KR20230069983A - Cdk4 억제제의 고체 형태 - Google Patents

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KR20230069983A
KR20230069983A KR1020237012766A KR20237012766A KR20230069983A KR 20230069983 A KR20230069983 A KR 20230069983A KR 1020237012766 A KR1020237012766 A KR 1020237012766A KR 20237012766 A KR20237012766 A KR 20237012766A KR 20230069983 A KR20230069983 A KR 20230069983A
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웨슬리 드윗 클락
주디스 게일 딜
브라이언 매튜 사마스
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화이자 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 1,5-안히드로-3-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(2-히드록시프로판-2-일)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-디데옥시-D-트레오-펜티톨의 결정질 및 무정형 형태, 이러한 고체 형태를 포함하는 제약 조성물, 및 암의 치료를 위한 이러한 고체 형태 및 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

CDK4 억제제의 고체 형태
본 발명은 1,5-안히드로-3-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(2-히드록시프로판-2-일)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-디데옥시-D-트레오-펜티톨 (본원에서 PF-07220060으로도 또한 지칭됨)의 고체 형태, 이러한 고체 형태를 포함하는 제약 조성물, 및 암의 치료를 위한 이러한 고체 형태 및 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
화합물 1,5-안히드로-3-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(2-히드록시프로판-2-일)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-디데옥시-D-트레오-펜티톨 (PF-07220060)은 하기 구조를 갖는 시클린 의존성 키나제 4 (CDK4)의 강력한 억제제이다:
Figure pct00001
결정질 수화물로서 단리된 PF-07220060 (형태 1)의 제조는 국제 특허 공개 번호 WO 2019/207463 및 미국 특허 번호 10,233,188에 개시되어 있으며, 이들 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 바람직한 특성, 예컨대 높은 결정화도, 높은 순도, 낮은 흡습성, 유리한 용해 또는 기계적 특성, 제조성 및/또는 유리한 안정성을 갖는 PF-07220060의 고체 형태를 제공한다.
본 발명은 1,5-안히드로-3-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(2-히드록시프로판-2-일)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-디데옥시-D-트레오-펜티톨 (PF-07220060)의 고체 형태를 제공한다.
일부 측면 및 실시양태에서, 본 발명은 본원에 추가로 기재된 바와 같은 PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2)를 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 하기를 갖는 PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2)를 제공한다:
(1) (a) °2θ ± 0.2 °2θ 단위의 표 1에서의 피크로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 피크; 또는 (b) 도 1에서와 본질적으로 동일한 2θ 값에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴 (2θ);
(2) (a) cm-1 ± 2 cm-1 단위의 표 2에서의 값으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 파수 (cm-1) 값; 또는 (b) 도 2에서와 본질적으로 동일한 파수 (cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼;
(3) (a) ppm ± 0.2 ppm 단위의 표 3에서의 값으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 공명 (ppm) 값; 또는 (b) 도 3에서와 본질적으로 동일한 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼 (ppm); 또는
(4) (a) ppm ± 0.2 ppm 단위의 표 4에서의 값으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 공명 (ppm) 값; 또는 (b) 도 4에서와 본질적으로 동일한 공명 (ppm) 값을 포함하는 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼 (ppm);
또는 (1)(a)-(b), (2)(a)-(b), (3)(a)-(b) 및 (4)(a)-(b) 중 2개 이상의 임의의 조합 (단, 이들이 서로 모순되지 않는 한).
또 다른 측면에서, 본 발명은 9.6, 11.8 및 14.7 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴을 갖는 PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2)를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 1484, 1555 및 1587 cm-1 ± 2 cm-1의 파수 (cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2)를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 22.8 및 163.0 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2)를 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 -126.1 및 -125.6 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2)를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 (a) 9.6, 11.8 및 14.7 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴; (b) 1484, 1555 및 1587 cm-1 ± 2 cm-1의 파수 (cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼; (c) 22.8 및 163.0 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼; 또는 (d) -126.1 및 -125.6 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼; 또는 (a), (b), (c) 및 (d) 중 2개 이상의 임의의 조합을 갖는 PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2)를 제공한다.
일부 측면 및 실시양태에서, 본 발명은 본원에 추가로 기재된 바와 같은 측면 또는 실시양태에 따른 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6)를 제공한다.
다른 측면 및 실시양태에서, 본 발명은 본원에 추가로 기재된 바와 같은 측면 또는 실시양태에 따른 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 11)를 제공한다.
추가 측면 및 실시양태에서, 본 발명은 본원에 추가로 기재된 바와 같은 측면 또는 실시양태에 따른 PF-07220060의 무정형 형태 (형태 8)를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 측면 또는 실시양태 중 어느 것에 따른 PF-07220060의 결정질 또는 무정형 형태 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 제약 조성물은 결정질 PF-07220060 1수화물 (형태 2)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 무수 결정질 PF-07220060 (형태 6)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 무수 결정질 PF-07220060 (형태 11)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 무정형 PF-07220060 (형태 8)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 측면 또는 실시양태 중 어느 것에 따른 PF-07220060의 결정질 또는 무정형 형태 또는 PF-07220060의 결정질 또는 무정형 형태를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 위한, 본원에 기재된 측면 또는 실시양태 중 어느 것에 따른 PF-07220060의 결정질 또는 무정형 형태 또는 PF-07220060의 결정질 또는 무정형 형태를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 본원에 기재된 측면 또는 실시양태 중 어느 것에 따른 PF-07220060의 결정질 또는 무정형 형태 또는 PF-07220060의 결정질 또는 무정형 형태를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
상기 방법 및 용도의 바람직한 실시양태에서, 방법 또는 용도는 결정질 PF-07220060 1수화물 (형태 2)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법 또는 용도는 무수 결정질 PF-07220060 (형태 6)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법 또는 용도는 무수 결정질 PF-07220060 (형태 11)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법 또는 용도는 무정형 PF-07220060 (형태 8)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료에 사용하기 위한, 본원에 기재된 측면 또는 실시양태 중 어느 것에 따른 PF-07220060의 결정질 또는 무정형 형태 또는 PF-07220060의 결정질 또는 무정형 형태를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태는 결정질 PF-07220060 1수화물 (형태 2)이다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태는 무수 결정질 PF-07220060 (형태 6)이다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태는 무수 결정질 PF-07220060 (형태 11)이다. 일부 실시양태에서, 무정형 형태는 무정형 PF-07220060 (형태 8)이다.
도 1. 결정질 PF-07220060 1수화물 (형태 2)의 PXRD 패턴.
도 2. 결정질 PF-07220060 1수화물 (형태 2)의 FT-라만 스펙트럼.
도 3. 결정질 PF-07220060 1수화물 (형태 2)의 탄소 CPMAS 스펙트럼 (#은 회전 측파대를 나타냄).
도 4. 결정질 PF-07220060 1수화물 (형태 2)의 플루오린 MAS 스펙트럼 (#은 회전 측파대를 나타냄).
도 5. 결정질 PF-07220060 수화물 (형태 1)의 PXRD 패턴.
도 6. 결정질 PF-07220060 수화물 (형태 1)의 탄소 CPMAS 스펙트럼 (#은 회전 측파대를 나타냄).
도 7. 결정질 PF-07220060 수화물 (형태 1)의 플루오린 MAS 스펙트럼 (#은 회전 측파대를 나타냄).
도 8. 무정형 PF-07220060의 PXRD 패턴.
도 9. 무정형 PF-07220060의 변조 DSC 스캔.
도 10. 무정형 PF-07220060 (형태 8)의 FT-라만 스펙트럼.
도 11. 무정형 PF-07220060 (형태 8)의 탄소 CPMAS 스펙트럼 (#은 회전 측파대를 나타냄).
도 12. 무정형 PF-07220060 (형태 8)의 플루오린 MAS 스펙트럼 (#은 회전 측파대를 나타냄).
도 13. 무수 결정질 PF-07220060 (형태 6)의 PXRD 패턴.
도 14. 무수 결정질 PF-07220060 (형태 6)의 FT-라만 스펙트럼.
도 15. 무수 결정질 PF-07220060 (형태 6)의 탄소 CPMAS 스펙트럼 (#은 회전 측파대를 나타냄).
도 16. 무수 결정질 PF-07220060 (형태 6)의 플루오린 MAS 스펙트럼 (#은 회전 측파대를 나타냄).
도 17. 무수 결정질 PF-07220060 (형태 11)의 PXRD 패턴.
본 발명은 본 발명의 실시양태의 하기 상세한 설명 및 본원에 포함된 실시예를 참조하여 보다 용이하게 이해될 수 있다. 본원에 사용된 용어는 단지 구체적 실시양태를 기재하기 위한 목적의 것이며, 제한하려는 의도가 아님이 이해되어야 한다. 본원에 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 용어는 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 그의 전통적인 의미로 주어져야 함이 추가로 이해되어야 한다.
본원에 기재된 본 발명은 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소(들)의 부재 하에 적합하게 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본원의 각각의 경우에서 용어 "포함하는", "본질적으로 이루어진" 및 "이루어진" 중 어느 것은 다른 2개의 용어 중 어느 하나로 대체될 수 있다.
본원에 사용된 단수 형태는 달리 나타내지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 예를 들어, 치환기는 1개 이상의 치환기를 포함한다.
본원에 기재된 본 발명은 적합하게는 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소(들)의 부재 하에 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본원의 각각의 경우에서 용어 "포함하는", "본질적으로 이루어진" 및 "이루어진" 중 어느 것은 다른 2개의 용어 중 어느 하나로 대체될 수 있다.
용어 "약"은 달리 나타내지 않는 한, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 고려되는 경우에, 평균의 허용되는 표준 오차, 전형적으로 예컨대 플러스 또는 마이너스 (±) 10% 내에 속하는 값을 갖는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "본질적으로 동일한"은 특정한 방법에 대해 전형적인 가변성이 고려된다는 것을 의미한다. 예를 들어, 분말 X선 회절 (PXRD) 피크 위치와 관련하여, 용어 "본질적으로 동일한"은 피크 위치 및 강도에서의 전형적인 가변성이 고려된다는 것을 의미한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 피크 위치 (2θ)가 전형적으로 결정질 형태에 대해 ± 0.2° (2θ) 또는 무정형 형태에 대해 ± 0.5° (2θ)만큼의 일부 가변성을 나타낼 것이라는 것을 인지할 것이다. 추가로, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 상대 피크 강도가 장치간 가변성, 뿐만 아니라 결정화도, 바람직한 배향, 제조된 샘플 표면 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 인자로 인한 가변성을 나타낼 것이며, 단지 정성적 척도로서만 취해져야 한다는 것을 인지할 것이다. 유사하게, 라만 스펙트럼 파수 (cm-1) 값은 전형적으로 ± 2 cm-1만큼의 가변성을 나타내는 반면, 13C 및 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼 (ppm)은 전형적으로 결정질 형태에 대해 ± 0.2 ppm 또는 무정형 형태에 대해 ± 0.5 ppm만큼의 가변성을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "무정형"은 (1) 3차원에서의 질서가 결여되거나 또는 (2) 3차원 미만에서의 질서, 단지 짧은 거리 (예를 들어, 10 Å 미만)에 걸친 질서 또는 둘 다를 나타내는 고체 물질을 지칭한다. 무정형 고체는 전형적으로 1 또는 2개의 넓은 피크를 포함하는 확산 PXRD 패턴을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "결정질"은 분자 또는 외부 표면 평면의 규칙적으로 반복되는 배열을 갖는 것을 의미한다. 결정질 형태는 열역학적 안정성, 물리적 파라미터, X선 구조 및 제조 방법과 관련하여 상이할 수 있다.
용어 "다형체" 또는 "다형성"은 동일한 화합물의 다른 결정질 형태와 비교하여 별개의 공간 격자 배열을 갖는 화합물의 결정질 형태를 지칭한다.
용어 "용매화물"은 화합물 (예를 들어, 약물 제품의 활성 제약 성분 (API)) 및 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 1종 이상의 용매 분자 (예를 들어, 물 또는 에탄올)를 포함하는 분자 복합체를 기재한다. 용매가 화합물에 단단히 결합된 경우에, 생성된 복합체는 습도에 비의존성인 잘 정의된 화학량론을 가질 것이다. 그러나, 용매가 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이 약하게 결합된 경우에, 용매 함량은 습도 및 건조 조건에 의존성일 것이다. 이러한 경우에, 복합체는 종종 비-화학량론적일 것이다.
용어 "수화물"은 화합물 및 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 물을 포함하는 용매화물을 기재한다. "1수화물"은 화합물 분자당 1개의 물 분자를 포함하는 수화물 (즉, 물 대 화합물의 1:1 화학량론)이다.
표현 "실질적으로 순수한"은 실질적으로 순수한 것으로 기재된 결정질 또는 무정형 형태가 5 중량% 미만, 바람직하게는 3 중량% 미만, 보다 바람직하게는 1 중량% 미만의 불순물 (화합물의 임의의 다른 물리적 형태를 포함함)을 포함하는 것을 의미한다. 대안적으로, 실질적으로 순수한 것으로 기재된 결정질 또는 무정형 형태는 각각의 경우에 불순물 (화합물의 임의의 다른 물리적 형태를 포함함)의 중량 기준으로 >95% 순도, 바람직하게는 >97% 순도, 보다 바람직하게는 >99% 순도로 표현될 수 있다.
본원에 기재된 PF-07220060의 결정질 및 무정형 형태는 하기 방법에 의해 특징화될 수 있다: (1) 분말 X선 회절 (PXRD) (2θ); (2) 라만 분광분석법 (cm-1); (3) 13C 고체 상태 NMR 분광분석법 (ppm); (4) 19F 고체 상태 NMR 분광분석법 (ppm); 또는 (5) 시차 주사 열량측정 (DSC) 스캔 (Tg ℃); 또는 방법 (1), (2), (3), (4) 및 (5) 중 2개 이상의 임의의 조합.
PXRD에 의해 특징화되는 본원의 각각의 측면 및 실시양태에서, PXRD 피크는 1.5418 λ에서 CuKα 방사선을 사용하여 수집되었다.
이러한 고체 형태는 추가의 기술, 예컨대 푸리에 변환 적외선 분광분석법 (FTIR), 열중량측정 분석 (TGA) 또는 시차 열 분석 (DTA)에 의해 추가로 특징화될 수 있다.
바람직한 측면에서, 본 발명은 PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2)를 제공한다. 일부 실시양태에서, PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2)는 그의 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴에 의해 특징화된다. 다른 실시양태에서, PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2)는 그의 라만 스펙트럼에 의해 특징화된다. 다른 실시양태에서, PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2)는 그의 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼에 의해 특징화된다. 또 다른 실시양태에서, PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2)는 그의 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼에 의해 특징화된다.
추가 실시양태에서, 결정질 PF-07220060 1수화물 (형태 2)은 이들 방법 중 2개 이상의 임의의 조합에 의해 특징화된다. 하기 중 2개 이상을 포함하는 예시적인 조합이 본원에 제공된다: 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴 (2θ); 라만 스펙트럼 파수 값 (cm-1); 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼 (ppm); 또는 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼 (ppm). 일부 실시양태에서, 결정질 PF-07220060 1수화물 (형태 2)은 PXRD 및 라만에 의해 특징화된다. 다른 실시양태에서, 결정질 PF-07220060 1수화물 (형태 2)은 PXRD 및 13C 고체 상태 NMR에 의해 특징화된다. 다른 실시양태에서, 결정질 PF-07220060 1수화물 (형태 2)은 PXRD 및 19F 고체 상태 NMR에 의해 특징화된다. 다른 실시양태에서, 결정질 PF-07220060 1수화물 (형태 2)은 19F 고체 상태 NMR 및 라만에 의해 특징화된다. 다른 실시양태에서, 결정질 PF-07220060 1수화물 (형태 2)은 19F 고체 상태 NMR 및 13C 고체 상태 NMR에 의해 특징화된다. 다른 실시양태에서, 결정질 PF-07220060 1수화물 (형태 2)은 PXRD, 라만 및 13C 고체 상태 NMR에 의해 특징화된다. 다른 실시양태에서, 결정질 PF-07220060 1수화물 (형태 2)은 PXRD, 라만 및 19F 고체 상태 NMR에 의해 특징화된다.
한 측면에서, 본 발명은 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴에 의해 특징화된 PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2)를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 9.6, 11.8 및 14.7 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴을 갖는 PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2)를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 9.6, 11.8, 12.4 및 14.7 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴을 갖는 PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2)를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 9.6, 11.8, 14.7 및 21.0 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴을 갖는 PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2)를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 9.6, 11.8, 12.4, 14.7 및 21.0 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴을 갖는 PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2)를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 9.6, 11.8 및 14.7 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서의 피크; 및 12.4 및 21.0 °2θ ± 0.2 °2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴을 갖는 PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2)를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 9.6, 11.8, 12.4, 14.7 및 21.0 °2θ ± 0.2 °2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 2θ 값에서의 3개 이상의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2)를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (a) °2θ ± 0.2 °2θ 단위의 표 1에서의 피크로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 피크; 또는 (b) 도 1에서와 본질적으로 동일한 2θ 값에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2)를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 라만 스펙트럼에 의해 특징화된 PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2)를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 1484, 1555 및 1587 cm-1 ± 2 cm-1의 파수 (cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2)를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 1387, 1484, 1555 및 1587 cm-1 ± 2 cm-1의 파수 (cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2)를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 1395, 1484, 1555 및 1587 cm-1 ± 2 cm-1의 파수 (cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2)를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 1387, 1395, 1484, 1555 및 1587 cm-1 ± 2 cm-1의 파수 (cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2)를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 1484, 1555 및 1587 cm-1 ± 2 cm-1의 파수 (cm-1) 값; 및 1387 및 1395 cm-1 ± 2 cm-1로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 피크를 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2)를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 (a) cm-1 ± 2 cm-1 단위의 표 2에서의 값으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 파수 (cm-1) 값; 또는 (b) 도 2에서와 본질적으로 동일한 파수 (cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2)를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼에 의해 특징화된 PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2)를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 22.8 및 163.0 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2)를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 22.8, 50.3 및 163.0 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2)를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 22.8, 109.8 및 163.0 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2)를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 22.8, 129.1 및 163.0 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2)를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 22.8 및 163.0 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값; 및 50.3, 109.8 및 129.1 ppm ± 0.2 ppm으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2)를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (a) ppm ± 0.2 ppm 단위의 표 3에서의 값으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 공명 (ppm) 값; 또는 (b) 도 3에서와 본질적으로 동일한 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼 (ppm)을 갖는 PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2)를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼에 의해 특징화된 PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2)를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 -126.1 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2)를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 -125.6 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2)를 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 -126.1 및 -125.6 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2)를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (a) ppm ± 0.2 ppm 단위의 표 4에서의 값으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 공명 (ppm) 값; 또는 (b) 도 4에 제시된 것과 본질적으로 동일한 공명 (ppm) 값을 포함하는 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼 (ppm)을 갖는 PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2)를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기를 갖는 PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2)를 제공한다:
(a) 9.6, 11.8 및 14.7 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴;
(b) 1484, 1555 및 1587 cm-1 ± 2 cm-1의 파수 (cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼;
(c) 22.8 및 163.0 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼; 또는
(d) -126.1 및 -125.6 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼;
또는 (a), (b), (c) 및 (d) 중 2개 이상의 임의의 조합.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기를 갖는 PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2)를 제공한다:
(1) 하기의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴:
(a) 9.6, 11.8 및 14.7 °2θ ± 0.2 °2θ;
(b) 9.6, 11.8, 12.4 및 14.7 °2θ ± 0.2 °2θ;
(c) 9.6, 11.8, 14.7 및 21.0 °2θ ± 0.2 °2θ; 또는
(d) 9.6, 11.8, 12.4, 14.7 및 21.0 °2θ ± 0.2 °2θ;
(2) 하기의 파수 (cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼:
(a) 1484, 1555 및 1587 cm-1 ± 2 cm-1;
(b) 1387, 1484, 1555 및 1587 cm-1 ± 2 cm-1;
(c) 1395, 1484, 1555 및 1587 cm-1 ± 2 cm-1; 또는
(d) 1387, 1395, 1484, 1555 및 1587 cm-1 ± 2 cm-1;
(3) 하기의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼:
(a) 22.8 및 163.0 ppm ± 0.2 ppm;
(b) 22.8, 50.3 및 163.0 ppm ± 0.2 ppm;
(c) 22.8, 109.8 및 163.0 ppm ± 0.2 ppm;
(d) 22.8, 129.1 및 163.0 ppm ± 0.2 ppm;
(e) 22.8, 50.3, 109.8 및 163.0 ppm ± 0.2 ppm;
(f) 22.8, 50.3, 129.1 및 163.0 ppm ± 0.2 ppm;
(g) 22.8, 109.8, 129.1 및 163.0 ppm ± 0.2 ppm; 또는
(h) 22.8, 50.3, 109.8, 129.1 및 163.0 ppm ± 0.2 ppm;
또는
(4) 하기 공명 (ppm) 값을 포함하는 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼:
(a) -126.1 ppm ± 0.2 ppm;
(b) -125.6 ppm ± 0.2 ppm; 또는
(c) -125.6 및 -126.1 ppm ± 0.2 ppm;
또는 (1)(a)-(d), (2)(a)-(d), (3)(a)-(h) 및 (4)(a)-(c) 중 2개 이상의 임의의 조합.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 측면 또는 실시양태에 따른 PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2) 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 측면 또는 실시양태에 따른 PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2) 또는 PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2)를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 측면 또는 실시양태에 따른 PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2) 또는 PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2)를 포함하는 제약 조성물의 양 및 추가의 항암제의 양을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 PF-07220060 1수화물 (형태 2) 및 추가의 항암제의 양은 함께 암의 치료에 효과적인 것인, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 위한, 본원에 기재된 측면 또는 실시양태에 따른 PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2) 또는 PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2)를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 본원에 기재된 측면 또는 실시양태에 따른 PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2)의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료에 사용하기 위한, 본원에 기재된 측면 또는 실시양태에 따른 PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2) 또는 PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본원에 기재된 결정질 PF-07220060 1수화물 (형태 2)의 각각의 측면 및 실시양태에서, 결정질 형태는 PF-07220060 1수화물의 실질적으로 순수한 결정질 형태 (형태 2)일 수 있다.
결정질 PF-07220060 1수화물 (형태 2)에 대해 본원에 기재된 각각의 실시양태는, 실시양태가 서로 모순되지 않는 한, 다른 이러한 실시양태와 조합될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 PF-07220060의 무정형 형태 (형태 8)를 제공한다. 일부 실시양태에서, PF-07220060의 무정형 형태 (형태 8)는 그의 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, PF-07220060의 무정형 형태 (형태 8)는 시차 주사 열량측정 (DSC) 스캔에 의해 특징화된다. 추가 실시양태에서, PF-07220060의 무정형 형태 (형태 8)는 PXRD 및 DSC의 조합에 의해 특징화된다. 다른 실시양태에서, PF-07220060의 무정형 형태 (형태 8)는 그의 라만 스펙트럼에 의해 특징화된다. 다른 실시양태에서, PF-07220060의 무정형 형태 (형태 8)는 그의 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼에 의해 특징화된다. 또 다른 실시양태에서, PF-07220060의 무정형 형태 (형태 8)는 그의 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼에 의해 특징화된다. 추가 실시양태에서, PF-07220060의 무정형 형태 (형태 8)는 이들 방법 중 2개 이상의 임의의 조합에 의해 특징화된다. 일부 이러한 실시양태에서, PF-07220060의 무정형 형태 (형태 8)는 19F 고체 상태 NMR 및 13C 고체 상태 NMR에 의해 특징화된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 PF-07220060의 무정형 형태 (형태 8)를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴에 의해 특징화된 PF-07220060의 무정형 형태 (형태 8)를 제공한다. 일부 이러한 실시양태에서, 본 발명은 (a) 약 4 내지 약 40 °2θ ± 0.5°2θ의 회절각 (2θ)에서의 넓은 피크; 또는 (b) 도 8에서와 본질적으로 동일한 2θ 값에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴 (2θ)을 갖는 PF-07220060의 무정형 형태 (형태 8)를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 DSC에 의해 특징화된 PF-07220060의 무정형 형태 (형태 8)를 제공한다. 일부 이러한 실시양태에서, 본 발명은 (a) DSC에 의해 2℃/분의 경사율로 측정 시 약 102℃의 유리 전이 온도 (Tg); 또는 (b) 도 9에서와 본질적으로 동일한 DSC 온도기록도를 갖는 PF-07220060의 무정형 형태 (형태 8)를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 라만 스펙트럼에 특징화된 PF-07220060의 무정형 형태 (형태 8)를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 1430 및 1453 cm-1 ± 2 cm-1의 파수 (cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 PF-07220060의 무정형 형태 (형태 8)를 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 1430 및 1574 cm-1 ± 2 cm-1의 파수 (cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 PF-07220060의 무정형 형태 (형태 8)를 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 1430, 1453 및 1574 cm-1 ± 2 cm-1의 파수 (cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 PF-07220060의 무정형 형태 (형태 8)를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 (a) cm-1 ± 2 cm-1 단위의 표 7에서의 값으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 파수 (cm-1) 값; 또는 (b) 도 10에서와 본질적으로 동일한 파수 (cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 PF-07220060의 무정형 형태 (형태 8)를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼에 의해 특징화된 PF-07220060의 무정형 형태 (형태 8)를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 20.9, 49.3 및 116.6 ppm ± 0.5 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 PF-07220060의 무정형 형태 (형태 8)를 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 20.9 및 49.3 ppm ± 0.5 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 PF-07220060의 무정형 형태 (형태 8)를 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 20.9 및 116.6 ppm ± 0.5 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 PF-07220060의 무정형 형태 (형태 8)를 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 49.3 및 116.6 ppm ± 0.5 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 PF-07220060의 무정형 형태 (형태 8)를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (a) ppm ± 0.5 ppm 단위의 표 8에서의 값으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 공명 (ppm) 값; 또는 (b) 도 11에서와 본질적으로 동일한 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼 (ppm)을 갖는 PF-07220060의 무정형 형태 (형태 8)를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼에 의해 특징화된 PF-07220060의 무정형 형태 (형태 8)를 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 -127.5 ppm ± 0.5 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 PF-07220060의 무정형 형태 (형태 8)를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (a) ppm ± 0.5 ppm 단위의 표 9에서의 공명 (ppm) 값; 또는 (b) 도 12에 제시된 것과 본질적으로 동일한 공명 (ppm) 값을 포함하는 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼 (ppm)을 갖는 PF-07220060의 무정형 형태 (형태 8)를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 -127.5 ppm ± 0.5 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼; 및 (a) 20.9, 49.3 및 116.6 ppm ± 0.5 ppm; (b) 20.9 및 49.3 ppm ± 0.5 ppm; (c) 20.9 및 116.6 ppm ± 0.5 ppm; 또는 (d) 49.3 및 116.6 ppm ± 0.5 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 PF-07220060의 무정형 형태 (형태 8)를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기를 갖는 PF-07220060의 무정형 형태 (형태 8)를 제공한다:
(1) 하기를 포함하는 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴 (2θ):
(a) 약 4 내지 약 40 °2θ ± 0.5 °2θ의 회절각 (2θ)에서의 넓은 피크; 또는
(b) 도 8에서와 본질적으로 동일한 2θ 값에서의 피크; 또는
(2) 하기를 포함하는 DSC 온도기록도:
(a) DSC에 의해 2℃/분의 경사율로 측정 시 약 102℃의 유리 전이 온도 (Tg); 또는
(b) 도 9에서와 본질적으로 동일한 DSC 온도기록도; 또는
(3) 하기를 포함하는 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼:
(a) -127.5 ppm ± 0.5 ppm의 공명 (ppm) 값; 또는
(b) 도 12에 제시된 것과 본질적으로 동일한 공명 (ppm) 값; 또는
(4) 하기 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼:
(a) 20.9, 49.3 및 116.6 ppm ± 0.5 ppm;
(b) 20.9 및 49.3 ppm ± 0.5 ppm;
(c) 20.9 및 116.6 ppm ± 0.5 ppm; 또는
(d) 49.3 및 116.6 ppm ± 0.5 ppm;
또는 (1)(a)-(b), (2)(a)-(b), (3)(a)-(b) 및 (4)(a)-(d) 중 2개 이상의 임의의 조합.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 측면 또는 실시양태에 따른 PF-07220060의 무정형 형태 (형태 8) 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 측면 또는 실시양태에 따른 PF-07220060의 무정형 형태 (형태 8) 또는 PF-07220060의 무정형 형태 (형태 8)를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 측면 또는 실시양태에 따른 PF-07220060의 무정형 형태 (형태 8) 또는 PF-07220060의 무정형 형태 (형태 8)를 포함하는 제약 조성물의 양 및 추가의 항암제의 양을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 PF-07220060 및 추가의 항암제의 양은 함께 암의 치료에 효과적인 것인, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 위한, 본원에 기재된 측면 또는 실시양태에 따른 PF-07220060의 무정형 형태 (형태 8) 또는 PF-07220060의 무정형 형태 (형태 8)를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 본원에 기재된 측면 또는 실시양태에 따른 PF-07220060의 무정형 형태 (형태 8) 또는 PF-07220060의 무정형 형태 (형태 8)를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료에 사용하기 위한, 본원에 기재된 측면 또는 실시양태에 따른 PF-07220060의 무정형 형태 (형태 8) 또는 PF-07220060의 무정형 형태 (형태 8)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본원에 기재된 무정형 PF-07220060 (형태 8)의 각각의 측면 및 실시양태에서, 무정형 형태는 PF-07220060의 실질적으로 순수한 무정형 형태 (형태 8)일 수 있다.
무정형 PF-07220060 (형태 8)에 대해 본원에 기재된 각각의 실시양태는, 실시양태가 서로 모순되지 않는 한, 다른 이러한 실시양태와 조합될 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6)를 제공한다. 일부 실시양태에서, PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6)는 그의 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴에 의해 특징화된다. 다른 실시양태에서, PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6)는 그의 라만 스펙트럼에 의해 특징화된다. 다른 실시양태에서, PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6)는 그의 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼에 의해 특징화된다. 또 다른 실시양태에서, PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6)는 그의 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼에 의해 특징화된다.
추가 실시양태에서, 무수 결정질 PF-07220060 (형태 6)은 이들 방법 중 2개 이상의 임의의 조합에 의해 특징화된다. 하기 중 2개 이상을 포함하는 예시적인 조합이 본원에 제공된다: 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴 (2θ); 라만 스펙트럼 파수 값 (cm-1); 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼 (ppm); 또는 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼 (ppm). 일부 실시양태에서, 무수 결정질 PF-07220060 (형태 6)은 PXRD 및 라만에 의해 특징화된다. 다른 실시양태에서, 무수 결정질 PF-07220060 (형태 6)은 PXRD 및 13C 고체 상태 NMR에 의해 특징화된다. 다른 실시양태에서, 무수 결정질 PF-07220060 (형태 6)은 PXRD 및 19F 고체 상태 NMR에 의해 특징화된다. 다른 실시양태에서, 무수 결정질 PF-07220060 (형태 6)은 19F 고체 상태 NMR 및 라만에 의해 특징화된다. 다른 실시양태에서, 무수 결정질 PF-07220060 (형태 6)은 19F 고체 상태 NMR 및 13C 고체 상태 NMR에 의해 특징화된다. 다른 실시양태에서, 무수 결정질 PF-07220060 (형태 6)은 PXRD, 19F 고체 상태 NMR 및 13C 고체 상태 NMR에 의해 특징화된다. 다른 실시양태에서, 무수 결정질 PF-07220060 (형태 6)은 PXRD, 라만 및 19F 고체 상태 NMR에 의해 특징화된다.
한 측면에서, 본 발명은 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴에 의해 특징화된 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6)를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 6.8 및 10.1 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴을 갖는 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6)를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 6.8, 10.1 및 12.2 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴을 갖는 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6)를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 6.8, 10.1 및 17.8 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴을 갖는 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6)를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 6.8, 10.1, 12.2 및 17.8 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴을 갖는 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6)를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 8.5, 10.1 및 13.8 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴을 갖는 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6)를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 6.8, 8.5 및 13.8 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴을 갖는 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6)를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 6.8, 8.5, 10.1 및 13.8 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴을 갖는 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6)를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 6.8, 8.5, 10.1, 12.2 및 13.8 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴을 갖는 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6)를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 6.8 및 10.1 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서의 피크; 및 8.5, 12.2, 13.8 및 17.8 °2θ ± 0.2 °2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴을 갖는 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6)를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 6.8, 8.5, 10.1, 12.2, 13.8 및 17.8 °2θ ± 0.2 °2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 2θ 값에서의 3개 이상의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6)를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (a) °2θ ± 0.2 °2θ 단위의 표 10에서의 피크로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 피크; 또는 (b) 도 13에서와 본질적으로 동일한 2θ 값에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6)를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 라만 스펙트럼에 의해 특징화된 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6)를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 1436 cm-1 ± 2 cm-1의 파수 (cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6)를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 1436 및 1566 cm-1 ± 2 cm-1의 파수 (cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6)를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 1436 및 1465 cm-1 ± 2 cm-1의 파수 (cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6)를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 1436, 1465 및 1566 cm-1 ± 2 cm-1의 파수 (cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6)를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 (a) cm-1 ± 2 cm-1 단위의 표 11에서의 값으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 파수 (cm-1) 값; 또는 (b) 도 14에서와 본질적으로 동일한 파수 (cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6)를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼에 의해 특징화된 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6)를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 54.7 및 112.6 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6)를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 54.7 및 132.8 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6)를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 112.6 및 132.8 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6)를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 54.7, 112.6 및 132.8 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6)를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 49.2, 54.7 및 112.6 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6)를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 49.2, 54.7 및 132.8 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6)를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 49.2, 54.7, 112.6 및 132.8 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6)를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 54.7 및 112.6 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값; 및 49.2 및 132.8 ppm ± 0.2 ppm으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6)를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 54.7 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값; 및 49.2, 112.6 및 132.8 ppm ± 0.2 ppm으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6)를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (a) ppm ± 0.2 ppm 단위의 표 12에서의 값으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5개 또는 5개 초과의 공명 (ppm) 값; 또는 (b) 도 15에서와 본질적으로 동일한 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼 (ppm)을 갖는 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6)를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼에 의해 특징화된 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6)를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 -132.4 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6)를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 -131.1 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6)를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 -131.1 및 -132.4 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6)를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (a) ppm ± 0.2 ppm 단위의 표 13에서의 값으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 공명 (ppm) 값; 또는 (b) 도 16에 제시된 것과 본질적으로 동일한 공명 (ppm) 값을 포함하는 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼 (ppm)을 갖는 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6)를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기를 갖는 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6)를 제공한다:
(1) 하기의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴:
(a) 6.8 및 10.1 °2θ ± 0.2 °2θ;
(b) 6.8, 10.1 및 12.2 °2θ ± 0.2 °2θ;
(c) 6.8, 10.1 및 17.8 °2θ ± 0.2 °2θ;
(d) 6.8, 10.1, 12.2 및 17.8 °2θ ± 0.2 °2θ;
(e) 8.5, 10.1 및 13.8 °2θ ± 0.2 °2θ;
(f) 6.8, 8.5 및 13.8 °2θ ± 0.2 °2θ;
(g) 6.8, 8.5, 10.1 및 13.8 °2θ ± 0.2 °2θ; 또는
(h) 6.8, 8.5, 10.1, 12.2 및 13.8 °2θ ± 0.2 °2θ;
(2) 하기의 파수 (cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼:
(a) 1436 및 1566 cm-1 ± 2 cm-1;
(b) 1436 및 1465 cm-1 ± 2 cm-1; 또는
(c) 1436, 1465 및 1566 cm-1 ± 2 cm-1;
(3) 하기의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼:
(a) 54.7 및 112.6 ppm ± 0.2 ppm;
(b) 54.7 및 132.8 ppm ± 0.2 ppm;
(c) 112.6 및 132.8 ppm ± 0.2 ppm;
(d) 54.7, 112.6 및 132.8 ppm ± 0.2 ppm;
(e) 49.2, 54.7 및 112.6 ppm ± 0.2 ppm;
(f) 49.2, 54.7 및 132.8 ppm ± 0.2 ppm; 또는
(g) 49.2, 54.7, 112.6 및 132.8 ppm ± 0.2 ppm;
또는
(4) 하기 공명 (ppm) 값을 포함하는 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼:
(a) -132.4 ppm ± 0.2 ppm;
(b) -131.1 ppm ± 0.2 ppm; 또는
(c) -131.1 및 -132.4 ppm ± 0.2 ppm;
또는 (1)(a)-(h), (2)(a)-(c), (3)(a)-(g) 및 (4)(a)-(c) 중 2개 이상의 임의의 조합.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 측면 또는 실시양태에 따른 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6) 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 측면 또는 실시양태에 따른 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6) 또는 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6)를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 측면 또는 실시양태에 따른 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6) 또는 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6)를 포함하는 제약 조성물의 양 및 추가의 항암제의 양을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 무수 결정질 PF-07220060 (형태 6) 및 추가의 항암제의 양은 함께 암을 치료하는 데 효과적인 것인, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 위한, 본원에 기재된 측면 또는 실시양태에 따른 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6) 또는 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6)를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 본원에 기재된 측면 또는 실시양태에 따른 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6)의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료에 사용하기 위한, 본원에 기재된 측면 또는 실시양태에 따른 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6) 또는 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본원에 기재된 무수 결정질 PF-07220060 (형태 6)의 각각의 측면 및 실시양태에서, 결정질 형태는 PF-07220060의 실질적으로 순수한 무수 결정질 형태 (형태 6)일 수 있다.
무수 결정질 PF-07220060 (형태 6)에 대해 본원에 기재된 각각의 실시양태는, 실시양태가 서로 모순되지 않는 한, 다른 이러한 실시양태와 조합될 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 11)를 제공한다. 일부 실시양태에서, PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 11)는 그의 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴에 의해 특징화된다. 한 실시양태에서, 본 발명은 도 17에서와 본질적으로 동일한 2θ 값에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 11)를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 측면 또는 실시양태에 따른 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 11) 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 측면 또는 실시양태에 따른 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 11) 또는 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 11)를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 측면 또는 실시양태에 따른 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 11) 또는 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 11)를 포함하는 제약 조성물의 양 및 추가의 항암제의 양을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 무수 결정질 PF-07220060 (형태 11) 및 추가의 항암제의 양은 함께 암을 치료하는 데 효과적인 것인, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 위한, 본원에 기재된 측면 또는 실시양태에 따른 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 11) 또는 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 11)를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 본원에 기재된 측면 또는 실시양태에 따른 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 11)의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료에 사용하기 위한, 본원에 기재된 측면 또는 실시양태에 따른 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 11) 또는 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 11)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본원에 기재된 무수 결정질 PF-07220060 (형태 11)의 각각의 측면 및 실시양태에서, 결정질 형태는 PF-07220060의 실질적으로 순수한 무수 결정질 형태 (형태 11)일 수 있다.
무수 결정질 PF-07220060 (형태 11)에 대해 본원에 기재된 각각의 실시양태는, 실시양태가 서로 모순되지 않는 한, 다른 이러한 실시양태와 조합될 수 있다.
본원에 기재된 각각의 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 암은 유방암, 전립선암, 폐암 (비소세포 폐암, NSCLC 및 소세포 폐암, SCLC 포함), 간암 (간세포성 암종, HCC 포함), 신장암 (신세포 암종, RCC 포함), 방광암 (요로상피 암종, 예컨대 상부 요로 요로상피 암종, UUTUC 포함), 난소암 (상피 난소암, EOC 포함), 복막암 (원발성 복막암, PPC 포함), 난관암, 자궁경부암, 자궁암 (자궁내막암 포함), 췌장암, 위암, 결장직장암, 식도암, 두경부암 (두경부의 편평 세포 암종 (SCCHN), 갑상선암 및 타액선암 포함), 고환암, 부신암, 피부암 (기저 세포 암종 및 흑색종 포함), 뇌암 (성상세포종, 수막종 및 교모세포종 포함), 육종 (골육종 및 지방육종 포함) 및 림프종 (외투 세포 림프종, MCL 포함)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 암은 진행성 또는 전이성 암이다. 본원에 기재된 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 암은 초기 또는 비-전이성 암이다.
본원에 기재된 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 암은 CDK4, CDK6 및/또는 시클린 D1 (CCND1)의 증폭 또는 과다발현을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 암은 RB-양성 또는 RB-능숙(proficient)이다.
본원에 기재된 각각의 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 암은 치료제 또는 작용제의 부류, 예컨대 특정한 암에 대한 표준 관리 작용제 또는 부류에 대해 저항성이다. 본원에 기재된 각각의 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 암은 치료제 또는 작용제의 부류에 대한 선천성 또는 후천성 저항성을 특징으로 한다. 일부 이러한 실시양태에서, 암은 항안드로겐, 탁산, 백금 작용제, 아로마타제 억제제, 선택적 에스트로겐 수용체 분해제 (SERD), 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM) 또는 CDK4/6 억제제를 사용한 치료에 대해 저항성이다.
본원에 기재된 각각의 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 암은 유방암이다. 일부 이러한 실시양태에서, 유방암은 안드로겐-의존성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 AR+ 유방암이다.
본원에 기재된 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 유방암은 진행성 또는 전이성 유방암이다. 본원에 기재된 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 유방암은 초기 또는 비-전이성 유방암이다.
본원에 기재된 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 유방암은 CDK4, CDK6 및/또는 시클린 D1 (CCND1)의 증폭 또는 과다발현을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 유방암은 RB-양성, RB-능숙 또는 RB 야생형으로서 특징화된다.
본원에 기재된 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 유방암은 BRCA1- 또는 BRCA2-돌연변이된 유방암이다.
본원에 기재된 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 유방암은 PIK3CA-돌연변이된 암 유방암이다.
본원에 기재된 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 유방암은 1종 이상의 표준 관리 작용제를 사용한 치료에 대해 불응성 또는 저항성이거나 또는 그 하에 진행되었다. 일부 이러한 실시양태에서, 유방암은 항에스트로겐, 예컨대 아로마타제 억제제, SERD 또는 SERM을 사용한 치료에 대해 불응성 또는 저항성이거나 또는 그 하에 진행되었다. 일부 이러한 실시양태에서, 유방암은 CDK4/6 억제제, 예컨대 팔보시클립 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용한 치료에 대해 불응성 또는 저항성이거나 또는 그 하에 진행되었다. 다른 실시양태에서, 유방암은 항신생물성 화학요법제, 예컨대 탁산, 백금 작용제, 안트라시클린 또는 항대사물을 사용한 치료에 대해 불응성 또는 저항성이거나 또는 그러한 치료 하에 진행되었다.
본원에 기재된 각각의 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 유방암은 호르몬 수용체 (HR)-양성 (HR+) 유방암이며, 즉 유방암은 에스트로겐 수용체 (ER)-양성 (ER+) 및/또는 프로게스테론 수용체 (PR)-양성 (PR+)이다.
일부 실시양태에서, 유방암은 호르몬 수용체 (HR)-음성 (HR-)이며, 즉 유방암은 에스트로겐 수용체 (ER)-음성 (ER-) 및 프로게스테론 수용체 (PR)-음성 (PR-)이다.
일부 실시양태에서, 유방암은 인간 표피 성장 인자 수용체 2 (HER2)-양성 (HER2+)이다.
일부 실시양태에서, 유방암은 인간 표피 성장 인자 수용체 2 (HER2)-음성 (HER2-)이다. 일부 이러한 실시양태에서, 유방암은 에스트로겐 수용체 알파 (ERα)-음성이다.
일부 실시양태에서, 유방암은 삼중 음성 유방암 (TNBC)이며, 즉 유방암은 ER-, PR- 및 HER2-이다.
일부 실시양태에서, 유방암은 HR+/HER2- 유방암, HR+/HER2+ 유방암, HR-/HER2+ 유방암 및 삼중 음성 유방암 (TNBC)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 이러한 실시양태에서, 유방암은 안드로겐-의존성 또는 AR+ 유방암이다. 일부 이러한 실시양태에서, 유방암은 BRCA1- 또는 BRCA2-돌연변이된 유방암이다.
일부 실시양태에서, 유방암은 HR+/HER2- 유방암이다. 일부 이러한 실시양태에서, HR+/HER2- 유방암은 진행성 또는 전이성 HR+/HER2- 유방암이다. 일부 실시양태에서, HR+/HER2- 유방암은 초기 또는 비-전이성 HR+/HER2- 유방암이다.
일부 실시양태에서, HR+/HER2- 유방암은 CDK4, CDK6 및/또는 시클린 D1 (CCND1)의 증폭 또는 과다발현을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, HR+/HER2- 유방암은 RB-양성, RB-능숙 또는 RB 야생형으로서 특징화된다.
일부 실시양태에서, HR+/HER2- 유방암은 BRCA1- 또는 BRCA2-돌연변이된 유방암이다.
일부 실시양태에서, HR+/HER2- 유방암은 PIK3CA-돌연변이된 암 유방암이다.
일부 이러한 실시양태에서, HR+/HER2- 유방암은 표준 관리 작용제, 예를 들어 항에스트로겐, 예컨대 아로마타제 억제제, SERD 또는 SERM을 사용한 치료에 대해 불응성 또는 저항성이거나 또는 그 하에 진행되었다. 일부 이러한 실시양태에서, HR+/HER2- 유방암은 CDK4/6 억제제, 예컨대 팔보시클립 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용한 치료에 대해 불응성 또는 저항성이거나 또는 그 하에 진행되었다.
일부 이러한 실시양태에서, HR+/HER2- 유방암은 항에스트로겐, 예컨대 아로마타제 억제제, SERD 또는 SERM을 사용한 치료에 대해 불응성 또는 저항성이다. 일부 이러한 실시양태에서, HR+/HER2- 유방암은 CDK4/6 억제제, 예컨대 팔보시클립 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용한 치료에 대해 불응성 또는 저항성이다. 일부 이러한 실시양태에서, HR+/HER2- 유방암은 항에스트로겐, 예를 들어 레트로졸 또는 풀베스트란트와 추가로 조합된 CDK4/6 억제제, 예컨대 팔보시클립 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용한 치료에 대해 불응성 또는 저항성이다.
일부 이러한 실시양태에서, HR+/HER2- 유방암은 항에스트로겐, 예컨대 아로마타제 억제제, SERD 또는 SERM을 사용한 치료에 대해 저항성이다. 일부 이러한 실시양태에서, HR+/HER2- 유방암은 CDK4/6 억제제, 예컨대 팔보시클립 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용한 치료에 대해 저항성이다. 일부 이러한 실시양태에서, HR+/HER2- 유방암은 항에스트로겐, 예를 들어 레트로졸 또는 풀베스트란트와 추가로 조합된 CDK4/6 억제제, 예컨대 팔보시클립 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용한 치료에 대해 저항성이다.
일부 실시양태에서, 유방암은 HR+/HER2+ 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 HR-/HER2+ 유방암이다.
유방암이 HR+인 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 및 용도는 추가의 항암제를 추가로 포함한다. 일부 이러한 실시양태에서, 추가의 항암제는 항에스트로겐, 예컨대 아로마타제 억제제, SERD 또는 SERM이다. 일부 이러한 실시양태에서, 항에스트로겐은 레트로졸 또는 풀베스트란트이다. 일부 이러한 실시양태에서, 추가의 항암제는 CDK4/6 억제제, 예컨대 팔보시클립 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 이러한 실시양태에서, 추가의 항암제는 항에스트로겐, 예를 들어 레트로졸 또는 풀베스트란트와 추가로 조합된 CDK4/6 억제제, 예컨대 팔보시클립 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 이러한 실시양태에서, 추가의 항암제는 PI3K 억제제, 예를 들어 알펠리십이다.
유방암이 HER2+인 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 및 용도는 추가의 항암제를 추가로 포함한다. 일부 이러한 실시양태에서, 추가의 항암제는 HER2-표적화제, 예를 들어 트라스투주맙 엠탄신, 팜-트라스투주맙 데룩스테칸, 페르투주맙, 라파티닙, 네라티닙 또는 투카티닙, 또는 PI3K/AKT/mTOR 분자 경로를 표적화하는 작용제, 예를 들어 이파타세르팁이다.
일부 실시양태에서, 유방암은 삼중 음성 유방암 (TNBC)이다. 일부 실시양태에서, TNBC는 안드로겐-의존성 또는 AR+ TNBC이다. 일부 이러한 실시양태에서, TNBC는 RN+ 또는 RB-능숙이다. 일부 이러한 실시양태에서, TNBC는 AR+, RB+ 또는 AR+, RB-능숙 TNBC이다.
일부 이러한 실시양태에서, TNBC는 국부 재발성/진행성 또는 전이성 TNBC이다. 일부 이러한 실시양태에서, TNBC는 진행성 또는 전이성 TNBC이다. 일부 이러한 실시양태에서, TNBC는 초기 또는 비-전이성 TNBC이다.
일부 실시양태에서, TNBC는 CDK4, CDK6 및/또는 시클린 D1 (CCND1)의 증폭 또는 과다발현을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, TNBC는 BRCA1- 또는 BRCA2-돌연변이된 TNBC이다.
일부 실시양태에서, TNBC는 표준 관리 작용제, 예를 들어 항신생물성 화학요법제, 예컨대 탁산, 백금 작용제, 안트라시클린 또는 항대사물을 사용한 치료에 대해 불응성 또는 저항성이거나 또는 그 하에 진행되었다.
본원에 기재된 각각의 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 암은 전립선암이다. 일부 이러한 실시양태에서, 전립선암은 안드로겐-의존성이다. 일부 이러한 실시양태에서, 전립선암은 AR+ 전립선암이다.
본원에 기재된 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 전립선암은 진행성 또는 전이성 전립선암이다. 본원에 기재된 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 전립선암은 초기 또는 비-전이성 전립선암이다. 본원에 기재된 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 전립선암은 BRCA1- 또는 BRCA2-돌연변이된 전립선암이다.
일부 실시양태에서, 전립선암은 거세 저항성 전립선암이다. 다른 실시양태에서, 전립선암은 거세 민감성 전립선암이다. 본원에 기재된 각각의 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 전립선암은 전이성 전립선암 (mPC)이다. 일부 이러한 실시양태에서, mPC는 전이성 거세 저항성 전립선암 (mCRPC)이다. 다른 이러한 실시양태에서, mPC는 전이성 거세-민감성 전립선암 (mCSPC)이다. 본원에 기재된 각각의 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 전립선암은 비-전이성 전립선암 (nmPC)이다. 일부 이러한 실시양태에서, nmPC는 비-전이성 거세 저항성 전립선암 (nmCRPC)이다. 일부 이러한 실시양태에서, nmPC는 비-전이성 거세 민감성 전립선암 (nmCSPC)이다.
본원에 기재된 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 전립선암은 1종 이상의 표준 관리 작용제를 사용한 치료에 대해 불응성 또는 저항성이거나 또는 그 하에 진행되었다. 일부 이러한 실시양태에서, 전립선암은 항안드로겐 요법을 사용한 치료에 대해 불응성 또는 저항성이거나 또는 그 하에 진행되었다. 다른 실시양태에서, 전립선암은 항신생물성 화학요법제, 예컨대 탁산, 백금 작용제, 안트라시클린 또는 항대사물을 사용한 치료에 대해 불응성 또는 저항성이거나 또는 그 하에 진행되었다.
일부 이러한 실시양태에서, 전립선암은 항안드로겐을 사용한 치료에 대해 불응성 또는 저항성이다.
본원에 기재된 각각의 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 암은 폐암이다. 일부 실시양태에서, 폐암은 비소세포 폐암 (NSCLC)이다. 일부 실시양태에서, 폐암은 소세포 폐암 (SCLC)이다. 일부 이러한 실시양태에서, 폐암은 진행성 또는 전이성 폐암이다.
본원에 기재된 각각의 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 암은 간암이다. 일부 이러한 실시양태에서, 간암은 간세포성 암종 (HCC)이다. 일부 이러한 실시양태에서, 간암은 진행성 또는 전이성 간암이다.
본원에 기재된 각각의 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 암은 신장암이다. 일부 이러한 실시양태에서, 신장암은 신세포 암종 (RCC)이다. 일부 이러한 실시양태에서, 신장암은 진행성 또는 전이성 신장암이다.
본원에 기재된 각각의 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 암은 방광암이다. 일부 이러한 실시양태에서, 방광암은 상부 요로 요로상피 암종 (UUTUC)을 포함한 요로상피 암종이다. 일부 이러한 실시양태에서, 방광암은 진행성 또는 전이성 방광암이다.
본원에 기재된 각각의 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 암은 상피 난소암 (EOC)을 포함한 난소암이다. 일부 이러한 실시양태에서, 난소암은 진행성 또는 전이성 난소암이다.
본원에 기재된 각각의 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 암은 원발성 복막암 (PPC)을 포함한 복막암이다. 일부 이러한 실시양태에서, 복막암은 진행성 또는 전이성 복막암이다.
본원에 기재된 각각의 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 암은 난관암이다. 일부 이러한 실시양태에서, 난관암은 진행성 또는 전이성 난관암이다.
본원에 기재된 각각의 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 암은 자궁경부암이다. 일부 이러한 실시양태에서, 자궁경부암은 진행성 또는 전이성 자궁경부암이다.
본원에 기재된 각각의 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 암은 자궁내막암을 포함한 자궁암이다. 일부 이러한 실시양태에서, 자궁암은 진행성 또는 전이성 자궁암이다.
본원에 기재된 각각의 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 암은 췌장암이다. 일부 이러한 실시양태에서, 췌장암은 진행성 또는 전이성 췌장암이다. 일부 이러한 실시양태에서, 췌장암은 항신생물성 화학요법제, 예컨대 탁산, 백금 작용제, 안트라시클린 또는 항대사물에 대해 저항성이다. 일부 이러한 실시양태에서, 췌장암은 겜시타빈 또는 nab-파클리탁셀에 대해 저항성이다.
본원에 기재된 각각의 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 암은 위암이다. 일부 이러한 실시양태에서, 위암은 진행성 또는 전이성 위암이다.
본원에 기재된 각각의 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 암은 결장직장암이다. 일부 이러한 실시양태에서, 결장직장암은 진행성 또는 전이성 결장직장암이다.
본원에 기재된 각각의 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 암은 식도암이다. 일부 이러한 실시양태에서, 식도암은 진행성 또는 전이성 식도암이다.
본원에 기재된 각각의 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 암은 두경부암이다. 일부 이러한 실시양태에서, 두경부암은 진행성 또는 전이성 두경부암이다. 일부 이러한 실시양태에서, 두경부암은 두경부의 편평 세포 암종 (SCCHN), 갑상선암 또는 타액선암이다. 일부 이러한 실시양태에서, 두경부암은 타액선암이다.
본원에 기재된 각각의 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 암은 고환암이다. 일부 이러한 실시양태에서, 고환암은 진행성 또는 전이성 고환암이다.
본원에 기재된 각각의 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 암은 부신암이다. 일부 이러한 실시양태에서, 부신암은 진행성 또는 전이성 부신암이다.
본원에 기재된 각각의 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 암은 피부암이다. 일부 이러한 실시양태에서, 피부암은 기저 세포 암종 또는 흑색종이다. 일부 이러한 실시양태에서, 피부암은 진행성 또는 전이성 피부암이다.
본원에 기재된 각각의 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 암은 뇌암이다. 일부 이러한 실시양태에서, 뇌암은 성상세포종, 수막종 또는 교모세포종이다. 일부 이러한 실시양태에서, 뇌암은 진행성 또는 전이성 뇌암이다.
본원에 기재된 각각의 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 암은 육종이다. 일부 이러한 실시양태에서, 육종은 골육종 또는 지방육종이다.
본원에 기재된 각각의 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 암은 림프종이다. 일부 이러한 실시양태에서, 림프종은 외투 세포 림프종 (MCL)이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 1차 요법으로서 투여된다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 2차 (또는 이후) 요법으로서 투여된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 내분비 치료제 및/또는 CDK4/CDK6 억제제를 사용한 치료 후에 2차 (또는 이후) 요법으로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 내분비 치료제, 예를 들어 아로마타제 억제제, SERM 또는 SERD를 사용한 치료 후에 2차 (또는 이후) 요법으로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 CDK4/6 억제제를 사용한 치료 후에 2차 (또는 이후) 요법으로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 탁산 또는 백금 작용제를 포함한 1종 이상의 화학치료 요법을 사용한 치료 후에 2차 (또는 이후) 요법으로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 항-HER2 표적화제, 예를 들어 트라스투주맙을 사용한 치료 후에 2차 (또는 이후) 요법으로서 투여된다.
본원에 사용된 화합물 또는 제약 조성물의 "유효 투여량", "유효량" 또는 "치료 유효량"은, 나타낸 바와 같이 사용되는 경우에 (단일 작용제로서 사용되는 경우에 단독으로 또는 조합되어 사용되는 경우에 다른 작용제와 함께일 수 있음), 질환의 생화학적, 조직학적 또는 거동적 증상, 그의 합병증 및 질환의 발생 동안 나타나는 중간 병리학적 표현형을 예방하거나, 호전시키거나 또는 치료하는 것을 포함한 하나 이상의 유익하거나 목적하는 결과에 영향을 미치기에 충분한 양이다. 예방적 사용의 경우, 유익하거나 목적하는 결과는 위험을 제거하거나 감소시키는 것, 중증도를 경감시키는 것 또는 질환의 발병을 지연시키는 것을 포함할 수 있다. 치료적 사용의 경우, 유익하거나 목적하는 결과는 질환의 1종 이상의 증상의 발생을 감소시키거나 호전시키는 것, 질환을 치료하는 데 사용되는 또 다른 의약의 용량을 감소시키는 것, 질환을 치료하는 데 사용되는 또 다른 의약의 효능 또는 안전성을 증진시키는 것 또는 질환 진행까지의 시간을 지연시키는 것을 포함할 수 있다.
암의 치료와 관련하여, 치료 유효량은 환자에서 (1) 종양의 크기를 감소시키고/거나, (2) 종양 전이를 억제하고/거나 (즉, 어느 정도까지 늦추고/거나, 바람직하게는 정지시킴), (3) 종양 성장 또는 종양 침습성을 어느 정도까지 억제하고/거나 (즉, 어느 정도까지 늦추고/거나, 바람직하게는 정지시킴), (4) 암과 연관된 1종 이상의 징후 또는 증상을 어느 정도까지 완화시키고/거나 (또는, 바람직하게는 제거함), (5) 질환을 치료하는 데 요구되는 다른 의약의 용량을 감소시키고/거나, (6) 또 다른 의약의 효과를 증진시키고/거나, (7) 질환의 진행을 지연시키는 효과를 갖는 양을 지칭한다.
유효 투여량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 본 발명의 목적상, 약물, 화합물 또는 제약 조성물의 유효 투여량은 직접적으로 또는 간접적으로 예방적 또는 치유적 치료를 달성하기에 충분한 양이다. 임상 상황에서 이해되는 바와 같이, 약물, 화합물 또는 제약 조성물의 유효 투여량은 또 다른 약물, 화합물 또는 제약 조성물과 함께 달성될 수 있거나 그렇지 않을 수 있다.
"비-표준 투여 요법"은 임상 또는 치료 세팅에서 물질, 작용제, 화합물 또는 제약 조성물에 대해 전형적으로 사용되는 양, 용량 또는 스케줄과 상이한 물질, 작용제, 화합물 또는 제약 조성물의 양을 투여하기 위한 요법을 지칭한다. "비-표준 투여 요법"은 "비-표준 용량" 또는 "비-표준 투여 스케줄"을 포함한다.
"저용량 요법"은 투여 요법에서의 물질, 작용제, 화합물 또는 제약 조성물 중 1종 이상의 양이, 예를 들어 그 작용제가 단일 작용제 요법으로서 투여되는 경우 그 작용제에 대해 임상 또는 치료 세팅에서 전형적으로 사용되는 것보다 더 낮은 양 또는 용량으로 투여되는 것인 투여 요법을 지칭한다.
망막모세포종 감수성 유전자 (RB1)는 분자적으로 정의되는 최초의 종양 억제 유전자였다. 망막모세포종 유전자 산물인 RB는 망막모세포종 및 골육종에서 빈번하게 돌연변이되거나 결실되고, 다른 종양 유형, 예컨대 전립선암 (신경내분비 전립선 암종 포함), 유방암 (삼중 음성 유방암, TNBC 포함), 폐암 (소세포 폐암, SCLC 및 비소세포 폐암, NSCLC 포함), 간암, 방광암, 난소암, 자궁암, 자궁경부암, 위암, 식도암, 두경부암, 교모세포종 및 림프종에서 다양한 빈도로 돌연변이되거나 결실된다. 인간 암에서, RB의 기능은 결합 단백질 (예를 들어, 자궁경부 암종에서의 인간 유두종 바이러스-E7 단백질; 문헌 [Ishiji, T, 2000, J Dermatol., 27: 73-86])에 의한 중화 또는 궁극적으로 그의 인산화를 담당하는 경로의 탈조절을 통해 파괴될 수 있다.
"RB 경로"는 망막모세포종 단백질 (RB), 및 CDK, E2f, 비정형 단백질 키나제 C 및 Skp2를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 경로 내의 다른 단백질/단백질 패밀리를 포함하는 분자 신호전달의 전체 경로를 의미한다. RB 경로의 불활성화는 종종 p16INK4a, 시클린 D1 및 CDK4의 교란으로부터 발생한다.
용어 "RB+", "RB 플러스", "RB-능숙" 또는 "RB-양성"은 검출가능한 양의 기능적 RB 단백질을 발현하는 세포를 기재하기 위해 사용될 수 있다. RB-양성은 야생형 및 비-돌연변이된 RB 단백질을 포함한다. 야생형 RB (RB-WT)는 일반적으로 상응하는 집단에 정상적으로 존재하고 현재 이 단백질에 배정된 기능을 갖는 RB 단백질의 형태를 의미하는 것으로 이해된다. RB-양성은 기능적 RB 유전자를 함유하는 세포일 수 있다. RB-양성인 세포는 또한 검출가능한 RB 단백질 기능을 코딩할 수 있는 세포일 수 있다.
용어 "RB-," "RB 마이너스", "RB-결핍" 또는 "RB-음성"은 검출가능한 양의 기능적 RB 단백질을 생산하지 않는 세포를 포함하여, RB의 기능이 파괴된 여러 유형의 세포를 기재한다. RB-음성인 세포는 기능적 RB 유전자를 함유하지 않는 세포일 수 있다. RB-음성인 세포는 또한 RB 단백질을 코딩할 수 있지만 단백질이 적절하게 기능하지 않는 세포일 수 있다.
본원에 기재된 각각의 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 암은 망막모세포종 야생형 (RB-WT)으로서 특징화된다. 본원에 기재된 각각의 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 암은 RB-양성 또는 RB-능숙으로서 특징화된다. 이러한 RB-양성 또는 RB-능숙 암은 적어도 일부 기능적 망막모세포종 유전자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 이러한 RB-WT, RB-양성 또는 RB-능숙 암은 RB1-WT, RB1-양성 또는 RB1-능숙 암으로서 특징화된다.
본원에 기재된 각각의 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 암은 RB-음성 또는 RB-결핍으로서 특징화된다. 이러한 RB-음성 또는 RB-결핍 암은 미스센스 돌연변이 (즉, 잘못된 아미노산을 코딩함) 또는 넌센스 돌연변이 (즉, 정지 코돈을 코딩함)를 코딩할 수 있는 기능 상실 돌연변이를 특징으로 할 수 있다. 대안적으로, 이러한 RB-음성 암은 망막모세포종 유전자의 모두 또는 일부의 결실을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 RB-음성 또는 RB-결핍 암은 RB1-음성 또는 RB1-결핍으로서 특징화된다.
암으로 진단되었거나 암을 갖는 것으로 의심되는 대상체에 적용될 때의 "종양"은 임의의 크기의 악성 또는 잠재적으로 악성인 신생물 또는 조직 덩어리를 지칭하고, 원발성 종양 및 속발성 신생물을 포함한다. 고형 종양은 통상적으로 낭 또는 액체 영역을 함유하지 않는 조직의 비정상적 성장물 또는 덩어리이다. 고형 종양의 예는 육종, 암종 및 림프종이다. 백혈병 (혈액암)은 일반적으로 고형 종양을 형성하지 않는다 (국립 암 연구소, 암 용어 사전).
"종양 부담" 또는 "종양 부하"는 신체 전반에 걸쳐 분포된 종양성 물질의 총량을 지칭한다. 종양 부담은 림프절 및 골수를 포함한, 신체 전반에 걸친 암 세포의 총수 또는 종양(들)의 총 크기를 지칭한다. 종양 부담은 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법에 의해, 예컨대, 예를 들어 캘리퍼를 사용하여, 또는 신체 내에 있는 동안 영상화 기술, 예를 들어 초음파, 골 스캔, 컴퓨터 단층촬영 (CT) 또는 자기 공명 영상화 (MRI) 스캔을 사용하여 결정될 수 있다.
용어 "종양 크기"는 종양의 길이 및 폭으로서 측정될 수 있는 종양의 총 크기를 지칭한다. 종양 크기는 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법에 의해, 예컨대, 예를 들어 대상체로부터 제거 시, 예를 들어 캘리퍼를 사용하여, 또는 신체 내에 있는 동안 영상화 기술, 예를 들어 골 스캔, 초음파, CR 또는 MRI 스캔을 사용하여 종양(들)의 치수를 측정함으로써 결정될 수 있다.
용어 "환자" 또는 "대상체"는 요법이 요구되거나 또는 임상 시험, 역학적 연구에 참여 중이거나 또는 대조군으로서 사용되는 임의의 단일 대상체를 지칭하며, 인간 및 포유동물 수의학적 환자, 예컨대 소, 말, 개 및 고양이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 기재된 각각의 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 환자 또는 대상체는 성인 인간이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 임의의 폐경 상태의 여성 또는 남성이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 폐경후 여성 또는 남성이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 폐경후 여성이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 폐경전 또는 폐경전후 여성이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 황체형성 호르몬-방출 호르몬 (LHRH) 효능제로 치료된 폐경전 또는 폐경전후 여성이다. 일부 이러한 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 LHRH 또는 고나도트로핀-방출 호르몬 (GnRH) 효능제로 치료된 인간이다.
본원에 사용된 용어 암을 "치료하다" 또는 "치료하는"은 암을 갖거나 또는 암으로 진단된 대상체에게 본 발명의 화합물을 투여하여 적어도 1종의 양성 치료 효과, 예컨대, 예를 들어 암 세포의 감소된 수, 감소된 종양 크기, 말초 기관 내로의 암 세포 침윤의 감소된 비율, 또는 종양 전이 또는 종양 성장의 감소된 비율을 달성하거나, 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태 또는 이러한 장애 또는 상태의 1종 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 그의 진행을 억제하거나, 예방하거나 또는 재발을 지연시키는 것을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "치료"는, 달리 나타내지 않는 한, 바로 위에 "치료하는"에서 정의된 바와 같이, 치료하는 행위를 지칭한다. 용어 "치료하는"은 또한, 예를 들어 수술 또는 방사선요법 후 대상체의 아주반트 및 네오-아주반트 치료를 포함한다.
본 발명의 목적상, 유익하거나 목적하는 임상 결과는 하기 중 1개 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 신생물성 또는 암성 세포의 증식의 감소 (또는 파괴); 전이 또는 신생물성 세포의 억제; 종양의 크기의 축소 또는 감소; 암의 완화; 암으로 인한 증상의 감소; 암을 앓고 있는 자의 삶의 질의 증가; 암을 치료하는 데 요구되는 다른 의약의 용량의 감소; 암의 진행의 지연; 암의 치유; 암의 하나 이상의 저항성 메카니즘의 극복; 및/또는 암 환자의 생존 연장. 암에서의 양성 치료 효과는 여러 방식으로 측정될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [W. A. Weber, Assessing tumor response to therapy, J. Nucl. Med. 50 Suppl. 1:1S-10S (2009)] 참조). 예를 들어, 종양 성장 억제 (T/C)와 관련하여, 국립 암 연구소 (NCI) 표준에 따르면, 42% 이하의 T/C가 항종양 활성의 최소 수준이다. T/C <10%는 높은 항종양 활성 수준으로 간주되며, T/C (%) = 치료군의 중앙 종양 부피 / 대조군의 중앙 종양 부피 x 100이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물에 의해 달성되는 치료는 하기 중 어느 것을 참조하여 정의된다: 부분 반응 (PR), 완전 반응 (CR), 전체 반응 (OR), 객관적 반응률 (ORR), 무진행 생존 (PFS), 방사선촬영 PFS, 무전이 생존 (MFS), 무질환 생존 (DFS) 및 전체 생존 (OS).
본원에 사용된 용어 "완전 반응" 또는 "CR"은 치료에 반응한 암의 모든 징후의 소멸 (예를 들어, 모든 표적 병변의 소멸)을 의미한다. 이는 항상 암이 치유되었다는 것을 의미하지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "무질환 생존" (DFS)은 암에 대한 1차 치료 종료 후 환자가 그 암의 임의의 징후 또는 증상 없이 생존하는 시간의 길이를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "반응 지속기간" (DoR)은 종양이 암 성장 또는 확산 없이 치료에 계속 반응하는 시간의 길이를 의미한다. 개선된 DoR을 입증하는 치료는 질환 진행에 있어서 지속적이고 의미있는 지연을 생성할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "객관적 반응" 및 "전체 반응"은 완전 반응 (CR) 또는 부분 반응 (PR)을 포함한 측정가능한 반응을 지칭한다. 용어 "전체 반응률" (ORR)은 완전 반응 (CR)률과 부분 반응 (PR)률의 합계를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "전체 생존" (OS)은 질환, 예컨대 암에 대한 진단일 또는 치료 시작일로부터 질환으로 진단된 환자가 여전히 살아있는 시간의 길이를 의미한다. OS는 전형적으로 대조군 (즉, 또 다른 약물 또는 위약 복용)의 환자와 비교하여 특정 치료를 받는 환자에서의 기대 수명의 연장으로서 측정된다.
본원에 사용된 용어 "부분 반응" 또는 "PR"은 치료에 반응한 1개 이상의 종양 또는 병변의 크기 또는 신체 내 암의 정도의 감소를 지칭한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, PR은 기준선 최장 직경의 합계 (SLD)를 참조로 하여 표적 병변의 SLD의 적어도 30% 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "무진행 생존" 또는 "PFS"는 치료 동안 및 치료 후에 치료되는 질환 (예를 들어, 암)이 악화되지 않는 시간의 길이를 지칭한다. "종양 진행까지의 시간"으로도 또한 지칭되는 PFS는 환자가 CR 또는 PR을 경험한 시간의 양, 뿐만 아니라 환자가 SD를 경험한 시간의 양을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "진행성 질환" 또는 "PD"는 성장, 확산 또는 악화되는 암을 지칭한다. 일부 실시양태에서, PR은 치료를 시작한 이래로 기록된 최소 SLD를 참조로 하여 표적 병변의 SLD의 적어도 20% 증가 또는 1개 이상의 새로운 병변의 존재를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "안정 질환" (SD)은 정도 또는 중증도가 감소하지도 증가하지도 않는 암을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "지속 반응"은 치료 중지 후에 종양 성장을 감소시키는 것에 대한 지속 효과를 지칭한다. 예를 들어, 종양 크기는 의약 투여 단계의 시작에서의 크기와 비교하여 동일한 크기이거나 더 작을 수 있다. 일부 실시양태에서, 지속 반응은 치료 지속기간과 적어도 동일하거나, 치료 지속기간의 길이의 적어도 1.5-, 2-, 2.5- 또는 3-배 또는 그 초과의 지속기간을 갖는다.
본원에 사용된 "객관적 반응", "완전 반응", "부분 반응", "진행성 질환", "안정 질환", "무진행 생존", "반응 지속기간"을 포함한, 암을 치료하는 방법의 항암 효과는 RECIST v1.1 (Eisenhauer et al., New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1), Eur J of Cancer, 2009; 45(2):228-47)을 사용하여 조사자에 의해 정의되고 평가될 수 있다.
본원에 기재된 각각의 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 본 발명은 네오아주반트 요법, 아주반트 요법, 1차 요법, 2차 요법, 2차 또는 이후 차수의 요법, 또는 3차 또는 이후 차수의 요법에 관한 것이다. 본원에 추가로 기재된 바와 같은 각각의 경우에, 암은 국재화, 진행성 또는 전이성일 수 있고, 개입은 질환 연속체를 따라 어느 지점에서 (즉, 암의 임의의 병기에서) 발생할 수 있다.
암 환자를 치료하는 데 효과적인 본 발명의 화합물에 대한 치료 요법은 환자의 질환 상태, 연령 및 체중, 및 대상체에서 항암 반응을 도출하는 요법의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 임의의 측면의 한 실시양태가 모든 대상체에서 양성 치료 효과를 달성하는 데 효과적이지 않을 수 있지만, 관련 기술분야에 공지된 임의의 통계적 검정, 예컨대 스튜던트 t-검정, 카이2-검정, 만 앤 휘트니에 따른 U-검정, 크루스칼-왈리스 검정 (H-검정), 존키어-터프스트라-검정 및 윌콕슨-검정에 의해 결정 시 통계적으로 유의한 수의 대상체에서 효과적이어야 한다.
용어 "치료 요법", "투여 프로토콜" 및 "투여 요법"은 본원에 기재된 바와 같은 PF-07220060의 결정질 또는 무정형 형태 또는 PF-07220060의 결정질 또는 무정형 형태를 포함하는 제약 조성물을 단독으로 또는 추가의 항암제와 조합하여 투여하는 용량 및 시기를 지칭하는 것으로 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 치료 요법은 결정질 PF-07220060 1수화물 (형태 2)에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 치료 요법은 무수 결정질 PF-07220060 (형태 6), 무수 결정질 PF-07220060 (형태 11) 또는 무정형 PF-07220060 (형태 8)에 관한 것이다. "호전"은 화합물 또는 약물, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 PF-07220060의 결정질 또는 무정형 형태 또는 PF-07220060의 결정질 또는 무정형 형태를 포함하는 제약 조성물을 사용한 치료 시, 화합물을 투여하지 않는 것과 비교하여 1종 이상의 증상을 어느 정도까지 감소시키거나 개선시키는 것을 의미한다. "호전"은 또한 증상의 지속기간의 단축 또는 감소, 즉 증상을 어느 정도까지 감소시키고, 바람직하게는 제거하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 "비정상적 세포 성장"은, 달리 나타내지 않는 한, 정상 조절 메카니즘에 비의존성 (예를 들어, 접촉 억제의 상실)인 세포 성장을 지칭한다. 비정상적 세포 성장은 양성 (암성이 아님) 또는 악성 (암성)일 수 있다. 본원에 제공된 방법의 빈번한 실시양태에서, 비정상적 세포 성장은 암이다.
비정상적 세포 성장은 (1) CDK4, CDK6 및/또는 시클린 D1 (CCND1)의 증폭 또는 과다발현을 특징으로 하는 종양; (2) 이상 CDK4 활성화에 의해 증식하는 종양; 및 (3) 내분비 요법, CDK4 및/또는 CDK6 억제, HER2 길항제, 탁산, 백금 작용제 또는 다른 표준 관리 작용제에 대해 저항성인 종양의 비정상적 성장을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 용도는 1종 이상의 추가의 항암제를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 추가의 항암제는 항종양제, 항혈관신생제, 신호 전달 억제제 및 항증식제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 추가의 항암제는 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물, 삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 방사선, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 조절제, 항체, 세포독성제 및 내분비 치료제, 예컨대 항안드로겐, 안드로겐 박탈 요법 (ADT) 및 항에스트로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 항암제는 소분자 치료제 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 치료 항체, 항체-약물 접합체 (ADC), 단백질분해 표적화 키메라 또는 안티센스 분자를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 추가의 항암제는 항에스트로겐이며, 여기서 항에스트로겐은 아로마타제 억제제, SERD 또는 SERM이다. 일부 실시양태에서, 항에스트로겐은 아로마타제 억제제이다. 일부 이러한 실시양태에서, 아로마타제 억제제는 레트로졸, 아나스트로졸 및 엑세메스탄으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 이러한 실시양태에서, 아로마타제 억제제는 레트로졸이다. 일부 실시양태에서, 항에스트로겐은 SERD이다. 일부 이러한 실시양태에서, SERD는 풀베스트란트, 엘라세스트란트 (RAD-1901, 래디어스 헬스(Radius Health)), SAR439859 (사노피(Sanofi)), RG6171 (로슈(Roche)), AZD9833 (아스트라제네카(AstraZeneca)), AZD9496 (아스트라제네카), 린토데스트란트 (G1 테라퓨틱스(G1 Therapeutics)), ZN-c5 (젠탈리스(Zentalis)), LSZ102 (노파르티스(Novartis)), D-0502 (인벤티스바이오(Inventisbio)), LY3484356 (릴리(Lilly)) 및 SHR9549 (지앙수 헹루이 메디신(Jiansu Hengrui Medicine))로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 이러한 실시양태에서, SERD는 풀베스트란트이다. 일부 실시양태에서, 항에스트로겐은 SERM이다. 일부 이러한 실시양태에서, SERM은 타목시펜, 랄록시펜, 토레미펜, 라소폭시펜, 바제독시펜 및 아피목시펜으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 이러한 실시양태에서, SERM은 타목시펜 또는 랄록시펜이다.
일부 실시양태에서, 추가의 항암제는 항안드로겐, 예컨대 아비라테론, 아팔루타미드, 비칼루타미드, 시프로테론, 엔잘루타미드, 플루타미드 또는 닐루타미드이다. 일부 실시양태에서, 방법 또는 용도는 안드로겐 박탈 요법 (ADT), 예를 들어 황체형성 호르몬-방출 호르몬 (LHRH) 효능제, LHRH 길항제, 고나도트로핀 방출 호르몬 (GnRH) 효능제 또는 GnRH 길항제를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 용도는 하기로부터 선택된 1종 이상의 추가의 항암제를 추가로 포함한다:
항혈관신생제는, 예를 들어 VEGF 억제제, VEGFR 억제제, TIE-2 억제제, PDGFR 억제제, 안지오포에틴 억제제, PKCβ 억제제, COX-2 (시클로옥시게나제 II) 억제제, 인테그린 (알파-v/베타-3), MMP-2 (매트릭스-메탈로프로테이나제 2) 억제제 및 MMP-9 (매트릭스-메탈로프로테이나제 9) 억제제를 포함한다.
신호 전달 억제제는, 예를 들어 키나제 억제제 (예를 들어, 티로신 키나제, 세린/트레오닌 키나제 또는 시클린 의존성 키나제의 억제제), 프로테아솜 억제제, PI3K/AKT/mTOR 경로 억제제, 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K) 억제제, 이소시트레이트 데히드로게나제 1 및 2 (IDH1 및 IDH2) 억제제, B-세포 림프종 2 (BCL2) 억제제, 뉴로트로핀 수용체 키나제 (NTRK) 억제제, 형질감염 중 재배열 (RET) 억제제, Notch 억제제, PARP 억제제, 헤지호그 경로 억제제 및 핵 유출의 선택적 억제제 (SINE)를 포함한다.
신호 전달 억제제의 예는 아칼라브루티닙, 아파티닙, 알렉티닙, 알펠리십, 악시티닙, 비니메티닙, 보르테조밉, 보수티닙, 브리가티닙, 카보잔티닙, 카르필조밉, 세리티닙, 코비메티닙, 코판리십, 크리조티닙, 다브라페닙, 다코미티닙, 다사티닙, 두벨리십, 에나시데닙, 엔코라페닙, 엔트렉티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 길테리티닙, 글라스데깁, 이브루티닙, 이델라리십, 이마티닙, 이파타세르팁, 이보시데닙, 익사조밉, 라파티닙, 라로트렉티닙, 렌바티닙, 롤라티닙, 미도스타우린, 네라티닙, 닐로티닙, 니라파립, 올라파립, 오시메르티닙, 파조파닙, 포나티닙, 레고라페닙, 루카파립, 룩솔리티닙, 소니데깁, 소라페닙, 수니티닙, 탈라조파립, 트라메티닙, 반데타닙, 베무라페닙, 베네토클락스 및 비스모데깁 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
항신생물제는, 예를 들어 알킬화제, 백금 배위 착물, 세포독성 항생제, 항대사물, 생물학적 반응 조절제, 히스톤 데아세틸레이트 (HDAC) 억제제, 호르몬제, 모노클로날 항체, 성장 인자 억제제, 탁산, 토포이소머라제 억제제, 빈카 알칼로이드 및 기타 작용제를 포함한다.
알킬화제는 알트레타민, 벤다무스틴, 부술판, 카르무스틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 다카르바진, 이포스파미드, 로무스틴, 메클로레타민, 멜팔란, 프로카르바진, 스트렙토조신, 테모졸로미드, 티오테파 및 트라벡테딘을 포함한다.
백금 배위 착물 (본원에서 "백금 작용제"로도 또한 지칭됨)은 카르보플라틴, 시스플라틴 및 옥살리플라틴을 포함한다.
세포독성 항생제는 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신, 미톡산트론, 플리카마이신 및 발루비신을 포함한다.
항대사물은 항폴레이트제, 예컨대 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 프랄라트렉세이트 및 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 아자티오프린, 클라드리빈, 플루다라빈, 메르캅토퓨린 및 티오구아닌; 및 피리미딘 유사체, 예컨대 아자시티딘, 카페시타빈, 시타라빈, 데시타빈, 플록수리딘, 플루오로우라실, 겜시타빈 및 트리플루리딘/티피라실을 포함한다.
생물학적 반응 조절제는 알데스류킨 (IL-2), 데니류킨 디프티톡스 및 인터페론 감마를 포함한다.
히스톤 데아세틸라제 억제제는 벨리노스타트, 파노비노스타트, 로미뎁신 및 보리노스타트를 포함한다.
호르몬제는 항안드로겐, 항에스트로겐, 고나도트로핀 방출 호르몬 (GnRH) 유사체 및 펩티드 호르몬을 포함한다. 항에스트로겐의 예는 아로마타제 억제제, 예컨대 레트로졸, 아나스트로졸 및 엑세메스탄; SERD, 예컨대 풀베스트란트, 엘라세스트란트 (RAD-1901, 래디어스 헬스), SAR439859 (사노피), RG6171 (로슈), AZD9833 (아스트라제네카), AZD9496 (아스트라제네카), 린토데스트란트 (G1 테라퓨틱스), ZN-c5 (젠탈리스), LSZ102 (노파르티스), D-0502 (인벤티스바이오), LY3484356 (릴리), SHR9549 (지앙수 헹루리 메디신); 및 SERM, 예컨대 타목시펜, 랄록시펜, 토레미펜, 라소폭시펜, 바제독시펜, 아피목시펜을 포함한다. GnRH 유사체의 예는 데가렐릭스, 고세렐린, 히스트렐린, 류프롤리드 및 트립토렐린을 포함한다. 펩티드 호르몬의 예는 란레오티드, 옥트레오티드 및 파시레오티드를 포함한다. 항안드로겐의 예는 아비라테론, 아팔루타미드, 비칼루타미드, 시프로테론, 엔잘루타미드, 플루타미드 및 닐루타미드 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 포함한다.
모노클로날 항체는 알렘투주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 베바시주맙, 블리나투모맙, 브렌툭시맙, 세미플리맙, 세툭시맙, 다라투무맙, 디누툭시맙, 두르발루맙, 엘로투주맙, 겜투주맙, 이노투주맙 오조가미신, 이필리무맙, 모가물리주맙, 목세투모맙 파수도톡스, 네시투무맙, 니볼루맙, 오파투무맙, 올라라투맙, 파니투무맙, 펨브롤리주맙, 페르투주맙, 라무시루맙, 리툭시맙, 토시투모맙 및 트라스투주맙을 포함한다.
탁산은 카바지탁셀, 도세탁셀, 파클리탁셀 및 파클리탁셀 알부민-안정화된 나노입자 제제 (Nab-파클리탁셀)를 포함한다.
토포이소머라제 억제제는 에토포시드, 이리노테칸, 테니포시드 및 토포테칸을 포함한다.
빈카 알칼로이드는 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 비노렐빈 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
기타 항신생물제는 아스파라기나제 (페가스파르가제), 벡사로텐, 에리불린, 에베롤리무스, 히드록시우레아, 익사베필론, 레날리도미드, 미토탄, 오마세탁신, 포말리도미드, 타그락소푸스프, 텔로트리스타트, 템시롤리무스, 탈리도미드 및 베네토클락스를 포함한다.
일부 실시양태에서, 추가의 항암제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 아비라테론 아세테이트; 아칼라브루티닙; 아도-트라스투주맙 엠탄신; 아파티닙 디말레에이트; 아피목시펜; 알데스류킨; 알렉티닙; 알렘투주맙; 알펠리십; 아미포스틴; 아나스트로졸; 아팔루타미드; 아프레피탄트; 삼산화비소; 아스파라기나제 에르위니아 크리산테미; 아테졸리주맙; 아바프리티닙; 아벨루맙; 악시캅타진 실로류셀; 악시티닙; 아자시티딘; AZD9833 (아스트라제네카); AZD9496 (아스트라제네카); 바제독시펜; 벨리노스타트; 벤다무스틴 히드로클로라이드; 베바시주맙; 벡사로텐; 비칼루타미드; 비니메티닙; 블레오마이신 술페이트; 블리나투모맙; 보르테조밉; 보수티닙; 브렌툭시맙 베도틴; 브리가티닙; 카바지탁셀; 카보잔티닙-s-말레이트; 칼라스파르가제 페골-mknl; 카페시타빈; 카플라시주맙-yhdp; 캅마티닙 히드로클로라이드; 카르보플라틴; 카르필조밉; 카르무스틴; 세미플리맙-rwlc; 세리티닙; 세툭시맙; 클로람부실; 시스플라틴; 클라드리빈; 클로파라빈; 코비메티닙; 코판리십 히드로클로라이드; 크리조티닙; 시클로포스파미드; 시타라빈; D-0502 (인벤티스바이오); 다브라페닙 메실레이트; 다카르바진; 다코미티닙; 닥티노마이신; 다라투무맙; 다라투무맙 및 히알루로니다제-fihj; 다르베포에틴 알파; 다롤루타미드; 다사티닙; 다우노루비신 히드로클로라이드; 데시타빈; 데피브로티드 소듐; 데가렐릭스; 데니류킨 디프티톡스; 데노수맙; 덱사메타손; 덱스라족산 히드로클로라이드; 디누툭시맙; 도세탁셀; 독소루비신 히드로클로라이드; 두르발루맙; 두벨리십; 엘라세스트란트; 엘로투주맙; 엘트롬보팍 올라민; 에마팔루맙-lzsg; 에나시데닙 메실레이트; 엔코라페닙; 엔포르투맙 베도틴-ejfv; 엔트렉티닙; 엔잘루타미드; 에피루비신 히드로클로라이드; 에포에틴 알파; 에르다피티닙; 에리불린 메실레이트; 에를로티닙 히드로클로라이드; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에베롤리무스; 엑세메스탄; 팜-트라스투주맙 데룩스테칸-nxki; 페드라티닙 히드로클로라이드; 필그라스팀; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루타미드; 포스타마티닙 디소듐; 풀베스트란트; 게피티닙; 겜시타빈 히드로클로라이드; 겜투주맙 오조가미신; 길테리티닙 푸마레이트; 글라스데깁 말레에이트; 글루카르피다제; 고세렐린 아세테이트; 그라니세트론; 그라니세트론 히드로클로라이드; 히드록시우레아; 이브리투모맙 티욱세탄; 이브루티닙; 이다루비신 히드로클로라이드; 이델라리십; 이포스파미드; 이마티닙 메실레이트; 이미퀴모드; 이노투주맙 오조가미신; 인터페론 알파-2b 재조합; 이오벤구안 I-131; 이파타세르팁; 이필리무맙; 이리노테칸 히드로클로라이드; 이사툭시맙-irfc; 이보시데닙; 익사베필론; 익사조밉 시트레이트; 란레오티드 아세테이트; 라파티닙 디토실레이트; 라로트렉티닙 술페이트; 라소폭시펜; 레날리도미드; 렌바티닙 메실레이트; 레트로졸; 류코보린 칼슘; 류프롤리드 아세테이트; 로무스틴; 롤라티닙; LSZ102 (노파르티스); 루르비넥테딘; LY3484356 (릴리); 메게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 멜팔란 히드로클로라이드; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 미도스타우린; 미토마이신; 미톡산트론 히드로클로라이드; 모가물리주맙-kpkc; 목세투모맙 파수도톡스-tdfk; 네시투무맙; 넬라라빈; 네라티닙 말레에이트; 닐로티닙; 닐루타미드; 니라파립 토실레이트 1수화물; 니볼루맙; 오비누투주맙; 오파투무맙; 올라파립; 오마세탁신 메페숙시네이트; 온단세트론 히드로클로라이드; 오시메르티닙 메실레이트; 옥살리플라틴; 파클리탁셀; 파클리탁셀 알부민-안정화된 나노입자 제제; 팔리페르민; 팔로노세트론 히드로클로라이드; 파미드로네이트 디소듐; 파니투무맙; 파노비노스타트; 파조파닙 히드로클로라이드; 페가스파르가제; 페그필그라스팀; 페그인터페론 알파-2b; 펨브롤리주맙; 페메트렉세드 디소듐; 페미가티닙; 페르투주맙; 펙시다르티닙 히드로클로라이드; 플레릭사포르; 폴라투주맙 베도틴-piiq; 포말리도미드; 포나티닙 히드로클로라이드; 프랄라트렉세이트; 프레드니손; 프로카르바진 히드로클로라이드; 프로프라놀롤 히드로클로라이드; 라듐 223 디클로라이드; 랄록시펜 히드로클로라이드; 라무시루맙; 라스부리카제; 라불리주맙-cwvz; 재조합 인터페론 알파-2b; 레고라페닙; RG6171 (로슈); 린토데스트란트; 리프레티닙; 리툭시맙; 롤라피탄트 히드로클로라이드; 로미뎁신; 로미프롤스팀; 루카파립 캄실레이트; 룩솔리티닙 포스페이트; 사시투주맙 고비테칸-hziy; SAR439859 (사노피); 셀리넥소르; 셀페르카티닙; 셀루메티닙 술페이트; SHR9549 (지앙수 헹루리 메디신); 실툭시맙; 시푸류셀-t; 소니데깁; 소라페닙 토실레이트; 타그락소푸스프-에르츠; 탈라조파립 토실레이트; 탈리모겐 라허파렙벡; 타목시펜 시트레이트; 타제메토스타트 히드로브로마이드; 테모졸로미드; 템시롤리무스; 탈리도미드; 티오구아닌; 티오테파; 티사젠렉류셀; 토실리주맙; 토포테칸 히드로클로라이드; 토레미펜; 트라벡테딘; 트라메티닙; 트라스투주맙; 트라스투주맙 및 히알루로니다제-오이스크; 트리플루리딘 및 티피라실 히드로클로라이드; 투카티닙; 우리딘 트리아세테이트; 발루비신; 반데타닙; 베무라페닙; 베네토클락스; 빈블라스틴 술페이트; 빈크리스틴 술페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 비스모데깁; 보리노스타트; 자누브루티닙; ziv-아플리베르셉트; ZN-c5 (젠탈리스); 및 졸레드론산; 또는 상기의 유리 염기, 제약상 허용되는 염 (상기 명명된 염에 대한 대안적 염 형태 포함) 또는 용매화물 형태; 또는 그의 조합.
용어 "암" 또는 "암성"은 비정상적 세포 성장에 의해 유발된 악성 및/또는 침습성 성장 또는 종양을 지칭하거나 기재한다. 본원에 사용된 "암"은 그를 형성하는 세포의 유형에 대해 명명된 고형 종양, 뿐만 아니라 혈액, 골수 또는 림프계의 암을 지칭한다. 고형 종양의 예는 육종 및 암종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 혈액암의 예는 백혈병, 림프종 및 골수종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 용어 "암"은 신체 내의 특정 부위에서 기원하는 원발성 암, 암이 시작된 장소로부터 신체의 다른 부분으로 확산된 전이성 암, 완화 후 원래의 원발성 암으로부터 재발한 암, 및 후자와 상이한 유형의 이전 암의 병력을 갖는 사람에서의 새로운 원발성 암인 제2 원발성 암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
특정 종양에서 본원에 기재된 방법 및 용도의 효능은 다른 승인된 또는 실험적 암 요법, 예를 들어 방사선, 수술, 화학요법제, 표적화 요법, 종양에서 조절이상인 다른 신호전달 경로를 억제하는 작용제, 및 다른 면역 증진제, 예컨대 PD-1 또는 PD-L1 길항제 등과의 조합에 의해 증진될 수 있다. 본 발명의 방법 및 용도는 1종 이상의 추가의 항암제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 결정질 또는 무정형 형태의 투여는 화합물의 작용 부위로의 전달을 가능하게 하는 임의의 방법에 의해 영향을 받을 수 있다. 이들 방법은 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사 (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함), 국소 및 직장 투여를 포함한다.
투여 요법은 최적의 목적하는 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 결정질 또는 무정형 형태는 단일 볼루스로서, 시간 경과에 따라 투여되는 여러 분할 용량으로서 투여될 수 있거나, 또는 용량은 치료 상황의 위급성에 의해 나타낸 바와 같이 비례적으로 감소 또는 증가될 수 있다. 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 치료제를 투여 단위 형태로 제제화하는 것이 특히 유리할 수 있다. 본원에 사용된 투여 단위 형태는 치료될 포유동물 대상체에 대한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며; 각각의 단위는 요구되는 제약 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 화합물을 함유한다. 본 발명의 투여 단위 형태에 대한 상세사항은 (a) 고체 형태의 독특한 특징 및 달성하고자 하는 특정한 치료적 또는 예방적 효과 및 (b) 개체에서의 민감성의 치료를 위한 이러한 활성 화합물을 배합하는 기술분야에 내재된 제한사항에 의해 좌우될 수 있고, 이에 직접적으로 의존할 수 있다.
따라서, 통상의 기술자는 본원에 제공된 개시내용에 기초하여, 용량 및 투여 요법이 치료 기술분야에 널리 공지된 방법에 따라 조정된다는 것을 인지할 것이다. 즉, 최대 허용 용량은 용이하게 확립될 수 있고, 대상체에게 검출가능한 치료 이익을 제공하는 유효량이 또한 결정될 수 있으며, 대상체에게 검출가능한 치료 이익을 제공하기 위해 각각의 작용제를 투여하기 위한 시간적 요건도 결정될 수 있다. 따라서, 특정 용량 및 투여 요법이 본원에 예시되지만, 이들 예는 본 발명을 실시하는 데 있어서 대상체에게 제공될 수 있는 용량 및 투여 요법을 결코 제한하지 않는다.
투여량 값은 완화될 상태의 유형 및 중증도에 따라 달라질 수 있고, 단일 또는 다중 용량을 포함할 수 있다는 것이 주목되어야 한다. 임의의 특정한 대상체에 대해, 구체적 투여 요법은 장애 또는 상태의 중증도, 투여율, 화합물의 배치 및 처방 의사의 판단과 같은 인자를 고려하여, 화합물 또는 제약 조성물을 투여하거나 그의 투여를 감독하는 사람의 개별적 필요 및 전문적 판단에 따라 시간 경과에 따라 조정되어야 한다는 것이 추가로 이해되어야 한다. 본원에 제시된 투여량 범위는 단지 예시적인 것이며, 청구된 고체 형태 또는 제약 조성물의 범주 또는 실시를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 예를 들어, 용량은 임상 효과, 예컨대 독성 효과 및/또는 실험실 값을 포함할 수 있는 약동학적 또는 약역학적 파라미터에 기초하여 조정될 수 있다. 따라서, 본 발명은 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같은 환자내 용량-증량을 포괄한다. 화학요법제의 투여에 적절한 투여량 및 요법을 결정하는 것은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 본원에 개시된 교시가 제공되면 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 포괄되는 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 결정질 또는 무정형 형태의 투여량은 전형적으로 단일 또는 분할 용량으로 1일에 kg 체중당 약 0.001 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 35 mg/kg/일의 범위이다. 70 kg 인간의 경우, 이는 약 0.01 내지 약 7 g/일, 바람직하게는 약 0.02 내지 약 2.5 g/일의 양일 것이다. 일부 경우에, 상기 언급된 범위의 하한치 미만의 투여량 수준이 보다 적절할 수 있는 반면, 다른 경우에는 훨씬 더 많은 용량이 임의의 유해 부작용을 유발하지 않으면서 사용될 수 있으며, 단 이러한 더 많은 용량은 먼저 하루에 걸친 투여를 위해 여러 적은 용량으로 분할된다. 투여량은 단일 용량 (QD)으로서 투여될 수 있거나, 또는 임의로 BID (1일 2회), TID (1일 3회) 또는 QID (1일 4회) 투여에 적합한 보다 적은 용량으로 세분될 수 있다. 투여 요법은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 용량은 부작용을 호전시키거나 방지하기 위해 요구되는 경우에 일시적 또는 영구적 용량 감소를 포함하여, 치료 상황의 위급성에 의해 나타낸 바와 같이 비례적으로 감소 또는 증가될 수 있다.
투여 또는 투여 요법의 반복, 또는 투여 또는 투여 요법의 조정은 목적하는 치료를 달성하기 위해 필요에 따라 수행될 수 있다. 본원에 사용된 "연속 투여 스케줄"은 용량 중단이 없는, 예를 들어 치료 중단 일이 없는 투여 또는 투여 요법이다. 치료 주기 사이에 용량 중단이 없는 21일 또는 28일 치료 주기의 반복이 연속 투여 스케줄의 예이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 결정질 또는 무정형 형태는 1일에 약 1 mg 내지 약 1000 mg의 1일 투여량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 결정질 또는 무정형 형태는 1일에 약 10 mg 내지 약 500 mg의 1일 투여량으로 투여되고, 일부 실시양태에서, 이는 1일에 약 25 mg 내지 약 300 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 이는 약 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 260, 270, 275, 280, 290, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475 또는 500 mg의 투여량으로 QD, BID, TID 또는 QID 스케줄로 투여된다.
투여 또는 투여 요법의 반복, 또는 투여 또는 투여 요법의 조정은 목적하는 치료를 달성하기 위해 필요에 따라 수행될 수 있다. "간헐적 투여 스케줄"은 용량 중단 기간, 예를 들어 치료 중단 일을 포함하는 투여 또는 투여 요법을 지칭한다. 치료 주기 사이에 7일 치료 중단을 갖는 14 또는 21일 치료 주기의 반복이 간헐적 투여 스케줄의 예이다. 2 또는 3주의 치료 진행 및 1주의 치료 중단을 갖는 이러한 스케줄은 때때로 각각 2/1-주 또는 3/1-주 치료 주기로 지칭된다. 대안적으로, 간헐적 투여는 5일의 치료 진행 및 2일의 치료 중단을 갖는 7일의 치료 주기를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "연속 투여 스케줄"은 용량 중단이 없는, 예를 들어 치료 중단 일이 없는 투여 또는 투여 요법이다. 치료 주기 사이에 용량 중단이 없는 21 또는 28일 치료 주기의 반복이 연속 투여 스케줄의 예이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 결정질 또는 무정형 형태는 간헐적 투여 스케줄로 투여된다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 결정질 또는 무정형 형태는 연속 투여 스케줄로 투여된다.
"제약 조성물"은 활성 성분으로서의 본원에 기재된 치료제 중 1종 이상 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제의 혼합물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 2종 이상의 제약상 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함한다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체"는 유기체에 유의한 자극을 유발하지 않고 활성 화합물 또는 치료제의 생물학적 활성 및 특성을 제거하지 않는 담체 또는 희석제를 지칭한다.
제약상 허용되는 담체는 임의의 통상적인 제약 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 담체 및/또는 부형제의 선택은 특정한 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과, 및 투여 형태의 성질과 같은 인자에 큰 정도로 좌우될 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 결정질 PF-07220060 1수화물 (형태 2) 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 무정형 PF-07220060 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
적합한 제약 담체는 불활성 희석제 또는 충전제, 물 및 다양한 유기 용매 (예컨대 수화물 및 용매화물)를 포함한다. 제약 조성물은, 원하는 경우에, 추가의 성분, 예컨대 향미제, 결합제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 따라서, 경구 투여를 위해, 다양한 부형제, 예컨대 시트르산을 함유하는 정제는 다양한 붕해제, 예컨대 전분, 알긴산 및 특정 복합 실리케이트, 및 결합제, 예컨대 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용될 수 있다. 부형제의 예는 비제한적으로 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당 및 전분 유형, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 추가적으로, 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 소듐 라우릴 술페이트 및 활석은 종종 정제화 목적에 유용하다. 유사한 유형의 고체 제약 조성물은 또한 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에 사용될 수 있다. 따라서, 물질의 비제한적 예는 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 또는 엘릭시르가 경구 투여에 바람직한 경우에, 그 안의 활성 화합물은 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 그의 조합과 함께, 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료, 및 원하는 경우에, 유화제 또는 현탁화제와 조합될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 환제, 분말, 지속 방출 제제, 용액, 현탁액으로서의 경구 투여, 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로서의 비경구 주사, 연고 또는 크림으로서의 국소 투여, 또는 좌제로서의 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다. 제약 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 제약 조성물은 통상적인 제약 담체 또는 부형제 및 활성 성분으로서의 본 발명에 따른 화합물을 포함할 것이다. 추가로, 이는 다른 의약 또는 제약 작용제, 담체, 아주반트 등을 포함할 수 있다.
예시적인 비경구 투여 형태는 멸균 수용액, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액 중 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 이러한 투여 형태는 원하는 경우에 적합하게 완충될 수 있다.
특정 양의 활성 화합물을 갖는 다양한 제약 조성물을 제조하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있거나 또는 분명할 것이다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 19th Edition (1995)]을 참조한다.
본 발명의 결정질 및 무정형 형태는 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는 치료제가 위장관으로 들어가도록 삼키는 것을 포함할 수 있거나, 또는 치료제가 구강으로부터 혈류로 직접 들어가는 협측 또는 설하 투여가 사용될 수 있다.
경구 투여에 적합한 제제는 고체 제제, 예컨대 정제, 미립자, 액체 또는 분말을 함유하는 캡슐, 로젠지 (액체-충전 포함), 츄잉제, 다중- 및 나노-미립자, 겔, 고용체, 리포솜, 필름 (점막-접착제 포함), 오뷸, 스프레이 및 액체 제제를 포함한다.
액체 제제는 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 제제는 연질 또는 경질 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있고, 전형적으로 담체, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스 또는 적합한 오일 및 1종 이상의 유화제 및/또는 현탁화제를 포함한다. 액체 제제는 또한, 예를 들어 사쉐로부터의 고체의 재구성에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 결정질 및 무정형 형태는 또한 문헌 [Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986 by Liang and Chen (2001)]에 기재된 것 (이의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)과 같은 신속-용해, 신속-붕해 투여 형태로 사용될 수 있다.
정제 투여 형태의 경우, PF-07220060의 결정질 또는 무정형 형태는 투여 형태의 1 중량% 내지 80 중량%, 보다 전형적으로 투여 형태의 5 중량% 내지 60 중량%를 구성할 수 있다. 활성제에 추가로, 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예는 소듐 스타치 글리콜레이트, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 저급 알킬-치환된 히드록시프로필 셀룰로스, 전분, 예비젤라틴화 전분 및 알긴산나트륨을 포함한다. 일반적으로, 붕해제는 투여 형태의 1 중량% 내지 25 중량%, 바람직하게는 5 중량% 내지 20 중량%를 차지할 수 있다.
결합제는 일반적으로 정제 제제에 응집 품질을 부여하기 위해 사용된다. 적합한 결합제는 미세결정질 셀룰로스, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 예비젤라틴화 전분, 히드록시프로필 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 정제는 또한 희석제, 예컨대 락토스 (1수화물, 분무-건조 1수화물, 무수물 등), 만니톨, 크실리톨, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 미세결정질 셀룰로스, 전분 및 이염기성 인산칼슘 2수화물을 함유할 수 있다.
정제는 또한 임의로 표면 활성제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트 및 폴리소르베이트 80, 및 활택제, 예컨대 이산화규소 및 활석을 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 표면 활성제는 전형적으로 정제의 0.2 중량% 내지 5 중량%의 양이고, 활택제는 전형적으로 정제의 0.2 중량% 내지 1 중량%이다.
정제는 또한 일반적으로 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 스테아르산마그네슘과 소듐 라우릴 술페이트의 혼합물을 함유한다. 윤활제는 일반적으로 정제의 0.25 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 중량% 내지 3 중량%의 양으로 존재한다.
다른 통상적인 성분은 항산화제, 착색제, 향미제, 보존제 및 맛-차폐제를 포함한다.
예시적인 정제는 약 1 중량% 내지 약 80 중량% 활성제, 약 10 중량% 내지 약 90 중량% 결합제, 약 0 중량% 내지 약 85 중량% 희석제, 약 2 중량% 내지 약 10 중량% 붕해제 및 약 0.25 중량% 내지 약 10 중량% 윤활제를 함유할 수 있다.
정제 블렌드는 직접적으로 또는 롤러에 의해 압축되어 정제를 형성할 수 있다. 정제 블렌드 또는 블렌드의 부분은 대안적으로 정제화 전에 습식-, 건식- 또는 용융-과립화, 용융 응결 또는 압출될 수 있다. 최종 제제는 1개 이상의 층을 포함할 수 있고, 코팅 또는 비코팅되거나; 또는 캡슐화될 수 있다.
정제의 제제는 문헌 ["Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)] (이의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 상세히 논의되어 있다.
흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐 (예를 들어, 젤라틴 또는 HPMC로부터 제조됨), 블리스터 및 카트리지는 치료제, 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분 및 성능 개질제, 예컨대 l-류신, 만니톨 또는 스테아르산마그네슘의 분말 믹스를 함유하도록 제제화될 수 있다. 락토스는 무수물 또는 1수화물의 형태, 바람직하게는 후자일 수 있다. 다른 적합한 부형제는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 크실리톨, 프룩토스, 수크로스 및 트레할로스를 포함한다.
경구 투여를 위한 고체 제제는 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적화 및 프로그램화 방출을 포함한다.
적합한 변형 방출 제제는 미국 특허 번호 6,106,864에 기재되어 있다. 다른 적합한 방출 기술, 예컨대 고에너지 분산액 및 삼투 및 코팅된 입자의 세부사항은 문헌 [Verma et al., Current Status of Drug Delivery Technologies and Future Directions, Pharmaceutical Technology On-line, (2001) 25:1-14]에서 찾아볼 수 있다. 제어 방출을 달성하기 위한 츄잉 검의 사용은 WO 00/35298에 기재되어 있다. 이들 참고문헌의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 결정질 및 무정형 형태는 또한 혈류 내로, 근육 내로 또는 내부 기관 내로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 척수강내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 바늘 (미세 바늘 포함) 주사기, 무바늘 주사기 및 주입 기술을 포함한다.
비경구 제제는 전형적으로 부형제, 예컨대 염, 탄수화물 및 완충제 (바람직하게는 3 내지 9의 pH)를 함유할 수 있는 수용액이지만, 일부 적용을 위해, 이들은 보다 적합하게는 멸균 비-수용액으로서 또는 적합한 비히클, 예컨대 발열원-무함유 멸균수와 함께 사용되는 건조 형태로서 제제화될 수 있다.
멸균 조건 하에, 예를 들어 동결건조에 의한 비경구 제제의 제조는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 표준 제약 기술을 사용하여 용이하게 달성될 수 있다.
비경구 용액의 제조에 사용되는 치료제의 용해도는 용해도-증진제의 혼입과 같은 적절한 제제화 기술의 사용에 의해 잠재적으로 증가될 수 있다.
본 발명의 결정질 및 무정형 형태는 제약 조성물의 투여에 적합한 키트의 형태일 수 있다. 이러한 키트는 활성제를 제약 조성물의 형태로 포함할 수 있으며, 이 제약 조성물은 활성제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 키트는 제약 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 함유할 수 있다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 사용되는 익숙한 블리스터 팩이다. 준수를 돕기 위해, 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함하고, 기억 보조물이 제공될 수 있다. 키트는 의약을 투여하는 데 유용할 수 있는 다른 물질, 예컨대 희석제, 필터, IV 백 및 라인, 바늘 및 시린지 등을 추가로 포함할 수 있다.
일부 바람직한 실시양태에서, 실시양태는 실시양태 E1 내지 E52로 이루어진 군으로부터 선택된다:
E1. -126.1 및 -125.6 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 1,5-안히드로-3-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(2-히드록시프로판-2-일)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-디데옥시-D-트레오-펜티톨 (PF-07220060) 1수화물의 결정질 형태 (형태 2).
E2. 9.6, 11.8 및 14.7 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴을 갖는 PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2).
E3. 실시양태 E2에 있어서, 12.4 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서의 피크를 추가로 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 결정질 형태.
E4. 실시양태 E2 또는 E3에 있어서, 21.0 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서의 피크를 추가로 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 결정질 형태.
E5. 실시양태 E2, E3 또는 E4에 있어서, 1484, 1555 및 1587 cm-1 ± 2 cm-1의 파수 (cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 결정질 형태.
E6. 실시양태 E5에 있어서, 1387 cm-1 ± 2 cm-1의 파수 (cm-1) 값을 추가로 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 결정질 형태.
E7. 실시양태 E5 또는 E6에 있어서, 1395 cm-1 ± 2 cm-1의 파수 (cm-1) 값을 추가로 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 결정질 형태.
E8. 실시양태 E2 내지 E7 중 어느 하나에 있어서, 22.8 및 163.0 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 결정질 형태.
E9. 실시양태 E8에 있어서, 50.3, 109.8 및 129.1 ppm ± 0.2 ppm으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 공명 (ppm) 값을 추가로 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 결정질 형태.
E10. 실시양태 E2 내지 E9 중 어느 하나에 있어서, -126.1 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 결정질 형태.
E11. 실시양태 E2 내지 E10 중 어느 하나에 있어서, -125.6 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 추가로 포함하는 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 결정질 형태.
E12. 22.8 및 163.0 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2).
E13. 실시양태 E12에 있어서, 50.3, 109.8 및 129.1 ppm ± 0.2 ppm으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 공명 (ppm) 값을 추가로 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 결정질 형태.
E14. 1484, 1555 및 1587 cm-1 ± 2 cm-1의 파수 (cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2).
E15. 실시양태 E14에 있어서, 1387 cm-1 ± 2 cm-1의 파수 (cm-1) 값을 추가로 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 결정질 형태.
E16. 실시양태 E13 또는 E14에 있어서, 1395 cm-1 ± 2 cm-1의 파수 (cm-1) 값을 추가로 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 결정질 형태.
E17. (a) 9.6, 11.8 및 14.7 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴; (b) 1484, 1555 및 1587 cm-1 ± 2 cm-1의 파수 (cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼; (c) 22.8 및 163.0 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼; 또는 (d) -126.1 및 -125.6 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼; 또는 (a), (b), (c) 및 (d)의 임의의 조합을 갖는 PF-07220060의 결정질 형태 (형태 2).
E18. -132.4 및 -131.1 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6).
E19. -132.4 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6).
E20. -131.1 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6).
E21. 하기의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴을 갖는 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6):
(a) 6.8 및 10.1 °2θ ± 0.2 °2θ;
(b) 6.8, 10.1 및 12.2 °2θ ± 0.2 °2θ;
(c) 6.8, 10.1 및 17.8 °2θ ± 0.2 °2θ;
(d) 6.8, 10.1, 12.2 및 17.8 °2θ ± 0.2 °2θ;
(e) 8.5, 10.1 및 13.8 °2θ ± 0.2 °2θ;
(f) 6.8, 8.5 및 13.8 °2θ ± 0.2 °2θ;
(g) 6.8, 8.5, 10.1 및 13.8 °2θ ± 0.2 °2θ; 또는
(h) 6.8, 8.5, 10.1, 12.2 및 13.8 °2θ ± 0.2 °2θ.
E22. 실시양태 E18 내지 E21 중 어느 하나에 있어서, 1436, 1465 및 1566 cm-1 ± 2 cm-1의 파수 (cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 결정질 형태.
E23. 실시양태 E18 내지 E22 중 어느 하나에 있어서, 54.7, 112.6 및 132.8 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 결정질 형태.
E24. 실시양태 E23에 있어서, 49.2 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 추가로 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 결정질 형태.
E25. 실시양태 E18 내지 E22 중 어느 하나에 있어서, 49.2, 54.7, 112.6 및 132.8 ppm ± 0.2 ppm으로 이루어진 군으로부터 선택된 2, 3 또는 4개의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 결정질 형태.
E26. 실시양태 E18 내지 E25 중 어느 하나에 있어서, -132.4 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 결정질 형태.
E27. 실시양태 E18 내지 E26 중 어느 하나에 있어서, -131.1 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 추가로 포함하는 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 결정질 형태.
E28. 54.7, 112.6 및 132.8 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6).
E29. 실시양태 E28에 있어서, 49.2 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 추가로 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 결정질 형태.
E30. 1436 및 1566 cm-1 ± 2 cm-1의 파수 (cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6).
E31. 실시양태 E30에 있어서, 1465 cm-1 ± 2 cm-1의 파수 (cm-1) 값을 추가로 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 결정질 형태.
E32. 하기를 갖는 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6):
(a) 하기의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴:
(i) 6.8 및 10.1 °2θ ± 0.2 °2θ;
(ii) 6.8, 10.1 및 12.2 °2θ ± 0.2 °2θ;
(iii) 6.8, 10.1 및 17.8 °2θ ± 0.2 °2θ;
(iv) 6.8, 10.1, 12.2 및 17.8 °2θ ± 0.2 °2θ;
(v) 8.5, 10.1 및 13.8 °2θ ± 0.2 °2θ;
(vi) 6.8, 8.5 및 13.8 °2θ ± 0.2 °2θ;
(vii) 6.8, 8.5, 10.1 및 13.8 °2θ ± 0.2 °2θ; 또는
(viii) 6.8, 8.5, 10.1, 12.2 및 13.8 °2θ ± 0.2 °2θ;
(b) 1436, 1465 및 1566 cm-1 ± 2 cm-1의 파수 (cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼;
(c) 54.7, 112.6 및 132.8 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼; 또는
(d) -132.4 및 -131.1 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼;
또는 (a), (b), (c) 및 (d) 중 2개 이상의 임의의 조합.
E33. 도 17에서와 본질적으로 동일한 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴을 갖는 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 11).
E34. 실시양태 E1 내지 E17 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 실질적으로 순수한 결정질 PF-07220060 1수화물 (형태 2)인 결정질 형태.
E35. 실시양태 E18 내지 E32 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 실질적으로 순수한 무수 결정질 PF-07220060 (형태 6)인 결정질 형태.
E36. 실시양태 E33에 있어서, 결정질 형태가 실질적으로 순수한 무수 결정질 PF-07220060 (형태 11)인 결정질 형태.
E37. 실시양태 E1 내지 E17 및 E34 중 어느 하나의 결정질 형태 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
E38. 실시양태 E18 내지 E32 및 E35 중 어느 하나의 결정질 형태 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
E39. PF-07220060의 무정형 형태 (형태 8).
E40. 실시양태 E39에 있어서, 약 4 내지 약 40 °2θ ± 0.5 °2θ의 회절각 (2θ)에서의 넓은 피크를 포함하는 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴을 갖는 무정형 형태.
E41. 실시양태 E39 또는 E40에 있어서, 도 8에서와 본질적으로 동일한 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴을 갖는 무정형 형태.
E42. 실시양태 E39 내지 E41 중 어느 하나에 있어서, -127.5 ppm ± 0.5 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 무정형 형태.
E43. 실시양태 E42에 있어서, 20.9, 49.3 및 116.6 ppm ± 0.5 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 무정형 형태.
E44. 실시양태 E39 내지 E43 중 어느 하나에 있어서, 무정형 형태가 실질적으로 순수한 무정형 PF-07220060 (형태 8)인 무정형 형태.
E45. 실시양태 E39 내지 E44 중 어느 하나의 무정형 형태 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
E46. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 실시양태 E1 내지 E36 중 어느 하나의 결정질 형태 또는 실시양태 E39 내지 E45 중 어느 하나의 무정형 형태를 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
E47. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 실시양태 E37, E38 또는 E45의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
E48. 실시양태 E46 또는 E47에 있어서, 암이 유방암, 전립선암, 폐암, 간암, 신장암, 방광암, 난소암, 복막암, 난관암, 자궁경부암, 자궁암, 췌장암, 위암, 결장직장암, 식도암, 두경부암, 고환암, 부신암, 피부암, 뇌암, 육종 및 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
E49. 실시양태 E1 내지 E36 및 실시양태 E39 내지 E45 중 어느 하나에 있어서, 암을 치료하는 데 사용하기 위한 결정질 형태 또는 무정형 형태.
E50. 실시양태 E37, E38 또는 E45에 있어서, 암을 치료하는 데 사용하기 위한 제약 조성물.
E51. 실시양태 E49 또는 E50에 있어서, 암이 유방암, 전립선암, 폐암, 간암, 신장암, 방광암, 난소암, 복막암, 난관암, 자궁경부암, 자궁암, 췌장암, 위암, 결장직장암, 식도암, 두경부암, 고환암, 부신암, 피부암, 뇌암, 육종 및 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 결정질 형태 또는 제약 조성물.
E52. 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 실시양태 E1 내지 E36 중 어느 하나의 결정질 형태 또는 실시양태 E39 내지 E45 중 어느 하나의 무정형 형태의 용도.
실시예
하기 제공된 실시예 및 제조예는 본 발명의 측면 및 실시양태를 추가로 설명하고 예시한다. 본 발명의 범주는 하기 실시예의 범주에 의해 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다.
일반적 방법 1A. 분말 X선 회절 (PXRD)
기기 방법:
구리 방사선원이 장착된 브루커 AXS D8 엔데버(Bruker AXS D8 Endeavor) 회절계를 사용하여 분말 X선 회절 분석을 수행하였다. 발산 슬릿을 15 mm 연속 조명으로 설정하였다. 회절된 방사선을 PSD-링스 아이(Lynx Eye) 검출기에 의해 검출하였으며, 검출기 PSD 개구는 2.99도로 설정하였다. X선 튜브 전압 및 암페어수를 각각 40 kV 및 40 mA로 설정하였다. 3.0 내지 40.0도 2-세타의 세타-세타 측각기에서 구리 (Cu) 파장 (CuKα = 1.5418 λ)에서 데이터를 수집하였다. 형태 2, 형태 6 및 형태 8에 대해 0.01도의 스텝 크기 및 1.0초의 스텝 시간을 사용하였다. 형태 11에 대해 0.02도의 스텝 크기 및 0.3초의 스텝 시간을 사용하였다. 산란방지 스크린을 1.5 mm의 고정 거리로 설정하였다. 샘플을 데이터 수집 동안 회전시켰다. 샘플을 규소 저 배경 샘플 홀더에 넣어 제조하고, 수집 동안 회전시켰다. 브루커 디프랙 플러스(Bruker DIFFRAC Plus) 소프트웨어를 사용하여 데이터를 수집하고, EVA 디프랙트 플러스 소프트웨어에 의해 분석을 수행하였다.
피크 선별 방법:
피크 검색 전에 PXRD 데이터 파일은 처리되지 않았다. EVA 소프트웨어에서 피크 검색 알고리즘을 사용하여, 1의 한계값으로 선택된 피크를 사용하여 예비 피크 할당을 수행하였다. 유효성을 보장하기 위해, 조정을 수동으로 수행하였으며; 자동화 할당의 결과를 시각적으로 체크하고, 피크 위치를 피크 최대치로 조정하였다. ≥ 3%의 상대 강도를 갖는 피크를 일반적으로 선택하였다. 전형적으로, 분해되지 않거나 잡음과 일치하는 피크는 선택하지 않았다. PXRD로부터의 피크 위치와 연관된 전형적 오차는 USP에서 결정질 형태에 대해 최대 플러스 또는 마이너스 (±) 0.2° 2-세타 (USP-941) 및 무정형 형태에 대해 최대 플러스 또는 마이너스 (±) 0.5° 2-세타로 언급된다.
일반적 방법 1B. 분말 X선 회절 (PXRD)
기기 방법:
구리 방사선원이 장착된 브루커 AXS D8 엔데버 회절계를 사용하여 분말 X선 회절 분석을 수행하였다. 발산 슬릿을 10 mm 연속 조명으로 설정하였다. 회절된 방사선을 링스아이_EX 검출기에 의해 검출하였으며, 2차 슬릿을 5.50 mm로 설정하였다. X선 튜브 전압 및 암페어수를 각각 40 kV 및 40 mA로 설정하였다. 형태 1에 대해 0.02도의 스텝 크기 및 0.5초의 스텝 시간을 사용하여 3.0 내지 40.0도 2-세타의 세타-세타 측각기에서 Cu 파장 (CuKα = 1.5418 λ)에서 데이터를 수집하였다. 산란방지 스크린을 제자리에 두었다. 샘플을 규소 저 배경 샘플 홀더에 넣어 제조하고, 수집 동안 회전시켰다. 브루커 디프랙 플러스 소프트웨어를 사용하여 데이터를 수집하고, EVA 디프랙트 플러스 소프트웨어에 의해 분석을 수행하였다.
피크 선택:
피크 검색 전에 PXRD 데이터 파일은 처리되지 않았다. EVA 소프트웨어에서 피크 검색 알고리즘을 사용하여, 1의 한계값으로 선택된 피크를 사용하여 예비 피크 할당을 수행하였다. 유효성을 보장하기 위해, 조정을 수동으로 수행하였으며; 자동화 할당의 결과를 시각적으로 체크하고, 피크 위치를 피크 최대치로 조정하였다. ≥ 3%의 상대 강도를 갖는 피크를 일반적으로 선택하였다. 전형적으로, 분해되지 않거나 잡음과 일치하는 피크는 선택하지 않았다. PXRD로부터의 피크 위치와 연관된 전형적 오차는 USP에서 결정질 형태에 대해 최대 플러스 또는 마이너스 (±) 0.2° 2-세타 (USP-941) 및 무정형 형태에 대해 최대 플러스 또는 마이너스 (±) 0.5° 2-세타로 언급된다.
일반적 방법 2. 라만 분광분석법
기기 방법:
FT-IR 벤치에 부착된 써모 사이언티픽(Thermo Scientific) iS50 FT-라만 부속품을 사용하여 라만 스펙트럼을 수집하였다. CaF2 빔 스플리터가 FT-라만 구성에 이용된다. 분광계에는 1064 nm 다이오드 레이저 및 실온 InGaAs 검출기가 장착되어 있다. 데이터 획득 전에, 폴리스티렌을 사용하여 기기 성능 및 보정 검증을 수행하였다. 샘플을 유리 NMR 튜브에서 정제로서 또는 데이터 수집 동안 정적으로 유지된 적합한 샘플 홀더에서 분석하였다. 0.1 내지 0.5 W의 레이저 파워 및 512개의 공동-첨가된 스캔을 사용하여 스펙트럼을 수집하였다. 수집 범위는 3700-100 cm-1이었다. 2 cm-1 분해능을 사용하여 API 스펙트럼을 기록하고, 모든 스펙트럼에 대해 하프-젠젤(Happ-Genzel) 아포디제이션을 이용하였다. 다수의 스펙트럼이 기록되었으며, 보고된 스펙트럼은 2개의 스팟을 나타낸다.
피크 선별 방법:
피크 선별 전에 강도 스케일을 1로 정규화하였다. 써모 니콜렛 옴닉(Thermo Nicolet Omnic) 9.7.46 소프트웨어를 사용하여 피크를 수동으로 확인하였다. 피크 위치를 피크 최대치에서 선별하였고, 피크를 각각의 측면에 경사가 있는 경우에만 확인하였으며; 피크 상의 숄더는 포함시키지 않았다. 순수한 PF-07220060 형태 2에 대해, 피크 선별 동안 75의 감도로 0.06의 절대 한계값을 이용하였다. 피크 위치를 표준 관례를 사용하여 가장 가까운 정수로 반올림하였다 (0.5 반올림, 0.4 내림). (1-0.75), (0.74-0.30), (0.29-0) 사이의 정규화된 피크 강도를 갖는 피크를 각각 강함, 중간 및 약함으로 라벨링하였다.
일반적 방법 3. 13C 고체 상태 NMR (ssNMR) 분광분석법
기기 방법:
브루커-바이오스핀 아반스(Bruker-BioSpin Avance) III 500 MHz (1H 주파수) NMR 분광계 내에 위치하는 CPMAS 프로브 상에서 고체-상태 NMR (ssNMR) 분석을 수행하였다. 물질을 4 mm 로터에 팩킹하였다. 15.0 kHz의 매직 앵글 스피닝 속도를 사용하였다. 스펙트럼을 주위 온도에서 수집하였다 (온도는 제어되지 않음).
양성자 탈커플링 교차-편파 매직 앵글 스피닝 (CPMAS) 실험을 사용하여 13C ssNMR 스펙트럼을 수집하였다. 스펙트럼 획득 동안 80-100 kHz의 위상 변조 양성자 탈커플링 필드를 적용하였다. 교차-편파 접촉 시간을 2 ms로 설정하였다. 형태 1에 대해 3.25초 및 형태 2, 형태 6 및 형태 8에 대해 3.5초의 재순환 지연으로 스펙트럼을 수집하였다. 스캔 수를 조정하여 적절한 신호 대 잡음 비를 얻었다. 13C 화학적 이동 스케일은 결정질 아다만탄의 외부 표준에 대한 13C CPMAS 실험을 사용하여 그의 업-필드 공명을 29.5 ppm으로 설정하여 참조로 하였다.
양성자 탈커플링 매직 앵글 스피닝 (MAS) 실험을 사용하여 19F ssNMR 스펙트럼을 수집하였다. 스펙트럼 획득 동안 80-100 kHz의 위상 변조 양성자 탈커플링 필드를 적용하였다. 형태 1 스펙트럼에 대해 5.25초의 재순환 지연을 사용하였다. 형태 2 스펙트럼에 대해 45초의 재순환 지연을 사용하였다. 형태 6에 대해 29초 및 형태 8에 대해 5초의 재순환 지연으로 스펙트럼을 수집하였다. 스캔 수를 조정하여 적절한 신호 대 잡음 비를 얻었다. 19F 화학적 이동 스케일은 트리플루오로아세트산 및 물 (50%/50% v/v)의 외부 표준에 대한 19F MAS 실험을 사용하여 그의 공명을 -76.54 ppm으로 설정하여 참조로 하였다.
피크 선별 방법:
브루커-바이오스핀 탑스핀(Bruker-BioSpin TopSpin) 버전 3.6 소프트웨어를 사용하여 자동 피크 선별을 수행하였다. 일반적으로, 예비 피크 선택을 위해 5% 상대 강도의 한계값을 사용하였다. 자동화된 피크 선별의 결과를 시각적으로 체크하여 유효성을 보장하고, 필요한 경우 조정을 수동으로 수행하였다. 특정 고체-상태 NMR 피크 값이 본원에 보고되어 있지만, 기기, 샘플 및 샘플 제조의 차이로 인해 이들 피크 값에 대한 범위가 존재한다. 이는 피크 위치에 내재된 변동으로 인해 고체-상태 NMR의 기술분야에서 통상의 관례이다. 13C 및 19F 화학적 이동 x-축 값에 대한 전형적인 가변성은 결정질 고체에 대해 대략 플러스 또는 마이너스 (±) 0.2 ppm 및 무정형 고체에 대해 플러스 또는 마이너스 (±) 0.5 ppm이다. 본원에 보고된 고체-상태 NMR 피크 높이는 상대 강도이다. 고체-상태 NMR 강도는 실험 파라미터의 실제 설정 및 샘플의 열 이력에 따라 달라질 수 있다.
일반적 방법 4. 열중량측정 분석 (TGA)
디스커버리 TGA(Discovery TGA) (TA 인스트루먼츠(TA instruments)) 열중량측정 분석기를 사용하여 열중량측정 분석을 수행하였다. 대략 10 mg의 샘플을 칭량하여 알루미늄 팬에 넣고, 질소 퍼지 (샘플 챔버 및 천칭 둘 다에 대해 10 mL/분) 하에 10℃/분의 가열 속도로 주위 온도 (~20℃)에서 250℃로 가열하였다.
일반적 방법 5A. 시차 주사 열량측정 (DSC)
냉장 냉각 부속품이 장착된 디스커버리 DSC (TA 인스트루먼츠)를 사용하여 변조 시차 주사 열량측정 (DSC) 측정을 수행하였다. 모든 실험을 표준/T제로(Tzero) 알루미늄 팬에서 수행하였다. 인듐을 사용하여 셀 상수를 결정하고, 표준으로서 인듐 및 주석을 사용하여 온도 보정을 수행하였다. 연속 건조 질소 퍼지 (50 mL/분) 하에 모든 측정을 수행하였다. 대략 1-5 mg의 고체 샘플을 칭량하여 T제로 알루미늄 팬에 넣고, 비-기밀 밀봉하고, 10℃/분 가열 속도로 -40℃에서 220℃로 가열하였다. 상업적으로 입수가능한 소프트웨어 (TA 유니버셜 어낼러시스 2000/트리오스(TA Universal Analysis 2000/Trios) 소프트웨어, TA 인스트루먼츠)를 사용하여 실험 데이터를 분석하였다.
일반적 방법 5B. 시차 주사 열량측정 (DSC)
냉장 냉각 부속품이 장착된 디스커버리 DSC (TA 인스트루먼츠)로 DSC 측정을 수행하였다. 모든 실험을 표준/T제로 알루미늄 팬에서 수행하였다. 인듐을 사용하여 셀 상수를 결정하고, 표준으로서 인듐 및 주석을 사용하여 온도 보정을 수행하였다. 연속 건조 질소 퍼지 (50 mL/분) 하에 모든 측정을 수행하였다. 대략 7 mg의 고체 샘플을 칭량하여 T제로 알루미늄 팬에 넣고, 비-기밀 밀봉하고, ± 1℃의 조정 온도 진폭, 100초의 조정 기간 및 2℃/분의 경사율을 사용하여 -40℃에서 165℃로 가열하였다. 상업적으로 입수가능한 소프트웨어 (TA 유니버셜 어낼러시스 2000/트리오스 소프트웨어, TA 인스트루먼츠)를 사용하여 실험 데이터를 분석하였다.
일반적 방법 6. 수분 수착 (흡습성)
자동화 증기 수착 분석기 (TA 인스트루먼츠 Q5000 SA) 상에서 물 수착 및 탈착 연구를 수행하였다. 100 mg 표준 중량을 사용하여 미량천칭을 보정하였다. 포화 염 용액을 사용하여 상대 습도 (RH) 센서를 5.0, 11.3, 32.8, 52.8, 75.3 및 84.3% RH (25℃)에서 보정하였다. 대략 10-20 mg의 분말 샘플을 석영 샘플 홀더에 넣고, 60℃에서 ≤ 3% RH에서 건조시켰다. 샘플의 중량 변화가 5분 내에 < 0.001 중량%이거나 또는 최대 평형 시간이 300분까지일 때 평형의 달성을 가정하였다. 이어서, RH를 10%의 증분으로 90%로 점진적으로 증가시킨 후, 10% RH 증분으로 10%의 최종 RH로 감소시켰다. 다시, 샘플의 중량 변화가 5분 내에 < 0.001 중량%이거나 또는 최대 평형 시간이 300분까지일 때 평형의 달성을 가정하였다. 60% RH에서의 중량 증가는 초기 건조 단계 후의 중량을 기준으로 한다.
실시예 1
PF-07220060 1수화물 (형태 2)의 제조
Figure pct00002
2개의 반응을 크림핑가능한 바이알 (바이알 A 및 바이알 B로 라벨링됨)에서 병행하여 실행하였다. 반응을 동일한 조건 및 규모 하에 실행하였지만, 바이알 A 및 바이알 B에 대한 단리 및 재결정화 절차는 하기 나타낸 바와 같이 상이하였다.
각각의 20 mL 크림핑가능한 바이알에 교반 막대를 장착하고, 2-[6-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]프로판-2-올 (중간체 1, 미국 특허 번호 10,233,188의 실시예 A94에 기재된 바와 같이 제조됨) (1.48 g, 3.865 mmol), 3-아미노-1,5-안히드로-2,3-디데옥시-D-트레오-펜티톨 히드로클로라이드 (중간체 2A) (0.68 g, 4.44 mmol) 및 아세토니트릴 (MeCN) (15 mL)을 충전하였다. 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) (1.745 g, 2.35 mL, 13.5 mmol)을 첨가하고, 바이알을 크림핑하고, 가열 맨틀에서 85℃로 가열하고, 17시간 동안 교반하였다.
약간 냉각시킨 후, 침전이 관찰되었다. 분취물의 LCMS 분석은 생성물 대 출발 물질의 80:20 혼합물을 나타냈다. 내부 온도는 76℃로 측정되었다. 바이알을 85℃의 내부 온도로 가열하고, 탁한 혼합물을 그 온도에서 추가로 21시간 동안 가열하였다. 분취물의 LCMS 분석은 생성물 대 출발 물질의 92:8 혼합물을 나타냈다.
각각의 바이알에 대한 반응 혼합물을 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 부피를 1/3 감소시킨 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 침전된 무기 고체를 제거하였다.
여과물에 미국 특허 번호 10,233,188의 실시예 A94에 기재된 바와 같이 제조된 PF-07220060 수화물 (형태 1)의 시드 결정 ~1 mg을 시딩하였다. 몇 분 후, 탁한 현탁액이 형성되었다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 천천히 교반하였다. 농후한 슬러리를 여과하고, 옮기기 용이하게 하기 위해 플라스크를 적은 부피의 아세토니트릴로 헹구고, 고체를 10% MeCN/디이소프로필 에테르 (DIPE)로 헹구었다.
바이알 A: PF-07220060 수화물 (형태 1)
MeCN/DIPE 여과물을 최소 부피로 감소시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (EtOAc)/물 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 1회 더 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 최소 부피로 감소시켜 1.75g의 호박색 잔류물을 수득하였다.
잔류물을 18 mL MeCN 중에 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 몇 분 후, 시딩 없는 용액으로부터 고체가 나오기 시작하였다. 현탁액을 킴와이프로 덮고, 밤새 교반되도록 하였다. MeCN 현탁액을 여과하고, 고체를 10% MeCN/DIPE로 헹군 다음, 진공 오븐 (가열 없음)에서 밤새 건조시켜 834 mg의 백색 고체를 수득하였다. 고체는 미국 특허 번호 10,233,188의 실시예 A94에 기재된 바와 같이 제조된 PF-07220060 수화물 (형태 1)의 진짜 샘플과 일치하는 PXRD 패턴 (도 5)을 제공하였다.
바이알 B: PF-07220060 1수화물 (형태 2)
MeCN/DIPE 여과물을 농축 건조시키고, 고체를 진공 오븐 내 55℃에서 약 1시간 동안 건조시켜 1.8 g의 약간 점착성인 회백색 고체를 수득하였다. LCMS 및 1H NMR 분석은 고체가 DIPEA 히드로클로라이드로 오염되었다는 것을 나타냈다. 고체를 18 mL의 10% MeCN/물 중에 재현탁시켜 농후한 슬러리를 수득하였으며, 이를 추가의 18 mL 부분의 10% MeCN/물로 추가로 희석하였다. 농후한 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 여과하고, 130 mL의 10% MeCN/물로 헹구었다.
고체를 진공 오븐 내 55℃에서 밤새 건조시켜 1.75 g의 결정질 물질을 수득하였다. 추가의 특징화 후에, 물질은 새로운 PXRD 패턴을 갖는 것으로 확인되었고 (도 1), PF-07220060 1수화물 (형태 2)로 확인되었다. 원소 분석은 1.0 당량의 물로 통과되었다. 분석 계산치: C22H27N5O3FCl.1.0 H2O: C: 54.82; H: 6.07; N: 14.53; Cl: 7.36; 실측치: C: 54.73, 54.81; H: 6.08, 6.12; N: 14.42, 14.45; Cl; 7.19.
실시예 2
PF-07220060 1수화물 (형태 2)의 대안적 제조
단계 1: 1,5-안히드로-3-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(2-히드록시프로판-2-일)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-디데옥시-D-트레오-펜티톨 (PF-07220060).
Figure pct00003
질소로 퍼징된 200 L 반응기에 아세토니트릴 (45 L, 5 부피)을 충전하였다. 반응기를 재킷 온도 (Tj) 25℃ ± 5℃로 설정하고, 2-[6-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-4-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]프로판-2-올 (중간체 1, 9 kg, 23.34 mol) 및 3-아미노-1,5-안히드로-2,3-디데옥시-D-트레오-펜티톨 (중간체 2B, 3.867 kg, 32.68 mol, 1.4 당량)을 충전하였다. 혼합물을 중간 속도로 최소 10분 동안 교반한 후, DIPEA (8.132 L, 46.68 mol, 2 당량)를 충전하였다. 반응기를 Tj 80℃ ± 5℃로 설정하고, 반응물을 질소 분위기 하에 36시간 동안 가열하였다. Tj 80℃ ± 5℃에서 추가로 6시간 동안 가열한 후에 97% 반응 완료를 달성하는 데 DIPEA (2 L, 11.67 mol, 0.5 당량)의 제2 충전이 요구되었다. 75℃ ± 10℃의 온도를 유지하면서 공정수 (45.00 L, 5 부피)를 20분에 걸쳐 충전하고, 반응물을 60분에 걸쳐 25℃ ± 5℃로 냉각시키고, 이 온도에서 18시간 동안 유지하였다.
용매를 온화한 진공 하에 대략 35 부피로 감소시키고, 생성된 용액에 30 mL 분취물의 냉각/스크래칭에 의해 반응기 외부에서 생성된 결정질 물질을 시딩하였다. 결정화가 일어난 후, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간에 걸쳐 과립화하였다.
조 생성물 PF-07220060을 누체 필터를 통한 여과에 의해 수집하고, 케이크를 MeCN/물 (45 L, 10 부피, 1:1 혼합물)로 헹구고, 질소 하에 건조시켜 조 1,5-안히드로-3-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(2-히드록시프로판-2-일)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-디데옥시-D-트레오-펜티톨 (PF-07220060)을 담갈색 고체 (10 kg, 94.38% 수율, UPLC에 의한 97% 순도)로서 수득하였다.
단계 1R: 1,5-안히드로-3-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(2-히드록시프로판-2-일)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-디데옥시-D-트레오-펜티톨 1수화물 (PF-07220060) (형태 2).
Figure pct00004
200 L 반응기에, 이소프로판올 (100 L, 10 부피) 및 조 1,5-안히드로-3-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(2-히드록시프로판-2-일)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-디데옥시-D-트레오-펜티톨 (PF-07220060, 10 kg, 21.56 mol)을 충전하였다. 반응기를 Tj 40℃ ± 15℃로 설정하고, 혼합물을 완전 용해가 달성될 때까지 (60분) 질소 하에 교반하였다. 용액을 25℃ ± 5℃로 냉각시키고, 이를 홀딩 드럼으로 옮겼다.
200 L 반응기에, 미립자 필터 공정수 (135 L, 13.5 부피)를 충전하였다. 반응기를 Tj 40℃ ± 5℃로 설정하고, 생성물을 함유하는 이소프로판올 용액을 진공 하에 증류시키면서 폴리프로필렌 미립자 필터를 통해 반응기에 첨가하였다. 200 L 용기에서 약 135 L의 일정한 부피 및 85/15 물 대 이소프로판올의 대략적 비를 유지하면서 이소프로판올을 증류시키는 데 필요한 만큼 전달 속도 및 반응기 압력을 조정하였다. 첨가를 완료하였을 때, 생성물을 48시간 동안 과립화하고, 고전단 습식 밀링을 사용하여 입자 크기를 감소시켰다.
생성물을 누체 필터를 통해 여과하고, 케이크를 27 L의 공정수로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 생성물을 오븐 트레이로 옮기고, 진공 하에 30℃ ± 10℃에서 4시간에 걸쳐 추가로 건조시켜 1,5-안히드로-3-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(2-히드록시프로판-2-일)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-디데옥시-D-트레오-펜티톨 (PF-07220060) 1수화물 (형태 2)을 백색 고체 (9.2 kg, 81% 수율, UPLC에 의한 98.6% 순도)로서 수득하였다.
실시예 3
PF-07220060 1수화물 (형태 2)의 특징화
실시예 2에 따라 제조된 PF-07220060 1수화물 (형태 2)을 하기와 같이 특징화하였다:
PXRD 데이터
도 1은 일반적 방법 1A에 따라 수집된 PF-07220060 1수화물 (형태 2)에 대한 PXRD 데이터를 보여준다. 회절각 2-세타 ° (°2θ) ± 0.2 °2θ에서의 PXRD 피크 및 그의 상대 강도의 목록이 표 1에 제공된다.
표 1: PF-07220060 1수화물 (형태 2)에 대한 PXRD 피크 목록 (2-세타 °)
Figure pct00005
FT-라만 데이터
도 2는 일반적 방법 2에 따라 수집된 PF-07220060 1수화물 (형태 2)의 FT-라만 스펙트럼을 보여준다. FT-라만 피크 (cm-1) 및 정성적 강도의 전체 목록이 cm-1 ± 2 cm-1 단위로 표 2에 제공된다. 정규화된 피크 강도는 하기와 같이 나타낸다: w= 약함; m= 중간; s= 강함.
표 2: PF-07220060 1수화물 (형태 2)에 대한 FT 라만 피크 목록 (cm-1)
Figure pct00006
Figure pct00007
ssNMR 데이터
도 3은 일반적 방법 3에 따라 수집된 PF-07220060 1수화물 (형태 2)의 탄소 CPMAS 스펙트럼을 보여준다. 화학적 이동은 백만분율 (ppm)로 표현되고, 29.5 ppm에서의 고체 상 아다만탄의 외부 샘플을 참조로 한다. 형태 2에 대한 ssNMR 13C 화학적 이동 (ppm)의 목록이 ppm ± 0.2 ppm 단위로 표 3에 제공된다.
표 3: PF-07220060 1수화물 (형태 2)에 대한 ssNMR 13C 화학적 이동 (ppm)
Figure pct00008
도 4는 일반적 방법 3에 따라 수집된 PF-07220060 1수화물 (형태 2)의 19F ssNMR 스펙트럼을 보여준다. 화학적 이동은 백만분율 (ppm)로 표현되고, 트리플루오로아세트산 및 물 (50/50 부피/부피)의 외부 표준을, 그의 공명을 -76.54 ppm (순수한 TMS로부터 결정됨)으로 설정하여 참조로 한다.
표 4. PF-07220060 1수화물 (형태 2)에 대한 19F 고체 상태 NMR 피크 목록 (ppm)
Figure pct00009
실시예 4
비교 실시예: PF-07220060 수화물 (형태 1)의 제조
Figure pct00010
PF-07220060 수화물 (형태 1)을 미국 특허 번호 10,233,188의 실시예 A94에 기재된 절차에 따라 백색 결정질 고체로서 제조하였다. 결정질 고체는 규정되지 않은 화학량론을 갖는 수화물인 것으로 결정되었고, PF-07220060 수화물 (형태 1)로서 확인되었다.
실시예 5
비교 실시예: PF-07220060 수화물 (형태 1)의 대안적 제조
실시예 5A: 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조된 결정질 PF-07220060 1수화물 (형태 2) (348 mg) 및 아세토니트릴 (3.00 mL)을 실온에서 교반하였다. 대략 24시간 동안 교반한 후, PXRD를 사용한 분석을 위해 혼합물로부터 소량의 분취물 (~0.1 mL)을 분리해냈다. 나머지 물질을 추가로 1일 동안 교반하였다. 총 2일 동안 교반한 후, 백색 고체를 진공 여과로 수집하고, 아세토니트릴 (2x0.500 mL)로 세척하였다. 282 mg, 81%. 고체는 PXRD에 의해 PF-07220060 수화물 (형태 1)로 전환된 것으로 확인되었다.
실시예 5B: 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조된 PF-07220060 1수화물 (형태 2) (1.01529 g)을 아세토니트릴 (10.0 mL)과 합하였다. 3일 동안 교반한 후, 고체를 진공 여과로 수집하고, 필터 프릿 상에서 건조시켰다. 결정질 고체는 PF-07220060 수화물 (형태 1)인 것으로 결정되었다.
실시예 6
PF-07220060 수화물 (형태 1)의 특징화
실시예 5B에 기재된 바와 같이 제조된 PF-07220060 수화물 (형태 1)을 하기와 같이 특징화하였다:
PXRD 데이터
도 5는 일반적 방법 1B에 따라 수집된 PF-07220060 수화물 (형태 1)에 대한 PXRD 데이터를 보여준다.
ssNMR 데이터
도 6은 일반적 방법 3에 따라 수집된 PF-07220060 수화물 (형태 1)의 탄소 CPMAS 스펙트럼을 보여준다. 화학적 이동은 백만분율 (ppm)로 표현되고, 29.5 ppm에서의 고체 상 아다만탄의 외부 샘플을 참조로 한다. 형태 1에 대한 ssNMR 13C 화학적 이동 (ppm)의 목록이 ppm ± 0.2 ppm 단위로 표 5에 제공된다.
표 5: PF-07220060 수화물 (형태 1)에 대한 ssNMR 13C 화학적 이동 (ppm)
Figure pct00011
도 7은 일반적 방법 3에 따라 수집된 PF-07220060 수화물 (형태 1)의 19F ssNMR 스펙트럼을 보여준다. 화학적 이동은 백만분율 (ppm)로 표현되고, 트리플루오로아세트산 및 물 (50/50 부피/부피)의 외부 표준을, 그의 공명을 -76.54 ppm (순수한 TMS로부터 결정됨)으로 설정하여 참조로 한다. 형태 1에 대한 ssNMR 19F 화학적 이동 (ppm)의 목록이 ppm ± 0.2 ppm 단위로 표 6에 제공된다.
표 6. PF-07220060 수화물 (형태 1)에 대한 19F 고체 상태 NMR 피크 목록 (ppm)
Figure pct00012
실시예 7
PF-07220060 수화물 (형태 1)의 PF-07220060 1수화물 (형태 2)로의 전환
실시예 1, 바이알 A에 기재된 바와 같이 제조된 결정질 PF-07220060 수화물 (형태 1) (25 mg)을 10% MeCN/물 (0.5 mL) 중에 현탁시키고, 실온에서 ~30분 동안 슬러리화하였다. 현탁액의 분취물은 PXRD에 의해 PF-07220060 1수화물 (형태 2)로 전환된 것으로 확인되었다.
실시예 8
무정형 PF-07220060 (형태 8)의 제조
Figure pct00013
실시예 2에 기재된 바와 같이 제조된 PF-07220060 1수화물 (형태 2) (331.7 mg)을 소형 알루미늄 팬에서 대략 165℃에서 용융시켰다. 생성된 연황색 액체를 빙수에 넣고, 급속하게 냉각시켰다. 액체는 연황색의 투명한 고체가 되었다. 고체를 바이알로 옮기고, 스패튤라로 분쇄하여 연황색 분말을 수득하였으며, 이는 PXRD에 의해 무정형 PF-07220060 (형태 8) (294.2 mg, 89%)인 것으로 결정되었다.
실시예 9
무정형 PF-07220060 (형태 8)의 대안적 제조
Figure pct00014
실시예 2에 기재된 바와 같이 제조된 PF-07220060 1수화물 (형태 2) (~2g) 및 아세토니트릴 (100 mL)을 합하고, 15분 동안 초음파처리하였다. 이어서, 샘플을 50℃ 수조에 15분 동안 고체가 완전히 용해될 때까지 두었다. 물 (5.0 mL)을 첨가한 후, 샘플을 추가 5분 동안 초음파처리하였다. 생성된 용액을 0.20 mm PTFE 필터를 통해 여과하였다. 여과물을 드라이 아이스/아세톤 조로 동결시키고, 랩콘코 프리즈존(Labconco FreezeZone) -105℃ 동결 건조기 상에 두었다. 샘플을 동결 건조기 상에서 모든 용매가 제거될 때까지 유지하였다.
실시예 10
무정형 PF-07220060 (형태 8)의 특징화
실시예 9에 기재된 바와 같이 제조된 무정형 PF-07220060 (형태 8)을 하기와 같이 특징화하였다:
PXRD 데이터
도 8은 일반적 방법 1A에 따라 수집된 무정형 PF-07220060 (형태 8)에 대한 PXRD 데이터를 보여준다.
변조 시차 주사 열량측정 (DSC)
도 9는 일반적 방법 5B에 따라 수집된 무정형 PF-07220060 (형태 8)의 변조 DSC 스캔을 보여주며, 102℃ ± 5℃의 유리 전이 온도 (Tg)를 나타낸다.
FT-라만 데이터
도 10은 일반적 방법 2에 따라 수집된 무정형 PF-07220060 (형태 8)의 FT-라만 스펙트럼을 보여준다. FT-라만 피크 (cm-1) 및 정성적 강도의 전체 목록이 cm-1 ± 2 cm-1 단위로 표 7에 제공된다. 정규화된 피크 강도는 하기와 같이 나타낸다: w= 약함; m= 중간; s= 강함.
표 7. 무정형 PF-07220060 (형태 8)에 대한 FT 라만 피크 목록 (cm-1)
Figure pct00015
ssNMR 데이터
도 11은 일반적 방법 3에 따라 수집된 무정형 PF-07220060 (형태 8)의 탄소 CPMAS 스펙트럼을 보여준다. 화학적 이동은 백만분율 (ppm)로 표현되고, 29.5 ppm에서의 고체 상 아다만탄의 외부 샘플을 참조로 한다. 형태 8에 대한 ssNMR 13C 화학적 이동 (ppm)의 목록이 ppm ± 0.2 ppm 단위로 표 8에 제공된다.
표 8. 무정형 PF-07220060 (형태 8)에 대한 ssNMR 13C 화학적 이동 (ppm)
Figure pct00016
도 12는 일반적 방법 3에 따라 수집된 무정형 PF-07220060 (형태 8)의 19F ssNMR 스펙트럼을 보여준다. 화학적 이동은 백만분율 (ppm)로 표현되고, 트리플루오로아세트산 및 물 (50/50 부피/부피)의 외부 표준을, 그의 공명을 -76.54 ppm (순수한 TMS로부터 결정됨)으로 설정하여 참조로 한다.
표 9. 무정형 PF-07220060 (형태 8)에 대한 19F 고체 상태 NMR 피크 목록 (ppm).
Figure pct00017
실시예 11
무수 결정질 PF-07220060 (형태 6)의 제조
Figure pct00018
실시예 9에 기재된 바와 같이 제조된 무정형 PF-07220060 (형태 8) (991.94 mg)을 교반 막대가 구비된 20 mL 바이알에 첨가하였다. 톨루엔 (7.50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 100℃로 가온하였다. 100℃에서 1시간 동안 교반한 후, 고체를 (여전히 고온인 동안) 진공 여과로 수집하고, 50℃에서 진공 하에 건조시켜 무수 결정질 PF-07220060 (형태 6)을 수득하였다. 614 mg, 62%.
실시예 12
무수 결정질 PF-07220060 (형태 6)의 특징화
실시예 11에 기재된 바와 같이 제조된 무수 결정질 PF-07220060 (형태 6)을 하기와 같이 특징화하였다:
PXRD 데이터
도 13은 일반적 방법 1A에 따라 수집된 PXRD 데이터를 보여준다. 회절각 2-세타 ° (°2θ) ± 0.2 °2θ에서의 PXRD 피크 및 그의 상대 강도의 목록이 표 10에 제공된다.
표 10: 무수 결정질 PF-07220060 (형태 6)에 대한 PXRD 피크 목록 (2-세타 °)
Figure pct00019
FT-라만 데이터
도 14는 일반적 방법 2에 따라 수집된 무수 결정질 PF-07220060 (형태 6)의 FT-라만 스펙트럼을 보여준다. FT-라만 피크 (cm-1) 및 정성적 강도의 전체 목록이 cm-1 ± 2 cm-1 단위로 표 11에 제공된다. 정규화된 피크 강도는 하기와 같이 나타낸다: w= 약함; m= 중간; s= 강함.
표 11: 무수 결정질 PF-07220060 (형태 6)에 대한 FT 라만 피크 목록 (cm-1)
Figure pct00020
Figure pct00021
ssNMR 데이터
도 15는 일반적 방법 3에 따라 수집된 무수 결정질 PF-07220060 (형태 6)의 탄소 CPMAS 스펙트럼을 보여준다. 화학적 이동은 백만분율 (ppm)로 표현되고, 29.5 ppm에서의 고체 상 아다만탄의 외부 샘플을 참조로 한다. 형태 6에 대한 ssNMR 13C 화학적 이동 (ppm)의 목록이 ppm ± 0.2 ppm 단위로 표 12에 제공된다.
표 12: 무수 결정질 PF-07220060 (형태 6)에 대한 ssNMR 13C 화학적 이동 (ppm)
Figure pct00022
도 16은 일반적 방법 3에 따라 수집된 무수 결정질 PF-07220060 (형태 6)의 19F ssNMR 스펙트럼을 보여준다. 화학적 이동은 백만분율 (ppm)로 표현되고, 트리플루오로아세트산 및 물 (50/50 부피/부피)의 외부 표준을, 그의 공명을 -76.54 ppm (순수한 TMS로부터 결정됨)으로 설정하여 참조로 한다. 형태 6에 대한 ssNMR 19F 화학적 이동 (ppm)의 목록이 ppm ± 0.2 ppm 단위로 표 13에 제공된다.
표 13. 무수 결정질 PF-07220060 (형태 6)에 대한 19F 고체 상태 NMR 피크 목록 (ppm).
Figure pct00023
실시예 13
무수 결정질 PF-07220060 (형태 11)의 제조
Figure pct00024
실시예 2에 기재된 바와 같이 제조된 PF-07220060 1수화물 (형태 2) (1.8g)을 진공 하에 75℃에서 4일 동안 탈수시켜 무수 결정질 PF-07220060 (형태 11)을 수득하였다.
PXRD에 의한 형태 11의 특징화:
도 17은 일반적 방법 1A에 따라 수집된 무수 결정질 PF-07220060 (형태 11)에 대한 PXRD 데이터를 보여준다.
실시예 14
PF-07220060 1수화물 (형태 2)의 고체 상태 안정성 분석
PF-07220060 1수화물 (형태 2)의 가속화된 고체 상태 화학적 안정성 및 광안정성을 조사하였다. PF-07220060 1수화물 (형태 2)의 고체 상태 화학적/습도 안정성을 1주 동안 70℃/5%RH 및 70℃/75%RH에서 및 6주 동안 40℃/5%RH 및 40℃/75%RH에서 저장 후 UPLC (초고성능 액체 크로마토그래피) 분석에 의해 평가하였다. 나타낸 RRT (상대 체류 시간) 값에서의 확인된 불순물 피크의 백분율은 주위 온도에서 저장된 대조군 샘플 대비 챌린지 조건 하에 결정되었다. RRT는 불순물의 체류 시간 (RT)을 형태 2의 RT로 나눔으로써 계산된다. 1주 동안 70℃/5%RH 및 70℃/75%RH에서의 데이터가 각각 표 14 및 표 15에 제공된다.
표 14. 70℃/5%RH에서의 PF-07220060 1수화물 (형태 2)의 안정성 시험
Figure pct00025
표 15. 70℃/75%RH에서의 PF-07220060 1수화물 (형태 2)의 안정성 시험
Figure pct00026
대조군 샘플과 비교하여 어떠한 스트레스 하의 샘플 (즉, 1주 동안 70℃/75%RH 및 70℃/5%RH 또는 6주 동안 40℃/75%RH 및 40℃/5%RH)에서도 외관의 유의한 변화는 관찰되지 않았다. 스트레스 하의 샘플에서 개별 불순물은 0.2% 초과로 증가하지 않았고 총 불순물은 2.0%를 초과하지 않았다.
분말 X선 회절을 사용하여 대조군 및 스트레스 하의 샘플의 고체 형태를 평가하였다. 1주 동안 70℃/75%RH에서 또는 6주 동안 40℃/75%RH에서 PF-07220060 1수화물 (형태 2)의 저장 시 형태 변화는 검출되지 않았다. 승온 및 저 습도 조건 하에 PF-07220060 1수화물 (형태 2)의 저장 시 1주 동안 70℃/5%RH에서는 약간의 무질서가 관찰되었고, 6주 동안 40℃/5%RH에서는 무질서가 관찰되었다.
PF-07220060 1수화물 (형태 2)의 고체-상태 광안정성을 2x 국제 조화 회의 (ICH) 가이드라인과 동등한 광 노출 후에 평가하였다. 호일로 랩핑된 암실 대조군 샘플과 비교하여 2xICH 광안정성 샘플에서 외관의 유의한 변화는 관찰되지 않았다. 2xICH 광안정성 샘플에서 개별 불순물은 0.2% 초과로 증가하지 않았고 총 불순물은 2.0%를 초과하지 않았다. 대조군 및 스트레스 하의 샘플의 분말 X선 회절 평가는 2xICH 조건에서 형태 변화가 없었다는 것을 확인시켜 주었다. 광안정성 데이터가 표 16에 제공된다.
표 16. PF-07220060 1수화물 (형태 2)의 광안정성 시험
Figure pct00027
NMT = 최대
실시예 15
PF-07220060 1수화물 (형태 2)의 수분 수착 분석
실시예 2에 기재된 바와 같이 제조된 PF-07220060 1수화물 (형태 2)의 물 수착 및 탈착 연구를 일반적 방법 6에 따라 수행하였다. 데이터가 표 17에 제공된다.
표 17. PF-07220060 1수화물 (형태 2)의 수분 수착 분석.
Figure pct00028
실시예 16
PF-07220060 수화물 (형태 1)의 수분 수착 분석
실시예 5B에 기재된 바와 같이 제조된 PF-07220060 수화물 (형태 1)의 물 수착 및 탈착 연구를 일반적 방법 6에 따라 수행하였다. 데이터가 표 18에 제공된다.
표 18. PF-07220060 수화물 (형태 1)의 수분 수착 분석
Figure pct00029
실시예 17
비교 흡습성 실험
일반적 방법 6에 따른 수분 수착 분석을 사용하여 비교 흡습성 실험을 수행하였다. 데이터가 표 19에 요약되어 있다. PF-07220060 형태 1, 2, 6 및 8을 25℃, 60% RH에서 수분 수착을 사용하여 평가하였다. 실행의 완료 시 어떠한 형태에 대해서도 PXRD에 의해 형태 변화가 검출되지 않았다. 형태 2 및 형태 6은 가장 높은 중량 증가를 갖는 형태 8 및 형태 1에 비해 감소된 흡습성 및 유의하게 더 적은 중량 증가를 나타냈다.
표 19. 형태 1, 2, 6 및 8에 대한 비교 수분 수착 데이터
Figure pct00030
실시예 18
경쟁적 슬러리 실험
경쟁적 슬러리 실험을 2-프로판올/1% 물 중에서 형태 1과 형태 2 사이에 (항목 1) 및 형태 6과 형태 2 사이에 (항목 2) 수행하였다. 데이터가 표 20에 요약되어 있다.
항목 1: PF-07220060 수화물 (형태 1) (64.3 mg), PF-07220060 1수화물 (형태 2) (67.7 mg), 2-프로판올 (0.990 mL) 및 물 (0.010 mL)을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 고체를 진공 여과로 수집하고, PXRD로 분석하였다. PXRD 데이터는 PF-07220060 1수화물 (형태 2)과 일치하였다.
항목 2: 무수 PF-07220060 (형태 6) (56.5 mg), PF-07220060 1수화물 (형태 2) (59.4 mg), 2-프로판올 (0.990 mL) 및 물 (0.010 mL)을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 고체를 진공 여과로 수집하고, PXRD로 분석하였다. PXRD 데이터는 PF-07220060 1수화물 (형태 2)과 일치하였다.
형태 1 및 형태 6은 2-프로판올/1% 물 중 경쟁적 슬러리에서 형태 2로 전환되었다. 형태 2는 경쟁 슬러리 실험에 기초하여 15% RH 초과에서 열역학적으로 안정하였다.
표 20. 2-프로판올/1% 물 중 경쟁적 슬러리 실험의 요약.
Figure pct00031
실시예 19
비교 열 안정성 실험
일반적 방법 4에 따른 열중량측정 분석 (TGA) 및 일반적 방법 5A에 따른 시차 주사 열량측정 (DSC) 스캔을 통해 열 안정성 데이터를 수득하였다. 데이터가 표 21에 제시된다. 형태 6 및 형태 2는 형태 1 및 형태 8에 비해 개선된 열 안정성을 나타냈다.
표 21. 형태 1, 2, 6 및 8에 대한 열 안정성 데이터
Figure pct00032
본 발명의 기본 측면으로부터 벗어나지 않으면서 상기에 대한 변형이 이루어질 수 있다. 본 발명이 하나 이상의 구체적 실시양태와 관련하여 실질적으로 상세하게 기재되었지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 출원에 구체적으로 개시된 실시양태에 대한 변화가 이루어질 수 있고, 이들 변형 및 개선이 본 발명의 범주 및 취지 내에 있다는 것을 인식할 것이다.

Claims (25)

  1. -126.1 및 -125.6 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 1,5-안히드로-3-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(2-히드록시프로판-2-일)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-디데옥시-D-트레오-펜티톨 (PF-07220060) 1수화물의 결정질 형태 (형태 2).
  2. 9.6, 11.8 및 14.7 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴을 갖는 PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2).
  3. 제2항에 있어서, 12.4 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서의 피크를 추가로 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 결정질 형태.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 21.0 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서의 피크를 추가로 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 결정질 형태.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 1484, 1555 및 1587 cm-1 ± 2 cm-1의 파수 (cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 결정질 형태.
  6. 제5항에 있어서, 1387 cm-1 ± 2 cm-1의 파수 (cm-1) 값을 추가로 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 결정질 형태.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 1395 cm-1 ± 2 cm-1의 파수 (cm-1) 값을 추가로 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 결정질 형태.
  8. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 22.8 및 163.0 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 결정질 형태.
  9. 제8항에 있어서, 50.3, 109.8 및 129.1 ppm ± 0.2 ppm으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 공명 (ppm) 값을 추가로 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 결정질 형태.
  10. 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, -126.1 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 결정질 형태.
  11. 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, -125.6 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 추가로 포함하는 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 결정질 형태.
  12. 22.8 및 163.0 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2).
  13. 제12항에 있어서, 50.3, 109.8 및 129.1 ppm ± 0.2 ppm으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 공명 (ppm) 값을 추가로 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 결정질 형태.
  14. (a) 9.6, 11.8 및 14.7 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴; (b) 1484, 1555 및 1587 cm-1 ± 2 cm-1의 파수 (cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼; (c) 22.8 및 163.0 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼; 또는 (d) -126.1 및 -125.6 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼; 또는 (a), (b), (c) 및 (d)의 임의의 조합을 갖는 PF-07220060 1수화물의 결정질 형태 (형태 2).
  15. (a) 8.5, 10.1 및 13.8 °2θ ± 0.2 °2θ의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴; (b) 1436, 1465 및 1566 cm-1 ± 2 cm-1의 파수 (cm-1) 값을 포함하는 라만 스펙트럼; (c) 54.7, 112.6 및 132.8 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼; 또는 (d) -132.4 및 -131.1 ppm ± 0.2 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼; 또는 (a), (b), (c) 및 (d) 중 2개 이상의 임의의 조합을 갖는 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 6).
  16. 도 17에서와 본질적으로 동일한 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴을 갖는 PF-07220060의 무수 결정질 형태 (형태 11).
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 순수한 결정질 형태.
  18. -127.5 ppm ± 0.5 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 19F 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 PF-07220060의 무정형 형태 (형태 8).
  19. 제18항에 있어서, 20.9, 49.3 및 116.6 ppm ± 0.5 ppm의 공명 (ppm) 값을 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 무정형 형태.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 약 4 내지 약 40 °2θ ± 0.5 °2θ의 회절각 (2θ)에서의 PXRD 피크를 갖는 무정형 형태.
  21. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 결정질 형태 또는 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항의 무정형 형태 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  22. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 결정질 형태 또는 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항의 무정형 형태를 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 암이 유방암, 전립선암, 폐암, 간암, 신장암, 방광암, 난소암, 복막암, 난관암, 자궁경부암, 자궁암, 췌장암, 위암, 결장직장암, 식도암, 두경부암, 고환암, 부신암, 피부암, 뇌암, 육종 및 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  24. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 암을 치료하는 데 사용하기 위한 결정질 형태 또는 무정형 형태.
  25. 제24항에 있어서, 암이 유방암, 전립선암, 폐암, 간암, 신장암, 방광암, 난소암, 복막암, 난관암, 자궁경부암, 자궁암, 췌장암, 위암, 결장직장암, 식도암, 두경부암, 고환암, 부신암, 피부암, 뇌암, 육종 및 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 결정질 형태.
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