JP2023549572A - Ｆｇｆｒ阻害剤、ならびにこれを作製および使用する方法 - Google Patents

Ｆｇｆｒ阻害剤、ならびにこれを作製および使用する方法 Download PDF

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ジェスロ ビーミッシュ－クック，
ゾーイ プレンティス，
トーマス ケンドル，
アーロン ドゥマス，
エリザベス アイザック，
ピエラ トリンケラ，
オレクサンドル ズラコフスキー，
オサマ スレイマン，
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リレー セラピューティクス， インコーポレイテッド
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Abstract

本開示は、Ｎ－（４－（４－アミノ－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）メタクリルアミド、その塩、その共結晶およびその変形体の結晶形態を部分的に対象とする。本開示は、一般に、式Ｉ～ＩＶの化合物およびそれらの溶媒和物、ならびにそれらの結晶形態を対象とする。別の態様では、本明細書に記載されている化合物もしくはその溶媒和物、または結晶形態、および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物が本明細書において提供される。

Description

関連出願への相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０２０年１１月１８日出願の米国仮出願第６３／１１５，３１９号の利益を主張する。
背景
線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３およびＦＧＦＲ４）は、細胞外リガンド結合ドメインおよび細胞内チロシンキナーゼドメインからなる受容体チロシンキナーゼである。ＦＧＦリガンドの結合により、細胞内ドメインにおいて受容体の二量化および立体構造変化がもたらされ、キナーゼドメインおよび細胞内尾部の分子間リン酸基転移に至る。リン酸化残基は、下流のシグナル伝達カスケードを促すアダプタータンパク質のためのドッキング部位として働き、増殖、生存、分化、移動および血管新生を含めた細胞挙動をもたらす。調節解除されたＦＧＦＲシグナル伝達は、ＦＧＦＲ遺伝子増幅または融合、ＦＧＦＲミスセンス変異、エピジェニック調節因子および／もしくは転写調節因子の調節異常に起因する受容体の過剰発現、または腫瘍微小環境におけるＦＧＦリガンドの上方調節を介して起こり得る。ＦＧＦＲは、多数の細胞タイプに発現する。こうして、異常なＦＧＦＲシグナル伝達は、多数の腫瘍タイプにわたる腫瘍形成、腫瘍進行および治療への抵抗性に関与している（ＦＧＦＲシグナル伝達の総説に関しては、N. Turner and R. Grose, Nat. Rev. Cancer 2010, 10:116-129およびそれらに引用されている参照文献を参照されたい）。
多数のＦＧＦＲにより変化したがんにおいて、汎ＦＧＦＲ１～３阻害剤が、臨床応答を生じるが、オンターゲットの毒性のためにこれらの阻害剤の投薬は限定される。汎ＦＧＦＲ阻害の最も一般的な有害効果の１つは、高リン血症である。リン酸再吸収の調節は、ＦＧＦＲ３およびＦＧＦＲ１によって媒介される。したがって、ＦＧＦＲ１を温存するＦＧＦＲ選択的阻害剤が必要とされている（J. Gattineni et al., Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2014, 306:F351-F358; X. Han et al., PLoS One 2016, 11:e0147845）ＦＧＦＲ２遺伝子融合を内包するがん、ならびにＦＧＦＲ２増幅および／またはＦＧＦＲ２活性化変異を有するがんは、汎ＦＧＦＲ阻害に対して応答することが実証されているが、低い奏効率および短い奏効期間は、それらが毒性によって制限されたことを示唆する。したがって、ＦＧＦＲ２選択的阻害剤化合物、ならびにがんおよび他の障害をこれらの化合物により処置するための方法が必要とされている。（汎ＦＧＦＲ１～３阻害剤および臨床応答の総説に関しては、I. S. Babina and N.C. Turner, Nat. Rev. Cancer 2017, 17:318-332; M. Katoh, Nat. Rev. Clin. Oncol. 2019, 16:105-122およびそれらに引用されている参照文献を参照されたい）。
多形は、１種より多い結晶格子配列で結晶化する物質の能力である。結晶化または多形は、原薬の固体状態特性の多数の態様に影響を及ぼし得る。結晶形態は、アモルファス形態とはかなり異なることがあり、物質の異なる結晶形は、溶解度、溶出速度および／または生体利用率を含めた、多数の点において、相互にかなり異なることがある。一般に、所与の化合物が、様々な結晶性固体状態形態を形成するか否かを予測することは困難である。これらの結晶性固体状態形態の物理特性を予測することは、さらにより困難である。さらに、ある特定の製剤、例えば、皮下使用に好適な製剤のための、治療剤の結晶形態を有することが利点であり得る。
N. Turner and R. Grose, Nat. Rev. Cancer 2010, 10:116-129 J. Gattineni et al., Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2014, 306:F351-F358 X. Han et al., PLoS One 2016, 11:e0147845 I. S. Babina and N.C. Turner, Nat. Rev. Cancer 2017, 17:318-332 M. Katoh, Nat. Rev. Clin. Oncol. 2019, 16:105-122
発明の要約
本開示は、一般に、式Ｉ～ＩＶの化合物およびそれらの溶媒和物、ならびにそれらの結晶形態を対象とする。
一態様では、式（Ｉ）の化合物
Figure 2023549572000002
 またはその溶媒和物が、本明細書において提供される（式中、Ｘ、ｍおよびｎはそれぞれ、独立して、本明細書における実施形態において定義および記載されている通りである）。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物は、本明細書に記載されている結晶形態である。
別の態様では、式（ＩＩ）の化合物
Figure 2023549572000003
 またはその溶媒和物が、本明細書において提供される（式中、Ｘ、ｐおよびｑはそれぞれ、独立して、本明細書における実施形態において定義および記載されている通りである）。一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその溶媒和物は、本明細書に記載されている結晶形態である。
別の態様では、式（ＩＩＩ）の化合物
Figure 2023549572000004
 またはその溶媒和物が、本明細書において提供される（式中、Ｘ、ｒおよびｓはそれぞれ、独立して、本明細書における実施形態において定義および記載されている通りである）。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその溶媒和物は、本明細書に記載されている結晶形態である。
別の態様では、式（ＩＶ）の化合物
Figure 2023549572000005
 またはその溶媒和物が、本明細書において提供される（式中、Ｘ、ｔおよびｕはそれぞれ、独立して、本明細書における実施形態において定義および記載されている通りである）。一部の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその溶媒和物は、本明細書に記載されている結晶形態である。
別の態様では、本明細書に記載されている化合物もしくはその溶媒和物、または結晶形態、および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物が本明細書において提供される。
別の態様では、ＦＧＦＲ２活性を阻害するため、ならびに本明細書に記載されている障害、疾患および／または状態を処置するための、本明細書に記載されている化合物もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態もしくは医薬組成物を使用する方法が、本明細書において提供される。
図１Ａは、化合物Ｉ－１の形態ＡのＸ線回折パターンを図示する。
図１Ｂは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）による、化合物Ｉ－１の形態Ａの特徴付けを図示する。
図１Ｃは、熱重量分析（ＴＧＡ）による、化合物Ｉ－１の形態Ａの特徴付けを図示する。
図１Ｄは、動的水蒸気収着（ＤＶＳ）による、化合物Ｉ－１の形態Ａの特徴付けを図示する。
図２Ａは、化合物Ｉ－１の形態ＢのＸ線回折パターンを図示する。
図２Ｂは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）による、化合物Ｉ－１の形態Ｂの特徴付けを図示する。
図２Ｃは、熱重量分析（ＴＧＡ）による、化合物Ｉ－１の形態Ｂの特徴付けを図示する。
図２Ｄは、動的水蒸気収着（ＤＶＳ）による、化合物Ｉ－１の形態Ｂの特徴付けを図示する。
図３Ａは、化合物Ｉ－１の形態ＣのＸ線回折パターンを図示する。
図３Ｂは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）による、化合物Ｉ－１の形態Ｃの特徴付けを図示する。
図３Ｃは、熱重量分析（ＴＧＡ）による、化合物Ｉ－１の形態Ｃの特徴付けを図示する。
図３Ｄは、動的水蒸気収着（ＤＶＳ）による、化合物Ｉ－１の形態Ｃの特徴付けを図示する。
図４Ａは、化合物Ｉ－１の形態ＤのＸ線回折パターンを図示する。
図４Ｂは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）による、化合物Ｉ－１の形態Ｄの特徴付けを図示する。
図４Ｃは、熱重量分析（ＴＧＡ）による、化合物Ｉ－１の形態Ｄの特徴付けを図示する。
図４Ｄは、動的水蒸気収着（ＤＶＳ）による、化合物Ｉ－１の形態Ｄの特徴付けを図示する。
図４Ｅは、４００ＭＨｚにおける、Ｄ６－ＤＭＳＯ中での１Ｈ核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）による、化合物Ｉ－１の形態Ｄの特徴付けを図示する。
図５Ａは、化合物Ｉ－１の形態ＥのＸ線回折パターンを図示する。
図５Ｂは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）による、化合物Ｉ－１の形態Ｅの特徴付けを図示する。
図６Ａは、化合物Ｉ－１の形態ＦのＸ線回折パターンを図示する。
図６Ｂは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）による、化合物Ｉ－１の形態Ｆの特徴付けを図示する。
図６Ｃは、熱重量分析（ＴＧＡ）による、化合物Ｉ－１の形態Ｆの特徴付けを図示する。
図６Ｄは、動的水蒸気収着（ＤＶＳ）による、化合物Ｉ－１の形態Ｆの特徴付けを図示する。
図７Ａは、化合物Ｉ－１の形態ＧのＸ線回折パターンを図示する。
図７Ｂは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）による、化合物Ｉ－１の形態Ｇの特徴付けを図示する。
図７Ｃは、熱重量分析（ＴＧＡ）による、化合物Ｉ－１の形態Ｇの特徴付けを図示する。
図７Ｄは、動的水蒸気収着（ＤＶＳ）による、化合物Ｉ－１の形態Ｇの特徴付けを図示する。
図８Ａは、化合物Ｉ－１の形態ＨのＸ線回折パターンを図示する。
図８Ｂは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）による、化合物Ｉ－１の形態Ｈの特徴付けを図示する。
図８Ｃは、熱重量分析（ＴＧＡ）による、化合物Ｉ－１の形態Ｈの特徴付けを図示する。
図８Ｄは、動的水蒸気収着（ＤＶＳ）による、化合物Ｉ－１の形態Ｈの特徴付けを図示する。
図９Ａは、化合物Ｉ－１の形態ＩのＸ線回折パターンを図示する。
図９Ｂは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）による、化合物Ｉ－１の形態Ｉの特徴付けを図示する。
図９Ｃは、熱重量分析（ＴＧＡ）による、化合物Ｉ－１の形態Ｉの特徴付けを図示する。
図９Ｄは、動的水蒸気収着（ＤＶＳ）による、化合物Ｉ－１の形態Ｉの特徴付けを図示する。
図９Ｅは、４００ＭＨｚにおける、Ｄ６－ＤＭＳＯ中での１Ｈ核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）による、化合物Ｉ－１の形態Ｉの特徴付けを図示する。
図１０Ａは、化合物Ｉ－１の形態ＪのＸ線回折パターンを図示する。
図１０Ｂは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）による、化合物Ｉ－１の形態Ｊの特徴付けを図示する。
図１０Ｃは、熱重量分析（ＴＧＡ）による、化合物Ｉ－１の形態Ｊの特徴付けを図示する。
図１０Ｄは、動的水蒸気収着（ＤＶＳ）による、化合物Ｉ－１の形態Ｊの特徴付けを図示する。
図１１Ａは、化合物Ｉ－１の形態ＫのＸ線回折パターンを図示する。
図１１Ｂは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）による、化合物Ｉ－１の形態Ｋの特徴付けを図示する。
図１１Ｃは、熱重量分析（ＴＧＡ）による、化合物Ｉ－１の形態Ｋの特徴付けを図示する。
図１１Ｄは、動的水蒸気収着（ＤＶＳ）による、化合物Ｉ－１の形態Ｋの特徴付けを図示する。
図１２は、化合物Ｉ－１の形態Ａ～Ｋに対応するパターン１～１１を生成する手順を図示する。パターン１は、形態Ａに相当する。パターン２は、形態Ｂに相当する。パターン３は、形態Ｃに相当する。パターン４は、形態Ｄに相当する。パターン５は、形態Ｅに相当する。パターン６は、形態Ｆに相当する。パターン７は、形態Ｇに相当する。パターン８は、形態Ｈに相当する。パターン９は、形態Ｉに相当する。パターン１０は、形態Ｊに相当する。パターン１１は、形態Ｋに相当する。
図１３Ａは、化合物Ｉ－２（遊離形態）のＸ線回折パターン１～５（形態Ａ～Ｅ）を図示する。
図１３Ｂは、化合物Ｉ－２（遊離形態）の形態ＢのＸ線回折パターンを図示する。
図１３Ｃは、４００ＭＨｚにおける、Ｄ６－ＤＭＳＯ中での１Ｈ核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）による、化合物Ｉ－２の形態Ｂの特徴付けを図示する。
図１３Ｄは、熱重量分析（下）および示差走査熱量測定（上）による、化合物Ｉ－２の形態Ｂの特徴付けを図示する。
図１３Ｅは、４０Ｃ、７５％の相対湿度および２５Ｃ、９７％の相対湿度において、静的保管前および後の化合物Ｉ－２の形態ＢのＸ線回折パターンを図示する。
図１４Ａは、４０Ｃおよび７５％の相対湿度において、保管前および１週間の保管後の化合物Ｉ－３（ＨＢｒ塩）の形態ＡのＸ線回折パターンを図示する。
図１４Ｂは、４００ＭＨｚにおける、Ｄ６－ＤＭＳＯ中での１Ｈ核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）による、化合物Ｉ－３の形態Ａの特徴付けを図示する。
図１４Ｃは、熱重量分析（上）および示差走査熱量測定（下）による、化合物Ｉ－３の形態Ａの特徴付けを図示する。
図１５Ａは、４０Ｃおよび７５％の相対湿度において、保管前および１週間の保管後の化合物Ｉ－４（硫酸塩）の形態ＢのＸ線回折パターンを図示する。
図１５Ｂは、４００ＭＨｚにおける、Ｄ６－ＤＭＳＯ中での１Ｈ核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）による、化合物Ｉ－４の形態Ｂの特徴付けを図示する。
図１５Ｃは、熱重量分析（上）および示差走査熱量測定（下）による、化合物Ｉ－４の形態Ｂの特徴付けを図示する。
図１６Ａは、４０Ｃおよび７５％の相対湿度において、保管前および１週間の保管後の化合物Ｉ－５（ｐ－トシル酸塩）の形態ＡのＸ線回折パターンを図示する。
図１６Ｂは、４００ＭＨｚにおける、Ｄ６－ＤＭＳＯ中での１Ｈ核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）による、化合物Ｉ－５の形態Ａの特徴付けを図示する。
図１６Ｃは、熱重量分析（上）および示差走査熱量測定（下）による、化合物Ｉ－５の形態Ａの特徴付けを図示する。
図１７Ａは、４０Ｃおよび７５％の相対湿度において、保管前および１週間の保管後の化合物Ｉ－６（メシル酸塩）の形態ＡのＸ線回折パターンを図示する。
図１７Ｂは、４００ＭＨｚにおける、Ｄ６－ＤＭＳＯ中での１Ｈ核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）による、化合物Ｉ－６の形態Ａの特徴付けを図示する。
図１７Ｃは、熱重量分析（上）および示差走査熱量測定（下）による、化合物Ｉ－６の形態Ａの特徴付けを図示する。
図１８Ａは、４０Ｃおよび７５％の相対湿度において、保管前および１週間の保管後の化合物Ｉ－７（ベシル酸塩）の形態ＡのＸ線回折パターンを図示する。
図１８Ｂは、４００ＭＨｚにおける、Ｄ６－ＤＭＳＯ中での１Ｈ核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）による、化合物Ｉ－７の形態Ａの特徴付けを図示する。
図１８Ｃは、熱重量分析（上）および示差走査熱量測定（下）による、化合物Ｉ－７の形態Ａの特徴付けを図示する。
図１９Ａは、４０Ｃおよび７５％の相対湿度において、保管前および１週間の保管後の化合物Ｉ－８（マレイン酸塩）の形態ＡのＸ線回折パターンを図示する。
図１９Ｂは、４００ＭＨｚにおける、Ｄ６－ＤＭＳＯ中での１Ｈ核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）による、化合物Ｉ－８の形態Ａの特徴付けを図示する。
図１９Ｃは、熱重量分析（上）および示差走査熱量測定（下）による、化合物Ｉ－８の形態Ａの特徴付けを図示する。
図２０は、化合物Ｉ－２のフマル酸共結晶の形態ＡのＸ線回折パターンを図示する。
図２１は、化合物Ｉ－２のマロン酸共結晶の形態ＡのＸ線回折パターンを図示する。
図２２は、化合物Ｉ－２の安息香酸共結晶の形態ＡのＸ線回折パターンを図示する。
図２３は、化合物Ｉ－２のベンズアミド共結晶の形態ＡのＸ線回折パターンを図示する。
図２４Ａは、化合物ＩＩ－１（遊離形態）の形態ＡのＸ線回折パターンを図示する。
図２４Ｂは、４００ＭＨｚにおける、Ｄ６－ＤＭＳＯ中での１Ｈ核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）による、化合物ＩＩ－１の形態Ａの特徴付けを図示する。
図２４Ｃは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）による、化合物ＩＩ－１の形態Ａの特徴付けを図示する。
図２４Ｄは、熱重量分析（ＴＧＡ）による、化合物ＩＩ－１の形態Ａの特徴付けを図示する。
図２４Ｅは、７日間、４０℃／７５％ＲＨで保管した後（上）の、化合物ＩＩ－１の形態Ａ（下）のＸＲＰＤディフラクトグラムを図示する。
図２５Ａは、化合物ＩＩ－１（遊離形態）の形態ＢのＸ線回折パターンを図示する。
図２５Ｂは、４００ＭＨｚにおける、Ｄ６－ＤＭＳＯ中での１Ｈ核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）による、化合物ＩＩ－１の形態Ｂの特徴付けを図示する。
図２５Ｃは、熱重量分析（上）および示差走査熱量測定（下）による、化合物ＩＩ－１の形態Ｂの特徴付けを図示する。
図２５Ｄは、７日間、４０℃／７５％ＲＨで保管した後（上）の、化合物ＩＩ－１の形態Ｂ（下）のＸＲＰＤディフラクトグラムを図示する。
図２６Ａは、化合物ＩＩ－２（塩酸塩）の形態ＡのＸ線回折パターンを図示する。
図２６Ｂは、４００ＭＨｚにおける、Ｄ６－ＤＭＳＯ中での１Ｈ核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）による、化合物ＩＩ－２の形態Ａの特徴付けを図示する。
図２６Ｃは、熱重量分析（上）および示差走査熱量測定（下）による、化合物ＩＩ－２の形態Ａの特徴付けを図示する。
図２６Ｄは、７日間、４０℃／７５％ＲＨで保管した後（上）の、化合物ＩＩ－２の形態Ａ（下）のＸＲＰＤディフラクトグラムを図示する。
図２７Ａは、化合物ＩＩ－３（臭化水素酸塩）の形態ＡのＸ線回折パターンを図示する。
図２７Ｂは、４００ＭＨｚにおける、Ｄ６－ＤＭＳＯ中での１Ｈ核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）による、化合物ＩＩ－３の形態Ａの特徴付けを図示する。
図２７Ｃは、熱重量分析（上）および示差走査熱量測定（下）による、化合物ＩＩ－３の形態Ａの特徴付けを図示する。
図２７Ｄは、７日間、４０℃／７５％ＲＨで保管した後（上）の、化合物ＩＩ－３の形態Ａ（下）のＸＲＰＤディフラクトグラムを図示する。
図２８Ａは、化合物ＩＩ－４（トシル酸塩）の形態ＡのＸ線回折パターンを図示する。
図２８Ｂは、４００ＭＨｚにおける、Ｄ６－ＤＭＳＯ中での１Ｈ核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）による、化合物ＩＩ－４の形態Ａの特徴付けを図示する。
図２８Ｃは、熱重量分析（上）および示差走査熱量測定（下）による、化合物ＩＩ－４の形態Ａの特徴付けを図示する。
図２８Ｄは、７日間、４０℃／７５％ＲＨで保管した後（上）の、化合物ＩＩ－４の形態Ａ（下）のＸＲＰＤディフラクトグラムを図示する。
図２９Ａは、化合物ＩＩ－５（メシル酸塩）の形態ＡのＸ線回折パターンを図示する。
図２９Ｂは、４００ＭＨｚにおける、Ｄ６－ＤＭＳＯ中での１Ｈ核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）による、化合物ＩＩ－５の形態Ａの特徴付けを図示する。
図２９Ｃは、熱重量分析（上）および示差走査熱量測定（下）による、化合物ＩＩ－５の形態Ａの特徴付けを図示する。
図３０Ａは、化合物ＩＩ－６（ベシル酸塩）の形態ＡのＸ線回折パターンを図示する。
図３０Ｂは、４００ＭＨｚにおける、Ｄ６－ＤＭＳＯ中での１Ｈ核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）による、化合物ＩＩ－６の形態Ａの特徴付けを図示する。
図３０Ｃは、熱重量分析（上）および示差走査熱量測定（下）による、化合物ＩＩ－６の形態Ａの特徴付けを図示する。 同上。
図３０Ｄは、７日間、４０℃／７５％ＲＨで保管した後（上）の、化合物ＩＩ－６の形態Ａ（下）のＸＲＰＤディフラクトグラムを図示する。
図３１Ａは、化合物ＩＩ－７（フマル酸塩）の形態ＡのＸ線回折パターンを図示する。
図３１Ｂは、４００ＭＨｚにおける、Ｄ６－ＤＭＳＯ中での１Ｈ核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）による、化合物ＩＩ－７の形態Ａの特徴付けを図示する。
図３１Ｃは、熱重量分析（上）および示差走査熱量測定（下）による、化合物ＩＩ－７の形態Ａの特徴付けを図示する。
図３１Ｄは、７日間、４０℃／７５％ＲＨで保管した後（上）の、化合物ＩＩ－７の形態Ａ（下）のＸＲＰＤディフラクトグラムを図示する。
図３２Ａは、化合物ＩＩＩ－１（遊離形態）の形態ＡのＸ線回折パターンを図示する。
図３２Ｂは、４００ＭＨｚにおける、Ｄ６－ＤＭＳＯ中での１Ｈ核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）による、化合物ＩＩＩ－１の形態Ａの特徴付けを図示する。
図３２Ｃは、熱重量分析（上）および示差走査熱量測定（下）による、化合物ＩＩＩ－１の形態Ａの特徴付けを図示する。
図３２Ｄは、７日間、４０℃／７５％ＲＨで保管した後（下）の、化合物ＩＩＩ－１の形態Ａ（上）のＸＲＰＤディフラクトグラムを図示する。
図３３Ａは、化合物ＩＩＩ－１（遊離形態）の形態ＢのＸ線回折パターンを図示する。
図３３Ｂは、４００ＭＨｚにおける、Ｄ６－ＤＭＳＯ中での１Ｈ核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）による、化合物ＩＩＩ－１の形態Ｂの特徴付けを図示する。
図３３Ｃは、熱重量分析（上）および示差走査熱量測定（下）による、化合物ＩＩＩ－１の形態Ｂの特徴付けを図示する。
図３３Ｄは、７日間、４０℃／７５％ＲＨで保管した後（下）の、化合物ＩＩＩ－１の形態Ｂ（上）のＸＲＰＤディフラクトグラムを図示する。
図３４Ａは、化合物ＩＩＩ－１（遊離形態）の形態ＣのＸ線回折パターンを図示する。
図３４Ｂは、４００ＭＨｚにおける、Ｄ６－ＤＭＳＯ中での１Ｈ核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）による、化合物ＩＩＩ－１の形態Ｃの特徴付けを図示する。
図３４Ｃは、熱重量分析（上）および示差走査熱量測定（下）による、化合物ＩＩＩ－１の形態Ｃの特徴付けを図示する。
図３４Ｄは、７日間、４０℃／７５％ＲＨで保管した後（下）の、化合物ＩＩＩ－１の形態Ｃ（上）のＸＲＰＤディフラクトグラムを図示する。
図３５Ａは、化合物ＩＩＩ－２（塩酸塩）の形態ＡのＸ線回折パターンを図示する。
図３５Ｂは、４００ＭＨｚにおける、Ｄ６－ＤＭＳＯ中での１Ｈ核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）による、化合物ＩＩＩ－２の形態Ａの特徴付けを図示する。
図３５Ｃは、熱重量分析（上）および示差走査熱量測定（下）による、化合物ＩＩＩ－２の形態Ａの特徴付けを図示する。
図３５Ｄは、７日間、４０℃／７５％ＲＨで保管した後（下）の、化合物ＩＩＩ－２の形態Ａ（上）のＸＲＰＤディフラクトグラムを図示する。
図３６Ａは、化合物ＩＩＩ－２（塩酸塩）の形態ＢのＸ線回折パターンを図示する。
図３６Ｂは、４００ＭＨｚにおける、Ｄ６－ＤＭＳＯ中での１Ｈ核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）による、化合物ＩＩＩ－２の形態Ｂの特徴付けを図示する。
図３６Ｃは、熱重量分析（上）および示差走査熱量測定（下）による、化合物ＩＩＩ－２の形態Ｂの特徴付けを図示する。
図３６Ｄは、７日間、４０℃／７５％ＲＨで保管した後（下）の、化合物ＩＩＩ－２の形態Ｂ（上）のＸＲＰＤディフラクトグラムを図示する。
図３７Ａは、化合物ＩＩＩ－２（塩酸塩）の形態Ｃと形態Ｅとの混合物（上）、および形態Ｃ（下）のＸ線回折パターンを図示する。
図３７Ｂは、４００ＭＨｚにおける、Ｄ６－ＤＭＳＯ中での１Ｈ核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）による、化合物ＩＩＩ－２の形態Ｃと形態Ｅとの混合物の特徴付けを図示する。
図３７Ｃは、熱重量分析（上）および示差走査熱量測定（下）による、化合物ＩＩＩ－２の形態Ｃと形態Ｅとの混合物の特徴付けを図示する。
図３７Ｄは、７日間、４０℃／７５％ＲＨで保管した後（下）の、化合物ＩＩＩ－２の形態Ｃと形態Ｅとの混合物（上）のＸＲＰＤディフラクトグラムを図示する。
図３８Ａは、化合物ＩＩＩ－２（塩酸塩）の形態ＤのＸ線回折パターンを図示する。
図３８Ｂは、４００ＭＨｚにおける、Ｄ６－ＤＭＳＯ中での１Ｈ核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）による、化合物ＩＩＩ－２の形態Ｄの特徴付けを図示する。
図３８Ｃは、熱重量分析（上）および示差走査熱量測定（下）による、化合物ＩＩＩ－２の形態Ｄの特徴付けを図示する。
図３８Ｄは、７日間、４０℃／７５％ＲＨで保管した後（下）の、化合物ＩＩＩ－２の形態Ｄ（上）のＸＲＰＤディフラクトグラムを図示する。
図３９Ａは、化合物ＩＩＩ－３（臭化水素酸塩）の形態ＡのＸ線回折パターンを図示する。
図３９Ｂは、４００ＭＨｚにおける、Ｄ６－ＤＭＳＯ中での１Ｈ核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）による、化合物ＩＩＩ－３の形態Ａの特徴付けを図示する。
図３９Ｃは、熱重量分析（上）および示差走査熱量測定（下）による、化合物ＩＩＩ－３の形態Ａの特徴付けを図示する。
図３９Ｄは、７日間、４０℃／７５％ＲＨで保管した後（下）の、化合物ＩＩＩ－３の形態Ａ（上）のＸＲＰＤディフラクトグラムを図示する。
図４０Ａは、化合物ＩＩＩ－４（硫酸塩）の形態ＡのＸ線回折パターンを図示する。
図４０Ｂは、４００ＭＨｚにおける、Ｄ６－ＤＭＳＯ中での１Ｈ核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）による、化合物ＩＩＩ－４の形態Ａの特徴付けを図示する。
図４０Ｃは、熱重量分析（上）および示差走査熱量測定（下）による、化合物ＩＩＩ－４の形態Ａの特徴付けを図示する。
図４０Ｄは、７日間、４０℃／７５％ＲＨで保管した後（下）の、化合物ＩＩＩ－４の形態Ａ（上）のＸＲＰＤディフラクトグラムを図示する。
図４１Ａは、化合物ＩＩＩ－４（硫酸塩）の形態Ｂ（下）と形態Ａ（上）のＸ線回折パターンを図示する。
図４１Ｂは、４００ＭＨｚにおける、Ｄ６－ＤＭＳＯ中での１Ｈ核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）による、化合物ＩＩＩ－４の形態Ａの特徴付けを図示する。
図４１Ｃは、熱重量分析（上）および示差走査熱量測定（下）による、化合物ＩＩＩ－４の形態Ａの特徴付けを図示する。
図４１Ｄは、７日間、４０℃／７５％ＲＨで保管した後（下）の、化合物ＩＩＩ－４の形態Ａ（上）のＸＲＰＤディフラクトグラムを図示する。
図４２Ａは、化合物ＩＩＩ－５（メシル酸塩）の形態ＡのＸ線回折パターンを図示する。
図４２Ｂは、４００ＭＨｚにおける、Ｄ６－ＤＭＳＯ中での１Ｈ核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）による、化合物ＩＩＩ－５の形態Ａの特徴付けを図示する。
図４２Ｃは、熱重量分析（上）および示差走査熱量測定（下）による、化合物ＩＩＩ－５の形態Ａの特徴付けを図示する。
図４２Ｄは、７日間、４０℃／７５％ＲＨで保管した後（下）の、化合物ＩＩＩ－５の形態Ａ（上）のＸＲＰＤディフラクトグラムを図示する。
図４３Ａは、化合物ＩＩＩ－６（酒石酸塩）の形態ＡのＸ線回折パターンを図示する。
図４３Ｂは、４００ＭＨｚにおける、Ｄ６－ＤＭＳＯ中での１Ｈ核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）による、化合物ＩＩＩ－６の形態Ａの特徴付けを図示する。
図４３Ｃは、熱重量分析（上）および示差走査熱量測定（下）による、化合物ＩＩＩ－６の形態Ａの特徴付けを図示する。
図４３Ｄは、７日間、４０℃／７５％ＲＨで保管した後（下）の、化合物ＩＩＩ－６の形態Ａ（上）のＸＲＰＤディフラクトグラムを図示する。
図４４Ａは、化合物ＩＶ－１（遊離形態）の形態ＡのＸ線回折パターンを図示する。
図４４Ｂは、４００ＭＨｚにおける、Ｄ６－ＤＭＳＯ中での１Ｈ核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）による、化合物ＩＶ－１の形態Ａの特徴付けを図示する。
図４４Ｃは、熱重量分析（上）および示差走査熱量測定（下）による、化合物ＩＶ－１の形態Ａの特徴付けを図示する。
図４４Ｄは、７日間、４０℃／７５％ＲＨで保管した後（下）の、化合物ＩＶ－１の形態Ａ（上）のＸＲＰＤディフラクトグラムを図示する。
図４５Ａは、化合物ＩＶ－２（塩酸塩）の形態ＡのＸ線回折パターンを図示する。
図４５Ｂは、４００ＭＨｚにおける、Ｄ６－ＤＭＳＯ中での１Ｈ核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）による、化合物ＩＶ－２の形態Ａの特徴付けを図示する。
図４５Ｃは、熱重量分析（上）および示差走査熱量測定（下）による、化合物ＩＶ－２の形態Ａの特徴付けを図示する。
図４５Ｄは、７日間、４０℃／７５％ＲＨで保管した後（下）の、化合物ＩＶ－２の形態Ａ（上）のＸＲＰＤディフラクトグラムを図示する。
図４６Ａは、化合物ＩＶ－３（トシル酸塩）の形態ＡのＸ線回折パターンを図示する。
図４６Ｂは、４００ＭＨｚにおける、Ｄ６－ＤＭＳＯ中での１Ｈ核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）による、化合物ＩＶ－３の形態Ａの特徴付けを図示する。
図４６Ｃは、熱重量分析（上）および示差走査熱量測定（下）による、化合物ＩＶ－３の形態Ａの特徴付けを図示する。
図４６Ｄは、７日間、４０℃／７５％ＲＨで保管した後（下）の、化合物ＩＶ－３の形態Ａ（上）のＸＲＰＤディフラクトグラムを図示する。
図４７Ａは、化合物ＩＶ－３（トシル酸塩）の形態ＢのＸ線回折パターンを図示する。
図４７Ｂは、４００ＭＨｚにおける、Ｄ６－ＤＭＳＯ中での１Ｈ核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）による、化合物ＩＶ－３の形態Ｂの特徴付けを図示する。
図４８Ａは、化合物ＩＶ－４（メシル酸塩）の形態ＡのＸ線回折パターンを図示する。
図４８Ｂは、４００ＭＨｚにおける、Ｄ６－ＤＭＳＯ中での１Ｈ核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）による、化合物ＩＶ－４の形態Ａの特徴付けを図示する。
図４８Ｃは、熱重量分析（上）および示差走査熱量測定（下）による、化合物ＩＶ－４の形態Ａの特徴付けを図示する。
図４８Ｄは、７日間、４０℃／７５％ＲＨで保管した後（下）の、化合物ＩＶ－４の形態Ａ（上）のＸＲＰＤディフラクトグラムを図示する。
図４９Ａは、化合物ＩＶ－５（ベシル酸塩）の形態ＡのＸ線回折パターンを図示する。
図４９Ｂは、４００ＭＨｚにおける、Ｄ６－ＤＭＳＯ中での１Ｈ核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）による、化合物ＩＶ－５の形態Ａの特徴付けを図示する。
図４９Ｃは、熱重量分析（上）および示差走査熱量測定（下）による、化合物ＩＶ－５の形態Ａの特徴付けを図示する。
図４９Ｄは、７日間、４０℃／７５％ＲＨで保管した後（下）の、化合物ＩＶ－５の形態Ａ（上）のＸＲＰＤディフラクトグラムを図示する。
発明の詳細な説明
式の化合物：
Figure 2023549572000006
 は、ＦＧＦＲ阻害剤であり、障害、疾患および／または状態、例えば、本明細書に記載されている「ＦＧＦＲ２媒介性」障害、疾患および／または状態を処置するのに有用であることが見出された。水溶解度、安定性および製剤化の容易さの改善などの特徴をもたらす、化合物（例えば、遊離塩基または塩または溶媒和物）の固体形態を提供するのが望ましいと思われる。
最適化プロセスにより、化合物
Figure 2023549572000007
 の純度を著しく向上することができること、ならびに実施例１および２に示されている通り、不純物化合物６：
Figure 2023549572000008
 を約０．１５未満の液体クロマトグラフィー面積百分率（ＬＣＡＰ）にまで低減することができることも見出された。したがって、本明細書において提供される化合物
Figure 2023549572000009
 は、不純物、例えば化合物６を実質的に含まない。
式（Ｉ）の化合物
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物
Figure 2023549572000010
 またはその溶媒和物が、本明細書において提供される（式中、
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８または９であり、
ｎは、０、０．５、１、１．５、２、２．５または３であり、
Ｘは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはマレイン酸である）。
「Ｘ」として示されている酸部分およびＮ－（４－（４－アミノ－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）メタクリルアミドは、イオン結合して、式（Ｉ）の化合物を形成することが、当業者によって認識されよう。ｎが０である場合、Ｘは存在せず、式（Ｉ）の化合物は、「遊離塩基」、すなわち、「遊離形態」として存在することを示すことがやはり認識されよう。
式（Ｉ）の化合物は、様々な物理形態で存在することができることが企図される。例えば、式（Ｉ）の化合物は、溶液、懸濁液中または固体形態にあり得る。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固体形態にある。式（Ｉ）の化合物が、固体形態にある場合、前記化合物は、アモルファス、結晶またはそれらの混合物であってもよい。例示的な固体形態は、以下により詳細に記載されている。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、水和物形態にあってもよい。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ヘミ水和物形態にあってもよい。
一部の実施形態では、ｍは１である。一部の実施形態では、ｍは２である。一部の実施形態では、ｍは３である。一部の実施形態では、ｍは４である。一部の実施形態では、ｍは５である。一部の実施形態では、ｍは６である。一部の実施形態では、ｍは７である。一部の実施形態では、ｍは８である。一部の実施形態では、ｍは９である。
一部の実施形態では、ｎは０である。一部の実施形態では、ｎは１である。一部の実施形態では、ｎは２である。一部の実施形態では、ｎは３である。一部の実施形態では、ｎは０．５である。一部の実施形態では、ｎは１．５である。一部の実施形態では、ｎは２．５である。
一部の実施形態では、Ｘは、塩酸である。一部の実施形態では、Ｘは、臭化水素酸である。一部の実施形態では、Ｘは、硫酸である。一部の実施形態では、Ｘは、ｐ－トルエンスルホン酸である。一部の実施形態では、Ｘは、メタンスルホン酸である。一部の実施形態では、Ｘは、ベンゼンスルホン酸である。一部の実施形態では、Ｘは、マレイン酸である。
一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない、化合物Ｉの形態を提供する。本明細書において使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量の外来物質を含有しないことを意味する。このような外来物質は、化合物Ｉの異なる形態、残留溶媒、または化合物Ｉの調製および／もしくは単離に起因し得る任意の他の不純物を含むことがある。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、少なくとも約９５、９５．５、９６、９６．５、９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、９９．９重量％の量で存在し、百分率は、組成物の合計重量に対するものである。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、任意の単一不純物を、約０．４０重量％以下、約０．３５重量％以下、約０．３重量％以下、約０．２５重量％以下、約０．２重量％以下、約０．１５重量％以下、約０．１０重量％以下または約０．０５重量％以下しか含有せず、百分率は、組成物の合計重量に対するものである。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、不純物化合物６（化合物６の遊離塩基および塩またはそれらの溶媒和物、またはそれらの固体形態を含む）を約０．４０重量％以下、約０．３５重量％以下、約０．３重量％以下、約０．２５重量％以下、約０．２重量％以下、約０．１５重量％以下、約０．１０重量％以下または約０．０５重量％以下しか含有せず、百分率は、組成物の合計重量に対するものである。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、少なくとも約９５、９５．５、９６、９６．５、９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、９９．９ＨＰＬＣ面積％の量で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、任意の単一不純物を、約０．４以下、約０．３５以下、約０．３以下、約０．２５以下、約０．２以下、約０．１５以下、約０．１０以下または約０．０５以下のＨＰＬＣ面積％しか含有しない。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、不純物化合物６（化合物６の遊離塩基および塩またはそれらの溶媒和物、またはそれらの固体形態を含む）を約０．４０以下、約０．３５以下、約０．３以下、約０．２５以下、約０．２以下、約０．１５以下、約０．１０以下または約０．０５以下のＨＰＬＣ面積％しか含有しない。一部の実施形態では、ＨＰＬＣ法は、実施例１に記載されているＨＰＬＣ法である。
式（Ｉ）の化合物に関して図示されている構造はまた、すべての互変異性型を含むことが意図されている。さらに、ここで図示されている構造は、１個または複数の同位体に富む原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことがやはり意図される。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを除く、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
一部の実施形態では、Ｎ－（４－（４－アミノ－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）メタクリルアミド塩酸塩が、本明細書において提供される。一部の実施形態では、Ｎ－（４－（４－アミノ－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）メタクリルアミド塩酸塩は、一塩酸塩である。一部の実施形態では、Ｎ－（４－（４－アミノ－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）メタクリルアミド塩酸塩は、二塩酸塩である。一部の実施形態では、Ｎ－（４－（４－アミノ－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）メタクリルアミド塩酸塩は、三塩酸塩である。
化合物Ｉ－１
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ｉ－１
Figure 2023549572000011
 またはその溶媒和物である。
一部の実施形態では、化合物Ｉ－１は、無水固体である。
一部の実施形態では、化合物Ｉ－１は、アモルファス固体である。他の実施形態では、化合物Ｉ－１は、結晶性固体である。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１は、アモルファス固体形態と結晶性固体形態との混合物である。
一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない、化合物Ｉ－１の形態を提供する。本明細書において使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量の外来物質を含有しないことを意味する。このような外来物質は、化合物Ｉ－１の異なる形態、残留溶媒、または化合物Ｉ－１の調製および／もしくは単離に起因し得る任意の他の不純物を含むことがある。
一部の実施形態では、化合物Ｉ－１もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、少なくとも約９５、９５．５、９６、９６．５、９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、９９．９重量％の量で存在し、百分率は、組成物の合計重量に対するものである。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、任意の単一不純物を、約０．４０重量％以下、約０．３５重量％以下、約０．３重量％以下、約０．２５重量％以下、約０．２重量％以下、約０．１５重量％以下、約０．１０重量％以下または約０．０５重量％以下しか含有せず、百分率は、組成物の合計重量に対するものである。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、不純物化合物６（化合物６の遊離塩基および塩またはそれらの溶媒和物、またはそれらの固体形態を含む）を約０．４０重量％以下、約０．３５重量％以下、約０．３重量％以下、約０．２５重量％以下、約０．２重量％以下、約０．１５重量％以下、約０．１０重量％以下または約０．０５重量％以下しか含有せず、百分率は、組成物の合計重量に対するものである。
一部の実施形態では、化合物Ｉ－１もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、少なくとも約９５、９５．５、９６、９６．５、９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、９９．９ＨＰＬＣ面積％の量で存在する。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、任意の単一不純物を、約０．４以下、約０．３５以下、約０．３以下、約０．２５以下、約０．２以下、約０．１５以下、約０．１０以下または約０．０５以下のＨＰＬＣ面積％しか含有しない。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、不純物化合物６（化合物６の遊離塩基および塩またはそれらの溶媒和物、またはそれらの固体形態を含む）を約０．４０以下、約０．３５以下、約０．３以下、約０．２５以下、約０．２以下、約０．１５以下、約０．１０以下または約０．０５以下のＨＰＬＣ面積％しか含有しない。一部の実施形態では、ＨＰＬＣ法は、実施例１に記載されているＨＰＬＣ法である。
化合物Ｉ－１に関して図示されている構造はまた、化合物Ｉ－１のすべての互変異性型を含むことがやはり意図されている。さらに、ここで図示されている構造は、１個または複数の同位体に富む原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことがやはり意図される。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを除く、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
ある特定の実施形態では、化合物Ｉ－１は、結晶性固体である。他の実施形態では、化合物Ｉ－１は、アモルファス化合物Ｉ－１を実質的に含まない結晶性固体である。本明細書において使用する場合、用語「アモルファス化合物Ｉ－１を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量のアモルファス化合物Ｉ－１を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５重量％の結晶性化合物Ｉ－１が存在する。本発明のさらに他の実施形態では、少なくとも約９９重量％の結晶性化合物Ｉ－１が存在する。
化合物Ｉ－１は、様々な固体形態で存在することができることが見出されている。例示的なこのような形態は、本明細書に記載されているものなどの多形を含む。
一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の固体結晶形態は、形態Ａである。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ａは、２θ度において、少なくとも２本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、約１２．３ ２θ、約２４．０ ２θおよび約１５．６ ２θからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ａは、２θ度において、少なくとも２本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、約１２．３ ２θ、約２４．０ ２θ、約１５．６ ２θ、約１２．７ ２θ、約１０．４ ２θ、約１１．１ ２θおよび約１５．２ ２θからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ａは、２θ度において、少なくとも３本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、約１２．３ ２θ、約２４．０ ２θ、約１５．６ ２θ、約１２．７ ２θ、約１０．４ ２θ、約１１．１ ２θおよび約１５．２ ２θからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ａは、２θ度において、少なくとも４本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、約１２．３ ２θ、約２４．０ ２θ、約１５．６ ２θ、約１２．７ ２θ、約１０．４ ２θ、約１１．１ ２θおよび約１５．２ ２θからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ａは、２θ度において、少なくとも５本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、約１２．３ ２θ、約２４．０ ２θ、約１５．６ ２θ、約１２．７ ２θ、約１０．４ ２θ、約１１．１ ２θおよび約１５．２ ２θからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ａは、２θ度において、少なくとも６本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、約１２．３ ２θ、約２４．０ ２θ、約１５．６ ２θ、約１２．７ ２θ、約１０．４ ２θ、約１１．１ ２θおよび約１５．２ ２θからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ａは、図１Ａに図示されているＸ線回折パターンに実質的に類似したＸ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ａは、２θ度において、少なくとも２本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．１に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ａは、２θ度において、少なくとも３本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．１に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ａは、２θ度において、少なくとも４本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．１に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ａは、２θ度において、少なくとも５本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．１に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ａは、２θ度において、少なくとも６本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．１に列挙されているピークからなる群から選択される。
本明細書において使用する場合、２θ度におけるピークの文脈での用語「約」は、ピークを、所与の２θ値±０．２、または所与の２θ値±０．１、または所与の値とすることができることを意味する。例えば、「約２３．８ ２θ」のピークは、ピークが、２３．６ ２θ、２３．７ ２θ、２３．８ ２θ、２３．９ ２θまたは２４．０ ２θであり得ることを意味する。
一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ａは、図１Ｂに図示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンに実質的に類似した示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを有する。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ａは、図１Ｃに図示されている熱重量分析（ＴＧＡ）パターンに実質的に類似した熱重量分析（ＴＧＡ）パターンを有する。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ａは、同時にこれらの図のうちの２つまたはそれより多くとの実質的な類似性によって特徴付けられ得る。
一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の固体結晶形態は、形態Ｂである。一部の実施形態では、化合物Ｉ－Ｉの形態Ｂは、図２Ａに図示されているＸ線回折パターンに実質的に類似したＸ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｂは、２θ度において、少なくとも２本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．２に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｂは、２θ度において、少なくとも３本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．２に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｂは、２θ度において、少なくとも４本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．２に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｂは、２θ度において、少なくとも５本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．２に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｂは、２θ度において、少なくとも６本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．２に列挙されているピークからなる群から選択される。
一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｂは、図２Ｂに図示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンに実質的に類似した示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを有する。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｂは、図２Ｃに図示されている熱重量分析（ＴＧＡ）パターンに実質的に類似した熱重量分析（ＴＧＡ）パターンを有する。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｂは、同時にこれらの図のうちの２つまたはそれより多くとの実質的な類似性によって特徴付けられ得る。
一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の固体結晶形態は、形態Ｃである。一部の実施形態では、化合物Ｉ－Ｉの形態Ｃは、図３Ａに図示されているＸ線回折パターンに実質的に類似したＸ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｃは、２θ度において、少なくとも２本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．３に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｃは、２θ度において、少なくとも３本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．３に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｃは、２θ度において、少なくとも４本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．３に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｃは、２θ度において、少なくとも５本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．３に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｃは、２θ度において、少なくとも６本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．３に列挙されているピークからなる群から選択される。
一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｃは、図３Ｂに図示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンに実質的に類似した示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを有する。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｃは、図３Ｃに図示されている熱重量分析（ＴＧＡ）パターンに実質的に類似した熱重量分析（ＴＧＡ）パターンを有する。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｃは、同時にこれらの図のうちの２つまたはそれより多くの実質的な類似性によって特徴付けられ得る。
一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の固体結晶形態は、形態Ｄである。一部の実施形態では、化合物Ｉ－Ｉの形態Ｄは、図４Ａに図示されているＸ線回折パターンに実質的に類似したＸ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｄは、２θ度において、少なくとも２本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．４に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｄは、２θ度において、少なくとも３本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．４に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｄは、２θ度において、少なくとも４本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．４に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｄは、２θ度において、少なくとも５本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．４に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｄは、２θ度において、少なくとも６本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．４に列挙されているピークからなる群から選択される。
一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｄは、図４Ｂに図示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンに実質的に類似した示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを有する。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｄは、図４Ｃに図示されている熱重量分析（ＴＧＡ）パターンに実質的に類似した熱重量分析（ＴＧＡ）パターンを有する。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｄは、同時にこれらの図のうちの２つまたはそれより多くの実質的な類似性によって特徴付けられ得る。
一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の固体結晶形態は、形態Ｅである。一部の実施形態では、化合物Ｉ－Ｉの形態Ｅは、図５Ａに図示されているＸ線回折パターンに実質的に類似したＸ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｅは、２θ度において、少なくとも２本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．５に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｅは、２θ度において、少なくとも３本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．５に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｅは、２θ度において、少なくとも４本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．５に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｅは、２θ度において、少なくとも５本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．５に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｅは、２θ度において、少なくとも６本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．５に列挙されているピークからなる群から選択される。
一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｅは、図５Ｂに図示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンに実質的に類似した示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを有する。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｅは、図５Ｃに図示されている熱重量分析（ＴＧＡ）パターンに実質的に類似した熱重量分析（ＴＧＡ）パターンを有する。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｅは、同時にこれらの図のうちの２つまたはそれより多くの実質的な類似性によって特徴付けられ得る。
一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の固体結晶形態は、形態Ｆである。一部の実施形態では、化合物Ｉ－Ｉの形態Ｆは、図６Ａに図示されているＸ線回折パターンに実質的に類似したＸ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｆは、２θ度において、少なくとも２本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．６に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｆは、２θ度において、少なくとも３本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．６に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｆは、２θ度において、少なくとも４本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．６に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｆは、２θ度において、少なくとも５本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．６に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｆは、２θ度において、少なくとも６本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．６に列挙されているピークからなる群から選択される。
一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｆは、図６Ｂに図示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンに実質的に類似した示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを有する。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｆは、図６Ｃに図示されている熱重量分析（ＴＧＡ）パターンに実質的に類似した熱重量分析（ＴＧＡ）パターンを有する。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｆは、同時にこれらの図のうちの２つまたはそれより多くの実質的な類似性によって特徴付けられ得る。
一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の固体結晶形態は、形態Ｇである。一部の実施形態では、化合物Ｉ－Ｉの形態Ｇは、図７Ａに図示されているＸ線回折パターンに実質的に類似したＸ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｇは、２θ度において、少なくとも２本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．７に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｇは、２θ度において、少なくとも３本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．７に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｇは、２θ度において、少なくとも４本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．７に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｇは、２θ度において、少なくとも５本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．７に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｇは、２θ度において、少なくとも６本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．７に列挙されているピークからなる群から選択される。
一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｇは、図７Ｂに図示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンに実質的に類似した示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを有する。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｇは、図７Ｃに図示されている熱重量分析（ＴＧＡ）パターンに実質的に類似した熱重量分析（ＴＧＡ）パターンを有する。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｇは、同時にこれらの図のうちの２つまたはそれより多くの実質的な類似性によって特徴付けられ得る。
一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の固体結晶形態は、形態Ｈである。一部の実施形態では、化合物Ｉ－Ｉの形態Ｈは、図８Ａに図示されているＸ線回折パターンに実質的に類似したＸ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｈは、２θ度において、少なくとも２本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．８に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｈは、２θ度において、少なくとも３本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．８に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｈは、２θ度において、少なくとも４本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．８に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｈは、２θ度において、少なくとも５本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．８に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｈは、２θ度において、少なくとも６本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．８に列挙されているピークからなる群から選択される。
一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｈは、図８Ｂに図示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンに実質的に類似した示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを有する。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｈは、図８Ｃに図示されている熱重量分析（ＴＧＡ）パターンに実質的に類似した熱重量分析（ＴＧＡ）パターンを有する。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｈは、同時にこれらの図のうちの２つまたはそれより多くの実質的な類似性によって特徴付けられ得る。
一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の固体結晶形態は、形態Ｉである。一部の実施形態では、化合物Ｉ－Ｉの形態Ｉは、図９Ａに図示されているＸ線回折パターンに実質的に類似したＸ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｉは、２θ度において、少なくとも２本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．９に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｉは、２θ度において、少なくとも３本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．９に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｉは、２θ度において、少なくとも４本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．９に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｉは、２θ度において、少なくとも５本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．９に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｉは、２θ度において、少なくとも６本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．９に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｉは、図９Ｂに図示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンに実質的に類似した示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを有する。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｉは、図９Ｃに図示されている熱重量分析（ＴＧＡ）パターンに実質的に類似した熱重量分析（ＴＧＡ）パターンを有する。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｉは、同時にこれらの図のうちの２つまたはそれより多くの実質的な類似性によって特徴付けられ得る。
一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の固体結晶形態は、形態Ｊである。一部の実施形態では、化合物Ｉ－Ｉの形態Ｊは、図１０Ａに図示されているＸ線回折パターンに実質的に類似したＸ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｊは、２θ度において、少なくとも２本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．１０に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｊは、２θ度において、少なくとも３本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．１０に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｊは、２θ度において、少なくとも４本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．１０に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｊは、２θ度において、少なくとも５本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．１０に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｊは、２θ度において、少なくとも６本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．１０に列挙されているピークからなる群から選択される。
一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｊは、図１０Ｂに図示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンに実質的に類似した示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを有する。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｊは、図１０Ｃに図示されている熱重量分析（ＴＧＡ）パターンに実質的に類似した熱重量分析（ＴＧＡ）パターンを有する。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｊは、同時にこれらの図のうちの２つまたはそれより多くの実質的な類似性によって特徴付けられ得る。
一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の固体結晶形態は、形態Ｋである。一部の実施形態では、化合物Ｉ－Ｉの形態Ｋは、図１１Ａに図示されているＸ線回折パターンに実質的に類似したＸ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｋは、２θ度において、少なくとも２本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．１１に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｋは、２θ度において、少なくとも３本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．１１に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｋは、２θ度において、少なくとも４本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．１１に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｋは、２θ度において、少なくとも５本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．１１に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｋは、２θ度において、少なくとも６本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２．１１に列挙されているピークからなる群から選択される。
一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｋは、図１１Ｂに図示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンに実質的に類似した示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを有する。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｋは、図１１Ｃに図示されている熱重量分析（ＴＧＡ）パターンに実質的に類似した熱重量分析（ＴＧＡ）パターンを有する。別の実施形態では、化合物Ｉ－１の形態Ｋは、同時にこれらの図のうちの２つまたはそれより多くの実質的な類似性によって特徴付けられ得る。
化合物Ｉ－２
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ｉ－２であり、化合物Ｉ－２は、遊離塩基（または「遊離形態」）である。
一部の実施形態では、化合物Ｉ－２は、アモルファス固体である。一部の実施形態では、化合物Ｉ－２は、結晶性固体である。一部の実施形態では、化合物Ｉ－２は、アモルファス固体形態と結晶性固体形態との混合物である。
一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない、化合物Ｉ－２の形態を提供する。本明細書において使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量の外来物質を含有しないことを意味する。このような外来物質は、化合物Ｉ－２の異なる形態、残留溶媒、または化合物Ｉ－２の調製および／もしくは単離に起因し得る任意の他の不純物を含むことがある。
一部の実施形態では、化合物Ｉ－２もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、少なくとも約９５、９５．５、９６、９６．５、９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、９９．９重量％の量で存在し、百分率は、組成物の合計重量に対するものである。一部の実施形態では、化合物Ｉ－２もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、任意の単一不純物を、約０．４０重量％以下、約０．３５重量％以下、約０．３重量％以下、約０．２５重量％以下、約０．２重量％以下、約０．１５重量％以下、約０．１０重量％以下または約０．０５重量％以下しか含有せず、百分率は、組成物の合計重量に対するものである。一部の実施形態では、化合物Ｉ－２もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、不純物化合物６（化合物６の遊離塩基および塩またはそれらの溶媒和物、またはそれらの固体形態を含む）を約０．４０重量％以下、約０．３５重量％以下、約０．３重量％以下、約０．２５重量％以下、約０．２重量％以下、約０．１５重量％以下、約０．１０重量％以下または約０．０５重量％以下しか含有せず、百分率は、組成物の合計重量に対するものである。
一部の実施形態では、化合物Ｉ－２もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、少なくとも約９５、９５．５、９６、９６．５、９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、９９．９ＨＰＬＣ面積％の量で存在する。一部の実施形態では、化合物Ｉ－２もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、任意の単一不純物を、約０．４以下、約０．３５以下、約０．３以下、約０．２５以下、約０．２以下、約０．１５以下、約０．１０以下または約０．０５以下のＨＰＬＣ面積％しか含有しない。一部の実施形態では、化合物Ｉ－２もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、不純物化合物６（化合物６の遊離塩基および塩またはそれらの溶媒和物、またはそれらの固体形態を含む）を約０．４０以下、約０．３５以下、約０．３以下、約０．２５以下、約０．２以下、約０．１５以下、約０．１０以下または約０．０５以下のＨＰＬＣ面積％しか含有しない。一部の実施形態では、ＨＰＬＣ法は、実施例１に記載されているＨＰＬＣ法である。
化合物Ｉ－２に関して図示されている構造はまた、化合物Ｉ－２のすべての互変異性型を含むことがやはり意図されている。さらに、ここで図示されている構造は、１個または複数の同位体に富む原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことがやはり意図される。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを除く、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
他の実施形態では、化合物Ｉ－２は、アモルファス化合物Ｉ－２を実質的に含まない結晶性固体である。本明細書において使用する場合、用語「アモルファス化合物Ｉ－２を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量のアモルファス化合物Ｉ－２を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５重量％の結晶性化合物Ｉ－２が存在する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９９重量％の結晶性化合物Ｉ－２が存在する。
化合物Ｉ－２は、様々な固体形態で存在することができることが見出されている。例示的なこのような形態は、本明細書に記載されているものなどの多形を含む。
ある特定の実施形態では、化合物Ｉ－２の固体結晶形態は、形態Ａである。一部の実施形態では、化合物Ｉ－２の形態Ａは、図１３Ａに図示されているパターン１に実質的に類似したＸ線回折パターンを有する。
ある特定の実施形態では、化合物Ｉ－２の固体結晶形態は、形態Ｂである。一部の実施形態では、化合物Ｉ－２の形態Ｂは、図１３Ａに図示されているパターン２に実質的に類似したＸ線回折パターンを有する。ある特定の実施形態では、化合物Ｉ－２の形態Ｂは、図１３Ｂに図示されているＸ線回折パターンに実質的に類似したＸ線回折パターンを有する。ある特定の実施形態では、化合物Ｉ－２の形態Ｂは、図１３Ｄに図示されている熱重量分析（ＴＧＡ）パターンに実質的に類似した熱重量分析（ＴＧＡ）パターンを有する。ある特定の実施形態では、化合物Ｉ－２の形態Ｂは、４０Ｃ、７５％の相対湿度および２５Ｃ、９７％の相対湿度での静的保管前、およびその後に、図１３Ｅに図示されているＸ線回折パターンに実質的に類似したＸ線回折パターンを有する。ある特定の実施形態では、化合物Ｉ－２の形態Ｂは、同時にこれらの図のうちの２つまたはそれより多くとの実質的な類似性によって特徴付けられ得る。
ある特定の実施形態では、化合物Ｉ－２の固体結晶形態は、形態Ｃである。一部の実施形態では、化合物Ｉ－２の形態Ｃは、図１３Ａに図示されているパターン３に実質的に類似したＸ線回折パターンを有する。
ある特定の実施形態では、化合物Ｉ－２の固体結晶形態は、形態Ｄである。一部の実施形態では、化合物Ｉ－２の形態Ｄは、図１３Ａに図示されているパターン４に実質的に類似したＸ線回折パターンを有する。
ある特定の実施形態では、化合物Ｉ－２の固体結晶形態は、形態Ｅである。一部の実施形態では、化合物Ｉ－２の形態Ｅは、図１３Ａに図示されているパターン５に実質的に類似したＸ線回折パターンを有する。
化合物Ｉ－３
Figure 2023549572000012
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、臭化水素酸塩である化合物Ｉ－３である。一部の実施形態では、化合物Ｉ－３は、一臭化水素酸塩である。一部の実施形態では、化合物Ｉ－３は、二臭化水素酸塩である。一部の実施形態では、化合物Ｉ－３は、三臭化水素酸塩である。
一部の実施形態では、化合物Ｉ－３は、アモルファス固体である。一部の実施形態では、化合物Ｉ－３は、結晶性固体である。一部の実施形態では、化合物Ｉ－３は、アモルファス固体形態と結晶性固体形態との混合物である。
一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない、化合物Ｉ－３の形態を提供する。本明細書において使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量の外来物質を含有しないことを意味する。このような外来物質は、化合物Ｉ－３の異なる形態、残留溶媒、または化合物Ｉ－３の調製および／もしくは単離に起因し得る任意の他の不純物を含むことがある。
一部の実施形態では、化合物Ｉ－３もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、少なくとも約９５、９５．５、９６、９６．５、９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、９９．９重量％の量で存在し、百分率は、組成物の合計重量に対するものである。一部の実施形態では、化合物Ｉ－３もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、任意の単一不純物を、約０．４０重量％以下、約０．３５重量％以下、約０．３重量％以下、約０．２５重量％以下、約０．２重量％以下、約０．１５重量％以下、約０．１０重量％以下または約０．０５重量％以下しか含有せず、百分率は、組成物の合計重量に対するものである。一部の実施形態では、化合物Ｉ－３もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、不純物化合物６（化合物６の遊離塩基および塩またはそれらの溶媒和物、またはそれらの固体形態を含む）を約０．４０重量％以下、約０．３５重量％以下、約０．３重量％以下、約０．２５重量％以下、約０．２重量％以下、約０．１５重量％以下、約０．１０重量％以下または約０．０５重量％以下しか含有せず、百分率は、組成物の合計重量に対するものである。
一部の実施形態では、化合物Ｉ－３もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、少なくとも約９５、９５．５、９６、９６．５、９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、９９．９ＨＰＬＣ面積％の量で存在する。一部の実施形態では、化合物Ｉ－３もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、任意の単一不純物を、約０．４以下、約０．３５以下、約０．３以下、約０．２５以下、約０．２以下、約０．１５以下、約０．１０以下または約０．０５以下のＨＰＬＣ面積％しか含有しない。一部の実施形態では、化合物Ｉ－３もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、不純物化合物６（化合物６の遊離塩基および塩またはそれらの溶媒和物、またはそれらの固体形態を含む）を約０．４０以下、約０．３５以下、約０．３以下、約０．２５以下、約０．２以下、約０．１５以下、約０．１０以下または約０．０５以下のＨＰＬＣ面積％しか含有しない。一部の実施形態では、ＨＰＬＣ法は、実施例１に記載されているＨＰＬＣ法である。
化合物Ｉ－３に関して図示されている構造はまた、化合物Ｉ－３のすべての互変異性型を含むことがやはり意図されている。さらに、ここで図示されている構造は、１個または複数の同位体に富む原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことがやはり意図される。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを除く、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
他の実施形態では、化合物Ｉ－３は、アモルファス化合物Ｉ－３を実質的に含まない結晶性固体である。本明細書において使用する場合、用語「アモルファス化合物Ｉ－３を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量のアモルファス化合物Ｉ－３を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５重量％の結晶性化合物Ｉ－３が存在する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９９重量％の結晶性化合物Ｉ－３が存在する。
ある特定の実施形態では、化合物Ｉ－３の固体結晶形態は、図１４Ａに図示されているパターンのいずれか１つに実質的に類似したＸ線回折パターンを有する。ある特定の実施形態では、化合物Ｉ－３の固体結晶形態は、図１４Ｃに図示されている熱重量分析パターンに実質的に類似した熱重量分析パターンを有する。ある特定の実施形態では、化合物Ｉ－３の固体結晶形態は、同時にこれらの図のうちの２つまたはそれより多くとの実質的な類似性によって特徴付けられ得る。
化合物Ｉ－４
Figure 2023549572000013
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、硫酸塩（または硫酸エステル）である化合物Ｉ－４である。
一部の実施形態では、化合物Ｉ－４は、アモルファス固体である。一部の実施形態では、化合物Ｉ－４は、結晶性固体である。一部の実施形態では、化合物Ｉ－４は、アモルファス固体形態と結晶性固体形態との混合物である。
一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない、化合物Ｉ－４の形態を提供する。本明細書において使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量の外来物質を含有しないことを意味する。このような外来物質は、化合物Ｉ－４の異なる形態、残留溶媒、または化合物Ｉ－４の調製および／もしくは単離に起因し得る任意の他の不純物を含むことがある。
一部の実施形態では、化合物Ｉ－４もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、少なくとも約９５、９５．５、９６、９６．５、９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、９９．９重量％の量で存在し、百分率は、組成物の合計重量に対するものである。一部の実施形態では、化合物Ｉ－４もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、任意の単一不純物を、約０．４０重量％以下、約０．３５重量％以下、約０．３重量％以下、約０．２５重量％以下、約０．２重量％以下、約０．１５重量％以下、約０．１０重量％以下または約０．０５重量％以下しか含有せず、百分率は、組成物の合計重量に対するものである。一部の実施形態では、化合物Ｉ－４もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、不純物化合物６（化合物６の遊離塩基および塩またはそれらの溶媒和物、またはそれらの固体形態を含む）を約０．４０重量％以下、約０．３５重量％以下、約０．３重量％以下、約０．２５重量％以下、約０．２重量％以下、約０．１５重量％以下、約０．１０重量％以下または約０．０５重量％以下しか含有せず、百分率は、組成物の合計重量に対するものである。
一部の実施形態では、化合物Ｉ－４もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、少なくとも約９５、９５．５、９６、９６．５、９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、９９．９ＨＰＬＣ面積％の量で存在する。一部の実施形態では、化合物Ｉ－４もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、任意の単一不純物を、約０．４以下、約０．３５以下、約０．３以下、約０．２５以下、約０．２以下、約０．１５以下、約０．１０以下または約０．０５以下のＨＰＬＣ面積％しか含有しない。一部の実施形態では、化合物Ｉ－４もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、不純物化合物６（化合物６の遊離塩基および塩またはそれらの溶媒和物、またはそれらの固体形態を含む）を約０．４０以下、約０．３５以下、約０．３以下、約０．２５以下、約０．２以下、約０．１５以下、約０．１０以下または約０．０５以下のＨＰＬＣ面積％しか含有しない。一部の実施形態では、ＨＰＬＣ法は、実施例１に記載されているＨＰＬＣ法である。
化合物Ｉ－４に関して図示されている構造はまた、化合物Ｉ－４のすべての互変異性型を含むことがやはり意図されている。さらに、ここで図示されている構造は、１個または複数の同位体に富む原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことがやはり意図される。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを除く、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
他の実施形態では、化合物Ｉ－４は、アモルファス化合物Ｉ－４を実質的に含まない結晶性固体である。本明細書において使用する場合、用語「アモルファス化合物Ｉ－４を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量のアモルファス化合物Ｉ－４を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５重量％の結晶性化合物Ｉ－４が存在する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９９重量％の結晶性化合物Ｉ－４が存在する。
ある特定の実施形態では、化合物Ｉ－４の固体結晶形態は、図１５Ａに図示されているパターンのいずれか１つに実質的に類似したＸ線回折パターンを有する。ある特定の実施形態では、化合物Ｉ－４の固体結晶形態は、図１５Ｃに図示されている熱重量分析パターンに実質的に類似した熱重量分析パターンを有する。ある特定の実施形態では、化合物Ｉ－４の固体結晶形態は、同時にこれらの図のうちの２つとの実質的な類似性によって特徴付けられ得る。
化合物Ｉ－５
Figure 2023549572000014
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ｐ－トルエンスルホン酸塩である化合物Ｉ－５である。
一部の実施形態では、化合物Ｉ－５は、アモルファス固体である。一部の実施形態では、化合物Ｉ－５は、結晶性固体である。一部の実施形態では、化合物Ｉ－５は、アモルファス固体形態と結晶性固体形態との混合物である。
一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない、化合物Ｉ－５の形態を提供する。本明細書において使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量の外来物質を含有しないことを意味する。このような外来物質は、化合物Ｉ－５の異なる形態、残留溶媒、または化合物Ｉ－５の調製および／もしくは単離に起因し得る任意の他の不純物を含むことがある。
一部の実施形態では、化合物Ｉ－５もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、少なくとも約９５、９５．５、９６、９６．５、９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、９９．９重量％の量で存在し、百分率は、組成物の合計重量に対するものである。一部の実施形態では、化合物Ｉ－５もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、任意の単一不純物を、約０．４０重量％以下、約０．３５重量％以下、約０．３重量％以下、約０．２５重量％以下、約０．２重量％以下、約０．１５重量％以下、約０．１０重量％以下または約０．０５重量％以下しか含有せず、百分率は、組成物の合計重量に対するものである。一部の実施形態では、化合物Ｉ－５もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、不純物化合物６（化合物６の遊離塩基および塩またはそれらの溶媒和物、またはそれらの固体形態を含む）を約０．４０重量％以下、約０．３５重量％以下、約０．３重量％以下、約０．２５重量％以下、約０．２重量％以下、約０．１５重量％以下、約０．１０重量％以下または約０．０５重量％以下しか含有せず、百分率は、組成物の合計重量に対するものである。
一部の実施形態では、化合物Ｉ－５もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、少なくとも約９５、９５．５、９６、９６．５、９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、９９．９ＨＰＬＣ面積％の量で存在する。一部の実施形態では、化合物Ｉ－５もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、任意の単一不純物を、約０．４以下、約０．３５以下、約０．３以下、約０．２５以下、約０．２以下、約０．１５以下、約０．１０以下または約０．０５以下のＨＰＬＣ面積％しか含有しない。一部の実施形態では、化合物Ｉ－５もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、不純物化合物６（化合物６の遊離塩基および塩またはそれらの溶媒和物、またはそれらの固体形態を含む）を約０．４０以下、約０．３５以下、約０．３以下、約０．２５以下、約０．２以下、約０．１５以下、約０．１０以下または約０．０５以下のＨＰＬＣ面積％しか含有しない。一部の実施形態では、ＨＰＬＣ法は、実施例１に記載されているＨＰＬＣ法である。
化合物Ｉ－５に関して図示されている構造はまた、化合物Ｉ－５のすべての互変異性型を含むことがやはり意図されている。さらに、ここで図示されている構造は、１個または複数の同位体に富む原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことがやはり意図される。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを除く、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
他の実施形態では、化合物Ｉ－５は、アモルファス化合物Ｉ－５を実質的に含まない結晶性固体である。本明細書において使用する場合、用語「アモルファス化合物Ｉ－５を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量のアモルファス化合物Ｉ－５を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５重量％の結晶性化合物Ｉ－５が存在する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９９重量％の結晶性化合物Ｉ－５が存在する。
ある特定の実施形態では、化合物Ｉ－５の固体結晶形態は、図１６Ａに図示されているパターンのいずれか１つに実質的に類似したＸ線回折パターンを有する。ある特定の実施形態では、化合物Ｉ－５の固体結晶形態は、図１６Ｃに図示されている熱重量分析パターンに実質的に類似した熱重量分析パターンを有する。ある特定の実施形態では、化合物Ｉ－５の固体結晶形態は、同時にこれらの図のうちの２つまたはそれより多くとの実質的な類似性によって特徴付けられ得る。
化合物Ｉ－６
Figure 2023549572000015
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、メタンスルホン酸塩である化合物Ｉ－６である。
一部の実施形態では、化合物Ｉ－６は、アモルファス固体である。一部の実施形態では、化合物Ｉ－６は、結晶性固体である。一部の実施形態では、化合物Ｉ－６は、アモルファス固体形態と結晶性固体形態との混合物である。
一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない、化合物Ｉ－６の形態を提供する。本明細書において使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量の外来物質を含有しないことを意味する。このような外来物質は、化合物Ｉ－６の異なる形態、残留溶媒、または化合物Ｉ－６の調製および／もしくは単離に起因し得る任意の他の不純物を含むことがある。
一部の実施形態では、化合物Ｉ－６もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、少なくとも約９５、９５．５、９６、９６．５、９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、９９．９重量％の量で存在し、百分率は、組成物の合計重量に対するものである。一部の実施形態では、化合物Ｉ－６もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、任意の単一不純物を、約０．４０重量％以下、約０．３５重量％以下、約０．３重量％以下、約０．２５重量％以下、約０．２重量％以下、約０．１５重量％以下、約０．１０重量％以下または約０．０５重量％以下しか含有せず、百分率は、組成物の合計重量に対するものである。一部の実施形態では、化合物Ｉ－６もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、不純物化合物６（化合物６の遊離塩基および塩またはそれらの溶媒和物、またはそれらの固体形態を含む）を約０．４０重量％以下、約０．３５重量％以下、約０．３重量％以下、約０．２５重量％以下、約０．２重量％以下、約０．１５重量％以下、約０．１０重量％以下または約０．０５重量％以下しか含有せず、百分率は、組成物の合計重量に対するものである。
一部の実施形態では、化合物Ｉ－６もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、少なくとも約９５、９５．５、９６、９６．５、９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、９９．９ＨＰＬＣ面積％の量で存在する。一部の実施形態では、化合物Ｉ－６もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、任意の単一不純物を、約０．４以下、約０．３５以下、約０．３以下、約０．２５以下、約０．２以下、約０．１５以下、約０．１０以下または約０．０５以下のＨＰＬＣ面積％しか含有しない。一部の実施形態では、化合物Ｉ－６もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、不純物化合物６（化合物６の遊離塩基および塩またはそれらの溶媒和物、またはそれらの固体形態を含む）を約０．４０以下、約０．３５以下、約０．３以下、約０．２５以下、約０．２以下、約０．１５以下、約０．１０以下または約０．０５以下のＨＰＬＣ面積％しか含有しない。一部の実施形態では、ＨＰＬＣ法は、実施例１に記載されているＨＰＬＣ法である。
化合物Ｉ－６に関して図示されている構造はまた、化合物Ｉ－６のすべての互変異性型を含むことがやはり意図されている。さらに、ここで図示されている構造は、１個または複数の同位体に富む原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことがやはり意図される。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを除く、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
他の実施形態では、化合物Ｉ－６は、アモルファス化合物Ｉ－６を実質的に含まない結晶性固体である。本明細書において使用する場合、用語「アモルファス化合物Ｉ－６を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量のアモルファス化合物Ｉ－６を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５重量％の結晶性化合物Ｉ－６が存在する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９９重量％の結晶性化合物Ｉ－６が存在する。
ある特定の実施形態では、化合物Ｉ－６の固体結晶形態は、図１７Ａに図示されているＸ線回折パターンに実質的に類似したＸ線回折パターンを有する。ある特定の実施形態では、化合物Ｉ－６の固体結晶形態は、図１７Ｃに図示されている熱重量分析パターンに実質的に類似した熱重量分析パターンを有する。ある特定の実施形態では、化合物Ｉ－６の固体結晶形態は、同時にこれらの図のうちの２つとの実質的な類似性によって特徴付けられ得る。
化合物Ｉ－７
Figure 2023549572000016
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ベンゼンスルホン酸塩である化合物Ｉ－７である。
一部の実施形態では、化合物Ｉ－７は、アモルファス固体である。一部の実施形態では、化合物Ｉ－７は、結晶性固体である。一部の実施形態では、化合物Ｉ－７は、アモルファス固体形態と結晶性固体形態との混合物である。
一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない、化合物Ｉ－７の形態を提供する。本明細書において使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量の外来物質を含有しないことを意味する。このような外来物質は、化合物Ｉ－７の異なる形態、残留溶媒、または化合物Ｉ－７の調製および／もしくは単離に起因し得る任意の他の不純物を含むことがある。
一部の実施形態では、化合物Ｉ－７もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、少なくとも約９５、９５．５、９６、９６．５、９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、９９．９重量％の量で存在し、百分率は、組成物の合計重量に対するものである。一部の実施形態では、化合物Ｉ－７もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、任意の単一不純物を、約０．４０重量％以下、約０．３５重量％以下、約０．３重量％以下、約０．２５重量％以下、約０．２重量％以下、約０．１５重量％以下、約０．１０重量％以下または約０．０５重量％以下しか含有せず、百分率は、組成物の合計重量に対するものである。一部の実施形態では、化合物Ｉ－７もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、不純物化合物６（化合物６の遊離塩基および塩またはそれらの溶媒和物、またはそれらの固体形態を含む）を約０．４０重量％以下、約０．３５重量％以下、約０．３重量％以下、約０．２５重量％以下、約０．２重量％以下、約０．１５重量％以下、約０．１０重量％以下または約０．０５重量％以下しか含有せず、百分率は、組成物の合計重量に対するものである。
一部の実施形態では、化合物Ｉ－７もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、少なくとも約９５、９５．５、９６、９６．５、９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、９９．９ＨＰＬＣ面積％の量で存在する。一部の実施形態では、化合物Ｉ－７もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、任意の単一不純物を、約０．４以下、約０．３５以下、約０．３以下、約０．２５以下、約０．２以下、約０．１５以下、約０．１０以下または約０．０５以下のＨＰＬＣ面積％しか含有しない。一部の実施形態では、化合物Ｉ－７もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、不純物化合物６（化合物６の遊離塩基および塩またはそれらの溶媒和物、またはそれらの固体形態を含む）を約０．４０以下、約０．３５以下、約０．３以下、約０．２５以下、約０．２以下、約０．１５以下、約０．１０以下または約０．０５以下のＨＰＬＣ面積％しか含有しない。一部の実施形態では、ＨＰＬＣ法は、実施例１に記載されているＨＰＬＣ法である。
化合物Ｉ－７に関して図示されている構造はまた、化合物Ｉ－７のすべての互変異性型を含むことがやはり意図されている。さらに、ここで図示されている構造は、１個または複数の同位体に富む原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことがやはり意図される。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを除く、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
他の実施形態では、化合物Ｉ－７は、アモルファス化合物Ｉ－７を実質的に含まない結晶性固体である。本明細書において使用する場合、用語「アモルファス化合物Ｉ－７を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量のアモルファス化合物Ｉ－７を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５重量％の結晶性化合物Ｉ－７が存在する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９９重量％の結晶性化合物Ｉ－７が存在する。
ある特定の実施形態では、化合物Ｉ－７の固体結晶形態は、図１８Ａに図示されているパターンのいずれか１つに実質的に類似したＸ線回折パターンを有する。ある特定の実施形態では、化合物Ｉ－７の固体結晶形態は、図１８Ｃに図示されている熱重量分析パターンに実質的に類似した熱重量分析パターンを有する。ある特定の実施形態では、化合物Ｉ－７の固体結晶形態は、同時にこれらの図のうちの２つとの実質的な類似性によって特徴付けられ得る。
化合物Ｉ－８
Figure 2023549572000017
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、マレイン酸塩である化合物Ｉ－８である。
一部の実施形態では、化合物Ｉ－８は、アモルファス固体である。一部の実施形態では、化合物Ｉ－８は、結晶性固体である。一部の実施形態では、化合物Ｉ－８は、アモルファス固体形態と結晶性固体形態との混合物である。
一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない、化合物Ｉ－８の形態を提供する。本明細書において使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量の外来物質を含有しないことを意味する。このような外来物質は、化合物Ｉ－８の異なる形態、残留溶媒、または化合物Ｉ－８の調製および／もしくは単離に起因し得る任意の他の不純物を含むことがある。
一部の実施形態では、化合物Ｉ－８もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、少なくとも約９５、９５．５、９６、９６．５、９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、９９．９重量％の量で存在し、百分率は、組成物の合計重量に対するものである。一部の実施形態では、化合物Ｉ－８もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、任意の単一不純物を、約０．４０重量％以下、約０．３５重量％以下、約０．３重量％以下、約０．２５重量％以下、約０．２重量％以下、約０．１５重量％以下、約０．１０重量％以下または約０．０５重量％以下しか含有せず、百分率は、組成物の合計重量に対するものである。一部の実施形態では、化合物Ｉ－８もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、不純物化合物６（化合物６の遊離塩基および塩またはそれらの溶媒和物、またはそれらの固体形態を含む）を約０．４０重量％以下、約０．３５重量％以下、約０．３重量％以下、約０．２５重量％以下、約０．２重量％以下、約０．１５重量％以下、約０．１０重量％以下または約０．０５重量％以下しか含有せず、百分率は、組成物の合計重量に対するものである。
一部の実施形態では、化合物Ｉ－８もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、少なくとも約９５、９５．５、９６、９６．５、９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、９９．９ＨＰＬＣ面積％の量で存在する。一部の実施形態では、化合物Ｉ－８もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、任意の単一不純物を、約０．４以下、約０．３５以下、約０．３以下、約０．２５以下、約０．２以下、約０．１５以下、約０．１０以下または約０．０５以下のＨＰＬＣ面積％しか含有しない。一部の実施形態では、化合物Ｉ－８もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、不純物化合物６（化合物６の遊離塩基および塩またはそれらの溶媒和物、またはそれらの固体形態を含む）を約０．４０以下、約０．３５以下、約０．３以下、約０．２５以下、約０．２以下、約０．１５以下、約０．１０以下または約０．０５以下のＨＰＬＣ面積％しか含有しない。一部の実施形態では、ＨＰＬＣ法は、実施例１に記載されているＨＰＬＣ法である。
化合物Ｉ－８に関して図示されている構造はまた、化合物Ｉ－８のすべての互変異性型を含むことがやはり意図されている。さらに、ここで図示されている構造は、１個または複数の同位体に富む原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことがやはり意図される。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを除く、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
他の実施形態では、化合物Ｉ－８は、アモルファス化合物Ｉ－８を実質的に含まない結晶性固体である。本明細書において使用する場合、用語「アモルファス化合物Ｉ－８を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量のアモルファス化合物Ｉ－８を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５重量％の結晶性化合物Ｉ－８が存在する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９９重量％の結晶性化合物Ｉ－８が存在する。
ある特定の実施形態では、化合物Ｉ－８の固体結晶形態は、図１９Ａに図示されているパターンのいずれか１つに実質的に類似したＸ線回折パターンを有する。ある特定の実施形態では、化合物Ｉ－８の固体結晶形態は、図１９Ｃに図示されている熱重量分析パターンに実質的に類似した熱重量分析パターンを有する。ある特定の実施形態では、化合物Ｉ－８の固体結晶形態は、同時にこれらの図のうちの２つとの実質的な類似性によって特徴付けられ得る。
式（ＩＩ）の化合物
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物
Figure 2023549572000018
 またはその溶媒和物が、本明細書において提供される（式中、
ｐは、１、２、３、４、５、６、７、８または９であり、
ｑは、０、０．５、１、１．５、２、２．５または３であり、
Ｘは、塩酸、臭化水素酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはフマル酸である）。
「Ｘ」として示されている酸部分および（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（ピロリジン－１－カルボニル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３－メチルフェニル）メタクリルアミドは、イオン結合して、式（ＩＩ）の化合物を形成することが、当業者によって認識されよう。ｑが０である場合、Ｘは存在せず、式（ＩＩ）の化合物は、「遊離塩基」、すなわち、「遊離形態」として存在することを示すことがやはり認識されよう。
式（ＩＩ）の化合物は、様々な物理形態で存在することができることが企図される。例えば、式（ＩＩ）の化合物は、溶液、懸濁液中または固体形態にあり得る。ある特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、固体形態にある。式（ＩＩ）の化合物が、固体形態にある場合、前記化合物は、アモルファス、結晶またはそれらの混合物であってもよい。例示的な固体形態は、以下により詳細に記載されている。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、水和物形態にあってもよい。一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、ヘミ水和物形態にあってもよい。
一部の実施形態では、ｐは１である。一部の実施形態では、ｐは２である。一部の実施形態では、ｐは３である。一部の実施形態では、ｐは４である。一部の実施形態では、ｐは５である。一部の実施形態では、ｐは６である。一部の実施形態では、ｐは７である。一部の実施形態では、ｐは８である。一部の実施形態では、ｐは９である。
一部の実施形態では、ｑは０である。一部の実施形態では、ｑは１である。一部の実施形態では、ｑは２である。一部の実施形態では、ｑは３である。一部の実施形態では、ｑは０．５である。一部の実施形態では、ｑは１．５である。一部の実施形態では、ｑは２．５である。
一部の実施形態では、Ｘは、塩酸である。一部の実施形態では、Ｘは、臭化水素酸である。一部の実施形態では、Ｘは、ｐ－トルエンスルホン酸である。一部の実施形態では、Ｘは、メタンスルホン酸である。一部の実施形態では、Ｘは、ベンゼンスルホン酸である。一部の実施形態では、Ｘは、フマル酸である。
一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない、式（ＩＩ）の化合物の形態を提供する。本明細書において使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量の外来物質を含有しないことを意味する。このような外来物質は、式（ＩＩ）の化合物の異なる形態、残留溶媒、または式（ＩＩ）の化合物の調製および／もしくは単離に起因し得る任意の他の不純物を含むことがある。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、少なくとも約９５、９５．５、９６、９６．５、９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、９９．９重量％の量で存在し、百分率は、組成物の合計重量に対するものである。一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、任意の単一不純物を、約０．４０重量％以下、約０．３５重量％以下、約０．３重量％以下、約０．２５重量％以下、約０．２重量％以下、約０．１５重量％以下、約０．１０重量％以下または約０．０５重量％以下しか含有せず、百分率は、組成物の合計重量に対するものである。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、少なくとも約９５、９５．５、９６、９６．５、９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、９９．９ＨＰＬＣ面積％の量で存在する。一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、任意の単一不純物を、約０．４以下、約０．３５以下、約０．３以下、約０．２５以下、約０．２以下、約０．１５以下、約０．１０以下または約０．０５以下のＨＰＬＣ面積％しか含有しない。一部の実施形態では、ＨＰＬＣ法は、実施例１に記載されているＨＰＬＣ法である。
式（ＩＩ）の化合物に関して図示されている構造はまた、すべての互変異性型を含むことが意図されている。さらに、ここで図示されている構造は、１個または複数の同位体に富む原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことがやはり意図される。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを除く、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、化合物ＩＩ－１であり、化合物ＩＩ－１は、遊離塩基（または「遊離形態」）である。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－１は、アモルファス固体である。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－１は、結晶性固体である。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－１は、アモルファス固体形態と結晶性固体形態との混合物である。
一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない、化合物ＩＩ－１の形態を提供する。本明細書において使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量の外来物質を含有しないことを意味する。このような外来物質は、化合物ＩＩ－１の異なる形態、残留溶媒、または化合物ＩＩ－１の調製および／もしくは単離に起因し得る任意の他の不純物を含むことがある。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５重量％の化合物ＩＩ－１が存在する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９９重量％の化合物ＩＩ－１が存在する。
他の実施形態では、化合物ＩＩ－１は、アモルファス化合物ＩＩ－１を実質的に含まない結晶性固体である。本明細書において使用する場合、用語「アモルファス化合物ＩＩ－１を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量のアモルファス化合物ＩＩ－１を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５重量％の結晶性化合物ＩＩ－１が存在する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９９重量％の結晶性化合物ＩＩ－１が存在する。
化合物ＩＩ－１は、様々な固体形態で存在することができることが見出されている。例示的なこのような形態は、本明細書に記載されているものなどの多形を含む。
一部の実施形態では、化合物ＩＩ－１の固体結晶形態は、形態Ａである。ある特定の実施形態では、化合物ＩＩ－１の形態Ａは、図２４Ａに図示されているＸ線回折パターンに実質的に類似したＸ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－１の形態Ａは、２θ度において、少なくとも２本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表８に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－１の形態Ａは、２θ度において、少なくとも３本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表８に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－１の形態Ａは、２θ度において、少なくとも４本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表８に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－１の形態Ａは、２θ度において、少なくとも５本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表８に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－１の形態Ａは、２θ度において、少なくとも６本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表８に列挙されているピークからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、化合物ＩＩ－１の形態Ａは、図２４Ｃに図示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンに実質的に類似した示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを有する。ある特定の実施形態では、化合物ＩＩ－１の形態Ａは、図２４Ｄに図示されている熱重量分析（ＴＧＡ）パターンに実質的に類似した熱重量分析（ＴＧＡ）パターンを有する。ある特定の実施形態では、化合物ＩＩ－１の形態Ａは、同時にこれらの図のうちの２つまたはそれより多くとの実質的な類似性によって特徴付けられ得る。
一部の実施形態では、化合物ＩＩ－１の固体結晶形態は、形態Ｂである。ある特定の実施形態では、化合物ＩＩ－１の形態Ｂは、図２５Ａに図示されているＸ線回折パターンに実質的に類似したＸ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－１の形態Ｂは、２θ度において、少なくとも２本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表９に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－１の形態Ｂは、２θ度において、少なくとも３本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表９に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－１の形態Ｂは、２θ度において、少なくとも４本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表９に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－１の形態Ｂは、２θ度において、少なくとも５本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表９に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－１の形態Ｂは、２θ度において、少なくとも６本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表９に列挙されているピークからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、化合物ＩＩ－１の形態Ｂは、図２５Ｃに図示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンに実質的に類似した示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを有する。ある特定の実施形態では、化合物ＩＩ－１の形態Ｂは、図２５Ｄに図示されている熱重量分析（ＴＧＡ）パターンに実質的に類似した熱重量分析（ＴＧＡ）パターンを有する。ある特定の実施形態では、化合物ＩＩ－１の形態Ｂは、同時にこれらの図のうちの２つまたはそれより多くの実質的な類似性によって特徴付けられ得る。
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、化合物ＩＩ－２であり、化合物ＩＩ－２は、塩酸塩である。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－２は、一塩酸塩である。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－２は、二塩酸塩である。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－２は、三塩酸塩である。
一部の実施形態では、化合物ＩＩ－２は、アモルファス固体である。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－２は、結晶性固体である。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－２は、アモルファス固体形態と結晶性固体形態との混合物である。
一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない、化合物ＩＩ－２の形態を提供する。本明細書において使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量の外来物質を含有しないことを意味する。このような外来物質は、化合物ＩＩ－２の異なる形態、残留溶媒、または化合物ＩＩ－２の調製および／もしくは単離に起因し得る任意の他の不純物を含むことがある。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５重量％の化合物ＩＩ－２が存在する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９９重量％の化合物ＩＩ－２が存在する。
ある特定の実施形態では、化合物ＩＩ－２は、結晶性固体である。他の実施形態では、化合物ＩＩ－２は、アモルファス化合物ＩＩ－２を実質的に含まない結晶性固体である。本明細書において使用する場合、用語「アモルファス化合物ＩＩ－２を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量のアモルファス化合物ＩＩ－２を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５重量％の結晶性化合物ＩＩ－２が存在する。本発明のさらに他の実施形態では、少なくとも約９９重量％の結晶性化合物ＩＩ－２が存在する。
一部の実施形態では、化合物ＩＩ－２の固体結晶形態は、形態Ａである。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－２の形態Ａは、図２６Ａに図示されているＸ線回折パターンに実質的に類似したＸ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－２の形態Ａは、２θ度において、少なくとも２本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表１４に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－２の形態Ａは、２θ度において、少なくとも３本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表１４に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－２の形態Ａは、２θ度において、少なくとも４本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表１４に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－２の形態Ａは、２θ度において、少なくとも５本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表１４に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－２の形態Ａは、２θ度において、少なくとも６本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表１４に列挙されているピークからなる群から選択される。
一部の実施形態では、化合物ＩＩ－２の形態Ａは、図２６Ｃに図示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンに実質的に類似した示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－２の形態Ａは、図２６Ｃに図示されている熱重量分析パターンに実質的に類似した熱重量分析パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－２の形態Ａは、同時にこれらの図のうちの２つまたはそれより多くとの実質的な類似性によって特徴付けられ得る。
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、化合物ＩＩ－３であり、化合物ＩＩ－３は、臭化水素酸塩である。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－３は、一臭化水素酸塩である。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－３は、二臭化水素酸塩である。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－３は、三臭化水素酸塩である。
一部の実施形態では、化合物ＩＩ－３は、アモルファス固体である。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－３は、結晶性固体である。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－３は、アモルファス固体形態と結晶性固体形態との混合物である。
一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない、化合物ＩＩ－３の形態を提供する。本明細書において使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量の外来物質を含有しないことを意味する。このような外来物質は、化合物ＩＩ－３の異なる形態、残留溶媒、または化合物ＩＩ－３の調製および／もしくは単離に起因し得る任意の他の不純物を含むことがある。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５重量％の化合物ＩＩ－３が存在する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９９重量％の化合物ＩＩ－３が存在する。
ある特定の実施形態では、化合物ＩＩ－３は、結晶性固体である。他の実施形態では、化合物ＩＩ－３は、アモルファス化合物ＩＩ－３を実質的に含まない結晶性固体である。本明細書において使用する場合、用語「アモルファス化合物ＩＩ－３を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量のアモルファス化合物ＩＩ－３を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５重量％の結晶性化合物ＩＩ－３が存在する。本発明のさらに他の実施形態では、少なくとも約９９重量％の結晶性化合物ＩＩ－３が存在する。
一部の実施形態では、化合物ＩＩ－３の固体結晶形態は、形態Ａである。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－３の形態Ａは、図２７ＡのＸ線回折パターンに実質的に類似したＸ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－３の形態Ａは、２θ度において、少なくとも２本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表１５に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－３の形態Ａは、２θ度において、少なくとも３本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表１５に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－３の形態Ａは、２θ度において、少なくとも４本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表１５に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－３の形態Ａは、２θ度において、少なくとも５本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表１５に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－３の形態Ａは、２θ度において、少なくとも６本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表１５に列挙されているピークからなる群から選択される。
一部の実施形態では、化合物ＩＩ－３の形態Ａは、図２７Ｃに図示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンに実質的に類似した示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－３の形態Ａは、図２７Ｃに図示されている熱重量分析パターンに実質的に類似した熱重量分析パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－３の形態Ａは、同時にこれらの図のうちの２つまたはそれより多くとの実質的な類似性によって特徴付けられ得る。
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、化合物ＩＩ－４であり、化合物ＩＩ－４は、ｐ－トルエンスルホン酸塩である。
一部の実施形態では、化合物ＩＩ－４は、アモルファス固体である。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－４は、結晶性固体である。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－４は、アモルファス固体形態と結晶性固体形態との混合物である。
一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない、化合物ＩＩ－４の形態を提供する。本明細書において使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量の外来物質を含有しないことを意味する。このような外来物質は、化合物ＩＩ－４の異なる形態、残留溶媒、または化合物ＩＩ－４の調製および／もしくは単離に起因し得る任意の他の不純物を含むことがある。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５重量％の化合物ＩＩ－４が存在する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９９重量％の化合物ＩＩ－４が存在する。
ある特定の実施形態では、化合物ＩＩ－４は、結晶性固体である。他の実施形態では、化合物ＩＩ－４は、アモルファス化合物ＩＩ－４を実質的に含まない結晶性固体である。本明細書において使用する場合、用語「アモルファス化合物ＩＩ－４を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量のアモルファス化合物ＩＩ－４を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５重量％の結晶性化合物ＩＩ－４が存在する。本発明のさらに他の実施形態では、少なくとも約９９重量％の結晶性化合物ＩＩ－４が存在する。
一部の実施形態では、化合物ＩＩ－４の固体結晶形態は、形態Ａである。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－４の形態Ａは、図２８ＡのＸ線回折パターンに実質的に類似したＸ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－４の形態Ａは、２θ度において、少なくとも２本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表１６に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－４の形態Ａは、２θ度において、少なくとも３本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表１６に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－４の形態Ａは、２θ度において、少なくとも４本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表１６に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－４の形態Ａは、２θ度において、少なくとも５本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表１６に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－４の形態Ａは、２θ度において、少なくとも６本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表１６に列挙されているピークからなる群から選択される。
一部の実施形態では、化合物ＩＩ－４の形態Ａは、図２８Ｃに図示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンに実質的に類似した示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－４の形態Ａは、図２８Ｃに図示されている熱重量分析パターンに実質的に類似した熱重量分析パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－４の形態Ａは、同時にこれらの図のうちの２つまたはそれより多くの実質的な類似性によって特徴付けられ得る。
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、化合物ＩＩ－５であり、化合物ＩＩ－５は、メタンスルホン酸塩である。
一部の実施形態では、化合物ＩＩ－５は、アモルファス固体である。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－５は、結晶性固体である。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－５は、アモルファス固体形態と結晶性固体形態との混合物である。
一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない、化合物ＩＩ－５の形態を提供する。本明細書において使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量の外来物質を含有しないことを意味する。このような外来物質は、化合物ＩＩ－５の異なる形態、残留溶媒、または化合物ＩＩ－５の調製および／もしくは単離に起因し得る任意の他の不純物を含むことがある。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５重量％の化合物ＩＩ－５が存在する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９９重量％の化合物ＩＩ－５が存在する。
ある特定の実施形態では、化合物ＩＩ－５は、結晶性固体である。他の実施形態では、化合物ＩＩ－５は、アモルファス化合物ＩＩ－５を実質的に含まない結晶性固体である。本明細書において使用する場合、用語「アモルファス化合物ＩＩ－５を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量のアモルファス化合物ＩＩ－５を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５重量％の結晶性化合物ＩＩ－５が存在する。本発明のさらに他の実施形態では、少なくとも約９９重量％の結晶性化合物ＩＩ－５が存在する。
一部の実施形態では、化合物ＩＩ－５の固体結晶形態は、形態Ａである。ある特定の実施形態では、化合物ＩＩ－５の形態Ａは、図２９Ａに図示されているＸ線回折パターンに実質的に類似したＸ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－５の形態Ａは、２θ度において、少なくとも２本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表１７に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－５の形態Ａは、２θ度において、少なくとも３本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表１７に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－５の形態Ａは、２θ度において、少なくとも４本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表１７に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－５の形態Ａは、２θ度において、少なくとも５本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表１７に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－５の形態Ａは、２θ度において、少なくとも６本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表１７に列挙されているピークからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、化合物ＩＩ－５の形態Ａは、図２９Ｃに図示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンに実質的に類似した示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを有する。ある特定の実施形態では、化合物ＩＩ－５の形態Ａは、図２９Ｃに図示されている熱重量分析パターンに実質的に類似した熱重量分析パターンを有する。ある特定の実施形態では、化合物ＩＩ－５の形態Ａは、同時にこれらの図のうちの２つまたはそれより多くとの実質的な類似性によって特徴付けられ得る。
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、化合物ＩＩ－６であり、化合物ＩＩ－６は、ベンゼンスルホン酸塩である。
一部の実施形態では、化合物ＩＩ－６は、アモルファス固体である。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－６は、結晶性固体である。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－６は、アモルファス固体形態と結晶性固体形態との混合物である。
一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない、化合物ＩＩ－６の形態を提供する。本明細書において使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量の外来物質を含有しないことを意味する。このような外来物質は、化合物ＩＩ－６の異なる形態、残留溶媒、または化合物ＩＩ－６の調製および／もしくは単離に起因し得る任意の他の不純物を含むことがある。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５重量％の化合物ＩＩ－６が存在する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９９重量％の化合物ＩＩ－６が存在する。
ある特定の実施形態では、化合物ＩＩ－６は、結晶性固体である。他の実施形態では、化合物ＩＩ－６は、アモルファス化合物ＩＩ－６を実質的に含まない結晶性固体である。本明細書において使用する場合、用語「アモルファス化合物ＩＩ－６を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量のアモルファス化合物ＩＩ－６を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５重量％の結晶性化合物ＩＩ－６が存在する。本発明のさらに他の実施形態では、少なくとも約９９重量％の結晶性化合物ＩＩ－６が存在する。
一部の実施形態では、化合物ＩＩ－６の固体結晶形態は、形態Ａである。ある特定の実施形態では、化合物ＩＩ－６の形態Ａは、図３０Ａに図示されているパターンのいずれか１つに実質的に類似したＸ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－６の形態Ａは、２θ度において、少なくとも２本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表１８に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－６の形態Ａは、２θ度において、少なくとも３本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表１８に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－６の形態Ａは、２θ度において、少なくとも４本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表１８に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－６の形態Ａは、２θ度において、少なくとも５本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表１８に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－６の形態Ａは、２θ度において、少なくとも６本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表１８に列挙されているピークからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、化合物ＩＩ－６の形態Ａは、図３０Ｃに図示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンに実質的に類似した示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを有する。ある特定の実施形態では、化合物ＩＩ－６の形態Ａは、図３０Ｃに図示されている熱重量分析パターンに実質的に類似した熱重量分析パターンを有する。ある特定の実施形態では、化合物ＩＩ－６の形態Ａは、同時にこれらの図のうちの２つとの実質的な類似性によって特徴付けられ得る。
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、化合物ＩＩ－７であり、化合物ＩＩ－７は、フマル酸塩である。
一部の実施形態では、化合物ＩＩ－７は、アモルファス固体である。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－７は、結晶性固体である。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－７は、アモルファス固体形態と結晶性固体形態との混合物である。
一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない、化合物ＩＩ－７の形態を提供する。本明細書において使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量の外来物質を含有しないことを意味する。このような外来物質は、化合物ＩＩ－７の異なる形態、残留溶媒、または化合物ＩＩ－７の調製および／もしくは単離に起因し得る任意の他の不純物を含むことがある。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５重量％の化合物ＩＩ－７が存在する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９９重量％の化合物ＩＩ－７が存在する。
ある特定の実施形態では、化合物ＩＩ－７は、結晶性固体である。他の実施形態では、化合物ＩＩ－７は、アモルファス化合物ＩＩ－７を実質的に含まない結晶性固体である。本明細書において使用する場合、用語「アモルファス化合物ＩＩ－７を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量のアモルファス化合物ＩＩ－７を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５重量％の結晶性化合物ＩＩ－７が存在する。本発明のさらに他の実施形態では、少なくとも約９９重量％の結晶性化合物ＩＩ－７が存在する。
一部の実施形態では、化合物ＩＩ－７の固体結晶形態は、形態Ａである。ある特定の実施形態では、化合物ＩＩ－７の形態Ａは、図３１Ａに図示されているパターンのいずれか１つに実質的に類似したＸ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－７の形態Ａは、２θ度において、少なくとも２本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表１９に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－７の形態Ａは、２θ度において、少なくとも３本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表１９に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－７の形態Ａは、２θ度において、少なくとも４本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表１９に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－７の形態Ａは、２θ度において、少なくとも５本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表１９に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩ－７の形態Ａは、２θ度において、少なくとも６本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表１９に列挙されているピークからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、化合物ＩＩ－７の形態Ａは、図３１Ｃに図示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンに実質的に類似した示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを有する。ある特定の実施形態では、化合物ＩＩ－７の形態Ａは、図３１Ｃに図示されている熱重量分析パターンに実質的に類似した熱重量分析パターンを有する。ある特定の実施形態では、化合物ＩＩ－７の形態Ａは、同時にこれらの図のうちの２つまたはそれより多くとの実質的な類似性によって特徴付けられ得る。
式（ＩＩＩ）の化合物
一実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物
Figure 2023549572000019
 またはその溶媒和物が、本明細書において提供される（式中、
ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８または９であり、
ｓは、０、０．５、１、１．５、２、２．５または３であり、
Ｘは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸または酒石酸である）。
「Ｘ」として示されている酸部分および６－（６－エチニル－４－メトキシピリジン－３－イル）－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンは、イオン結合して、式（ＩＩＩ）の化合物を形成することが、当業者によって認識されよう。ｓが０である場合、Ｘは存在せず、式（ＩＩＩ）の化合物は、「遊離塩基」、すなわち、「遊離形態」として存在することを示すことがやはり認識されよう。
式（ＩＩＩ）の化合物は、様々な物理形態で存在することができることが企図される。例えば、式（ＩＩＩ）の化合物は、溶液、懸濁液中または固体形態にあり得る。ある特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、固体形態にある。式（ＩＩＩ）の化合物が、固体形態にある場合、前記化合物は、アモルファス、結晶またはそれらの混合物であってもよい。例示的な固体形態は、以下により詳細に記載されている。
一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、水和物形態にあってもよい。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、ヘミ水和物形態にあってもよい。
一部の実施形態では、ｒは１である。一部の実施形態では、ｒは２である。一部の実施形態では、ｒは３である。一部の実施形態では、ｒは４である。一部の実施形態では、ｒは５である。一部の実施形態では、ｒは６である。一部の実施形態では、ｒは７である。一部の実施形態では、ｒは８である。一部の実施形態では、ｒは９である。
一部の実施形態では、ｓは０である。一部の実施形態では、ｓは１である。一部の実施形態では、ｓは２である。一部の実施形態では、ｓは３である。一部の実施形態では、ｓは０．５である。一部の実施形態では、ｓは１．５である。一部の実施形態では、ｓは２．５である。
一部の実施形態では、Ｘは、塩酸である。一部の実施形態では、Ｘは、臭化水素酸である。一部の実施形態では、Ｘは、硫酸である。一部の実施形態では、Ｘは、メタンスルホン酸である。一部の実施形態では、Ｘは、酒石酸である。
一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない、式（ＩＩＩ）の化合物の形態を提供する。本明細書において使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量の外来物質を含有しないことを意味する。このような外来物質は、式（ＩＩＩ）の化合物の異なる形態、残留溶媒、または式（ＩＩＩ）の化合物の調製および／もしくは単離に起因し得る任意の他の不純物を含むことがある。
一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、少なくとも約９５、９５．５、９６、９６．５、９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、９９．９重量％の量で存在し、百分率は、組成物の合計重量に対するものである。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、任意の単一不純物を、約０．４０重量％以下、約０．３５重量％以下、約０．３重量％以下、約０．２５重量％以下、約０．２重量％以下、約０．１５重量％以下、約０．１０重量％以下または約０．０５重量％以下しか含有せず、百分率は、組成物の合計重量に対するものである。
一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、少なくとも約９５、９５．５、９６、９６．５、９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、９９．９ＨＰＬＣ面積％の量で存在する。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、任意の単一不純物を、約０．４以下、約０．３５以下、約０．３以下、約０．２５以下、約０．２以下、約０．１５以下、約０．１０以下または約０．０５以下のＨＰＬＣ面積％しか含有しない。一部の実施形態では、ＨＰＬＣ法は、実施例１に記載されているＨＰＬＣ法である。
式（ＩＩＩ）の化合物に関して図示されている構造はまた、すべての互変異性型を含むことが意図されている。さらに、ここで図示されている構造は、１個または複数の同位体に富む原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことがやはり意図される。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを除く、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、化合物ＩＩＩ－１であり、化合物ＩＩＩ－１は、遊離塩基（または「遊離形態」）である。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－１は、アモルファス固体である。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－１は、結晶性固体である。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－１は、アモルファス固体形態と結晶性固体形態との混合物である。
一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない、化合物ＩＩＩ－１の形態を提供する。本明細書において使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、の化合物が顕著な量の外来物質を含有しないことを意味する。このような外来物質は、化合物ＩＩＩ－１の異なる形態、残留溶媒、または化合物ＩＩＩ－１の調製および／もしくは単離に起因し得る任意の他の不純物を含むことがある。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５重量％の化合物ＩＩＩ－１が存在する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９９重量％の化合物ＩＩＩ－１が存在する。
他の実施形態では、化合物ＩＩＩ－１は、アモルファス化合物ＩＩＩ－１を実質的に含まない結晶性固体である。本明細書において使用する場合、用語「アモルファス化合物ＩＩＩ－１を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量のアモルファス化合物ＩＩＩ－１を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５重量％の結晶性化合物ＩＩＩ－１が存在する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９９重量％の結晶性化合物ＩＩＩ－１が存在する。
化合物ＩＩＩ－１は、様々な固体形態で存在することができることが見出されている。例示的なこのような形態は、本明細書に記載されているものなどの多形を含む。
一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－１の固体結晶形態は、形態Ａである。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－１の形態Ａは、図３２Ａに図示されているＸ線回折パターンに実質的に類似したＸ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－１の形態Ａは、２θ度において、少なくとも２本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２３に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－１の形態Ａは、２θ度において、少なくとも３本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２３に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－１の形態Ａは、２θ度において、少なくとも４本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２３に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－１の形態Ａは、２θ度において、少なくとも５本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２３に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－１の形態Ａは、２θ度において、少なくとも６本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表２３に列挙されているピークからなる群から選択される。
一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－１の形態Ａは、図３２Ｃに図示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンに実質的に類似した示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－１の形態Ａは、図３２Ｃに図示されている熱重量分析パターンに実質的に類似した熱重量分析パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－１の形態Ａは、同時にこれらの図のうちの２つまたはそれより多くの実質的な類似性によって特徴付けられ得る。
一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－１の固体結晶形態は、形態Ｂである。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－１の形態Ｂは、図３３Ａに図示されているＸ線回折パターンに実質的に類似したＸ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－１の形態Ｂは、図３３Ｃに図示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンに実質的に類似した示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－１の形態Ａは、図３３Ｃに図示されている熱重量分析パターンに実質的に類似した熱重量分析パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－１の形態Ｂは、同時にこれらの図のうちの２つまたはそれより多くの実質的な類似性によって特徴付けられ得る。
一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－１の固体結晶形態は、形態Ｃである。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－１の形態Ｃは、図３４Ａに図示されているＸ線回折パターンに実質的に類似したＸ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－１の形態Ｃは、図３４Ｃに図示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンに実質的に類似した示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－１の形態Ｃは、図３４Ｃに図示されている熱重量分析パターンに実質的に類似した熱重量分析パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－１の形態Ｃは、同時にこれらの図のうちの２つまたはそれより多くの実質的な類似性によって特徴付けられ得る。
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、化合物ＩＩＩ－２であり、化合物ＩＩＩ－２は、塩酸塩である。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－２は、一塩酸塩である。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－２は、二塩酸塩である。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－２は、三塩酸塩である。
一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－２は、アモルファス固体である。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－２は、結晶性固体である。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－２は、アモルファス固体形態と結晶性固体形態との混合物である。
一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない、化合物ＩＩＩ－２の形態を提供する。本明細書において使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量の外来物質を含有しないことを意味する。このような外来物質は、化合物ＩＩＩ－２の異なる形態、残留溶媒、または化合物ＩＩＩ－２の調製および／もしくは単離に起因し得る任意の他の不純物を含むことがある。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５重量％の化合物ＩＩＩ－２が存在する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９９重量％の化合物ＩＩＩ－２が存在する。
他の実施形態では、化合物ＩＩＩ－２は、アモルファス化合物ＩＩＩ－２を実質的に含まない結晶性固体である。本明細書において使用する場合、用語「アモルファス化合物ＩＩＩ－２を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量のアモルファス化合物ＩＩＩ－２を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５重量％の結晶性化合物ＩＩＩ－２が存在する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９９重量％の結晶性化合物ＩＩＩ－２が存在する。
化合物ＩＩＩ－２は、様々な固体形態で存在することができることが見出されている。例示的なこのような形態は、本明細書に記載されているものなどの多形を含む。
一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－２の固体結晶形態は、形態Ａである。ある特定の実施形態では、化合物ＩＩＩ－２の形態Ａは、図３５Ａに図示されているＸ線回折パターンに実質的に類似したＸ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－２の形態Ａは、２θ度において、少なくとも２本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表３１に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－２の形態Ａは、２θ度において、少なくとも３本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表３１に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－２の形態Ａは、２θ度において、少なくとも４本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表３１に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－２の形態Ａは、２θ度において、少なくとも５本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表３１に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－２の形態Ａは、２θ度において、少なくとも６本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表３１に列挙されているピークからなる群から選択される。
一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－２の形態Ａは、図３５Ｃに図示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンに実質的に類似した示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－２の形態Ａは、図３５Ｃに図示されている熱重量分析パターンに実質的に類似した熱重量分析パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－２の形態Ａは、同時にこれらの図のうちの２つまたはそれより多くの実質的な類似性によって特徴付けられ得る。
一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－２の固体結晶形態は、形態Ｂである。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－２の形態Ｂは、図３６Ａに図示されているＸ線回折パターンに実質的に類似したＸ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－２の形態Ｂは、２θ度において、少なくとも２本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表３２に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－２の形態Ｂは、２θ度において、少なくとも３本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表３２に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－２の形態Ｂは、２θ度において、少なくとも４本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表３２に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－２の形態Ｂは、２θ度において、少なくとも５本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表３２に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－２の形態Ｂは、２θ度において、少なくとも６本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表３２に列挙されているピークからなる群から選択される。
一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－２の形態Ｂは、図３６Ｃに図示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンに実質的に類似した示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－２の形態Ｂは、図３６Ｃに図示されている熱重量分析パターンに実質的に類似した熱重量分析パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－２の形態Ｂは、同時にこれらの図のうちの２つまたはそれより多くとの実質的な類似性によって特徴付けられ得る。
一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－２の固体結晶形態は、形態Ｃである。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－２の形態Ｃは、図３７Ａに図示されているＸ線回折パターンに実質的に類似したＸ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－２の形態Ｃは、図３７Ｃに図示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンに実質的に類似した示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－２の形態Ｃは、図３７Ｃに図示されている熱重量分析パターンに実質的に類似した熱重量分析パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－２の形態Ｃは、同時にこれらの図のうちの２つまたはそれより多くとの実質的な類似性によって特徴付けられ得る。
一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－２の固体結晶形態は、形態Ｄである。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－２の形態Ｄは、図３８Ａに図示されているＸ線回折パターンに実質的に類似したＸ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－２の形態Ｄは、２θ度において、少なくとも２本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表３３に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－２の形態Ｄは、２θ度において、少なくとも３本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表３３に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－２の形態Ｄは、２θ度において、少なくとも４本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表３３に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－２の形態Ｄは、２θ度において、少なくとも５本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表３３に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－２の形態Ｄは、２θ度において、少なくとも６本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表３３に列挙されているピークからなる群から選択される。
一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－２の形態Ｄは、図３８Ｃに図示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンに実質的に類似した示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－２の形態Ｄは、図３８Ｃに図示されている熱重量分析パターンに実質的に類似した熱重量分析パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－２の形態Ｄは、同時にこれらの図のうちの２つまたはそれより多くの実質的な類似性によって特徴付けられ得る。
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、化合物ＩＩＩ－３であり、化合物ＩＩＩ－３は、臭化水素酸塩である。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－３は、一臭化水素酸塩である。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－３は、二臭化水素酸塩である。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－３は、三臭化水素酸塩である。
一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－３は、アモルファス固体である。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－３は、結晶性固体である。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－３は、アモルファス固体形態と結晶性固体形態との混合物である。
一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない、化合物ＩＩＩ－３の形態を提供する。本明細書において使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量の外来物質を含有しないことを意味する。このような外来物質は、化合物ＩＩＩ－３の異なる形態、残留溶媒、または化合物ＩＩＩ－３の調製および／もしくは単離に起因し得る任意の他の不純物を含むことがある。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５重量％の化合物ＩＩＩ－３が存在する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９９重量％の化合物ＩＩＩ－３が存在する。
ある特定の実施形態では、化合物ＩＩＩ－３は、結晶性固体である。他の実施形態では、化合物ＩＩＩ－３は、アモルファス化合物ＩＩＩ－３を実質的に含まない結晶性固体である。本明細書において使用する場合、用語「アモルファス化合物ＩＩＩ－３を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量のアモルファス化合物ＩＩＩ－３を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５重量％の結晶性化合物ＩＩＩ－３が存在する。本発明のさらに他の実施形態では、少なくとも約９９重量％の結晶性化合物ＩＩＩ－３が存在する。
一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－３の固体結晶形態は、形態Ａである。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－３の形態Ａは、図３９Ａに図示されているＸ線回折パターンに実質的に類似したＸ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－３の形態Ａは、２θ度において、少なくとも２本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表３４に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－３の形態Ａは、２θ度において、少なくとも３本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表３４に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－３の形態Ａは、２θ度において、少なくとも４本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表３４に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－３の形態Ａは、２θ度において、少なくとも５本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表３４に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－３の形態Ａは、２θ度において、少なくとも６本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表３４に列挙されているピークからなる群から選択される。
一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－３の形態Ａは、図３９Ｃに図示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンに実質的に類似した示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－３の形態Ａは、図３９Ｃに図示されている熱重量分析パターンに実質的に類似した熱重量分析パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－３の形態Ａは、同時にこれらの図のうちの２つまたはそれより多くの実質的な類似性によって特徴付けられ得る。
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、化合物ＩＩＩ－４であり、化合物ＩＩＩ－４は、硫酸塩（または硫酸エステル）である。
一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－４は、アモルファス固体である。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－４は、結晶性固体である。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－４は、アモルファス固体形態と結晶性固体形態との混合物である。
一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない、化合物ＩＩＩ－４の形態を提供する。本明細書において使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量の外来物質を含有しないことを意味する。このような外来物質は、化合物ＩＩＩ－４の異なる形態、残留溶媒、または化合物ＩＩＩ－４の調製および／もしくは単離に起因し得る任意の他の不純物を含むことがある。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５重量％の化合物ＩＩＩ－４が存在する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９９重量％の化合物ＩＩＩ－４が存在する。
ある特定の実施形態では、化合物ＩＩＩ－４は、結晶性固体である。他の実施形態では、化合物ＩＩＩ－４は、アモルファス化合物ＩＩＩ－４を実質的に含まない結晶性固体である。本明細書において使用する場合、用語「アモルファス化合物ＩＩＩ－４を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量のアモルファス化合物ＩＩＩ－４を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５重量％の結晶性化合物ＩＩＩ－４が存在する。本発明のさらに他の実施形態では、少なくとも約９９重量％の結晶性化合物ＩＩＩ－４が存在する。
化合物ＩＩＩ－４は、様々な固体形態で存在することができることが見出されている。例示的なこのような形態は、本明細書に記載されているものなどの多形を含む。
一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－４の固体結晶形態は、形態Ａである。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－４の形態Ａは、図４０Ａに図示されているＸ線回折パターンに実質的に類似したＸ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－４の形態Ａは、２θ度において、少なくとも２本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表３５に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－４の形態Ａは、２θ度において、少なくとも３本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表３５に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－４の形態Ａは、２θ度において、少なくとも４本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表３５に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－４の形態Ａは、２θ度において、少なくとも５本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表３５に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－４の形態Ａは、２θ度において、少なくとも６本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表３５に列挙されているピークからなる群から選択される。
一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－４の形態Ａは、図４０Ｃに図示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンに実質的に類似した示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－４の形態Ａは、図４０Ｃに図示されている熱重量分析パターンに実質的に類似した熱重量分析パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－４の形態Ａは、同時にこれらの図のうちの２つまたはそれより多くの実質的な類似性によって特徴付けられ得る。
一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－４の固体結晶形態は、形態Ｂである。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－４の形態Ｂは、図４１Ａに図示されているＸ線回折パターンに実質的に類似したＸ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－４の形態Ｂは、図４１Ｃに図示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンに実質的に類似した示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－４の形態Ｂは、図４１Ｃに図示されている熱重量分析パターンに実質的に類似した熱重量分析パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－４の形態Ｂは、同時にこれらの図のうちの２つまたはそれより多くの実質的な類似性によって特徴付けられ得る。
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、化合物ＩＩＩ－５であり、化合物ＩＩＩ－５は、メタンスルホン酸塩である。
一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－５は、アモルファス固体である。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－５は、結晶性固体である。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－５は、アモルファス固体形態と結晶性固体形態との混合物である。
一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない、化合物ＩＩＩ－５の形態を提供する。本明細書において使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量の外来物質を含有しないことを意味する。このような外来物質は、化合物ＩＩＩ－５の異なる形態、残留溶媒、または化合物ＩＩＩ－５の調製および／もしくは単離に起因し得る任意の他の不純物を含むことがある。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５重量％の化合物ＩＩＩ－５が存在する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９９重量％の化合物ＩＩＩ－５が存在する。
他の実施形態では、化合物ＩＩＩ－５は、アモルファス化合物ＩＩＩ－５を実質的に含まない結晶性固体である。本明細書において使用する場合、用語「アモルファス化合物ＩＩＩ－５を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量のアモルファス化合物ＩＩＩ－５を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５重量％の結晶性化合物ＩＩＩ－５が存在する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９９重量％の結晶性化合物ＩＩＩ－５が存在する。
一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－５の固体結晶形態は、形態Ａである。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－５の形態Ａは、図４２Ａに図示されているＸ線回折パターンに実質的に類似したＸ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－５の形態Ａは、２θ度において、少なくとも２本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表３６に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－５の形態Ａは、２θ度において、少なくとも３本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表３６に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－５の形態Ａは、２θ度において、少なくとも４本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表３６に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－５の形態Ａは、２θ度において、少なくとも５本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表３６に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－５の形態Ａは、２θ度において、少なくとも６本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表３６に列挙されているピークからなる群から選択される。
一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－５の形態Ａは、図４２Ｃに図示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンに実質的に類似した示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－５の形態Ａは、図４２Ｃに図示されている熱重量分析パターンに実質的に類似した熱重量分析パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－５の形態Ａは、同時にこれらの図のうちの２つまたはそれより多くの実質的な類似性によって特徴付けられ得る。
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、化合物ＩＩＩ－６であり、化合物ＩＩＩ－６は、酒石酸（または酒石酸塩）塩である。
一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－６は、アモルファス固体である。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－６は、結晶性固体である。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－６は、アモルファス固体形態と結晶性固体形態との混合物である。
一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない、化合物ＩＩＩ－６の形態を提供する。本明細書において使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量の外来物質を含有しないことを意味する。このような外来物質は、化合物ＩＩＩ－６の異なる形態、残留溶媒、または化合物ＩＩＩ－６の調製および／もしくは単離に起因し得る任意の他の不純物を含むことがある。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５重量％の化合物ＩＩＩ－６が存在する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９９重量％の化合物ＩＩＩ－６が存在する。
他の実施形態では、化合物ＩＩＩ－６は、アモルファス化合物ＩＩＩ－６を実質的に含まない結晶性固体である。本明細書において使用する場合、用語「アモルファス化合物ＩＩＩ－６を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量のアモルファス化合物ＩＩＩ－６を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５重量％の結晶性化合物ＩＩＩ－６が存在する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９９重量％の結晶性化合物ＩＩＩ－６が存在する。
一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－６の固体結晶形態は、形態Ａである。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－６の形態Ａは、図４３Ａに図示されているＸ線回折パターンに実質的に類似したＸ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－６の形態Ａは、図４３Ｃに図示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンに実質的に類似した示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－６の形態Ａは、図４３Ｃに図示されている熱重量分析パターンに実質的に類似した熱重量分析パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩ－６の形態Ａは、同時にこれらの図のうちの２つまたはそれより多くとの実質的な類似性によって特徴付けられ得る。
式（ＩＶ）の化合物
一実施形態では、式（ＩＶ）の化合物
Figure 2023549572000020
 またはその溶媒和物が、本明細書において提供される（式中、
ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８または９であり、
ｕは、０、０．５、１、１．５、２、２．５または３であり、
Ｘは、塩酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸である）。
「Ｘ」として示されている酸部分および６－（６－エチニル－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンは、イオン結合して、式（ＩＶ）の化合物を形成することが、当業者によって認識されよう。ｕが０である場合、Ｘは存在せず、式（ＩＶ）の化合物は、「遊離塩基」、すなわち「遊離形態」として存在することを示すことがやはり認識されよう。式（ＩＶ）の化合物は、特定の回転異性体として、または回転異性体の混合物として存在することができることがさらに認識されよう。
式（ＩＶ）の化合物は、様々な物理形態で存在することができることが企図される。例えば、式（ＩＶ）の化合物は、溶液、懸濁液中または固体形態にあり得る。ある特定の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、固体形態にある。式（ＩＶ）の化合物が、固体形態にある場合、前記化合物は、アモルファス、結晶またはそれらの混合物であってもよい。例示的な固体形態は、以下により詳細に記載されている。
一部の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、水和物形態にあってもよい。一部の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、ヘミ水和物形態にあってもよい。
一部の実施形態では、ｔは１である。一部の実施形態では、ｔは２である。一部の実施形態では、ｔは３である。一部の実施形態では、ｔは４である。一部の実施形態では、ｔは５である。一部の実施形態では、ｔは６である。一部の実施形態では、ｔは７である。一部の実施形態では、ｔは８である。一部の実施形態では、ｔは９である。
一部の実施形態では、ｕは０である。一部の実施形態では、ｕは１である。一部の実施形態では、ｕは２である。一部の実施形態では、ｕは３である。一部の実施形態では、ｕは０．５である。一部の実施形態では、ｕは１．５である。一部の実施形態では、ｕは２．５である。
一部の実施形態では、Ｘは、塩酸である。一部の実施形態では、Ｘは、ｐ－トルエンスルホン酸である。一部の実施形態では、Ｘは、メタンスルホン酸である。一部の実施形態では、Ｘは、ベンゼンスルホン酸である。
一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない、式（ＩＶ）の化合物の形態を提供する。本明細書において使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量の外来物質を含有しないことを意味する。このような外来物質は、式（ＩＶ）の化合物の異なる形態、残留溶媒、または式（ＩＶ）の化合物の調製および／もしくは単離に起因し得る任意の他の不純物を含むことがある。
一部の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、少なくとも約９５、９５．５、９６、９６．５、９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、９９．９重量％の量で存在し、百分率は、組成物の合計重量に対するものである。一部の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、任意の単一不純物を、約０．４０重量％以下、約０．３５重量％以下、約０．３重量％以下、約０．２５重量％以下、約０．２重量％以下、約０．１５重量％以下、約０．１０重量％以下または約０．０５重量％以下しか含有せず、百分率は、組成物の合計重量に対するものである。
一部の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、少なくとも約９５、９５．５、９６、９６．５、９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、９９．９ＨＰＬＣ面積％の量で存在する。一部の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶形態は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、任意の単一不純物を、約０．４以下、約０．３５以下、約０．３以下、約０．２５以下、約０．２以下、約０．１５以下、約０．１０以下または約０．０５以下のＨＰＬＣ面積％しか含有しない。一部の実施形態では、ＨＰＬＣ法は、実施例１に記載されているＨＰＬＣ法である。
式（ＩＶ）の化合物に関して図示されている構造はまた、すべての互変異性型を含むことが意図されている。さらに、ここで図示されている構造は、１個または複数の同位体に富む原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことがやはり意図される。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを除く、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
一部の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、化合物ＩＶ－１であり、化合物ＩＶ－１は、遊離塩基（または「遊離形態」）である。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－１は、アモルファス固体である。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－１は、結晶性固体である。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－１は、アモルファス固体形態と結晶性固体形態との混合物である。
一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない、化合物ＩＶ－１の形態を提供する。本明細書において使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量の外来物質を含有しないことを意味する。このような外来物質は、化合物ＩＶ－１の異なる形態、残留溶媒、または化合物ＩＶ－１の調製および／もしくは単離に起因し得る任意の他の不純物を含むことがある。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５重量％の化合物ＩＶ－１が存在する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９９重量％の化合物ＩＶ－１が存在する。
他の実施形態では、化合物ＩＶ－１は、アモルファス化合物ＩＶ－１を実質的に含まない結晶性固体である。本明細書において使用する場合、用語「アモルファス化合物ＩＶ－１を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量のアモルファス化合物ＩＶ－１を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５重量％の結晶性化合物ＩＶ－１が存在する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９９重量％の結晶性化合物ＩＶ－１が存在する。
一部の実施形態では、化合物ＩＶ－１の固体結晶形態は、形態Ａである。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－１の形態Ａは、図４４Ａに図示されているＸ線回折パターンに実質的に類似したＸ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－１の形態Ａは、２θ度において、少なくとも２本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表３９に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－１の形態Ａは、２θ度において、少なくとも３本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表３９に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－１の形態Ａは、２θ度において、少なくとも４本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表３９に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－１の形態Ａは、２θ度において、少なくとも５本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表３９に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－１の形態Ａは、２θ度において、少なくとも６本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表３９に列挙されているピークからなる群から選択される。
一部の実施形態では、化合物ＩＶ－１の形態Ａは、図４４Ｃに図示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンに実質的に類似した示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－１の形態Ａは、図４４Ｃに図示されている熱重量分析パターンに実質的に類似した熱重量分析パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－１の形態Ａは、同時にこれらの図のうちの２つまたはそれより多くの実質的な類似性によって特徴付けられ得る。
別の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、化合物ＩＶ－２であり、化合物ＩＶ－２は、塩酸塩である。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－２は、一塩酸塩である。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－２は、二塩酸塩である。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－２は、三塩酸塩である。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－２は、アモルファス固体である。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－２は、結晶性固体である。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－２は、アモルファス固体形態と結晶性固体形態との混合物である。
一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない、化合物ＩＶ－２の形態を提供する。本明細書において使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量の外来物質を含有しないことを意味する。このような外来物質は、化合物ＩＶ－２の異なる形態、残留溶媒、または化合物ＩＶ－２の調製および／もしくは単離に起因し得る任意の他の不純物を含むことがある。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５重量％の化合物ＩＶ－２が存在する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９９重量％の化合物ＩＶ－２が存在する。
他の実施形態では、化合物ＩＶ－２は、アモルファス化合物ＩＶ－２を実質的に含まない結晶性固体である。本明細書において使用する場合、用語「アモルファス化合物ＩＶ－２を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量のアモルファス化合物ＩＶ－２を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５重量％の結晶性化合物ＩＶ－２が存在する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９９重量％の結晶性化合物ＩＶ－２が存在する。
一部の実施形態では、化合物ＩＶ－２の固体結晶形態は、形態Ａである。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－２の形態Ａは、図４５Ａに図示されているＸ線回折パターンに実質的に類似したＸ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－２の形態Ａは、２θ度において、少なくとも２本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表４４に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－２の形態Ａは、２θ度において、少なくとも３本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表４４に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－２の形態Ａは、２θ度において、少なくとも４本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表４４に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－２の形態Ａは、２θ度において、少なくとも５本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表４４に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－２の形態Ａは、２θ度において、少なくとも６本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表４４に列挙されているピークからなる群から選択される。
一部の実施形態では、化合物ＩＶ－２の形態Ａは、図４５Ｃに図示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンに実質的に類似した示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－２の形態Ａは、図４５Ｃに図示されている熱重量分析パターンに実質的に類似した熱重量分析パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－２の形態Ａは、同時にこれらの図のうちの２つまたはそれより多くの実質的な類似性によって特徴付けられ得る。
別の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、化合物ＩＶ－３であり、化合物ＩＶ－３は、ｐ－トルエンスルホン酸塩である。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－３は、アモルファス固体である。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－３は、結晶性固体である。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－３は、アモルファス固体形態と結晶性固体形態との混合物である。
一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない、化合物ＩＶ－３の形態を提供する。本明細書において使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量の外来物質を含有しないことを意味する。このような外来物質は、化合物ＩＶ－３の異なる形態、残留溶媒、または化合物ＩＶ－３の調製および／もしくは単離に起因し得る任意の他の不純物を含むことがある。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５重量％の化合物ＩＶ－３が存在する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９９重量％の化合物ＩＶ－３が存在する。
他の実施形態では、化合物ＩＶ－３は、アモルファス化合物ＩＶ－３を実質的に含まない結晶性固体である。本明細書において使用する場合、用語「アモルファス化合物ＩＶ－３を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量のアモルファス化合物ＩＶ－３を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５重量％の結晶性化合物ＩＶ－３が存在する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９９重量％の結晶性化合物ＩＶ－３が存在する。
化合物ＩＶ－３は、様々な固体形態で存在することができることが見出されている。例示的なこのような形態は、本明細書に記載されているものなどの多形を含む。
一部の実施形態では、化合物ＩＶ－３の固体結晶形態は、形態Ａである。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－３の形態Ａは、図４６Ａに図示されているＸ線回折パターンに実質的に類似したＸ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－３の形態Ａは、２θ度において、少なくとも２本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表４５に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－３の形態Ａは、２θ度において、少なくとも３本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表４５に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－３の形態Ａは、２θ度において、少なくとも４本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表４５に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－３の形態Ａは、２θ度において、少なくとも５本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表４５に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－３の形態Ａは、２θ度において、少なくとも６本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表４５に列挙されているピークからなる群から選択される。
一部の実施形態では、化合物ＩＶ－３の形態Ａは、図４６Ｃに図示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンに実質的に類似した示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－３の形態Ａは、図４６Ｃに図示されている熱重量分析パターンに実質的に類似した熱重量分析パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－３の形態Ａは、同時にこれらの図のうちの２つまたはそれより多くの実質的な類似性によって特徴付けられ得る。
一部の実施形態では、化合物ＩＶ－３の固体結晶形態は、形態Ｂである。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－３の形態Ｂは、図４７Ａに図示されているＸ線回折パターンに実質的に類似したＸ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－３の形態Ｂは、２θ度において、少なくとも２本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表４６に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－３の形態Ｂは、２θ度において、少なくとも３本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表４６に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－３の形態Ｂは、２θ度において、少なくとも４本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表４６に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－３の形態Ｂは、２θ度において、少なくとも５本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表４６に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－３の形態Ｂは、２θ度において、少なくとも６本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表４６に列挙されているピークからなる群から選択される。
一部の実施形態では、化合物ＩＶ－３の形態Ｂは、図４７Ｃに図示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンに実質的に類似した示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－３の形態Ｂは、図４７Ｃに図示されている熱重量分析パターンに実質的に類似した熱重量分析パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－３の形態Ｂは、同時にこれらの図のうちの２つまたはそれより多くの実質的な類似性によって特徴付けられ得る。
別の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、化合物ＩＶ－４であり、化合物ＩＶ－４は、メタンスルホン酸塩である。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－４は、アモルファス固体である。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－４は、結晶性固体である。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－４は、アモルファス固体形態と結晶性固体形態との混合物である。
一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない、化合物ＩＶ－４の形態を提供する。本明細書において使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量の外来物質を含有しないことを意味する。このような外来物質は、化合物ＩＶ－４の異なる形態、残留溶媒、または化合物ＩＶ－４の調製および／もしくは単離に起因し得る任意の他の不純物を含むことがある。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５重量％の化合物ＩＶ－４が存在する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９９重量％の化合物ＩＶ－４が存在する。
他の実施形態では、化合物ＩＶ－４は、アモルファス化合物ＩＶ－４を実質的に含まない結晶性固体である。本明細書において使用する場合、用語「アモルファス化合物ＩＶ－４を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量のアモルファス化合物ＩＶ－４を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５重量％の結晶性化合物ＩＶ－４が存在する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９９重量％の結晶性化合物ＩＶ－４が存在する。
一部の実施形態では、化合物ＩＶ－４の固体結晶形態は、形態Ａである。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－４の形態Ａは、図４８Ａに図示されているＸ線回折パターンに実質的に類似したＸ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－４の形態Ａは、２θ度において、少なくとも２本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表４７に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－４の形態Ａは、２θ度において、少なくとも３本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表４７に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－４の形態Ａは、２θ度において、少なくとも４本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表４７に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－４の形態Ａは、２θ度において、少なくとも５本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表４７に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－４の形態Ａは、２θ度において、少なくとも６本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表４７に列挙されているピークからなる群から選択される。
一部の実施形態では、化合物ＩＶ－４の形態Ａは、図４８Ｃに図示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンに実質的に類似した示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－４の形態Ａは、図４８Ｃに図示されている熱重量分析パターンに実質的に類似した熱重量分析パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－４の形態Ａは、同時にこれらの図のうちの２つまたはそれより多くの実質的な類似性によって特徴付けられ得る。
別の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、化合物ＩＶ－５であり、化合物ＩＶ－５は、ベンゼンスルホン酸塩である。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－５は、アモルファス固体である。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－５は、結晶性固体である。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－５は、アモルファス固体形態と結晶性固体形態との混合物である。
一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない、化合物ＩＶ－５の形態を提供する。本明細書において使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量の外来物質を含有しないことを意味する。このような外来物質は、化合物ＩＶ－５の異なる形態、残留溶媒、または化合物ＩＶ－５の調製および／もしくは単離に起因し得る任意の他の不純物を含むことがある。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５重量％の化合物ＩＶ－５が存在する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９９重量％の化合物ＩＶ－５が存在する。
他の実施形態では、化合物ＩＶ－５は、アモルファス化合物ＩＶ－５を実質的に含まない結晶性固体である。本明細書において使用する場合、用語「アモルファス化合物ＩＶ－５を実質的に含まない」は、化合物が顕著な量のアモルファス化合物ＩＶ－５を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５重量％の結晶性化合物ＩＶ－５が存在する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９９重量％の結晶性化合物ＩＶ－５が存在する。
一部の実施形態では、化合物ＩＶ－５の固体結晶形態は、形態Ａである。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－５の形態Ａは、図４９Ａに図示されているＸ線回折パターンに実質的に類似したＸ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－５の形態Ａは、２θ度において、少なくとも２本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表４８に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－５の形態Ａは、２θ度において、少なくとも３本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表４８に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－５の形態Ａは、２θ度において、少なくとも４本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表４８に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－５の形態Ａは、２θ度において、少なくとも５本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表４８に列挙されているピークからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－５の形態Ａは、２θ度において、少なくとも６本の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得、各々は、表４８に列挙されているピークからなる群から選択される。
一部の実施形態では、化合物ＩＶ－５の形態Ａは、図４９Ｃに図示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンに実質的に類似した示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－５の形態Ａは、図４９Ｃに図示されている熱重量分析パターンに実質的に類似した熱重量分析パターンを有する。一部の実施形態では、化合物ＩＶ－５の形態Ａは、同時にこれらの図のうちの２つまたはそれより多くの実質的な類似性によって特徴付けられ得る。
方法
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物もしくはその溶媒和物、またはそれらの固体形態、あるいはそれらの医薬組成物を使用する、肝内胆管癌（ＩＣＣ）および／または他の進行性固形腫瘍を有する患者を処置するための方法が、本明細書において提供される。一部の実施形態では、患者は、ＦＧＦＲ２変化を有する、進行性の切除不能な固形腫瘍を有する。一部の実施形態では、患者は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による、測定可能または評価可能な疾患を有する。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物Ｉ－１もしくはその溶媒和物、またはそれらの固体形態、あるいはそれらの医薬組成物を使用する、肝内胆管癌（ＩＣＣ）および／または他の進行性固形腫瘍を有する患者を処置するための方法が、本明細書において提供される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物Ｉ－１もしくはその溶媒和物、またはそれらの固体形態、あるいはそれらの医薬組成物は、１日２回、経口投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物Ｉ－１もしくはその溶媒和物、またはそれらの固体形態、あるいはそれらの医薬組成物は、１日２回、５０ｍｇ／用量で経口投与される。
一部の実施形態では、患者は、１８歳またはそれより上である。一部の実施形態では、患者は、標準治療に対して不応性の疾患を有する。一部の実施形態では、患者は、標準治療に適切に応答しない疾患を有する。一部の実施形態では、患者は、標準治療または治癒的治療が存在しない疾患を有する。一部の実施形態では、患者は、標準治療に非耐容性であるか、またはこれを拒絶している。
一部の実施形態では、患者は、０疾患およびＦＧＦＲ２ステータスの米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パーフォーマンスステータス（ＰＳ）を有する。一部の実施形態では、患者は、以下のうちの１つまたは複数によって定義される、局所評価により血液および／または腫瘍における、ＦＧＦＲ２変化を示している：
・ ＦＧＦＲ２融合が、ＤＮＡもしくはＲＮＡ配列決定によって検出される発癌性ＦＧＦＲ２融合タンパク質を創出すること、またはＦＩＳＨを分裂させることが予期されるゲノム転座を含む。
・ ＦＧＦＲ２増幅が、腫瘍組織において、コピー数≧８を有する増幅したＦＧＦＲ２座位［例えば、次世代配列決定（ＮＧＳ）またはＦＧＦＲ２プローブ当たり、ＦＧＦＲ２の増幅倍率≧４：蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）当たり、参照比≧４］を含む。
・ ＦＧＦＲ２変異が、以下の原発性発癌性ＦＧＦＲ２変異または後天性ＦＧＦＲ２耐性変異：Ｈ１６７＿Ｎ１７３ｄｅｌ、Ｓ２５２Ｘ、Ｐ２５３Ｘ、Ｙ３７５Ｘ、Ｃ３８２Ｘ、Ｍ５３７Ｘ、Ｎ５４９Ｘ、Ｖ５６４Ｘ、Ｅ５６５Ｘ、Ｌ６１７Ｘ、Ｋ６４１Ｘ、Ｋ６５９ＸおよびＲ６６４Ｘ（間葉性アイソフォームＩＩＩｃに基づく番号付け；Ｘは、任意のアミノ酸変化を表す）のうちの１つまたは複数を含む。
一部の実施形態では、患者は、組織学的または細胞学的に確定された、切除不能なＩＣＣまたは他の進行性の切除不能な固形腫瘍の診断を有する。一部の実施形態では、患者は、局所評価により、血液および／または腫瘍組織における、ＦＧＦＲ２ゲノム変化（融合、増幅または変異）を示している。一部の実施形態では、患者は、発癌性ＦＧＦＲ２変化（例えば、ＦＧＦＲ２タンパク質またはｍＲＮＡ過剰発現）の可能性を有する。
一部の実施形態では、患者は、ＦＧＦＲ２融合（血液および／または腫瘍の局所評価による）を伴う、切除不能なＩＣＣの確定診断を有しており、汎ＦＧＦＲ阻害剤（例えば、ペミガチニブ、エルダフィチニブ、インフィグラチニブ、ＴＡＳ－１２０）により以前の処置を受けている。
一部の実施形態では、患者は、ＦＧＦＲ２融合（血液および／または腫瘍の局所評価による）を伴う、切除不能なＩＣＣの確定診断を有しており、汎ＦＧＦＲ阻害剤（例えば、ペミガチニブ、エルダフィチニブ、インフィグラチニブ、ＴＡＳ－１２０）により以前の処置を受けていない。
一部の実施形態では、患者は、ＩＣＣ以外のＦＧＦＲ２融合（血液および／または腫瘍の局所評価による）を伴う、進行性の切除不能な固形腫瘍を有する。
一部の実施形態では、患者は、ＦＧＦＲ２増幅（血液および／または腫瘍の局所評価による）を伴う、進行性の切除不能な固形腫瘍を有する。
一部の実施形態では、患者は、発癌性ＦＧＦＲ２変異（血液および／または腫瘍の局所評価による）を伴う、進行性の切除不能な固形腫瘍を有する。
一部の実施形態では、患者は、特許ではなく、そのがんが、承認されている標的治療に適したＦＧＦＲ２以外（例えば、ＥＧＦＲ、ＡＬＫ、ＲＯＳ、ＲＥＴ、ＰＩ３Ｋ、ＨＥＲ２、ＢＲＡＦ）の公知の原発性ドライバー変化を有する。
一部の実施形態では、患者は、臨床的に重要な角膜障害または網膜障害の病歴も有しておらず、それらが進行中でもない。
一部の実施形態では、患者は、化合物Ｉ－１の最初の用量前の１４日以内に、以下のいずれも有していない：
ａ． 血小板数＜７５×１０９／Ｌ；
ｂ． 絶対好中球数（ＡＮＣ）＜１×１０９／Ｌ；
ｃ． ヘモグロビン＜８ｇ／ｄＬ（８ｇ／ｄＬに到達するよう、赤血球の輸血およびエリスロポエチンが使用されてもよいが、化合物Ｉ－１の最初の用量の少なくとも２週間前に、投与を受けていなければならない）；
ｄ． 肝転移が存在しない場合、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）＞３×正常上限値（ＵＬＮ）；肝転移が存在する場合、＞５×ＵＬＮ；
ｅ． 総ビリルビン＞１．５×ＵＬＮ、ジルベール病の存在下では、直接ビリルビン＞１．５×ＵＬＮを伴う＞３×ＵＬＮ；
ｆ． 推定（Ｃｏｃｋｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔの式）または測定クレアチニンクリアランス＜５０ｍＬ／分。
一部の実施形態では、患者は、公知の活動中のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）または活動中のＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）および／またはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）を有していない。
一部の実施形態では、患者は、ＱＴｃＦ＞４８０ｍ秒を有していない。一部の実施形態では、患者は、ＱＴ延長症候群歴もトルサードドポアンツ歴も有していない。一部の実施形態では、患者は、ＱＴ延長症候群の家族歴を有していない。
一部の実施形態では、患者は、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）の分類による、うっ血性心不全グレードＩＩＩまたはＩＶを含む、臨床的に重要な制御されない心血管疾患；直前の６か月以内に心筋梗塞または不安定狭心症、制御されない高血圧症（グレード３またはそれより高い）、またはＱＴ長期化を引き起こす恐れがある徐脈性不整脈（bradyarrythmias）を含めた、臨床的に重要な制御されない不整脈（arrythmia）（例えば、タイプＩＩの第２度房室ブロックまたは第３度房室ブロック）を有していない。
一部の実施形態では、患者は、中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍転移も、進行性神経学的症状を伴う原発性ＣＮＳ腫瘍も有していないか、またはＣＮＳ疾患を制御するため、増加用量のコルチコステロイドを必要とするまたは。一部の実施形態では、患者は、ＣＮＳ疾患を管理するためのコルチコステロイドを必要とする患者であり、用量は、サイクル１の１日目（Ｃ１Ｄ１）前の２週間、安定している。一部の実施形態では、患者は、安定なまたは無症候性のＣＮＳ腫瘍転移または原発性ＣＮＳを有する。
一部の実施形態では、患者は、化合物Ｉ－１の最初の用量前の１４日または５半減期以内に、全身性の抗新生物治療も放射線治療も受けていない。
一部の実施形態では、患者は、Ｃ１Ｄ１前の４週間以内に、局所肝治療（例えば、ＴＡＣＥまたはＹ９０）を受けていない。一部の実施形態では、患者は、化合物Ｉ－１の最初の用量の１４日以内に、好中球成長因子支持薬を受けていない。一部の実施形態では、患者は、化合物Ｉ－１の投与の開始前の少なくとも２週間、中断することができない、禁止薬品またはハーブ療法を伴う処置を必要とする患者ではない。
一部の実施形態では、患者は、化合物Ｉ－１の最初の用量の１４日以内に大きな外科手技（中心静脈カテーテル留置、腫瘍ニードル生検などの手技であり、栄養チューブ留置は、大きな外科手技とはみなされない）を受けていない。
一部の実施形態では、患者は、過去の１年以内に、診断された、または治療を必要とする別の原発性悪性腫瘍歴を有しておらず、この場合、原発性悪性腫瘍は、完全に切除された基底細胞および扁平上皮皮膚がん、治癒的に処置された限局性前立腺がん、治癒的に処置された限局性甲状腺がん、または任意の部位の完全に切除された原位置癌のことではない。
一部の実施形態では、本明細書において提供される方法は、化合物（例えば、化合物Ｉ－１）もしくはその溶媒和物、またはそれらの固体形態、あるいはそれらの医薬組成物を投与する前および／またはその後に、血清中リンレベルおよび／またはカルシウムレベルをモニタリングするステップを含む。一部の実施形態では、本明細書において提供される方法は、血清中リンレベルおよび／またはカルシウムレベルを大幅に増大しない。一部の実施形態では、本明細書において提供される方法は、化合物（例えば、化合物Ｉ－１）もしくはその溶媒和物、またはそれらの固体形態、あるいはそれらの医薬組成物の投与後に、投与前に比べて、約２％以下、約５％以下、約１０％以下、約１５％以下、約２０％以下、約２５％以下または約３０％以下の血清中リンレベルおよび／またはカルシウムレベルの増大を含む。
一部の実施形態では、本明細書において提供される方法は、光毒性の可能性を回避するため、太陽光への患者の直接曝露を限定するステップを含む。一部の実施形態では、本明細書において提供される方法は、患者に日焼け防止剤を塗布するステップを含む。一部の実施形態では、本明細書において提供される方法は、患者に、日焼け防止剤の使用および／またはサングラスの着用を助言するステップを含む。
一部の実施形態では、ＦＧＦＲ２活性を阻害する方法であって、したがって、ＦＧＦＲ２またはその変異体の活性に関連する１つまたは複数の障害を処置するのに有用な方法が、本明細書において開示されている。したがって、ある特定の実施形態では、本発明は、対象におけるＦＧＦＲ２媒介性障害を処置する方法であって、治療有効量の本明細書において開示されている固体形態もしくはその薬学的に許容される塩、または開示されている医薬組成物を対象に投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、対象はヒトである。
本明細書において使用する場合、用語「ＦＧＦＲ２媒介性」障害、疾患および／または状態は、ＦＧＦＲ２またはその変異体が所定の役割を果たすことが知られている、任意の疾患または他の有害な状態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、ＦＧＦＲ２またはその変異体がある役割を果たすことが知られている、１つもしくは複数の疾患を処置するまたはその重症度を和らげることに関する。このようなＦＧＦＲ２媒介性障害には、以下に限定されないが、増殖性障害（例えば、がん）および頭蓋骨縫合早期癒合症候群が含まれる。
一部の実施形態では、本発明は、１つまたは複数の障害を処置するための方法であって、障害が、増殖性障害および頭蓋骨縫合早期癒合症候群から選択され、１つまたは複数の障害を処置することを必要とする患者に治療有効量の本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または上述のいずれかの薬学的に許容される組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、１つまたは複数の障害を処置するための方法であって、障害が、増殖性障害および頭蓋骨縫合早期癒合症候群から選択され、１つまたは複数の障害を処置することを必要とする患者に治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、障害は、ＦＧＦＲ２シグナル伝達に関連する。ＦＧＦＲ２および他の受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、上流および下流の複数のシグナル伝達経路を有することが知られており（Turner and Grose, Nat. Rev. Cancer (2010)10, 116を参照されたい）、ＦＧＦＲ２の阻害を使用して、それらの経路内の異常なシグナル伝達に関連する障害を処置することができる。一部の実施形態では、障害は、ＦＧＦシグナル伝達、ＪＡＫ－ＳＴＡＴシグナル伝達、ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔシグナル伝達、ＰＬＣ－ガンマシグナル伝達またはＭＡＰＫシグナル伝達に関連する。
一部の実施形態では、処置の方法は、ｉ）このような処置を必要とする対象を特定するステップ；（ｉｉ）開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を用意するステップ；ならびに（ｉｉｉ）前記用意した化合物を治療有効量で投与して、このような処置を必要とする対象における疾患状況または状態を処置する、抑制するおよび／または予防するステップを含む。
一部の実施形態では、処置の方法は、ｉ）このような処置を必要とする対象を特定するステップ；（ｉｉ）開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を用意するステップ；ならびに（ｉｉｉ）前記組成物を治療有効量で投与して、このような処置を必要とする対象における疾患状況または状態を処置する、抑制するおよび／または予防するステップを含む。
本発明の別の態様は、本明細書に記載されている障害の処置における使用のための、本明細書における定義による化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または上述のいずれかの医薬組成物を提供する。本発明の別の態様は、本明細書に記載されている障害の処置のための、本明細書における定義による化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または上述のいずれかの医薬組成物の使用を提供する。同様に、本発明は、本明細書に記載されている障害の処置のための医薬の調製のための、本明細書における定義による化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
一部の実施形態では、障害は、増殖性障害である。一部の実施形態では、増殖性障害は、がんである。一部の実施形態では、増殖性障害は、白血病、乳がん、肺がん、結腸直腸がんまたはそれらの組合せである。一部の実施形態では、増殖性障害は、白血病である。一部の実施形態では、増殖性障害は、乳がんある。一部の実施形態では、増殖性障害は、肺がんある。一部の実施形態では、増殖性障害は、結腸直腸がんである。
一部の実施形態では、増殖性障害は、肝内胆管癌、肝細胞癌、乳がん、前立腺がん、肺扁平上皮癌、甲状腺がん、胃がん、卵巣がん、直腸がん、子宮内膜癌、非小細胞肺がんまたは尿路上皮がんである。一部の実施形態では、増殖性障害は、肝内胆管癌、肝細胞癌、乳がん、前立腺がん、肺扁平上皮癌、甲状腺がん、胃がんまたは卵巣がんである。一部の実施形態では、増殖性障害は、胃がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がんまたは直腸がんである。一部の実施形態では、増殖性障害は、子宮内膜癌、非小細胞肺がん、肺扁平上皮癌、胃がん、乳がんまたは尿路上皮がんである。
一部の実施形態では、増殖性障害は、ＦＧＦＲ２における１つまたは複数の活性化変異に関連する。一部の実施形態では、ＦＧＦＲ２における活性化変異は、細胞内キナーゼドメインおよび細胞外ドメインのうちの１つまたは複数に対する変異である。一部の実施形態では、ＦＧＦＲ２における活性化変異は、細胞内キナーゼドメインに対する変異である。一部の実施形態では、ＦＧＦＲ２における活性化変異は、細胞外ドメインに対する変異である。一部の実施形態では、ＦＧＦＲ２における活性化変異は、Ｎ５４９Ｋ、Ｋ６５９Ｎ／Ｍ、Ｓ２５２Ｗ、Ｐ２５３Ｒおよびそれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、ＦＧＦＲ２における活性化変異は、Ｎ５４９ＫまたはＫ６５９Ｎ／Ｍである。一部の実施形態では、ＦＧＦＲ２における活性化変異は、Ｎ５４９Ｋである。一部の実施形態では、ＦＧＦＲ２における活性化変異は、Ｋ６５９Ｎ／Ｍである。一部の実施形態では、ＦＧＦＲ２における活性化変異は、Ｓ２５２ＷまたはＰ２５３Ｒである。一部の実施形態では、ＦＧＦＲ２における活性化変異は、Ｓ２５２Ｗである。一部の実施形態では、ＦＧＦＲ２における活性化変異は、Ｐ２５３Ｒである。
一部の実施形態では、増殖性障害は、ＦＧＦＲ２における１つまたは複数の耐性変異に関連する。一部の実施形態では、ＦＧＦＲ２における耐性変異は、Ｖ５６４Ｆ、Ｅ５６５Ａ、Ｎ５４９Ｋ／Ｈ／ＴおよびＬ６１７Ｖ、ならびにそれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、ＦＧＦＲ２における耐性変異は、Ｖ５６４Ｆである。一部の実施形態では、ＦＧＦＲ２における耐性変異は、Ｅ５６５Ａである。一部の実施形態では、ＦＧＦＲ２における耐性変異は、Ｎ５４９Ｋ／Ｈ／Ｔである。一部の実施形態では、ＦＧＦＲ２における耐性変異は、Ｌ６１７Ｖである。
一部の実施形態では、本開示の化合物または組成物は、腫瘍細胞成長を抑制するのに有用であり得る。一部の実施形態では、本開示の化合物または組成物は、全身性エリテマトーデスの病因を寛解するのに有用であり得る。一部の実施形態では、本開示の化合物または組成物は、ヌーナン症候群（ＮＳ）、レオパード症候群（多発性黒子を含むヌーナン症候群）、糖尿病、神経芽細胞腫、黒色腫、若年性白血病、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病、急性骨髄性白血病、ＨＥＲ２ポジティブ乳がん、トリプルネガティブ乳がん、胸部の腺管癌、胸部の侵襲性腺管癌、非小細胞肺がん（肺の腺癌を含む）、結腸直腸がん（ＳＷ４８０、ＳＷ６２０、ＣＡＣＯ２、ＨＣＴ１１６、ＨＴ２９結腸がん細胞系）、食道がん、胃がん、頭頚部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）および好中球減少（Ｋｏｓｔｍａｎｎ症候群）を含めた、様々な他の障害の処置に有用であり得る。
一部の実施形態では、本開示の化合物または組成物は、他の処置および／またはがん治療と組み合わせて使用することができる。例えば、本開示の化合物または組成物は、以下に限定されないが、抗体、抗体－薬物コンジュゲート、キナーゼ阻害剤、免疫調節剤およびヒストンデアセチラーゼ阻害剤と組み合わせて使用することができる。本開示の化合物または組成物はまた、その各々の全体が参照により明細書に組み込まれている、ＷＯ２０１８／０５７８８４、ＷＯ２０１５／１０７４９５、ＷＯ２０１８／１７２９８４およびＷＯ２０１８／１３６２６５；ならびにそれらに引用されている参照文献に開示されている、他の処置および／またはがん治療と組み合わせて使用することができる。例えば、ＳＨＰ０９９、ＲＬＹ１９７１、ＲＭＣ－４５５０、ＲＭＣ４６３０、ＪＡＢ３０６８、ＪＡＢ３３１２またはＴＮＯ１５５。
一部の実施形態では、本開示の化合物または組成物は、式の化合物：
Figure 2023549572000021
 またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用することができる。
例えば、本明細書において開示されている化合物（または、それを含有する医薬組成物）は、単独で、または別の治療剤と組み合わせて、本明細書において明記されている疾患の１つまたは複数の処置に使用することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、以下の薬剤と組み合わせて使用することができる：ＢＣＲ－ＡＢＬ阻害剤：メシル酸イマチニブ；イニロチニブ（inilotinib）塩酸塩；ニロチニブ；ダサチニブ；ボスチニブ；ポナチニブ；バフェチニブ；ダヌセルチブ；サラカチニブ；Ｎ－［２－［（１Ｓ，４Ｒ）－６－［［４－（シクロブチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル（tjifluoromethyl））－２－ピリミジニル］アミノ］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１，４－イミン－９－イル］－２－オキソエチル］－アセトアミド。ＡＬＫ阻害剤：クリゾチニブ；５－クロロ－Ｎ４－（２－（イソプロピルスルホニル）フェニル）－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン、セリチニブ、アレクチニブ、ブリガチニブ、エントレシニブ。ＢＲＡＦ阻害剤：ベムラフェニブおよびダブラフェニブ。ＦＧＦＲ阻害剤：インフィグラチニブ、ドビチニブ、エルダフィチニブ、ＢＬＵ－５５４、ＡＺＤ４５４７。ＦＬＴ３阻害剤：スニチニブリンゴ酸塩；ミドスタウリン；タヌチニブ；ソラフェニブ、レスタウルチニブ、クイザルチニブおよびクレノラニブ。ＫＲＡＳ阻害剤：ＭＲＴＸ８４９、ＡＭＧ５１０。ＭＥＫ阻害剤 － トラメチニブ、コンビメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ。ＶＥＧＦ受容体阻害剤：ベバシズマブ、アキシチニブ、アフリベルセプト、（Ｎ－メチル－２－［［３－［（Ｅ）－２－ピリジン－２－イルエテニル］－１Ｈ－インダゾール－６－イル］スルファニル］ベンズアミド、ブリバニブアラニネート（（Ｓ）－（（Ｒ）－１－（４－（４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イルオキシ）－５－メチルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イルオキシ）プロパン－２－イル）２－アミノプロパノエート、モテサニブ（Ｎ－（２，３－ジヒドロ－３，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－６－イル）－２－［（４－ピリジニルメチル）アミノ］－３－ピリジンカルボキサミド、パシレオチド、ソラフェニブ。チロシンキナーゼ阻害剤：エルロチニブ塩酸塩、リニファニブ、スニチニブリンゴ酸塩、パゾパニブ。上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤：ゲフィトニブ、オシメルチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ。ＨＥＲ２受容体阻害剤：トラスツズマブ、ネラチニブ、ラパチニブまたはラパチニブ二トシル酸塩。ＭＥＴ阻害剤：クリゾチニブ、カボザンチニブ。ＣＤ２０抗体：リツキシマブ、トシツモマブ、オファツムマブ。ＤＮＡ合成阻害剤：カペシタビン、ゲムシタビン塩酸塩、ネララビン、ヒドロキシカルバミド。抗新生物剤：オキサリプラチン。ＨＥＲ二量化阻害剤：ペルツズマブ。ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）モジュレーター：フィルグラスチム。免疫調節剤：アフツズマブ、レナリドミド、サリドマイド。ＣＤ４０阻害剤：ダセツズマブ。アポトーシス誘導性受容体アゴニスト（ＰＡＲＡ）：デュラネルミン。熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）阻害剤：タネスピマイシン（１７－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン）。ヘッジホッグアンタゴニスト：２－クロロ－Ｎ－［４－クロロ－３－（２－ピリジニル）フェニル］－４－（メチルスルホニル）－ベンズアミド。プロテアソーム阻害剤：ボルテゾミブ。ＰＩ３Ｋ阻害剤：４－［２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－［［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］モコリン（mo choline）、２－メチル－２－［４－［３－メチル－２－オキソ－８－（キノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］フェニル］プロピオシアノ、ブパルリシブ、タセリシブ、イデラリシブ、デュベリシブ、ＴＧＲ１２０２。ホスホリパーゼＡ２阻害剤：アナグレリド。ＢＣＬ－２阻害剤：４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）－５，５－ジメチル－１－シクロヘキセン－１－イル］メチル］－１－ピペラジニル］－Ｎ－［［４－［［（１Ｒ）－３－（４－モルホリニル）－１－［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］－３－［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル］スルホニル］ベンズアミド。分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤：ＸＬ－５１８。アロマターゼ阻害剤：エキセメスタン、レトロゾール、アナストロゾール、フェソロデックス、タモキシフェン。トポイソメラーゼＩ阻害剤：イリノテカン、トポテカン塩酸塩。トポイソメラーゼＩＩ阻害剤：エトポシド、テニポシド。ｍＴＯＲ阻害剤：テムシロリムス、リダフォロリムス、エベロリムス。破骨細胞骨吸収阻害剤：１－ヒドロキシ－２－イミダゾール－１－イル－ホスホノエチル）ホスホン酸一水和物。ＣＤ３３抗体薬物コンジュゲート：ゲムツズマブオゾガマイシン。ＣＤ２２抗体薬物コンジュゲート：イノツズマブオゾガマイシン。ＣＤ２０抗体薬物コンジュゲート：イブリツモマブチウキセタン。ソマトスタチンアナログ：オクトレオチド。合成インターロイキン－１１（ＩＬ－１１）：オプレルベキン。合成エリスロポエチン：ダルベポエチンアルファ。核内因子κＢ（ＲＡＮＫ）阻害剤に対する受容体活性化因子：デノスマブ。トロンボポエチンミメティックペプチド：ロミプロスチム。細胞増殖促進剤：パリフェルミン。抗インスリン様成長因子－１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）抗体：フィギツムマブ。抗ＣＳｌ抗体：エロツズマブ。ＣＤ５２抗体：アレムツズマブ。ＣＴＬＡ－４阻害剤：トレメリムマブ、イピリムマブ。ＰＤ１阻害剤：ニボルマブ；ペムブロリズマブ；イムノアドヘシン；ピジリズマブ；およびＡＭＰ－２２４。ＰＤＬ１阻害剤：ＭＳＢ００１０７１８Ｃ；ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ；ＭＥＤＩ－４７３６、ＭＳＢ－００１０７１８ＣまたはＭＤＸ－１１０５。ＬＡＧ－３阻害剤：ＢＭＳ－９８６０１６。ＧＩＴＲアゴニスト：ＧＩＴＲ融合タンパク質および抗ＧＩＴＲ抗体。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＩ）：ボリノスタット（Voninostat）。抗ＣＴＬＡ４抗体：トレメリムマブ；およびイピリムマブ。アルキル化剤：テモゾロミド、ダクチノマイシン、メルファラン、アルトレタミン カルムスチン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルボプラチン、ロムスチン、シスプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、ダカルバジン、アルトレタミン、イフォスアミド、プロカルバジン、メクロレタミン、ムスチンおよびメクロロエタミン塩酸塩、ストレプトゾシン、チオテパ。生体応答調節剤：カルメット－ゲラン桿菌、デニロイキンジフチトクス。抗腫瘍抗生物質：ドキソルビシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ダウノルビシンリポソーム、ミトキサントロン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ。抗微小管剤：エストラムスチン。カテプシンＫ阻害剤：オダナカチブ。エポチロンＢアナログ：イキサベピロン。ＴｐｏＲアゴニスト：エルトロンボパグ。抗有糸分裂剤：ドセタキセル。副腎ステロイド阻害剤：アミノグルテチミド。抗アンドロゲン薬：ニルタミド、アンドロゲン受容体阻害剤：エンザルタミド、酢酸アビラテロン、オルテロネル、ガレテロンおよびセビテロネル、ビカルタミド、フルタミド。アンドロゲン：フルオキシメステロン。ＣＤＫ阻害剤：アルボシジブ、パルボシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ、アベマシクリブ。ＴＲＫ阻害剤：エントレクチニブ、ラロトレクチニブ。ＲＥＴ阻害剤：ＢＬＵ－６６７、ＬＯＸＯ－２９２、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体アゴニスト：リュープロリドまたはリュープロリド酢酸塩。タキサン抗新生物剤：カバジタキセル（１－ヒドロキシ，１０－ジメトキシ－９－オキソ－５，２０－エポキシタキサ－１１－エン－２ａ，４，１３ａ－トリイル－４－アセテート－２－ベンゾエート－１３－［（２Ｒ，３Ｓ）－３－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－２－ヒドロキシ－３－フェニルプロパノエート）、ラロタキセル（（２α，５β，７β，１０β，１３α）－４，１０－ジアセトキシ－１－ヒドロキシ－１３－｛［（２Ｒ，３Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）－３－フェニルプロパノイル］オキシ｝－９－オキソ－５，２０－エポキシ－７，１９－シクロタキサ－１１－エン－２－イルベンゾエート）。５ＨＴｌａ受容体アゴニスト：キサリプロデン（ＳＲ５７７４６としても公知、１－［２－（２－ナフチル）エチル］－４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン。
ＨＰＣワクチン：ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによって販売されているＣｅｒｖａｒｉｘ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋによって販売されているＧａｒｄａｓｉｌ（登録商標）；
鉄キレート剤：デフェラシロクス。抗代謝産物：クラリビン（２－クロロデオキシアデノシン）、５－フルオロウラシル、６－チオグアニン、ペメトレキセド、シタラビン、シタラビンリポソーム、デシタビン、ヒドロキシウレア、フルダラビン、フロクスウリジン、クラドリビン、メトトレキセート、ペントスタチン。ビスホスホネート：パミドロネート。脱メチル化剤：５－アザシチジン、デシタビン。
植物アルカロイド：パクリタキセルタンパク質結合；ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル。
レチノイド：アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標）という商標名で販売されている）、トレチノイン（ＡＴＲＡとしても知られている全トランス型レチノイン酸、Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標）という商標名で販売されている）、イソトレチノイン（１３－ｃｉｓ－レチノイン酸、Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）、Ａｍｎｅｓｔｅｅｍ（登録商標）、Ｃｌａｒａｖｉｓ（登録商標）、Ｃｌａｒａｓ（登録商標）、Ｄｅｃｕｔａｎ（登録商標）、Ｉｓｏｔａｎｅ（登録商標）、Ｉｚｏｔｅｃｈ（登録商標）、Ｏｒａｔａｎｅ（登録商標）、Ｉｓｏｔｒｅｔ（登録商標）およびＳｏｔｒｅｔ（登録商標）という商標名で販売されている）、ベキサロテン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標）という商標名で販売されている）。グルココルチコステロイド：ヒドロコルチゾン（コルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウムとしても知られており、Ａｌａ－Ｃｏｒｔ（登録商標）、ヒドロコルチゾンホスフェート、Ｓｏｌｕ－Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔ Ａｃｅｔａｔｅ（登録商標）およびＬａｎａｃｏｒｔ（登録商標）という商標名で販売されている）、デキサメタゾン（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）－９－フルオロ－１１，１７－ジヒドロキシ－１７－（２－ヒドロキシアセチル）－１０，１３，１６－トリメチル－６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－３Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オン）、プレドニゾロン（Ｄｅｌｔａ－Ｃｏｒｔｅｌ（登録商標）、Ｏｒａｐｒｅｄ（登録商標）、Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ（登録商標）およびＰｒｅｌｏｎｅ（登録商標）という商標名で販売されている）、プレドニゾン（Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（登録商標）、Ｌｉｑｕｉｄ Ｒｅｄ（登録商標）、Ｍｅｔｉｃｏｒｔｅｎ（登録商標）およびＯｒａｓｏｎｅ（登録商標）という商標名で販売されている）、メチルプレドニゾロン（６－メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウムとしても知られており、Ｄｕｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｍ－Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌ（登録商標）およびＳｏｌｕ－Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）という商標名で販売されている）。サイトカイン：インターロイキン－２（アルデスロイキンおよびＩＬ－２としても知られており、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標）という商標名で販売されている）、インターロイキン－１１（オプレベルキンとしても知られており、Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標）という商標名で販売されている）、アルファインターフェロンアルファ（ＩＦＮ－アルファとしても知られており、Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）ＡおよびＲｏｆｅｒｏｎ－Ａ（登録商標）という商標名で販売されている）。エストロゲン受容体下方調節剤：フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標）という商標名で販売されている）。抗エストロゲン剤：タモキシフェン（Ｎｏｖａｌｄｅｘ（登録商標）という商標名で販売されている）。トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標）という商標名で販売されている）。選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）：ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）という商標名で販売されている）。黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト：ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標）という商標名で販売されている）；
プロゲステロン：メゲストロール（酢酸メゲストロールとしても知られている、Ｍｅｇａｃｅ（登録商標）という商標名で販売されている）；様々な細胞毒性剤：三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標）という商標名で販売されている）、アスパラギナーゼ（Ｌ－アスパラギナーゼ、エルウイニア由来Ｌ－アスパラギナーゼとしても知られており、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）およびＫｉｄｒｏｌａｓｅ（登録商標）という商標名で販売されている）。抗吐き気薬：ＮＫ－１受容体アンタゴニスト：カソピタント（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによってＲｅｚｏｎｉｃ（登録商標）およびＺｕｎｒｉｓａ（登録商標）という商標名で販売されている）；および
細胞保護剤：アミホスチン（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標）という商標名で販売されている）、ロイコボリン（ロイコボリンカルシウム、シトロボラム因子およびフォリン酸としても知られている）。免疫チェックポイント阻害剤：用語「免疫チェックポイント」とは、ＣＤ４およびＣＤ８ Ｔ細胞の細胞表面の分子の一群を指す。免疫チェックポイント分子には、以下に限定されないが、プログラム死１（ＰＤ－１）、細胞傷害性Ｔ－リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４）、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ４、ＯＸ－４０、ＣＤ１３７、ＣＤ４０およびＬＡＧ３が含まれる。本開示の方法に有用な免疫チェックポイント阻害剤として作用することができる免疫療法剤には、以下に限定されないが、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４および／またはＴＧＦＲベータの阻害剤が含まれる。
本明細書に記載されている化合物は、ある特定の実施形態では、アロステリック阻害剤として機能し、ＦＧＦＲ２の自己阻害立体構造を標的とすることによって、ＦＧＦＲ２の活性化を遮断することができる。
本明細書において記載されている化合物は、可変鎖の一方の末端に連結することができる一方、可変鎖のもう一方の末端は、Ｅ３リガーゼに結合することができる。こうして、ＦＧＦＲ２のリガーゼへの動員は、ＦＧＦＲ２タンパク質の破壊をもたらす。
一部の実施形態では、本開示の化合物または組成物は、抗体と組み合わせて使用することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物または組成物は、抗体－薬物コンジュゲートと組み合わせて使用することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物または組成物は、キナーゼ阻害剤と組み合わせて使用することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物または組成物は、免疫調節剤と組み合わせて使用することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物または組成物は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤と組み合わせて使用することができる。
一部の実施形態では、開示されている化合物は、１日あたり処置される対象の約０．０００１ｍｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ体重、の範囲の投薬量、例えば約１．０～１０ｍｇ／ｋｇで処置を必要とする対象に投与され得る。しかし、追加的な変動量が、本開示の範囲内にある。
開示されている化合物は、単独で、または希釈剤、充填剤、水溶液およびさらには有機溶媒などの薬学的に許容される担体と組み合わせて投与され得る。本開示の化合物および／または組成物は、錠剤、散剤、ロゼンジ剤、シロップ剤、注射溶液剤などとして投与され得る。着香料、結合剤、添加剤などの追加成分が、本開示の範囲内にある。
一部の実施形態では、本開示は、ＦＧＦＲ２キナーゼによって引き起こされる、またはこれに関連する疾患状況および／または状態を処置する方法において、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩で構成されている、医薬組成物および／または医薬の使用を提供する。例えば、有効量の開示されている化合物、および必要に応じて、本明細書に開示されているものなどの有効量の追加の化合物（例えば、治療剤）により、処置することを必要とする対象（例えば、がん（例えば、白血病、乳がん、肺がんおよび／または結腸直腸がん）に罹患している対象）を処置する方法が、本明細書において提供される。
一部の実施形態では、処置の方法は、ｉ）このような処置を必要とする対象を特定するステップ；（ｉｉ）本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を用意するステップ；ならびに（ｉｉｉ）前記化合物を治療有効量で投与して、このような処置を必要とする対象における疾患状況または状態を処置する、抑制するおよび／または予防するステップを含む。
一部の実施形態では、処置の方法は、ｉ）このような処置を必要とする対象を特定するステップ；（ｉｉ）本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を用意するステップ；ならびに（ｉｉｉ）前記組成物を治療有効量で投与して、このような処置を必要とする対象における疾患状況または状態を処置する、抑制するおよび／または予防するステップを含む。
一部の実施形態では、対象は、動物である。動物は、動物界のすべてのメンバー、以下に限定されないが、ヒト、マウス、ラット、ネコ、サル、イヌ、ウマおよびブタを含む。一部の実施形態では、対象はヒトである。一部の実施形態では、対象は、マウス、ラット、ネコ、サル、イヌ、ウマまたはブタである。
一部の実施形態では、ＦＧＦＲ２に関連する状態の処置、予防および／または抑制の方法は、ｉ）このような処置を必要とする対象を特定するステップ；（ｉｉ）本明細書において開示されている化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書において開示されている化合物もしくはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む組成物を用意するステップ；ならびに（ｉｉｉ）前記化合物または組成物を治療有効量で投与して、このような処置を必要とする対象における、ＦＧＦＲ２に関連する疾患状況または状態を処置する、予防するおよび／または抑制するステップを含む。
本開示の方法によれば、本開示の化合物は、例えば、対象におけるＦＧＦＲ２キナーゼ活性に関連する症状を低減または寛解するため、対象に治療有効量で投与される。この量は、ｉｎ ｖｉｖｏで確立されている滴定曲線の分析、ならびに本明細書において開示されている方法およびアッセイを含めた、公知の手順に基づいて、当業者によって容易に決定される。
一部の実施形態では、方法は、治療有効投薬量の本開示の化合物の投与を含む。一部の実施形態では、治療有効投薬量は、少なくとも約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約０．２５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約０．３ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約０．５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約０．７５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約６ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約８ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約９ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約６００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約６５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約８００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約９００ｍｇ／ｋｇ体重、または少なくとも約１０００ｍｇ／ｋｇ体重である。本明細書において列挙されている投薬量のいずれも、上限または下限の投薬量範囲を構成することができること、ならびに上限値および下限値を含む投薬量範囲を構成する任意の他の投薬量と組み合わされてもよいことが認識されよう。
一部の実施形態では、治療有効投薬量は、約０．１ｍｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１ｍｇ～約６ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１ｍｇ～約４ｍｇ／ｋｇ体重、または約０．１ｍｇ～約２ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にある。
一部の実施形態では、治療有効投薬量は、約１～５００ｍｇ、約２～１５０ｍｇ、約２～１２０ｍｇ、約２～８０ｍｇ、約２～４０ｍｇ、約５～１５０ｍｇ、約５～１２０ｍｇ、約５～８０ｍｇ、約１０～１５０ｍｇ、約１０～１２０ｍｇ、約１０～８０ｍｇ、約１０～４０ｍｇ、約２０～１５０ｍｇ、約２０～１２０ｍｇ、約２０～８０ｍｇ、約２０～４０ｍｇ、約４０～１５０ｍｇ、約４０～１２０ｍｇ、または約４０～８０ｍｇの範囲にある。
一部の実施形態では、方法は、単回投薬量または投与（例えば、単回注射またはデポジット（deposition）として）を含む。代替的に、方法は、約２～約２８日間、または約７～約１０日間、または約７～約１５日間、またはそれより長い期間、それを必要とする対象への、１日１回、１日２回、１日３回または１日４回の投与を含む。一部の実施形態では、方法は、長期投与を含む。さらに他の実施形態では、方法は、数週間、数か月間、数年間または数十年間にわたる投与を含む。さらに他の実施形態では、方法は、数週間にわたる投与を含む。さらに他の実施形態では、本方法は、数か月間にわたる投与を含む。さらに他の実施形態では、方法は、数年間にわたる投与を含む。さらに他の実施形態では、方法は、数十年間にわたる投与を含む。
投与される投薬量は、活性成分の薬力学的特徴、ならびにそのモードおよび投与経路；活性成分の投与時間；レシピエントの年齢、性別、健康および体重；症状の性質および程度；同時処置の種類、処置の頻度および所望の効果；ならびに排出速度などの、公知の因子に応じて様々となり得る。これらは、すべて容易に決定され、当業者によって使用されて、投薬量および／または投薬レジメンを調整または滴定することができる。
組成物に用いられる正確な用量はまた、投与経路にも依存し、医師の判断および各対象の状況に応じて決定されるべきである。本開示の具体的な実施形態では、本開示の化合物の経口投与にとって好適な用量範囲は、一般に、約１ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日である。一部の実施形態では、経口用量は、約１ｍｇ／日～約８００ｍｇ／日である。一部の実施形態では、経口用量は、約１ｍｇ／日～約５００ｍｇ／日である。一部の実施形態では、経口用量は、約１ｍｇ／日～約２５０ｍｇ／日である。一部の実施形態では、経口用量は、約１ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日である。一部の実施形態では、経口用量は、約５ｍｇ／日～約５０ｍｇ／日である。一部の実施形態では、経口用量は、約５ｍｇ／日である。一部の実施形態では、経口用量は、約１０ｍｇ／日である。一部の実施形態では、経口用量は、約２０ｍｇ／日である。一部の実施形態では、経口用量は、約３０ｍｇ／日である。一部の実施形態では、経口用量は、約４０ｍｇ／日である。一部の実施形態では、経口用量は、約５０ｍｇ／日である。一部の実施形態では、経口用量は、約６０ｍｇ／日である。一部の実施形態では、経口用量は、約７０ｍｇ／日である。一部の実施形態では、経口用量は、約１００ｍｇ／日である。本明細書において列挙されている投薬量のいずれも、上限または下限の投薬量範囲を構成することができること、ならびに上限値および下限値を含む投薬量範囲を構成する任意の他の投薬量と組み合わされてもよいことが認識されよう。
組成物
本開示の別の態様は、薬学的に許容される担体と一緒に製剤化された、本明細書において開示されている化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、本開示は、１種または複数の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化された、本明細書において開示されている化合物を含む医薬組成物を提供する。これらの製剤には、経口、局所、口内、眼内、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内または静脈内）、直腸、膣またはエアロゾル投与に好適な製剤が含まれるが、任意の所与の場合における投与の最も好適な形態は、処置される状態の程度および重症度、ならびに使用される特定の化合物の性質に依存する。例えば、開示されている組成物は、単位用量として製剤化されてもよい、および／または経口、皮下もしくは静脈内投与用に製剤化されてもよい。
本開示の例示的な医薬組成物は、例えば、固体、半固体または液状形態の医薬調製物の形態で使用されてもよく、この医薬調製物は、外部、経腸または非経口用途にとって好適な、有機または無機の担体または添加剤との混合で本開示の化合物の１種または複数を活性成分として含有する。活性成分は、例えば、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、溶液剤、エマルション剤、懸濁液剤および使用に好適な任意の他の形態のための、通常の非毒性の薬学的に許容される担体とコンパウンドされてもよい。活性目的化合物は、疾患の過程または状態に対する所望の効果を生じるのに十分な量で、医薬組成物中に含まれる。
一部の実施形態では、薬学的に許容される組成物は、０．０１～約１重量％または約０．０５～約０．５重量％などの約０．０１～約２．０重量％の範囲の濃度で、開示されている化合物および／またはその薬学的に許容される塩を含有することができる。組成物は、溶液剤、懸濁液剤、軟膏剤またはカプセル剤などとして製剤化され得る。医薬組成物は、水溶液剤として調製することができ、例えば、保存剤、緩衝液、等張化剤、抗酸化剤、安定剤、粘度調整成分などの、追加の構成成分を含有することができる。
錠剤などの固体組成物を調製するため、主要な活性成分は、医薬用担体、例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはガム、および他の医薬用希釈剤、例えば水などの、従来の錠剤化成分と混合されて、本開示の化合物または非毒性のその薬学的に許容される塩の均一混合物を含有する、固体の事前製剤化組成物を形成することができる。これらの事前製剤化組成物を均一と呼ぶ場合、活性成分が、組成物全体に均等に分散して、その結果、組成物が、錠剤、丸剤およびカプセル剤などの、等しく有効な単位剤形に容易に分割することができることを意味する。
薬学的に許容される担体は、当業者に周知であり、例えば、アジュバント、希釈剤、添加剤、充填剤、滑沢剤およびビヒクルを含む。一部の実施形態では、担体は、希釈剤、アジュバント、添加剤またはビヒクルである。一部の実施形態では、担体は、希釈剤、アジュバントまたは添加剤である。一部の実施形態では、担体は、希釈剤またはアジュバントである。一部の実施形態では、担体は、添加剤である。多くの場合、薬学的に許容される担体は、活性化合物に対して化学的に不活性であり、使用の条件下では非毒性である。薬学的に許容される担体の例は、例えば、水または生理食塩水溶液、ポリエチレングリコールなどのポリマー、炭水化物およびその誘導体、油、脂肪酸またはアルコールを含むことができる。医薬用担体としての油の非限定的な例は、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱物油、ゴマ油などの、石油起源、動物起源、植物起源または合成起源の油を含む。医薬用担体はまた、生理食塩水、アカシアガム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、ウレアなどとすることができる。さらに、補助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢化剤および着色剤が使用されてもよい。好適な医薬用担体の他の例は、例えば、Remington's: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Ed. (Allen, Loyd V., Jr ed., Pharmaceutical Press (2012)); Modern Pharmaceutics, 5th Ed. (Alexander T. Florence, Juergen Siepmann, CRC Press (2009)); Handbook of Pharmaceutical Excipients, 7th Ed. (Rowe, Raymond C.; Sheskey, Paul J.; Cook, Walter G.; Fenton, Marian E. eds., Pharmaceutical Press (2012))（それらの各々の全体が参照により本明細書に組み込まれている）に記載されている。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏでの投与に好適な生物学的に適合可能な形態で、対象への投与のための医薬組成物に製剤化される。別の態様によれば、本開示は、薬学的に許容される希釈剤および／または担体との混合で、開示されている化合物を含む医薬組成物を提供する。薬学的に許容される担体は、組成物の他の成分と適合可能であり、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容される」。本明細書において用いられる薬学的に許容される担体は、医薬製剤用の材料として使用され、鎮痛剤、緩衝液、結合剤、崩壊剤、希釈剤、乳化剤、添加剤、増量剤、流動促進剤、可溶化剤、安定剤、懸濁化剤、等張化剤、ビヒクルおよび粘度向上剤として配合される、有機または無機材料から選択され得る。抗酸化剤、芳香剤、着色料、風味改善剤、保存剤および甘味料などの医薬品添加物も添加されてもよい。許容される医薬用担体の例には、とりわけ、カルボキシメチルセルロース、結晶性セルロース、グリセリン、アラビアガム、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、粉末、生理食塩水、アルギン酸ナトリウム、スクロース、デンプン、タルクおよび水が含まれる。一部の実施形態では、用語「薬学的に許容される」は、州もしくは中央政府の規制機関により承認を受けていること、または米国薬局方もしくは動物、より詳細にはヒトにおける使用のための他の一般に認識されている薬局方に列挙されていることを意味する。
例えば、洗剤などの界面活性剤もまた、製剤における使用に好適である。界面活性剤の具体例には、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンとのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトールもしくはソルビタンのポリオキシエチレン化エステル；レシチンもしくはカルボキシメチルセルロースナトリウム；またはメタクリレートなどのアクリル誘導体など、陰イオン性界面活性剤、例えば、アルカリ性のステアリン酸塩、特に、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウムまたはステアリン酸アンモニウム；ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸トリエタノールアミン；アルキルサルフェート、特に、ラウリル硫酸ナトリウムおよびセチル硫酸ナトリウム；ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムもしくはジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；または脂肪酸、特に、ココナッツ油に由来するもの、陽イオン性界面活性剤、例えば、式Ｎ＋Ｒ’Ｒ’’Ｒ’’’Ｒ’’’’Ｙ－の水溶性第四級アンモニウム塩（Ｒラジカルは、同一または異なる、必要に応じてヒドロキシル化されている炭化水素ラジカルであり、Ｙーは、ハロゲン化物陰イオン、硫酸陰イオンおよびスルホン酸陰イオンなどの強酸の陰イオンである）；臭化セチルトリメチルアンモニウム（使用することができる陽イオン性界面活性剤の１つである）、式Ｎ＋Ｒ’Ｒ’’Ｒ’’’のアミン塩（Ｒラジカルは、同一または異なる、必要に応じてヒドロキシル化されている炭化水素ラジカルである）；オクタデシルアミン塩酸塩（使用することができる陽イオン性界面活性剤の１つである）、非イオン性界面活性剤、例えば、ソルビタンの必要に応じてポリオキシエチレン化されているエステル、特に、ポリソルベート８０もしくはポリオキシエチレン化アルキルエーテル；ステアリン酸ポリエチレングリコール、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸、もしくはエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー、両性界面活性剤、例えば、ベタインの置換ラウリル化合物が含まれる。
開示されている化合物および薬学的に許容される担体は、対象に投与される場合、無菌であり得る。好適な医薬用担体には、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、ポリエチレングリコール３００、水、エタノール、ポリソルベート２０などの添加剤も含まれてもよい。本組成物はまた、所望の場合、微量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝化剤を含有してもよい。
本開示の医薬製剤は、医薬品分野において周知の方法によって調製される。必要に応じて、１種または複数の副成分（例えば、緩衝液、着香剤、表面活性剤など）も添加される。担体の選択は、化合物の溶解度および化学的性質、選択される投与経路および標準薬務によって決定される。
さらに、本開示の化合物および／または組成物は、経口投与、舌下または口内投与を含めた公知の手順によって、ヒトまたは動物対象に投与される。一部の実施形態では、化合物および／または組成物は、経口投与される。
経口投与用の固形剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、ドラジェ剤、散剤、顆粒剤など）では、対象組成物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの１種もしくは複数の薬学的に許容される担体、および／または以下のいずれかと混合される：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸などの充填剤または増量剤、（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなどの結合剤、（３）グリセロールなどの保水剤、（４）寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケートおよび炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（５）パラフィンなどの溶解遅延剤、（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（７）例えば、アセチルアルコール（acetyl alcohol）およびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、（８）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物などの滑沢剤、ならびに（１０）着色剤。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、組成物はまた、緩衝化剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどの添加剤を使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中に充填剤として用いられてもよい。
経口投与の場合、本開示の化合物の製剤は、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤などの剤形で、または懸濁液剤もしくは溶液剤として提供されてもよい。カプセル製剤は、ゼラチン、軟質ゲルまたは固形物であってもよい。錠剤およびカプセル製剤は、１種または複数のアジュバント、結合剤、希釈剤、崩壊剤、添加剤、充填剤または滑沢剤をさらに含有してもよく、それらの各々は、当分野において公知である。このようなものの例には、ラクトースまたはスクロースなどの炭水化物、無水リン酸水素カルシウム、トウモロコシデンプン、マンニトール、キシリトール、セルロースまたはそれらの誘導体、マイクロクリスタリンセルロース、ゼラチン、ステアレート、二酸化ケイ素、タルク、デンプングリコール酸ナトリウム、アカシア、着香剤、保存剤、緩衝化剤、崩壊剤および着色料が含まれる。経口投与される組成物は、薬学的に口当たりのよい調製物を得るため、例えば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリンなどの甘味剤、ペパーミント、ウインターグリーンまたはチェリーのオイルなどの着香剤；着色剤；および保存剤などの１種または複数の必要に応じた作用剤を含有してもよい。
錠剤は、必要に応じて、１種または複数の副成分と共に圧縮または成形することにより作製することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤を使用して調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた対象組成物の混合物を好適な機械で成形することにより作製することができる。錠剤、ならびにドラジェ剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤などの他の固形剤形は、必要に応じて、医薬製剤化分野で周知の腸溶コーティング剤および他のコーティング剤などのコーティング剤ならびにシェルを用いて、刻み目が入れられても、調製されてもよい。
吸入または送気用の組成物は、薬学的に許容される水性溶媒もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中の溶液剤および懸濁液剤、ならびに散剤を含む。経口投与用の液状剤形には、薬学的に許容されるエマルション剤、マイクロエマルション剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。対象組成物に加えて、液状剤形は、当分野において一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤など、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、シクロデキストリン、ならびにそれらの混合物を含有してもよい。
懸濁液剤は、対象組成物に加えて、懸濁化剤（例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステルなど）、マイクロクリスタリンセルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物を含有してもよい。
直腸または膣投与用の製剤は、坐剤として提供されてもよく、坐剤は、対象組成物を、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤用ワックスまたはサリチレートを含む１種または複数の好適な無刺激性添加剤または担体と混合することにより調製することができ、坐剤は、室温では固体であるが、体温では液体であり、したがって、体腔で融解し、活性剤を放出する。
対象組成物の経皮投与用剤形には、散剤、噴霧剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチ剤および吸入剤が含まれる。活性構成成分を、薬学的に許容される担体と共に、および必要とされ得る任意の保存剤、緩衝液または噴射剤と共に、無菌条件下で混合することができる。
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、対象組成物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの添加剤を含有してもよい。
散剤および噴霧剤は、対象組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物などの添加剤を含有してもよい。噴霧剤は、クロロフルオロ炭化水素、ならびにブタンおよびプロパンなどの揮発性無置換炭化水素などの慣用的な噴射剤をさらに含有することができる。
本開示の組成物および化合物は、代替として、エアロゾルによって投与されてもよい。これは、化合物を含有する、水性エアロゾル、リポソーム調製物または固体粒子を調製することによって行われる。非水性（例えば、フルオロカーボン噴射剤）懸濁液が使用され得る。音波式ネブライザーは、対象組成物に含有される化合物の分解の原因となり得る薬剤のせん断への曝露を最小限にするため、使用されてもよい。通常、水性エアロゾルは、従来の薬学的に許容される担体および安定剤と一緒に、対象組成物の水溶液または懸濁液を製剤化することによって作製される。担体および安定剤は、特定の対象組成物の要件に伴い様々となるが、通常、非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）またはポリエチレングリコール）、血清アルブミン、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝液、塩、糖または糖アルコールのような無害なタンパク質を含む。エアロゾルは、一般に、等張性溶液から調製される。
非経口投与に好適な本開示の医薬組成物は、１種もしくは複数の薬学的に許容される無菌等張性水溶液剤もしくは非水溶液剤、分散液剤、懸濁液剤もしくはエマルション剤、または使用直前に注射用無菌溶液もしくは分散液に再構成することができる無菌粉末と組み合わせた対象組成物を含み、これは、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、製剤を所期のレシピエントの血液と等張性にする溶質、または懸濁化剤もしくは増粘剤を含有してもよい。
本開示の医薬組成物において用いられ得る好適な水性および非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）および好適なそれらの混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステル、ならびにシクロデキストリンが含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合、必要な粒子サイズの維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。例えば、本明細書において提供される結晶形態は、特定の粒子サイズを得らためにミル粉砕されてもよく、少なくとも一部の実施形態では、このような結晶形態は、ミル粉砕時に、実質的に安定なままであり得る。
例えば、開示されている結晶形態の懸濁液を含む、皮下投与に好適な組成物が、本明細書において提供される。皮下投与は、通常、医師の訪問を必要とし、より痛みを伴いかつ侵襲性であり得る静脈内投与よりも利点があり得る。結晶性化合物の典型的な用量は、患者に投与される場合、約１ｍｇ～約８ｍｇの化合物であり得る。ある実施形態では、例えば、結晶形態を添加剤および／または溶媒と混合することによって、開示されている結晶形態から形成される薬学的に許容される組成物が、本明細書において開示されている。
ある実施形態では、毎日、１日に１回もしくは複数回、１日おき、３日もしくは４日ごと、毎週、２週間ごと、３週間ごとまたは４週間ごとに投与される、対象の体重の、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇを送達するのに十分な投薬量レベルでの皮下投与に好適な、開示されている結晶形態を含む組成物が本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、所望の投薬量は、多回投与（例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回または１０回の投与）を使用して送達することができる。ある特定の実施形態では、投与は、週に１回、２回または３回、行われてもよい。
処置は、必要に応じて長期間または短期間、継続することができる。組成物は、例えば、１日あたり１～４回、またはそれより多い回数のレジメンで投与されてもよい。好適な処置期間は、例えば、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約１か月、少なくとも約６か月、少なくとも約１年間または無期限であり得る。処置期間は、所望の結果、例えば、体重減少目標が達成された場合に、終了することができる。処置レジメンは、補正期を含んでもよく、この期の間に、体重の低下をもたらすのに十分な用量が投与され、その後に維持期が続くことができ、この期の間に、例えば、体重増加に十分なより低い用量が投与される。好適な維持用量は、本明細書において提供される用量範囲の低い方の部分で見出される可能性が高いが、補正用量および維持用量は、本明細書における開示に基づいて、過度の実験なしに、当業者により個々の対象に対して容易に確立され得る。維持用量は、食事およびエクササイズ、バイパスもしくはバンディング手術などの肥満手技、または他の薬理剤を用いる処置を含めた他の手段によって以前に制御されている対象の体重を維持するために用いられてもよい。
組成物
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている化合物Ｉ－１の結晶形態またはその溶媒和物を含む医薬組成物が、本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、本明細書に記載されている１種または複数の薬学的に許容される添加剤を含む。一部の実施形態では、化合物Ｉ－１の結晶形態（例えば、形態Ａ）またはその溶媒和物を含む即時放出カプセル剤が、本明細書において提供される。一部の実施形態では、即時放出カプセル剤は、約１０ｍｇの化合物Ｉ－１の結晶形態（例えば、形態Ａ）またはその溶媒和物を含む。一部の実施形態では、即時放出カプセル剤は、約５０ｍｇの化合物Ｉ－１の結晶形態（例えば、形態Ａ）またはその溶媒和物を含む。一部の実施形態では、即時放出カプセル剤は、約１００ｍｇの化合物Ｉ－１の結晶形態（例えば、形態Ａ）またはその溶媒和物を含む。一部の実施形態では、即時放出カプセル剤は、パウダーブレンド中間物を含み、これは、化合物Ｉ－１の結晶形態（例えば、形態Ａ）またはその溶媒和物を１種または複数の薬学的に許容される添加剤と直接、ブレンドすることによって生成することができる。
キット
一実施形態では、企図される疾患または障害を処置または軽減するためのキットが提供される。例えば、開示されているキットは、例えば、第１の容器に配置された開示されている結晶性化合物、例えば式（Ｉ）の化合物の結晶形態を含む。一部の実施形態では、キットは、例えば、第２の容器に配置された薬学的に許容される添加剤をさらに含んでもよい。このような企図されたキットは、結晶形態からの患者への投与に好適な、医薬組成物の調製を説明した書面による使用説明書を含むことができる。例えば、書面による使用説明書は、例えば、添加剤および本明細書において開示されている結晶性化合物を混合することによって、患者への投与のための、薬学的に許容される形態を調製することを説明し得る。開示されているキットは、得られた組成物をどのように患者に投与するかを説明する書面による使用説明書をさらに含んでもよい。
プロセス
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の開示されている結晶形態、例えば化合物Ｉ－１を調製するためのプロセスであって、ａ）ＥｔＯＨ、ＡＣＮ、ＭＥＫ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ＩＰＡ、ＴＨＦ、ＭｔＢＥ、トルエン、１，４ジオキサンおよび水のうちの少なくとも１種を含む溶媒中で、化合物Ｉ－１の溶液を調製するステップ、ｂ）溶液を加熱して、化合物Ｉ－１を完全に溶解させるステップ、ｃ）温度を調整し、その結果、溶液から固体を析出させるステップ、ならびにｄ）化合物Ｉ－１の結晶形態を単離するステップを含む、プロセスが、本明細書において企図される。
一部の実施形態では、溶媒は、ＥｔＯＨである。一部の実施形態では、溶媒は、ＡＣＮを含む。一部の実施形態では、溶媒は、ＥｔＯＡｃを含む。一部の実施形態では、溶媒は、ＩＰＡｃを含む。一部の実施形態では、溶媒は、ＩＰＡを含む。一部の実施形態では、溶媒は、ＴＨＦを含む。一部の実施形態では、溶媒は、ＭｔＢＥを含む。一部の実施形態では、溶媒は、トルエンを含む。一部の実施形態では、溶媒は、１，４ジオキサンを含む。一部の実施形態では、溶媒は、ＥｔＯＨおよび水（９ｖ／１ｖ）を含む。一部の実施形態では、溶液を加熱するステップは、溶液を約５０℃に加熱するステップを含む。一部の実施形態では、温度を調整するステップは、溶液を約５℃に冷却するステップを含む。
式Ｉ－１の化合物を調製するためのプロセスであって、式Ｉ－２の化合物をＨＣｌ溶液により酸性化し、これによって、式Ｉ－１の化合物：
Figure 2023549572000022
 を形成するステップを含む、プロセスが本明細書においてさらに開示されている。
他の実施形態では、開示されているプロセスは、メタクリル酸無水物を式３の化合物とカップリングし、これによって、式Ｉ－２の化合物：
Figure 2023549572000023
 を形成するステップをさらに含む。
他の実施形態では、開示されているプロセスは、式１の化合物を式２の化合物とカップリングし、これによって、式３の化合物：
Figure 2023549572000024
 を形成するステップをさらに含む。
重水素化（Dueterated）アナログ
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物の重水素化アナログは、本明細書に記載されている合成プロセスを使用して、重水素化されている出発材料を用いて作製され得ることが当業者により認識されよう。本明細書において使用する場合、ある式の「重水素化アナログ」は、構造が水素の重水素による少なくとも１つの置き換えを有することを除いて、前記式の構造を有する化合物を意味する。
一態様では、本明細書に詳しく説明されている合成プロセスおよび方法は、式（Ｉ）の化合物の重水素化アナログを生成する際に使用するための重水素化化合物の使用を企図する。一部の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の重水素化アナログ（anologue）を企図する。例えば、以下の化合物：
Figure 2023549572000025
 に限定されないが、式（Ｉ）の重水素化アナログの合成が企図される。
一態様では、本明細書に詳しく説明されている合成プロセスおよび方法は、式（ＩＩ）の化合物の重水素化アナログを生成する際に使用するための重水素化化合物の使用を企図する。一部の実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）の重水素化アナログを企図する。例えば、以下の化合物：
Figure 2023549572000026
Figure 2023549572000027
 に限定されないが、式（ＩＩ）の重水素化アナログの合成が企図される。
一態様では、本明細書に詳しく説明されている合成プロセスおよび方法は、式（ＩＩＩ）の化合物の重水素化アナログを生成する際に使用するための重水素化化合物の使用を企図する。一部の実施形態では、本開示は、式（ＩＩＩ）の重水素化アナログを企図する。例えば、以下の化合物：
Figure 2023549572000028
Figure 2023549572000029
 に限定されないが、式（ＩＩＩ）の重水素化アナログの合成が企図される。
一態様では、本明細書に詳しく説明されている合成プロセスおよび方法は、式（ＩＶ）の化合物の重水素化アナログを生成する際に使用するための重水素化化合物の使用を企図する。一部の実施形態では、本開示は、式（ＩＶ）の重水素化アナログを企図する。例えば、以下の化合物：
Figure 2023549572000030
Figure 2023549572000031
 に限定されないが、式（ＩＶ）の重水素化アナログの合成が企図される。
本明細書において記載されている化合物は、本明細書に含まれる教示、および当分野で公知の合成手順に基づく、いくつかの方法において調製することができる。以下の非限定的な例は、本明細書における開示を例示する。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）：別段の指定がない限り、Ｘ線粉末回折パターンは、Ｃｕ Ｋａ放射線照射（３０ｋＶ、１０ｍＡ）、θ－θゴニオメータ、発散スリット（０．２ｍｍ）および４．７９９°の開口部を有するＳＳＤ１６０（１Ｄモード）検出器を使用する、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ２ Ｐｈａｓｅｒ Ｇｅｎ ２で収集した。データ収集に使用したソフトウェアは、Ｄｉｆｆｒａｃ．Ｃｏｍｍａｎｄｅｒバージョン６．５．０．１とし、データは、Ｄｉｆｆｒａ．Ｅｖａバージョン４．２．１．１１を使用して表示した。ＸＲＰＤディフラクトグラムは、周囲条件下、１分あたり１５回転数のフラットシリカゼロバックグラウンドプレート上での反射により取得した。データ収集範囲は、０．０２０２５°のステップ幅、およびステップあたり０．２５秒間の収集時間で、３．０～４０．０°の２θとした。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：ＤＳＣデータは、ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＱ２０００ ＤＳＣで収集した。所定量の試料２．０～１０．０ｍｇをアルミニウム製パンに入れて、１０℃／分で、４０Ｃから３００Ｃまで加熱するか、または指示されている実験通りに変えた。１００ｍｌ／分の乾燥窒素のパージを試料上で維持した。機器制御およびデータ取得は、Ｑ Ａｄｖａｎｔａｇｅソフトウェアリリースバージョン５．５．２３を使用して取得する。データは、ＴＡ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２０００ソフトウェアバージョン４．５Ａビルド４．５．０．５を使用してプロセシングし、表示した。
熱重量分析（ＴＧＡ）：ＴＧＡデータは、ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＱ５０００ ＴＧＡで収集した。所定量の試料２．０～１０．０ｍｇをアルミニウム製パンに入れて、１０℃／分で、４０℃から３００℃まで加熱するか、または指示されている実験通りに変えた。２５ｍｌ／分の乾燥窒素のパージを試料上で維持した。機器制御およびデータ取得は、Ｑ Ａｄｖａｎｔａｇｅソフトウェアリリースバージョン５．５．２３を使用して取得する。データは、ＴＡ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２０００ソフトウェアバージョン４．５Ａビルド４．５．０．５を使用してプロセシングし、表示した。
動的蒸気収着（ＤＶＳ）：動的蒸気収着（ＤＶＳ）は、ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＱＳ０００ ＳＡを使用して行った。所定量の試料２．０～１０．０ｍｇを白金製パンに入れた。試料を０％相対湿度（ＲＨ）において、６０分間、５０℃で平衡にした。次いで、試料を２５℃で平衡にした後、１時間ごとに５％の刻みで、湿度を０から９５％のＲＨまでランピングした。同様のランププロファイルを脱着サイクルに使用した。ＸＲＰＤ分析もまた、ＤＶＳ後試料に行った。
Figure 2023549572000032
イオンクロマトグラフィー（ＩＣ）：データは、ＩＣ ＭａｇｉｃＮｅｔソフトウェアを使用して、８５８ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌオートサンプラーおよび８００ Ｄｏｓｉｎｏ投薬ユニットモニターを備えたＭｅｔｒｏｈｍ ９３０ Ｃｏｍｐａｃｔ ＩＣ Ｆｌｅｘで収集した。正確に秤量した試料を好適な溶媒中の保存溶液として調製した。定量は、分析するイオンの既知濃度の標準溶液との比較によって行った。分析は、二連で行い、特に明記しない限り、値の平均を示している。陽イオンクロマトグラフィーの方法：
Figure 2023549572000033
 陰イオンクロマトグラフィーの方法：
Figure 2023549572000034
 （実施例１）
Ｎ－（４－（４－アミノ－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）メタクリルアミド塩酸塩（化合物Ｉ－１）の合成
ステップ１． 化合物３の調製
Figure 2023549572000035
ガラスでライニングされた４００Ｌの容器に窒素で不活性化（inert）し、精製水ですすいだ後に、反応を開始した。４００Ｌの容器に精製水（３１．４ｋｇ、２．５体積）および第三リン酸カリウム無水物（１１．１ｋｇ、２当量）を投入した。混合物をかき混ぜ、１５．４℃に冷却した。Ｋ３ＰＯ４水溶液を清浄なプラスチック製ドラムに取り出した。４００Ｌの容器に化合物１（１２．５ｋｇ、１当量）および化合物２（９．６ｋｇ、１．２当量）を投入し、次いで、窒素でフラッシュした。ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ、９４．８ｋｇ、８体積）、次いでＫ３ＰＯ４水溶液を加えた。Ｋ３ＰＯ４水溶液を添加により、適度の発熱があった。添加速度を調整して、反応温度を６０℃（ｔｍａｘ３１．１℃）未満に維持した。この時点では、反応混合物は不均一であった。容器の内容物を１ｂａｒｇから０ｂａｒｇまでの窒素圧サイクルによって脱気した（３回）。次いで、容器にｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ２（クロロ［（ジ（１－アダマンチル）－Ｎ－ブチルホスフィン）－２－（２－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、０．５３ｋｇ、３ｍｏｌ％）を、ＤＭＡｃ（０．９３＋０．９５ｋｇ）中の懸濁液として投入した。触媒は、ＤＭＡｃ中で濃厚な懸濁液を形成した。容器の内容物を、２時間、８０℃で加熱した。反応物の色は、反応が進行するにつれて、淡褐色から暗褐色へと変化した。反応混合物を１９．９℃に冷却した。内容物を２５℃（ｔｒ１５．９～２０．３℃）未満に維持しながら、容器に２時間かけて精製水（１５０．２ｋｇ、１２体積）を投入した。反応混合物を１５．４℃で１６時間、熟成させた。
混合物を大型Ｏｙｓｔｅｒフィルター（Φ８２０ｍｍ）でろ過し、ケーキを１：１ ＤＭＡｃ－水（１１．６＋１２．５ｋｇ、１＋１体積）で、次いで純水（５０．２ｋｇ、４体積）で洗浄して、粗製材料の水湿潤ケーキを得た。粗製フィルターケーキを４００Ｌの容器に移した。次いで、容器にＭｅＯＨ（８８．８ｋｇ、９体積）を投入し、内容物を２０℃未満（ｔｒ１６．５℃）に冷却した。容器の内容物を２０℃（ｔｒ１３．９～１６．８℃）未満に維持しながら、１２分間かけて、投薬ポンプを用いてＨＣｌ水溶液（４．１６ｋｇ、１．６当量）を加えた。Ｖ溶液＝１３５Ｌ。大型ＯｙｓｔｅｒフィルターにＳｏｌｋａ－Ｆｌｏｃ １００ＮＦ（６．０ｋｇ、約５ｃｍの厚さの床を形成するため）を投入した。次いで、４００Ｌの容器の内容物をＳｏｌｋａ－Ｆｌｏｃに通してろ過し、廃棄ケーキをＭｅＯＨ（１０．４ｋｇ、１体積）で洗浄した。ろ過は、約１．５時間、かかった。化合物４・ＨＣｌのＭｅＯＨ中ろ過溶液を４００Ｌの容器に再投入した。小型Ｏｙｓｔｅｒフィルター（Φ４１６ｍｍ）にＱｕａｄｒａｓｉｌ ＭＰ（７．０ｋｇ、理論上の化合物４に対して６０重量％）を投入し、４００Ｌの容器の内容物を４時間、この捕捉剤に通して再循環させた。
溶液を小型Ｏｙｓｔｅｒフィルターから４００Ｌの容器にポンプ注入して戻し、捕捉剤ケーキをＭｅＯＨ（１０．２ｋｇ、１体積）で洗浄して同じ容器内に入れた。１１０ＬのＣＵＮＯユニットを１２’’炭素カートリッジ（Ｒ５３ＳＰ）と共に組み立てた。４００Ｌの容器の内容物を１時間、ＣＵＮＯユニットの炭素カートリッジに通して再循環させた。ＣＵＮＯユニットの内容物を４００Ｌの容器にポンプ注入した。次いで、ユニットをＭｅＯＨ（１０．２ｋｇ、１体積）で洗浄した。４００Ｌの容器に、内容物の温度を２０℃（ｔｒ１３．０～１３．８℃）未満に維持しながら、トリエチルアミン（４．２６ｋｇ、１．６当量）のＭｅＯＨ（９．８ｋｇ、１体積）中溶液を２時間かけて投入し、化合物３を遊離塩基として沈殿させた。得られたスラリーを１５．２℃で１８時間、熟成させた。スラリーをＯｙｓｔｅｒフィルターに通してろ過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ（２０．２ｋｇ、２体積）ですすいだ。生成物ケーキを１６時間、真空中、５０℃で乾燥した。化合物３が得られた（１１．５９ｋｇ、収率：８３．０％）。
ステップ２． 化合物Ｉ－１混合物の調製
Figure 2023549572000036
ガラスでライニングされた４００Ｌの反応器を３時間、完全真空下に置いた後に、バッチを開始して、微量の残留洗浄溶媒を除去した。プロセシングはすべて、窒素雰囲気下で行った。反応器に２，２，２－トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）（５２．８ｋｇ、４体積）およびメタクリル酸無水物（７．１ｋｇ、９４重量％、４３．０ｍｏｌ、２．０当量）を投入し、内容物を１０℃に冷却した。温度を３０℃未満に維持しながら、エチレンジアミン（０．２６ｋｇ、４．３ｍｏｌ、０．２当量）のＴＦＥ（２．８ｋｇ、０．２体積）中溶液を加え、内容物を２０℃で１時間、熟成させた。化合物３（９．５ｋｇ、２１．５ｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＥ（７９．２ｋｇ、６体積）中事前混合溶液を加え、内容物を２０℃で１６時間、熟成させた。化合物４の濁りのない溶液を反応器からプラスチックでライニングされている清浄なドラムに取り出した。
この時点以降のすべての反応混合物、溶媒および液体試薬を１．０ミクロンのフィルターを介して容器に投入して、バッチの濁りを除いた。反応混合物を４００Ｌの容器に再投入し、溶液を＜４５℃での部分真空下で１９Ｌの体積まで濃縮した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（１７１ｋｇ、２０体積）で希釈し、バッチを２０℃に冷却した。容器の内容物を２５℃未満に維持しながら、イソプロパノール中の６Ｎ ＨＣｌ（３．２ｋｇ、２１．５ｍｏｌ、１．０当量）を１時間かけて加えた。次いで、懸濁液を２０℃で１７．５時間、熟成させた。
容器の内容物を２５℃未満に維持しながら、イソプロパノール中の６Ｎ ＨＣｌ（３．２ｋｇ、２１．５ｍｏｌ、１．０当量）を１時間かけて加えた。次いで、懸濁液を２０℃で１７．５時間、熟成させた。混合物を大型Ｏｙｓｔｅｒフィルターに通してろ過し、ケーキをＥｔＯＡｃ（１７．１ｋｇ（２体積）×２）で洗浄した。ろ過は非常に速かった（＜１０分）。試料を湿潤ケーキから取り出して、固体の形態をＸＲＰＤによって確認した。多形「形態Ｄ」が得られた。
湿潤ケーキを４００Ｌの容器に再投入し、ＥｔＯＡｃ（２１３．８ｋｇ、２５体積）を加えた。Ｋ２ＣＯ３（４９．７ｋｇ、２３．７７ｍｏｌ、１．１当量）の０．５Ｍ溶液を３０分間かけて加えた。添加の終了までに、懸濁液は、濁りのない二相混合物に変わった。内容物を１時間、熟成した。遊離塩基の沈殿物がＫ２ＣＯ３水溶液添加の終了する数分以内に形成する。下側の水層から試料を取り出して、ｐＨ試験紙を使用してｐＨを確認した。ｐＨは、９であった。混合物を大型Ｏｙｓｔｅｒフィルターに通してろ過し、ケーキをＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ １：１（２体積）で洗浄した。ろ過は速かった（＜１５分）。二相のＫ２ＣＯ３／ＥｔＯＡｃ水溶液を４００Ｌの容器に再投入し、下側の水層を除去した。有機層をＨ２Ｏ（４７．５ｋｇ、５体積）で洗浄し、下側の水層を除去した。湿潤ケーキを４００Ｌの容器中で、ＥｔＯＡｃに投入した。容器の内容物を２５℃未満に維持しながら、イソプロパノール中の６Ｎ ＨＣｌ（３．６ｋｇ、２３．７ｍｏｌ、１．１当量）を１時間かけて加えた。次いで、懸濁液を２０℃で１７．５時間、熟成させた。混合物を大型Ｏｙｓｔｅｒフィルターに通してろ過し、ケーキをＥｔＯＡｃ（１７．１ｋｇ（２体積）×２）で洗浄した。ろ過は非常に速かった（＜１０分）。試料を湿潤ケーキから取り出して、固体の形態をＸＲＰＤによって確認した。多形「形態Ｊ」が得られた。
湿潤ケーキを４００Ｌの容器に再投入し、水（４．８ｋｇ、０．５体積）およびエタノール（ＥｔＯＨ）（３３．８ｋｇ、４．５体積）を加えた。懸濁液を１５０分間かけて、２０から５０℃まで温め、１８０分間、５０℃に維持し、１５０分間かけて、５０から２０℃まで冷却した。懸濁液を２０℃で１０時間、熟成させた。懸濁液を１５０分間かけて、２０から５０℃まで再度、温め、１８０分間、５０℃に維持し、１５０分間かけて、５０から２０℃まで冷却した。懸濁液を２０℃で１０時間、熟成させた。試料を取り出して、固体の形態をＸＲＰＤによって確認した。多形「形態Ａ」が得られた。混合物を中型Ｏｙｓｔｅｒフィルターに通してろ過し、ケーキをＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ ９：１（２体積）で洗浄した。生成物を窒素掃引下、真空中、６０℃で１８．５時間、乾燥すると、９．００ｋｇの化合物Ｉ－１（７７％収率）および化合物６が得られた。化合物Ｉ－１：ＭＳ［Ｍ＋１］＝５１０．２０。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 2H), 7.33 (m, J = 8.6, 2.3 Hz, 3H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 7.12 (s, 0H), 5.80 (s, 1H), 5.54 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.95 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
カラムでのＨＰＬＣ法：ＨＡＬＯ ＥＳ－ＣＮ、４．６×１５０ｍｍ ２．７ｕｍ；流量：１．０ｍＬ／分；カラム温度：４０Ｃ；移動相Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡ；および以下のグラジエント：
Figure 2023549572000037
 は、化合物Ｉ－１が、９９．１の液体クロマトグラフィー面積百分率（ＬＣＡＰ）、および化合物６（ＲＲＴ＝０．８４）が０．４２のＬＣＡＰであることを明らかにした。
（実施例２）
化合物Ｉ－１の精製
Figure 2023549572000038
プロセシングはすべて、窒素雰囲気下で行った。容器をメタノール（ＭｅＯＨ）（１２．６ｋｇ）ですすぎ、これを廃棄物に廃棄した。この時点以降のすべての溶媒および液体試薬を１．０ミクロンのフィルターを介して容器に投入して、バッチの濁りを除いた。反応器に、実施例１のステップ２からの化合物Ｉ－１（３．８ｋｇ、７．０ｍｏｌ、１．０当量）および不純物化合物６を含有する粗製混合物、ならびにメタノール（４２．１ｋｇ、１４体積）を投入し、内容物を１８℃に冷却した。ＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中４６～５１％、１．１ｋｇ、８．４ｍｏｌ、１．２当量）のＭｅＯＨ（３．０ｋｇ、１．０体積）中溶液を５分間かけて加えた。ＮａＯＨの添加の間、溶媒が、固体によって吸収されてゲルが形成し、このゲルは、３～４分後に懸濁液に再度変わった。
内容物を２０℃で３時間、熟成させた。試料を取り出して、固体中の不純物化合物６のＬＣＡＰをＨＰＬＣによって確認した。固体中の化合物６のＬＣＡＰは、０．０２であった。懸濁液を小型Ｏｙｓｔｅｒフィルターに通してろ過し、ケーキをＭｅＯＨ（４体積）で洗浄した。湿潤ケーキを容器に再投入し、酢酸エチル（３４．３ｋｇ、１０体積）を加えた。容器の内容物を２５℃未満に維持しながら、イソプロパノール中の６Ｎ ＨＣｌ（１．０ｋｇ、７．０ｍｏｌ、１．０当量）を３０分かけて加えた。次いで、懸濁液を２０℃で４時間、熟成させた。試料を取り出して、固体中の不純物化合物６のＬＣＡＰをＨＰＬＣによって確認した。固体中の化合物６のＬＣＡＰは、０．０２であった。懸濁液を小型Ｏｙｓｔｅｒフィルターに通してろ過し、ケーキをＥｔＯＡｃ（６．９ｋｇ（２体積））で、次いでエタノール（ＥｔＯＨ）（１２．０ｋｇ（４体積）×２）で洗浄した。試料を湿潤ケーキから取り出して、固体の形態をＸＲＰＤによって確認した。多形形態Ａと４の混合物が得られた。
湿潤ケーキを容器に再投入し、水（１．９ｋｇ、０．５体積）およびエタノール（１３．５ｋｇ、４．５体積）を加えた。懸濁液を１５０分間かけて、２０から５０℃まで温め、１８０分間、５０℃に維持し、１５０分間かけて、５０から２０℃まで冷却した。懸濁液を２０℃で１０時間、熟成させた。試料を取り出して、固体の形態をＸＲＰＤによって確認した。多形「形態Ａ」が得られた。試料を取り出して、固体中の不純物化合物６のＬＣＡＰをＨＰＬＣによって確認した（カラム：ＨＡＬＯ ＥＳ－ＣＮ、４．６×１５０ｍｍ ２．７ｕｍ；流量：１．０ｍＬ／分；カラム温度：４０Ｃ；稼働時間：２５分間；移動相Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡ；ＲＴ１：７．８分（化合物６）；ＲＴ２：９．１分（化合物Ｉ－１））。固体中の化合物６のＬＣＡＰは、０．０２であった。混合物を小型Ｏｙｓｔｅｒフィルターに通してろ過し、ケーキをＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ ９：１（２体積）で洗浄した。ろ過は非常に速かった（＜１０分）。生成物を窒素掃引下、真空中、６０℃で１８．５時間、乾燥すると、２．８ｋｇの化合物Ｉ－１（７４％収率、ＬＣＡＰ＝９９．９）が得られた。
結論：目的は、実施例１に示されている通り、不純物ＲＲＴ０．８４のレベルを０．４２のＬＣＡＰから０．１５未満のＬＣＡＰまで低下させるプロセスを開発することであった。この最適化プロセスを使用すると、不純物ＲＲＴ０．８４は、０．１５未満のＬＣＡＰという標的に対して、０．０２のＬＣＡＰまで低減され、総純度は、９９．１のＬＣＡＰから９９．９のＬＣＡＰまで向上した。
（実施例３）
（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（ピロリジン－１－カルボニル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３－メチルフェニル）メタクリルアミド（化合物ＩＩ－１）の合成
Figure 2023549572000039
 ステップ１． Ｎ－（３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタクリルアミドの調製
Figure 2023549572000040
丸底フラスコに３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（１０ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）、塩化メタクリロイル（３．８７ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）、ピリジン（１０．１ｇ、１２８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）および撹拌子を投入した。溶液を０℃で１時間、撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で溶媒させた。得られた粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。真空中での濃縮により、Ｎ－（３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタクリルアミド（１２ｇ、９８％）が黄色油状物として得られた。
ステップ２：Ｎ－（４－（４－アミノ－５－ブロモ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３－メチルフェニル）メタクリルアミドの調製
Figure 2023549572000041
丸底フラスコに、Ｎ－（３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタクリルアミド（１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－６－ヨード－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１．２２ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５４ｍｇ、３４８μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．２０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（１６：１）（１５ｍＬ）および撹拌子を投入した。溶液を５０℃で２時間、撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相をブラインで３回、洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で蒸発させた。得られた粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。真空中での濃縮により、Ｎ－（４－（４－アミノ－５－ブロモ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３－メチルフェニル）メタクリルアミド（４４０ｍｇ、３３％）が固体として得られた。
ステップ３：（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（ピロリジン－１－カルボニル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３－メチルフェニル）メタクリルアミド
Figure 2023549572000042
再密閉可能な反応バイアルに、Ｎ－（４－（４－アミノ－５－ブロモ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３－メチルフェニル）メタクリルアミド（２００ｍｇ、５１７μｍｏｌ）、１－［（１Ｒ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボニル］ピロリジン（１５６ｍｇ、５１７μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｐｄｄｆ）Ｃｌ２（３７．８ｍｇ、５１７μｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１６４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）および撹拌子を投入した後、排気し、窒素で３回パージした。混合物を９０℃で２時間、撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相をブラインで３回、洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で蒸発させた。得られた粗製材料を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：５０ｍＬ／分；グラジエント：８分間で４０Ｂから６２Ｂまで；２２０ｎｍ）によって精製した。凍結乾燥により、（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（ピロリジン－１－カルボニル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３－メチルフェニル）メタクリルアミド（４０ｍｇ、１６％）が固体として得られた。ＭＳ［Ｍ＋１］＝４９９．３５。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.71 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.0, 5.6, 2.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.3, 6.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 5.91 - 5.79 (m, 1H), 5.66 (ddt, J = 14.5, 4.1, 2.2 Hz, 1H), 5.54 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 3.56 - 3.39 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.27 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.73 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 2.21 (q, J = 15.7, 12.1 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.01 - 1.80 (m, 7H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.56 (q, J = 7.9, 7.0 Hz, 2H).
（実施例４）
６－（６－エチニル－４－メトキシピリジン－３－イル）－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物ＩＩＩ－１）の合成
Figure 2023549572000043
 ステップ１． ５－ブロモ－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－４－メトキシピリジンの調製
Figure 2023549572000044
再密閉可能な反応バイアルに、５－ブロモ－２－ヨード－４－メトキシピリジン（６００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１５２ｍｇ、８００μｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６０６ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２８０ｍｇ、４００μｍｏｌ）、ＤＭＦ（１５ｍＬ）および撹拌子を投入した後、排気し、窒素で３回パージし、ｔｅｒｔ－ブチル（エチニル）ジメチルシラン（２８０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で２時間、撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回、抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（ＰＥ：ＥＡ＝８：１）。真空中での濃縮により、５－ブロモ－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－４－メトキシピリジン（５００ｍｇ、８０％）が固体として得られた。
ステップ２． （６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－４－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸の調製
Figure 2023549572000045
再密閉可能な反応バイアルに、５－ブロモ－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－４－メトキシピリジン（４８０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４６７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（４５２ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１２ｍｇ、１５４μｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍＬ）および撹拌子を投入した後、排気し、窒素で３回パージし、混合物を８０℃で２時間、撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（１５ｍＬ）で３回、抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた粗製材料をＨＰＬＣ（アセトニトリル／水０％～６０％、３０分間）によって精製した。凍結乾燥により、（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－４－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（４００ｍｇ、９４％）が固体として得られた。
ステップ３． ６－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－４－メトキシピリジン－３－イル）－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの調製
Figure 2023549572000046
再密閉可能な反応バイアルに、５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－６－ヨード－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（５２０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－４－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（３８０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３５８ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８２．６ｍｇ、１１３μｍｏｌ）、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ＝１６／１（１５ｍＬ）および撹拌子を投入した後、排気し、窒素で３回パージし、混合物を９０℃で１時間、撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、水相をＤＣＭ（１５ｍＬ）で３回、抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた粗製材料をＨＰＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）によって精製した。凍結乾燥により、６－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－４－メトキシピリジン－３－イル）－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、３４％）が固体として得られた。
ステップ４． ６－（６－エチニル－４－メトキシピリジン－３－イル）－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの調製
Figure 2023549572000047
丸底フラスコに、６－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－４－メトキシピリジン－３－イル）－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１８０ｍｇ、３０３μｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（６３８μｇ、６３８μｍｏｌ）および撹拌子を投入した。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を加え、溶液を２５℃で１時間、撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回、抽出した。合わせた有機層をブラインで１０回、洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた粗製材料をＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ １０ｎｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ（０．１％ＤＥＡ）－－ＨＰＬＣ－－；流量：２５ｍＬ／分；グラジエント：８分間で１５Ｂから３８Ｂまで；２２０ｎｍ）によって精製した。凍結乾燥により、６－（６－エチニル－４－メトキシピリジン－３－イル）－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（３１．１ｍｇ、２１％）が褐色アモルファス固体として得られた。ＭＳ［Ｍ＋１］＝４８１．１５。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.41 (s, 6H).
（実施例５）
６－（６－エチニル－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物ＩＶ－１）の合成
Figure 2023549572000048
 ステップ１． ６－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）－４－クロロ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの調製
Figure 2023549572000049
再密閉可能な反応バイアルに、４－クロロ－６－ヨード－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１．２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、Ｎ６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－２，４－ジメチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１．８２ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、ＰＡｄ２ｎＢｕ Ｐｄ－Ｇ２（０．２７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＰＡｄ２ｎＢｕ（０．２９ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．６１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）および撹拌子を投入した後、排気し、窒素で３回パージした。混合物を７０℃で１５時間、撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。得られた粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１００～１／２０）で溶出した）によって精製した。真空中での濃縮により、６－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）－４－クロロ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（０．７ｇ、４２％）が固体として得られた。
ステップ２． ６－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの調製
Figure 2023549572000050
再密閉可能な反応バイアルに、６－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）－４－クロロ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（０．７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）および撹拌子を投入した後、排気し、窒素で３回パージした。Ｚｎ（ＣＨ３）２（１Ｍ、２．０４ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）。混合物を７０℃で２時間、撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。得られた粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１００～１／３０で溶出した）によって精製した。真空中での濃縮により、６－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（０．４ｇ、６０％）が固体として得られた。
ステップ３． ５－ブロモ－６－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの調製
Figure 2023549572000051
丸底フラスコに、６－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（０．４ｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）および撹拌子を投入した。ＮＢＳ（０．１８ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間、撹拌した。反応を飽和ＮａＨＳＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせて、２回、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させ、残留物をＡＣＮ（２５ｍＬ）で溶解し、ろ過し、フィルターケーキをＡＣＮで洗浄し、減圧下で乾燥すると、５－ブロモ－６－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（４４０ｍｇ、９４％）が固体として得られた。
ステップ４． ６－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの調製
Figure 2023549572000052
丸底フラスコに、５－ブロモ－６－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（４４０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、２－（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）－４－メチルピリミジン（３７１．５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５９８ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（１０：１、１０ｍＬ）および撹拌子を投入した後、排気し、窒素で３回パージした。混合物を９０℃で２時間、撹拌した。冷却後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１００～１／１０で溶出した）によって精製すると、６－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ、５４％）が固体として得られた。
ステップ５：６－（６－エチニル－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの調製
Figure 2023549572000053
丸底フラスコに、６－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および撹拌子を投入した。ＴＢＡＦ（０．６１ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で０．５時間、撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、６－（６－エチニル－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、４１％）が固体として得られた。ＭＳ［Ｍ＋１］＝４７９．３５。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34-7.25 (m, 2H), 7.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
１００ｍｇの標的をキラル分離（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ヘキサン（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；グラジエント：１５．５分間で２０Ｂから２０Ｂまで；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：１０．８２６；ＲＴ２：１２．６４９；注入量：０．８ｍｌ；稼働回数：５）に送った。凍結乾燥により、最初のピーク（４３．４ｍｇ）および後のピーク（４０．２ｍｇ）によって表される６－（６－エチニル－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの分離された回転異性体が得られた。
（実施例６）
Ｎ－（４－（４－アミノ－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）メタクリルアミド塩酸塩（化合物Ｉ－１）の多形スクリーニング
化合物Ｉ－１（Ｎ－（４－（４－アミノ－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）メタクリルアミド塩酸塩とも称される）の多形スクリーニングを、温度循環方法によって、２４種の異なる溶媒中で行った。系を２５℃に冷却した場合に、懸濁した固体が観察されなかった場合には、溶液を蒸発させた。操作手順の詳細は、以下の通り列挙した：
化合物Ｉ－１（形態Ｄ）の転化を、５０℃で無水条件下および水性条件下で検討した。表１は、これらの検討において調査した形態Ｄの転化の結果を要約する。化合物Ｉ－１（約１００ｍｇ、形態Ｄ）および適切な溶媒（１０体積）を、個別の１．５ｍｌの透明なガラス製バイアルに投入し、０．５℃／分（１時間かける）で、５０℃に加熱し、５０℃で１６時間、撹拌し、－０．５℃／分で冷却した（１時間かける）。この時間の後に、生成物を１０分間、１０，０００ＲＰＭで遠心分離することによって単離し、減圧下、４０℃で乾燥し、ＸＲＰＤ、ＨＰＬＣおよび１Ｈ ＮＭＲによって分析した。新規なＸＲＰＤパターンを特定した場合、新規なＸＲＰＤパターンを有する乾燥固体をＰＬＭ、ＤＳＣおよびＴＧＡによってやはり特徴付けた。さらなる多形スクリーニングを特定した形態のマップに示されている通りに行った（図１２）。
試験した溶媒の要約は、表１に見出すことができる。
Figure 2023549572000054
 形態Ａ
上記の多形スクリーニング実験の後に、得られた固体はすべて、形態Ａを含むＸＲＰＤパターンを示した。形態Ａはまた、形態Ｇを２３０℃に加熱することによっても得られた。
次いで、化合物Ｉ－１の形態ＡをＤＳＣ、ＴＧＡおよびＤＶＳによって特徴付けた。図１Ｂにおける形態ＡのＤＳＣスキャンにより、２７７．６７℃の開始で単一吸熱ピークが示された（エンタルピー：１４０．７Ｊ／ｇ）。ＴＧＡスキャン（図１Ｃ）により、３３℃から８０℃まで０．２５０３％の重量損失、および１７０℃から２７０℃まで０．２２２％の重量損失が示された。化合物Ｉ－１の形態Ａの動的水蒸気収着（ＤＶＳ）データを図１Ｄに示す。
化合物Ｉ－１の形態ＡのＸＲＰＤを、図１Ａに示す。以下の表２．１は、化合物Ｉ－１の形態Ａに関して観察されたＸ線回折ピークを示しており、各値は、２θ度である：
Figure 2023549572000055
 形態Ｂ
上記の多形スクリーニング実験の後に、得られた固体はすべて、形態Ｂを含むＸＲＰＤパターンを示した。形態Ｂはまた、２－プロパノール中の遊離塩基の溶液へのＨＣｌ水溶液の添加によって得られた。さらに、形態Ｂは、形態Ｉを約２２０℃に、形態Ｆを約２２０℃に、および形態Ｊを約２２０℃に加熱することによって得られた。
次いで、化合物Ｉ－１の形態ＢをＤＳＣ、ＴＧＡおよびＤＶＳによって特徴付けた。図２Ｂにおける形態ＢのＤＳＣスキャンにより、約２１７℃の開始で吸熱ピークが示された（エンタルピー：３．８６Ｊ／ｇ）。ＴＧＡスキャン（図２Ｃ）により、約１６０℃から約２５０℃まで７．１５％の重量損失が示された。要約すると、形態Ｂは、化合物Ｉ－１の純粋な結晶形態である。化合物Ｉ－１の形態Ｂの動的水蒸気収着（ＤＶＳ）データを図２Ｄに示す。
化合物Ｉ－１の形態ＢのＸＲＰＤを、図２Ａに示す。以下の表２．２は、化合物Ｉ－１の形態Ｂに関して観察されたＸ線回折ピークを示しており、各値は、２θ度である：
Figure 2023549572000056
Figure 2023549572000057
 形態Ｃ
上記の多形スクリーニング実験の後に、得られた固体はすべて、形態Ｃを含むＸＲＰＤパターンを示した。形態Ｃはまた、酢酸エチル中の遊離塩基の溶液へのＨＣｌ水溶液の添加によって得られた。さらに、形態Ｃは、メチルエチルケトン／水（１９／１ ｖ／ｖ）、酢酸メチル／水（１９／１ ｖ／ｖ）または酢酸イソプロピル／水（１９／１ ｖ／ｖ）中の形態Ｄのスラリーから得られた。
次いで、化合物Ｉ－１の形態ＣをＤＳＣ、ＴＧＡおよびＤＶＳによって特徴付けた。図３Ｂにおける形態ＣのＤＳＣスキャンにより、約１９０℃の開始で吸熱ピークが示された（エンタルピー：４４．６Ｊ／ｇ）。化合物Ｉ－１の形態ＣのＴＧＡ分析を図３Ｂに示す。化合物Ｉ－１の形態Ｃの動的水蒸気収着（ＤＶＳ）データを図３Ｄに示す。
化合物Ｉ－１の形態ＣのＸＲＰＤを図３Ａに示す。以下の表２．３は、化合物Ｉ－１の形態Ｃに関して観察されたＸ線回折ピークを示しており、各値は、２θ度である：
Figure 2023549572000058
Figure 2023549572000059
 形態Ｄ
上記の多形スクリーニング実験の後に、得られた固体はすべて、形態Ｄを含むＸＲＰＤパターンを示した。形態Ｄはまた、酢酸エチル（２０体積）中の遊離塩基への２－プロパノール中の６Ｎ ＨＣｌの添加によって得られた。
次いで、化合物Ｉ－１の形態ＤをＤＳＣ、ＴＧＡ、ＤＶＳおよび１Ｈ－ＮＭＲによって特徴付けた。図４Ｂにおける形態ＤのＤＳＣスキャンにより、１５６℃の開始で吸熱ピークが示された（エンタルピー：５３．３Ｊ／ｇ）。ＴＧＡスキャン（図４Ｃ）により、４０℃から１３０℃まで１２．４％の重量損失が示された。化合物Ｉ－１の形態Ｄの動的水蒸気収着データを図４Ｄに示す。
化合物Ｉ－１の形態ＤのＸＲＰＤを図４Ａに示す。以下の表２．４は、化合物Ｉ－１の形態Ｄに関して観察されたＸ線回折ピークを示しており、各値は、２θ度である：
Figure 2023549572000060
Figure 2023549572000061
 形態Ｅ
上記の多形スクリーニング実験の後に、得られた固体はすべて、形態Ｅを含むＸＲＰＤパターンを示した。形態Ｅはまた、５０℃で１６時間、エタノール（２５体積）中で形態Ｃをスラリーにすることによって得られた。さらに、形態Ｅは、形態Ｄを２２０℃に加熱することによって得られた。
次いで、化合物Ｉ－１の形態ＥをＤＳＣによって特徴付けた。化合物Ｉ－１の形態ＥのＤＳＣスキャンを図５Ｂに示す。化合物Ｉ－１の形態Ｅの動的水蒸気収着データを図５Ｄに示す。
化合物Ｉ－１の形態ＥのＸＲＰＤを図５Ａに示す。以下の表２．５は、化合物Ｉ－１の形態Ｅに関して観察されたＸ線回折ピークを示しており、各値は、２θ度である：
Figure 2023549572000062
 形態Ｆ
上記の多形スクリーニング実験の後に、得られた固体はすべて、形態Ｆを含むＸＲＰＤパターンを示した。形態Ｆはまた、形態Ｂを種晶として添加した、酢酸エチル中の遊離塩基へのＨＣｌの添加によって得られた。さらに、形態Ｆは、５０℃において、酢酸エチル／水（１９／１ ｖ／ｖ）中で形態Ｄをスラリーにすることによって得られた。形態Ｆはまた、形態Ｉを１２０℃に加熱することによっても得られた。
次いで、化合物Ｉ－１の形態ＦをＤＳＣ、ＴＧＡおよびＤＶＳによって特徴付けた。図６Ｂにおける形態ＦのＤＳＣスキャンにより、１６２℃の開始で吸熱ピークが示された（エンタルピー：１５．５Ｊ／ｇ）。ＴＧＡスキャン（図６Ｂ）により、４３℃から９５℃まで４．７％、１２５℃から１６０℃まで１．２℃、および２２０℃から２６０℃まで４．４％の重量損失が示された。化合物Ｉ－１の形態Ｆの動的水蒸気収着データを図６Ｄに示す。
化合物Ｉ－１の形態ＦのＸＲＰＤを図６Ａに示す。以下の表２．６は、化合物Ｉ－１の形態Ｆに関して観察されたＸ線回折ピークを示しており、各値は、２θ度である：
Figure 2023549572000063
 形態Ｇ
上記の多形スクリーニング実験の後に、得られた固体はすべて、形態Ｇを含むＸＲＰＤパターンを示した。形態Ｇはまた、５０℃において形態Ｄを水中でスラリーにすることによって得られた。さらに、形態Ｇは、５０℃において、２－プロパノール中での形態Ｃのスラリーから得られた。
次いで、化合物Ｉ－１の形態ＧをＤＳＣ、ＴＧＡおよびＤＶＳによって特徴付けた。図７Ｂにおける形態ＧのＤＳＣスキャンにより、約１４５℃の開始で吸熱ピークが示された（エンタルピー：６６．９Ｊ／ｇ）。ＴＧＡスキャン（図７Ｃ）により、４０℃から１４０℃まで４．２％の重量損失が示された。化合物Ｉ－１の形態Ｇの動的水蒸気収着データを図７Ｄに示す。
化合物Ｉ－１の形態ＧのＸＲＰＤを図７Ａに示す。以下の表２．７は、化合物Ｉ－１の形態Ｇに関して観察されたＸ線回折ピークを示しており、各値は、２θ度である：
Figure 2023549572000064
 形態Ｈ
上記の多形スクリーニング実験の後に、得られた固体はすべて、形態Ｈを含むＸＲＰＤパターンを示した。形態Ｈは、形態Ｂを種晶として添加した後、ＨＣｌを添加した、酢酸エチル（２０体積）中の遊離塩基からも得られた。
次いで、化合物Ｉ－１の形態ＨをＤＳＣ、ＴＧＡおよびＤＶＳによって特徴付けた。図８Ｂにおける形態ＨのＤＳＣスキャンにより、約１８６℃の開始で吸熱ピークが示された（エンタルピー：３９．１Ｊ／ｇ）。ＴＧＡスキャン（図８Ｂ）により、４０℃から８０℃まで５．４％の、および１９０℃から２６０℃まで３．７％の重量損失が示された。化合物Ｉ－１の形態Ｈの動的水蒸気収着データを図８Ｄに示す。
化合物Ｉ－１の形態ＨのＸＲＰＤを図８Ａに示す。以下の表２．８は、化合物Ｉ－１の形態Ｈに関して観察されたＸ線回折ピークを示しており、各値は、２θ度である：
Figure 2023549572000065
 形態Ｉ
上記の多形スクリーニング実験の後に、得られた固体はすべて、形態Ｉを含むＸＲＰＤパターンを示した。形態Ｉは、形態Ｄの解塩、その後の酢酸エチル中でのＨＣｌとの塩形成によっても得られた。
次いで、化合物Ｉ－１の形態ＩをＤＳＣ、ＴＧＡ、ＤＶＳおよび１Ｈ－ＮＭＲによって特徴付けた。図９Ｂにおける形態ＩのＤＳＣスキャンにより、１５５．７℃の開始で吸熱ピークが示された（エンタルピー：３３．４Ｊ／ｇ）。ＴＧＡスキャン（図９Ｂ）により、４０℃から１４０℃まで１２．１％の重量損失が示された。要約すると、形態Ｉは、化合物Ｉ－１の純粋な結晶形態である。化合物Ｉ－１の形態Ｉの動的水蒸気収着データを図９Ｄに示す。
化合物Ｉ－１の形態ＩのＸＲＰＤを図９Ａに示す。以下の表２．９は、化合物Ｉ－１の形態Ｉに関して観察されたＸ線回折ピークを示しており、各値は、２θ度である：
Figure 2023549572000066
Figure 2023549572000067
 形態Ｊ
上記の多形スクリーニング実験の後に、得られた固体はすべて、形態Ｊを含むＸＲＰＤパターンを示した。形態Ｊは、形態Ｉの解塩、その後の酢酸エチル中でのＨＣｌとの塩形成によっても得られた。
次いで、化合物Ｉ－１の形態ＪをＤＳＣ、ＴＧＡおよびＤＶＳによって特徴付けた。図１０Ｂにおける形態ＪのＤＳＣスキャンにより、１９３．８℃の開始で吸熱ピークが示された（エンタルピー：２０．６Ｊ／ｇ）。ＴＧＡスキャン（図１０Ｂ）により、４０℃から１００℃まで９．１％の重量損失が示された。要約すると、形態Ｊは、化合物Ｉ－１の純粋な結晶形態である。化合物Ｉ－１の形態Ｊの動的水蒸気収着データを図１０Ｄに示す。
化合物Ｉ－１の形態ＪのＸＲＰＤを図１０Ａに示す。以下の表２．１０は、化合物Ｉ－１の形態Ｊに関して観察されたＸ線回折ピークを示しており、各値は、２θ度である：
Figure 2023549572000068
 形態Ｋ
上記の多形スクリーニング実験の後に、得られた固体はすべて、形態Ｋを含むＸＲＰＤパターンを示した。形態Ｋはまた、５０℃で１６時間、ＴＨＦ（２５体積）中で形態Ｃをスラリーにすることによって得られた。
次いで、化合物Ｉ－１の形態ＫをＤＳＣ、ＴＧＡおよびＤＶＳによって特徴付けた。図１１Ｂにおける形態ＫのＤＳＣスキャンにより、約１４７℃の開始で吸熱ピークが示された（エンタルピー：１０．７Ｊ／ｇ）。ＴＧＡスキャン（図１１Ｂ）により、１７０℃から２３０℃まで５．４％の重量損失が示された。要約すると、形態Ｋは、化合物Ｉ－１の純粋な結晶形態である。化合物Ｉ－１の形態Ｋの動的水蒸気収着データを図１１Ｄに示す。
化合物Ｉ－１の形態ＫのＸＲＰＤを図１１Ａに示す。以下の表２．１１は、化合物Ｉ－１の形態Ｋに関して観察されたＸ線回折ピークを示しており、各値は、２θ度である：
Figure 2023549572000069
 （実施例７）
Ｎ－（４－（４－アミノ－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）メタクリルアミド塩酸塩（化合物Ｉ－１）の懸濁液の競合的な平衡検討
懸濁液の競合的な平衡化検討を行った。等量の様々な多形および適切な溶媒（２５体積）を個別の１．５ｍｌの透明なガラス製バイアルに投入し、２５℃および５０℃で撹拌した。形態の転化をＸＲＰＤ分析によってモニタリングした。
様々な有機溶媒中の形態の安定性を調査する競合的な懸濁液の平衡化実験により、形態Ａは、調査した条件の大部分から得られたことが実証された（表３．１）。最も速い転換速度は、最高の溶解度を有する溶媒中で発生した。異なる形態の混合物の形態Ａへの転化は、２５℃と５０℃の両方の温度で２４時間後にメタノール（溶解度１８．７ｍｇ／ｍｌ）中で、および２４時間～４日間の間に、エタノール（溶解度２．３ｍｇ／ｍｌ）中で観察された。結晶形態の混合物の形態Ａへの転化は、様々な溶媒中で観察されたが（表３．１）、形態Ａへの最も速い転化は、どちらの温度でも、メタノールおよびエタノール中で観察された。
Figure 2023549572000070
Figure 2023549572000071
形態Ａの種晶が存在しない場合に形態Ｄおよび形態Ｉを熟成させた場合の多形の安定性を確立するために、さらなる調査を行った。
２つの形態（１／１ ｗ／ｗ）の混合物を１．５ｍｌの透明なガラス製バイアルに投入し、５０℃で１６時間、撹拌した。この時間の後に、生成物を１０分間、１００００ｒｐｍで遠心分離することによって単離し、減圧下、４０℃で乾燥し、ＸＲＰＤ、ＨＰＬＣおよび１Ｈ ＮＭＲによって分析した。エタノール／水（１９／１ ｖ／ｖ、１０体積）中の形態Ｄおよび形態Ｉの等量部を含有する競合的スラリー転化実験により、２０℃および５０℃において、２４時間後に形態Ａが生成した（表３．２）。形態Ｄおよび形態Ｉの混合物の形態Ａへの転化が、エタノール中、５０℃で７日後に観察された。形態Ｅは、エタノール中、２０℃において、形態Ｄと形態Ｉとの混合物をスラリーにすることから生成した。
Figure 2023549572000072
 （実施例８）
Ｎ－（４－（４－アミノ－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）メタクリルアミドの塩形態の調製
化合物Ｉ－１（化合物Ｉ－２、３０ｍｇ）の遊離塩基をＩＰＡ（５０℃で２０体積、６００μｌ）中で懸濁させた。次いで、溶液／懸濁液を表４に示されている酸１ｍｏｌ当量で処理した。次いで、懸濁液を０．１℃／分で５℃まで冷却し、この温度で１６時間、保持した。全体を通じて、撹拌（５００ｒｐｍ）を維持した。形成した任意のガム状物を２５～５０℃の間で熟成させた（２４時間の間、各温度において４時間）。懸濁液を吸引下、ろ過により単離し、空気乾燥し、次いで、ＸＲＰＤによって分析した。ＸＲＰＤによって特定した任意の新規なパターンをＮＭＲ、ＴＧＡ、ＤＳＣによって、および４０Ｃ／７５％ＲＨにおいて１週間、安定性をさらに分析した。
いくつかの試料を空腹時模擬腸液（ＦａＳＳＩＦ）中での溶解度、および溶液中の最終ｐＨについて分析した。
塩のスクリーニングの結果を表４．１に要約する。いくつかの新規なパターンがＸＲＰＤによって見出された。
Figure 2023549572000073
化合物Ｉ－１（化合物Ｉ－２）の遊離形態、ＨＢｒ塩（化合物Ｉ－３）および硫酸塩（化合物Ｉ－４）の多形をさらに調査した。各々をＨＰＬＣバイアルに秤量（１５ｍｇ）し、表４．２に示されている溶媒（５０体積、７５０μｌ）を加え、５０Ｃで３０分間、撹拌した。懸濁液を５０Ｃで２４時間、スラリーにし、任意の濁りのない溶液を、５Ｃに０．１Ｃ／分で冷却し、一晩、保持した。固体を重力下、ろ過により単離し、空気乾燥し、次いで、固体をＸＲＰＤによって試験した。
遊離形態、ＨＢｒ塩および硫酸塩の多形スクリーニングの結果を表４．２に要約する。いくつかの新規なパターンがＸＲＰＤによって見出された。
Figure 2023549572000074
Figure 2023549572000075
遊離形態（化合物Ｉ－２）に関するパターン１～５のＸＲＰＤを図１３Ａに示す。
ＨＢｒ塩（化合物Ｉ－３）に関する形態ＡのＸＲＰＤを図１４Ａに示す。
硫酸塩（化合物Ｉ－４）に関する形態ＢのＸＲＰＤを図１５Ａに示す。
（実施例９）
Ｎ－（４－（４－アミノ－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）メタクリルアミド塩酸塩（化合物Ｉ－１）の共結晶スクリーニング検討
共結晶スクリーニングを２つの方法を使用して行った：溶媒滴下研磨およびスラリーの熟成。
溶媒滴下研磨法（または、液体支援研磨）に関すると、化合物Ｉ－１（化合物Ｉ－２）の遊離形態を１８個のＨＰＬＣバイアルに秤量（３０ｍｇ／バイアル）し、次いで、共形成剤を別のＨＰＬＣバイアルに秤量（無溶媒、固体または液体として１ｍｏｌ当量の添加）した。次いで、ＨＰＬＣバイアルを、共形成剤を含有する試料バイアルに注ぎ入れた。次いで、２つのステンレス鋼製ボールベアリングおよび５μｌのエタノールをＨＰＬＣバイアルに加え、Ｆｒｉｔｓｃｈ Ｐｕｌｖｅｒｉｓｅｔｔｅミル粉砕システムを使用して、試料を２時間、６５０ｒｐｍで摩砕した。次いで、摩砕後に収集した固体をＸＲＰＤによって分析し、任意の新規なＸＲＰＤパターンを単離し、分析した。
スラリーの熟成法に関すると、液体支援摩砕後に物理混合物のままであり、新規なＸＲＰＤパターンを形成しなかった試料にエタノール中に懸濁させ、２４時間、２５～５０℃の間、加熱－冷却サイクル（各温度サイクルに４時間）に供した。この実験から収集した懸濁液をろ過し、ＸＲＰＤ分析によって分析した。
液体支援摩砕および熟成を含むスクリーニング手順から、５つの特有の共結晶ＸＲＰＤパターンが、表５において示されている通りに観察された。
Figure 2023549572000076
 （実施例１０）
（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（ピロリジン－１－カルボニル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３－メチルフェニル）メタクリルアミド（化合物ＩＩ－１）の多形スクリーニング
化合物ＩＩ－１（４０ｍｇ）を一定分量の溶媒（５体積の場合、２００μｌ、１０体積の場合、４００μｌ、２０体積の場合、８００μｌ）で処理し、２５℃で１５分間、撹拌した。１５分後、懸濁液をさらに一定分量の溶媒で処理し、再度、同じ持続時間、撹拌した。いずれの溶液も撹拌から除去し、さらなる溶媒を添加した。この手順を最大で４０体積まで繰り返した。
４０体積では、任意の残りの懸濁液を４０℃に１０℃／分の速度で加熱した。４０℃において懸濁液のままであった試料を熟成チャンバ（室温／５０℃）に４日間、移動した。溶媒添加からの溶液全部を５０℃に加熱した後、０．１℃／分の速度で５℃に冷却し、次いで、５℃で一晩、保持した。
冷却後、任意の溶液および希薄な懸濁液を、栓をしないで静置して、蒸発させた。熟成後、懸濁液をろ過し、固体を吸引下で乾燥し、溶液を、栓をしないで静置して、蒸発させた。
Figure 2023549572000077
アモルファス化合物ＩＩ－１は、極性溶媒中で妥当な溶解度を有することが判明した。化合物１は、ＴＨＦ（２５℃で２０体積）、エタノール（２５℃で２０体積）および１０％ Ｈ２Ｏ／ＩＰＡ（２５℃で１０体積）において、最も溶解度が高かった。ＴＨＦ中で化合物１を溶解した後に、沈殿物が形成した。溶解度測定に基づいて、エタノールを塩のスクリーニングに選択した。
懸濁液の熟成または溶液の蒸発によるさらなる処理後に、すべての実験に固体が形成した。１３件の実験のうちの１０件が、同じ結晶形態である形態Ａを生成した。
単一の他の結晶形態もまた、このスクリーニングから生成した。他の形態である形態Ｂは、メタノールに溶解した化合物ＩＩ－１を蒸発させた後に生成した。１０％ Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮおよびＨ２Ｏにより、それぞれ、アモルファスおよび低い結晶性のパターンが生成した。
Figure 2023549572000078
結晶形態Ａは、直接的な熱的プロファイルを示す。結晶形態ＡのＤＳＣは、形態Ａの融解と仮定される、２３２℃における単一熱事象のみを示す。ＴＧＡにより、形態Ａは、約０．６当量の水の損失に相当する、２．７％という小さな質量損失が室温～１３０℃の間で観察されたので、わずかに吸湿性であることが示唆される。形態Ａは、水と非混和性の溶媒中で形成したので、形態Ａは、水和物である可能性は低い。
分析した形態Ａの試料の１Ｈ ＮＭＲは、０．１モル当量のＴＨＦに近いことを示しており、これは、形態が無水であることを示す。形態Ａは、４０℃／７５％ＲＨにおいて１週間、保管した後に、ＸＲＰＤによって、変化を示さなかった。
形態Ｂは、１Ｈ ＮＭＲによって溶媒ピークを示さないが、６６℃で開始するＤＳＣによる対応する吸熱を伴って、２５～７５℃の間にＴＧＡによって約５％の重量損失を示した。組み合わせると、分析により、パターン２は、化合物ＩＩ－１の水和物である可能性が高いことが示唆される。ＴＧＡにおける５％の重量損失は、１．５モル当量の水の損失に相当し、このことは、化合物１のパターン２は吸湿性であることを示唆する。形態ＢのＤＳＣは、２つの追加的な事象、すなわち、１４９℃で開始する吸熱、および２３４℃に始まる小さな吸熱を示す。２３４℃における吸熱は、形態Ａの場合に観察された単一吸熱に相当し、これは、形態Ｂが、脱溶媒和後に形態Ａに熱的に転化することを示している可能性がある。
Figure 2023549572000079
Figure 2023549572000080
 （実施例１１）
（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（ピロリジン－１－カルボニル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３－メチルフェニル）メタクリルアミド（化合物ＩＩ－１）の塩形態の調製
化合物ＩＩ－１（５２０ｍｇ）をエタノール（１０．４ｍｌ、２０体積）に、室温で１５分間、撹拌することによって溶解して、黄色溶液を生成した。ＡＰＩ溶液をバイアルに８００μｌ（約４０ｍｇ）ずつ分注し、５０℃に加熱した。
ＡＰＩ溶液に酸溶液（１．１当量、１Ｍの場合、８８μｌ、０．５Ｍの場合、１７６μｌ）を加えた。試料を０．１℃／分の速度で５℃に冷却し、１日間、５℃で保持した。冷却後、いずれの残りの溶液も栓をしないで静置して、室温で蒸発させた。懸濁液からの固体をろ過し、吸引下で乾燥し、金属製ウェルプレート上でＸＲＰＤによって分析した。
最初のＸＲＰＤ分析後、ＸＲＰＤによってアモルファスであることが判明した懸濁液、蒸発物またはガム状物のいずれかからの固体をＴＢＭＥ（５００μｌ）中に懸濁させ、６日間、熟成（室温／５０℃）に置いた。ＴＢＭＥ中での熟成後、懸濁液をスライドガラス上に一定分量とり、空気乾燥後に、固体をＸＲＰＤによって分析した。
ＸＲＰＤ分析後、アモルファスであると判明したまたは遊離形態に一致する試料に栓をせず、乾燥すると、試料をヘプタン（５００μｌ）で処理し、４日間、熟成に戻した。ヘプタン中での熟成後、懸濁液をスライドガラス上に一定分量とり、空気乾燥後に、固体をＸＲＰＤによって分析した。
ＸＲＰＤ分析後、アモルファスであると判明したまたは遊離塩基形態に一致する試料に栓をせず、乾燥すると、試料を酢酸エチル（５００μｌ）で処理し、２日間、熟成に戻した。酢酸エチル中での熟成後、懸濁液をフラットケイ素ＸＲＰＤ試料ホルダー上に一定分量とり、空気乾燥後に、固体をＸＲＰＤによって分析した。
化合物１の酸－ＡＰＩ溶液を冷却すると、スルホン酸との試料は懸濁液を形成したが、他のものはすべて、溶液のままであった。生成した固体は、乾燥すると白色粉末であった。
懸濁液からの固体の分析により、ｐ－トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸から結晶性塩が得られたことが示された。
冷却後、濁りのない溶液のままであった試料を蒸発させたが、ＸＲＰＤによって特徴付けるように、すべてがアモルファス固体となった。これらのアモルファス固体をＴＢＭＥで処理し、熟成に供した後、蒸発させ、ＸＲＰＤによって特徴付けた。これによって、さらに２種の結晶性塩形成：メタンスルホン酸塩およびフマル酸塩がもたらされた。これらの２種の塩をさらに特徴付けた。
残りのアモルファス材料をヘプタン中で熟成し、これによって、別の結晶性塩が生成した。生成した結晶性材料をイオンクロマトグラフィーによってさらに特徴付けし、臭化物塩であることが判明した。
アモルファス固体に対する熟成の最後の回をＥｔＯＡｃ中で行い、これによって、蒸発後に、単一の新規結晶形態が生成した。イオンクロマトグラフィーおよびＸＲＰＤによる特徴付けにより、新規結晶形態は、塩化物塩であることが示された。さらなる結晶性塩は、スクリーニングからは得られなかった。
Figure 2023549572000081
Figure 2023549572000082
臭化物塩は、ＩＣによって示される、約１．０当量の臭化物イオンを含む一塩である。塩の１Ｈ ＮＭＲにより、すべての化合物のプロトンが依然として存在するが、塩形成のためにシフトしたことが示された；試料が熟成された溶媒に対応する、いくつかの微量溶媒が認められた。臭化物塩は、溶媒の各々が微量しか認められなかったので、溶媒和物である可能性は低い。ＴＧＡによって、５．３％という単一の大きな重量損失が観察され、これは、形態Ａの臭化物が水和物であり得ることを示唆する可能性がある。ＤＳＣは、２２５℃での融解の前に３３℃で開始する幅広い吸熱により、このことを裏付けている。１週間の加速条件（４０℃／７５％ＲＨ）での保管後、形態Ａの臭化物は、アモルファス形態に転化することが観察され、結晶化度の損失が示された。
塩化物塩は、ＩＣによって示される、約０．９当量の塩化物イオンを含む一塩である。予想される化学量論よりも少ないことは、結晶性遊離塩基形態のピークが、塩化物塩のＸＲＰＤディフラクトグラムで見られなかったので、試料はアモルファス遊離形態を含有する可能性があることを示している。塩化物塩の１Ｈ ＮＭＲにより、微量の酢酸エチルが存在すること、および化合物ピークが、塩形成のためにシフトしたことが示された。形態Ａの塩化物のＴＧＡは、ＮＭＲによって観察されるよりも多い、０．２当量の酢酸エチルに等しい、５％の質量損失を示した。このような食い違いは、ＴＧＡとＮＭＲ測定との間に試料が乾燥したこと、または塩化物塩が、吸湿性であり、ＴＧＡ質量損失の一部が水の損失であることのどちらかであることを示唆する。５４℃（８Ｊ／ｇ）の開始、および７６．２℃のピーク極大値を有する幅広い吸熱が、ＤＳＣによってやはり観察された後に、約２２０℃での融解が認識された。加速条件（４０℃／７５％ＲＨ）で１週間、塩化物塩を保管しても、形態ＡのＸＲＰＤパターンに変化は示されなかった。
化合物ＩＩ－１のトシル酸塩は、１Ｈ ＮＭＲによって測定すると、約１モル当量のｐ－トルエンスルホン酸イオンを示した一塩である。ＮＭＲによって、溶媒和物の痕跡は示されず、これは、２７０℃での分解前に室温～１００℃との間で質量損失を示さなかったＴＧＡによって裏付けられ、トシル酸塩が無水であることを示唆する。トシル酸塩のＤＳＣにより、２４３℃における二重の吸熱が示された。加速条件（４０℃／７５％ＲＨ）で１週間、トシル酸塩を保管しても、形態ＡのＸＲＰＤパターンに変化は示されなかった。
化合物ＩＩ－１のメシル酸塩は、１Ｈ ＮＭＲによって示される、約１当量のメタンスルホン酸イオンを含む一塩である。メシル酸塩は、ＴＧＡによる２つの重量損失、ＴＧＡ（０．５当量）によって見出されるよりも高い、約０．８当量のＴＢＭＥの損失に対応する１２％の重量損失を示し、これは、塩が吸湿性であることを示唆すると思われる。第２のＴＧＡ重量損失は、２６０℃で始まり、化合物ＩＩ－１の分解に対応する。メシル酸塩のＤＳＣは、複数の吸熱を示し、そのうちの１つだけが、ＴＧＡ質量損失に類似した温度におけるものである。加速条件（４０℃／７５％ＲＨ）で１週間、メシル酸塩を保管しても、形態ＡのＸＲＰＤパターンに変化は示されなかった。
ベシル酸塩は、１Ｈ ＮＭＲによって示される、約１当量のベンゼンスルホン酸イオンを含む一塩である。ベシル酸塩は、化合物の分解による単一の重量損失のみを示した。ＤＳＣはまた、２３７℃において、化合物ＩＩ－１の融解に対応する、熱的事象を１つだけ示した。塩はまた、１Ｈ ＮＭＲによって微量のエタノールを示したが、無水物と推定することができる。加速条件（４０℃／７５％ＲＨ）で１週間、ベシル酸塩を保管しても、形態ＡのＸＲＰＤパターンに変化は示されなかった。
化合物ＩＩ－１のフマル酸塩は、１Ｈ ＮＭＲによって示される、約１当量のフマル酸塩を含む一塩である。１Ｈ ＮＭＲはまた、０．４当量のＴＢＭＥの存在を示した。ＴＧＡは、２つの熱的事象、すなわち０．１当量のＴＢＭＥの損失に対応する１．９％の質量損失、その後、１３０～２６０℃の間に１７．２％の質量損失を示し、これは、フマル酸イオンの損失によるものであり得る。ＤＳＣは、１５０℃において対応する熱的事象、その後、１８７℃において小さな吸熱を示し、フマル酸塩１は、熱的に分解することを示唆している。加速条件（４０℃／７５％ＲＨ）で１週間、フマル酸塩を保管しても、形態ＡのＸＲＰＤパターンに変化は示されなかった。
トシル酸塩のさらなる多形スクリーニング
化合物ＩＩ－１（４０ｍｇ）を溶媒（４００μｌ、１０体積）で処理し、５０℃に加熱した。ｐ－トルエンスルホン酸溶液（１．１当量、１Ｍの場合、８８μｌ）をＡＰＩ懸濁液に加え、０．２℃／分の速度で試料を５℃に冷却した。懸濁液を単離し、吸引下で乾燥した。
溶液試料を室温で栓をしないで静置して、室温で蒸発させ、乾燥時にＸＲＰＤによって分析した。金属製ウェルプレート上に５℃での懸濁液を一定分量とり、次いで、空気中で乾燥した後に、ＸＲＰＤによって分析した。ＸＲＰＤによって新規形態であることが判明した懸濁液試料を３日間、２５～５０℃の間で熟成した。蒸発させた試料はさらに処理しなかった。
試料は、酸の添加前に、懸濁液と溶液との混合物として始めた。冷却後、大部分の試料は、分析のための懸濁液を生成した。化合物ＩＩ－１のｐＴＳＡに関する反応性結晶化、多形評価の結果を表１０に示す。
トシル酸塩は、２種の新規多形を示し、これらは、ｐＴＳＡ形態ＢおよびｐＴＳＡ形態Ｃに割り当てられている。新規な多形のどちらも、ｐＴＳＡ形態Ａを含む混合物として観察されたのみである。
Figure 2023549572000083
ｐＴＳＡ形態ＢもｐＴＳＡ形態Ｃも、純粋な相として観察されなかった。パターン２およびパターン３のＴＧＡおよび１Ｈ ＮＭＲは、両方が無水であることを示唆する。両方の多形の保管により、ｐＴＳＡ形態Ａへの転化が示された。表１１を参照されたい。
Figure 2023549572000084
Figure 2023549572000085
Figure 2023549572000086
Figure 2023549572000087
Figure 2023549572000088
Figure 2023549572000089
Figure 2023549572000090
 （実施例１２）
（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（ピロリジン－１－カルボニル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３－メチルフェニル）メタクリルアミド（化合物ＩＩ－１）の溶解度測定
遊離塩基（形態Ａ）、パラ－トルエンスルホン酸塩（形態Ａ）およびベンゼンスルホン酸塩（形態Ａ）を溶解度分析のためスケールアップした。どちらの塩も、塩のスクリーニングにおいて見出されたＸＲＰＤパターンに一致することを確認した。
疑似胃液（ＳＧＦ）中、小腸における模擬摂食状態の条件（ＦｅＳＳＩＦ）、および小腸流体における模擬絶食状態の条件（ＦａＳＳＩＦ）における溶解度測定からの結果を、表１２に要約する。塩は、遊離形態に比べて、ＳＧＦ中での溶解度の低下を示す。化合物ＩＩ－１のパラ－トルエンスルホン酸塩の形態Ａは、ＦｅＳＳＩＦおよびＦａＳＳＩＦ中で最高の溶解度を示す一方、ベンゼンスルホン酸塩は、すべての媒体中で低い溶解度を示す。残留物のＸＲＰＤにより、形態はすべて、溶解性の媒体中で安定のままであったことが示される。
Figure 2023549572000091
 （実施例１３）
６－（６－エチニル－４－メトキシピリジン－３－イル）－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物ＩＩＩ－１）の多形スクリーニング
化合物ＩＩＩ－１（４０ｍｇ）を一定分量の溶媒（５体積の場合、２００μｌ、１０体積の場合、４００μｌ、２０体積の場合、８００μｌ）で処理し、２５℃で５分間、撹拌した。５分後、得られた懸濁液をさらに一定分量の溶媒で処理し、再度、撹拌した。いずれの濁りのない溶液も、撹拌から除去し、さらなる溶媒を添加した。この手順を最大で合計で４０体積（１．６ｍｌ）まで繰り返した。
４０体積では、任意の残りの懸濁液を５０℃に加熱した。５０℃で懸濁液のままであった試料を４日間、熟成（室温／５０℃）に移動した。溶媒の添加からの溶液全部を５０℃に加熱した後、０．１℃／分で５℃に一晩、冷却した。
冷却後、任意の溶液および希薄な懸濁液を、栓をしないで静置して、蒸発させた。熟成後、懸濁液をろ過し、固体を吸引下で乾燥した。金属製ウェルプレートを使用して、すべての固体をＸＲＰＤによって分析した。
化合物ＩＩＩ－１の溶解度および多形評価からの結果を以下の表に要約する。化合物ＩＩＩ－１は、試験した１３種の溶媒において、低い溶解度を有することが判明した。濁りのない溶液は、ＴＨＦ（２５℃において、４０体積）、メタノール、アセトンおよび１０％水／ＭｅＣＮ（５０℃において、すべて４０体積）でだけ得られた。溶解度に基づいて、化合物ＩＩＩ－１が、ＴＨＦ中で最も高い溶解度を示し、酸溶液の大部分がＴＨＦ中で調製されるので、塩のスクリーニングにＴＨＦを選択した。
懸濁液および溶液のさらなる処理の後に、固体がすべての実験から得られた。実施した１３件の実験のうち、１１件が形態Ａとなり、これらの試料の大部分が、投入材料よりも高い結晶化度を示した。
２種の新規結晶形態もまた、このスクリーニングの間に生成したが、どちらの試料も、純粋な相ではなく、どちらも、ＸＲＰＤディフラクトグラムでは、形態Ａのピークを依然として示した。形態Ｂは、ＩＰＡから生成し、形態Ｃは、水から生成した。これらの試料を、ＴＨＦからの形態Ｃの試料とさらに一緒に特徴付けた。
Figure 2023549572000092
Figure 2023549572000093
結晶形態Ａは、入手した低い結晶性の試料よりもかなり単純な熱分析を示す。結晶形態ＡのＤＳＣは、２つの事象のみを示す：恐らく試料の融解である２１７．７℃の鋭い吸熱の開始、および可能性として試料の分解である２２３．６℃の大きな発熱の開始。ＴＧＡは３．０重量％の重量損失を依然として示し、これは、１Ｈ ＮＭＲによって見られる残留溶媒によるものであり得るか、または材料が、吸湿性であり、約０．８当量の水を吸収することを示している。形態Ａはまた、４０℃／７５％ＲＨにおいて１週間後に、形態の変化を示さなかった。形態Ａは、可能性として吸湿性である無水形態である。
形態Ｂは、１Ｈ ＮＭＲによって約０．７当量のＩＰＡを示し、ＴＧＡにおける重量損失は、この量の溶媒に関して予期されるものよりも大きい。このことは、試料中にさらなる水（約０．４当量）が存在すること、および形態Ｂもまた、恐らく吸湿性であることを示している。試料は、形態Ｂと少量の形態Ａとの混合物であるので、１Ｈ ＮＭＲによる溶媒含有量は、純粋な相の形態Ｂが約１．０当量のＩＰＡを有し得ることを示している。形態ＢのＤＳＣは、複数の事象を示す。吸熱の開始２７．５℃および８８．２℃は、ＩＰＡおよび／または水の損失による可能性が高く、ＴＧＡによる両方の重量損失に相当する。鋭い吸熱の開始２２２．１℃が、形態Ａの融解に類似した温度であるので、発熱の開始１２５．１℃は恐らく形態の変化である。形態Ｂはまた、４０°／７５％ＲＨにおいて、１週間後に、形態Ａへの転化（およびさらなるピーク）を示した。形態Ｂは、ＩＰＡ溶媒和物として特徴付けられる。
形態Ｃは、１Ｈ ＮＭＲによって残留溶媒が存在しないことを示しており、ＴＧＡにおける重量損失は、約０．７当量に等しい。試料は、形態Ｃと少量の形態Ａとの混合物であるので、ＴＧＡ重量損失は、純粋な相の形態Ｃは、約１．０当量の水を有し得ることを示している。形態ＣのＤＳＣは、複数の吸熱事象および発熱事象を示す。幅広い吸熱の開始９７．６℃は、水の損失による可能性が高く、ＴＧＡによる重量損失に相当する。発熱の開始１１６．６℃は、恐らく固体の脱水後の形態の変化である。１９０℃周辺のさらに小さな吸熱および発熱の性質は未知であるが、２１５．１℃の鋭い吸熱の開始は、試料の融解である可能性が高い。形態Ｃは、４０℃／７５％ＲＨにおいて１週間後に、形態の変化を示さず、少量の形態Ａを含む混合物のままであった。形態Ｃは、水和形態として特徴付けられる。
Figure 2023549572000094
 （実施例１４）
６－（６－エチニル－４－メトキシピリジン－３－イル）－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物ＩＩＩ－１）の塩形態の調製
化合物ＩＩＩ－１（５２０ｍｇ）を室温でＴＨＦ（２０．８ｍｌ、４０体積）に溶解した。ＡＰＩ溶液を４ｍｌのバイアル（１．６ｍｌ、約４０ｍｇ、Ｊ１０４３３）に分注し、５０℃に加熱した。
ＡＰＩ溶液に酸溶液（１．１当量、１Ｍの場合、９２μｌ、０．５Ｍの場合、１８４μｌ）を加えた。試料を０．１℃／分で５℃に冷却し、１日間、静置した。５℃で１日後に、残りの濁りのない溶液のいずれも栓をしないで室温で静置して、蒸発させた。５℃の懸濁液をろ過し、固体を、金属製ウェルプレート上で吸引下、乾燥した。
最初のＸＲＰＤ分析後、ＸＲＰＤによってアモルファスであることが判明した固体をＴＢＭＥ（５００μｌ）中に懸濁させ、６日間、熟成（室温／５０℃）に置いた。溶液を蒸発乾固した後に、得られたガム状物をＴＢＭＥ（５００μｌ）で処理し、２日間、熟成に置いた。ＴＢＭＥ中での熟成後、懸濁液をスライドガラス上に一定分量とり、空気乾燥後に、固体をＸＲＰＤによって分析した。
ＸＲＰＤ分析後、アモルファスであると判明したまたは遊離形態に一致する試料に栓をせず、乾燥すると、試料をヘプタン（５００μｌ）で処理し、４日間、熟成に戻した。ヘプタン中での熟成後、懸濁液をスライドガラス上に一定分量とり、空気乾燥後に、固体をＸＲＰＤによって分析した。
ＸＲＰＤ分析後、アモルファスであると判明したまたは遊離塩基形態に一致する試料に栓をせず、乾燥すると、試料を酢酸エチル（５００μｌ）で処理し、２日間、熟成に戻した。酢酸エチル中での熟成後、懸濁液をフラットケイ素ＸＲＰＤ試料ホルダー上に一定分量とり、空気乾燥後に、固体をＸＲＰＤによって分析した。
化合物ＩＩＩ－１に関する塩のスクリーニングの結果を、表および表に要約する。化合物ＩＩＩ－１の溶液に酸を添加すると、無機酸を含む試料は、懸濁液を形成したが、有機酸を含む試料は、溶液のままであった。５℃に冷却した後に、さらなる試料は沈殿しなかったが、試料はすべて、褐色から赤色および紫色へと色が変化した。
懸濁液からの固体の分析により、ＨＢｒ、ＨＣｌ、硫酸およびメタンスルホン酸から結晶性塩が得られたことが示された。これらの試料を、さらにすべて特徴付けた。アモルファス固体もまた、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびリン酸から得られた。
冷却後の濁りのない溶液を蒸発させたが、すべてが、ガム状物になった。ガム状物およびアモルファス固体のすべてを、ＴＢＭＥで処理し、熟成に供した。これによって、ｌ－酒石酸に由来するさらなる結晶性塩となったが、試料は、純粋な相ではなく、ＸＲＰＤディフラクトグラムにおいて結晶性遊離塩基のピークを含んだ。
残りの試料は、アモルファス固体であるか、または結晶性遊離塩基に一致するかのどちらかであり、したがって、最初にヘプタン中で、次いで酢酸エチル中でさらに熟成した。さらなる結晶性塩は、スクリーニングからは得られなかった。
Figure 2023549572000095
Figure 2023549572000096
Figure 2023549572000097
臭化物塩は、ＩＣによって示される、約１．０当量の臭化物イオンを含む一塩である。臭化物塩は、ＴＧＡにより２つの重量損失を示した。最初の小さな重量損失は、恐らく、１Ｈ ＮＭＲのみで認められた残留ＴＨＦ、または残留水によるものである。７．２重量％の２番目の重量損失が存在し、これは、恐らく、塩の解離と対イオンの損失、または分解であり得、この重量損失はまた、ＤＳＣにおいて大きな発熱を伴う。遊離形態とは異なり、塩のＤＳＣは、融解を示す鋭い吸熱を示さない。臭化物塩は、４０℃／７５％ＲＨにおいて１週間後、形態が変化したことが見出された。新規形態は、ＨＢｒ形態Ｂと表されたが、さらになんら特徴付けることはしなかった。
塩化物塩は、ＩＣによって示される、約０．８当量の塩化物イオンを含む一塩である。結晶性遊離塩基形態のピークが、塩化物塩のＸＲＰＤディフラクトグラムに認められなかったので、この予想されるよりも小さい化学量論は、試料が、恐らく、アモルファス遊離形態を含有することを示している。塩化物塩は、ＴＧＡにより２つの重量損失を示した。試料は、約２．８当量のＴＨＦが存在して完全に湿潤しているように見えたので、最初の重量損失は、１Ｈ ＮＭＲにおいて認められた残留ＴＨＦによるものである可能性が高い。５．１重量％の２番目の重量損失が存在し、これは、恐らく、さらなる溶媒損失、塩の解離と対イオンの損失、または分解であり得、この重量損失はまた、ＤＳＣにおいて大きな発熱を伴う。塩化物塩はまた、融解を示す鋭い吸熱が存在しないことを示した。塩化物塩は、４０℃／７５％ＲＨにおいて１週間後、形態が変化したことが見出された。
硫酸塩は、ＩＣによって示される、約１．０当量の硫酸イオンを含む一塩である。硫酸塩は、ＴＧＡによる３．０重量％の１つの重量損失を示し、この重量損失は、塩の１Ｈ ＮＭＲにおいて認められた残留ＴＨＦの量に等しい。この重量損失はまた、ＤＳＣにおける溶媒の損失による幅広い吸熱を伴う。硫酸塩は、他の塩とは異なり２番目に大きな重量損失をなんら示さないが、大きな発熱の始まりが、ＤＳＣにおいて依然として存在する。１７０．６℃で開始する小さな発熱も存在するが、この性質は、不明である。この塩はまた、融解を示す鋭い吸熱を示さない。硫酸塩は、４０℃／７５％ＲＨにおいて１週間後に、ＸＲＰＤディフラクトグラムの小さな変化を示す。
メシル酸塩は、１Ｈ ＮＭＲによって示される、約１．７当量のメタンスルホン酸イオンを含む二塩である。このより低い化学量論は、結晶性遊離塩基形態のピークが、塩のＸＲＰＤディフラクトグラムにおいて認められなかったので、試料が、恐らく、アモルファス遊離形態を含有することを示している。メシル酸塩は、ＴＧＡにより２つの重量損失を示した。試料は、約０．９当量のＴＨＦが存在して湿潤しているように見えたので、最初の重量損失は、１Ｈ ＮＭＲにおいて認められた残留ＴＨＦによるものである可能性が高い。この溶媒損失は、ＤＳＣにおいて幅広い吸熱によっても示される。８．２重量％の２番目の重量損失が存在し、これは、恐らく、さらなる溶媒損失、塩の解離と対イオンの損失、または分解であり得、この重量損失はまた、ＤＳＣにおいて大きな発熱を伴う。メシル酸塩はまた、融解を示す鋭い吸熱が存在しないことを示した。メシル酸塩は、４０℃／７５％ＲＨにおいて１週間後、結晶化度を失うことが見出され、アモルファス材料をもたらした。
酒石酸塩は、１Ｈ ＮＭＲによって示される、約０．９当量の酒石酸イオンを含む一塩である。このより低い化学量論は、塩のＸＲＰＤディフラクトグラムが、結晶性遊離塩基のピークを示すことを考慮すると、驚くべきことではない。酒石酸塩は、ＴＧＡにより２つの重量損失を示した。最初の重量損失は、１Ｈ ＮＭＲにおいて認められた残留溶媒による可能性が高い。この重量損失はまた、ＤＳＣにおいて幅広い吸熱を伴う。１５．４重量％の２番目の重量損失が存在し、これは、恐らく、塩の解離と対イオンの損失、または分解であり得、この重量損失はまた、ＤＳＣにおいて大きな発熱を伴う。酒石酸塩はまた、融解を示す鋭い吸熱が存在しないことを示した。酒石酸塩の場合、４０℃／７５％ＲＨで１週間後に、形態の変化は認められなかった。
さらに選択した多形スクリーニング
塩化物塩は、ＸＲＰＤによる固体の分析後、合計で、４種の異なる多形を示した。ＴＨＦ中の塩のスクリーニングから単離したものと同じ多形であるＨＣｌ形態Ａは、ＴＨＦからしか単離されなかった。ＨＣｌ形態Ｂは、１３件の実験のうちの５件、ならびにある範囲の溶媒：ヘプタン、酢酸イソプロピル（さらなるピークを含む）、ＭＥＫ、アセトンおよびＴＢＭＥから得られた。ＨＣｌ形態Ｂは、４０℃／７５％ＲＨにおいて、ＨＣｌ形態Ａの保管後にすでに認められた。ＨＣｌ形態Ｃは、酢酸エチルからだけ生じ、ＨＣｌ形態Ｄは、ＩＰＡのみによって生成した。濁りのない溶液のすべてを蒸発させると、アモルファス固体になった。
硫酸塩は、ＸＰＲＤによる固体の分析後、２種の異なる多形を示した。ＴＨＦ中の塩のスクリーニングから単離された多形である、ＳＯ４形態Ａは、酢酸イソプロピル、ＴＢＭＥおよびＴＨＦから生成した。新規形態ＳＯ４形態Ｂは、ヘプタン、ＭＥＫおよびアセトンから生じた。ＳＯ４形態ＡとＳＯ４形態Ｂとの混合物が、酢酸エチルから生成された。
Figure 2023549572000098
Figure 2023549572000099
Figure 2023549572000100
塩のスクリーニングの間の、およびこの多形評価の間に行われたＨＣｌ形態Ａの特徴付けに基づくと、ＨＣｌ形態Ａは、ＴＨＦからのみ単離された。塩のスクリーニングから特徴付けした試料は、１Ｈ ＮＭＲによって多量のＴＨＦを含有したが、真空下で乾燥した溶解度測定のために繰り返した調製物は、微量のＴＨＦのみを示した。ＨＣｌ形態Ａは、４０℃／７５％ＲＨに不安定であり、７日後にＨＣｌ形態Ｂに転化する。
ＨＣｌ形態Ｂは、複数の溶媒から得られ、アセトンに由来する試料が、最高の結晶化度を示したので、これを特徴付けに選択した。ＨＣｌ形態Ｂは、ＩＣによって約０．９当量の塩化物を示し、この試料は、少量のアモルファス遊離形態を含有し得ることを示している。１Ｈ ＮＭＲは、酸溶液からの少量の残留ＴＨＦ、および微量のアセトンを示す。熱分析は、複数の事象および重量損失を示す。ＴＧＡによる最初の重量損失は、残留溶媒単独、または水を伴う残留溶媒の損失による可能性が高く、これは、ＤＳＣにおいて幅広い吸熱を伴う（３３．４℃）。２番目および３番目の重量損失は、恐らく、さらなる溶媒損失、塩の解離と対イオンの損失、または分解であり得る。２番目の幅広い吸熱があり、これはまた、より鋭い吸熱を含有し、この性質は不明である（１２０．５℃）。最後に、ＤＳＣにおいて大きな二重の発熱が存在する（１７０．２℃）。特徴付けした塩形態すべてにおいて認められた通り、融解を示す鋭い吸熱は存在しない。ＨＣｌ形態Ｂは、１週間の４０℃／７５％ＲＨでの保管後に、結晶化度の大きな低下を示す。
ＨＣｌ形態Ｃは、単離後に転化を示し、得られた固体は、ＨＣｌ形態Ｃと、以前に特定されていなかった別の形態との混合物のように思われる。ＩＣ結果により、この固体が、約０．９当量の塩化物イオンを含有することを示しており、未知の相が塩化物塩の別の多形である可能性が高いことを示し、したがって、この試料は、ＨＣｌパターン３と５との混合物として認識された。１Ｈ ＮＭＲは、微量の酢酸エチルを示す。熱分析は、ＴＧＡにより２つの重量損失を示す。ＴＧＡによる最初の重量損失は、残留酢酸エチル単独、または水を伴う残留酢酸エチルの損失による可能性が高く、これは、ＤＳＣにおいて幅広い吸熱を伴う（４９．２℃）。２番目の重量損失は、恐らく、塩の解離と対イオンの損失、または分解であり得、この重量損失はまた、ＤＳＣにおいて大きな発熱（１８８．７℃）を伴う。これまでに塩形態すべてにおいて認められた通り、融解を示す鋭い吸熱は存在しない。ＨＣｌパターン３および５は、形態の変化を示さず、１週間の４０℃／７５％ＲＨでの保管後、混合物の形態のままである。ＨＣｌ形態Ｃは、準安定形態である。
ＨＣｌ形態Ｄは、ＩＣによって約０．９当量の塩化物イオンを示し、試料が、少量のアモルファス遊離形態を含有し得ることを示す。１Ｈ ＮＭＲは、微量のＩＰＡを示す。熱分析は、複数の事象および重量損失を示す。熱分析は、ＴＧＡにより１つの大きな重量損失を示す。ＴＧＡによるこの重量損失は、残留溶媒の損失、塩の解離と対イオンの損失、または分解による可能性が高く、この重量損失はまた、ＤＳＣにおいて大きな発熱（２０６．１℃）を伴う。塩形態すべてにおいて認められた通り、融解を示す鋭い吸熱は存在しない。ＨＣｌ形態Ｄは、１週間、４０℃／７５％ＲＨでの保管後、形態の変化を示さない。ＨＣｌ形態Ｄは、恐らく、ＩＰＡ溶媒和物であり、これは、溶媒の損失に対して安定である。
Figure 2023549572000101
塩のスクリーニングの間に生成したＳＯ４形態Ａの特徴付けから、ＳＯ４形態Ａを、無水形態と特徴付けた。
ＳＯ４形態Ｂの第１の試料は、単離して、高分解能ＸＲＰＤによって分析すると、ＳＯ４形態Ａに転化されたことが判明した。乾燥時の溶媒の損失によるいかなる転化も低減する試みで、ＳＯ４形態Ｂのさらなる試料を単離し、吸引下でより短い期間、乾燥した。しかし、第２の試料は、ＳＯ４形態Ａにやはり転化した。
Figure 2023549572000102
Figure 2023549572000103
Figure 2023549572000104
Figure 2023549572000105
Figure 2023549572000106
Figure 2023549572000107
 （実施例１５）
６－（６－エチニル－４－メトキシピリジン－３－イル）－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物ＩＩＩ－１）の溶解度測定
溶解度分析のため、結晶性ＦＢ形態Ａ、ＨＣｌ形態Ａおよび硫酸塩形態Ａをスケールアップした。試料はすべて、真空乾燥後に、微量の溶媒を含有することが分かった。どちらの塩も、ＩＣによって約１．０当量の対イオンを示した。
試料はすべて、ＳＧＦに最高の溶解度を示し、遊離形態は、ＦａＳＳＩＦに最低溶解度を示した一方、塩は、ＦｅＳＳＩＦに最低溶解度を示した。どちらの塩も、ＦｅＳＳＩＦに遊離形態よりも低い溶解度を有する塩化物塩を別にすると、遊離形態に比べて、すべての媒体への溶解度の向上を示す。硫酸塩は、ＦｅＳＳＩＦおよびＦａＳＳＩＦの両方に、塩化物塩よりもわずかに溶解性が高いように思われる。
どちらの塩もＳＧＦに完全に溶解したので、溶解度に関しては、より大きな値が報告される。これはまた、これらの試料に関して分析する残留固体が存在しなかったことを意味した。残りの残留固体の分析により、遊離形態の形態Ａは、すべての媒体において変化しないままであることが示された。どちらの塩も、ＦｅＳＳＩＦ媒体中で遊離形態の形態Ｃ（水和形態）に転化した。ＦａＳＳＩＦ中の塩化物塩は、遊離形態も塩化物塩もどちらかの多形スクリーニングからも認められなかった新規形態を示し、この形態の性質は未知であり、さらに特徴付けしなかった。ＦａＳＳＩＦ中の硫酸塩は、あまりにも低い結晶性であったので特定することができなかった。
Figure 2023549572000108
 （実施例１６）
６－（６－エチニル－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物ＩＶ－１）の多形スクリーニング
化合物ＩＶ－１（４０ｍｇ）を一定分量の溶媒（５体積の場合、２００μｌ、１０体積の場合、４００μｌ、２０体積の場合、８００μｌ）で処理し、２５℃で５分間、撹拌した。５分後、得られた懸濁液をさらに一定分量の溶媒で処理し、再度、撹拌した。いずれの濁りのない溶液も、撹拌から除去し、さらなる溶媒を添加した。この手順を最大合計で４０体積（１．６ｍｌ）繰り返した。
４０体積では、任意の残りの懸濁液を５０℃に加熱した。５０℃で懸濁液のままであった試料を、熟成（室温／５０℃）に４日間、移動した。溶媒の添加からの溶液全部を５０℃まで加熱した後、０．１℃／分で５℃に一晩、冷却した。
冷却後、任意の溶液および希薄な懸濁液を、栓をしないで静置して、蒸発させた。熟成後、懸濁液をろ過し、固体を吸引下で乾燥した。金属製ウェルプレートを使用して、すべての固体をＸＲＰＤによって分析した。
化合物ＩＶ－１は、試験した溶媒のうちの３種：ヘプタン、ＴＢＭＥおよび水以外のすべてにおいて、可溶性であることが判明した。溶解度に基づいて、化合物３が、ＴＨＦ中で最も高い溶解度であることを示し、酸溶液の大部分がＴＨＦ中で調製されるので、塩のスクリーニングにＴＨＦを選択した。
懸濁液および溶液のさらなる処理の後に、すべての実験から固体が得られた。形態Ａは、すべての溶媒から得られた。
Figure 2023549572000109
Figure 2023549572000110
 （実施例１７）
６－（６－エチニル－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物ＩＶ－１）の塩形態の調製
化合物ＩＶ－１（５２０ｍｇ）を室温でＴＨＦ（２．６ｍｌ、５体積）に溶解した。ＡＰＩ溶液を４ｍｌのバイアル（２００μＬ、約４０ｍｇ）に分注し、５０℃に加熱した。
ＡＰＩ溶液に酸溶液（１．１当量、１Ｍの場合、９２μｌ、０．５Ｍの場合、１８４μｌ）を加えた。試料を０．１℃／分で５℃に冷却し、１日間、静置した。５℃で１日後に、残りの濁りのない溶液のいずれも栓をしないで室温で静置して蒸発させた。５℃の懸濁液をろ過し、固体を吸引下で乾燥し、金属製ウェルプレートに移した。
最初のＸＲＰＤ分析後、ＸＲＰＤによってアモルファスであることが判明した固体をＴＢＭＥ（５００μｌ）中に懸濁させ、６日間、熟成（室温／５０℃）に置いた。溶液が蒸発乾固した後に、得られたガム状物をＴＢＭＥ（５００μｌ）で処理し、２日間、熟成に置いた。ＴＢＭＥ中での熟成後、懸濁液をスライドガラス上に一定分量とり、空気乾燥後に、固体をＸＲＰＤによって分析した。
ＸＲＰＤ分析後、アモルファスであると判明したまたは遊離形態に一致する試料に栓をせず、一旦、乾燥すると、試料をヘプタン（５００μｌ）で処理し、４日間、熟成に戻した。ヘプタン中での熟成後、懸濁液をスライドガラス上に一定分量とり、空気乾燥後に、ＸＲＰＤによって分析した。
ＸＲＰＤ分析後、アモルファスであると判明した、低い結晶性であることが判明した、または遊離塩基形態に一致する試料に栓をせず、乾燥すると、試料を酢酸エチル（５００μｌ）で処理し、２日間、熟成に戻した。酢酸エチル中での熟成後、懸濁液をフラットケイ素ＸＲＰＤ試料ホルダー上に一定分量とり、空気乾燥後に、固体をＸＲＰＤによって分析した。
化合物ＩＶ－１の溶液に酸を添加すると、無機酸を含む試料はガム状物を形成したが、有機酸を含む試料は、濁りのない溶液のままであった。５℃に冷却後に、さらなる試料は沈殿しなかったが、試料はすべて、黄色からオレンジ色へと色が変化した。酸の添加時にガム状物として沈殿した試料のいくつかは、冷却後に、懸濁液になった。しかし、ＨＢｒ、硫酸およびリン酸からの試料は、冷却後にガム状物として残り、次いで、これらに熟成に供した。
懸濁液からの固体の分析により、ＨＣｌ、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸から結晶性塩が得られたことが示された。これらの試料は、さらにすべて特徴付けた。
冷却後に得られた濁りのない溶液を蒸発させたが、すべてがガム状物になった。得られたガム状物はすべて、ＴＢＭＥで処理し、熟成させた。この熟成により、ガム状物は懸濁液に転化したが、ＸＲＰＤ分析後、大部分は、依然としてアモルファス固体であるか、または遊離塩基と一致した。硫酸からの試料は、低い結晶性のディフラクトグラムを示した。しかし、高分解能ＸＲＰＤ分析後に、試料はさらなる特徴付けのためにはあまりにも低い結晶性であり、試料を他の試料と共に熟成させることを、これにより決めた。
残りの試料は、最初にヘプタン中で、次いで酢酸エチル中でさらに熟成させた。さらなる結晶性塩は、スクリーニングからは得られなかった。硫酸試料は、さらなる熟成後、結晶化度の向上を示さなかった。
Figure 2023549572000111
Figure 2023549572000112
Figure 2023549572000113
塩化物塩は、ＩＣによって示される、約０．９当量の塩化物イオンを含む一塩である。この予想されるよりも小さい化学量論は、結晶性遊離塩基のピークが、ＨＣｌ塩のＸＲＰＤディフラクトグラムにおいて認められなかったので、試料が恐らくアモルファス遊離形態を含有することを示している。塩化物塩は、ＴＧＡにより１０．１重量％という大きな重量損失を示し、これは、残留ＴＨＦの損失（１Ｈ ＮＭＲにより認められた）、塩の解離と対イオンの損失、または分解に起因し得る。重量損失はまた、ＤＳＣにおいて吸熱および大きな発熱を伴う。遊離形態とは異なり、塩のＤＳＣは融解を示す鋭い吸熱を示さない。塩化物塩は、４０℃／７５％ＲＨにおいて１週間後に、形態の変化を示さなかった。
トシル酸塩は、１Ｈ ＮＭＲによって示される、約１．０当量のｐ－トルエンスルホン酸イオンを含む一塩である。トシル酸塩は、ＴＧＡにより、３．２重量％の１つの重量損失を示し、この重量損失は、塩の１Ｈ ＮＭＲにおいて認められた残留ＴＨＦの量よりもわずかに少ない。トシル酸塩は、塩化物塩とは異なり２番目に大きな重量損失をなんら示さないが、大きな発熱が、ＤＳＣにおいて依然として存在する。この塩はまた、融解を示す鋭い吸熱を示さない。トシル酸塩は、４０℃／７５％ＲＨにおいて１週間後、形態が変化したことが見出された。
１Ｈ ＮＭＲによって示されるこの約１．２当量のメタンスルホン酸イオンおよび微量のＴＨＦは別にして、２．０～２．８ｐｐｍおよび７．０～７．５ｐｐｍの間のスペクトルの変化によって示される通り、メシル酸塩は、１Ｈ ＮＭＲでの分解を示している。試料はまた、他の塩と比較すると、低い結晶化度を示す。メシル酸塩は、ＴＧＡによる３．２重量％の１つの重量損失を示し、この重量損失は、塩の１Ｈ ＮＭＲにおいて認められた残留ＴＨＦの量よりもわずかに大きい。メシル酸塩は、塩化物塩とは異なり２番目に大きな重量損失をなんら示さないが、ＤＳＣによって、合計で３つの小さな吸熱および大きな発熱を示す。この塩はまた、融解を示す鋭い吸熱を示さない。メシル酸塩は、４０℃／７５％ＲＨにおいて１週間後、結晶化度を失うことが見出され、アモルファス材料をもたらした。
ベシル酸塩は、１Ｈ ＮＭＲによって示される、約１．０当量のベンゼンスルホン酸イオンを含む一塩である。ベシル酸塩は、ＴＧＡによる５．０重量％の１つの重量損失を示し、この重量損失は、塩の１Ｈ ＮＭＲにおいて認められ残留ＴＨＦの量よりもわずかに大きい。ベシル酸塩は、ＨＣｌ塩とは異なり２番目に大きな重量損失をなんら示さないが、２つの吸熱および大きな発熱が、ＤＳＣにおいて依然として存在する。この塩はまた、融解を示す鋭い吸熱を示さない。ベシル酸塩は、４０℃／７５％ＲＨにおいて１週間後、形態が変化したことが見出された。
さらに選択した多形スクリーニング
トシル酸塩は、ＸＰＲＤによる固体の分析後、２種の異なる多形を示した。ＴＨＦ中の塩のスクリーニングから単離された多形である、ｐＴＳＡ形態Ａは、ヘプタン（さらなるピークを有する）、ＩＰＡ、１０％水／ＭｅＣＮおよび１０％水／ＩＰＡから生成した。ｐＴＳＡ形態Ｂは、１３件の実験のうちの８件、ならびにある範囲の溶媒：酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ＭＥＫ、アセトン、エタノール、ＴＢＭＥ、メタノールおよびＴＨＦから得られた。ｐＴＳＡ形態Ｂは、４０℃／７５％ＲＨにおいて、ｐＴＳＡ形態Ａの保管後にすでに認められた。水の蒸発に由来する試料は、アモルファス材料をもたらした。
Figure 2023549572000114
Figure 2023549572000115
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Figure 2023549572000118
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 （実施例１８）
６－（６－エチニル－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物ＩＶ－１）の溶解度測定
溶解度分析のため、ＨＣｌ形態Ａを首尾よくスケールアップした。トシル酸塩は、４０℃／７５％ＲＨでの保管後に、スクリーニング試料であるｐＴＳＡ形態Ｂの場合に認められたものと同じＸＲＰＤパターンを示した。トシル酸塩もまた、過剰のｐ－トルエンスルホン酸を少量含有するように思われた。
溶解度測定からの結果を表に要約する。試料はすべて、ＳＧＦに最高の溶解度を示し、遊離形態は、ＦａＳＳＩＦにその最低溶解度を示した一方、塩は、ＦｅＳＳＩＦに最低溶解度を示した。どちらの塩も、遊離形態に比べて、すべての媒体中で溶解度の向上を示す。塩化物塩は、すべての媒体において、トシル酸塩よりも溶解性が高いように思われる。
塩化物塩は、ＳＧＦに完全に溶解したので、溶解度に関しては、より大きな値が報告されている。これはまた、これらの試料に関して分析する残留固体が存在しなかったことを意味した。残りの残留固体の分析により、遊離形態の形態Ａは、すべての媒体において変化しないままであることが示された。塩化物塩は、ＦｅＳＳＩＦおよびＦａＳＳＩＦ媒体中で、遊離形態の形態Ａに転化した。トシル酸塩は、ＳＧＦおよびＦａＳＳＩＦ中では変化しないままであったが、ＦｅＳＳＩＦでは、あまりにも低い結晶性であったので特定できなかった。
Figure 2023549572000120
本明細書において明記されているすべての刊行物および特許は、以下に列挙されているそのような物品を含め、各個々の刊行物または特許が、参照により具体的かつ個々に組み込まれているかのごとく、すべての目的のため、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。矛盾する場合、本明細書におけるあらゆる定義を含めた本出願が優先する。
（実施例１９）
肝内胆管癌（ＩＣＣ）および他の進行性固形腫瘍を有する患者における、化合物Ｉ－１のファーストインヒューマン検討
１．検討目的
一次目的
・ 化合物Ｉ－１のＭＴＤおよびＲＰ２Ｄを決定すること
・ 化合物Ｉ－１の安全性および耐容性を決定すること
二次目的
・ 次世代核酸配列決定による血液および腫瘍組織中のＦＧＦＲ２ステータスを評価すること
・ 化合物Ｉ－１および／またはその代謝産物のＰＫプロファイルを明確にすること
・ 血液マーカー（例えば、ＣＡ１９－９、ＣＥＡ、ＦＧＦ２３）をモニタリングすることによる、化合物Ｉ－１の薬力学を評価すること
・ ＲＥＣＩＳＴ１．１による化合物Ｉ－１の予備的な抗腫瘍活性を特徴付けること
探索目的
・ ＦＧＦＲ２遺伝子型を応答と相関付けること
・ 無増悪生存期間（ＰＦＳ）および全生存期間（ＯＳ）を含めた、疾患進行の他の尺度を探索すること
・ 薬力学活性、抗新生物活性、抵抗性および／または毒性の潜在的な新規血液および腫瘍組織バイオマーカー（例えば、デオキシリボ核酸［ＤＮＡ］、リボ核酸［ＲＮＡ］および／またはタンパク質マーカー）を特定すること
・ ＩＣＣおよび他の進行性固形腫瘍患者（パート２）の場合のクオリティオブライフ（ＱｏＬ）の変化を評価すること
２．検討設計
これは、ＩＣＣおよび他の進行性固形腫瘍を有する患者における、強力かつ高度に選択的なＦＧＦＲ２阻害剤である化合物Ｉ－１の安全性、耐容性、ＰＫ、薬力学および予備的な抗新生物活性を評価するよう設計された、第１相の非盲検ＦＩＨ検討である。検討は、２つのパート、すなわち用量漸増（パート１）および用量拡大（パート２）からなる。どちらのパートも、標準治療に不応性の疾患、標準治療に適切に応答しなかった疾患、標準治療または治癒的治療が存在しない疾患を有する患者、または標準治療に非耐容性に違いないかもしくは標準治療を拒絶した患者を登録する。
パート１の用量漸増は、ベイズ最適間隔（ＢＯＩＮ）設計を用いて、化合物Ｉ－１のＭＴＤ／ＲＰ２Ｄを決定する。用量漸増は、１２名の患者を処置し、１つの用量レベルで用量規定毒性（ＤＬＴ）の評価が可能になり、この時間において、ＭＴＤまたはＲＰ２Ｄを決定することができるまで、３～６名（最初の３用量レベルの場合、１～３名）の患者のコホートに登録する。検討の用量漸増パートの間に登録される患者の総数は、化合物Ｉ－１の毒性プロファイル、およびＭＴＤに到達する前に試験した用量レベルの数に応じて様々になり得る。
パート２は、ＦＧＦＲ２変化を伴う、進行性の切除不能な固形腫瘍を有する患者を登録する。患者は、パート１において決定したＭＴＤ／ＲＰ２Ｄで化合物Ｉ－１により処置し、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１によって、測定可能または評価可能な疾患を有していなければならない。
３．治験薬製品
化合物Ｉ－１は、ＦＧＦＲ２の経口選択的阻害剤である。薬物製品（ＤＰ）は、化合物Ｉ－１の原薬を医薬品グレードの添加剤とブレンドした後、ブレンドをカプセルに充填することによって製剤化する。化合物Ｉ－１の臨床検討材料は、３０カウントの高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）製ボトルに充填した、１０ｍｇ、５０ｍｇおよび１００ｍｇのカプセル剤として供給する。カプセル剤は、１日２回、経口投与する。
４．対象数
ほぼ１２５名の患者が、本検討に登録され、以下を含む：
・ パート１において、ほぼ５０名の患者
・ パート２において、ほぼ７５名の患者
パート１に登録される参加者の総数は、観察される安全性プロファイルに依存し、これによって、用量コホートあたりの患者数、ならびにＭＴＤ（最大耐用量）およびＲＰ２Ｄ（推奨第２相用量）を明確にするために必要なコホート数を決定する。
５．検討集団
主な選択基準
１． 患者は、検討に特有の手順のいずれの実施前に、検討に関する書面のインフォームドコンセントを提示する意思があり、これが可能である。
２． 患者≧１８歳である。
３． 患者は、標準治療に不応性の疾患、標準治療に適切に応答しなかった疾患、標準治療もしくは治癒的治療が存在しない疾患を有していなければならないか、または患者は、標準治療に非耐容性に違いないか、もしくは標準治療を拒絶している。
４． 患者は、ＲＥＣＩＳＴ１．１により測定可能または評価可能な疾患を有していなければならない。
５． 患者は、０疾患およびＦＧＦＲ２ステータスの米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パーフォーマンスステータス（ＰＳ）を有する。
６． 患者は、以下によって定義される、局所評価により血液および／または腫瘍における、ＦＧＦＲ２変化を示している：
・ ＦＧＦＲ２融合が、ＤＮＡもしくはＲＮＡ配列決定によって検出される発癌性ＦＧＦＲ２融合タンパク質を創出すること、またはＦＩＳＨを分裂させることが予期されるゲノム転座を含む。
・ ＦＧＦＲ２増幅が、腫瘍組織において、コピー数≧８を有する増幅したＦＧＦＲ２座位［例えば、次世代配列決定（ＮＧＳ）またはＦＧＦＲ２プローブ当たり、ＦＧＦＲ２の増幅倍率≧４：蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）当たり、参照比≧４］を含まなければならない。増幅カットオフは、血中循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）には規定されない。
・ ＦＧＦＲ２変異は、以下の原発性発癌性ＦＧＦＲ２変異または後天性ＦＧＦＲ２耐性変異：Ｈ１６７＿Ｎ１７３ｄｅｌ、Ｓ２５２Ｘ、Ｐ２５３Ｘ、Ｙ３７５Ｘ、Ｃ３８２Ｘ、Ｍ５３７Ｘ、Ｎ５４９Ｘ、Ｖ５６４Ｘ、Ｅ５６５Ｘ、Ｌ６１７Ｘ、Ｋ６４１Ｘ、Ｋ６５９ＸおよびＲ６６４Ｘ（間葉性アイソフォームＩＩＩｃに基づく番号付け；Ｘは、任意のアミノ酸変化を表す）のうちの１つまたは複数を含まなければならない。他の潜在的な発癌性および／または抵抗性ＦＧＦＲ２変異が考慮されてもよいが、登録前に治験依頼者によって承認を受けていなければならない。
・ パート１の場合、他の潜在的なＦＧＦＲ２依存性腫瘍タイプが考慮されてもよい（以下を参照されたい）。
パート１：
７． 患者は、組織学的または細胞学的に確定された、切除不能なＩＣＣまたは他の進行性の切除不能な固形腫瘍の診断を有する。
８． 患者は、局所評価により、血液および／または腫瘍組織における、ＦＧＦＲ２ゲノム変化（融合、増幅または変異）を示している。他の発癌性ＦＧＦＲ２変化（例えば、ＦＧＦＲ２タンパク質またはｍＲＮＡ過剰発現）の可能性および他の腫瘍タイプを有する患者は、治験依頼者との相談後に、本検討の用量漸増（パート１）に適格性がある場合がある。
９． 患者は、アーカイブ腫瘍組織（利用可能な場合）を提供することに同意するか、またはＦＧＦＲ２ステータスを評価するための処置前腫瘍生検を受ける（安全であることおよび医学的に実現可能と考えられる場合）気がある。患者が、利用可能なアーカイブ腫瘍組織、または腫瘍生検に適した腫瘍を有さない場合、患者は、治験依頼者と相談して、本検討に適格性がある場合がある。
パート２：
１０． 患者は、その腫瘍タイプおよび事前の治療状態に基づいて登録する：
ａ． 群１：患者は、ＦＧＦＲ２融合（血液および／または腫瘍の局所評価による）を伴う、切除不能なＩＣＣの確定診断を有していなければならず、汎ＦＧＦＲ阻害剤（例えば、ペミガチニブ、エルダフィチニブ、インフィグラチニブ、ＴＡＳ－１２０）により以前の処置を受けている。
ｂ． 群１：患者は、ＦＧＦＲ２融合を伴う、切除不能なＩＣＣの確定診断（血液および／または腫瘍の局所評価による）を有していなければならず、汎ＦＧＦＲ阻害剤（例えば、ペミガチニブ、エルダフィチニブ、インフィグラチニブ、ＴＡＳ－１２０）により以前の処置を受けていない。
ｃ． 群１：患者は、ＩＣＣ以外のＦＧＦＲ２融合（血液および／または腫瘍の局所評価による）を伴う、進行性の切除不能な固形腫瘍を有する。
ｄ． 群１：患者は、ＦＧＦＲ２増幅（血液および／または腫瘍の局所評価による）を伴う、進行性の切除不能な固形腫瘍を有する。
ｅ． 群１：患者は、発癌性ＦＧＦＲ２変異（血液および／または腫瘍の局所評価による）を伴う、進行性の切除不能な固形腫瘍を有する。
１１． 患者は、ＦＧＦＲ２ステータスを決定するため、検討処置開始前に、腫瘍組織を提出（アーカイブ生検または新規に取得した生検）しなければならない。
主な除外基準
１． 患者のがんが、承認されている標的治療に適したＦＧＦＲ２以外（例えば、ＥＧＦＲ、ＡＬＫ、ＲＯＳ、ＲＥＴ、ＰＩ３Ｋ、ＨＥＲ２、ＢＲＡＦ）の公知の原発性ドライバー変化を有する。
２． 患者は、臨床的に重要な角膜障害または網膜障害歴を有しているか、または現在、進行中である。
３． 患者は、化合物Ｉ－１の最初の用量前の１４日以内に、以下のいずれかを有する：
ｇ． 血小板数＜７５×１０９／Ｌ
ｈ． 絶対好中球数（ＡＮＣ）＜１×１０９／Ｌ
ｉ． ヘモグロビン＜８ｇ／ｄＬ（８ｇ／ｄＬに到達するよう、赤血球の輸血およびエリスロポエチンが使用されてもよいが、化合物Ｉ－１の最初の用量の少なくとも２週間前に、投与を受けていなければならない）
ｊ． 肝転移が存在しない場合、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）＞３×正常上限値（ＵＬＮ）；肝転移が存在する場合、＞５×ＵＬＮ
ｋ． 総ビリルビン＞１．５×ＵＬＮ；ジルベール病の存在下では、直接ビリルビン＞１．５×ＵＬＮを伴う＞３×ＵＬＮ
ｌ． 推定（Ｃｏｃｋｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔの式）または測定クレアチニンクリアランス＜５０ｍＬ／分
４． 患者は、公知の活動中のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）または活動中のＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）および／またはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）を有する。試験は必要ではない。
５． 患者は、ＱＴｃＦ＞４８０ｍ秒を有する。患者は、ＱＴ延長症候群歴またはトルサードドポアンツ歴を有する。患者は、ＱＴ延長症候群の家族歴を有する。
６． 患者は、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）の分類による、うっ血性心不全グレードＩＩＩまたはＩＶを含む、臨床的に重要な制御されない心血管疾患；直前の６か月以内に心筋梗塞または不安定狭心症、制御されない高血圧症（グレード３またはそれより高い）、またはＱＴ長期化を引き起こす恐れがある徐脈性不整脈を含めた、臨床的に重要な制御されない不整脈（例えば、タイプＩＩの第２度房室ブロックまたは第３度房室ブロック）を有する。
７． 患者は、進行性神経学的症状を伴う中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍転移もしくは原発性ＣＮＳ腫瘍を有するか、またはＣＮＳ疾患を制御するため、増加用量のコルチコステロイドを必要とする。患者が、ＣＮＳ疾患を管理するためのコルチコステロイドを必要とする場合、用量は、サイクル１の１日目（Ｃ１Ｄ１）前の２週間、安定していなければならない。安定なまたは無症候性のＣＮＳ腫瘍転移または原発性ＣＮＳを有する患者は、治験依頼者との相談後に、適格性があり得る。
８． 患者は、化合物Ｉ－１の最初の用量前の１４日または５半減期以内に、全身性の抗新生物治療または放射線治療を受けている。治験責任医師によって、安全であること、および患者の最良の利益の範囲内にあると考えられた場合、化合物Ｉ－１は、事前の治療の５半減期の５日以内に開始され得る。このことは、投薬前に治験依頼者によって承認を受けていなければならない。
９． 患者は、Ｃ１Ｄ１前の４週間以内に、局所肝治療（例えば、ＴＡＣＥまたはＹ９０）を受けている。
１０． 患者は、化合物Ｉ－１の最初の用量の１４日以内に、好中球成長因子支持薬を受けている。
１１． 患者は、化合物Ｉ－１の投与の開始前の少なくとも２週間、中断することができない、禁止薬品またはハーブ療法を伴う処置を必要とする。
１２． 患者は、化合物Ｉ－１の最初の用量の１４日以内に大きな外科手技（中心静脈カテーテル留置、腫瘍ニードル生検などの処置であり、栄養チューブ留置は、大きな外科手技とはみなされない）を受けている。検討施設は、治験依頼者による他の軽微な手術について議論すべきである。
１３． 患者は、過去の１年以内に診断された、または治療を必要とする別の原発性悪性腫瘍歴を有する。以下の以前の悪性腫瘍は、除外されない：完全に切除された基底細胞および扁平上皮皮膚がん、治癒的に処置された限局性前立腺がん、治癒的に処置された限局性甲状腺がん、および任意の部位の完全に切除された原位置癌。
１４． 患者は、スケジュール化された訪問、薬物投与計画、臨床検査、または他の検討手順および検討制限に従う気がないか、または従うことができない。
１５． 閉経後または外科的避妊ではない場合、化合物Ｉ－１の投与期間の間、および化合物Ｉ－１の最後の用量後の少なくとも３０日間、性交を控える気がないか、または高度に有効な避妊を用いる気がない、女性。外科的避妊ではない場合、化合物Ｉ－１の投与期間の間、および化合物Ｉ－１の最後の用量後の少なくとも９０日間、性交を控える気がないか、または高度に有効な避妊を用いる気がない、男性。
１６． 化合物Ｉ－１の最初の用量前の７日以内に得られた、妊娠と一致する血清ベータヒト絨毛性ゴナドトロピン（β－ｈＣＧ）妊娠検査によって証明された、妊娠女性。妊娠の範囲内にあるが、妊娠していない（偽陽性）β-ｈＣＧ値を有する女性は、妊娠が否定された後に、治験依頼者の書面のコンセント付きで登録されてもよい。妊娠可能性のない女性（閉経後１年を超える；卵管結紮術；両側卵巣摘出；子宮摘出）は、血清β－ｈＣＧ検査を必要としない。
１７． 女性の場合、患者は授乳している。
１８． 患者は、以前のまたは現在臨床的に重要な疾病、医療状態、手術歴、身体所見、または治験責任医師の意見で、患者の安全性に影響を及ぼす恐れがある；化合物Ｉ－１の吸収、分布、代謝もしくは排出を改変する；または検討結果の評価を損なう検査異常を有する。
６．評価のための診断基準
一次
・ ＭＴＤおよびＲＰ２Ｄ
・ 任意の有害事象（ＡＥ）、重篤なＡＥ（ＳＡＥ）のタイプ、頻度、重症度、時機および化合物Ｉ－１との関係、バイタルサインの変化、心電図（ＥＣＧ）および安全性臨床検査によって評価される、化合物Ｉ－１の総合的な安全性プロファイル。ＡＥおよびＳＡＥはすべて、ＣＴＣＡＥ、バージョン５．０に従って、収集し、等級付けする。
二次
・ 血液および腫瘍組織におけるＦＧＦＲ２遺伝子型
・ 以下に限定されないが、最大濃度（Ｃｍａｘ）、最大濃度までの時間（Ｔｍａｘ）、濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）、終末相半減期（Ｔ１／２）、クリアランス（ＣＬ）および他の関連パラメータを含めた、化合物Ｉ－１のＰＫパラメータ
・ 以下に限定されないが、血液マーカー（例えば、ＣＡ１９－９、ＣＥＡ、ＦＧＦ２３）を含めた、薬力学パラメータ
・ ＲＥＣＩＳＴ１．１による、全奏効率（ＯＲＲ）、奏効期間（ＤＯＲ）および病勢コントロール率（ＤＣＲ）
探索
・ ＦＧＦＲ２遺伝子型対応答
・ 他の探索的バイオマーカーのレベルおよび臨床的活性との潜在的な関係
・ メジアン、６か月および９か月ＰＦＳ；メジアン、６か月および１２か月ＯＳを含めた、疾患進行の他の尺度
・ ＩＣＣおよび他の進行性固形腫瘍を有する患者における、欧州がん治療研究機構による健康関連のクオリティオブライフに関する質問票（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｒｅ ＱｏＬ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ：ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０）によって評価される、患者が報告する転帰の変化
７．統計学的方法
検討の用量漸増パート１に関しては、ＢＯＩＮ設計を適用する。ＭＴＤは、全用量レベルにわたる、等張回帰を使用するサイクル１ ＤＬＴに基づいて決定する。パート１に関する試料サイズは、実際の用量レベル、および観察されるＤＬＴの数に依存する。
用量拡大パート２の場合、試料サイズは、ＦＧＦＲ２ステータスに基づいて、５つの群から合計で７５名の患者（各群ｎ＝１５）と見積もる。正式な試料サイズの考慮事項は適用しない。群あたり１５名の患者の試料サイズを使用して、ＯＲＲに関する９５％信頼区間（ＣＩ）の半値幅は、最大２５％とする。一例として、７／１５の応答が観察された場合、これは、４７％のＯＲＲおよび９５％ＣＩに相当する（２５％、７０％）。
記述統計学は、適宜、選択した人口統計学、安全性、ＰＫ、薬力学、イメージングおよびバイオマーカーのデータに関して提示される。連続データに関する記述統計学は、平均値、メジアン、標準偏差および範囲を含む一方、カテゴリーデータは、頻度数および９５％ＣＩを含む百分率を使用して要約する。有効性分析は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１によるＯＲＲ、ＤＯＲ、ＤＣＲ、ＰＦＳおよびＯＳを含む。
参照による組込み
本明細書において明記されているすべての刊行物および特許は、以下に列挙されているそのような物品を含め、各個々の刊行物または特許が、参照により具体的かつ個々に組み込まれているかのごとく、すべての目的のため、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。矛盾する場合、本明細書におけるあらゆる定義を含めた本出願が優先する。
等価物
対象の開示の具体的な実施形態が議論されているが、上記の明細書は例示であり、限定ではない。本開示の多数の変形形態が、本明細書を鑑みると、当業者に明白となろう。本開示の全範囲は、その等価物の全範囲と共に、特許請求の範囲を参照することにより、およびそのような変形形態と共に本明細書を参照することにより、決定されるべきである。特に示さない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用されている、成分の量、反応条件などを表現する数値はすべて、すべての場合において、用語「約」によって修飾されているものとして理解されたい。したがって、特に反対の記載がない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載されている数値パラメータは、本開示によって得ようとする所望の特性に応じて様々であり得る概数である。

Claims (45)

  1. 固体形態の化合物、またはその溶媒和物であって、前記化合物が、式Ｉ－１：
    Figure 2023549572000121
     の化合物である、固体形態の化合物、またはその溶媒和物。
  2. 前記化合物がアモルファスである、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記固体形態が結晶性である、請求項１に記載の化合物。
  4. 前記固体形態が形態Ａである、請求項３に記載の化合物。
  5. 前記固体形態が形態Ｂである、請求項３に記載の化合物。
  6. 前記固体形態が形態Ｃである、請求項３に記載の化合物。
  7. 前記固体形態が形態Ｄである、請求項３に記載の化合物。
  8. 前記固体形態が形態Ｅである、請求項３に記載の化合物。
  9. 前記固体形態が形態Ｆである、請求項３に記載の化合物。
  10. 前記固体形態が形態Ｇである、請求項３に記載の化合物。
  11. 前記固体形態が形態Ｈである、請求項３に記載の化合物。
  12. 前記固体形態が形態Ｉである、請求項３に記載の化合物。
  13. 前記固体形態が形態Ｊである、請求項３に記載の化合物。
  14. 前記固体形態が形態Ｋである、請求項３に記載の化合物。
  15. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 2023549572000122
     またはその溶媒和物であって、
    式中、
    ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８または９であり、
    ｎは、０、０．５、１、１．５、２、２．５または３であり、
    Ｘは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはマレイン酸からなる群から選択される、化合物、またはその溶媒和物。
  16. 前記化合物が、化合物Ｉ－２、化合物Ｉ－３、化合物Ｉ－４、化合物Ｉ－５、化合物Ｉ－６、化合物Ｉ－７および化合物Ｉ－８からなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物。
  17. 前記化合物が固体形態にある、請求項１５または１６に記載の化合物。
  18. 前記化合物がアモルファスである、請求項１５または１６に記載の化合物。
  19. 前記化合物が結晶性である、請求項１５または１６に記載の化合物。
  20. 請求項１～１９のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  21. ＦＧＦＲ２活性を阻害することを必要とする対象対象における、ＦＧＦＲ２活性を阻害する方法であって、前記対象に治療有効量の請求項１～１９のいずれかに記載の化合物、または請求項２０に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
  22. 治療有効量の抗体、抗体－薬物コンジュゲート、免疫調節剤またはヒストンデアセチラーゼ阻害剤を投与するステップをさらに含む、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記対象がヒトである、請求項２１または２２に記載の方法。
  24. 障害を処置すること必要とする対象における、障害を処置する方法であって、前記対象に治療有効量の請求項１～１９のいずれかに記載の化合物、または請求項２０に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
  25. 治療有効量の抗体、抗体－薬物コンジュゲート、免疫調節剤またはヒストンデアセチラーゼ阻害剤の投与をさらに含む、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記障害が、肝内胆管癌、肝細胞癌、乳がん、前立腺がん、肺扁平上皮癌、甲状腺がん、胃がん、卵巣がん、直腸がん、子宮内膜癌、非小細胞肺がんおよび尿路上皮がんから選択される、請求項２４または２５に記載の方法。
  27. 請求項１～１９のいずれかに記載の化合物を含むキット。
  28. 前記固体形態または化合物からの、患者への投与に好適な医薬組成物の調製を説明した書面による使用説明書をさらに含む、請求項２７に記載のキット。
  29. 得られた前記組成物をどのように前記患者に投与するかを説明する書面による使用説明書をさらに含む、請求項２８に記載のキット。
  30. 薬学的に許容される添加剤をさらに含む、請求項２７に記載のキット。
  31. 請求項３に記載の結晶形態を調製するためのプロセスであって、ａ）ＥｔＯＨ、ＡＣＮ、ＭＥＫ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ＩＰＡ、ＴＨＦ、ＭｔＢＥ、トルエン、１，４ジオキサンおよび水のうちの少なくとも１種を含む溶媒中で、化合物Ｉ－１の溶液を調製するステップ、ｂ）前記溶液を加熱して、前記化合物Ｉ－１を完全に溶解させるステップ、ｃ）温度を調整し、その結果、前記溶液から固体を析出させるステップ、ならびにｄ）化合物Ｉ－１の結晶形態を単離するステップを含む、プロセス。
  32. 前記溶媒がＥｔＯＨである、請求項３１に記載のプロセス。
  33. 前記溶媒がＡＣＮを含む、請求項３１に記載のプロセス。
  34. 前記溶媒がＥｔＯＡｃを含む、請求項３１に記載のプロセス。
  35. 前記溶媒がＩＰＡを含む、請求項３１に記載のプロセス。
  36. 前記溶媒がＴＨＦを含む、請求項３１に記載のプロセス。
  37. 前記溶媒がＭｔＢＥを含む、請求項３１に記載のプロセス。
  38. 前記溶媒がトルエンを含む、請求項３１に記載のプロセス。
  39. 前記溶媒が１，４ジオキサンを含む、請求項３１に記載のプロセス。
  40. 前記溶媒が、ＥｔＯＨおよび水（９ｖ／１ｖ）を含む、請求項３１に記載のプロセス。
  41. 前記溶液を加熱するステップが、前記溶液を約５０℃に加熱するステップを含む、請求項３１に記載のプロセス。
  42. 前記温度を調節するステップが、前記溶液を約５℃に冷却するステップを含む、請求項３１に記載のプロセス。
  43. 式Ｉ－１の化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、式Ｉ－２の化合物をＨＣｌにより酸性化し、これによって、前記式Ｉ－１の化合物：
    Figure 2023549572000123
     を形成するステップを含む、プロセス。
  44. メタクリル酸無水物を式３の化合物と反応させ、これによって、前記式Ｉ－２の化合物：
    Figure 2023549572000124
     を形成するステップをさらに含む、請求項４３に記載のプロセス。
  45. 式１の化合物を式２の化合物とカップリングし、これによって、前記式３の化合物：
    Figure 2023549572000125
     を形成するステップをさらに含む、請求項４３または４４に記載のプロセス。
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