TW202413348A

TW202413348A - Ｃｄｋ抑制劑及其製備及使用方法

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Publication number: TW202413348A
Application number: TW112130040A
Authority: TW
Inventors: 安德烈蘭斯卡比; 維什努瓦丹雷迪卡納提; 家寧葉; 席瑪拜格; 奧薩瑪蘇雷曼; 薩涅什密斯崔; 克里斯多福丹尼爾史考特
Original assignee: 美商傳達治療有限公司
Priority date: 2022-08-11
Filing date: 2023-08-10
Publication date: 2024-04-01

Abstract

本揭示案部分係關於(3R,5R)-5-(5-(3-(2,2-二氟乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲酸酯、其溶劑化物、其共晶及其變體之結晶形式。

Description

CDK抑制劑及其製備及使用方法

週期蛋白依賴型激酶(CDK)係藉由直接結合至週期蛋白來進行調控之絲胺酸/蘇胺酸激酶家族。最初發現之CDK (CDK1、CDK2、CDK4、CDK6)在特定細胞週期階段期間與同源週期蛋白結合，從而活化其激酶活性並促進細胞週期進展(Malumbres M. Genome Biology 2014)。相關CDK家族成員(CDK7、CDK8、CDK9、CDK12、CDK13)參與其他生物學功能，諸如轉錄控制(Chou J. 等人Cancer Discovery 2020)。

細胞週期在促有絲分裂刺激後啟動，該刺激發出週期蛋白D表現、與CDK4/6結合及激酶活化之訊號。活性CDK4/6-週期蛋白D複合物使腫瘤抑制因子視網膜母細胞瘤蛋白(RB)發生單磷酸化，以啟動週期蛋白E表現及活性CDK2-週期蛋白E複合物形成。經活化CDK2-週期蛋白E使RB過度磷酸化，觸發DNA複製，其由CDK2-週期蛋白A進一步促進。最後，CDK1-週期蛋白B及CDK1-週期蛋白A協調母細胞內重複DNA之分離，以完成細胞分裂，並形成兩個新的子細胞(Otto, T.及Sicinski, P. Nat Rev Cancer 2017)。

由於持續細胞增殖係癌症之一個標誌，因此控制細胞週期進程之途徑的改變經常與癌症相關。事實上， CCNE1(編碼週期蛋白E1蛋白之基因)係多種癌症中最常擴增之基因之一，該等癌症包括卵巢癌、子宮內膜癌、胃癌、宮頸癌、膀胱癌、食道癌、肺癌及乳癌(Sanchez-Vega F. 等人Cell 2018；Cerami E. 等人. Cancer Discovery 2012)。經擴增之 CCNE1基因會導致週期蛋白E1蛋白過表現，據信該基因由於CDK2-週期蛋白E活性增加而係彼等腫瘤之致癌驅動因子。值得注意的係， CCNE1經擴增或過表現之腫瘤細胞依賴於CDK2活性，因此提供了在該基因限定之患者群體中靶向CDK2之理論依據(McDonald E.R. 等人Cell 2017；Au-Yeung G. 等人. Clin Cancer Research 2016)。此外，經由週期蛋白E1擴增及過表現來活化CDK2係對若干經批准之靶向療法(諸如CDK4/6及HER2調節劑)產生抗性之常見機制，因此支持CDK2與其他經驗證之癌症驅動因子之組合靶向(Turner N.C. 等人. J Clin Oncology 2019；Herrera-Abreu M.T. 等人. Cancer Research 2016；Scaltriti M. 等人. PNAS 2011)。

具有針對CDK2及其他CDK之活性的多種泛CDK抑制劑已顯示出臨床活性之證據，但可能由於它們對CDK1之抑制，它們亦顯示出顯著的造血及胃腸道毒性(Otto, T.及Sicinski, P., Nat. Review Cancer 2017；Kumar, K.S. 等人. Blood 2015；Shapiro G.I. 等人. Clin Cancer Research 2001)。CDK2活性對於正常細胞功能可能係非必需的，但CDK1活性在所有細胞中均係必需的，特別係在腸道及造血系統之高度增殖細胞中(Berthet C. 等人. Current Biology 2003；Jayapal S.R. 等人. Haematologica 2015；Santamaria D. 等人. Nature 2007；Lu S.等人. Tox Sciences 2020)。

多晶型現像係物質以超過一種晶格排列方式結晶之能力。結晶或多晶型現象可能影響藥物之固態性質之許多態樣。結晶形式可能與非晶質形式顯著不同，且物質之不同晶體形式可能在許多方面彼此顯著不同，包括溶解度、溶離速率及/或生物可用度。一般而言，難以預測給定化合物是否會形成各種結晶固態形式。甚至更難以預測此等結晶固態形式之物理性質。此外，對於某些調配物，例如適用於皮下使用之調配物，具有治療劑之結晶形式可能係有利的。

本揭示案大體上係關於式I化合物及其溶劑化物、及其結晶形式。

在一態樣中，本文提供一種式(I)化合物 (I)，或其溶劑化物，其中X、m及n各自獨立地如本文實施例中所定義及描述。在一些實施例中，式(I)化合物或其溶劑化物係如本文所述之結晶形式。

在另一態樣中，本文提供了一種醫藥組合物，其包含如本文所述之化合物或其溶劑化物、或結晶形式以及醫藥學上可接受之賦形劑。

在另一態樣中，本文提供了一種使用如本文所述之化合物或其溶劑化物、或其結晶形式、或其醫藥組合物用於抑制CDK2活性及用於治療如本文所述之病症、疾病及/或疾患的方法。

在一些實施例中，式(I)化合物： (I)，係CDK抑制劑且可用於治療病症、疾病及/或疾患，例如如本文所述之「經CDK2介導之」病症、疾病及/或疾患。在一些實施例中，本揭示案提供了化合物之固體形式(例如呈遊離鹼、或鹽、或溶劑化物形式)，其賦予諸如經改善之水溶性、穩定性及易於調配之特性。式 (I) 化合物

在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物 (I)，或其溶劑化物；其中， m係1、2、3、4、5、6、7、8或9； n係0、0.5、1、1.5、2、2.5或3；且 X係琥珀酸、脲、菸鹼醯胺、酒石酸、蘋果酸、乳酸、麥芽醇、L-脯胺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、苯甲酸或4-胺基苯甲酸。

熟悉此項技藝者應理解，在一些實施例中，表示為「X」之部分及(3R,5R)-5-(5-(3-(2,2-二氟乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲酸酯經締合為共晶以形成式(I)化合物。亦應理解，當n係0時，X不存在，表明式(I)化合物以「遊離形式」存在。

預期式(I)化合物可以多種物理形式存在。例如，式(I)化合物可以係呈溶液、懸浮液或呈固體形式。在某些實施例中，式(I)化合物係呈固體形式。當式(I)化合物係呈固體形式時，該化合物可以係非晶質的、結晶的或其混合物。下文更詳細地描述示範性固體形式。

在一些實施例中，式(I)化合物可以係呈水合物形式。在一些實施例中，式(I)化合物可以係呈半水合物形式。

在一些實施例中，m係1。在一些實施例中，m係2。在一些實施例中，m係3。在一些實施例中，m係4。在一些實施例中，m係5。在一些實施例中，m係6。在一些實施例中，m係7。在一些實施例中，m係8。在一些實施例中，m係9。

在一些實施例中，n係0。在一些實施例中，n係1。在一些實施例中，n係2。在一些實施例中，n係3。在一些實施例中，n係0.5。在一些實施例中，n係1.5。在一些實施例中，n係2.5。

在一些實施例中，X係琥珀酸。在一些實施例中，X係脲。在一些實施例中，X係菸鹼醯胺。在一些實施例中，X係酒石酸。在一些實施例中，X係蘋果酸。在一些實施例中，X係乳酸。在一些實施例中，X係麥芽醇。在一些實施例中，X係L-脯胺酸。在一些實施例中，X係對甲苯磺酸。在一些實施例中，X係甲磺酸。在一些實施例中，X係苯甲酸。在一些實施例中，X係4-胺基苯甲酸。

在一些實施例中，本揭示案提供一種基本上不含雜質之形式之化合物I。如本文所用，術語「基本上不含雜質」係指化合物或組合物不含顯著量之外來物質。此類外來物質可包括不同形式之化合物I、殘留溶劑或可能由化合物I之製備及/或分離產生之任何其他雜質。

在一些實施例中，組合物包含至少約95、95.5、96、96.5、97、97.5、98.0、98.5、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9重量百分比之量的式(I)化合物、或其溶劑化物、或其結晶形式，其中該等百分比係基於組合物之總重量。在一些實施例中，包含式(I)化合物、或其溶劑化物、或其結晶形式之組合物含有不超過約0.40、不超過約0.35、不超過約0.3、不超過約0.25、不超過約0.2、不超過約0.15、不超過約0.10或不超過約0.05重量百分比之任何單一雜質，其中該等百分比係基於組合物之總重量。在一些實施例中，包含式(I)化合物、或其溶劑化物、或其結晶形式之組合物含有不超過約0.40、不超過約0.35、不超過約0.3、不超過約0.25、不超過約0.2、不超過約0.15、不超過約0.10或不超過約0.05重量百分比之雜質化合物6 (包括化合物6之遊離鹼及鹽、或其溶劑化物、或其固體形式)，其中該等百分比係基於組合物之總重量。

在一些實施例中，組合物包含相對於HPLC層析圖總面積至少約95、95.5、96、96.5、97、97.5、98.0、98.5、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9 HPLC面積百分比之量的式(I)化合物、或其溶劑化物、或其結晶形式。在一些實施例中，包含式(I)化合物、或其溶劑化物、或其結晶形式之組合物含有相對於HPLC層析圖總面積不超過約0.4、不超過約0.35、不超過約0.3、不超過約0.25、不超過約0.2、不超過約0.15、不超過約0.10或不超過約0.05 HPLC面積百分比之任何單一雜質。在一些實施例中，包含式(I)化合物、或其溶劑化物、或其結晶形式之組合物含有相對於HPLC層析圖總面積不超過約0.40、不超過約0.35、不超過約0.3、不超過約0.25、不超過約0.2、不超過約0.15、不超過約0.10或不超過約0.05 HPLC面積百分比之雜質化合物6 (包括化合物6之遊離鹼及鹽、或其溶劑化物、或其固體形式)。在一些實施例中，HPLC方法係如實例1中所述之HPLC方法。

對於式(I)化合物所描繪之結構亦意在包括所有互變異構物形式。另外，本文所描繪之結構亦意在包括不同之處僅在於存在一或多個同位素富集原子之化合物。舉例而言，具有本發明結構的除了經氘或氚置換氫或經 ¹³C或 ¹⁴C富集之碳置換碳的化合物係在本揭示案之範疇內。 化合物 I-1

在一些實施例中，式(I)化合物係化合物I-1： I-1，或其溶劑化物。

在另一個實施例中，式(I)化合物係化合物I-1，其中化合物I-1係遊離形式固體。

在一些實施例中，化合物I-1係無水固體。在一些實施例中，化合物I-1係非晶質固體。在其他實施例中，化合物I-1係結晶固體。在一些實施例中，化合物I-1係非晶質固體形式及結晶固體形式之混合物。

在一些實施例中，本揭示案提供一種基本上不含雜質之形式之化合物I-1。如本文所用，術語「基本上不含雜質」係指化合物或組合物不含顯著量之外來物質。此類外來物質可包括不同形式之化合物I-1、殘留溶劑或可能由化合物I-1之製備及/或分離產生之任何其他雜質。

在一些實施例中，組合物包含至少約95、95.5、96、96.5、97、97.5、98.0、98.5、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9重量百分比之量的化合物I-1、或其溶劑化物、或其結晶形式，其中該等百分比係基於組合物之總重量。在一些實施例中，包含化合物I-1、或其溶劑化物、或其結晶形式之組合物含有不超過約0.40、不超過約0.35、不超過約0.3、不超過約0.25、不超過約0.2、不超過約0.15、不超過約0.10或不超過約0.05重量百分比之任何單一雜質，其中該等百分比係基於組合物之總重量。在一些實施例中，包含化合物I-1、或其溶劑化物、或其結晶形式之組合物含有不超過約0.40、不超過約0.35、不超過約0.3、不超過約0.25、不超過約0.2、不超過約0.15、不超過約0.10或不超過約0.05重量百分比之雜質化合物6 (包括化合物6之遊離鹼及鹽、或其溶劑化物、或其固體形式)，其中該等百分比係基於組合物之總重量。

在一些實施例中，組合物包含相對於HPLC層析圖總面積至少約95、95.5、96、96.5、97、97.5、98.0、98.5、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9 HPLC面積百分比之量的化合物I-1、或其溶劑化物、或其結晶形式。在一些實施例中，包含化合物I-1、或其溶劑化物、或其結晶形式之組合物含有相對於HPLC層析圖總面積不超過約0.4、不超過約0.35、不超過約0.3、不超過約0.25、不超過約0.2、不超過約0.15、不超過約0.10或不超過約0.05 HPLC面積百分比之任何單一雜質。在一些實施例中，包含化合物I-1、或其溶劑化物、或其結晶形式之組合物含有相對於HPLC層析圖總面積不超過約0.40、不超過約0.35、不超過約0.3、不超過約0.25、不超過約0.2、不超過約0.15、不超過約0.10或不超過約0.05 HPLC面積百分比之雜質化合物6 (包括化合物6之遊離鹼及鹽、或其溶劑化物、或其固體形式)。在一些實施例中，HPLC方法係如實例1中所述之HPLC方法。

對於化合物I-1所描繪之結構亦意在包括化合物I-1之所有互變異構物形式。另外，本文所描繪之結構亦意在包括不同之處僅在於存在一或多個同位素富集原子之化合物。舉例而言，具有本發明結構的除了經氘或氚置換氫或經 ¹³C或 ¹⁴C富集之碳置換碳的化合物係在本揭示案之範疇內。

在某些實施例中，化合物I-1係結晶固體。在其他實施例中，組合物包含基本上不含非晶質化合物I-1之化合物I-1之結晶固體。如本文所用，術語「基本上不含非晶質化合物I-1」係指化合物或組合物不包含顯著量之非晶質化合物I-1。在某些實施例中，組合物包含至少約95重量%之結晶化合物I-1。在本揭示案之其他實施例中，組合物包含至少約99重量%之結晶化合物I-1。

已發現化合物I-1可以多種固體形式存在。示範性此類形式包括多晶型物，例如本文所述之彼等多晶型物。

在一些實施例中，化合物I-1之固體結晶形式係形式A。在一些實施例中，化合物I-1之形式A之特徵可以在於具有至少兩個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由約5.2 2θ、約18.5 2θ及約15.6 2θ組成之群。在一些實施例中，化合物I-1之形式A之特徵在於具有至少兩個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約5.2 2θ、約18.5 2θ、約15.6 2θ、約9.6 2θ、約14.2 2θ、約21.2 2θ及約19.2 2θ。在一些實施例中，化合物I-1之形式A之特徵在於具有至少三個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約5.2 2θ、約18.5 2θ、約15.6 2θ、約9.6 2θ、約14.2 2θ、約21.2 2θ及約19.2 2θ。在一些實施例中，化合物I-1之形式A之特徵在於具有至少四個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約5.2 2θ、約18.5 2θ、約15.6 2θ、約9.6 2θ、約14.2 2θ、約21.2 2θ及約19.2 2θ。在一些實施例中，化合物I-1之形式A之特徵在於具有至少五個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約5.2 2θ、約18.5 2θ、約15.6 2θ、約9.6 2θ、約14.2 2θ、約21.2 2θ及約19.2 2θ。在一些實施例中，化合物I-1之形式A之特徵在於具有至少六個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約5.2 2θ、約18.5 2θ、約15.6 2θ、約9.6 2θ、約14.2 2θ、約21.2 2θ及約19.2 2θ。

在一些實施例中，化合物I-1之形式A具有基本上類似於圖5中描繪者之X射線繞射圖。在一些實施例中，化合物I-1之形式A之特徵在於具有至少兩個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表2中列出之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-1之形式A之特徵在於具有至少三個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表2中列出之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-1之形式A之特徵可以在於具有至少四個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表2中列出之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-1之形式A之特徵可以在於具有至少五個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表2中列出之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-1之形式A之特徵可以在於具有至少六個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表2中列出之峰組成之群。

在某些實施例中，化合物I-1之固體結晶形式具有基本上類似於圖5中描繪之圖中任一者之X射線繞射圖。

如本文所用，在2θ度之峰的背景下，術語「約」意指峰可以係給定2θ 值±0.2、或給定2θ 值±0.1、或給定值。例如，「約23.8 2θ」之峰意指峰可以係23.6 2θ、23.7 2θ、23.8 2θ、23.9 2θ、24.0 2θ、23.81 2θ、23.82 2θ、23.83 2θ等。

在一些實施例中，化合物I-1之固體結晶形式係形式B。在一些實施例中，化合物I-1之形式B之特徵可以在於具有至少兩個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由約4.2 2θ、約22.6 2θ及約19.7 2θ組成之群。在一些實施例中，化合物I-1之形式B之特徵在於具有至少兩個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約4.2 2θ、約22.6 2θ、約19.7 2θ、約18.8 2θ、約23.4 2θ、約7.3 2θ及約11.3 2θ。在一些實施例中，化合物I-1之形式B之特徵在於具有至少三個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約4.2 2θ、約22.6 2θ、約19.7 2θ、約18.8 2θ、約23.4 2θ、約7.3 2θ及約11.3 2θ。在一些實施例中，化合物I-1之形式B之特徵在於具有至少四個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約4.2 2θ、約22.6 2θ、約19.7 2θ、約18.8 2θ、約23.4 2θ、約7.3 2θ及約11.3 2θ。在一些實施例中，化合物I-1之形式B之特徵在於具有至少五個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約4.2 2θ、約22.6 2θ、約19.7 2θ、約18.8 2θ、約23.4 2θ、約7.3 2θ及約11.3 2θ。在一些實施例中，化合物I-1之形式B之特徵在於具有至少六個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約4.2 2θ、約22.6 2θ、約19.7 2θ、約18.8 2θ、約23.4 2θ、約7.3 2θ及約11.3 2θ。在一些實施例中，化合物I-1之固體結晶形式係形式B。

在一些實施例中，化合物I-1之形式B具有基本上類似於圖6中描繪者之X射線繞射圖。在一些實施例中，化合物I-1之形式B之特徵在於具有至少兩個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表3中列出之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-1之形式B之特徵在於具有至少三個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表3中列出之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-1之形式B之特徵在於具有至少四個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表3中列出之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-1之形式B之特徵在於具有至少五個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表3中列出之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-1之形式B之特徵在於具有至少六個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表3中列出之峰組成之群。

在某些實施例中，化合物I-1之固體結晶形式具有基本上類似於圖6中描繪之圖中任一者之X射線繞射圖。 化合物 I-2

在一些實施例中，式(I)化合物係化合物I-2： I-2，或其溶劑化物。

在另一個實施例中，式(I)化合物係化合物1-2，其係琥珀酸共晶。

在一些實施例中，化合物I-2係結晶固體。在一些實施例中，化合物I-2係非晶質固體形式及結晶固體形式之混合物。

在一些實施例中，本揭示案提供一種基本上不含雜質之形式之化合物I-2。如本文所用，術語「基本上不含雜質」係指化合物或組合物不含顯著量之外來物質。此類外來物質可包括不同形式之化合物I-2、殘留溶劑或可能由化合物I-2之製備及/或分離產生之任何其他雜質。

在一些實施例中，組合物包含至少約95、95.5、96、96.5、97、97.5、98.0、98.5、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9重量百分比之量的化合物I-2、或其溶劑化物、或其結晶形式，其中該等百分比係基於組合物之總重量。在一些實施例中，包含化合物I-2、或其溶劑化物、或其結晶形式之組合物含有不超過約0.40、不超過約0.35、不超過約0.3、不超過約0.25、不超過約0.2、不超過約0.15、不超過約0.10或不超過約0.05重量百分比之任何單一雜質，其中該等百分比係基於組合物之總重量。

在一些實施例中，組合物包含相對於HPLC層析圖總面積至少約95、95.5、96、96.5、97、97.5、98.0、98.5、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9 HPLC面積百分比之量的化合物I-2、或其溶劑化物、或其結晶形式。在一些實施例中，包含化合物I-2、或其溶劑化物、或其結晶形式之組合物含有相對於HPLC層析圖總面積不超過約0.4、不超過約0.35、不超過約0.3、不超過約0.25、不超過約0.2、不超過約0.15、不超過約0.10或不超過約0.05 HPLC面積百分比之任何單一雜質。

對於化合物I-2所描繪之結構亦意在包括化合物I-2之所有互變異構物形式。另外，本文所描繪之結構亦意在包括不同之處僅在於存在一或多個同位素富集原子之化合物。舉例而言，具有本發明結構的除了經氘或氚置換氫或經 ¹³C或 ¹⁴C富集之碳置換碳的化合物係在本揭示案之範疇內。

在其他實施例中，組合物包含基本上不含非晶質化合物I-2之化合物I-2之結晶固體。如本文所用，術語「基本上不含非晶質化合物I-2」係指化合物或組合物不包含顯著量之非晶質化合物I-2。在某些實施例中，組合物包含至少約95重量%之結晶化合物I-2。在某些實施例中，組合物包含至少約99重量%之結晶化合物I-2。

在一些實施例中，化合物I-2之固體結晶形式係形式A。在一些實施例中，化合物I-2之形式A之特徵可以在於具有至少兩個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由約5.3 2θ、約19.6 2θ及約10.6 2θ組成之群。在一些實施例中，化合物I-2之形式A之特徵在於具有至少兩個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約5.3 2θ、約19.6 2θ、約10.6 2θ、約12.2 2θ、約18.4 2θ、約12.4 2θ及約20.0 2θ。在一些實施例中，化合物I-2之形式A之特徵在於具有至少三個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約5.3 2θ、約19.6 2θ、約10.6 2θ、約12.2 2θ、約18.4 2θ、約12.4 2θ及約20.0 2θ。在一些實施例中，化合物I-2之形式A之特徵在於具有至少四個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約5.3 2θ、約19.6 2θ、約10.6 2θ、約12.2 2θ、約18.4 2θ、約12.4 2θ及約20.0 2θ。在一些實施例中，化合物I-2之形式A之特徵在於具有至少五個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約5.3 2θ、約19.6 2θ、約10.6 2θ、約12.2 2θ、約18.4 2θ、約12.4 2θ及約20.0 2θ。在一些實施例中，化合物I-2之形式A之特徵在於具有至少六個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約5.3 2θ、約19.6 2θ、約10.6 2θ、約12.2 2θ、約18.4 2θ、約12.4 2θ及約20.0 2θ。

在一些實施例中，化合物I-2之形式A具有基本上類似於圖7中描繪者之X射線繞射圖。在一些實施例中，化合物I-2之形式A之特徵在於具有至少兩個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表5中列出之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-2之形式A之特徵在於具有至少三個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表5中列出之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-2之形式A之特徵在於具有至少四個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表5中列出之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-2之形式A之特徵在於具有至少五個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表5中列出之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-2之形式A之特徵在於具有至少六個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表5中列出之峰組成之群。

在某些實施例中，化合物I-2之固體結晶形式具有基本上類似於圖7中描繪之圖中任一者之X射線繞射圖。在某些實施例中，化合物I-2之固體結晶形式具有基本上類似於圖8中描繪者之 ¹H NMR譜。在某些實施例中，化合物I-2之固體結晶形式具有基本上類似於圖9中描繪者之熱重分析圖。在某些實施例中，化合物I-2之固體結晶形式具有基本上類似於圖9者描繪者之差示掃描量熱圖。在某些實施例中，化合物I-2之固體結晶形式之特徵可以在於同時與此等圖中之兩者或更多者基本上相似。 化合物 I-3

在一些實施例中，式(I)化合物係化合物I-3： I-3，或其溶劑化物。

在另一個實施例中，式(I)化合物係化合物I-3，其係蘋果酸共晶。

在一些實施例中，化合物I-3係結晶固體。在一些實施例中，化合物I-3係非晶質固體形式及結晶固體形式之混合物。

在一些實施例中，本揭示案提供一種基本上不含雜質之形式之化合物I-3。如本文所用，術語「基本上不含雜質」係指化合物或組合物不含顯著量之外來物質。此類外來物質可包括不同形式之化合物I-3、殘留溶劑或可能由化合物I-3之製備及/或分離產生之任何其他雜質。

在一些實施例中，組合物包含至少約95、95.5、96、96.5、97、97.5、98.0、98.5、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9重量百分比之量的化合物I-3、或其溶劑化物、或其結晶形式，其中該等百分比係基於組合物之總重量。在一些實施例中，包含化合物I-3、或其溶劑化物、或其結晶形式之組合物含有不超過約0.40、不超過約0.35、不超過約0.3、不超過約0.25、不超過約0.2、不超過約0.15、不超過約0.10或不超過約0.05重量百分比之任何單一雜質，其中該等百分比係基於組合物之總重量。

在一些實施例中，組合物包含相對於HPLC層析圖總面積至少約95、95.5、96、96.5、97、97.5、98.0、98.5、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9 HPLC面積百分比之量的化合物I-3、或其溶劑化物、或其結晶形式。在一些實施例中，包含化合物I-3、或其溶劑化物、或其結晶形式之組合物含有相對於HPLC層析圖總面積不超過約0.4、不超過約0.35、不超過約0.3、不超過約0.25、不超過約0.2、不超過約0.15、不超過約0.10或不超過約0.05 HPLC面積百分比之任何單一雜質。

對於化合物I-3所描繪之結構亦意在包括化合物I-3之所有互變異構物形式。另外，本文所描繪之結構亦意在包括不同之處僅在於存在一或多個同位素富集原子之化合物。舉例而言，具有本發明結構的除了經氘或氚置換氫或經 ¹³C或 ¹⁴C富集之碳置換碳的化合物係在本揭示案之範疇內。

在其他實施例中，組合物包含基本上不含非晶質化合物I-3之化合物I-3之結晶固體。如本文所用，術語「基本上不含非晶質化合物I-3」係指化合物或組合物不包含顯著量之非晶質化合物I-3。在某些實施例中，組合物包含至少約95重量%之結晶化合物I-3。在某些實施例中，組合物包含至少約99重量%之結晶化合物I-3。

在一些實施例中，化合物I-3之固體結晶形式係形式A。在一些實施例中，化合物I-3之形式A之特徵可以在於具有至少兩個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由約5.3 2θ、約20.8 2θ及約13.3 2θ組成之群。在一些實施例中，化合物I-3之形式A之特徵在於具有至少兩個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約5.3 2θ、約20.8 2θ、約13.3 2θ、約17.6 2θ、約18.3 2θ、約23.6 2θ及約20.3 2θ。在一些實施例中，化合物I-3之形式A之特徵在於具有至少三個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約5.3 2θ、約20.8 2θ、約13.3 2θ、約17.6 2θ、約18.3 2θ、約23.6 2θ及約20.3 2θ。在一些實施例中，化合物I-3之形式A之特徵在於具有至少四個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約5.3 2θ、約20.8 2θ、約13.3 2θ、約17.6 2θ、約18.3 2θ、約23.6 2θ及約20.3 2θ。在一些實施例中，化合物I-3之形式A之特徵在於具有至少五個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約5.3 2θ、約20.8 2θ、約13.3 2θ、約17.6 2θ、約18.3 2θ、約23.6 2θ及約20.3 2θ。在一些實施例中，化合物I-3之形式A之特徵在於具有至少六個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約5.3 2θ、約20.8 2θ、約13.3 2θ、約17.6 2θ、約18.3 2θ、約23.6 2θ及約20.3 2θ。

在某些實施例中，化合物I-3之形式A具有基本上類似於圖10中描繪者之X射線繞射圖。在一些實施例中，化合物I-3之形式A之特徵在於具有至少兩個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表6中列出之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-3之形式A之特徵在於具有至少三個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表6中列出之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-3之形式A之特徵在於具有至少四個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表6中列出之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-3之形式A之特徵在於具有至少五個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表6中列出之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-3之形式A之特徵在於具有至少六個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表6中列出之峰組成之群。

在某些實施例中，化合物I-3之固體結晶形式具有基本上類似於圖10中描繪之圖中任一者之X射線繞射圖。在某些實施例中，化合物I-3之固體結晶形式具有圖11中描繪者之 ¹H NMR譜。在某些實施例中，化合物I-3之固體結晶形式具有基本上類似於圖12中描繪者之熱重分析圖。在某些實施例中，化合物I-3之固體結晶形式具有基本上類似於圖12中描繪者之差示掃描量熱圖。在某些實施例中，化合物I-3之固體結晶形式之特徵可以在於同時與此等圖中之兩者或更多者基本上相似。 化合物 I-4

在一些實施例中，式(I)化合物係化合物I-4： I-4，或其溶劑化物。

在另一個實施例中，式(I)化合物係化合物I-4，其係乳酸共晶。

在一些實施例中，化合物I-4係結晶固體。在一些實施例中，化合物I-4係非晶質固體形式及結晶固體形式之混合物。

在一些實施例中，本揭示案提供一種基本上不含雜質之形式之化合物I-4。如本文所用，術語「基本上不含雜質」係指化合物或組合物不含顯著量之外來物質。此類外來物質可包括不同形式之化合物I-4、殘留溶劑或可能由化合物I-4之製備及/或分離產生之任何其他雜質。

在一些實施例中，組合物包含至少約95、95.5、96、96.5、97、97.5、98.0、98.5、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9重量百分比之量的化合物I-4、或其溶劑化物、或其結晶形式，其中該等百分比係基於組合物之總重量。在一些實施例中，包含化合物I-4、或其溶劑化物、或其結晶形式之組合物含有不超過約0.40、不超過約0.35、不超過約0.3、不超過約0.25、不超過約0.2、不超過約0.15、不超過約0.10或不超過約0.05重量百分比之任何單一雜質，其中該等百分比係基於組合物之總重量。

在一些實施例中，組合物包含相對於HPLC層析圖總面積至少約95、95.5、96、96.5、97、97.5、98.0、98.5、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9 HPLC面積百分比之量的化合物I-4、或其溶劑化物、或其結晶形式。在一些實施例中，包含化合物I-4、或其溶劑化物、或其結晶形式之組合物含有相對於HPLC層析圖總面積不超過約0.4、不超過約0.35、不超過約0.3、不超過約0.25、不超過約0.2、不超過約0.15、不超過約0.10或不超過約0.05 HPLC面積百分比之任何單一雜質。

對於化合物I-4所描繪之結構亦意在包括化合物I-4之所有互變異構物形式。另外，本文所描繪之結構亦意在包括不同之處僅在於存在一或多個同位素富集原子之化合物。舉例而言，具有本發明結構的除了經氘或氚置換氫或經 ¹³C或 ¹⁴C富集之碳置換碳的化合物係在本揭示案之範疇內。

在其他實施例中，組合物包含基本上不含非晶質化合物I-4之化合物I-4之結晶固體。如本文所用，術語「基本上不含非晶質化合物I-4」係指化合物或組合物不包含顯著量之非晶質化合物I-4。在某些實施例中，組合物包含至少約95重量%之結晶化合物I-4。在某些實施例中，組合物包含至少約99重量%之結晶化合物I-4。

在一些實施例中，化合物I-4之固體結晶形式係形式A。在一些實施例中，化合物I-4之形式A之特徵可以在於具有至少兩個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由約20.4 2θ、約5.4 2θ及約18.8 2θ組成之群。在一些實施例中，化合物I-4之形式A之特徵在於具有至少兩個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約20.4 2θ、約5.4 2θ、約18.8 2θ、約24.8 2θ、約19.1 2θ、約6.2 2θ及約17.4 2θ。在一些實施例中，化合物I-4之形式A之特徵在於具有至少三個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約20.4 2θ、約5.4 2θ、約18.8 2θ、約24.8 2θ、約19.1 2θ、約6.2 2θ及約17.4 2θ。在一些實施例中，化合物I-4之形式A之特徵在於具有至少四個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約20.4 2θ、約5.4 2θ、約18.8 2θ、約24.8 2θ、約19.1 2θ、約6.2 2θ及約17.4 2θ。在一些實施例中，化合物I-4之形式A之特徵在於具有至少五個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約20.4 2θ、約5.4 2θ、約18.8 2θ、約24.8 2θ、約19.1 2θ、約6.2 2θ及約17.4 2θ。在一些實施例中，化合物I-4之形式A之特徵在於具有至少六個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約20.4 2θ、約5.4 2θ、約18.8 2θ、約24.8 2θ、約19.1 2θ、約6.2 2θ及約17.4 2θ。

在某些實施例中，化合物I-4之形式A具有基本上類似於圖13中描繪者之X射線繞射圖。在一些實施例中，化合物I-4之形式A之特徵在於具有至少兩個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表7中列出之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-4之形式A之特徵在於具有至少三個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表7中列出之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-4之形式A之特徵在於具有至少四個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表7中列出之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-4之形式A之特徵在於具有至少五個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表7中列出之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-4之形式A之特徵在於具有至少六個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表7中列出之峰組成之群。

在某些實施例中，化合物I-4之固體結晶形式具有基本上類似於圖13中描繪之圖中任一者之X射線繞射圖。在某些實施例中，化合物I-4之固體結晶形式具有圖14中描繪者之 ¹H NMR譜。在某些實施例中，化合物I-4之固體結晶形式具有基本上類似於圖15中描繪者之熱重分析圖。在某些實施例中，化合物I-4之固體結晶形式具有基本上類似於圖15中描繪者之差示掃描量熱圖。在某些實施例中，化合物I-4之固體結晶形式之特徵可以在於同時與此等圖中之兩者或更多者基本上相似。 化合物 I-5

在一些實施例中，式(I)化合物係化合物I-5： I-5，或其溶劑化物。

在另一個實施例中，式(I)化合物係化合物I-5，其係苯甲酸共晶。

在一些實施例中，化合物I-5係結晶固體。在一些實施例中，化合物I-5係非晶質固體形式及結晶固體形式之混合物。

在一些實施例中，本揭示案提供一種基本上不含雜質之形式之化合物I-5。如本文所用，術語「基本上不含雜質」係指化合物或組合物不含顯著量之外來物質。此類外來物質可包括不同形式之化合物I-5、殘留溶劑或可能由化合物I-5之製備及/或分離產生之任何其他雜質。

在一些實施例中，組合物包含至少約95、95.5、96、96.5、97、97.5、98.0、98.5、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9重量百分比之量的化合物I-5、或其溶劑化物、或其結晶形式，其中該等百分比係基於組合物之總重量。在一些實施例中，包含化合物I-5、或其溶劑化物、或其結晶形式之組合物含有不超過約0.40、不超過約0.35、不超過約0.3、不超過約0.25、不超過約0.2、不超過約0.15、不超過約0.10或不超過約0.05重量百分比之任何單一雜質，其中該等百分比係基於組合物之總重量。

在一些實施例中，組合物包含相對於HPLC層析圖總面積至少約95、95.5、96、96.5、97、97.5、98.0、98.5、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9 HPLC面積百分比之量的化合物I-5、或其溶劑化物、或其結晶形式。在一些實施例中，包含化合物I-5、或其溶劑化物、或其結晶形式之組合物含有相對於HPLC層析圖總面積不超過約0.4、不超過約0.35、不超過約0.3、不超過約0.25、不超過約0.2、不超過約0.15、不超過約0.10或不超過約0.05 HPLC面積百分比之任何單一雜質。

對於化合物I-5所描繪之結構亦意在包括化合物I-5之所有互變異構物形式。另外，本文所描繪之結構亦意在包括不同之處僅在於存在一或多個同位素富集原子之化合物。舉例而言，具有本發明結構的除了經氘或氚置換氫或經 ¹³C或 ¹⁴C富集之碳置換碳的化合物係在本揭示案之範疇內。

在其他實施例中，組合物包含基本上不含非晶質化合物I-5之化合物I-5之結晶固體。如本文所用，術語「基本上不含非晶質化合物I-5」係指化合物或組合物不包含顯著量之非晶質化合物I-5。在某些實施例中，組合物包含至少約95重量%之結晶化合物I-5。在某些實施例中，組合物包含至少約99重量%之結晶化合物I-5。

在一些實施例中，化合物I-5之固體結晶形式係形式A。在一些實施例中，化合物I-5之形式A之特徵可以在於具有至少兩個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由約5.2 2θ、約22.1 2θ及約18.1 2θ組成之群。在一些實施例中，化合物I-5之形式A之特徵在於具有至少兩個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約5.2 2θ、約22.1 2θ、約18.1 2θ、約18.0 2θ、約21.3 2θ、約17.8 2θ及約17.2 2θ。在一些實施例中，化合物I-5之形式A之特徵在於具有至少三個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約5.2 2θ、約22.1 2θ、約18.1 2θ、約18.0 2θ、約21.3 2θ、約17.8 2θ及約17.2 2θ。在一些實施例中，化合物I-5之形式A之特徵在於具有至少四個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約5.2 2θ、約22.1 2θ、約18.1 2θ、約18.0 2θ、約21.3 2θ、約17.8 2θ及約17.2 2θ。在一些實施例中，化合物I-5之形式A之特徵在於具有至少五個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約5.2 2θ、約22.1 2θ、約18.1 2θ、約18.0 2θ、約21.3 2θ、約17.8 2θ及約17.2 2θ。在一些實施例中，化合物I-5之形式A之特徵在於具有至少六個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約5.2 2θ、約22.1 2θ、約18.1 2θ、約18.0 2θ、約21.3 2θ、約17.8 2θ及約17.2 2θ。

在某些實施例中，化合物I-5之形式A具有基本上類似於圖16中描繪者之X射線繞射圖。在一些實施例中，化合物I-5之形式A之特徵在於具有至少兩個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表8中列出之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-5之形式A之特徵在於具有至少三個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表8中列出之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-5之形式A之特徵在於具有至少四個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表8中列出之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-5之形式A之特徵在於具有至少五個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表8中列出之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-5之形式A之特徵在於具有至少六個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表8中列出之峰組成之群。

在某些實施例中，化合物I-5之固體結晶形式具有基本上類似於圖16中描繪之圖中任一者之X射線繞射圖。在某些實施例中，化合物I-5之固體結晶形式具有圖17中描繪者之 ¹H NMR譜。在某些實施例中，化合物I-5之固體結晶形式具有基本上類似於圖18中描繪者之熱重分析圖。在某些實施例中，化合物I-5之固體結晶形式具有基本上類似於圖18中描繪者之差示掃描量熱圖。在某些實施例中，化合物I-5之固體結晶形式之特徵可以在於同時與此等圖中之兩者或更多者基本上相似。 化合物 I-6

在一些實施例中，式(I)化合物係化合物I-6： I-6，或其溶劑化物。

在另一個實施例中，式(I)化合物係化合物I-6，其係菸鹼醯胺共晶。

在一些實施例中，化合物I-6係結晶固體。在一些實施例中，化合物I-6係非晶質固體形式及結晶固體形式之混合物。

在一些實施例中，本揭示案提供一種基本上不含雜質之形式之化合物I-6。如本文所用，術語「基本上不含雜質」係指化合物或組合物不含顯著量之外來物質。此類外來物質可包括不同形式之化合物I-6、殘留溶劑或可能由化合物I-6之製備及/或分離產生之任何其他雜質。

在一些實施例中，組合物包含至少約95、95.5、96、96.5、97、97.5、98.0、98.5、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9重量百分比之量的化合物I-6、或其溶劑化物、或其結晶形式，其中該等百分比係基於組合物之總重量。在一些實施例中，包含化合物I-6、或其溶劑化物、或其結晶形式之組合物含有不超過約0.40、不超過約0.35、不超過約0.3、不超過約0.25、不超過約0.2、不超過約0.15、不超過約0.10或不超過約0.05重量百分比之任何單一雜質，其中該等百分比係基於組合物之總重量。

在一些實施例中，組合物包含相對於HPLC層析圖總面積至少約95、95.5、96、96.5、97、97.5、98.0、98.5、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9 HPLC面積百分比之量的化合物I-6、或其溶劑化物、或其結晶形式。在一些實施例中，包含化合物I-6、或其溶劑化物、或其結晶形式之組合物含有相對於HPLC層析圖總面積不超過約0.4、不超過約0.35、不超過約0.3、不超過約0.25、不超過約0.2、不超過約0.15、不超過約0.10或不超過約0.05 HPLC面積百分比之任何單一雜質。

對於化合物I-6所描繪之結構亦意在包括化合物I-6之所有互變異構物形式。另外，本文所描繪之結構亦意在包括不同之處僅在於存在一或多個同位素富集原子之化合物。舉例而言，具有本發明結構的除了經氘或氚置換氫或經 ¹³C或 ¹⁴C富集之碳置換碳的化合物係在本揭示案之範疇內。

在其他實施例中，組合物包含基本上不含非晶質化合物I-6之化合物I-6之結晶固體。如本文所用，術語「基本上不含非晶質化合物I-6」係指化合物或組合物不包含顯著量之非晶質化合物I-6。在某些實施例中，組合物包含至少約95重量%之結晶化合物I-6。在某些實施例中，組合物包含至少約99重量%之結晶化合物I-6。

在一些實施例中，化合物I-6之固體結晶形式係形式A。在一些實施例中，化合物I-6之形式A之特徵可以在於具有至少兩個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由約4.5 2θ、約25.6 2θ及約22.7 2θ組成之群。在一些實施例中，化合物I-6之形式A之特徵在於具有至少兩個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約4.5 2θ、約25.6 2θ、約22.7 2θ、約18.8 2θ、約16.4 2θ、約17.5 2θ及約18.2 2θ。在一些實施例中，化合物I-6之形式A之特徵在於具有至少三個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約4.5 2θ、約25.6 2θ、約22.7 2θ、約18.8 2θ、約16.4 2θ、約17.5 2θ及約18.2 2θ。在一些實施例中，化合物I-6之形式A之特徵在於具有至少四個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約4.5 2θ、約25.6 2θ、約22.7 2θ、約18.8 2θ、約16.4 2θ、約17.5 2θ及約18.2 2θ。在一些實施例中，化合物I-6之形式A之特徵在於具有至少五個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約4.5 2θ、約25.6 2θ、約22.7 2θ、約18.8 2θ、約16.4 2θ、約17.5 2θ及約18.2 2θ。在一些實施例中，化合物I-6之形式A之特徵在於具有至少六個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約4.5 2θ、約25.6 2θ、約22.7 2θ、約18.8 2θ、約16.4 2θ、約17.5 2θ及約18.2 2θ。

在某些實施例中，化合物I-6之形式A具有基本上類似於圖19中描繪者之X射線繞射圖。在一些實施例中，化合物I-6之形式A之特徵在於具有至少兩個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表9中列出之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-6之形式A之特徵在於具有至少三個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表9中列出之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-6之形式A之特徵在於具有至少四個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表9中列出之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-6之形式A之特徵在於具有至少五個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表9中列出之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-6之形式A之特徵在於具有至少六個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表9中列出之峰組成之群。

在某些實施例中，化合物I-6之固體結晶形式具有基本上類似於圖19中描繪之圖中任一者之X射線繞射圖。在某些實施例中，化合物I-6之固體結晶形式具有圖20中描繪者之 ¹H NMR譜。在某些實施例中，化合物I-6之固體結晶形式具有基本上類似於圖21中描繪者之熱重分析圖。在某些實施例中，化合物I-6之固體結晶形式具有基本上類似於圖21中描繪者之差示掃描量熱圖。在某些實施例中，化合物I-6之固體結晶形式之特徵可以在於同時與此等圖中之兩者或更多者基本上相似。 化合物 I-7

在一些實施例中，式(I)化合物係化合物I-7： I-7，或其溶劑化物。

在另一個實施例中，式(I)化合物係化合物I-7，其係脲共晶。

在一些實施例中，化合物I-7係結晶固體。在一些實施例中，化合物I-7係非晶質固體形式及結晶固體形式之混合物。

在一些實施例中，本揭示案提供一種基本上不含雜質之形式之化合物I-7。如本文所用，術語「基本上不含雜質」係指化合物或組合物不含顯著量之外來物質。此類外來物質可包括不同形式之化合物I-7、殘留溶劑或可能由化合物I-7之製備及/或分離產生之任何其他雜質。

在一些實施例中，組合物包含至少約95、95.5、96、96.5、97、97.5、98.0、98.5、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9重量百分比之量的化合物I-7、或其溶劑化物、或其結晶形式，其中該等百分比係基於組合物之總重量。在一些實施例中，包含化合物I-7、或其溶劑化物、或其結晶形式之組合物含有不超過約0.40、不超過約0.35、不超過約0.3、不超過約0.25、不超過約0.2、不超過約0.15、不超過約0.10或不超過約0.05重量百分比之任何單一雜質，其中該等百分比係基於組合物之總重量。

在一些實施例中，組合物包含相對於HPLC層析圖總面積至少約95、95.5、96、96.5、97、97.5、98.0、98.5、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9 HPLC面積百分比之量的化合物I-7、或其溶劑化物、或其結晶形式。在一些實施例中，包含化合物I-7、或其溶劑化物、或其結晶形式之組合物含有相對於HPLC層析圖總面積不超過約0.4、不超過約0.35、不超過約0.3、不超過約0.25、不超過約0.2、不超過約0.15、不超過約0.10或不超過約0.05 HPLC面積百分比之任何單一雜質。

對於化合物I-7所描繪之結構亦意在包括化合物I-7之所有互變異構物形式。另外，本文所描繪之結構亦意在包括不同之處僅在於存在一或多個同位素富集原子之化合物。舉例而言，具有本發明結構的除了經氘或氚置換氫或經 ¹³C或 ¹⁴C富集之碳置換碳的化合物係在本揭示案之範疇內。

在其他實施例中，組合物包含基本上不含非晶質化合物I-7之化合物I-7之結晶固體。如本文所用，術語「基本上不含非晶質化合物I-7」係指化合物或組合物不包含顯著量之非晶質化合物I-7。在某些實施例中，組合物包含至少約95重量%之結晶化合物I-7。在某些實施例中，組合物包含至少約99重量%之結晶化合物I-7。

在一些實施例中，化合物I-7之固體結晶形式係形式A。在一些實施例中，化合物I-7之形式A之特徵可以在於具有至少兩個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由約17.6 2θ、約22.9 2θ及約4.0 2θ組成之群。在一些實施例中，化合物I-7之形式A之特徵在於具有至少兩個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約17.6 2θ、約22.9 2θ、約4.0 2θ、約17.1 2θ、約5.8 2θ、約18.1 2θ及約9.0 2θ。在一些實施例中，化合物I-7之形式A之特徵在於具有至少三個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約17.6 2θ、約22.9 2θ、約4.0 2θ、約17.1 2θ、約5.8 2θ、約18.1 2θ及約9.0 2θ。在一些實施例中，化合物I-7之形式A之特徵在於具有至少四個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約17.6 2θ、約22.9 2θ、約4.0 2θ、約17.1 2θ、約5.8 2θ、約18.1 2θ及約9.0 2θ。在一些實施例中，化合物I-7之形式A之特徵在於具有至少五個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約17.6 2θ、約22.9 2θ、約4.0 2θ、約17.1 2θ、約5.8 2θ、約18.1 2θ及約9.0 2θ。在一些實施例中，化合物I-7之形式A之特徵在於具有至少六個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約17.6 2θ、約22.9 2θ、約4.0 2θ、約17.1 2θ、約5.8 2θ、約18.1 2θ及約9.0 2θ。

在某些實施例中，化合物I-7之形式A具有基本上類似於圖22中描繪者之X射線繞射圖。在一些實施例中，化合物I-7之形式A之特徵在於具有至少兩個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表10中列出之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-7之形式A之特徵在於具有至少三個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表10中列出之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-7之形式A之特徵在於具有至少四個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表10中列出之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-7之形式A之特徵在於具有至少五個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表10中列出之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-7之形式A之特徵在於具有至少六個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表10中列出之峰組成之群。

在某些實施例中，化合物I-7之固體結晶形式具有基本上類似於圖22中描繪之圖中任一者之X射線繞射圖。 化合物 I-8

在一些實施例中，式(I)化合物係化合物I-8： I-8，或其溶劑化物。

在另一個實施例中，式(I)化合物係化合物I-8，其係酒石酸共晶。在一些實施例中，化合物I-8係L-酒石酸共晶。

在一些實施例中，化合物I-8係結晶固體。在一些實施例中，化合物I-8係非晶質固體形式及結晶固體形式之混合物。

在一些實施例中，本揭示案提供一種基本上不含雜質之形式之化合物I-8。如本文所用，術語「基本上不含雜質」係指化合物或組合物不含顯著量之外來物質。此類外來物質可包括不同形式之化合物I-8、殘留溶劑或可能由化合物I-8之製備及/或分離產生之任何其他雜質。

在一些實施例中，組合物包含至少約95、95.5、96、96.5、97、97.5、98.0、98.5、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9重量百分比之量的化合物I-8、或其溶劑化物、或其結晶形式，其中該等百分比係基於組合物之總重量。在一些實施例中，包含化合物I-8、或其溶劑化物、或其結晶形式之組合物含有不超過約0.40、不超過約0.35、不超過約0.3、不超過約0.25、不超過約0.2、不超過約0.15、不超過約0.10或不超過約0.05重量百分比之任何單一雜質，其中該等百分比係基於組合物之總重量。

在一些實施例中，組合物包含相對於HPLC層析圖總面積至少約95、95.5、96、96.5、97、97.5、98.0、98.5、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9 HPLC面積百分比之量的化合物I-8、或其溶劑化物、或其結晶形式。在一些實施例中，包含化合物I-8、或其溶劑化物、或其結晶形式之組合物含有相對於HPLC層析圖總面積不超過約0.4、不超過約0.35、不超過約0.3、不超過約0.25、不超過約0.2、不超過約0.15、不超過約0.10或不超過約0.05 HPLC面積百分比之任何單一雜質。

對於化合物I-8所描繪之結構亦意在包括化合物I-8之所有互變異構物形式。另外，本文所描繪之結構亦意在包括不同之處僅在於存在一或多個同位素富集原子之化合物。舉例而言，具有本發明結構的除了經氘或氚置換氫或經 ¹³C或 ¹⁴C富集之碳置換碳的化合物係在本揭示案之範疇內。

在其他實施例中，組合物包含基本上不含非晶質化合物I-8之化合物I-8之結晶固體。如本文所用，術語「基本上不含非晶質化合物I-8」係指化合物或組合物不包含顯著量之非晶質化合物I-8。在某些實施例中，組合物包含至少約95重量%之結晶化合物I-8。在某些實施例中，組合物包含至少約99重量%之結晶化合物I-8。

在一些實施例中，化合物I-8之固體結晶形式係形式A。在一些實施例中，化合物I-8之形式A之特徵可以在於具有至少兩個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由約5.3 2θ、約18.8 2θ及約22.9 2θ組成之群。在一些實施例中，化合物I-8之形式A之特徵在於具有至少兩個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約5.3 2θ、約18.8 2θ、約22.9 2θ、約10.6 2θ、約24.9 2θ、約17.2 2θ及約18.6 2θ。在一些實施例中，化合物I-8之形式A之特徵在於具有至少三個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約5.3 2θ、約18.8 2θ、約22.9 2θ、約10.6 2θ、約24.9 2θ、約17.2 2θ及約18.6 2θ。在一些實施例中，化合物I-8之形式A之特徵在於具有至少四個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約5.3 2θ、約18.8 2θ、約22.9 2θ、約10.6 2θ、約24.9 2θ、約17.2 2θ及約18.6 2θ。在一些實施例中，化合物I-8之形式A之特徵在於具有至少五個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約5.3 2θ、約18.8 2θ、約22.9 2θ、約10.6 2θ、約24.9 2θ、約17.2 2θ及約18.6 2θ。在一些實施例中，化合物I-8之形式A之特徵在於具有至少六個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約5.3 2θ、約18.8 2θ、約22.9 2θ、約10.6 2θ、約24.9 2θ、約17.2 2θ及約18.6 2θ。

在某些實施例中，化合物I-8之形式A具有基本上類似於圖23中描繪者之X射線繞射圖。在一些實施例中，化合物I-8之形式A之特徵在於具有至少兩個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表11中列出之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-8之形式A之特徵在於具有至少三個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表11中列出之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-8之形式A之特徵在於具有至少四個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表11中列出之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-8之形式A之特徵在於具有至少五個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表11中列出之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-8之形式A之特徵在於具有至少六個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表11中列出之峰組成之群。

在某些實施例中，化合物I-8之固體結晶形式具有基本上類似於圖23中描繪之圖中任一者之X射線繞射圖。 化合物 I-9

在一些實施例中，式(I)化合物係化合物I-9： I-9，或其溶劑化物。

在另一個實施例中，式(I)化合物係化合物I-9，其係麥芽醇共晶。

在一些實施例中，化合物I-9係結晶固體。在一些實施例中，化合物I-9係非晶質固體形式及結晶固體形式之混合物。

在一些實施例中，本揭示案提供一種基本上不含雜質之形式之化合物I-9。如本文所用，術語「基本上不含雜質」係指化合物或組合物不含顯著量之外來物質。此類外來物質可包括不同形式之化合物I-9、殘留溶劑或可能由化合物I-9之製備及/或分離產生之任何其他雜質。

在一些實施例中，組合物包含至少約95、95.5、96、96.5、97、97.5、98.0、98.5、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9重量百分比之量的化合物I-9、或其溶劑化物、或其結晶形式，其中該等百分比係基於組合物之總重量。在一些實施例中，包含化合物I-9、或其溶劑化物、或其結晶形式之組合物含有不超過約0.40、不超過約0.35、不超過約0.3、不超過約0.25、不超過約0.2、不超過約0.15、不超過約0.10或不超過約0.05重量百分比之任何單一雜質，其中該等百分比係基於組合物之總重量。

在一些實施例中，組合物包含相對於HPLC層析圖總面積至少約95、95.5、96、96.5、97、97.5、98.0、98.5、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9 HPLC面積百分比之量的化合物I-9、或其溶劑化物、或其結晶形式。在一些實施例中，包含化合物I-9、或其溶劑化物、或其結晶形式之組合物含有相對於HPLC層析圖總面積不超過約0.4、不超過約0.35、不超過約0.3、不超過約0.25、不超過約0.2、不超過約0.15、不超過約0.10或不超過約0.05 HPLC面積百分比之任何單一雜質。

對於化合物I-9所描繪之結構亦意在包括化合物I-9之所有互變異構物形式。另外，本文所描繪之結構亦意在包括不同之處僅在於存在一或多個同位素富集原子之化合物。舉例而言，具有本發明結構的除了經氘或氚置換氫或經 ¹³C或 ¹⁴C富集之碳置換碳的化合物係在本揭示案之範疇內。

在其他實施例中，組合物包含基本上不含非晶質化合物I-9之化合物I-9之結晶固體。如本文所用，術語「基本上不含非晶質化合物I-9」係指化合物或組合物不包含顯著量之非晶質化合物I-9。在某些實施例中，組合物包含至少約95重量%之結晶化合物I-9。在某些實施例中，組合物包含至少約99重量%之結晶化合物I-9。

在一些實施例中，化合物I-9之固體結晶形式係形式A。在一些實施例中，化合物I-9之形式A之特徵可以在於具有至少兩個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由約17.7 2θ、約20.1 2θ及約24.1 2θ組成之群。在一些實施例中，化合物I-9之形式A之特徵在於具有至少兩個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約17.7 2θ、約20.1 2θ、約24.1 2θ、約23.5 2θ、約13.3 2θ、約18.2 2θ及約25.7 2θ。在一些實施例中，化合物I-9之形式A之特徵在於具有至少三個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約17.7 2θ、約20.1 2θ、約24.1 2θ、約23.5 2θ、約13.3 2θ、約18.2 2θ及約25.7 2θ。在一些實施例中，化合物I-9之形式A之特徵在於具有至少四個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約17.7 2θ、約20.1 2θ、約24.1 2θ、約23.5 2θ、約13.3 2θ、約18.2 2θ及約25.7 2θ。在一些實施例中，化合物I-9之形式A之特徵在於具有至少五個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約17.7 2θ、約20.1 2θ、約24.1 2θ、約23.5 2θ、約13.3 2θ、約18.2 2θ及約25.7 2θ。在一些實施例中，化合物I-9之形式A之特徵在於具有至少六個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約17.7 2θ、約20.1 2θ、約24.1 2θ、約23.5 2θ、約13.3 2θ、約18.2 2θ及約25.7 2θ。

在某些實施例中，化合物I-9之形式A具有基本上類似於圖24中描繪者之X射線繞射圖。在一些實施例中，化合物I-9之形式A之特徵在於具有至少兩個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表12中列出之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-9之形式A之特徵在於具有至少三個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表12中列出之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-9之形式A之特徵在於具有至少四個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表12中列出之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-9之形式A之特徵在於具有至少五個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表12中列出之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-9之形式A之特徵在於具有至少六個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表12中列出之峰組成之群。

在某些實施例中，化合物I-9之固體結晶形式具有基本上類似於圖24中描繪之圖中任一者之X射線繞射圖。 化合物 I-10

在一些實施例中，式(I)化合物係化合物I-10： I-10，或其溶劑化物。

在另一個實施例中，式(I)化合物係化合物I-10，其係L-脯胺酸共晶。

在一些實施例中，化合物I-10係結晶固體。在一些實施例中，化合物I-10係非晶質固體形式及結晶固體形式之混合物。

在一些實施例中，本揭示案提供一種基本上不含雜質之形式之化合物I-10。如本文所用，術語「基本上不含雜質」係指化合物或組合物不含顯著量之外來物質。此類外來物質可包括不同形式之化合物I-10、殘留溶劑或可能由化合物I-10之製備及/或分離產生之任何其他雜質。

在一些實施例中，組合物包含至少約95、95.5、96、96.5、97、97.5、98.0、98.5、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9重量百分比之量的化合物I-10、或其溶劑化物、或其結晶形式，其中該等百分比係基於組合物之總重量。在一些實施例中，包含化合物I-10、或其溶劑化物、或其結晶形式之組合物含有不超過約0.40、不超過約0.35、不超過約0.3、不超過約0.25、不超過約0.2、不超過約0.15、不超過約0.10或不超過約0.05重量百分比之任何單一雜質，其中該等百分比係基於組合物之總重量。

在一些實施例中，組合物包含相對於HPLC層析圖總面積至少約95、95.5、96、96.5、97、97.5、98.0、98.5、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9 HPLC面積百分比之量的化合物I-10、或其溶劑化物、或其結晶形式。在一些實施例中，包含化合物I-10、或其溶劑化物、或其結晶形式之組合物含有相對於HPLC層析圖總面積不超過約0.4、不超過約0.35、不超過約0.3、不超過約0.25、不超過約0.2、不超過約0.15、不超過約0.10或不超過約0.05 HPLC面積百分比之任何單一雜質。

對於化合物I-10所描繪之結構亦意在包括化合物I-10之所有互變異構物形式。另外，本文所描繪之結構亦意在包括不同之處僅在於存在一或多個同位素富集原子之化合物。舉例而言，具有本發明結構的除了經氘或氚置換氫或經 ¹³C或 ¹⁴C富集之碳置換碳的化合物係在本揭示案之範疇內。

在其他實施例中，組合物包含基本上不含非晶質化合物I-10之化合物I-10之結晶固體。如本文所用，術語「基本上不含非晶質化合物I-10」係指化合物或組合物不包含顯著量之非晶質化合物I-10。在某些實施例中，組合物包含至少約95重量%之結晶化合物I-10。在某些實施例中，組合物包含至少約99重量%之結晶化合物I-10。

在一些實施例中，化合物I-10之固體結晶形式係形式A。在一些實施例中，化合物I-10之形式A之特徵可以在於具有至少兩個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由約7.1 2θ、約10.7 2θ及約6.2 2θ組成之群。在一些實施例中，化合物I-10之形式A之特徵在於具有至少兩個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約7.1 2θ、約10.7 2θ、約6.2 2θ、約20.1 2θ、約18.2 2θ、約21.5 2θ及約21.8 2θ。在一些實施例中，化合物I-10之形式A之特徵在於具有至少三個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約7.1 2θ、約10.7 2θ、約6.2 2θ、約20.1 2θ、約18.2 2θ、約21.5 2θ及約21.8 2θ。在一些實施例中，化合物I-10之形式A之特徵在於具有至少四個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約7.1 2θ、約10.7 2θ、約6.2 2θ、約20.1 2θ、約18.2 2θ、約21.5 2θ及約21.8 2θ。在一些實施例中，化合物I-10之形式A之特徵在於具有至少五個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約7.1 2θ、約10.7 2θ、約6.2 2θ、約20.1 2θ、約18.2 2θ、約21.5 2θ及約21.8 2θ。在一些實施例中，化合物I-10之形式A之特徵在於具有至少六個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約7.1 2θ、約10.7 2θ、約6.2 2θ、約20.1 2θ、約18.2 2θ、約21.5 2θ及約21.8 2θ。

在某些實施例中，化合物I-10之形式A具有基本上類似於圖25中描繪者之X射線繞射圖。在一些實施例中，化合物I-10之形式A之特徵在於具有至少兩個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表13中列出之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-10之形式A之特徵在於具有至少三個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表13中列出之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-10之形式A之特徵在於具有至少四個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表13中列出之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-10之形式A之特徵在於具有至少五個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表13中列出之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-10之形式A之特徵在於具有至少六個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表13中列出之峰組成之群。

在某些實施例中，化合物I-10之固體結晶形式具有基本上類似於圖25中描繪之圖中任一者之X射線繞射圖。 化合物 I-11

在一些實施例中，式(I)化合物係化合物I-11： I-11，或其溶劑化物。

在另一個實施例中，式(I)化合物係化合物I-11，其係4-胺基苯甲酸共晶。

在一些實施例中，化合物I-11係結晶固體。在一些實施例中，化合物I-11係非晶質固體形式及結晶固體形式之混合物。

在一些實施例中，本揭示案提供一種基本上不含雜質之形式之化合物I-11。如本文所用，術語「基本上不含雜質」係指化合物或組合物不含顯著量之外來物質。此類外來物質可包括不同形式之化合物I-11、殘留溶劑或可能由化合物I-11之製備及/或分離產生之任何其他雜質。

在一些實施例中，組合物包含至少約95、95.5、96、96.5、97、97.5、98.0、98.5、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9重量百分比之量的化合物I-11、或其溶劑化物、或其結晶形式，其中該等百分比係基於組合物之總重量。在一些實施例中，包含化合物I-11、或其溶劑化物、或其結晶形式之組合物含有不超過約0.40、不超過約0.35、不超過約0.3、不超過約0.25、不超過約0.2、不超過約0.15、不超過約0.10或不超過約0.05重量百分比之任何單一雜質，其中該等百分比係基於組合物之總重量。

在一些實施例中，組合物包含相對於HPLC層析圖總面積至少約95、95.5、96、96.5、97、97.5、98.0、98.5、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9 HPLC面積百分比之量的化合物I-11、或其溶劑化物、或其結晶形式。在一些實施例中，包含化合物I-11、或其溶劑化物、或其結晶形式之組合物含有相對於HPLC層析圖總面積不超過約0.4、不超過約0.35、不超過約0.3、不超過約0.25、不超過約0.2、不超過約0.15、不超過約0.10或不超過約0.05 HPLC面積百分比之任何單一雜質。

對於化合物I-11所描繪之結構亦意在包括化合物I-11之所有互變異構物形式。另外，本文所描繪之結構亦意在包括不同之處僅在於存在一或多個同位素富集原子之化合物。舉例而言，具有本發明結構的除了經氘或氚置換氫或經 ¹³C或 ¹⁴C富集之碳置換碳的化合物係在本揭示案之範疇內。

在其他實施例中，組合物包含基本上不含非晶質化合物I-11之化合物I-11之結晶固體。如本文所用，術語「基本上不含非晶質化合物I-11」係指化合物或組合物不包含顯著量之非晶質化合物I-11。在某些實施例中，組合物包含至少約95重量%之結晶化合物I-11。在某些實施例中，組合物包含至少約99重量%之結晶化合物I-11。

在一些實施例中，化合物I-11之固體結晶形式係形式A。在一些實施例中，化合物I-11之形式A之特徵可以在於具有至少兩個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由約20.8 2θ、約20.1 2θ及約5.4 2θ組成之群。在一些實施例中，化合物I-11之形式A之特徵在於具有至少兩個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約20.8 2θ、約20.1 2θ、約5.4 2θ、約20.1 2θ、約24.0 2θ、約24.7 2θ及約4.9 2θ。在一些實施例中，化合物I-11之形式A之特徵在於具有至少三個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約20.8 2θ、約20.1 2θ、約5.4 2θ、約20.1 2θ、約24.0 2θ、約24.7 2θ及約4.9 2θ。在一些實施例中，化合物I-11之形式A之特徵在於具有至少四個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約20.8 2θ、約20.1 2θ、約5.4 2θ、約20.1 2θ、約24.0 2θ、約24.7 2θ及約4.9 2θ。在一些實施例中，化合物I-11之形式A之特徵在於具有至少五個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約20.8 2θ、約20.1 2θ、約5.4 2θ、約20.1 2θ、約24.0 2θ、約24.7 2θ及約4.9 2θ。在一些實施例中，化合物I-11之形式A之特徵在於具有至少六個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約7.1 2θ、約10.7 2θ、約6.2 2θ、約20.1 2θ、約18.2 2θ、約21.5 2θ及約21.8 2θ。

在某些實施例中，化合物I-11之形式A具有基本上類似於圖26中描繪者之X射線繞射圖。在一些實施例中，化合物I-11之形式A之特徵在於具有至少兩個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表14中列出之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-11之形式A之特徵在於具有至少三個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表14中列出之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-11之形式A之特徵在於具有至少四個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表14中列出之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-11之形式A之特徵在於具有至少五個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表14中列出之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-11之形式A之特徵在於具有至少六個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表14中列出之峰組成之群。

在某些實施例中，化合物I-11之固體結晶形式具有基本上類似於圖25中描繪之圖中任一者之X射線繞射圖。

在一些實施例中，化合物I-11之固體結晶形式係形式B。在一些實施例中，化合物I-11之形式B之特徵可以在於具有至少兩個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由約20.2 2θ、約24.1 2θ及約4.9 2θ組成之群。在一些實施例中，化合物I-11之形式B之特徵在於具有至少兩個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約20.2 2θ、約24.1 2θ、約4.9 2θ、約23.2 2θ、約12.7 2θ、約17.0 2θ及約16.3 2θ。在一些實施例中，化合物I-11之形式B之特徵在於具有至少三個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約20.2 2θ、約24.1 2θ、約4.9 2θ、約23.2 2θ、約12.7 2θ、約17.0 2θ及約16.3 2θ。在一些實施例中，化合物I-11之形式B之特徵在於具有至少四個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約20.2 2θ、約24.1 2θ、約4.9 2θ、約23.2 2θ、約12.7 2θ、約17.0 2θ及約16.3 2θ。在一些實施例中，化合物I-11之形式B之特徵在於具有至少五個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約20.2 2θ、約24.1 2θ、約4.9 2θ、約23.2 2θ、約12.7 2θ、約17.0 2θ及約16.3 2θ。在一些實施例中，化合物I-11之形式B之特徵在於具有至少六個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由以下組成之群：約20.2 2θ、約24.1 2θ、約4.9 2θ、約23.2 2θ、約12.7 2θ、約17.0 2θ及約16.3 2θ。

在某些實施例中，化合物I-11之形式B具有基本上類似於圖27中描繪者之X射線繞射圖。在一些實施例中，化合物I-11之形式B之特徵在於具有至少兩個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表15中列出之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-11之形式B之特徵在於具有至少三個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表15中列出之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-11之形式B之特徵在於具有至少四個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表15中列出之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-11之形式B之特徵在於具有至少五個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表15中列出之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-11之形式B之特徵在於具有至少六個以2θ度為單位之特徵峰的粉末X射線繞射圖，各特徵峰選自由表15中列出之峰組成之群。

在某些實施例中，化合物I-11之固體結晶形式具有基本上類似於圖27中描繪之圖中任一者之X射線繞射圖。方法

本文所述之化合物及組合物通常可用於抑制激酶或其突變體。在一些實施例中，經本文所述之化合物及組合物抑制之激酶係週期蛋白依賴型激酶(CDK)。在一些實施例中，經本文所述之化合物及組合物抑制之激酶係CDK1、CDK2、CDK4及CDK6中之一或多者。在一些實施例中，經本文所述之化合物及組合物抑制之激酶係CDK2。

本揭示案之化合物或組合物可用於受益於CDK2酶之抑制的應用中。例如，本文所述之CDK2抑制劑通常可用於治療增殖性疾病。

已知CDK2係許多癌症類型之腫瘤發生及增殖之因子，該等癌症類型包括肺癌、肝癌、結腸癌及乳癌(Opyrchal, Int J Oncol 2014；Shi, PLoS One 2015；Lim, Cancer Prev Res 2014)。有證據表明，CDK2在功能上與多種癌細胞之過度增殖相關，且係癌症療法之潛在治療靶標(Chohan, Curr Med Chem 2015)。

CDK2在乳腺上皮細胞之惡性轉化中發揮作用。抑制CDK2活性可以有效抑制人類乳癌細胞之增殖(Ali, Cancer Res 2009)。週期蛋白D1/CDK2融合蛋白形式之活性CDK2會誘導含有侵襲性成分之腫瘤，該成分表現出與人類基底樣腫瘤及腫瘤衍生細胞株相同之多種特徵(Corsino, Neoplasia 2008)。在人類乳癌細胞株中偵測到週期蛋白D1/CDK2複合物(Sweeney, Oncogene 1998)，且此等複合物之水準與週期蛋白D1過表現之程度密切相關。

藉由篩查原發性、轉移性、復發性及良性卵巢腫瘤，研究週期蛋白E及其相關激酶CDK2在卵巢癌中之作用。藉由基因擴增，在所分析之病例之21%中週期蛋白E經擴增且在6.4%中CDK2經擴增。此外，在所測試之卵巢腫瘤之29.5%中週期蛋白E RNA過表現，且在6.5%中CDK2過表現。與轉移性及復發性疾病相比，週期蛋白E及CDK2主要在原發性卵巢癌中過表現(分別為32%及10%) (Marone, Int J Cancer 1998)。

已發現CDK2表現在神經膠質瘤中，特別在多形性神經膠質母細胞瘤(GBM)中顯著升高，且在功能上係GBM細胞增殖及腫瘤發生所必需的(Wang, Transl Oncol 2016)。已發現CDK2表現在GBM腫瘤中顯著富集，且在功能上係 活體外及 活體內腫瘤增殖所必需的。此外，高CDK2表現與GBM患者預後不良相關。放射抵抗係GBM患者臨床預後不良及腫瘤復發之主要因素。已發現CDK2係放療後GBM中上調最多之激酶編碼基因之一。CDK2依賴性放射抗性對於GBM腫瘤發生及治療性治療後復發係必不可少的( 同上)。

在人類膽管癌組織中觀測到CDK2表現水準升高，其中凋亡相關蛋白1依賴性抑制的CDK2誘導細胞週期停滯並抑制腫瘤生長(Zheng, Oncol Rep 2016)。

在口腔鱗狀細胞癌(SCC)中之CDK2過表現可能會升高pRB磷酸化，並使癌細胞更快進入S期。在口腔SCC之臨床病理學調查中，在低分化病變中CDK2表現之發生率較高，且與腫瘤侵襲方式、淋巴結轉移及存活相關，提示CDK2表現之變化與口腔癌進展相關(Mihara, Jpn J Cancer Res 2001)。CDK2表現與淋巴結轉移、腫瘤分化、腫瘤侵襲方式及較短存活期顯著相關。因此，CDK2表現增加係口腔癌進展之因素及患者預後之陰性預測標記物( 同上)。

已發現CDK2在非小細胞肺癌之細胞增殖中發揮作用(Kawana, Am J Pathol 1998)。亦已發現CDK2在前列腺癌之細胞增殖中發揮作用(Flores, Endocrinology 2010)。

可在 活體外、 活體內或細胞株中檢定本文所述之化合物作為CDK激酶(例如，CDK2)或其突變體之抑制劑的活性。 活體外檢定包括確定對經活化CDK2或其突變體之磷酸化活性及/或後續功能結果或ATP酶活性之抑制的檢定。替代性 活體外檢定可定量抑制劑與CDK2結合之能力。可以藉由在結合前放射性標記抑制劑、分離抑制劑/CDK2複合物並測定經結合之放射性標記之量來量測抑制劑結合。或者，可以藉由運行競爭實驗來確定抑制劑結合，在該競爭實驗中新抑制劑與結合至已知放射性配體之CDK2一起溫育。可用於檢定CDK2抑制劑之代表性 活體外及 活體內檢定包括本文所述之專利及科學出版物中描述及揭示之彼等檢定。用於檢定本文所述之化合物作為CDK2或其突變體之抑制劑之詳細條件在以下實例中闡述。 病症治療

所提供之化合物係CDK2之抑制劑並因此可用於治療與CDK2或其突變體之活性相關之一或多種病症。因此，在某些實施例中，本揭示案提供了一種治療個體中經CDK2介導之病症的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量的本文所述之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、或前述任一者之醫藥學上可接受之組合物。在某些實施例中，本揭示案提供了一種治療個體中經CDK2介導之病症的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量的本文所述之化合物、或其醫藥學上可接受之組合物。

如本文所用，術語「經CDK2介導之」病症、疾病及/或疾患意指已知CDK2或其突變體在其中起作用之任何疾病或其他有害疾患。因此，本揭示案之另一個實施例係關於治療已知CDK2或其突變體在其中起作用之一或多種疾病或減輕其嚴重性。此類經CDK2介導之病症包括但不限於增殖性病症(例如癌症)。

在一些實施例中，本揭示案提供了一種用於治療一或多種病症之方法，其中該等病症選自增殖性病症及顱縫早閉症候群(craniosynostotic syndrome)，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量的本揭示案之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、或前述任一者之醫藥學上可接受之組合物。在一些實施例中，本揭示案提供了一種用於治療一或多種病症之方法，其中該等病症選自增殖性病症及顱縫早閉症候群，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量的本揭示案之化合物、或其醫藥學上可接受之組合物。

在一些實施例中，該病症與CDK2傳訊相關。已知CDK2具有多個上游及下游傳訊途徑，且CDK2之抑制可用於治療與彼等途徑內之異常傳訊相關之病症。在一些實施例中，該病症與週期蛋白E、週期蛋白E1或視網膜母細胞瘤蛋白(RB)傳訊相關。

在一些實施例中，治療方法包含以下步驟：(i)鑑定需要此類治療之個體；(ii)提供所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及(iii)投與治療有效量之該提供之化合物以治療、抑制及/或預防需要此類治療之個體之疾病狀態或疾患。

在一些實施例中，治療方法包含以下步驟：(i)鑑定需要此類治療之個體；(ii)提供包含所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物；及(iii)投與治療有效量之該組合物以治療、抑制及/或預防需要此類治療之個體之疾病狀態或疾患。

本揭示案之另一態樣提供了一種根據本文定義之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、或前述任一者之醫藥組合物，其用於治療本文所述之病症。本揭示案之另一態樣提供了一種根據本文定義之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、或前述任一者之醫藥組合物用於治療本文所述之病症的用途。類似地，本揭示案提供了一種根據本文定義之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽用於製備用於治療本文所述之病症之藥物中的用途。 增殖性病症

在一些實施例中，病症係增殖性病症。在一些實施例中，增殖性病症係癌症。在一些實施例中，增殖性病症係卵巢癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌或其組合。在一些實施例中，增殖性病症係白血病。在一些實施例中，增殖性病症係乳癌。在一些實施例中，增殖性病症係肺癌。在一些實施例中，增殖性病症係結腸直腸癌。

在一些實施例中，增殖性病症係乳癌、前列腺癌、肺鱗狀細胞癌、甲狀腺癌、胃癌、卵巢癌、直腸癌、子宮內膜癌、非小細胞肺癌或膀胱癌。在一些實施例中，增殖性病症係肝內膽管癌、肝細胞癌、乳癌、前列腺癌、肺鱗狀細胞癌、甲狀腺癌、胃癌或卵巢癌。在一些實施例中，增殖性病症係胃癌、乳癌、三陰性乳癌或直腸癌。在一些實施例中，增殖性病症係子宮內膜癌、非小細胞肺癌、肺鱗狀細胞癌、胃癌、乳癌或尿路上皮癌。

在一些實施例中，該病症係卵巢癌、子宮內膜癌、胃癌(gastric cancer)、乳癌、肺癌、膀胱癌、宮頸癌、胃癌(stomach cancer)、肉瘤癌、肝癌、食道癌、喉癌、多發性骨髓瘤、結腸直腸癌、直腸癌、皮膚癌或胰臟癌。在一些實施例中，膀胱癌係尿路上皮癌。在一些實施例中，肝癌係肝細胞癌。在一些實施例中，肺癌係肺鱗狀細胞癌或非小細胞肺癌。在一些實施例中，喉癌係喉鱗狀細胞癌。在一些實施例中，皮膚癌係黑色素瘤。

在一些實施例中，增殖性病症與CDK2或週期蛋白E之失調相關。在一些實施例中，CDK2之失調係CDK2或週期蛋白E之過表現。在一些實施例中，週期蛋白E之失調係CDK2或週期蛋白E之過表現。在一些實施例中，增殖性病症與CDK2及週期蛋白E之失調相關。在一些實施例中，CDK2及週期蛋白E之失調係CDK2及週期蛋白E之過表現。

在一些實施例中，增殖性病症與CDK2中之一或多種活化突變相關。在一些實施例中，CDK2中之活化突變係細胞內激酶域及細胞外域中一或多者之突變。在一些實施例中，CDK2中之活化突變係細胞內激酶域之突變。 投與途徑及劑型

根據本揭示案之方法，可以使用有效用於治療病症(亦即，增殖性病症或顱縫早閉症候群)或減輕其嚴重性之任何量及任何投與途徑投與化合物及組合物。所需之確切量將因個體而異，此取決於個體之物種、年齡及一般狀況、感染之嚴重性、特定藥劑、其投與方式及類似因素。為便於投與及劑量均勻，本文所述之化合物較佳調配成單位劑型。如本文所用，表述「單位劑型」係指適於治療患者之劑之物理離散單元。然而，應理解，本揭示案之化合物及組合物之總日用量將由主治醫師在合理醫學判斷之範疇內決定。任何特定患者或生物體之特定有效劑量水準將取決於多種因素，包括所治療之病症及病症之嚴重性；所採用之特定化合物之活性；所採用之特定組合物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；所採用之特定化合物之投與時間、投與途徑及排泄速率；治療之持續時間；與所採用之特定化合物組合或一致使用之藥物；及醫學技術中熟知之類似因素。

本文所述之醫藥學上可接受之組合物可以口服、直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(如藉由粉劑、軟膏或滴劑)、經頰、作為口腔或鼻噴霧劑或類似者向人類及其他動物投與。在某些實施例中，本文所述之化合物可以每天約0.01 mg/kg至約50 mg/kg、較佳約1 mg/kg至約25 mg/kg個體體重之劑量水準口服或非經腸投與，每天一或多次，以獲得所需治療效果。

用於口服投與之液體劑型包括但不限於醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物以外，液體劑型亦可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(特別為棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇脂肪酸酯，及其混合物。除惰性稀釋劑之外，口服組合物亦可包括佐劑，諸如潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。

可根據此項技術中已知之技術，使用適合的分散劑或潤濕劑及懸浮劑調配可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑亦可係在無毒的非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如作為1,3-丁二醇中之溶液。可採用之可接受之媒劑及溶劑有水、林格氏溶液(Ringer's solution，U.S.P.)及等張氯化鈉溶液。另外，無菌非揮發性油通常用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和非揮發性油，包括合成甘油單酯或甘油二酯。此外，脂肪酸諸如油酸亦用於製備註射劑。

可注射調配物可例如藉由經細菌截留過濾器過濾，或藉由摻入無菌固體組合物形式之滅菌劑進行滅菌，該等滅菌劑可在使用前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。

為延長本文所述之化合物之作用，通常需要減緩來自皮下或肌肉內注射之化合物之吸收。此可藉由使用具有不良水溶性之結晶或非晶質材料之液體懸浮液來實現。化合物之吸收速率進而取決於其溶解速率，而溶解速率繼而可取決於晶體大小及結晶形式。或者，非經腸投與之化合物形式之延遲吸收係藉由將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來實現。藉由在可生物降解之聚合物，諸如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物之微囊基質來製得可注射儲庫形式。根據化合物與聚合物之比率及所採用之特定聚合物之性質，可控制化合物之釋放速率。其他可生物降解之聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。亦藉由將化合物包埋於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備儲庫可注射調配物。

用於直腸或陰道投與之組合物較佳係栓劑，其可藉由將本文所述之化合物與適合的非刺激性賦形劑或載劑，諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合來製備，該等賦形劑或載劑在周圍溫度下為固體，但在體溫下為液體且因此在直腸或陰道腔中熔融並釋放活性化合物。

用於口服投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉劑及顆粒。在此類固體劑型中，活性化合物與至少一種惰性之醫藥學上可接受之賦形劑或載劑混合，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣；及/或a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶液阻滯劑，諸如石蠟；f)吸收促進劑，諸如四級銨化合物；g)潤濕劑，諸如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。

類似類型之固體組合物亦可用作軟及硬填充明膠膠囊中之填充劑，使用諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇及類似物之賦形劑。錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可用包衣及殼製備，諸如腸溶包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。該等劑型可視情況含有遮光劑且亦可具有如下組成：其僅或優先在腸道之某個部分中，視情況以延遲方式釋放活性成分。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。類似類型之固體組合物亦可用作軟及硬填充明膠膠囊中之填充劑，使用諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇及類似物之賦形劑。

活性化合物亦呈具有如上文所提及之一或多種賦形劑之微囊化形式。錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可用包衣及殼製備，諸如腸溶包衣、控釋包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。在此類固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑，諸如蔗糖、乳糖或澱粉混合。此類劑型亦可按照常規實踐包含除惰性稀釋劑以外之額外物質，例如壓錠潤滑劑及其他壓錠助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。該等劑型可視情況含有遮光劑且亦可具有如下組成：其僅或優先在腸道之某個部分中，視情況以延遲方式釋放活性成分。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。

用於局部或經皮投與本文所述之化合物之劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、粉劑、溶液、氣霧劑、吸入劑或貼片。如有需要，活性組分在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及任何所需防腐劑或緩衝劑混合。亦預期眼用調配物、滴耳劑及滴眼劑處於本揭示案之範疇內。另外，本揭示案預期使用經皮貼片，其具有向身體提供化合物之受控遞送之附加優點。可藉由將化合物溶解或分散於適當介質中來製得此類劑型。吸收促進劑亦可用於增加化合物穿過皮膚之通量。可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制速率。 劑量及治療方案

根據本揭示案之方法，將本揭示案之化合物以治療有效量向個體投與，例如以減輕或改善個體之病症之症狀。該量很容易由熟悉此項技藝者基於已知程序來確定，包括 對活體內建立之滴定曲線之分析以及本文所揭示之方法及檢定。

在一些實施例中，該等方法包含投與治療有效劑量之本揭示案之化合物。在一些實施例中，治療有效劑量係至少約0.0001 mg/kg體重、至少約0.001 mg/kg體重、至少約0.01 mg/kg體重、至少約0.05 mg/kg體重、至少約0.1 mg/kg體重、至少約0.25 mg/kg體重、至少約0.3 mg/kg體重、至少約0.5 mg/kg體重、至少約0.75 mg/kg體重、至少約1 mg/kg體重、至少約2 mg/kg體重、至少約3 mg/kg體重、至少約4 mg/kg體重、至少約5 mg/kg體重、至少約6 mg/kg體重、至少約7 mg/kg體重、至少約8 mg/kg體重、至少約9 mg/kg體重、至少約10 mg/kg體重、至少約15 mg/kg體重、至少約20 mg/kg體重、至少約25 mg/kg體重、至少約30 mg/kg體重、至少約40 mg/kg體重、至少約50 mg/kg體重、至少約75 mg/kg體重、至少約100 mg/kg體重、至少約200 mg/kg體重、至少約250 mg/kg體重、至少約300 mg/kg體重、至少約350 mg/kg體重、至少約400 mg/kg體重、至少約450 mg/kg體重、至少約500 mg/kg體重、至少約550 mg/kg體重、至少約600 mg/kg體重、至少約650 mg/kg體重、至少約700 mg/kg體重、至少約750 mg/kg體重、至少約800 mg/kg體重、至少約900 mg/kg體重或至少約1000 mg/kg體重。應認識到，本文列出之任何劑量可構成劑量上限或下限，且可與任何其他劑量組合以構成包含上限及下限之劑量範圍。

在一些實施例中，治療有效劑量在約0.1 mg至約10 mg/kg體重、約0.1 mg至約6 mg/kg體重、約0.1 mg至約4 mg/kg體重、或約0.1 mg至約2 mg/kg體重之範圍內。

在一些實施例中，治療有效劑量在以下範圍內：約1至500 mg、約2至150 mg、約2至120 mg、約2至80 mg、約2至40 mg、約5至150 mg、約5至120 mg、約5至80 mg、約10至150 mg、約10至120 mg、約10至80 mg、約10至40 mg、約20至150 mg、約20至120 mg、約20至80 mg、約20至40 mg、約40至150 mg、約40至120 mg或約40至80 mg。

在一些實施例中，該等方法包含單次劑量或投與( 例如，作為單次注射或沉積)。或者，在一些實施例中，該等方法包含向有需要之個體每日一次、每日兩次、每日三次或每日四次投與，達約2至約28天、或約7至約10天、或約7至約15天、或更長之時間段。在一些實施例中，該等方法包含長期投與。在其他實施例中，該等方法包含在數週、數月、數年或數十年之進程內投與。在其他實施例中，該等方法包含在數週之進程內投與。在其他實施例中，該等方法包含在數月之進程內投與。在其他實施例中，該等方法包含在數年之進程內投與。在其他實施例中，該等方法包含在數十年之進程內投與。

經投與之劑量可以根據已知因素而變化，諸如活性成分之藥效動力學特徵及其投與方式及途徑；活性成分之投與時間；接受者之年齡、性別、健康狀況及體重；症狀之性質及程度；同時治療之種類、治療頻率及所需效果；及排泄率。此等均很容易確定且可以由技術人員用來調整或滴定劑量及/或給藥方案。 蛋白激酶之抑制

根據一個實施例，本揭示案係關於一種抑制生物樣品中之蛋白激酶活性的方法，其包含使該生物樣品與本文所述之化合物或包含該化合物之組合物接觸的步驟。

根據另一個實施例，本揭示案係關於一種抑制生物樣品中之CDK2或其突變體之活性的方法，其包含使該生物樣品與本文所述之化合物或包含該化合物之組合物接觸的步驟。在某些實施例中，本揭示案係關於一種可逆地抑制生物樣品中之CDK2或其突變體的方法，其包含使該生物樣品與本文所述之化合物或包含該化合物之組合物接觸的步驟。

在另一個實施例中，本揭示案提供了相對於CDK1、CDK4、CDK5、CDK6及CDK9中之一或多者選擇性抑制CDK2之方法。在一些實施例中，本文所述之化合物之選擇性係CDK1、CDK4、CDK5、CDK6及CDK9之超過5倍。在一些實施例中，本文所述之化合物之選擇性係CDK1、CDK4、CDK5、CDK6及CDK9之超過10倍。在一些實施例中，本文所述之化合物之選擇性係CDK1、CDK4、CDK5、CDK6及CDK9之超過50倍。在一些實施例中，本文所述之化合物之選擇性係CDK1、CDK4、CDK5、CDK6及CDK9之超過100倍。在一些實施例中，本文所述之化合物之選擇性係CDK1、CDK4、CDK5、CDK6及CDK9之超過200倍。

如本文所用，術語「生物樣品」包括但不限於細胞培養物或其提取物；自哺乳動物或其提取物獲得之活檢材料；及血液、唾液、尿液、糞便、精液、淚液或其他體液或其提取物。

生物樣品中CDK2(或其突變體)活性之抑制可用於熟悉此項技藝者已知之多種目的。此類目的之實例包括但不限於輸血、器官移植、生物樣本儲存及生物檢定。

本揭示案之另一個實施例係關於一種抑制患者之蛋白激酶活性的方法，其包含向該患者投與本文所述之化合物或包含該化合物之組合物的步驟。

根據另一個實施例，本揭示案係關於一種抑制患者中之CDK2或其突變體之活性的方法，其包含向該患者投與本文所述之化合物或包含該化合物之組合物的步驟。根據某些實施例，本揭示案係關於一種可逆地抑制患者中之一或多種CDK2或其突變體之活性的方法，其包含向該患者投與本文所述之化合物或包含該化合物之組合物的步驟。

根據另一個實施例，本揭示案提供一種用於治療有需要之患者中經CDK2或其突變體介導之病症的方法，該方法包含向該患者投與本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之組合物的步驟。本文詳細描述了此類病症。在一些實施例中，本揭示案提供一種用於治療有需要之患者中經CDK2或其突變體介導之病症的方法，該方法包含向該患者投與本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之組合物的步驟，其中該化合物可逆地抑制CDK2或其突變體。

根據另一個實施例，本揭示案提供了一種抑制個體中CDK2或其突變體之傳訊活性的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量的本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之組合物。在一些實施例中，本揭示案提供了一種抑制個體中之CDK2傳訊活性的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量的本文所述之化合物、或其醫藥學上可接受之組合物。

在一些實施例中，本揭示案提供一種用於治療有需要之患者中經CDK2或其突變體介導之病症的方法，該方法包含向該患者投與本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之組合物的步驟，其中該化合物可逆地抑制CDK2或其突變體。

在一些實施例中，患者係18歲或以上。在一些實施例中，患者患有標準治療難治之疾病。在一些實施例中，患者患有對標準治療無充分反應之疾病。在一些實施例中，患者患有不存在標準療法或治癒療法之疾病。在一些實施例中，患者不耐受或拒絕標準治療。

本文所述之化合物亦可以透過摻入催化CDK2破壞之劑中來抑制CDK2功能。例如，可以將化合物摻入蛋白水解靶向嵌合體(PROTAC)中。PROTAC係一種雙功能分子，其一部分能夠接合E3泛素連接酶，且另一部分能夠與靶蛋白結合，從而被細胞蛋白質量控制機制降解。向特定E3連接酶募集靶蛋白會導致其標記破壞(亦即泛素化)並隨後被蛋白酶體降解。可以使用任何E3連接酶。PROTAC中接合E3連接酶之部分經由由可變原子鏈組成之連接子連接到PROTAC中接合靶蛋白之部分。因此，向E3連接酶募集CDK2將導致CDK2蛋白破壞。可變原子鏈可包括例如環、雜原子及/或重複聚合單元。該可變原子鏈可以係剛性的或柔性的。可以使用有機合成技術中之標準技術將可變原子鏈連接至上述兩個部分。 組合療法

根據欲治療之特定病症、疾患或疾病，通常經投與以治療該疾患之額外治療劑可以與本文所述之化合物及組合物組合投與。如本文所用，通常經投與以治療特定疾病或病症之額外治療劑被認為「適於所治療之疾病或疾患」。

因此，在某些實施例中，治療方法包含投與本文所述之化合物或組合物與一或多種額外治療劑之組合。在某些其他實施例中，治療方法包含投與本文所述之化合物或組合物作為唯一治療劑。

在一些實施例中，本揭示案之化合物或組合物可以與其他治療及/或癌症療法組合使用。例如，本揭示案之化合物或組合物可以與以下但不限於以下組合使用：抗體、抗體-藥物結合物、激酶抑制劑、免疫調節劑及組蛋白去乙醯酶抑制劑。本揭示案之化合物或組合物亦可以與如WO 2018/057884、WO 2015/107495、WO 2018/172984、WO 2018/136265及WO 2021/222556；以及其中引用之參考文獻中所揭示之其他治療及/或癌症療法組合使用；該等專利及文獻各自以引用之方式整體併入本文。例如，SHP099、RLY1971、RMC-4550、RMC4630、JAB3068、JAB3312或TNO155。

在一些實施例中，本揭示案之化合物或組合物可以與下式之化合物：，或其醫藥學上可接受之鹽組合使用。

例如，本文所揭示之化合物(或含有該等化合物之醫藥組合物)可以單獨或與另一種治療劑組合用於治療一或多種本文提及之疾病。例如，式(I)化合物可以與以下劑組合使用：BCR-ABL抑制劑：甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)；鹽酸伊尼洛替尼(inilotinib hydrochloride)；尼洛替尼(nilotinib)；達沙替尼(dasatinib)；博舒替尼(bosutinib)；普納替尼(ponatinib)；巴氟替尼(bafetinib)；達努塞替(danusertib)；塞卡替尼(saracatinib)；N-[2-[(1S,4R)-6-[[4-(環丁基胺基)-5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]胺基]-1,2,3,4-四氫萘-1,4-亞胺-9-基]-2-側氧基乙基]-乙醯胺。ALK抑制劑：克唑替尼(crizotinib)；5-氯-N4-(2-(異丙基磺醯基)苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺、色瑞替尼(ceritinib)、阿來替尼(alectinib)、布加替尼(brigatinib)、恩曲西尼(entrecinib)。BRAF抑制劑：維莫非尼(vemurafenib)及達拉非尼(dabrafenib)。FGFR抑制劑：英菲替尼(infigratinib)、多韋替尼(dovitinib)、厄達替尼(erdafitinib)、BLU-554、AZD4547。FLT3抑制劑：果酸舒尼替尼(sunitinib malate)；米多斯替尼(midostaurin)；坦度替尼(tanutinib)；索拉非尼(sorafenib)、來他替尼(lestaurtinib)、奎紮替尼(quizartinib)及克萊拉尼(crenolanib)。KRAS抑制劑：MRTX849、AMG510。MEK抑制劑 - 曲美替尼(trametinib)、考比替尼(combimetinib)、賓美替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)。VEGF受體抑制劑：貝伐珠單抗(bevacizumab)、阿西替尼(axitinib)、阿柏西普(Aflibercept)、(N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]氫硫基]苯甲醯胺、丙胺酸布立尼布(brivanib alaninate) ((S)-((R)-1-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2,l-f][1,2,4]三嗪-6-基氧基)丙-2-基)2-胺基丙酸酯、莫特塞尼(motesanib) (N-(2,3-二氫-3,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)胺基]-3-吡啶甲醯胺、帕瑞肽(pasireotide)、索拉非尼。酪胺酸激酶抑制劑：鹽酸厄洛替尼(erlotinib hydrochloride)、利尼法尼(linifanib)、蘋果酸舒尼替尼、帕唑帕尼(pazopanib)。表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑：吉非替尼(Gefitnib)、奧希替尼(osimertinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)。HER2受體抑制劑：曲妥珠單抗(trastuzumab)、來那替尼(neratinib)、拉帕替尼(lapatinib)或二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)。MET抑制劑：克唑替尼、卡博替尼(cabozantinib)。CD20抗體：利妥昔單抗(rituximab)、托西莫單抗(tositumomab)、奧法木單抗(ofatumumab)。DNA合成抑制劑：卡培他濱(capecitabine)、鹽酸吉西他濱(gemcitabine hydrochloride)、奈拉濱(nelarabine)、羥基脲(hydroxycarbamide)。抗腫瘤劑：奧沙利鉑(oxaliplatin)。HER二聚化抑制劑：帕妥珠單抗(pertuzumab)。人類顆粒性白血球聚落刺激因子(G-CSF)調節劑：非格司亭(Filgrastim)。免疫調節劑：阿夫妥珠單抗(Afutuzumab)、來那度胺、沙利度胺。CD40抑制劑：達塞珠單抗(Dacetuzumab)。促凋亡受體促效劑(PARA)：杜拉樂明(Dulanermin)。熱休克蛋白(HSP)抑制劑：坦內黴素(Tanespimycin) (17-烯丙胺基-17-去甲氧基格爾德黴素)。刺蝟拮抗劑：2-氯-N-[4-氯-3-(2-吡啶基)苯基]-4-(甲磺醯基)-苯甲醯胺。蛋白酶體抑制劑：硼替佐米(Bortezomib)。PI3K抑制劑：4-[2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]mo膽鹼、2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-側氧基-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙氰基、布帕尼西(buparlisib)、泰尼西布(taselisib)、艾德拉尼(idelalisib)、度維利塞(duvelisib)、TGR 1202。磷脂酶A2抑制劑：阿那格雷(Anagrelide)。BCL-2抑制劑：4-[4-[[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己烯-1-基]甲基]-1-哌嗪基]-N-[[4-[[(1R)-3-(4-嗎啉基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基]胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基]磺醯基]苯甲醯胺。促分裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)抑制劑：XL-518。芳香酶抑制劑：依西美坦(Exemestane)、來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)、氟維司群(faslodex)、他莫昔芬(tamoxifen)。拓撲異構酶I抑制劑：伊立替康(Irinotecan)、鹽酸托泊替康(topotecan hydrochloride)。拓撲異構酶II抑制劑：依託泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)。mTOR抑制劑：西羅莫司(Temsirolimus)、地磷莫司(ridaforolimus)、依維莫司(everolimus)。破骨細胞性骨吸收抑制劑：1-羥基-2-咪唑-1-基-膦醯基乙基)膦酸一水合物。CD33抗體藥物結合物：吉姆圖珠單抗奧澤加明(Gemtuzumab ozogamicin)。CD22抗體藥物結合物：奧英妥珠單抗奧澤加明(Inotuzumab ozogamicin)。CD20抗體藥物結合物：替伊莫單抗(Ibritumomab tiuxetan)。生長抑素類似物：奧曲肽(octreotide)。合成介白素11 (IL-11)：奧普瑞介白素(oprelvekin)。合成紅血球生成素：達貝泊汀α(Darbepoetin alfa)。核因子κ B (RANK)抑制劑之受體活化劑：地諾單抗(Denosumab)。血小板生成素模擬肽：羅米司亭(Romiplostim)。細胞生長刺激劑：帕利非明(Palifemin)。抗胰島素樣生長因子1受體(IGF-1R)抗體：芬妥木單抗(Figitumumab)。抗CS1抗體：艾伯維單抗(Elotuzumab)。CD52抗體：阿崙單抗(Alemtuzumab)。CTLA-4抑制劑：曲美木單抗(Tremelimumab)、伊匹木單抗(ipilimumab)。PD1抑制劑：納武單抗(Nivolumab)；派姆單抗(pembrolizumab)；免疫黏附素；匹迪利珠單抗(Pidilizumab)；及AMP-224。PDL1抑制劑：MSB0010718C；YW243.55.S70、MPDL3280A；MEDI-4736、MSB-0010718C或MDX-1105。LAG-3抑制劑：BMS-986016。GITR促效劑：GITR融合蛋白及抗GITR抗體。組蛋白去乙醯酶抑制劑(HDI)：伏立諾他(Voninostat)。抗CTLA4抗體：曲美木單抗；及伊匹木單抗。烷化劑：替莫唑胺(Temozolomide)、放線菌素、美法崙(melphalan)、六甲蜜胺(altretamine)、卡莫司汀(carmustine)、苯達莫司汀(bendamustine)、白消安(busulfan)、卡鉑(carboplatin)、洛莫司汀(lomustine)、順鉑(cisplatin)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、達卡巴嗪(dacarbazine)、六甲蜜胺、異環磷醯胺(ifosfamide)、丙卡巴肼(procarbazine)、氮芥(mechlorethamine)、氮芥(mustine)及鹽酸氮芥、鏈佐星(streptozocin)，噻替派(thiotepa)。生物反應調節劑：卡介苗(bacillus calmette-guerin)、地尼介白素-白喉連接物(denileukin diftitox)。抗腫瘤抗生素：阿黴素(doxorubicin)、博萊黴素(bleomycin)、柔紅黴素(daunorubicin)、柔紅黴素脂質體(daunorubicin liposomal)、米托蒽醌(mitoxantrone)、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、絲裂黴素(mitomycin) C。抗微管劑：雌莫司汀(Estramustine)。組織蛋白酶K抑制劑：奧當卡替(Odanacatib)。埃博黴素B類似物：伊沙匹隆(Ixabepilone)。TpoR促效劑：艾曲波帕(Eltrombopag)。抗有絲分裂劑：多西紫杉醇(Docetaxel)。腎上腺類固醇抑制劑：胺麩精(aminoglutethimide)。抗雄激素：尼魯米特(Nilutamide)，雄激素受體抑制劑：恩雜魯胺(enzalutamide)、醋酸阿比特龍(abiraterone acetate)、奧特羅內(orteronel)、加萊特隆(galeterone)、賽維羅奈(seviteronel)、比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)。雄激素：氟甲睾酮(Fluoxymesterone)。CDK抑制劑：阿伏西地(Alvocidib)、帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)、曲拉西利(trilaciclib)、阿貝西尼(abemaciclib)。TRK抑制劑：恩曲替尼、拉羅替尼(larotrectinib)。RET抑制劑：BLU-667、LOXO-292。促性腺激素釋放激素(GnRH)受體促效劑：亮丙瑞林或醋酸亮丙瑞林。紫杉烷類抗腫瘤劑：卡巴他賽(Cabazitaxel)(1-羥基,10-二甲氧基-9-側氧基-5,20-環氧基紫衫-1 l-烯-2a,4,13a-三基-4-乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[(2R,3S)-3-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}-2-羥基-3-苯基丙酸酯)、拉羅他賽(larotaxel) ((2α,5β,7β,10β,13α)-4,10-二乙醯氧基-1-羥基-13-{[(2R,3S)-2-羥基-3-({[(2-甲基-2-丙醯基)氧基]羰基}胺基)-3-苯基丙醯基]氧基}-9-側氧基-5,20-環氧-7,19-環紫杉-11-烯-2-基苯甲酸酯)。5HTla受體促效劑：紮利羅登(Xaliproden) (亦稱為SR57746、1-[2-(2-萘基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,3,6-四氫吡啶。

HPC疫苗：經GlaxoSmithKline銷售之Cervarix®、經Merck銷售之Gardasil®；鐵螯合劑：地拉羅司(Deferasinox)。抗代謝藥：克拉立濱(Claribine) (2-氯脫氧腺苷)、5-氟尿嘧啶、6-硫鳥嘌呤、培美曲塞(pemetrexed)、阿糖胞苷、阿糖胞苷脂質體、地西他濱(decitabine)、羥基脲、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿苷(floxuridine)、克拉屈濱(cladribine)、胺甲喋呤、噴司他丁(pentostatin)。雙膦酸鹽：帕米膦酸鹽(Pamidronate)。去甲基化劑：5-阿紮胞苷、地西他濱。

植物生物鹼：紫杉醇蛋白結合；長春鹼、長春新鹼、長春瑞濱、紫杉醇。

類維生素A：阿利維甲酸(以商品名Panretin®銷售)、維甲酸(全反式視黃酸，亦稱為ATRA，以商品名Vesanoid®銷售)、異維甲酸(13-順式視黃酸，以商品名Accutane®、Amnesteem®、Claravis®、Claras®、Decutan®、Isotane®、Izotech®、Oratane®、Isotret®及Sotret®銷售)、貝沙羅汀(bexarotene)(以商品名Targretin®銷售)。糖皮質激素：羥皮質酮(亦稱為皮質酮、羥皮質酮琥珀酸鈉、羥皮質酮磷酸鈉，以商品名Ala-Cort®、羥皮質酮磷酸鹽、Solu-Cortef®、Hydrocort Acetate®及Lanacort®銷售)、地塞米松(dexamethazone)((8S,9R,10S,l lS,13S,14S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羥基-17-(2-羥基乙醯基)-10,13,16-三甲基-6,7,8,9,10,11,12, 13, 14,15, 16, 17-十二氫-3H-環戊烷并[a]菲-3-酮)、普賴蘇穠(以商品名Delta-Cortel®、Orapred®、Pediapred®及Prelone®銷售)、普賴鬆(以商品名Deltasone®、Liquid Red®、Meticorten®及Orasone®銷售)、甲基普賴蘇穠(亦稱為6-甲基普賴蘇穠、醋酸甲基普賴蘇穠、甲基普賴蘇穠琥珀酸鈉，以商品名Duralone®、Medralon®、Medral®、M-Prednisol®及Solu-Medrol®銷售)。細胞介素：介白素-2 (亦稱為阿地介白素及IL-2，以商品名Proleukin®銷售)、介白素-11(亦稱為奧普瑞介白素(oprevelkin)，以商品名Neumega®銷售)、α干擾素α(亦稱為IFN-α，以商品名Intron® A及Roferon-A®銷售)。雌激素受體下調劑：氟維司群(Fulvestrant)(以商品名Faslodex®銷售)。抗雌激素：他莫昔芬(以商品名Novaldex®銷售)。托瑞米芬(以商品名Fareston®銷售)。選擇性雌激素受體調節劑(SERM)：雷洛昔芬(Raloxifene)(以商品名Evista®銷售)。促黃體生成素釋放激素(LHRH)促效劑：戈舍瑞林(Goserelin) (以商品名Zoladex®銷售)；黃體酮：甲地孕酮(亦稱為醋酸甲地孕酮，以商品名Megace®銷售)；其他細胞毒性劑：三氧化二砷(以商品名Trisenox®銷售)、天冬醯胺酶(亦稱為L-天冬醯胺酶、歐文氏菌L-天冬醯胺酶，以商品名Elspar®及Kidrolase®銷售)。抗噁心藥：NK-1受體拮抗劑：卡索平坦(Casopitant) (由GlaxoSmithKline以商品名Rezonic®及Zunrisa®銷售)；及細胞保護劑：氨磷汀(Amifostine) (以商品名Ethyol®銷售)、亞葉酸(leucovorin)(亦稱為亞葉酸鈣、甲醯四氫葉酸(citrovorum factor)及亞葉酸(folinic acid))。免疫檢查點抑制劑：術語「免疫檢查點」係指CD4及CD8 T細胞之細胞表面上的一組分子。免疫檢查點分子包括但不限於程序性死亡1 (PD-1)、細胞毒性T淋巴球抗原4 (CTLA-4)、B7H1、B7H4、OX-40、CD 137、CD40及LAG3。可用作本揭示案之方法中有用之免疫檢查點抑制劑的免疫治療劑包括但不限於PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD 160、2B4及/或TGFR β之抑制劑。

本文所述之化合物可以連接至可變鏈之一端，而可變鏈之另一端可以結合至E3連接酶。因此，向連接酶募集CDK2將導致CDK2蛋白破壞。

在一些實施例中，本揭示案之化合物或組合物可以與抗體組合使用。在一些實施例中，本揭示案之化合物或組合物可以與抗體-藥物結合物組合使用。在一些實施例中，本揭示案之化合物或組合物可以與激酶抑制劑組合使用。在一些實施例中，本揭示案之化合物或組合物可以與免疫調節劑組合使用。在一些實施例中，本揭示案之化合物或組合物可以與組蛋白去乙醯酶抑制劑組合使用。

在一些實施例中，所揭示之化合物可以每天約0.0001 mg至約100 mg/kg欲治療個體體重，例如約1.0至10 mg/kg之劑量向需要治療之個體投與。然而，額外變化亦在本揭示案之範圍內。

所揭示之化合物可以單獨投與或與醫藥學上可接受之載劑諸如稀釋劑、填充劑、水溶液、甚至有機溶劑組合投與。本揭示案之化合物及/或組合物可以作為錠劑、粉劑、口含錠、糖漿、可注射溶液及類似者投與。額外成分諸如調味劑、黏合劑、賦形劑及類似者在本揭示案之範圍內。

在一些實施例中，本揭示案提供了一種包含本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物及/或藥物在治療由CDK2激酶引起或與之相關之疾病狀態及/或疾患之方法中的用途。例如，本文提供治療有需要之個體(例如，患有癌症(例如，白血病、乳癌、肺癌及/或結腸直腸癌)之個體)的方法，其使用有效量之所揭示之化合物及視情況有效量之額外化合物(例如，治療劑)，例如本文所揭示之化合物。

在一些實施例中，治療方法包含以下步驟：(i)鑑定需要此類治療之個體；(ii)提供本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及(iii)投與治療有效量之該化合物以治療、抑制及/或預防需要此類治療之個體之疾病狀態或疾患。

在一些實施例中，治療方法包含以下步驟：(i)鑑定需要此類治療之個體；(ii)提供包含本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物；及(iii)投與治療有效量之該組合物以治療、抑制及/或預防需要此類治療之個體之疾病狀態或疾患。

在一些實施例中，個體係動物。動物包括動物界之所有成員，但不限於人類、小鼠、大鼠、貓、猴、狗、馬及豬。在一些實施例中，個體係人類。在一些實施例中，個體係小鼠、大鼠、貓、猴、狗、馬或豬。

在一些實施例中，治療、預防及/或抑制與CDK2相關之疾患的方法包含以下步驟：(i)鑑定需要此類治療之個體；(ii)提供本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；或包含本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑的組合物；(iii)投與治療有效量之該化合物或組合物以治療、預防及/或抑制需要此類治療之個體中與CDK2相關之疾病狀態或疾患。

根據本揭示案之方法，將本揭示案之化合物以治療有效量向個體投與，例如以減輕或改善個體之與CDK2激酶活性相關之症狀。該量很容易由熟悉此項技藝者基於已知程序來確定，包括 對活體內建立之滴定曲線之分析以及本文所揭示之方法及檢定。

在一些實施例中，該等方法包含投與治療有效劑量之本揭示案之化合物。在一些實施例中，治療有效劑量係至少0.0001 mg/kg體重、至少約0.001 mg/kg體重、至少約0.01 mg/kg體重、至少約0.05 mg/kg體重、至少約0.1 mg/kg體重、至少約0.25 mg/kg體重、至少約0.3 mg/kg體重、至少約0.5 mg/kg體重、至少約0.75 mg/kg體重、至少約1 mg/kg體重、至少約2 mg/kg體重、至少約3 mg/kg體重、至少約4 mg/kg體重、至少約5 mg/kg體重、至少約6 mg/kg體重、至少約7 mg/kg體重、至少約8 mg/kg體重、至少約9 mg/kg體重、至少約10 mg/kg體重、至少約15 mg/kg體重、至少約20 mg/kg體重、至少約25 mg/kg體重、至少約30 mg/kg體重、至少約40 mg/kg體重、至少約50 mg/kg體重、至少約75 mg/kg體重、至少約100 mg/kg體重、至少約200 mg/kg體重、至少約250 mg/kg體重、至少約300 mg/kg體重、至少約350 mg/kg體重、至少約400 mg/kg體重、至少約450 mg/kg體重、至少約500 mg/kg體重、至少約550 mg/kg體重、至少約600 mg/kg體重、至少約650 mg/kg體重、至少約700 mg/kg體重、至少約750 mg/kg體重、至少約800 mg/kg體重、至少約900 mg/kg體重或至少約1000 mg/kg體重。應認識到，本文列出之任何劑量可構成劑量上限或下限，且可與任何其他劑量組合以構成包含上限及下限之劑量範圍。

在一些實施例中，治療有效劑量在約0.1 mg至約10 mg/kg體重、約0.1 mg至約6 mg/kg體重、約0.1 mg至約4 mg /kg體重、或約0.1 mg至約2 mg/kg體重之範圍內。

在一些實施例中，該等方法包含單次劑量或投與( 例如，作為單次注射或沉積)。或者，該等方法包含向有需要之個體每日一次、每日兩次、每日三次或每日四次投與，達約2至約28天、或約7至約10天、或約7至約15天、或更長之時間段。在一些實施例中，該等方法包含長期投與。在其他實施例中，該等方法包含在數週、數月、數年或數十年之進程內投與。在其他實施例中，該等方法包含在數週之進程內投與。在其他實施例中，該等方法包含在數月之進程內投與。在其他實施例中，該等方法包含在數年之進程內投與。在其他實施例中，該等方法包含在數十年之進程內投與。

經投與之劑量可以根據已知因素而變化，諸如活性成分之藥效動力學特徵及其投與方式及途徑；活性成分之投與時間；接受者之年齡、性別、健康狀況及體重；症狀之性質及程度；同時治療之種類、治療頻率及所需效果；及排泄率。此等均很容易確定且可以由技術人員用來調整或滴定劑量及/或給藥方案。

組合物中使用之精確劑量亦將取決於投與途徑，且應根據從業者之判斷及各個體之情況來決定。在本揭示案之具體實施例中，用於口服投與本揭示案之化合物的合適劑量範圍通常係約1 mg/天至約1000 mg/天。在一些實施例中，口服劑量係約1 mg/天至約800 mg/天。在一些實施例中，口服劑量係約1 mg/天至約500 mg/天。在一些實施例中，口服劑量係約1 mg/天至約250 mg/天。在一些實施例中，口服劑量係約1 mg/天至約100 mg/天。在一些實施例中，口服劑量係約5 mg/天至約50 mg/天。在一些實施例中，口服劑量係約5 mg/天。在一些實施例中，口服劑量係約10 mg/天。在一些實施例中，口服劑量係約20 mg/天。在一些實施例中，口服劑量係約30 mg/天。在一些實施例中，口服劑量係約40 mg/天。在一些實施例中，口服劑量係約50 mg/天。在一些實施例中，口服劑量係約60 mg/天。在一些實施例中，口服劑量係約70 mg/天。在一些實施例中，口服劑量係約100 mg/天。應認識到，本文列出之任何劑量可構成劑量上限或下限，且可與任何其他劑量組合以構成包含上限及下限之劑量範圍。 組合物

本揭示案之另一態樣提供了醫藥組合物，其包含與醫藥學上可接受之載劑一起調配的本文所揭示之化合物。具體地，本揭示案提供了醫藥組合物，其包含與一或多種醫藥學上可接受之載劑一起調配的本文所揭示之化合物。此等調配物包括適用於口服、局部、經頰、眼部、非經腸(例如，皮下、肌內、皮內或靜脈內)、直腸、陰道或氣霧劑投與之調配物，儘管在任何給定情況下最合適的投與形式將取決於所治療疾患之程度及嚴重性以及所使用之特定化合物之性質。例如，所揭示之組合物可以經調配為單位劑量，且/或可以經調配用於口服、皮下或靜脈內投與。

本揭示案之示範性醫藥組合物可以醫藥製劑形式，例如固體、半固體或液體形式使用，其含有一或多種本揭示案之化合物作為活性成分，並與適用於外部、腸內或非經腸應用之有機或無機載劑或賦形劑混合。活性成分可以與例如錠劑、丸劑、膠囊、栓劑、溶液、乳液、懸浮液及任何其他適合使用之形式的常用無毒醫藥學上可接受之載劑配混。活性目標化合物以足以對疾病之進程或狀況產生所需效果之量包括在醫藥組合物中。

在一些實施例中，醫藥學上可接受之組合物可以含有濃度範圍為約0.01至約2.0 wt%，諸如0.01至約1 wt%或約0.05至約0.5 wt%的所揭示之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽。該組合物可以經調配為溶液劑、懸浮液、軟膏或膠囊及類似者。醫藥組合物可以經製備為水溶液且可以含有額外組分，諸如防腐劑、緩衝劑、張度劑、抗氧化劑、穩定劑、黏度調節成分及類似者。

為了製備固體組合物諸如錠劑，主要活性成分可以與醫藥載劑混合，該醫藥載劑例如習知壓片成分，諸如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹膠，及其它醫藥稀釋劑，例如水，以形成含有本揭示案之化合物或其無毒醫藥學上可接受之鹽之均勻混合物的固體預調配組合物。當將此等預調配組合物視為均勻的時，意指活性成分均勻地分散在整個組合物中，使得組合物可以容易地細分成同等有效之單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。

醫藥學上可接受之載劑係熟悉此項技藝者熟知的，且包括例如佐劑、稀釋劑、賦形劑、填充劑、潤滑劑及媒劑。在一些實施例中，載劑係稀釋劑、佐劑、賦形劑或媒劑。在一些實施例中，載劑係稀釋劑、佐劑或賦形劑。在一些實施例中，載劑係稀釋劑或佐劑。在一些實施例中，載劑係賦形劑。通常，醫藥學上可接受之載劑對於活性化合物係化學惰性的且在使用條件下係無毒的。醫藥學上可接受之載劑之實例可以包括例如水或鹽水溶液、聚合物諸如聚乙二醇、碳水化合物及其衍生物、油、脂肪酸或醇。作為醫藥載劑之油之非限制性實例包括石油、動物、植物或合成來源之油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及類似者。醫藥載劑亦可以係鹽水、阿拉伯樹膠、明膠、澱粉糊、滑石、角蛋白、膠體二氧化矽、脲及類似者。在一些實施例中，使用輔助劑、穩定劑、增稠劑、潤滑劑及著色劑。合適醫藥載劑之其他實例描述於例如Remington’s: The Science and Practice of Pharmacy, 第22版(Allen, Loyd V., Jr編, Pharmaceutical Press (2012))；Modern Pharmaceutics, 第5版 (Alexander T. Florence, Juergen Siepmann, CRC Press (2009))；Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第7版(Rowe, Raymond C.; Sheskey, Paul J.; Cook, Walter G.; Fenton, Marian E.編, Pharmaceutical Press (2012)) (其各自以引用之方式整體併入本文)。

在一些實施例中，本揭示案之化合物經調配成醫藥組合物，用於以適用於 活體內投與之生物相容性形式向個體投與。根據另一態樣，本揭示案提供了一種醫藥組合物，其包含與醫藥學上可接受之稀釋劑及/或載劑混合的所揭示之化合物。醫藥學上可接受之載劑必須在與組合物之其他成分相容且對於其接受者無害之意義上係「可接受的」。本文所用之醫藥學上可接受之載劑可以選自各種有機或無機材料，其用作醫藥調配材料，且作為鎮痛劑、緩衝劑、黏合劑、崩解劑、稀釋劑、乳化劑、賦形劑、增量劑、助流劑、增溶劑、穩定劑、懸浮劑、張力劑、媒劑及增黏劑來摻入。亦可以添加醫藥添加劑，諸如抗氧化劑、芳香劑、著色劑、風味改進劑、防腐劑及甜味劑。可接受之醫藥載劑之實例包括羧甲基纖維素、結晶纖維素、甘油、阿拉伯樹膠、乳糖、硬脂酸鎂、甲基纖維素、粉末、鹽水、海藻酸鈉、蔗糖、澱粉、滑石及水等。在一些實施例中，術語「醫藥學上可接受之」意指經聯邦或州政府監管機構批准或列於美國藥典或其他普遍認可之藥典中用於動物，更特別係用於人類。

界面活性劑例如清潔劑亦適用於調配物中。界面活性劑之具體實例包括聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯及乙烯基吡咯啶酮之共聚物、聚乙二醇、苯甲醇、甘露醇、甘油、山梨醇或脫水山梨醇之聚氧乙烯化酯；卵磷脂或羧甲基纖維素鈉；或丙烯酸衍生物，諸如甲基丙烯酸酯等，陰離子界面活性劑，諸如鹼性硬脂酸鹽，特別係硬脂酸鈉、硬脂酸鉀或硬脂酸銨；硬脂酸鈣或硬脂酸三乙醇胺；烷基硫酸鹽，特別係十二烷基硫酸鈉及十六烷基硫酸鈉；十二烷基苯磺酸鈉或二辛基磺基琥珀酸鈉；或脂肪酸，特別係衍生自椰子油之彼等脂肪酸，陽離子界面活性劑，諸如式N ⁺R'R''R'''R''''Y ^-之水溶性四級銨鹽，其中R基團係相同或不同的視情況羥基化之烴基，且Y ^-係強酸之陰離子，諸如鹵化物、硫酸鹽及磺酸鹽陰離子；十六烷基三甲基溴化銨係可以使用之陽離子界面活性劑之一，其胺鹽具有式N ⁺R'R''R'''，其中R基團係相同或不同的視情況羥基化之烴基；十八烷基胺鹽酸鹽係可以使用之陽離子界面活性劑之一，非離子界面活性劑，諸如視情況選擇之山梨糖醇聚氧乙烯化酯，特別係聚山梨醇酯80，或聚氧乙烯化烷基醚；聚乙二醇硬脂酸酯、蓖麻油之聚氧乙烯化衍生物、聚甘油酯、聚氧乙烯化脂肪醇、聚氧乙烯化脂肪酸或環氧乙烷及環氧丙烷之共聚物、兩性界面活性劑，例如甜菜鹼之經取代月桂基化合物。

當向個體投與時，所揭示之化合物及醫藥學上可接受之載劑可以係無菌的。合適醫藥載劑亦可包括諸如澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、大米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙烯、二醇、聚乙二醇300、水、乙醇、聚山梨醇酯20及其類似者之賦形劑。若需要，本發明組合物亦可以含有少量潤濕劑或乳化劑或pH緩衝劑。

本揭示案之醫藥調配物藉由製藥技術中熟知之方法製備。視情況，亦添加一或多種輔助成分( 例如，緩衝劑、調味劑、表面活性劑及類似者)。載劑之選擇取決於化合物之溶解度及化學性質、所選擇之投與途徑及標準製藥實踐。

另外，本揭示案之化合物及/或組合物藉由已知程序向人類或動物個體投與，該等程序包括口服投與、舌下或經頰投與。在一些實施例中，化合物及/或組合物經口服投與。

在用於口服投與之此類固體劑型(膠囊、錠劑、烷基、糖衣錠、粉劑、顆粒及類似者)中，將標的化合物與一或多種醫藥學上可接受之載劑混合，該等載劑諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或以下任一者：(1)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及/或矽酸；(2)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；(3)保濕劑，諸如甘油；(4)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑，諸如石蠟；(6)吸收促進劑，諸如四級銨化合物；(7)潤濕劑，諸如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯；(8)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；(9)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；及(10)著色劑。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，組合物亦可包含緩衝劑。類似類型之固體組合物亦可用作軟填充及硬填充明膠膠囊中之填充劑，使用諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇及類似物之賦形劑。

對於口服投與，本揭示案之化合物之調配物可以以諸如膠囊、錠劑、粉劑、顆粒之劑型呈現，或者作為懸浮液或溶液呈現。膠囊調配物可以係明膠、軟凝膠或固體。錠劑及膠囊調配物可進一步含有一或多種佐劑、黏合劑、稀釋劑、崩解劑、賦形劑、填充劑或潤滑劑，其各自係此項技術中已知的。其實例包括碳水化合物諸如乳糖或蔗糖、無水磷酸氫鈣、玉米澱粉、甘露醇、木糖醇、纖維素或其衍生物、微晶纖維素、明膠、硬脂酸鹽、二氧化矽、滑石、羥基乙酸澱粉鈉、阿拉伯膠、調味劑、防腐劑、緩衝劑、崩解劑及著色劑。口服投與之組合物可以含有一或多種視情況選擇之劑，例如甜味劑，諸如果糖、阿斯巴甜或糖精；調味劑，諸如薄荷、冬青油或櫻桃油；著色劑；及防腐劑，以提供醫藥學上可口之製劑。

錠劑可以藉由視情況與一或多種輔助成分一起壓製或模製來製備。壓製錠劑可以使用黏合劑(例如，明膠或羥丙甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如，羥基乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑來製備。模製錠劑可藉由在適合的機器中模製用惰性液體稀釋劑潤濕之標的組合物之混合物來製備。錠劑及其他固體劑型，諸如糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒，可以視情況刻痕或用包衣及殼諸如腸溶衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣製備。

用於吸入或吹入之組合物包括在醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液以及粉末。用於口服投與之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除標的組合物以外，液體劑型亦可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特別為棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇脂肪酸酯、環糊精及其混合物。

除標的組合物外，懸浮液亦可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及黃蓍膠、及其混合物。

用於直腸或陰道投與之組合物較佳呈現為栓劑，其可藉由將標的組合物與一或多種適合的非刺激性賦形劑或載劑混合來製備，該等賦形劑或載劑包含例如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或栁酸鹽，且在室溫下為固體，但在體溫下為液體且因此在體腔中熔融並釋放活性劑。

用於經皮投與標的組合物之劑型包括粉劑、噴霧劑、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液、貼片或吸入劑。活性組分可以在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及可能需要之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。

除標的組合物以外，軟膏、糊劑、乳膏及凝膠亦可含有賦形劑，諸如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、有機矽、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅、或其混合物。

除了標的組合物以外，粉劑及噴霧劑亦可含有賦形劑，諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末、或此等物質之混合物。噴霧劑可另外含有常規推進劑，諸如氯氟烴及揮發性未經取代烴，諸如丁烷及丙烷。

本揭示案之組合物及化合物可以替代地藉由氣霧劑投與。此藉由製備含有該化合物之水性氣霧劑、脂質體製劑或固體顆粒來實現。可以使用非水(例如碳氟化合物推進劑)懸浮液。可以使用音波霧化器，因為它們使劑暴露於剪切力之程度最小化，剪切力可能導致標的組合物中所含之化合物降解。通常，水性氣霧劑係藉由將標的組合物與習知醫藥學上可接受之載劑及穩定劑一起調配為水溶液或懸浮液來製備。載劑及穩定劑根據具體標的組合物之要求而變化，但通常包括非離子界面活性劑(Tweens、Pluronics或聚乙二醇)、無害蛋白質如血清白蛋白、脫水山梨糖醇酯、油酸、卵磷脂、胺基酸諸如甘胺酸、緩衝劑、鹽、糖或糖醇。氣霧劑通常由等滲溶液製備。

適用於非經腸投與之本揭示案之醫藥組合物包含標的組合物與一或多種醫藥學上可接受之無菌等滲水性或非水性溶液、分散體、懸浮液或乳液或在使用前可重構為無菌可注射溶液或分散體之無菌粉末之組合，後者可能含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、使調配物與預期接受者之血液等滲之溶質或懸浮劑或增稠劑。

可用於本揭示案之醫藥組合物中的合適水性及非水性載劑之實例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇及類似者)及其合適混合物、植物油諸如橄欖油、及可注射有機酯諸如油酸乙酯及環糊精。適當流動性可以例如藉由使用包衣材料諸如卵磷脂、在分散體之情況下藉由維持所需粒度、及藉由使用界面活性劑來維持。例如，本文提供之結晶形式可經研磨以獲得特定粒度，且在至少一些實施例中，此類結晶形式可在研磨後保持基本上穩定。

例如，本文提供了一種適用於皮下投與之組合物，其包含所揭示之結晶形式之懸浮液。皮下投與可具有相對於靜脈內投與之優勢，靜脈內投與通常需要去看醫生，且可能更痛苦且更具侵入性。當向患者投與時，結晶化合物之典型劑量可以係約1 mg至約8 mg化合物。在一個實施例中，本文揭示了一種由所揭示之結晶形式形成的醫藥學上可接受之組合物，例如藉由將結晶形式與賦形劑及/或溶劑混合而形成。

在一個實施例中，本文提供一種組合物，其包含適用於皮下投與一定劑量水準的所揭示之結晶形式，該劑量水準足以遞送約0.001 mg/kg至約100 mg/kg、約0.01 mg/kg至約50 mg/kg、約0.1 mg/kg至約40 mg/kg、約0.5 mg/kg至約30 mg/kg、約0.001 mg/kg至約4 mg/kg、約0.1 mg/kg至約10 mg/kg、約1 mg/kg至約25 mg/kg個體體重，每天一次、每天一或多次、每隔一天一次、每第三或第四天一次、每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次地投與。在某些實施例中，可以使用多次投與( 例如兩次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次或十次投與)來遞送所需劑量。在某些實施例中，投與可以每週一次、兩次或三次。

在某些實施例中，治療可以根據需要持續長或短的時間段。組合物可以按照例如每天一至四次或更多次之方案投與。合適治療期可以係例如至少約一週、至少約兩週、至少約一個月、至少約六個月、至少約1年或無限期。當達到所需結果，例如體重減輕目標時，治療期可以終止。治療方案可以包括校正階段，在此期間投與足以提供體重減輕之劑量，且隨後可以係維持階段，在此期間投與例如足以使體重增加之較低劑量。合適維持劑量可能在本文提供之劑量範圍之較低部分中找到，但基於本文之揭示內容，熟悉此項技藝者無需過度實驗即可容易地為個別個體確定校正劑量及維持劑量。維持劑量可用於維持體重先前已藉由其他方式控制之個體的體重，該等其他方式包括飲食及鍛煉、減肥手術諸如旁路手術或束帶手術、或使用其他藥劑之治療。

在某些實施例中，本文提供了一種醫藥組合物，其包含如本文所述之化合物I-1或其溶劑化物之結晶形式。在某些實施例中，本文提供之醫藥組合物包含一或多種如本文所述之醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，本文提供一種立即釋放膠囊，其包含化合物I-1或其溶劑化物之結晶形式(例如，形式A)。在一些實施例中，立即釋放膠囊包含約10 mg化合物I-1或其溶劑化物之結晶形式(例如，形式A)。在一些實施例中，立即釋放膠囊包含約50 mg化合物I-1或其溶劑化物之結晶形式(例如，形式A)。在一些實施例中，立即釋放膠囊包含約100 mg化合物I-1或其溶劑化物之結晶形式(例如，形式A)。在一些實施例中，立即釋放膠囊包含粉末共混中間物，其可以藉由將化合物I-1或其溶劑化物之結晶形式(例如，形式A)與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑直接共混來製備。套組

在一個實施例中，提供了一種用於治療或減輕預期疾病或病症之套組。例如，所揭示之套組包含設置於例如第一容器中之所揭示之結晶化合物，例如式(I)化合物之結晶形式。在一些實施例中，套組可進一步包括設置於例如第二容器中之醫藥學上可接受之賦形劑。此類預期套組可包括描述由結晶形式製備適用於向患者投與之醫藥組合物的書面說明書。例如，書面說明書可描述了藉由例如將賦形劑及本文所揭示之結晶化合物混合來製備用於患者投與之醫藥學上可接受之形式。所揭示之套組可進一步包含描述如何向患者投與所得組合物之書面說明書。方法

在一些實施例中，本文涵蓋一種用於製備所揭示之式(I)化合物(例如化合物I-1)之結晶形式的方法，其包含：a)製備化合物I-1在包含以下至少一者之溶劑中之溶液：EtOH、ACN、MEK、EtOAc、IPAc、IPA、me-THF、MtBE、甲苯、1,4二噁烷、庚烷及水；b)加熱溶液以使化合物I-1完全溶解；c)調節溫度以使固體自溶液中沉澱出來；及d)分離化合物I-1之結晶形式。

在一些實施例中，溶劑係EtOH。在一些實施例中，溶劑包含ACN。在一些實施例中，溶劑包含MEK。在一些實施例中，溶劑包含EtOAc。在一些實施例中，溶劑包含IPAc。在一些實施例中，溶劑包含IPA。在一些實施例中，溶劑包含me-THF。在一些實施例中，溶劑包含MtBE。在一些實施例中，溶劑包含甲苯。在一些實施例中，溶劑包含1,4二噁烷。在一些實施例中，溶劑包含庚烷。在一些實施例中，溶劑包含IPA及庚烷。在一些實施例中，溶劑包含MEK及庚烷。在一些實施例中，加熱溶液包含將溶液加熱至約50℃。在一些實施例中，調節溫度包含將溶液冷卻至約5℃。 氘化類似物

熟悉此項技藝者應理解，式(I)化合物之氘化類似物可以使用本文所述之合成方法用氘化起始材料製備。如本文所用，式之「氘代類似物」意指具有該式之結構的化合物，除了該結構具有至少一個氫經氘置換。實例

本文所述之化合物可以基於本文中所含有之教示及此項技術中已知之合成程序以多種方式製備。以下非限制性實例說明本文之揭示內容。方法

X射線粉末繞射(XRPD)：在Bruker AXS D8 Advance繞射儀或PANalytical Empyrean繞射儀上收集X射線粉末繞射圖。

在Bruker D8繞射儀上使用呈反射幾何之Cu Kα輻射(40 kV，40 mA)及配有Ge單色器之θ-2θ測角儀收集一些XRPD繞射圖。入射光束穿過2.0 mm發散狹縫，然後穿過0.2 mm防散射狹縫及刀口。繞射光束穿過8.0 mm接收狹縫及2.5°索勒狹縫(Soller slit)，然後穿過Lynxeye偵測器。用於資料收集之軟體係Diffrac PlusXRD Commander，且用於資料分析之軟體係HighScore Plus。按接收時原樣使用粉末，在環境條件下將樣品作為平板樣品進行運行。藉由輕輕地壓在平坦表面上或裝入切割腔中，在經拋光零背景(510)矽片上製備樣品。使樣品在其自身平面上旋轉。

標準資料收集方法之詳情如下： ● 角度範圍：2至42° 2θ ● 步長：0.05° 2θ ● 收集時間：0.5秒/步(總收集時間：6.40分鐘)

在PANalytical Empyrean繞射儀上使用呈透射幾何之Cu Kα輻射(45 kV，40 mA)收集一些XRPD繞射圖。對於入射光束，使用0.5°狹縫、4 mm掩模及帶有聚焦鏡之0.04雷得索勒狹縫。置於繞射光束上之PIXcel ^3D偵測器配有接收狹縫及0.04雷得索勒狹縫。用於資料收集之軟體係使用X'Pert操作員界面之X’Pert資料收集器。使用HighScore Plus分析並呈現資料。在金屬96孔板中以透射模式製備並分析樣品。在金屬孔板上之金屬片之間使用X射線透明膜，並按接收時原樣使用粉末(約1 – 2 mg)。

標準篩選資料收集方法之詳情如下： ● 角度範圍：2.5至32.0° 2θ ● 步長：0.0130° 2θ ● 收集時間：12.75秒/步(總收集時間：2.07分鐘)

核磁共振(NMR)：在配備自動進樣器並由Avance NEO nanobay 控制台控制之Bruker 400 MHz儀器上收集 ¹H NMR譜。除非另有說明，否則樣品均在DMSO -d ₆ 溶劑中製備。使用Topspin軟體內之ICON-NMR組態，使用標準Bruker加載實驗( ¹H)獲得自動化實驗。使用ACD Spectrus處理器進行離線分析。

差示掃描量熱法(DSC)：在配備50位自動進樣器之TA Instruments Q2000上收集DSC資料。通常，將0.5 - 3 mg各樣品放入針孔鋁盤中，以10℃/min之速度自25℃加熱至225℃。在樣品上保持50 ml/min之乾燥氮氣吹掃。使用2℃/min之基本加熱速率及每60秒(週期)±0.636℃(幅度)之溫度調製參數進行調製溫度DSC (MDSC)。儀器控制軟體係Advantage for Q Series及Thermal Advantage，並使用Universal Analysis或TRIOS分析資料。

熱重分析(TGA)：在配備16位自動進樣器之TA Instruments Q500 TGA上收集TGA資料。通常，將5 - 10 mg各樣品放入預先稱重之鋁DSC盤中，並以10℃/min之速度自環境溫度加熱至350℃。在樣品上保持60 ml/min之氮氣吹掃。儀器控制軟體係Advantage for Q Series及Thermal Advantage，並使用Universal Analysis或TRIOS分析資料。

離子層析(IC)：使用IC MagicNet軟體在配備858 Professional自動進樣器及800 Dosino劑量單位監測器之Metrohm 930 Compact IC Flex上收集資料。將準確稱重之樣品在合適溶劑中製備成儲備溶液。藉由與已知濃度之待分析離子之標準溶液進行比較來達成定量。一式兩份地進行分析，且除非另有說明，否則給出平均值。用於陽離子層析之方法：

參數	值
方法類型	陽離子交換
管柱	Metrosep C 4 – 250 (4.0 x 250 mm)
管柱溫度(℃)	環境
注射量(µl)	各種
偵測	電導率偵測器
流速(ml/min)	0.9
溶析液	1.7 mM硝酸 5%丙酮水溶液中之0.7 mM吡啶二羧酸

用於陰離子層析之方法：

參數	值
方法類型	陰離子交換
管柱	Metrosep A Supp 5 – 150 (4.0 x 150 mm)
管柱溫度(℃)	環境
注射量(µl)	各種
偵測	電導率偵測器
流速(ml/min)	0.7
溶析液	3.2 mM碳酸鈉 5%丙酮水溶液中之1.0 mM碳酸氫鈉

材料FaSSGF (空腹狀態模擬胃液)

基礎緩衝液(FaSSGF) pH 1.6 -將氯化鈉(2.03 g)溶解在1 L容量瓶中的約800 ml去離子水中。將該溶液充分混合，然後用濃鹽酸將pH調節至1.6±0.05。然後將溶液用去離子水定容並記錄pH (pH 1.6)。

FaSSGF介質 -將Phares SIF(模擬腸液)粉末(0.06 g)溶解在1 L容量瓶中的約800 ml基礎緩衝液(2.1.1)中。將該溶液充分混合，然後用相同基礎緩衝液定容。記錄最終pH (pH 1.7) FeSSIF(進食狀態模擬腸液)

乙酸鹽基礎緩衝液(FeSSIF) pH 5.0 - 將氫氧化鈉(11.90 g)、乙酸(8.25 ml)及氯化鈉(3.96 g)溶解在1 L容量瓶中的約800 ml去離子水中。將該溶液充分混合，然後用0.5M鹽酸將pH調節至5.0±0.05。然後將溶液用去離子水定容並記錄pH (pH 5.0)。

FeSSIF介質 -將Phares SIF(模擬腸液)粉末(1.12 g)溶解在100 ml容量瓶中的約80ml基礎緩衝液(2.2.1)中。將該溶液充分混合，然後用相同基礎緩衝液定容。記錄最終pH (pH 4.8) FaSSIF (空腹狀態模擬腸液)

磷酸鹽基礎緩衝液(FeSSIF) pH 6.5 - 將氫氧化鈉(0.41 g)、磷酸二氫鈉(3.95 g)及氯化鈉(6.49 g)溶解在1 L容量瓶中的約800 ml去離子水中。將該溶液充分混合，然後用0.5M鹽酸將pH調節至6.5±0.05。然後將溶液用去離子水定容並記錄pH (pH 6.5)

FaSSIF介質 -將Phares SIF(模擬腸液)粉末(0.23 g)溶解在100 ml容量瓶中的約80ml基礎緩衝液([0271]段)中。將該溶液充分混合，然後用相同基礎緩衝液定容。記錄最終pH (pH 6.3) DI水(去離子水) -記錄pH (pH 6.1) 實例 1 – (3R,5R)-5-(5-(3-(2,2- 二氟乙氧基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )- 1H- 吡唑 -3- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基胺甲酸酯 ( 化合物 I-1) 之合成 步驟 1. 化合物 3 之製備

在氮氣氣氛下向1-(三級丁基)-3-((2R,4R)-4-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)四氫呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-胺(化合物1，10 g)於2-甲基四氫呋喃(69 g，6.9當量)中之混合物中添加3-(2,2-二氟乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(化合物2，6.4 g，1.05當量)及DIPEA (9.6 g，2.7當量)。將混合物溫度調節至0℃，並添加丙基膦酸酐於2-MeTHF中之溶液(淨重26g，2.7當量，8體積)。將混合物調節至25℃並在約20-30℃下攪拌16 h。將混合物冷卻至0℃並向其中裝入水(100g)。將混合物溫度調節至15℃並在10-20℃下攪拌30分鐘，然後將混合物在不攪拌之情況下靜置30分鐘。將有機層用7% NaHCO ₃水溶液(50 g，2次)洗滌，真空濃縮，獲得化合物3 (13 g，產率84%)。步驟 2. 化合物 4 之製備

向反應器中裝入N-(1-(三級丁基)-3-((2R,4R)-4-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)四氫呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2,2-二氟乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(化合物3，100 g)、2-甲基四氫呋喃(520 g，6體積)及70%氟化四丁基銨水溶液(150 g，3.0當量)並將內容物在25℃下攪拌15小時。之後，向混合物中裝入7% NaHCO ₃水溶液(500 g，5體積)並在25℃下攪拌30分鐘，然後在不攪拌之情況下靜置30分鐘。除去水層，並向有機層中添加水(500 g，5體積)，然後添加1M HCl水溶液(90 g)，以將pH調節至約6。將所得混合物在25℃下攪拌30分鐘，然後在不攪拌之情況下靜置30分鐘。除去水層，並向有機層中添加7% NaHCO ₃水溶液(500 g，5體積)並在25℃下攪拌30分鐘，然後在不攪拌之情況下靜置30分鐘。分離有機層，並在真空中濃縮，且再溶解於2-甲基四氫呋喃(100 g，3次)中。然後向濃縮物中裝入正庚烷(136 g，2體積)。向混合物中裝入晶種並在25℃下攪拌2小時。添加另一份正庚烷(408 g，6體積)，並將混合物在25℃下攪拌2小時。然後將混合物溫度調節至0℃並攪拌10小時。過濾出固體沉澱物，並用正庚烷(66g)洗滌所得濕濾餅。將濕濾餅在45℃下真空乾燥16小時，以獲得N-(1-(三級丁基)-3-((2R,4R)-4-羥基四氫呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2,2-二氟乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(化合物4，66 g，產率84%)。步驟 3. 化合物 5 之製備

向反應器中裝入N-(1-(三級丁基)-3-((2R,4R)-4-羥基四氫呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2,2-二氟乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(化合物4，100 g)及二氯甲烷(1300 g，10體積)，並將溫度調節至-10℃。然後向混合物中裝入吡啶(75.6 g，4當量)及氯甲酸苯酯(53 g，1.4當量)。將混合物在-10℃下攪拌1 h。然後向混合物中裝入1 M HCl水溶液(400 g，3.9體積)，然後在20℃下攪拌30分鐘。分離有機層，裝入7% NaHCO ₃水溶液(500 g，4.9體積)。將混合物攪拌30分鐘，然後在不攪拌之情況下靜置30分鐘。將含有化合物5之有機層濃縮以減小體積，且將溶液直接用於下一步驟。步驟 4. 化合物 6 之製備

在氮氣氛圍下，向反應器中裝入來自步驟3之化合物5之溶液(100 g)及甲酸(671 g)。將混合物在真空下濃縮2小時，然後在70℃下攪拌16小時。然後將溫度調節至25℃並向混合物中裝入二氯甲烷(1330 g)及水(1000 g)。將混合物攪拌1小時並在不攪拌之情況下靜置1小時。用水(10體積，2次)洗滌有機層，並將有機層在真空下濃縮。向濃縮物中裝入MTBE及晶種。將混合物在25℃下攪拌1小時，然後在-5℃下攪拌16小時。過濾沉澱物，並用預冷卻之MTBE洗滌所得濕濾餅(1-2次)。然後將濕濾餅在50-60℃下乾燥16小時，以獲得化合物6。步驟 5. 化合物 I-1 之製備

在氮氣氛圍下，在25℃下向反應器中裝入Na ₂CO ₃(52.8 g)及水(500 g)並攪拌約30分鐘直至澄清。向混合物中裝入2-甲基-2-丁醇(405 g，5體積)、雙環[1.1.1]戊-1-胺鹽酸鹽(化合物7)(50 g，2當量)及(3R,5R)-5-(5-(3-(2,2-二氟乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基苯基碳酸酯(化合物6)(100 g)，然後加熱至80℃達6小時。將混合物冷卻至25℃，裝入2-甲基四氫呋喃(430 g)並攪拌1小時，並在不攪拌之情況下靜置1小時。分離有機層，並裝入3% NaOH水溶液(1000 g)，攪拌1小時並在不攪拌之情況下靜置1小時。將有機相濃縮並乾燥，得到非晶質化合物I-1。所得X射線繞射圖證明化合物I-1係非晶質的(圖1)。 ¹H NMR譜：圖2。TGA圖：圖3。DSC圖：圖4。

結晶：然後對非晶質化合物I-1進行三個以下循環：裝入甲基乙基酮(6體積)及濃縮至1體積。向所得濃縮物中裝入甲基乙基酮(6體積)並加熱至50℃且攪拌直至大部分澄清。將溶液過濾並裝入庚烷(610 g)且在50℃下攪拌6小時。然後將溶液冷卻至-5℃達6小時。過濾沉澱物，並用預冷卻之庚烷洗滌濕濾餅(2次)。然後將濕濾餅在50℃下乾燥18小時，以得到藉由XRPD與形式A一致之結晶化合物I-1。實例 2 – (3R,5R)-5-(5-(3-(2,2- 二氟乙氧基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基胺甲酸酯 ( 化合物 I-1) 之多晶型篩選

化合物I-1 (亦稱為(3R,5R)-5-(5-(3-(2,2-二氟乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲酸酯)之多晶型物篩選藉由溫度循環法在不同溶劑中進行。若當系統冷卻至25℃時未觀測到懸浮固體，則蒸發溶液。操作程序詳情列出如下：

研究了在50℃無水及水性條件下化合物I-1之轉化。表1總結了此等研究中調查之形式A及形式B轉化結果。將化合物I-1 (約100 mg，非晶質)及適當溶劑(10體積)裝入到單獨1.5 ml透明玻璃小瓶中，以0.5℃/分鐘(超過1小時)加熱至50℃，在50℃下攪拌16小時並以-0.5℃/min冷卻(超過1小時)。此後，藉由以10,000 RPM離心10分鐘來分離產物，在40℃下在減壓下乾燥，並藉由XRPD、HPLC及 ¹H NMR進行分析。若確定新的XRPD圖，則亦可以藉由DSC及TGA表徵具有新的XRPD圖之乾燥固體。

所檢查溶劑之總結可見於表1中：表 1.

溶劑	XRPD
IPA/庚烷(1:5)	形式A
乙酸異丙酯	形式B

化合物 I-1 形式 A

經過上述多晶型物篩選實驗後，所獲得之固體均顯示出XRPD圖，包括形式A。

化合物I-1之形式A之XRPD示於圖5中。下表2列出了對於化合物I-1之形式A所觀測到之X射線繞射峰，其中各值以2θ度為單位：表 2.化合物I-1形式A之XRPD峰列表

角度(2θ)° ¹	相對強度%
5.2	100.0
5.8	6.3
9.6	10.0
11.6	14.2
13.8	5.1
14.2	9.6
15.6	11.6
18.5	23.9
19.2	8.6
20.8	7.3
21.2	9.1
21.6	4.9

¹在此表及所有後續表中，位置2 θ係在±0.2內。 化合物 I-1 形式 B

經過上述多晶型物篩選實驗後，所獲得之固體均顯示出XRPD圖，包括形式B。

化合物I-1之形式B之XRPD示於圖6中。下表3列出了對於化合物I-1之形式B所觀測到之X射線繞射峰，其中各值以2θ度為單位：表 3.化合物I-1形式B之XRPD峰列表

角度(2θ)° ¹	相對強度%
4.2	100
7.3	14.8
8.4	8.6
11.3	14.2
17.3	8.5
18.2	11.2
18.8	24.6
19.7	30.1
21.3	10.8
22.6	58
23.4	16.7

¹在此表及所有後續表中，位置2 θ係在±0.2內。實例 3 – (3R,5R)-5-(5-(3-(2,2- 二氟乙氧基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基胺甲酸酯 ( 化合物 I-1) 之共晶篩選研究

在室溫下將HPLC小瓶中非晶質化合物I-1及1當量之所選共形成物(表3)用IPA (2體積，60 µl)處理。添加鋼研磨球(2 x 3 mm)，然後將樣品在行星式研磨機中以500 rpm研磨2小時。進行觀測，並藉由XRPD分析任何固體。

將研磨後之任何非晶質、遊離形式圖或溶液均用庚烷:IPA (5:1，5體積，150 µl)處理，並在25℃/50℃(每個週期4小時)之間進行熟化循環達48小時。記錄觀測結果，並藉由XRPD分析濕固體。

自涉及液體輔助研磨及熟化之篩選程序中，觀測到10種共晶及11種獨特共晶XRPD圖，如表4所示。表 4. 共晶篩選

共形成物	研磨後之XRPD	熟化循環後之XRPD
糖精	-	-
琥珀酸	化合物I-2 ( 形式A)	-
脲	-	化合物I-7 ( 形式A)
菸鹼醯胺	-	化合物I-6 ( 形式A)
L-蘋果酸	化合物I-3 ( 形式A)	-
L-乳酸	化合物I-4 ( 形式A)	-
苯甲酸	化合物I-5 ( 形式A)	-
檸檬酸	-	-
L-酒石酸	化合物I-8 ( 形式A)	-
山梨酸	-	-
乙醯磺胺	-	-
酮戊二酸	-	-
麥芽醇	-	化合物I-9 ( 形式A)
L-脯胺酸	-	化合物I-10 ( 形式A)
對甲苯磺酸	-	-

水楊酸	-	-
4-胺基苯甲酸	化合物I-11 ( 形式A 、形式B)	-
2,5-二羥基苯甲酸	-	-

「-」表示未形成共晶。 化合物 I-2

經過上述共晶多晶型物篩選實驗後，所獲得之固體均顯示出XRPD圖。化合物I-2之形式A之XRPD示於圖7中。下表5列出了對於化合物I-2之形式A所觀測到之X射線繞射峰，其中各值以2θ度為單位：表 5. 化合物 I-2 形式 A 之 XRPD 峰列表

角度(2-θ°) ¹	強度(%)
5.3	100.0
6.6	9.8
8.0	7.3
10.0	12.9
10.6	43.5
12.2	24.5
12.4	21.0
13.3	3.9
14.5	4.3
16.1	6.8
17.1	4.0
17.3	4.8
17.7	4.2
18.1	7.1
18.4	22.7
19.6	61.8
19.9	11.3
20.6	6.1
21.3	14.6
22.0	20.6
22.2	5.6
23.0	9.5
23.3	4.6
23.7	5.0
23.9	5.3
24.4	13.3
25.0	13.3
25.7	8.0
26.1	6.5
26.8	10.8
27.1	12.7
27.5	5.2
27.8	8.8
29.3	7.2

¹在此表及所有後續表中，位置2 θ係在±0.2內。

¹H NMR分析表明化合物I-2與琥珀酸共晶一致，存在殘留的(＜0.1莫耳當量) IPA。參見圖8。證實樣品含有含有約1莫耳當量之琥珀酸。

材料之TGA熱分析圖顯示，分解前(超過200℃)有2wt%(相當於0.2莫耳當量之IPA)之少量質量損失。參見圖9。DSC跡線顯示出雙吸熱峰，起始溫度為140.4℃ (80 J/g)。參見圖9。 化合物 I-3

經過上述共晶多晶型物篩選實驗後，所獲得之固體均顯示出XRPD圖。化合物I-3之形式A之XRPD示於圖10中。下表6列出了對於化合物I-3之形式A所觀測到之X射線繞射峰，其中各值以2θ度為單位：表 6. 化合物 I-3 形式 A 之 XRPD 峰列表

角度(2-θ°) ¹	強度(%)
5.3	100.0
5.8	27.4
6.9	6.8
8.8	7.4
10.7	8.0
10.8	19.1
11.7	2.1
13.3	62.6
13.8	3.8
15.7	4.9
16.0	3.0
17.6	60.6
18.3	51.0
18.8	17.2
19.8	19.0
20.3	32.7
20.8	85.3
21.4	24.2
22.1	8.3
22.9	11.4
23.6	36.8
23.9	8.6
24.3	24.6
24.8	2.5
25.2	3.0
25.4	3.3
25.8	11.8
26.1	3.6
26.9	16.3
28.2	15.3
28.9	23.9
29.5	4.8
31.8	9.7

¹在此表及所有後續表中，位置2 θ係在±0.2內。

¹H NMR分析表明化合物I-3與蘋果酸共晶一致，存在殘留的(＜0.1莫耳當量)IPA。參見圖11。證實樣品含有含有約1莫耳當量之蘋果酸。

材料之TGA熱分析圖顯示，分解前(超過200℃)有2wt%(相當於0.2莫耳當量之IPA)之少量質量損失。參見圖12。DSC跡線顯示出單個尖銳吸熱峰，起始溫度為153.1℃ (112 J/g)。參見圖12。 化合物 I-4

經過上述共晶多晶型物篩選實驗後，所獲得之固體均顯示出XRPD圖。化合物I-4之形式A之XRPD示於圖13中。下表7列出了對於化合物I-4之形式A所觀測到之X射線繞射峰，其中各值以2θ度為單位：表 7. 化合物 I-4 形式 A 之 XRPD 峰列表

角度(2-θ°) ¹	強度(%)
5.4	88.6
6.2	27.8
6.7	6.8
10.6	23.3
10.8	6.1
13.5	2.8
13.6	3.3
14.2	21.9
15.4	7.4
16.3	4.1
17.4	24.1
17.5	17.8
18.2	17.6
18.8	76.1
19.1	45.0
20.1	11.9
20.4	100.0
21.6	6.4
21.8	12.6
22.3	9.8
23.1	7.9
23.4	6.1
23.5	6.9
24.0	20.9
24.8	74.0
26.0	10.4
26.7	8.8
28.8	23.9
29.4	3.7
29.6	8.3
29.7	6.9
29.9	8.2
31.9	6.1

¹在此表及所有後續表中，位置2 θ係在±0.2內。

¹H NMR分析表明化合物I-4與乳酸共晶一致，存在殘留的IPA及乳酸。參見圖14。

材料之TGA熱分析圖顯示，分解前(超過190℃)有4wt%(相當於0.4莫耳當量之IPA)之少量質量損失。參見圖15。DSC跡線顯示出單個尖銳吸熱峰，起始溫度為135.5℃ (70 J/g)。參見圖15。 化合物 I-5

經過上述共晶多晶型物篩選實驗後，所獲得之固體均顯示出XRPD圖。化合物I-5之形式A之XRPD示於圖16中。下表8列出了對於化合物I-5之形式A所觀測到之X射線繞射峰，其中各值以2θ度為單位：表 8. 苯甲酸化合物 I-5 形式 A 之 XRPD 峰列表

角度(2-θ°) ¹	強度(%)
5.2	100.0
6.7	14.1
8.5	16.0
8.9	2.9
10.2	7.2
11.0	5.8
11.8	15.1
13.5	3.3
13.7	3.6
15.3	12.3
16.5	3.5
16.6	3.8
16.7	3.3
17.2	19.1
17.8	22.7
18.0	25.5
18.1	26.4
19.2	15.2
19.6	12.5
19.9	19.6
20.2	10.6
20.5	13.1
21.3	23.5
22.1	32.3
22.8	11.0
23.1	10.9
23.4	4.9
23.6	5.6
24.0	15.5
24.3	7.0
24.5	7.1
25.0	9.4
26.9	3.6
27.3	2.1
28.3	2.4
28.5	2.5
28.7	3.9
28.9	3.7
30.5	3.2

¹在此表及所有後續表中，位置2 θ係在±0.2內。

¹H NMR分析表明化合物I-5與苯甲酸共晶一致，存在殘留的(0.4莫耳當量)IPA。參見圖17。證實樣品含有含有約1 – 1.5莫耳當量之苯甲酸。

材料之TGA熱分析圖顯示，分解前(超過170℃)有1wt%(相當於0.1莫耳當量之IPA)之少量質量損失。參見圖18。DSC跡線顯示出單個尖銳吸熱峰，起始溫度為111.6℃ (60 J/g)。參見圖18。 化合物 I-6

經過上述共晶多晶型物篩選實驗後，所獲得之固體均顯示出XRPD圖。化合物I-6之形式A之XRPD示於圖19中。下表9列出了對於化合物I-6之形式A所觀測到之X射線繞射峰，其中各值以2θ度為單位：表 9. 菸鹼醯胺化合物 I-6 形式 A 之 XRPD 峰列表

角度(2-θ°) ¹	強度(%)
4.5	100.0
12.7	6.2
13.6	12.0
15.1	8.9
15.6	14.6
16.4	26.2
17.5	18.3
18.2	16.1
18.8	31.1
19.8	6.2
20.3	8.8
21.8	3.4
22.7	40.7
23.6	7.3
25.6	63.3
26.4	5.5
30.2	2.5

¹在此表及所有後續表中，位置2 θ係在±0.2內。

¹H NMR分析表明化合物I-6與菸鹼醯胺共晶一致，存在殘留的(0.4莫耳當量)IPA。參見圖20。證實樣品含有含有約1莫耳當量之菸鹼醯胺。

材料之TGA熱分析圖顯示，分解前(超過220℃)有2wt%(相當於0.2莫耳當量之IPA)之少量質量損失。參見圖21。DSC跡線顯示出單個尖銳吸熱峰，起始溫度為146.3℃ (105 J/g)。參見圖21。 化合物 I-7

經過上述共晶多晶型物篩選實驗後，所獲得之固體均顯示出XRPD圖。化合物I-7之形式A之XRPD示於圖22中。下表10列出了對於化合物I-7之形式A所觀測到之X射線繞射峰，其中各值以2θ度為單位：表 10. 脲化合物 I-7 形式 A 之 XRPD 峰列表

角度(2-θ°) ¹	強度(%)
4.0	39.8
5.8	36.7
8.0	8.9
9.0	24.5
9.4	3.2
11.7	9.8
12.0	6.8
12.7	9.4
13.4	8.2
14.7	6.3
15.1	12.7
16.0	2.2
16.6	3.0
17.1	37.4
17.6	100.0
18.1	25.3
18.9	5.9
19.2	2.7
20.6	12.3
21.4	22.8
21.8	10.1
22.2	12.7
22.9	43.1
23.4	2.5
23.9	8.0
24.5	8.0
25.6	4.7
26.1	2.8
26.8	12.3
27.0	6.9
27.3	5.1
28.6	4.6
29.4	2.9

¹在此表及所有後續表中，位置2 θ係在±0.2內。 化合物 I-8

經過上述共晶多晶型物篩選實驗後，所獲得之固體均顯示出XRPD圖。化合物I-8之形式A之XRPD示於圖23中。下表11列出了對於化合物I-8之形式A所觀測到之X射線繞射峰，其中各值以2θ度為單位：表 11. L- 酒石酸化合物 I-8 形式 A 之 XRPD 峰列表

角度(2-θ°) ¹	強度(%)
5.3	100.0
10.1	15.7
10.6	32.6
11.5	5.9
12.4	10.1
14.7	17.1
16.0	15.0
16.5	14.8
17.2	27.0
17.6	9.0
18.2	17.0
18.6	26.7
18.8	48.0
19.3	21.4
19.5	26.2
20.1	21.7
21.0	8.4
21.3	10.4
22.2	17.1
22.5	24.8
22.9	38.7
24.6	15.8
24.9	31.3
25.3	8.6
25.7	6.2
25.8	5.9
26.8	7.7
26.9	2.4
28.5	5.4
29.1	15.8

¹在此表及所有後續表中，位置2 θ係在±0.2內。 化合物 I-9

經過上述共晶多晶型物篩選實驗後，所獲得之固體均顯示出XRPD圖。化合物I-9之形式A之XRPD示於圖24中。下表12列出了對於化合物I-9之形式A所觀測到之X射線繞射峰，其中各值以2θ度為單位：表 12. 麥芽醇化合物 I-9 形式 A 之 XRPD 峰列表

角度(2-θ°) ¹	強度(%)
10.5	6.0
11.7	17.4
13.3	25.4
14.1	6.5
14.5	4.2
14.8	4.7
16.8	13.0
17.7	100.0
18.2	19.5
18.6	12.1
19.5	9.9
20.1	43.9
22.4	6.2
23.5	26.5
24.1	32.6
24.6	5.6
25.7	19.0
26.1	3.0
26.3	3.8
26.7	7.2
27.6	4.1
28.3	13.2
28.7	12.9
29.4	8.6
30.4	4.5
31.7	9.3

¹在此表及所有後續表中，位置2 θ係在±0.2內。 化合物 I-10

經過上述共晶多晶型物篩選實驗後，所獲得之固體均顯示出XRPD圖。化合物I-10之形式A之XRPD示於圖25中。下表13列出了對於化合物I-10之形式A所觀測到之X射線繞射峰，其中各值以2θ度為單位：表 13. L- 脯胺酸化合物 I-10 形式 A 之 XRPD 峰列表

角度(2-θ°) ¹	強度(%)
5.1	21.8
6.2	64.2
7.1	100.0
8.9	31.1
10.3	7.9
10.7	72.7
12.3	2.5
14.2	18.3
14.5	5.0
16.4	9.0
18.2	44.2
20.1	51.9
20.5	9.3
21.5	32.0
21.8	31.6
22.0	29.2
22.9	18.0
23.5	31.3
24.5	23.9
25.9	11.4
26.9	10.8
28.5	6.4
31.8	5.8

¹在此表及所有後續表中，位置2 θ係在±0.2內。 化合物 I-11

經過上述共晶多晶型物篩選實驗後，所獲得之固體均顯示出XRPD圖。化合物I-11之形式A之XRPD示於圖26中。下表14列出了對於化合物I-11之形式A所觀測到之X射線繞射峰，其中各值以2θ度為單位：表 14. 4- 胺基苯甲酸 ( 化合物 I-11) 形式 A 之 XRPD 峰列表

角度(2-θ°) ¹	強度(%)
4.9	68.5
5.4	78.8
5.7	11.1
7.9	27.7
8.5	4.4
10.8	28.8
11.5	9.2
12.0	24.5
12.7	26.1
13.2	35.1
13.7	4.3
14.5	8.2
14.8	19.1
15.9	6.2
16.4	24.0
17.1	22.0
17.4	37.3
17.6	43.7
18.7	32.1
19.4	19.4
20.1	88.7
20.4	37.0
20.8	100.0
21.5	49.8
21.7	49.2
21.8	49.2
22.2	27.0
23.1	63.5
23.5	32.8
24.0	70.8
24.7	69.6
25.2	19.6
25.4	26.6
25.9	34.4
26.8	7.3
27.1	10.8
27.3	4.9
27.6	8.3
28.0	12.3
28.6	23.7
29.2	23.3
29.9	4.5
30.4	12.4
30.8	5.3

¹在此表及所有後續表中，位置2 θ係在±0.2內。

化合物I-11之形式B之XRPD示於圖27中。下表15列出了對於化合物I-11之形式B所觀測到之X射線繞射峰，其中各值以2θ度為單位：表 15. 4- 胺基苯甲酸 ( 化合物 I-11) 形式 B 之 XRPD 峰列表

角度(2-θ°) ¹	強度(%)
4.9	60.6
5.4	3.1
5.7	14.4
8.5	7.5
10.1	2.8
11.5	13.2
12.7	34.1
13.1	31.9
13.7	8.5
14.5	9.3
14.8	11.8
16.3	33.1
17.0	33.7
17.3	13.5
17.6	23.9
18.6	8.3
19.2	20.2
20.2	100.0
20.8	13.6
21.4	7.4
21.7	6.8
22.1	9.4
22.3	7.2
22.8	27.6
23.2	44.1
23.6	27.2
24.1	72.4
24.7	6.8
25.5	23.6
27.6	4.3
28.0	11.7
28.3	6.9
28.6	18.6
29.3	2.0

¹在此表及所有後續表中，位置2 θ係在±0.2內。實例 4 – (3R,5R)-5-(5-(3-(2,2- 二氟乙氧基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基胺甲酸酯之溶解度量測

熱力學溶解度 -將足夠的樣品懸浮於0.5 ml介質中，以獲得最大預期濃度為約10 mg/ml的遊離形式之化合物。然後將所得懸浮液在DI H ₂O中以25℃/750 rpm搖動24小時，並在模擬流體中以37℃/750 rpm搖動24小時。平衡後，記錄外觀，並量測飽和溶液之pH。然後將樣品透過玻璃「C」纖維過濾器(顆粒保留1.2 µm)過濾，然後酌情用緩衝液稀釋。

藉由HPLC參照約0.15 mg/ml之標準溶液進行定量。注入不同體積之標準品及經稀釋樣品溶液。使用藉由對與標準進樣中之主峰相同的保留時間處發現之峰取積分而確定之峰面積來計算溶解度。

去離子水(DI水)、胃液中之模擬空腹狀態條件(FaSGF)、小腸中之模擬進食狀態條件(FeSSIF)及小腸液中之模擬空腹狀態條件(FaSSIF)中之溶解度量測結果總結於表16中。表 16.共晶之溶解度量測

形式	介質	外觀	最終 pH	溶解度 (mg/ml)	平均溶解度 (mg/ml)
化合物 I-2 形式 A	DI水	頂部及底部殘留固體	3.6	0.21	0.21
3.6	0.21
FaSSGF	1.8	0.34	0.35
1.7	0.35
FeSSIF	4.6	0.92	0.89
4.6	0.85
FaSSIF	具有殘留固體之懸浮液	4.2	0.29	0.29
化合物 I-3 形式 A	DI水	頂部及底部殘留固體	3.0	0.29	0.30
3.0	0.30
FaSSGF	1.8	0.38	0.39
1.8	0.39
FeSSIF	具有殘留固體之懸浮液	4.5	0.62	0.49
4.6	0.36
FaSSIF	3.4	0.29	0.29
化合物 I-4 形式 A	DI水	頂部及底部殘留固體	2.9	0.29	0.29
2.8	0.29
FaSSGF	頂部殘留固體	1.8	0.37	0.37
1.8	0.36
FeSSIF	頂部及底部殘留固體	4.7	0.94	0.88
4.7	0.82
FaSSIF	具有殘留固體之懸浮液	3.7	0.28	0.29
化合物 1-5 形式 A	DI水	頂部及底部殘留固體	4.3	0.28	0.28
4.3	0.28
FaSSGF	1.7	0.31	0.31
1.7	0.31
FeSSIF	具有殘留固體之懸浮液	4.8	0.84	0.82
4.8	0.80
FaSSIF	4.9	0.24	0.25
化合物 1-6 形式 A	DI水	頂部及底部殘留固體	9.1	0.33	0.33
8.8	0.33
FaSSGF	頂部殘留固體	2.6	0.32	0.32
2.6	0.32
FeSSIF	具有殘留固體之懸浮液	4.9	0.66	0.70
4.9	0.73
FaSSIF	6.4	0.31	0.31

以引用之方式併入

本文提及之所有出版物及專利出於所有目的以引用之方式整體併入本文，如同每個單獨出版物或專利具體且單獨地以引用之方式併入一般。如有衝突，以本申請案(包括本文中之任何定義)為準。 等效內容

雖然已討論了本揭示案之具體實施例，但以上說明書係說明性的而非限制性的。在閱讀本說明書後，本揭示案之許多變化對於熟悉此項技藝者而言將變得顯而易見。本揭示案之完整範圍應藉由參考申請專利範圍連同其等效物之完整範圍以及說明書連同此類變型來確定。

除非另有說明，否則說明書及申請專利範圍中使用之所有表示成分之量、反應條件等之數字應理解為在所有情況下均由術語「約」修飾。因此，除非有相反指示，否則本說明書及所附申請專利範圍中陳述之數值參數係近似值，其可以根據本揭示案尋求獲得之所需性質而變化。

圖1描繪了非晶質化合物I-1之X射線繞射圖。圖2描繪了非晶質化合物I-1在DMSO-d6中在400 MHz下之 ¹H NMR譜。圖3描繪了藉由熱重分析(TGA)對非晶質化合物I-1之表徵。圖4描繪了藉由差示掃描量熱法(DSC)對非晶質化合物I-1之表徵。圖5描繪了化合物I-1之形式A之X射線繞射圖。圖6描繪了化合物I-1之形式B之X射線繞射圖。圖7描繪了化合物I-2之形式A之X射線繞射圖。圖8描繪了化合物I-2之形式A在DMSO-d6中在400 MHz下之 ¹H NMR譜。圖9描繪了藉由熱重分析(上圖)及差示掃描量熱法(下圖)對化合物I-2之形式A之表徵。圖10描繪了化合物I-3之形式A之X射線繞射圖。圖11描繪了化合物I-3之形式A在DMSO-d6中在400 MHz下之 ¹H NMR譜。圖12描繪了藉由熱重分析(上圖)及差示掃描量熱法(下圖)對化合物I-3之形式A之表徵。圖13描繪了化合物I-4之形式A之X射線繞射圖。圖14描繪了化合物I-4之形式A在DMSO-d6中在400 MHz下之 ¹H NMR譜。圖15描繪了藉由熱重分析(上圖)及差示掃描量熱法(下圖)對化合物I-5之形式A之表徵。圖16描繪了化合物I-5之形式A之X射線繞射圖。圖17描繪了化合物I-5之形式A在DMSO-d6中在400 MHz下之 ¹H NMR譜。圖18描繪了藉由熱重分析(上圖)及差示掃描量熱法(下圖)對化合物I-5之形式A之表徵。圖19描繪了化合物I-6之形式A之X射線繞射圖。圖20描繪了化合物I-6之形式A在DMSO-d6中在400 MHz下之 ¹H NMR譜。圖21描繪了藉由熱重分析(上圖)及差示掃描量熱法(下圖)對化合物I-6之形式A之表徵。圖22描繪了化合物I-7之形式A之X射線繞射圖。圖23描繪了化合物I-8之形式A之X射線繞射圖。圖24描繪了化合物I-9之形式A之X射線繞射圖。圖25描繪了化合物I-10之形式A之X射線繞射圖。圖26描繪了化合物I-11之形式A之X射線繞射圖。圖27描繪了化合物I-11之形式B之X射線繞射圖。

Claims

一種呈固體形式之化合物，其中該化合物具有式I-1： I-1，或其溶劑化物。
如請求項1之化合物，其中該化合物係非晶質的。
如請求項1之化合物，其中該固體形式係結晶的。
如請求項3之化合物，其中該固體形式係形式A。
如請求項3之化合物，其中該固體形式係形式B。
一種式(I)化合物 (I)，或其溶劑化物；其中， m係1、2、3、4、5、6、7、8或9； n係0、0.5、1、1.5、2、2.5或3；且 X係琥珀酸、脲、菸鹼醯胺、酒石酸、蘋果酸、乳酸、麥芽醇、L-脯胺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、苯甲酸或4-胺基苯甲酸。
如請求項6之化合物，其中該化合物選自由以下組成之群：化合物I-2、化合物I-3、化合物I-4、化合物I-5、化合物I-6、化合物I-7、化合物I-8、化合物I-9、化合物I-10及化合物I-11。
如請求項6或7之化合物，其中該化合物係呈固體形式。
如請求項6或7之化合物，其中該化合物係結晶的。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至9中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
一種抑制有需要之個體中之CDK2活性的方法，其包含向該個體投與治療有效量的如請求項1至9中任一項之化合物或如請求項10之醫藥組合物。
如請求項11之方法，其進一步包含投與治療有效量之抗體、抗體-藥物結合物、免疫調節劑或組蛋白去乙醯酶抑制劑。
如請求項11或12之方法，其中該個體係人類。
一種治療有需要之個體中之病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的如請求項1至9中任一項之化合物或如請求項10之醫藥組合物。
如請求項14之方法，其進一步包含投與治療有效量之抗體、抗體-藥物結合物、免疫調節劑或組蛋白去乙醯酶抑制劑。
如請求項14或15之方法，其中該病症選自，其中該病症係卵巢癌、子宮內膜癌、胃癌(gastric cancer)、乳癌、肺癌、膀胱癌、宮頸癌、胃癌(stomach cancer)、肉瘤癌、肝癌、食道癌、喉癌、多發性骨髓瘤、結腸直腸癌、直腸癌、皮膚癌或胰臟癌。
如請求項16之方法，其中該膀胱癌係尿路上皮癌。
如請求項16之方法，其中該肝癌係肝細胞癌。
如請求項16之方法，其中該肺癌係肺鱗狀細胞癌或非小細胞肺癌。
如請求項16之方法，其中該喉癌係喉鱗狀細胞癌。
如請求項16之方法，其中該皮膚癌係黑色素瘤。
一種用於製備如請求項3之結晶形式的方法，其包含：a)製備化合物I-1在包含以下至少一者之溶劑中之溶液：EtOH、ACN、MEK、EtOAc、IPAc、IPA、THF、MtBE、甲苯、1,4二噁烷及水；b)加熱該溶液以使該化合物I-1完全溶解；c)調節溫度以使固體自該溶液中沉澱出來；及d)分離化合物I-1之該結晶形式。
如請求項22之方法，其中該溶劑包含庚烷。
如請求項22之方法，其中該溶劑包含MEK。
如請求項22之方法，其中該溶劑包含IPAc。
如請求項22之方法，其中該溶劑包含MEK及庚烷。
如請求項22之方法，其中該溶劑包含IPAc及庚烷。