함되어 있을 수 있음을 나타낸다. 1H NMR은 산 용액으로부터의 소량의 잔류 THF와 미량의 아세톤을 보여준다. 열 분석은 여러 이벤트 및 중량 손실을 보여준다. TGA에 의한 1차 중량 손실은 잔류 용매만의 또는 잔류 용매와 물의 손실로 인한 것일 수 있으며, 이는 DSC에서 광범위한 흡열을 동반한다(33.4℃). 2차 및 3차 중량 손실은 추가의 용매 손실, 염의 해리 및 카운터-이온의 손실 또는 열화 문일 수 있다. 더 급격한 흡열을 함유하는 2차 광범위한 흡열이 있으며, 이의 성질은 알려져 있지 않다(120.5℃). 마지막으로, DSC에서 큰 이중 발열이 있다(170.2℃). 특성화된 모든 염 형태에서 볼 수 있듯이, 용융을 나타내는 급격한 흡열은 없다. HCl B형은 40℃/75% RH에서 1주 동안 저장한 후 결정화도가 크게 감소하였다.
HCl C형은 단리 후 전환을 나타내며, 생성된 고체는 HCl C형과 이전에 확인되지 않은 다른 형태의 혼합물인 것으로 보인다. IC 결과는 고체가 ~0.9eq 클로라이드를 함유함을 보여주며, 이는 미지의 상이 클로라이드 염의 또 다른 다형체일 가능성이 있음을 나타내며 따라서 상기 샘플은 HCl 패턴 3과 5의 혼합물로 기록되었다. 1H NMR은 미량의 에틸 아세테이트를 보여준다. 열 분석은 TGA에 의한 2가지 중량 손실을 보여준다. TGA에 의한 1차 중량 손실은 잔류 에틸 아세테이트만의 또는 진류 에틸 아세테이트와 물의 손실로 인한 것일 수 있으며, 이는 DSC에서 광범위한 흡열을 동반한다(49.2℃). 2차 중량 손실은 염의 해리 및 카운터-이온의 손실 또는 열화 때문일 수 있고, 이러한 중량 손실은 또한 DSC에서 큰 발열을 동반한다(188.7℃). 이전에 모든 염 형태에서 볼 수 있듯이, 용융을 나타내는 급격한 흡열은 없다. HCl 패턴 3 및 5는 40℃/75% RH에서 1주 동안 저장한 후 형태들의 혼합물을 유지하면서 형태 변화가 없음을 보여준다. HCl C형은 준안정 형태이다.
HCl D형은 IC에 의해 ~0.9eq 클로라이드를 나타내며, 이는 샘플이 소량의 무정형 유리 형태를 함유할 수 있음을 나타낸다. 1H NMR은 미량의 IPA를 보여준다. 열 분석은 여러 이벤트 및 중량 손실을 보여준다. 열 분석은 TGA에 의한 하나의 큰 중량 손실을 보여준다. TGA에 의한 이러한 중량 손실은 잔류 용매 손실, 염의 해리 및 카운터-이온의 손실 또는 열화로 인한 것일 수 있으며, 이러한 중량 손실은 또한 DSC에서 큰 발열을 동반한다(206.1℃). 모든 염 형태에서 볼 수 있듯이, 용융을 나타내는 급격한 흡열은 없다. HCl D형은 40℃/75% RH에서 1주 동안 저장한 후에도 형태 변화가 없음을 보여준다. HCl D형은 IPA 용매화물일 수 있으며 이는 용매 손실에 대해 안정적이다.
염 선별 동안 생성된 SO4 A형의 특성화로부터 이는 무수 형태로 특성화되었다.
SO4 B형의 제1 샘플은, 단리되어 고해상도 XRPD에 의해 분석되면, SO4 A형으로 전환된 것으로 밝혀졌다. SO4 B형의 추가 샘플을 단리하고 건조 시 용매 손실로 인한 전환을 줄이기 위해 더 짧은 시간 동안 흡인 건조시켰다. 그러나, 제2 샘플도 SO4 A형으로 전환되었다.
실시예 15 - 6-(6-에티닐-4-메톡시피리딘-3-일)-5-(3-플루오로-4-((4-메틸피리미딘-2-일)옥시)페닐)-4,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (화합물 III-1)의 용해도 측정
결정질 FB A형, HCl A형, 및 설페이트 염 A형을 용해도 분석을 위해 규모를 늘렸다. 모든 샘플은 진공 건조 후 미량의 용매를 함유하는 것으로 확인되었다. 2가지 염 모두 IC에 의해 ~1.0eq 카운터-이온을 나타내었다.
모든 샘플은 SGF에서 가장 높은 용해도를 나타내었고, 유리 형태는 FaSSIF에서 가장 낮은 용해도를 나타낸 반면 염은 FeSSIF에서 가장 낮은 용해도를 나타내었다. 유리 형태보다 낮은 용해도를 갖는 FeSSIF의 클로라이드 염을 제외하고는 2가지 염 모두 모든 매질에서 유리 형태에 비해 증가된 용해도를 나타낸다. 설페이트 염은 FeSSIF와 FaSSIF 모두에서 클로라이드 염보다 약간 더 가용성인 것으로 보인다.
2가지 염 모두 SGF에 완전히 용해되었으므로, 용해도에 대해 보다 큰 값이 보고된다. 이는 또한 이러한 샘플에 대해 분석할 잔류 고체가 없음을 의미하였다. 남아있는 잔류 고체의 분석은 유리 형태 A형이 모든 매질에서 변하지 않고 남아 있음을 보여주었다. 2가지 염 모두 FeSSIF 매질에서 유리 형태 C형(수화된 형태)로 전환되었다. FaSSIF의 클로라이드 염은 유리 형태 또는 클로라이드 염의 다형성 선별에서 볼 수 없는 신규한 형태를 나타내었으며, 이러한 형태의 성질은 알려지지 않았고 더 이상 특성화되지 않았다. FaSSIF의 설페이트 염은 할당하기에는 결정질이 지나치게 불량하였다.
실시예 16 - 6-(6-에티닐-2,4-디메틸피리딘-3-일)-5-(3-플루오로-4-((4-메틸피리미딘-2-일)옥시)페닐)-4,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (화합물 IV-1)의 다형체 선별
화합물 IV-1(40mg)을 분취량의 용매(5vol의 경우 200㎕, 10vol의 경우 400㎕, 20vol의 경우 800㎕)로 처리하고 25℃ 5분 동안 교반하였다. 5분 후, 생성된 현탁액을 추가의 분취량의 용매로 처리하도 다시 교반하도록 두었다. 교반 및 추가의 용매 첨가로부터 임의의 투명한 용액을 제거하였다. 이 과정을 총 40vol까지 반복하였다 (1.6mL).
40vol에서, 임의의 나머지 현탁액을 50℃로 가열하였다. 50℃에서 현탁액으로 남아 있는 샘플을 4일 동안 숙성(RT/50℃)로 옮겼다. 용매 첨가로부터의 모든 용액을 50℃로 가열한 다음 0.1℃/min에서 밤새 5℃로 냉각시켰다.
냉각 후, 임의의 용액 및 묽은 현탁액을 뚜껑을 덮지 않은 채로 두어 증발시켰다. 숙성 이후에, 현탁액을 여과하고, 고체를 흡인 건조시켰다. 금속 웰 플레이트를 사용하여 모든 고체를 XRPD에 의해 분석하였다.
화합물 IV-1은 시험된 3개 용매(헵탄, TBME 및 물)를 제외한 모든 용매에 가용성인 것으로 밝혀졌다. 용해도를 기준으로 하여, 화합물 3이 가장 큰 용해도를 보였고 대부분의 산성 용액이 THF에서 제조되었으므로, 염 선별을 위해 THF를 선택하였다.
현탁액 및 용액을 추가로 처리한 후, 모든 실험으로부터 고체가 생성되었다. A형이 모든 용매로부터 생성되었다.
실시예 17 - 6-(6-에티닐-2,4-디메틸피리딘-3-일)-5-(3-플루오로-4-((4-메틸피리미딘-2-일)옥시)페닐)-4,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (화합물 IV-1)의 염 형태의 제조
화합물 IV-1(520mg)을 실온에서 THF(2.6ml, 5vol)에 용해시켰다. API 용액을 4ml 바이알(200㎕, ~40mg)에 분배하고 50℃로 가열하였다.
산성 용액(1.1eq, 1M의 경우 92㎕, 0.5M의 경우 184㎕)을 API 용액에 첨가하였다. 샘플을 0.1℃/min에서 5℃로 냉각시키고 1일 동안 두었다. 5℃에서 1일 후, 임의의 잔류 투명한 용액을 RT에서 뚜껑을 덮지 않은 채로 두어 증발시켰다. 현탁액을 5℃에서 여과하고 고체를 흡인 건조시키고 금속 웰 플레이트로 옮겼다.
초기 XRPD 분석 후, XRPD에 의해 무정형인 것으로 밝혀진 고체를 TBME (500㎕)에 현탁시키고 6일 동안 숙성(RT/50℃)시켰다. 용액이 증발 건조된 후, 생성된 검을 TBME (500㎕)로 처리하고 2일 동안 숙성시켰다. TBME에서의 숙성 이후에, 현탁액을 유리 슬라이드 상에 분주하고 공기 건조 후, 고체를 XRPD로 분석하였다.
XRPD 분석 후, 무정형이거나 유리 형태와 일치하는 것으로 확인된 샘플은 뚜껑을 제거하고, 건조되면, 샘플을 헵탄 (500㎕)으로 처리하고 4일 동안 다시 숙성하였다. 헵탄에서의 숙성 이후에, 현탁액을 유리 슬라이드 상에 분주하고 공기 건조시킨 후 XRPD로 분석하였다.
XRPD 분석 후, 무정형, 불량한 결정질, 또는 유리 염기 형태와 일치하는 것으로 밝혀진 샘플을 뚜껑을 덮지 않은 채로 두고 건조되면 샘플을 에틸 아세테이트(500㎕)로 처리하고 2일 동안 다시 숙성하였다. 에틸 아세테이트에서의 숙성 이후에, 현탁액을 편평한 실리콘 XRPD 샘플 홀더 상에 분주하고 공기 건조 후, 고체를 XRPD로 분석하였다.
화합물 IV-1의 용액에 산을 첨가하면, 무기 산을 포함하는 샘플은 검을 형성했지만, 유기 산을 포함하는 샘플은 투명한 용액으로 남아 있었다. 5℃로 냉각시킨 후, 더 이상의 샘플이 침강되지 않았지만 모든 샘플의 색이 황색으로부터 오렌지색으로 변하였다. 산 첨가 시 검으로 침전된 샘플 일부는 냉각 후 현탁액이 되었다. 그러나, HBr, 황산 및 인산으로부터의 샘플은 냉각 후에도 검으로 남아 있었으며 이어서 숙성되었다.
현탁액으로부터의 고체의 분석은 결정질 염이 HCl, p-톨루엔 설폰산, 메탄 설폰산 및 벤젠 설폰산으로부터 얻어졌음을 보여주었다. 이들 샘플은 모두 추가로 특성화되었다.
냉각 후 수득된 투명한 용액을 증발하도록 두었지만 모두 검이 되었다. 수득된 모든 검을 TBME로 처리하고 숙성시켰다. 이러한 숙성은 검을 현탁액으로 전환시켰지만, XRPD 분석 후 대부분은 여전히 무정형 고체이거나 유리 염기와 일치하였다. 황산으로부터의 샘플은 불량한 결정질 회절도를 나타내었다. 그러나, 고해상도 XRPD 분석 후에, 샘플이 추가의 특성화를 위해서는 결정성이 지나치게 불량하였으며 다른 샘플과 함께 숙성된 것으로 결정되었다.
잔여 샘플을 먼저 헵탄에서 추가로 숙성시킨 다음 에틸 아세테이트에서 숙성시켰다. 선별로부터는 더 이상 결정질 염을 얻지 못하였다. 황산 샘플은 추가의 숙성 후에도 결정화도가 증가하지 않는 것으로 나타났다.
클로라이드 염은 IC에 의해 존재하는 ~0.9eq 클로라이드를 갖는 모노 염이다. 예상보다 낮은 이러한 화학량론은, 결정질 유리 염기의 피크가 HCl 염의 XRPD 회절도에서 보이지 않았기 문에, 샘플이 무정형 유리 형태를 함유할 가능성이 있음을 나타낸다. 클로라이드 염은 10.1wt%의 TGA에 의한 큰 중량 손실을 나타내며, 이는 잔류 THF의 손실(1H NMR에 의해 확인), 염의 해리 및 카운터-이온의 손실 또는 열화로 인한 것일 수 있다. 또한 중량 손실은 DSC에서 흡열 및 큰 발열을 동반한다. 유리 형태와는 달리, 염의 DSC는 용융을 나타내는 급격한 흡열을 나타내지 않는다. 클로라이드 염은 40℃/75% RH에서 1주 후에 형태 변화가 나타나지 않았다.
토실레이트 염은 1H NMR에 의해 존재하는 ~1.0eq p-톨루엔 설포네이트를 갖는 모노 염이다. 토실레이트 염은 3.2wt%의 TGA에 의한 하나의 중량 손실을 나타내었고, 이러한 중량 손실은 염의 1H NMR에서 보여지는 잔류 THF의 양보다 약간 적다. 토실레이트 염은 클로라이드 염과 달리 두 번째로 더 큰 중량 손실을 나타내지 않지만 DSC에는 여전히 큰 발열이 존재한다. 이러한 염은 또한 용융을 나타내는 급격한 흡열을 나타내지 않는다. 토실레이트 염은 40℃/75% RH에서 1주 후에 형태가 변하는 것으로 밝혀졌다.
메실레이트 염은, 1H NMR 및 미량의 THF에 의해 존재하는 ~1.2eq 메탄 설포네이트와는 별도로 2.0 내지 2.8ppm과 7.0 내지 7.5ppm 사이의 스펙트럼 변화에 의해 표시되는 바와 같이, 1H NMR에서 분해를 나타낸다. 샘플은 또한 다른 염과 비교할 때 낮은 결정화도를 나타낸다. 메실레이트 염은 3.2wt%의 TGA에 의한 하나의 중량 손실을 나타내었고, 이러한 중량 손실은 염의 1H NMR에서 보여지는 잔류 THF의 양보다 약간 더 크다. 메실레이트 염은 클로라이드 염과는 달리 2차의 더 큰 중량 손실을 나타내지 않지만 DSC에 의해 총 3개의 작은 흡열 및 큰 발열을 나타낸다. 이러한 염은 또한 용융을 나타내는 급격한 흡열을 보이지 않는다. 메실레이트 염은 40℃/75% RH에서 1주 후에 결정화도를 손실하여 무정형 물질을 생성하는 것으로 밝혀졌다.
베실레이트 염은 1H NMR에 의해 존재하는 ~1.0eq 벤젠 설포네이트를 갖는 모노 염이다. 베실레이트 염은 5.0wt%의 TGA에 의한 하나의 중량 손실을 나타내었고, 이러한 중량 손실은 염의 1H NMR에서 보여지는 잔류 THF의 양보다 약간 더 크다. 베실레이트 염은 HCl 염과는 달리 2차의 더 큰 중량 손실을 나타내지 않지만, 2개의 흡열과 큰 발열이 여전히 DSC에 존재한다. 이러한 염은 또한 용융을 나타내는 급격한 흡열을 보이지 않는다. 베실레이트 염은 40℃/75% RH에서 1주 후에 형태가 변하는 것으로 밝혀졌다.
추가로 선택된 다형체 선별
토실레이트 염은 XPRD에 의한 고체 분석 후 2개의 상이한 다형체를 나타내었다. pTSA A형, THF에서 염 선별로부터 분리된 다형체는, 헵탄 (추가의 피크 포함), IPA, 10% 물/MeCN 및 10% 물/IPA로부터 생성되었다. pTSA B형은 13개 실험 중 8개 및 다양한 용매(에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, MEK, 아세톤, 에탄올, TBME, 메탄올 및 THF)로부터 생성되었다. pTSA B형은 이전에 40℃/75% RH에서 pTSA A형을 저장한 후에 나타났다. 물의 증발로부터의 샘플은 무정형 물질을 생성하였다.
실시예 18 - 6-(6-에티닐-2,4-디메틸피리딘-3-일)-5-(3-플루오로-4-((4-메틸피리미딘-2-일)옥시)페닐)-4,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (화합물 IV-1)의 용해도 측정
HCl A형은 용해도 분석을 위해 성공적으로 규모를 늘렸다. 토실레이트 염은 선별 샘플, pTSA B형에 대해 40℃/75% RH에서 저장한 후 보이는 것과 동일한 XRPD 패턴을 나타내었다. 토실레이트 염은 또한 소량의 과량의 p-톨루엔 설폰산을 함유하는 것으로 나타났다.
용해도 측정 결과는 표에 요약되어 있다. 모든 샘플은 SGF에서 가장 높은 용해도를 나타내었고, 유리 형태는 FaSSIF에서 가장 낮은 용해도를 보인 반면 상기 염은 FeSSIF에서 가장 낮은 용해도를 보였다. 2가지 염 모두 모든 매질에서 유리 형태에 비해 증가된 용해도를 나타낸다. 클로라이드 염은 모든 매질에서 토실레이트 염보다 더 가용성인 것으로 보인다.
클로라이드 염은 SGF에 완전히 용해되었으며, 용해도에 대해 보다 큰 값이 보고된다. 이는 또한 이러한 샘플에 대해 분석할 잔류 고체가 없음을 의미하였다. 남아있는 잔류 고체의 분석은 유리 형태 A형이 모든 매질에서 변하지 않고 남아 있음을 보여주었다. 클로라이드 염은 FeSSIF 및 FaSSIF 매질에서 클로라이드 염이 유리 형태 A형으로 전환되었다. 토실레이트 염은 SGF 및 FaSSIF에서 변하지 않고 유지되었지만, FeSSIF에서는 할당하기에는 결정질이 지나치게 불량하였다.
아래 나열된 항목을 포함하여 본원에 언급된 모든 간행물 및 특허는 각각의 개별 간행물 또는 특허가 구체적이고 개별적으로 참조로 포함된 것처럼 모든 목적을 위해 전체가 참조로 포함된다. 상충하는 경우, 본 문서의 모든 정의를 포함하여 본 출원이 우선한다.
실시예 19. 간내 담관암종(ICC) 및 다른 진행성 고형 종양이 있는 환자에서의 화합물 I-1의 최초의 사람 연구
1. 연구 목표
주요 목표
ㆍ 화합물 I-1의 MTD 및 RP2D 판정
ㆍ 화합물 I-1의 안전성 및 내약성 판정
부차적인 목표
ㆍ 차세대 핵산 시퀀싱에 의한 혈액 및 종양 조직의 FGFR2 등급 평가
ㆍ 화합물 I-1 및/또는 이의 대사물의 PK 프로파일 정의
ㆍ 혈액 표지자(예를 들어 CA 19-9, CEA, FGF23)를 모니터링하여 화합물 I-1의 약력학 평가
ㆍ RECIST에 따른 화합물 I-1의 예비 항종양 활성 특성화
1.1 탐색 목표
ㆍ FGFR2 유전자형과 반응의 상관관계
ㆍ 무진행 생존(free survival)(PFS) 및 전체 생존(overall survival)(OS)을 포함한 질환 진행의 다른 척도 탐색
ㆍ 약력학적 활성, 항종양 활성, 내성 및/또는 독성의 잠재적인 신규한 혈액 및 종양 조직 바이오마커 (예를 들어, 데옥시리보핵산 [DNA], 리보핵산 [RNA], 및/또는 단백질 마커)
ㆍ ICC 및 기타 진행성 고형암 환자의 삶의 질(quality of life)(QoL)의 변화 평가 (파트 2)
2. 연구 설계
이는, 화합물 I-1, ICC 및 다른 진행성 고형 종양을 갖는 환자에서 강력하고 고도로 선택성인 FGFR2 저해제인 화합물 I-1의 안전성, 내약성, PK, 약력학 및 예비 항신생물 활성을 평가하기 위해 설계된 1상, 공개 라벨의 FIH 연구이다. 상기 연구는 용량 증량(파트 1) 및 용량 확대(파트 2)의 2개 파트로 이루어진다. 2개 파트는, 표준 요법에 불응성인 질환, 표준 요법에 적절하게 반응하지 않은 질환, 표준 요법 또는 치유 요법이 존재하지 않는 질환을 갖거나, 표준 요법에 내약성이 없거나 표준 요법을 거부해야 하는 환자를 등록한다.
파트 1 용량-증량은 베이지안 최적 간격(Bayesian optimal interval)(BOIN) 설계를 사용하여 화합물 I-1의 MTD/RP2D를 판정한다. 용량 증량은 12명의 환자가 치료를 받고 하나의 용량 수준에서 용량 제한 독성(DLT)에 대해 평가될 때까지 3 내지 6명(최초 3개 용량 수준에 대해 1 내지 3명)의 코호트에 등록되며 이때 MTD 또는 RP2D가 판정될 수 있다. 연구의 용량 증량 부분 동안 등록될 총 환자 수는 화합물 I-1의 독성 프로파일 및 MTD에 도달하기 전에 시험된 용량 수준의 수에 따라 달라질 수 있다.
파트 2는 FGFR2 변경이 있는 절제 불가한 진행성 고형 종양 환자를 등록할 것이다. 환자는 파트 1에서 판정된 MTD/RP2D에서 화합물 I-1로 치료받게 되며 RECIST v1.1에 의해 측정 가능하거나 평가 가능한 질환이 있어야 한다.
3. 연구 의약품
화합물 I-1은 FGFR2의 경구 선택적 저해제다. 약물 제품(drug product)(DP)은 화합물 I-1 약물 물질을 제약 등급 부형제와 블렌딩한 다음 상기 블렌드를 캡슐에 채워 제형화한다. 화합물 I-1의 임상 연구 물질은 30수 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 병에 채워진 10mg, 50mg 및 100mg 캡슐로 공급된다. 캡슐은 1일 2회 경구 투여될 것이다.
4. 피험자 수
하기를 포함하는 대략 125명의 환자가 이 연구에 등록될 것이다:
ㆍ 파트 1에서 대략 50명의 환자
ㆍ 파트 2에서 대략 75명의 환자
파트 1에 등록될 참가자의 총 수는 관찰된 안전성 프로파일에 따라 달라지며, 이는 용량 코호트당 환자 수 및 MTD(최대 허용 용량) 및 RP2D(권장되는 2상 용량)를 규정하는데 요구되는 코호트의 수를 판정할 것이다.
5. 연구 모집단
주요 포함 기준:
1. 환자는 임의의 연구 특정 절차를 수행하기 전에 연구에 대한 서면 동의서를 제공할 의향이 있고 제공할 수 있다.
2. 환자는 18세 이상이다.
3. 환자는 표준 요법에 불응성인 질환, 표준 요법에 적절하게 반응하지 않은 질환, 표준 요법 또는 치유 요법이 존재하지 않는 질환을 가져야 하거나, 또는 환자는 표준 요법에 내약성이 없거나 표준 요법을 거부해야 한다.
4. 환자는 RECIST 1.1에 따라 측정 가능하거나 평가 가능한 질환이 있어야 한다.
5. 환자는 0-질환의 동부 종양학 협력 그룹(ECOG) 수행 등급(PS) 및 FGFR2 등급을 갖는다.
6. 환자는 다음에 의해 정의된 바와 같이 국소 평가에 따라 혈액 및/또는 종양에서 FGFR2 변경을 문서화하였다:
ㆍ FGFR2-융합에는 DNA 또는 RNA 시퀀싱에 의해 검출되는 발암성 FGFR2-융합 단백질을 생성하거나 FISH를 분해할 것으로 예상되는 게놈 전위가 포함된다.
ㆍ FGFR2-증폭에는 종양 조직에서 복제수≥8인 증폭된 FGFR2 유전자좌가 포함되어야 한다 [예를 들어, 차세대 시퀀싱(NGS) 또는 FGFR2 프로브당 FGFR2 배수 증폭≥4: 형광 제자리 하이브리드화(FISH)당 기준 비율≥4]. 순환 종양 DNA(ctDNA)에 대해 증폭 컷오프가 정의되지 않았다.
ㆍ FGFR2 돌연변이에는 다음과 같은 원발성 발암성 FGFR2 돌연변이 또는 후천적 FGFR2 내성 돌연변이 중 하나 이상이 포함되어야 한다: H167_N173del, S252X, P253X, Y375X, C382X, M537X, N549X, V564X, E565X, L617X, K641X, K659X, 및 R664X (번호 지정은 중간엽 이소형 IIIc을 기준으로 한다; X는 아미노 산 변화를 나타낸다). 다른 잠재적 발암성 및/또는 저항성 FGFR2 돌연변이가 고려될 수 있지만 등록 전에 스폰서의 승인을 받아야 한다.
ㆍ 파트 1에서 다른 잠재적인 FGFR2-의존성 종양 유형을 고려할 수 있다 (아래 참조)
파트 1:
7. 환자는 절제 불가한 ICC 또는 다른 절제 불가한 진행성 고형 종양의 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 진단을 갖는다.
8. 환자는 국소 평가에 따라 혈액 및/또는 종양 조직에서의 문서화된 FGFR2 게놈 변경(융합, 증폭, 또는 돌연변이)을 갖는다. 기타 잠재적 발암성 FGFR2 변경(예를 들어 FGFR2 단백질 또는 mRNA 과발현) 및 기타 종양 유형을 갖는 환자는 스폰서와 협의한 후 연구의 용량 증량(파트 1)에 적합할 수 있다.
9. 환자는 저장된 종양 조직(이용 가능한 경우)을 제공하는 데 동의하거나 FGFR2 등급을 평가하기 위해 치료 전 종양 생검(안전하고 의학적으로 실행 가능한 것으로 간주되는 경우)을 받을 의향이 있다. 환자에게 저장된 종양 조직이 없거나 종양 생검이 가능한 종양이 없는 경우, 환자는 스폰서와 상의하여 연구 대상이 될 수 있다.
파트 2:
10. 환자는 종양 유형 및 이전 치료 상태에 따라 등록한다:
a. 1군: 환자는 (혈액 및/또는 종양의 국소 평가에 따라) FGFR2 융합을 동반한 절제 불가한 ICC의 확인된 진단을 가져야 하며 pan-FGFR 저해제(예를 들어 페미가티닙, 에르다피티닙, 인피그라티닙, TAS-120)에 의한 사전 치료를 받는다.
b. 1군: 환자는 (혈액 및/또는 종양의 국소 평가에 따라) FGFR2 융합을 동반한 절제 불가한 ICC의 확인된 진단을 가져야 하며 pan-FGFR 저해제(예를 들어 페미가티닙, 에르다피티닙, 인피그라티닙, TAS-120)에 의한 사전 치료를 받지 않는다.
c. 1군: 환자는 (혈액 및/또는 종양의 국소 평가에 따라) ICC 이외의 FGFR2 융합을 동반한 절제 불가한 진행성 고형 종양을 갖는다.
d. 1군: 환자는 (혈액 및/또는 종양의 국소 평가에 따라) FGFR2 증폭을 동반한 절제 불가한 진행성 고형 종양을 갖는다.
e. 1군: 환자는 (혈액 및/또는 종양의 국소 평가에 따라) 발암성 FGFR2 돌연변이를 동반한 절제 불가한 진행성 고형 종양을 갖는다.
11. 환자는 FGFR2 등급을 판정하기 위해 연구 치료 개시 전에 종양 조직(저장 또는 새로 획득한 생검)을 제출해야 한다.
주요 배제 기준:
1. 환자의 암은 승인된 표적 요법에 순응하는 FGFR2 이외의 공지된 1차 동인 변경, 예를 들어 EGFR, ALK, ROS, RET, PI3K, HER2, BRAF를 갖는다.
2. 환자는 병력 또는 진행 중인 임상적으로 유의한 각막 또는 망막 장애를 갖는다.
3. 환자는 화합물 I-1의 최초 투여 전 14일 이내에 다음 중 하나를 갖는다:
g. 혈소판 수 < 75×109 /L
h. 절대 호중구 수(ANC) < 1×109 /L
i. 헤모글로빈 < 8 g/dL (적혈구 수혈 및 적혈구형성인자를 사용하여 8g/dL에 도달할 수 있지만, 화합물 I-1을 최초 투여하기 최소 2주 전에 투여되어야 한다)
j. 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 또는 알라닌 아미노전이효소(ALT) > 3×정상 상한(ULN) (간 전이가 없는 경우); > 5×ULN (간 전이가 있는 경우).
k. 전체 빌리루빈 > 1.5×ULN; > 3×ULN (직접 빌리루빈을 동반함) > 1.5×ULN (길버트병의 존재하에)
l. 추정된 (코크로프트-골트 식) 또는 측정된 크레아티닌 청소율 < 50mL/min
4. 환자는 공지된 활성 인체 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 활성 B형 간염 바이러스(HBV) 및/또는 C형 간염 바이러스(HCV)를 갖는다. 테스트는 불필요하다.
5. 환자는 QTcF > 480msec를 갖는다. 환자는 연장된 QT 증후군 또는 다형성심실빈맥의 병력을 갖는다. 환자는 연장된 QT 증후군의 가족력을 갖는다.
6. 환자는 뉴욕 심장 협회(NYHA) 분류에 따른 울혈성 심부전 III 또는 IV 등급; 지난 6개월 이내의 심근경색증 또는 불안정 협심증, 조절되지 않는 고혈압(3등급 이상), 또는 QT 연장을 유발할 수 있는 서맥성 부정맥을 포함하여 임상적으로 유의하고 조절되지 않는 부정맥(예를 들어 II형 2도 심장 차단 또는 3도 심장 차단)을 포함하는, 임상적으로 유의하고 조절되지 않는 심혈관 질환을 갖는다.
7. 환자는 중추신경계(CNS) 전이, 또는 진행성 신경학적 증상과 연관되거나 CNS 질환을 조절하기 위해 증가하는 용량의 코르티코스테로이드를 필요로 하는 원발성 CNS 종양을 갖는다. 환자가 CNS 질환의 관리를 위해 코르티코스테로이드를 필요로 하는 경우, 용량은 1회 사이클 1일(Cycle 1 Day 1)(C1D1) 이전에 2주 동안 안정적이다. 안정하거나 무증상인 CNS 전이 또는 원발성 CNS를 갖는 환자는 스폰서와의 협의 후 자격이 될 수 있다.
8. 환자는 화합물 I-1의 최초 투여 전 14일 또는 5 반감기 이내에 전신 항신생물 요법 또는 방사선요법을 받는다. 화합물 I-1은 조사자가 안전하고 환자에게 최선의 이익이라고 간주하는 경우 이전 요법의 5 반감기의 5일 이내에 개시될 수 있다. 이는 투약 전에 스폰서의 승인을 받아야 한다.
9. 환자는 C1D1 전 4주 이내에 국소 간 요법(예를 들어 TACE 또는 Y90)을 받는다.
10. 환자는 화합물 I-1의 최초 투여의 14일 이내에 호중구 성장 인자 지원을 받는다.
11. 환자는 화합물 I-1 투여 개시 전 적어도 2주 전에 중단할 수 없는 금지 약물 또는 한방 치료를 필요로 한다.
12. 환자는 화합물 I-1의 최초 투여의 14일 이내에 대수술(중심 정맥 카테터 배치, 종양 바늘 생검, 및 공급관 배치와 같은 절차는 대수술 절차로 간주되지 않는다)을 갖는다. 연구 센터는 스폰서와 다른 경미한 수술에 대해 논의해야 한다.
13. 환자는 지난 1년 이내에 진단되었거나 치료가 필요한 또 다른 원발성 악성종양의 병력을 갖는다. 다음의 이전 악성종양들은 배제되지 않는다: 완전히 절제된 기저 세포 및 편평 세포 피부암, 근치적으로 치료된 국소 전립선암, 근치적으로 치료된 국소 갑상선암, 및 임의 부위의 완전 절제된 상피내 암종.
14. 환자가 예정된 방문, 약물 투여 계획, 실험실 테스트, 또는 기타 연구 절차 및 연구 제한 사항을 준수할 의사가 없거나 준수할 수 없다.
15. 폐경 후 또는 외과적 불임이 아니라면, 화합물 I-1 투여 기간 동안 및 화합물 I-1의 최종 투여 후 적어도 30일 동안 성교를 금하거나 고도로 효과적인 피임을 원하지 않는 여성. 외과적으로 불임이 아닌 경우, 화합물 I-1 투여 기간 동안 및 화합물 I-1의 최종 투여 후 적어도 90일 동안 성교를 금하거나 고도로 효과적인 피임을 원하지 않는 남성.
16. 화합물 I-1의 최초 투여 전 7일 이내에 얻은 임신과 일치하는 혈청 베타 인간 융모막 성선자극호르몬(β-hCG) 임신 검사로 기록된 임신 여성. β hCG 값이 임신 범위 내에 있지만 임신하지 않은(위양성) 여성은 임신이 배제된 후 스폰서의 서면 동의를 받아 등록할 수 있다. 가임 여성(1년 이상 폐경 후, 양측 난관 결찰, 양측 난소절제술, 자궁절제술)은 혈청 β-hCG 검사가 필요하지 않다.
17. 여성인 경우, 환자는 모유 수유 중이다.
18. 환자는 이전에 또는 진행 중인 임상적으로 중요한 질환, 의학적 상태, 수술 이력, 신체 소견, 또는 검사자의 의견으로 환자의 안전에 영향을 끼칠 수 있는 검사실 이상을 갖거나; 화합물 I-1의 흡수, 분포, 대사 또는 배설을 변경하거나; 또는 연구 결과의 평가를 손상시킨다.
6. 평가 기준
주요한 기준
ㆍ MTD 및 RP2D
ㆍ 부작용(AE), 심각한 AE(SAE), 활력 징후의 변화, 심전도(ECG)의 화합물 I-1에 대한 유형, 빈도, 중증도, 시기 및 관계에 의해 평가된 화합물 I-1의 전반적인 안전성 프로파일 및 안전성 실험실 테스트. 모든 AE 및 SAE는 CTCAE 버전 5.0에 따라 수집되고 등급이 매겨진다.
부차적인 기준
ㆍ 혈액 및 종양 조직의 FGFR2 유전자형
ㆍ 최대 농도(Cmax), 최대 농도까지의 시간(Tmax), 최대 농도(Cmax), 최대 농도까지의 시간(Tmax), 청소율(clearance)(CL), 및 기타 관련 매개변수를 포함하지만 이에 한정되지 않는 화합물 I-1의 PK 매개변수
ㆍ 약력학적 매개변수: 혈액 표시자(예를 들어 CA 19-9, CEA, FGF23)를 포함하지만 이에 한정되지 않음
ㆍ RECIST 1.1에 따른 전체 반응률(ORR), 반응 기간(DOR), 및 질환 통제율(DCR)
탐구
ㆍ FGFR2 유전자형 대 반응
ㆍ 다른 탐색적 바이오마커의 수준 및 임상 활동과의 잠재적 관계
ㆍ 중앙값, 6개월 및 9개월 PFS를 포함한 질환 진행의 기타 척도; 중앙값, 6개월 및 12개월 OS
ㆍ ICC 및 기타 진행성 고형 종양을 갖는 환자에 대해, 암 핵심 QoL 설문지의 연구 및 치료를 위한 유럽 기구(European Organization for Research and Treatment of Cancer Core QoL Questionnaire)(EORTC QLQ-C30)에서 평가한 환자 보고 결과의 변화
7. 통계적 방법
상기 연구의 용량 증량 파트 1을 위해 BOIN 설계가 적용될 것이다. MTD는 모든 용량 수준에서 등장성 회귀를 사용하여 주기 1 DLT를 기반으로 판정된다. 파트 1의 샘플 크기는 실제 용량 수준 및 관찰된 DLT 수에 따라 달라진다.
용량 확장 파트 2의 경우, 샘플 크기는 FGFR2 등급에 근거하여 5개 군(각 군에 대해 n=15)으로부터 총 75명의 환자인 것으로 추정된다. 공식적인 샘플 크기 고려 사항은 적용되지 않는다. 1개 군당 15명의 환자 샘플 크기에서 ORR에 대한 95% 신뢰 구간(CI)의 절반 너비는 최대 25%이다. 예를 들어, 7/15 응답이 관찰된다면 이는 ORR 47% 및 95% CI(25%, 70%)에 해당한다.
적절한 경우 선택된 인구통계학적, 안전성, PK, 약력학, 이미징 및 바이오마커 데이터에 대한 기술 통계가 제공될 것이다. 연속 데이터에 대한 기술 통계에는 평균, 중앙값, 표준 편차 및 범위가 포함되며 범주 데이터는 95% CI를 포함한 빈도 및 백분율을 사용하여 요약된다. 효능 분석으로는 RECIST v1.1에 의한 ORR, DOR, DCR, PFS 및 OS가 포함된다.
참조에 의한 통합
하기 항목들을 포함하는 본원에 언급된 모든 간행물 및 특허는 각각의 개별 간행물 또는 특허가 구체적이고 개별적으로 참조로 포함된 것과 마찬가지로 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로 포함된다. 상충하는 경우, 본원의 정의를 포함하여 본 출원이 우선한다.
등가물
본 발명의 특정 양태가 논의되었지만, 상기 명세서는 예시적이며 제한적이지 않다. 본 명세서를 검토하면, 본 발명의 다수의 변형태가 숙련가에게 명백할 것이다. 본 발명의 전체 범주는 청구범위, 등가물들의 전체 범주, 및 명세서, 이러한 변형태를 참조하여 결정되어야 한다. 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에서 사용된 성분들의 양, 반응 조건들 등을 나타내는 모든 숫자는 모든 경우에 있어서 "약"이라는 용어에 의해 수정되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 달리 표시되지 않는 한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 기재된 수치 매개변수는 본 발명에 의해 얻고자 하는 원하는 특성들에 따라 변할 수 있는 근사치이다.
Claims (45)
- 화학식 I-1의 화합물 또는 이의 용매화물인, 고체 형태의 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물은 무정형인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 고체 형태는 결정질인, 화합물.
- 제3항에 있어서, 상기 고체 형태는 A형인, 화합물.
- 제3항에 있어서, 상기 고체 형태는 B형인, 화합물.
- 제3항에 있어서, 상기 고체 형태는 C형인, 화합물.
- 제3항에 있어서, 상기 고체 형태는 D형인, 화합물.
- 제3항에 있어서, 상기 고체 형태는 E형인, 화합물.
- 제3항에 있어서, 상기 고체 형태는 F형인, 화합물.
- 제3항에 있어서, 상기 고체 형태는 G형인, 화합물.
- 제3항에 있어서, 상기 고체 형태는 H형인, 화합물.
- 제3항에 있어서, 상기 고체 형태는 I형인, 화합물.
- 제3항에 있어서, 상기 고체 형태는 J형인, 화합물.
- 제3항에 있어서, 상기 고체 형태는 K형인, 화합물.
- 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 용매화물.
여기서,
m은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9이고;
n은 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 또는 3이고;
X는 염산, 브롬화수소산, 황산, p-톨루엔 설폰산, 메탄 설폰산, 벤젠 설폰산, 또는 말레산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 제15항에 있어서, 상기 화합물은 화합물 I-2, 화합물 I-3, 화합물 I-4, 화합물 I-5, 화합물 I-6, 화합물 I-7, 및 화합물 I-8로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 화합물은 고체 형태인, 화합물.
- 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 화합물은 무정형인, 화합물.
- 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 화합물은 결정질인, 화합물.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제20항에 따른 약제학적 조성물을 치료 유효량으로 FGFR2 활성의 저해를 필요로 하는 피험자에게 투여함을 포함하는, 상기 피험자에서의 FGFR2 활성의 저해 방법.
- 제21항에 있어서, 항체, 항체-약물 접합체, 면역조절제, 또는 히스톤 탈아세틸화효소 저해제를 치료 유효량으로 투여함을 추가로 포함하는, 방법.
- 제21항 또는 제22항에 있어서, 상기 피험자는 사람인, 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제20항에 따른 약제학적 조성물을 치료 유효량으로 장애의 치료를 필요로 하는 피험자에게 투여함을 포함하는, 상기 피험자에서의 장애의 치료 방법.
- 제24항에 있어서, 항체, 항체-약물 접합체, 면역조절제, 또는 히스톤 탈아세틸화효소 저해제를 치료 유효량으로 투여함을 추가로 포함하는, 방법.
- 제24항 또는 제25항에 있어서, 상기 장애는 간내 담관암종, 간세포 암종, 유방암, 전립선암, 폐 편평 세포 암종, 갑상선암, 위암, 난소암, 직장암, 자궁내막 암종, 비-소세포 폐암, 및 요로상피암으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 키트.
- 제27항에 있어서, 상기 고체 형태 또는 화합물로부터 환자에게 투여하기에 적합한 약제학적 조성물의 제조를 설명하는 서면 지침서를 추가로 포함하는, 키트.
- 제28항에 있어서, 생성된 조성물을 상기 환자에게 투여하는 방법을 설명하는 서면 지침서를 추가로 포함하는, 키트.
- 제27항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는, 키트.
- 제3항에 따른 결정질 형태의 제조 방법으로서, a) EtOH, ACN, MEK, EtOAc, IPAc, IPA, THF, MtBE, 톨루엔, 1,4 디옥산 및 물 중의 하나 이상을 포함하는 용매 중의 화합물 I-1의 용액을 제조하는 단계; b) 상기 용액을 가열하여 상기 화합물 I-1을 완전히 용해시키는 단계; c) 고체가 상기 용액으로부터 침강되도록 온도를 조정하는 단계; 및 d) 상기 결정질 형태의 화합물 I-1을 단리시키는 단계를 포함하는, 방법.
- 제31항에 있어서, 상기 용매는 EtOH인, 방법.
- 제31항에 있어서, 상기 용매는 ACN을 포함하는, 방법.
- 제31항에 있어서, 상기 용매는 EtOAc를 포함하는, 방법.
- 제31항에 있어서, 상기 용매는 IPA를 포함하는, 방법.
- 제31항에 있어서, 상기 용매는 THF를 포함하는, 방법.
- 제31항에 있어서, 상기 용매는 MtBE를 포함하는, 방법.
- 제31항에 있어서, 상기 용매는 톨루엔을 포함하는, 방법.
- 제31항에 있어서, 상기 용매는 1,4 디옥산을 포함하는, 방법.
- 제31항에 있어서, 상기 용매는 EtOH 및 물(9v/1v)을 포함하는, 방법.
- 제31항에 있어서, 상기 용액의 가열은 상기 용액을 약 50℃로 가열하는 것을 포함하는, 방법.
- 제31항에 있어서, 상기 온도의 조정은 상기 용액을 약 5℃로 냉각시키는 것을 포함하는, 방법.
- 화학식 I-1의 화합물의 제조 방법으로서, 상기 방법은 화학식 I-2의 화합물을 HCl 용액으로 산성화시켜 화학식 I-1의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제43항에 있어서, 메틸아크릴산 무수물을 화학식 3의 화합물과 반응시켜 화학식 I-2의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제43항 또는 제44항에 있어서, 화학식 1의 화합물을 화학식 2의 화합물과 커플링함으로써 화학식 3의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
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