JP2022049005A - 固体形態のｃｄｋ４阻害薬 - Google Patents

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Abstract

【課題】本発明は、高い結晶化度、高い純度、低い吸湿性、好都合な溶解および機械特性、製造可能性、および／または好都合な安定性などの望ましい特性を有する、固体形態のＰＦ－０７２２００６０を提供すること。【解決手段】本発明は、１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－ｔｈｒｅｏ－ペンチトールの結晶性および非晶性形態、そのような固体形態を含む医薬組成物、ならびにそのような固体形態および医薬組成物のがん処置への使用に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、固体形態の１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－ｔｈｒｅｏ－ペンチトール（本明細書ではＰＦ－０７２２００６０とも呼ぶ）、そのような固体形態を含む医薬組成物、ならびにそのような固体形態および医薬組成物のがん処置への使用に関する。
化合物１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－ｔｈｒｅｏ－ペンチトール（ＰＦ－０７２２００６０）は、構造：
Figure 2022049005000001
 を有する、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ４）の強力な阻害薬である。
結晶性水和物（形態１）として単離されるＰＦ－０７２２００６０の調製は、国際特許公開第ＷＯ２０１９／２０７４６３号および米国特許第１０，２３３，１８８号で開示されており、これらそれぞれの内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
国際特許公開第ＷＯ２０１９／２０７４６３号 米国特許第１０，２３３，１８８号 米国特許第６，１０６，８６４号 ＷＯ００／３５２９８
Ｉｓｈｉｊｉ，Ｔ、２０００［００２１］、Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、２７：７３～８６ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｅｒｍｓ Ｗ．Ａ．Ｗｅｂｅｒ、Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｔｕｍｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｔｈｅｒａｐｙ、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５０増刊１：１Ｓ～１０Ｓ（２００９） Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら、Ｎｅｗ ｒｅｓｐｏｎｓ）ｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｕｒｓ：Ｒｅｖｉｓｅｄ ＲＥＣＩＳＴ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ １．１）、Ｅｕｒ Ｊ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ、２００９；４５（２）：２２８～４７ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルヴェニア州イーストン、第１９版（１９９５） ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１～９８６（２００１） Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、ニューヨーク州ニューヨーク、１９８０（ＩＳＢＮ ０－８２４７－６９１８－Ｘ） Ｖｅｒｍａら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｓｔａｔｕｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ－ｌｉｎｅ（２００１）２５：１～１４
本発明は、高い結晶化度、高い純度、低い吸湿性、好都合な溶解および機械特性、製造可能性、および／または好都合な安定性などの望ましい特性を有する、固体形態のＰＦ－０７２２００６０を提供する。
本発明は、固体形態の１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－ｔｈｒｅｏ－ペンチトール（ＰＦ－０７２２００６０）を提供する。
一部の態様および実施形態において、本発明は、本明細書でさらに記載するとおりの、ＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）を提供する。
一態様において、本発明は、
（１）（ａ）表１にある°２θ±０．２°２θのピークからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つを超えるピーク、または（ｂ）図１におけるのと本質的に同じ２θ値におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン（２θ）、
（２）（ａ）表２にあるｃｍ－１±２ｃｍ－１の値からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つを超える波数（ｃｍ－１）値、または（ｂ）図２におけるのと本質的に同じ波数（ｃｍ－１）値を含むラマンスペクトル、
（３）（ａ）表３にあるｐｐｍ±０．２ｐｐｍの値からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つを超える共鳴（ｐｐｍ）値、または（ｂ）図３におけるのと本質的に同じ共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）、または
（４）（ａ）表４にあるｐｐｍ±０．２ｐｐｍの値からなる群から選択される１つまたは２つの共鳴（ｐｐｍ）値、または（ｂ）図４におけるのと本質的に同じ共鳴（ｐｐｍ）値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）、
または、互いに相反さないという前提で、（１）（ａ）～（ｂ）、（２）（ａ）～（ｂ）、（３）（ａ）～（ｂ）、および（４）（ａ）～（ｂ）の２つ以上のいずれかの組合せ
を有するＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）を提供する。
別の一態様では、本発明は、９．６、１１．８、および１４．７°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを有するＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）を提供する。
別の一態様では、本発明は、１４８４、１５５５、および１５８７ｃｍ－１±２ｃｍ－１の波数（ｃｍ－１）値を含むラマンスペクトルを有するＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）を提供する。
別の一態様では、本発明は、２２．８および１６３．０ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有するＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）を提供する。
さらなる態様では、本発明は、－１２６．１および－１２５．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有するＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）を提供する。
別の一態様では、本発明は、（ａ）９．６、１１．８、および１４．７°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン、（ｂ）１４８４、１５５５、および１５８７ｃｍ－１±２ｃｍ－１の波数（ｃｍ－１）値を含むラマンスペクトル、（ｃ）２２．８および１６３．０ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル、もしくは（ｄ）－１２６．１および－１２５．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトル、または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の２つ以上のいずれかの組合せを有するＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）を提供する。
一部の態様および実施形態において、本発明は、本明細書でさらに記載するとおりの態様または実施形態に従う、ＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）を提供する。
他の態様および実施形態では、本発明は、本明細書でさらに記載するとおりの態様または実施形態に従う、ＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態１１）を提供する。
さらなる態様および実施形態では、本発明は、本明細書でさらに記載するとおりの態様または実施形態に従う、ＰＦ－０７２２００６０の非晶性形態（形態８）を提供する。
別の一態様では、本発明は、本明細書に記載の態様または実施形態のいずれかに従う、ＰＦ－０７２２００６０の結晶性または非晶性形態と、薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。好ましい実施形態では、医薬組成物は、結晶性のＰＦ－０７２２００６０一水和物（形態２）を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、無水結晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態６）を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、無水結晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態１１）を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、非晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態８）を含む。
別の一態様では、本発明は、がん処置を必要とする対象においてがん処置を行う方法であって、対象に、本明細書に記載の態様または実施形態のいずれかに従う、ＰＦ－０７２２００６０の結晶性もしくは非晶性形態またはＰＦ－０７２２００６０の結晶性もしくは非晶性形態を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
別の一態様では、本発明は、本明細書に記載の態様または実施形態のいずれかに従う、ＰＦ－０７２２００６０の結晶性もしくは非晶性形態またはＰＦ－０７２２００６０の結晶性もしくは非晶性形態を含む医薬組成物の、がん処置のための使用を提供する。
別の一態様では、本明細書に記載の態様または実施形態のいずれかに従う、ＰＦ－０７２２００６０の結晶性もしくは非晶性形態またはＰＦ－０７２２００６０の結晶性もしくは非晶性形態を含む医薬組成物の、がん処置のための医薬の製造における使用を提供する。
前述の方法および使用の好ましい実施形態では、方法または使用は、結晶性のＰＦ－０７２２００６０一水和物（形態２）を含む。一部の実施形態では、方法または使用は、無水結晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態６）を含む。一部の実施形態では、方法または使用は、無水結晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態１１）を含む。一部の実施形態では、方法または使用は、非晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態８）を含む。
別の一態様では、本発明は、がん処置において使用するための、本明細書に記載の態様または実施形態のいずれかに従う、ＰＦ－０７２２００６０の結晶性もしくは非晶性形態またはＰＦ－０７２２００６０の結晶性もしくは非晶性形態を含む医薬組成物を提供する。好ましい実施形態では、結晶性形態は、結晶性のＰＦ－０７２２００６０一水和物（形態２）である。一部の実施形態では、結晶性形態は、無水結晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態６）である。一部の実施形態では、結晶性形態は、無水結晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態１１）である。一部の実施形態では、非晶性形態は、非晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態８）である。
結晶性のＰＦ－０７２２００６０一水和物（形態２）のＰＸＲＤパターンである。 結晶性のＰＦ－０７２２００６０一水和物（形態２）のＦＴ－ラマンスペクトルである。 結晶性のＰＦ－０７２２００６０一水和物（形態２）の炭素ＣＰＭＡＳスペクトルである（＃は、スピニングサイドバンドを示す）。 結晶性のＰＦ－０７２２００６０一水和物（形態２）のフッ素ＭＡＳスペクトルである（＃は、スピニングサイドバンドを示す）。 結晶性のＰＦ－０７２２００６０水和物（形態１）のＰＸＲＤパターンである。 結晶性のＰＦ－０７２２００６０水和物（形態１）の炭素ＣＰＭＡＳスペクトルである（＃は、スピニングサイドバンドを示す）。 結晶性のＰＦ－０７２２００６０水和物（形態１）のフッ素ＭＡＳスペクトルである（＃は、スピニングサイドバンドを示す）。 非晶性のＰＦ－０７２２００６０のＰＸＲＤパターンである。 非晶性のＰＦ－０７２２００６０の変調ＤＳＣスキャンである。 非晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態８）のＦＴ－ラマンスペクトルである。 非晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態８）の炭素ＣＰＭＡＳスペクトルである（＃は、スピニングサイドバンドを示す）。 非晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態８）のフッ素ＭＡＳスペクトルである（＃は、スピニングサイドバンドを示す）。 無水結晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態６）のＰＸＲＤパターンである。 無水結晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態６）のＦＴ－ラマンスペクトルである。 無水結晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態６）の炭素ＣＰＭＡＳスペクトルである（＃は、スピニングサイドバンドを示す）。 無水結晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態６）のフッ素ＭＡＳスペクトルである（＃は、スピニングサイドバンドを示す）。 無水結晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態１１）のＰＸＲＤパターンである。
本発明は、本発明の実施形態および本明細書に含まれる実施例からなる以下の詳細な説明を参照することで、より容易に理解することができる。本明細書で使用する用語は、詳細な実施形態について述べる目的のものに過ぎず、限定する意図はないと理解される。さらに、本明細書において詳細に定義しない限り、本明細書で使用する用語には、関連業界で知られているとおりのその伝統的な意味が当てられると理解される。
本明細書に記載の本発明は、本明細書で特に開示しない要素なしで適切に実施することができる。したがって、たとえば、本明細書における各場合において、用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」、「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ（本質的に～からなる）」、および「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ（からなる）」はいずれも、他の２つの用語のいずれかで置き換えることができる。
本明細書で使用するとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、別段指摘しない限り、複数の言及を包含する。たとえば、「“ａ”ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ」は、１つまたは複数の置換基を含む。
本明細書に記載する本発明は、本明細書において詳細に開示しない要素なしで実施することができるのが適切である。したがって、たとえば、本明細書における各場合において、用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」、「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ（本質的に～からなる）」、および「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ（からなる）」はいずれも、他の２つの用語のいずれかで置き換えることができる。
用語「約」は、別段指摘しない限り、典型的にはプラスマイナス（±）１０％などの、当業者が考えて、容認される、標本平均の標準誤差内にある値を有することを意味する。
本明細書で使用するとき、用語「本質的に同じ」とは、特定の方法に典型的な変動性が考慮に入れられていることを意味する。たとえば、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）ピーク位置に関して、用語「本質的に同じ」とは、ピーク位置および強度の典型的な変動性が考慮に入れられていることを意味する。当業者なら、ピーク位置（２θ）が、典型的には、結晶性形態については±０．２°（２θ）、または非晶性形態については±０．５°（２θ）程度の、多少の変動性を示すことは理解されよう。さらに、当業者なら、相対ピーク強度は、装置間の変動性、ならびに結晶化度の程度、好ましい配向、調製試料表面、および当業者に知られている他の要素による変動性を示し、定性的な測定値とみなすにとどめるべきであることも理解されよう。同様に、ラマンスペクトル波数（ｃｍ－１）値も、典型的には±２ｃｍ－１程度の変動性を示し、１３Ｃおよび１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）も、典型的には、結晶性形態については±０．２ｐｐｍ、または非晶性形態については０．５ｐｐｍ程度の変動性を示す。
本明細書で使用する用語「非晶性」とは、（１）三次元の秩序を欠いている、または（２）三次元未満の秩序、短い距離（たとえば、１０Å未満）にしか及ばない秩序、もしくは両方を示す、固体物質を指す。非晶性固体は、典型的には１つまたは２つの幅の広いピークを含む、広がったＰＸＲＤパターンを示す。
本明細書で使用する用語「結晶性」とは、分子または外表面（ｅｘｔｅｒｎａｌ ｆａｃｅ ｐｌａｎｅ）の配置が規則的に繰り返されていることを意味する。結晶性形態は、熱力学的安定性、物理的パラメーター、Ｘ線構造、および調製方法が相違することがある。
用語「多形」または「多形性」とは、空間格子配置が、同じ化合物の他の結晶性形態とは別個のものである、化合物の結晶性形態を指す。
用語「溶媒和物」とは、化合物（たとえば、薬物製品の医薬品有効成分（ＡＰＩ））と、化学量論量または非化学量論量の１種または複数の溶媒分子（たとえば、水やエタノール）とを含む分子錯体をいう。溶媒が化合物にしっかりと結合すると、結果として生じる錯体は、湿度と無関係である明確な化学量論性を有する。しかし、チャネル溶媒和物や吸湿性化合物のように、溶媒の結合が弱いと、溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に左右される。そのような場合、錯体は、往々にして非化学量論的になる。
用語「水和物」とは、化合物と、化学量論量または非化学量論量の水とを含む溶媒和物をいう。「一水和物」とは、化合物１分子あたり１個の水分子を含む水和物である（すなわち、水対化合物が１：１の化学量論性）。
「実質的に純粋」という表現は、実質的に純粋であると記載された結晶性または非晶性形態が、化合物の他の物理学的形態を含めての不純物を、５重量％未満、好ましくは、３重量％未満、より好ましくは、１重量％未満しか含まないことを意味する。別法として、実質的に純粋であると記載された結晶性または非晶性形態は、各場合において、化合物の他の物理学的形態を含めての不純物について、重量で、純度９５％超、好ましくは、純度９７％超、より好ましくは、純度９９％超と表現される場合もある。
本明細書に記載のＰＦ－０７２２００６０の結晶性および非晶性形態は、次の方法：（１）粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）（２θ）、（２）ラマン分光法（ｃｍ－１）、（３）１３Ｃ固体ＮＭＲ分光法（ｐｐｍ）、（４）１９Ｆ固体ＮＭＲ分光法（ｐｐｍ）、または（５）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スキャン（Ｔｇ℃）、または方法（１）、（２）、（３）、（４）、および（５）の２つ以上のいずれかの組合せによって特徴付けることができる。
ＰＸＲＤによって特徴付けられている、本明細書における態様および実施形態のそれぞれにおいて、ＰＸＲＤピークは、１．５４１８λのＣｕＫα放射線を使用して収集した。
フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差熱分析（ＤＴＡ）などの追加の技術によって、このような固体形態をさらに特徴付けてもよい。
好ましい一態様において、本発明は、ＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）を提供する。一部の実施形態では、ＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）は、その粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンによって特徴付けられる。他の実施形態では、ＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）は、そのラマンスペクトルによって特徴付けられる。他の実施形態では、ＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）は、その１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる。さらに他の実施形態では、ＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）は、その１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる。
さらなる実施形態では、結晶性のＰＦ－０７２２００６０一水和物（形態２）は、これらの方法の２つ以上のいずれかの組合せによって特徴付けられる。粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン（２θ）、ラマンスペクトル波数値（ｃｍ－１）、１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）、または１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）の２つ以上を含む例示的な組合せが、本明細書において提供される。一部の実施形態では、結晶性のＰＦ－０７２２００６０一水和物（形態２）は、ＰＸＲＤおよびラマンによって特徴付けられる。他の実施形態では、結晶性のＰＦ－０７２２００６０一水和物（形態２）は、ＰＸＲＤおよび１３Ｃ固体ＮＭＲによって特徴付けられる。他の実施形態では、結晶性のＰＦ－０７２２００６０一水和物（形態２）は、ＰＸＲＤおよび１９Ｆ固体ＮＭＲによって特徴付けられる。他の実施形態では、結晶性のＰＦ－０７２２００６０一水和物（形態２）は、１９Ｆ固体ＮＭＲおよびラマンによって特徴付けられる。他の実施形態では、結晶性のＰＦ－０７２２００６０一水和物（形態２）は、１９Ｆ固体ＮＭＲおよび１３Ｃ固体ＮＭＲによって特徴付けられる。他の実施形態では、結晶性のＰＦ－０７２２００６０一水和物（形態２）は、ＰＸＲＤ、ラマン、および１３Ｃ固体ＮＭＲによって特徴付けられる。他の実施形態では、結晶性のＰＦ－０７２２００６０一水和物（形態２）は、ＰＸＲＤ、ラマン、および１９Ｆ固体ＮＭＲによって特徴付けられる。
一態様において、本発明は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンによって特徴付けられたＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）を提供する。
一実施形態では、本発明は、９．６、１１．８、および１４．７°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを有するＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）を提供する。
一実施形態では、本発明は、９．６、１１．８、１２．４、および１４．７°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを有するＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）を提供する。
一実施形態では、本発明は、９．６、１１．８、１４．７、および２１．０°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを有するＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）を提供する。
別の一実施形態では、本発明は、９．６、１１．８、１２．４、１４．７、および２１．０°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを有するＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）を提供する。
一実施形態では、本発明は、９．６、１１．８、および１４．７°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークと、１２．４および２１．０°２θ±０．２°２θからなる群から選択される１つまたは２つのピークとを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを有するＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）を提供する。
別の一実施形態では、本発明は、９．６、１１．８、１２．４、１４．７、および２１．０°２θ±０．２°２θからなる群から選択される２θ値における３つ以上のピークを含むＰＸＲＤパターンを有するＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）を提供する。
別の一実施形態では、本発明は、（ａ）表１にある°２θ±０．２°２θのピークからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つを超えるピーク、または（ｂ）図１におけるのと本質的に同じ２θ値におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを有するＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）を提供する。
別の一態様において、本発明は、ラマンスペクトルによって特徴付けられたＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）を提供する。
一実施形態では、本発明は、１４８４、１５５５、および１５８７ｃｍ－１±２ｃｍ－１の波数（ｃｍ－１）値を含むラマンスペクトルを有するＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）を提供する。
一実施形態では、本発明は、１３８７、１４８４、１５５５、および１５８７ｃｍ－１±２ｃｍ－１の波数（ｃｍ－１）値を含むラマンスペクトルを有するＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）を提供する。
別の一実施形態では、本発明は、１３９５、１４８４、１５５５、および１５８７ｃｍ－１±２ｃｍ－１の波数（ｃｍ－１）値を含むラマンスペクトルを有するＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）を提供する。
別の一実施形態では、本発明は、１３８７、１３９５、１４８４、１５５５、および１５８７ｃｍ－１±２ｃｍ－１の波数（ｃｍ－１）値を含むラマンスペクトルを有するＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）を提供する。
一実施形態では、本発明は、１４８４、１５５５、および１５８７ｃｍ－１±２ｃｍ－１の波数（ｃｍ－１）値と、１３８７および１３９５ｃｍ－１±２ｃｍ－１からなる群から選択される１つまたは２つのピークとを含むラマンスペクトルを有するＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）を提供する。
一実施形態では、本発明は、（ａ）表２にあるｃｍ－１±２ｃｍ－１の値からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つを超える波数（ｃｍ－１）値、または（ｂ）図２におけるのと本質的に同じ波数（ｃｍ－１）値を含むラマンスペクトルを有するＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）を提供する。
別の一態様において、本発明は、１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられたＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）を提供する。
一実施形態では、本発明は、２２．８および１６３．０ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有するＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）を提供する。
一実施形態では、本発明は、２２．８、５０．３、および１６３．０ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有するＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）を提供する。
一実施形態では、本発明は、２２．８、１０９．８、および１６３．０ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有するＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）を提供する。
別の一実施形態では、本発明は、２２．８、１２９．１、および１６３．０ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有するＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）を提供する。
一実施形態では、本発明は、２２．８および１６３．０ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値と、５０．３、１０９．８、および１２９．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの共鳴（ｐｐｍ）値とを含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有するＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）を提供する。
別の一実施形態では、本発明は、（ａ）表３にあるｐｐｍ±０．２ｐｐｍの値からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つを超える共鳴（ｐｐｍ）値、または（ｂ）図３におけるのと本質的に同じ共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）を有するＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）を提供する。
別の一態様において、本発明は、１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられたＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）を提供する。
一実施形態では、本発明は、－１２６．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有するＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）を提供する。
別の一実施形態では、本発明は、－１２５．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有するＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）を提供する。
好ましい一実施形態では、本発明は、－１２６．１および－１２５．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有するＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）を提供する。
別の一実施形態では、本発明は、（ａ）表４にあるｐｐｍ±０．２ｐｐｍの値からなる群から選択される１つまたは２つの共鳴（ｐｐｍ）値、または（ｂ）図４に示されるのと本質的に同じ共鳴（ｐｐｍ）値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）を有するＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）を提供する。
別の一態様では、本発明は、
（ａ）９．６、１１．８、および１４．７°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン、
（ｂ）１４８４、１５５５、および１５８７ｃｍ－１±２ｃｍ－１の波数（ｃｍ－１）値を含むラマンスペクトル、
（ｃ）２２．８および１６３．０ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル、もしくは
（ｄ）－１２６．１および－１２５．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトル、
または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の２つ以上のいずれかの組合せ
を有するＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）を提供する。
別の一態様では、本発明は、
（１）
（ａ）９．６、１１．８、および１４．７°２θ±０．２°２θ、
（ｂ）９．６、１１．８、１２．４、および１４．７°２θ±０．２°２θ、
（ｃ）９．６、１１．８、１４．７、および２１．０°２θ±０．２°２θ、もしくは
（ｄ）９．６、１１．８、１２．４、１４．７、および２１．０°２θ±０．２°２θ
の２θ値におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン、
（２）
（ａ）１４８４、１５５５、および１５８７ｃｍ－１±２ｃｍ－１、
（ｂ）１３８７、１４８４、１５５５、および１５８７ｃｍ－１±２ｃｍ－１、
（ｃ）１３９５、１４８４、１５５５、および１５８７ｃｍ－１±２ｃｍ－１、もしくは
（ｄ）１３８７、１３９５、１４８４、１５５５、および１５８７ｃｍ－１±２ｃｍ－１
の波数（ｃｍ－１）値を含むラマンスペクトル、
（３）
（ａ）２２．８および１６３．０ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ、
（ｂ）２２．８、５０．３、および１６３．０ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ、
（ｃ）２２．８、１０９．８、および１６３．０ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ、
（ｄ）２２．８、１２９．１、および１６３．０ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ、
（ｅ）２２．８、５０．３、１０９．８、および１６３．０ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ、
（ｆ）２２．８、５０．３、１２９．１、および１６３．０ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ、
（ｇ）２２．８、１０９．８、１２９．１、および１６３．０ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ、もしくは
（ｈ）２２．８、５０．３、１０９．８、１２９．１、および１６３．０ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ
の共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル、
または
（４）
（ａ）－１２６．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ、
（ｂ）－１２５．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ、もしくは
（ｃ）－１２５．６および－１２６．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ
の共鳴（ｐｐｍ）値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトル
または（１）（ａ）～（ｄ）、（２）（ａ）～（ｄ）、（３）（ａ）～（ｈ）、および（４）（ａ）～（ｃ）の２つ以上のいずれかの組合せ
を有するＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）を提供する。
別の一態様では、本発明は、本明細書に記載の態様または実施形態に従うＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）と、薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
別の一態様では、本発明は、がん処置を必要とする対象においてがん処置を行う方法であって、対象に、本明細書に記載の態様または実施形態に従う、ＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）またはＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
別の一態様では、本発明は、がん処置を必要とする対象においてがん処置を行う方法であって、対象に、ある量の、本明細書に記載の態様または実施形態に従うＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）またはＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）を含む医薬組成物と、ある量の追加の抗がん薬とを投与することを含み、ＰＦ－０７２２００６０一水和物（形態２）と追加の抗がん薬の量は、合わせて、がん処置において有効である、方法を提供する。
別の一態様では、本発明は、本明細書に記載の態様または実施形態に従うＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）またはＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）を含む医薬組成物の、がん処置のための使用を提供する。
さらに別の一態様では、本発明は、本明細書に記載の態様または実施形態に従うＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）の、がん処置のための医薬の製造における使用を提供する。
別の一態様では、本発明は、がん処置において使用するための、本明細書に記載の態様または実施形態に従う、ＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）またはＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）を含む医薬組成物を提供する。
本明細書に記載の結晶性のＰＦ－０７２２００６０一水和物（形態２）の態様および実施形態それぞれにおいて、結晶性形態は、実質的に純粋なＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）でよい。
結晶性のＰＦ－０７２２００６０一水和物（形態２）についての本明細書に記載の実施形態はそれぞれ、実施形態同士が互いに相反さないという前提で、他のそのような実施形態と組み合わせてもよい。
別の一態様では、本発明は、ＰＦ－０７２２００６０の非晶性形態（形態８）を提供する。一部の実施形態では、ＰＦ－０７２２００６０の非晶性形態（形態８）は、その粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンによって特徴付けられる。一部の実施形態では、ＰＦ－０７２２００６０の非晶性形態（形態８）は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スキャンによって特徴付けられる。さらなる実施形態では、ＰＦ－０７２２００６０の非晶性形態（形態８）は、ＰＸＲＤとＤＳＣの組合せによって特徴付けられる。他の実施形態では、ＰＦ－０７２２００６０の非晶性形態（形態８）は、そのラマンスペクトルによって特徴付けられる。他の実施形態では、ＰＦ－０７２２００６０の非晶性形態（形態８）は、その１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる。さらに他の実施形態では、ＰＦ－０７２２００６０の非晶性形態（形態８）は、その１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる。さらなる実施形態では、ＰＦ－０７２２００６０の非晶性形態（形態８）は、これらの方法の２つ以上のいずれかの組合せによって特徴付けられる。こうした実施形態の一部において、ＰＦ－０７２２００６０の非晶性形態（形態８）は、１９Ｆ固体ＮＭＲおよび１３Ｃ固体ＮＭＲによって特徴付けられる。
一実施形態では、本発明は、ＰＦ－０７２２００６０の非晶性形態（形態８）を提供する。別の一実施形態では、本発明は、その粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンによって特徴付けられたＰＦ－０７２２００６０の非晶性形態（形態８）を提供する。こうした実施形態の一部において、本発明は、（ａ）約４～約４０°２θ±０．５°２θの回折角（２θ）における幅の広いピーク、または（ｂ）図８におけるのと本質的に同じ２θ値におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン（２θ）を有するＰＦ－０７２２００６０の非晶性形態（形態８）を提供する。
別の一実施形態では、本発明は、ＤＳＣによって特徴付けられたＰＦ－０７２２００６０の非晶性形態（形態８）を提供する。こうした実施形態の一部において、本発明は、（ａ）ＤＳＣによって２℃／分のランプ速度で測定される約１０２℃のガラス転移温度（Ｔｇ）、または（ｂ）図９におけるのと本質的に同じＤＳＣサーモグラムを有するＰＦ－０７２２００６０の非晶性形態（形態８）を提供する。
別の一態様では、本発明は、ラマンスペクトルによって特徴付けられたＰＦ－０７２２００６０の非晶性形態（形態８）を提供する。
一実施形態では、本発明は、１４３０および１４５３ｃｍ－１±２ｃｍ－１の波数（ｃｍ－１）値を含むラマンスペクトルを有するＰＦ－０７２２００６０の非晶性形態（形態８）を提供する。一実施形態では、本発明は、１４３０および１５７４ｃｍ－１±２ｃｍ－１の波数（ｃｍ－１）値を含むラマンスペクトルを有するＰＦ－０７２２００６０の非晶性形態（形態８）を提供する。一実施形態では、本発明は、１４３０、１４５３、および１５７４ｃｍ－１±２ｃｍ－１の波数（ｃｍ－１）値を含むラマンスペクトルを有するＰＦ－０７２２００６０の非晶性形態（形態８）を提供する。
一実施形態では、本発明は、（ａ）表７にあるｃｍ－１±２ｃｍ－１の値からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つを超える波数（ｃｍ－１）値、または（ｂ）図１０におけるのと本質的に同じ波数（ｃｍ－１）値を含むラマンスペクトルを有するＰＦ－０７２２００６０の非晶性形態（形態８）を提供する。
別の一態様では、本発明は、１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられたＰＦ－０７２２００６０の非晶性形態（形態８）を提供する。
一実施形態では、本発明は、２０．９、４９．３、および１１６．６ｐｐｍ±０．５ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有するＰＦ－０７２２００６０の非晶性形態（形態８）を提供する。一実施形態では、本発明は、２０．９および４９．３ｐｐｍ±０．５ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有するＰＦ－０７２２００６０の非晶性形態（形態８）を提供する。一実施形態では、本発明は、２０．９および１１６．６ｐｐｍ±０．５ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有するＰＦ－０７２２００６０の非晶性形態（形態８）を提供する。一実施形態では、本発明は、４９．３および１１６．６ｐｐｍ±０．５ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有するＰＦ－０７２２００６０の非晶性形態（形態８）を提供する。
別の一実施形態では、本発明は、（ａ）表８にあるｐｐｍ±０．５ｐｐｍの値からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つを超える共鳴（ｐｐｍ）値、または（ｂ）図１１におけるのと本質的に同じ共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）を有するＰＦ－０７２２００６０の非晶性形態（形態８）を提供する。
別の一態様では、本発明は、１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられたＰＦ－０７２２００６０の非晶性形態（形態８）を提供する。一実施形態では、本発明は、－１２７．５ｐｐｍ±０．５ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有するＰＦ－０７２２００６０の非晶性形態（形態８）を提供する。別の一実施形態では、本発明は、（ａ）表９にあるｐｐｍ±０．５ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値、または（ｂ）図１２に示されるのと本質的に同じ共鳴（ｐｐｍ）値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）を有するＰＦ－０７２２００６０の非晶性形態（形態８）を提供する。
一実施形態では、本発明は、－１２７．５ｐｐｍ±０．５ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルと、（ａ）２０．９、４９．３、および１１６．６ｐｐｍ±０．５ｐｐｍ、（ｂ）２０．９および４９．３ｐｐｍ±０．５ｐｐｍ、（ｃ）２０．９および１１６．６ｐｐｍ±０．５ｐｐｍ、または（ｄ）４９．３および１１６．６ｐｐｍ±０．５ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルとを有するＰＦ－０７２２００６０の非晶性形態（形態８）を提供する。
別の一実施形態では、本発明は、
（１）
（ａ）約４～約４０°２θ±０．５°２θの回折角（２θ）における幅の広いピーク、もしくは
（ｂ）図８におけるのと本質的に同じ２θ値におけるピーク
を含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン（２θ）、または
（２）
（ａ）ＤＳＣによって２℃／分のランプ速度で測定される約１０２℃のガラス転移温度（Ｔｇ）、もしくは
（ｂ）図９におけるのと本質的に同じＤＳＣサーモグラム
を含むＤＳＣサーモグラム、または
（３）
（ａ）－１２７．５ｐｐｍ±０．５ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値、もしくは
（ｂ）図１２に示されるのと本質的に同じ共鳴（ｐｐｍ）値
を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトル、または
（４）
（ａ）２０．９、４９．３、および１１６．６ｐｐｍ±０．５ｐｐｍ、
（ｂ）２０．９および４９．３ｐｐｍ±０．５ｐｐｍ、
（ｃ）２０．９および１１６．６ｐｐｍ±０．５ｐｐｍ、もしくは
（ｄ）４９．３および１１６．６ｐｐｍ±０．５ｐｐｍ
の共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル、
または（１）（ａ）～（ｂ）、（２）（ａ）～（ｂ）、（３）（ａ）～（ｂ）、および（４）（ａ）～（ｄ）の２つ以上のいずれかの組合せ
を有するＰＦ－０７２２００６０の非晶性形態（形態８）を提供する。
別の一態様では、本発明は、本明細書に記載の態様または実施形態に従うＰＦ－０７２２００６０の非晶性形態（形態８）と、薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
別の一態様では、本発明は、がん処置を必要とする対象においてがん処置を行う方法であって、対象に、本明細書に記載の態様または実施形態に従う、ＰＦ－０７２２００６０の非晶性形態（形態８）またはＰＦ－０７２２００６０の非晶性形態（形態８）を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
別の一態様では、本発明は、がん処置を必要とする対象においてがん処置を行う方法であって、対象に、ある量の、本明細書に記載の態様または実施形態に従うＰＦ－０７２２００６０の非晶性形態（形態８）またはＰＦ－０７２２００６０の非晶性形態（形態８）を含む医薬組成物と、ある量の追加の抗がん薬とを投与することを含み、ＰＦ－０７２２００６０と追加の抗がん薬の量は、合わせて、がん処置において有効である、方法を提供する。
別の一態様では、本発明は、本明細書に記載の態様または実施形態に従うＰＦ－０７２２００６０の非晶性形態（形態８）またはＰＦ－０７２２００６０の非晶性形態（形態８）を含む医薬組成物の、がん処置のための使用を提供する。
さらに別の一態様では、本発明は、本明細書に記載の態様または実施形態に従うＰＦ－０７２２００６０の非晶性形態（形態８）またはＰＦ－０７２２００６０の非晶性形態（形態８）を含む医薬組成物の、がん処置のための医薬の製造における使用を提供する。
別の一態様では、本発明は、がん処置において使用するための、本明細書に記載の態様または実施形態に従うＰＦ－０７２２００６０の非晶性形態（形態８）またはＰＦ－０７２２００６０の非晶性形態（形態８）を含む医薬組成物を提供する。
本明細書に記載の非晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態８）の態様および実施形態のそれぞれにおいて、非晶性形態は、実質的に純粋なＰＦ－０７２２００６０の非晶性形態（形態８）でよい。
非晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態８）についての本明細書に記載の実施形態はそれぞれ、実施形態同士が互いに相反さないという前提で、他のそのような実施形態と組み合わせてもよい。
一態様において、本発明は、ＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）を提供する。一部の実施形態では、ＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）は、その粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンによって特徴付けられる。他の実施形態では、ＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）は、そのラマンスペクトルによって特徴付けられる。他の実施形態では、ＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）は、その１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる。さらに他の実施形態では、ＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）は、その１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる。
さらなる実施形態では、無水結晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態６）は、これらの方法の２つ以上のいずれかの組合せによって特徴付けられる。粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン（２θ）、ラマンスペクトル波数値（ｃｍ－１）、１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）、または１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）の２つ以上を含む例示的な組合せが、本明細書において提供される。一部の実施形態では、無水結晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態６）は、ＰＸＲＤおよびラマンによって特徴付けられる。他の実施形態では、無水結晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態６）は、ＰＸＲＤおよび１３Ｃ固体ＮＭＲによって特徴付けられる。他の実施形態では、無水結晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態６）は、ＰＸＲＤおよび１９Ｆ固体ＮＭＲによって特徴付けられる。他の実施形態では、無水結晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態６）は、１９Ｆ固体ＮＭＲおよびラマンによって特徴付けられる。他の実施形態では、無水結晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態６）は、１９Ｆ固体ＮＭＲおよび１３Ｃ固体ＮＭＲによって特徴付けられる。他の実施形態では、無水結晶性のＰＦ－０７２２００６０一水和物（形態６）は、ＰＸＲＤ、１９Ｆ固体ＮＭＲおよび１３Ｃ固体ＮＭＲによって特徴付けられる。他の実施形態では、無水結晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態６）は、ＰＸＲＤ、ラマン、および１９Ｆ固体ＮＭＲによって特徴付けられる。
一態様において、本発明は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンによって特徴付けられたＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）を提供する。
一実施形態では、本発明は、６．８、および１０．１°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを有するＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）を提供する。
一実施形態では、本発明は、６．８、１０．１、および１２．２°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを有するＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）を提供する。
一実施形態では、本発明は、６．８、１０．１、および１７．８°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを有するＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）を提供する。
一実施形態では、本発明は、６．８、１０．１、１２．２、および１７．８°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを有するＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）を提供する。
別の一実施形態では、本発明は、８．５、１０．１、および１３．８°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを有するＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）を提供する。
別の一実施形態では、本発明は、６．８、８．５、および１３．８°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを有するＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）を提供する。
別の一実施形態では、本発明は、６．８、８．５、１０．１、および１３．８°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを有するＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）を提供する。
別の一実施形態では、本発明は、６．８、８．５、１０．１、１２．２、および１３．８°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを有するＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）を提供する。
一実施形態では、本発明は、６．８および１０．１°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークと、８．５、１２．２、１３．８、および１７．８°２θ±０．２°２θからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、または４つのピークとを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを有するＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）を提供する。
別の一実施形態では、本発明は、６．８、８．５、１０．１、１２．２、１３．８、および１７．８°２θ±０．２°２θからなる群から選択される２θ値における３つ以上のピークを含むＰＸＲＤパターンを有するＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）を提供する。
別の一実施形態では、本発明は、（ａ）表１０にある°２θ±０．２°２θのピークからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つを超えるピーク、または（ｂ）図１３におけるのと本質的に同じ２θ値におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを有するＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）を提供する。
別の一態様では、本発明は、ラマンスペクトルによって特徴付けられたＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）を提供する。
一実施形態では、本発明は、１４３６ｃｍ－１±２ｃｍ－１の波数（ｃｍ－１）値を含むラマンスペクトルを有するＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）を提供する。
一実施形態では、本発明は、１４３６および１５６６ｃｍ－１±２ｃｍ－１の波数（ｃｍ－１）値を含むラマンスペクトルを有するＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）を提供する。
一実施形態では、本発明は、１４３６および１４６５ｃｍ－１±２ｃｍ－１の波数（ｃｍ－１）値を含むラマンスペクトルを有するＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）を提供する。
一実施形態では、本発明は、１４３６、１４６５、および１５６６ｃｍ－１±２ｃｍ－１の波数（ｃｍ－１）値を含むラマンスペクトルを有するＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）を提供する。
一実施形態では、本発明は、（ａ）表１１にあるｃｍ－１±２ｃｍ－１の値からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つを超える波数（ｃｍ－１）値、または（ｂ）図１４におけるのと本質的に同じ波数（ｃｍ－１）値を含むラマンスペクトルを有するＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）を提供する。
別の一態様では、本発明は、１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられたＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）を提供する。
一実施形態では、本発明は、５４．７および１１２．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有するＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）を提供する。
一実施形態では、本発明は、５４．７および１３２．８ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有するＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）を提供する。
一実施形態では、本発明は、１１２．６および１３２．８ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有するＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）を提供する。
一実施形態では、本発明は、５４．７、１１２．６、および１３２．８ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有するＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）を提供する。
別の一実施形態では、本発明は、４９．２、５４．７、および１１２．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有するＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）を提供する。
一実施形態では、本発明は、４９．２、５４．７、および１３２．８ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有するＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）を提供する。
別の一実施形態では、本発明は、４９．２、５４．７、１１２．６、および１３２．８ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有するＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）を提供する。
一実施形態では、本発明は、５４．７および１１２．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値と、４９．２および１３２．８ｐｐｍ±０．２ｐｐｍからなる群から選択される１つまたは２つの共鳴（ｐｐｍ）値とを含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有するＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）を提供する。
一実施形態では、本発明は、５４．７ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値と、４９．２、１１２．６、および１３２．８ｐｐｍ±０．２ｐｐｍからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの共鳴（ｐｐｍ）値とを含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有するＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）を提供する。
別の一実施形態では、本発明は、（ａ）表１２にあるｐｐｍ±０．２ｐｐｍの値からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つを超える共鳴（ｐｐｍ）値、または（ｂ）図１５におけるのと本質的に同じ共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）を有するＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）を提供する。
別の一態様では、本発明は、１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられたＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）を提供する。
一実施形態では、本発明は、－１３２．４ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有するＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）を提供する。
別の一実施形態では、本発明は、－１３１．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有するＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）を提供する。
別の一実施形態では、本発明は、－１３１．１および－１３２．４ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有するＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）を提供する。
別の一実施形態では、本発明は、（ａ）表１３にあるｐｐｍ±０．２ｐｐｍの値からなる群から選択される１つまたは２つの共鳴（ｐｐｍ）値、または（ｂ）図１６に示されるのと本質的に同じ共鳴（ｐｐｍ）値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）を有するＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）を提供する。
別の一態様では、本発明は、
（１）
（ａ）６．８および１０．１°２θ±０．２°２θ、
（ｂ）６．８、１０．１、および１２．２°２θ±０．２°２θ、
（ｃ）６．８、１０．１、および１７．８°２θ±０．２°２θ、
（ｄ）６．８、１０．１、１２．２、および１７．８°２θ±０．２°２θ、
（ｅ）８．５、１０．１、および１３．８°２θ±０．２°２θ、
（ｆ）６．８、８．５、および１３．８°２θ±０．２°２θ、
（ｇ）６．８、８．５、１０．１、および１３．８°２θ±０．２°２θ、もしくは
（ｈ）６．８、８．５、１０．１、１２．２、および１３．８°２θ±０．２°２θ
の２θ値におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン、
（２）
（ａ）１４３６および１５６６ｃｍ－１±２ｃｍ－１、
（ｂ）１４３６および１４６５ｃｍ－１±２ｃｍ－１、もしくは
（ｃ）１４３６、１４６５、および１５６６ｃｍ－１±２ｃｍ－１
の波数（ｃｍ－１）値を含むラマンスペクトル、
（３）
（ａ）５４．７および１１２．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ、
（ｂ）５４．７および１３２．８ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ、
（ｃ）１１２．６および１３２．８ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ、
（ｄ）５４．７、１１２．６、および１３２．８ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ、
（ｅ）４９．２、５４．７、および１１２．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ、
（ｆ）４９．２、５４．７、および１３２．８ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ、もしくは
（ｇ）４９．２、５４．７、１１２．６、および１３２．８ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ
の共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル、
または
（４）
（ａ）－１３２．４ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ、
（ｂ）－１３１．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ、もしくは
（ｃ）－１３１．１および－１３２．４ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ
の共鳴（ｐｐｍ）値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトル
または（１）（ａ）～（ｈ）、（２）（ａ）～（ｃ）、（３）（ａ）～（ｇ）、および（４）（ａ）～（ｃ）の２つ以上のいずれかの組合せ
を有するＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）を提供する。
別の一態様では、本発明は、本明細書に記載の態様または実施形態に従うＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）と、薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
別の一態様では、本発明は、がん処置を必要とする対象においてがん処置を行う方法であって、対象に、本明細書に記載の態様または実施形態に従う、ＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）またはＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
別の一態様では、本発明は、がん処置を必要とする対象においてがん処置を行う方法であって、対象に、ある量の、本明細書に記載の態様または実施形態に従うＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）またはＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）を含む医薬組成物と、ある量の追加の抗がん薬とを投与することを含み、ＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）と追加の抗がん薬の量は、合わせて、がん処置において有効である、方法を提供する。
別の一態様では、本発明は、本明細書に記載の態様または実施形態に従うＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）またはＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）を含む医薬組成物の、がん処置のための使用を提供する。
さらに別の一態様では、本発明は、本明細書に記載の態様または実施形態に従うＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）の、がん処置のための医薬の製造における使用を提供する。
別の一態様では、本発明は、がん処置において使用するための、本明細書に記載の態様または実施形態に従うＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）またはＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）を含む医薬組成物を提供する。
本明細書に記載の無水結晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態６）の態様および実施形態のそれぞれにおいて、結晶性形態は、実質的に純粋なＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）でよい。
無水結晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態６）についての本明細書に記載の実施形態はそれぞれ、実施形態同士が互いに相反さないという前提で、他のそのような実施形態と組み合わせてもよい。
一態様において、本発明は、ＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態１１）を提供する。一部の実施形態では、ＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態１１）は、その粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンによって特徴付けられる。一実施形態では、本発明は、図１７に示されるのと本質的に同じ２θ値におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを有するＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態１１）を提供する。
別の一態様では、本発明は、本明細書に記載の態様または実施形態に従うＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態１１）と、薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
別の一態様では、本発明は、がん処置を必要とする対象においてがん処置を行う方法であって、対象に、本明細書に記載の態様または実施形態に従う、ＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態１１）またはＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態１１）を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
別の一態様では、本発明は、がん処置を必要とする対象においてがん処置を行う方法であって、対象に、ある量の、本明細書に記載の態様または実施形態に従うＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態１１）またはＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態１１）を含む医薬組成物と、ある量の追加の抗がん薬とを投与することを含み、ＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態１１）と追加の抗がん薬の量は、合わせて、がん処置において有効である、方法を提供する。
別の一態様では、本発明は、本明細書に記載の態様または実施形態に従うＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態１１）またはＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態１１）を含む医薬組成物の、がん処置のための使用を提供する。
さらに別の一態様では、本発明は、本明細書に記載の態様または実施形態に従うＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態１１）の、がん処置のための医薬の製造における使用を提供する。
別の一態様では、本発明は、がん処置において使用するための、本明細書に記載の態様または実施形態に従うＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態１１）またはＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態１１）を含む医薬組成物を提供する。
本明細書に記載の無水結晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態１１）の態様および実施形態のそれぞれにおいて、結晶性形態は、実質的に純粋なＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態１１）でよい。
無水結晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態１１）についての本明細書に記載の実施形態はそれぞれ、実施形態同士が互いに相反さないという前提で、他のそのような実施形態と組み合わせてもよい。
本明細書に記載の方法および使用それぞれの一部の実施形態において、がんは、乳がん、前立腺がん、肺がん（非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）および小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）を含む）、肝臓がん（肝細胞癌（ＨＣＣ）を含む）、腎臓がん（腎細胞癌（ＲＣＣ）を含む）、膀胱がん（上部尿路尿路上皮癌（ＵＵＴＵＣ）などの尿路上皮癌を含む）、卵巣がん（卵巣上皮がん（ＥＯＣ）を含む）、腹膜がん（原発性腹膜がん（ＰＰＣ）を含む）、卵管がん、子宮頚がん、子宮がん（子宮内膜がんを含む）、膵臓がん、胃がん、結腸直腸がん、食道がん、頭頚部がん（頭頚部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、甲状腺がん、および唾液腺がんを含む）、精巣がん、副腎がん、皮膚がん（基底細胞癌および黒色腫を含む）、脳腫瘍（星状細胞腫、髄膜腫、および膠芽腫を含む）、肉腫（骨肉腫および脂肪肉腫を含む）、およびリンパ腫（マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を含む）からなる群から選択される。
本明細書に記載の方法および使用の一部の実施形態において、がんは、進行または転移がんである。本明細書に記載の方法および使用の一部の実施形態において、がんは、早期または非転移がんである。
本明細書に記載の方法および使用の一部の実施形態において、がんは、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、および／またはサイクリンＤ１（ＣＣＮＤ１）の増幅または過剰発現を特徴とする。一部の実施形態では、がんは、ＲＢ陽性またはＲＢプロフィシェントである。
本明細書に記載の方法および使用それぞれの一部の実施形態において、がんは、治療薬または薬剤クラス、たとえば、特定のがんのための標準治療薬またはクラスに抵抗性である。本明細書に記載の方法および使用それぞれの一部の実施形態において、がんは、治療薬または薬剤クラスに対する生得または獲得抵抗性を特徴とする。こうした実施形態の一部において、がんは、抗アンドロゲン薬、タキサン、白金薬、アロマターゼ阻害薬、選択的エストロゲン受容体分解薬（ＳＥＲＤ）、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、またはＣＤＫ４／６阻害薬による処置に対して抵抗性である。
本明細書に記載の方法および使用それぞれの一部の実施形態において、がんは、乳がんである。こうした実施形態の一部において、乳がんは、アンドロゲン依存性乳がんである。一部の実施形態では、乳がんは、ＡＲ＋乳がんである。
本明細書に記載の方法および使用の一部の実施形態において、乳がんは、進行または転移乳がんである。本明細書に記載の方法および使用の一部の実施形態において、乳がんは、早期または非転移乳がんである。
本明細書に記載の方法および使用の一部の実施形態において、乳がんは、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、および／またはサイクリンＤ１（ＣＣＮＤ１）の増幅または過剰発現を特徴とする。一部の実施形態では、乳がんは、ＲＢ陽性、ＲＢプロフィシェント、またはＲＢ野生型として特徴付けられる。
本明細書に記載の方法および使用の一部の実施形態において、乳がんは、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２変異乳がんである。
本明細書に記載の方法および使用の一部の実施形態において、乳がんは、ＰＩＫ３ＣＡ変異乳がんである。
本明細書に記載の方法および使用の一部の実施形態において、乳がんは、１種または複数の標準治療薬による処置に対して抗療性もしくは抵抗性であり、または１種または複数の標準治療薬を使用しても進行している。こうした実施形態の一部において、乳がんは、アロマターゼ阻害薬、ＳＥＲＤ、ＳＥＲＭなどの抗エストロゲン薬による処置に対して抗療性もしくは抵抗性であり、または抗エストロゲン薬を使用しても進行している。こうした実施形態の一部において、乳がんは、パルボシクリブもしくは薬学的に許容できるその塩などのＣＤＫ４／６阻害薬による処置に対して抗療性もしくは抵抗性であり、またはＣＤＫ４／６阻害薬を使用しても進行している。他の実施形態では、乳がんは、タキサン、白金薬、アントラサイクリン、代謝拮抗薬などの抗悪性腫瘍化学療法薬による処置に対して抗療性もしくは抵抗性であり、または抗悪性腫瘍化学療法薬による処置を行っても進行している。
本明細書に記載の方法および使用それぞれの一部の実施形態において、乳がんは、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性（ＨＲ＋）乳がんである、すなわち、乳がんは、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性（ＥＲ＋）および／またはプロゲステロン受容体（ＰＲ）陽性（ＰＲ＋）である。
一部の実施形態では、乳がんは、ホルモン受容体（ＨＲ）陰性（ＨＲ－）である、すなわち、乳がんは、エストロゲン受容体（ＥＲ）陰性（ＥＲ－）およびプロゲステロン受容体（ＰＲ）陰性（ＰＲ－）である。
一部の実施形態では、乳がんは、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陽性（ＨＥＲ２＋）である。
一部の実施形態では、乳がんは、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性（ＨＥＲ２－）である。こうした実施形態の一部において、乳がんは、エストロゲン受容体アルファ（ＥＲα）陰性である。
一部の実施形態では、乳がんは、三種陰性乳がん（ＴＮＢＣ）である、すなわち、乳がんは、ＥＲ－、ＰＲ－、およびＨＥＲ２－である。
一部の実施形態では、乳がんは、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がん、ＨＲ＋／ＨＥＲ２＋乳がん、ＨＲ－／ＨＥＲ２＋乳がん、および三種陰性乳がん（ＴＮＢＣ）からなる群から選択される。こうした実施形態の一部において、乳がんは、アンドロゲン依存性またはＡＲ＋乳がんである。こうした実施形態の一部において、乳がんは、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２変異乳がんである。
一部の実施形態では、乳がんは、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんである。こうした実施形態の一部において、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんは、進行または転移ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんである。一部の実施形態では、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんは、早期または非転移ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんである。
一部の実施形態では、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんは、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、および／またはサイクリンＤ１（ＣＣＮＤ１）の増幅または過剰発現を特徴とする。一部の実施形態では、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんは、ＲＢ陽性、ＲＢプロフィシェント、またはＲＢ野生型として特徴付けられる。
一部の実施形態では、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんは、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２変異乳がんである。
一部の実施形態では、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんは、ＰＩＫ３ＣＡ変異乳がんである。
こうした実施形態の一部において、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんは、標準治療薬、たとえば、アロマターゼ阻害薬、ＳＥＲＤ、ＳＥＲＭなどの抗エストロゲン薬による処置に対して抗療性もしくは抵抗性であり、または標準治療薬を使用しても進行している。こうした実施形態の一部において、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんは、パルボシクリブもしくは薬学的に許容できるその塩などのＣＤＫ４／６阻害薬による処置に対して抗療性もしくは抵抗性であり、またはＣＤＫ４／６阻害薬を使用しても進行している。
こうした実施形態の一部において、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんは、アロマターゼ阻害薬、ＳＥＲＤ、ＳＥＲＭなどの抗エストロゲン薬による処置に対して抗療性または抵抗性である。こうした実施形態の一部において、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんは、パルボシクリブもしくは薬学的に許容できるその塩などのＣＤＫ４／６阻害薬による処置に対して抗療性または抵抗性である。こうした実施形態の一部において、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんは、抗エストロゲン薬、たとえば、レトロゾールやフルベストラントとさらに組み合わせられた、パルボシクリブもしくは薬学的に許容できるその塩などのＣＤＫ４／６阻害薬による処置に対して抗療性または抵抗性である。
こうした実施形態の一部において、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんは、アロマターゼ阻害薬、ＳＥＲＤ、ＳＥＲＭなどの抗エストロゲン薬による処置に抵抗性である。こうした実施形態の一部において、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんは、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩などのＣＤＫ４／６阻害薬による処置に抵抗性である。こうした実施形態の一部において、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんは、抗エストロゲン薬、たとえば、レトロゾールやフルベストラントとさらに組み合わせられた、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩などのＣＤＫ４／６阻害薬による処置に抵抗性である。
一部の実施形態では、乳がんは、ＨＲ＋／ＨＥＲ２＋乳がんである。一部の実施形態では、乳がんは、ＨＲ－／ＨＥＲ２＋乳がんである。
乳がんがＨＲ＋である一部の実施形態において、本明細書に記載の方法および使用は、追加の抗がん薬をさらに含む。こうした実施形態の一部において、追加の抗がん薬は、アロマターゼ阻害薬、ＳＥＲＤ、ＳＥＲＭなどの抗エストロゲン薬である。こうした実施形態の一部において、抗エストロゲン薬は、レトロゾールまたはフルベストラントである。こうした実施形態の一部において、追加の抗がん薬は、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩などのＣＤＫ４／６阻害薬である。こうした実施形態の一部において、追加の抗がん薬は、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩などのＣＤＫ４／６阻害薬が、抗エストロゲン薬、たとえば、レトロゾールやフルベストラントとさらに組み合わせられたものである。こうした実施形態の一部において、追加の抗がん薬は、ＰＩ３Ｋ阻害薬、たとえば、アルペリシブである。
乳がんがＨＥＲ２＋である一部の実施形態において、本明細書に記載の方法および使用は、追加の抗がん薬をさらに含む。こうした実施形態の一部において、追加の抗がん薬は、ＨＥＲ２標的化薬、たとえば、トラスツズマブエムタンシン、ｆａｍ－トラスツズマブデルクステカン、ペルツズマブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ツカチニブ、またはＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ分子経路を標的とする薬剤、たとえば、イパタセルチブである。
一部の実施形態では、乳がんは、三種陰性乳がん（ＴＮＢＣ）である。一部の実施形態では、ＴＮＢＣは、アンドロゲン依存性またはＡＲ＋ＴＮＢＣである。こうした実施形態の一部において、ＴＮＢＣは、ＲＮ＋またはＲＢプロフィシェントである。こうした実施形態の一部において、ＴＮＢＣは、ＡＲ＋、ＲＢ＋、またはＡＲ＋、ＲＢプロフィシェントＴＮＢＣである。
こうした実施形態の一部において、ＴＮＢＣは、局所再発／進行または転移ＴＮＢＣである。こうした実施形態の一部において、ＴＮＢＣは、進行または転移ＴＮＢＣである。こうした実施形態の一部において、ＴＮＢＣは、早期または非転移ＴＮＢＣである。
一部の実施形態では、ＴＮＢＣは、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、および／またはサイクリンＤ１（ＣＣＮＤ１）の増幅または過剰発現を特徴とする。
一部の実施形態では、ＴＮＢＣは、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２変異ＴＮＢＣである。
一部の実施形態では、ＴＮＢＣは、標準治療薬、たとえば、タキサン、白金薬、アントラサイクリン、代謝拮抗薬などの抗悪性腫瘍化学療法薬による処置に対して抗療性もしくは抵抗性であり、または抗悪性腫瘍化学療法薬を使用しても進行している。
本明細書に記載の方法および使用それぞれの一部の実施形態において、がんは、前立腺がんである。こうした実施形態の一部において、前立腺がんは、アンドロゲン依存性である。こうした実施形態の一部において、前立腺がんは、ＡＲ＋前立腺がんである。
本明細書に記載の方法および使用の一部の実施形態において、前立腺がんは、進行または転移前立腺がんである。本明細書に記載の方法および使用の一部の実施形態において、前立腺がん、早期または非転移前立腺がんである。本明細書に記載の方法および使用の一部の実施形態において、前立腺がんは、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２変異前立腺がんである。
一部の実施形態では、前立腺がんは、去勢抵抗性前立腺がんである。他の実施形態では、前立腺がんは、去勢感受性前立腺がんである。本明細書に記載の方法および使用それぞれの一部の実施形態において、前立腺がんは、転移前立腺がん（ｍＰＣ）である。こうした実施形態の一部において、ｍＰＣは、転移去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）である。他のこうした実施形態では、ｍＰＣは、転移去勢感受性前立腺がん（ｍＣＳＰＣ）である。本明細書に記載の方法および使用それぞれの一部の実施形態において、前立腺がんは、非転移前立腺がん（ｎｍＰＣ）である。こうした実施形態の一部において、ｎｍＰＣは、非転移去勢抵抗性前立腺がん（ｎｍＣＲＰＣ）である。こうした実施形態の一部において、ｎｍＰＣは、非転移去勢感受性前立腺がん（ｎｍＣＳＰＣ）である。
本明細書に記載の方法および使用の一部の実施形態において、前立腺がんは、１種または複数の標準治療薬による処置に対して抗療性もしくは抵抗性であり、または１種または複数の標準治療薬を使用しても進行している。こうした実施形態の一部において、前立腺がんは、抗アンドロゲン療法による処置に対して抗療性もしくは抵抗性であり、または抗アンドロゲン療法を行っても進行している。他の実施形態では、前立腺がんは、タキサン、白金薬、アントラサイクリン、代謝拮抗薬などの抗悪性腫瘍化学療法薬による処置に対して抗療性もしくは抵抗性であり、または抗悪性腫瘍化学療法薬を使用しても進行している。
こうした実施形態の一部において、前立腺がんは、抗アンドロゲン薬による処置に対して抗療性または抵抗性である。
本明細書に記載の方法および使用それぞれの一部の実施形態において、がんは、肺がんである。一部の実施形態では、肺がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。一部の実施形態では、肺がんは、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）である。こうした実施形態の一部において、肺がんは、進行または転移肺がんである。
本明細書に記載の方法および使用それぞれの一部の実施形態において、がんは、肝臓がんである。こうした実施形態の一部において、肝臓がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）である。こうした実施形態の一部において、肝臓がんは、進行または転移肝臓がんである。
本明細書に記載の方法および使用それぞれの一部の実施形態において、がんは、腎臓がんである。こうした実施形態の一部において、腎臓がんは、腎細胞癌（ＲＣＣ）である。こうした実施形態の一部において、腎臓がんは、進行または転移腎臓がんである。
本明細書に記載の方法および使用それぞれの一部の実施形態において、がんは、膀胱がんである。こうした実施形態の一部において、膀胱がんは、上部尿路尿路上皮癌（ＵＵＴＵＣ）を含む尿路上皮癌である。こうした実施形態の一部において、膀胱がんは、進行または転移膀胱がんである。
本明細書に記載の方法および使用それぞれの一部の実施形態において、がんは、卵巣上皮がん（ＥＯＣ）を含む卵巣がんである。こうした実施形態の一部において、卵巣がんは、進行または転移卵巣がんである。
本明細書に記載の方法および使用それぞれの一部の実施形態において、がんは、原発性腹膜がん（ＰＰＣ）を含む腹膜がんである。こうした実施形態の一部において、腹膜がんは、進行または転移腹膜がんである。
本明細書に記載の方法および使用それぞれの一部の実施形態において、がんは、卵管がんである。こうした実施形態の一部において、卵管がんは、進行または転移卵管がんである。
本明細書に記載の方法および使用それぞれの一部の実施形態において、がんは、子宮頚がんである。こうした実施形態の一部において、子宮頚がんは、進行または転移子宮頚がんである。
本明細書に記載の方法および使用それぞれの一部の実施形態において、がんは、子宮内膜がんを含む子宮がんである。こうした実施形態の一部において、子宮がんは、進行または転移子宮がんである。
本明細書に記載の方法および使用それぞれの一部の実施形態において、がんは、膵臓がんである。こうした実施形態の一部において、膵臓がんは、進行または転移膵臓がんである。こうした実施形態の一部において、膵臓がんは、タキサン、白金薬、アントラサイクリン、代謝拮抗薬などの抗悪性腫瘍化学療法薬に抵抗性である。こうした実施形態の一部において、膵臓がんは、ゲムシタビンまたはｎａｂ－パクリタキセルに抵抗性である。
本明細書に記載の方法および使用それぞれの一部の実施形態において、がんは、胃がんである。こうした実施形態の一部において、胃がんは、進行または転移胃がんである。
本明細書に記載の方法および使用それぞれの一部の実施形態において、がんは、結腸直腸がんである。こうした実施形態の一部において、結腸直腸がんは、進行または転移結腸直腸がんである。
本明細書に記載の方法および使用それぞれの一部の実施形態において、がんは、食道がんである。こうした実施形態の一部において、食道がんは、進行または転移食道がんである。
本明細書に記載の方法および使用それぞれの一部の実施形態において、がんは、頭頚部がんである。こうした実施形態の一部において、頭頚部がんは、進行または転移頭頚部がんである。こうした実施形態の一部において、頭頸部がんは、頭頚部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、甲状腺がん、または唾液腺がんである。こうした実施形態の一部において、頭頚部がんは、唾液腺がんである。
本明細書に記載の方法および使用それぞれの一部の実施形態において、がんは、精巣がんである。こうした実施形態の一部において、精巣がんは、進行または転移精巣がんである。
本明細書に記載の方法および使用それぞれの一部の実施形態において、がんは、副腎がんである。こうした実施形態の一部において、副腎がんは、進行または転移副腎がんである。
本明細書に記載の方法および使用それぞれの一部の実施形態において、がんは、皮膚がんである。こうした実施形態の一部において、皮膚がんは、基底細胞癌または黒色腫である。こうした実施形態の一部において、皮膚がんは、進行または転移皮膚がんである。
本明細書に記載の方法および使用それぞれの一部の実施形態において、がんは、脳腫瘍である。こうした実施形態の一部において、脳腫瘍は、星状細胞腫、髄膜腫、または膠芽腫である。こうした実施形態の一部において、脳腫瘍は、進行または転移脳腫瘍である。
本明細書に記載の方法および使用それぞれの一部の実施形態において、がんは、肉腫である。こうした実施形態の一部において、肉腫は、骨肉腫または脂肪肉腫である。
本明細書に記載の方法および使用それぞれの一部の実施形態において、がんは、リンパ腫である。こうした実施形態の一部において、リンパ腫は、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である。
一部の実施形態では、本発明の化合物は、第一選択治療として投与される。他の実施形態では、本発明の化合物は、第二（またはより後）の選択治療として投与される。
一部の実施形態では、本発明の化合物は、内分泌治療薬および／またはＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害薬による処置に続いて、第二（またはより下位の）選択治療として投与される。一部の実施形態では、本発明の化合物は、内分泌治療薬、たとえば、アロマターゼ阻害薬、ＳＥＲＭ、ＳＥＲＤによる処置に続いて、第二（またはより下位の）選択治療として投与される。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ＣＤＫ４／６阻害薬による処置に続いて、第二（またはより下位の）選択治療として投与される。一部の実施形態では、本発明の化合物は、たとえば、タキサンまたは白金薬を含む１つまたは複数の化学療法レジメンによる処置に続いて、第二（またはより下位の）選択治療として投与される。一部の実施形態では、本発明の化合物は、抗ＨＥＲ２標的化薬、たとえば、トラスツズマブによる処置に続いて、第二（またはより下位の）選択治療として投与される。
本明細書で使用するとき、化合物または医薬組成物の「有効投与量」、「有効量」、または「治療有効量」は、指示どおりに使用されたとき（単一薬剤として使用される場合は単独、または組み合わせて使用される場合は他の薬剤と一緒となる場合がある）、疾患の生化学的、組織学的、または行動的症状、その合併症、および疾患が進展する間に現れる中間の病理学的表現型の予防、寛解、または処置を始めとする、１つまたは複数の有益または所望の成果を得るのに十分である量である。予防的な使用について、有益または所望の成果には、疾患のリスクを排除もしくは軽減する、疾患の重症度を下げる、または疾患の発症を遅らせることが含まれうる。治療的な使用について、有益または所望の成果には、疾患の出現率を低下させること、疾患の１つまたは複数の症状を寛解させること、疾患の処置に使用される別の薬物療法の用量を減らすこと、疾患の処置に使用される別の薬物療法の有効性もしくは安全性を高めること、または疾患進行までの時間を遅らせることが含まれうる。
がん処置に関して、治療有効量とは、患者において、（１）腫瘍の大きさを縮小する、（２）腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度緩慢にする、好ましくは阻止する）、（３）腫瘍成長または腫瘍浸潤性をある程度抑制する（すなわち、ある程度緩慢にする、好ましくは阻止する）、（４）がんと関連する１つもしくは複数の徴候または症状をある程度解消する（または、好ましくは除去する）、（５）疾患処置に必要な他の薬物療法の用量を減らす、（６）別の薬物療法の効果を高める、および／または（７）疾患の進行を遅らせるという効果を有する量を指す。
有効投与量は、１回または複数の投与で投与することができる。本発明の目的では、薬物、化合物、または医薬組成物の有効投与量は、予防的または治療的処置を直接または間接的に実現するのに十分な量である。臨床的な状況で理解されるとおり、薬物、化合物、または医薬組成物の有効投与量は、別の薬物、化合物、または医薬組成物と併せて実現される場合もあり、そうでない場合もある。
「非標準投薬レジメン」とは、ある量の物質、薬剤、化合物、または医薬組成物を投与するための、臨床または治療の現場においてその物質、薬剤、化合物、または医薬組成物に典型的に使用される量、用量、またはスケジュールとは異なるレジメンを指す。「非標準投薬レジメン」は、「非標準用量」または「非標準投薬スケジュール」を包含する。
「低用量レジメン」とは、レジメンにおける物質、薬剤、化合物、または医薬組成物の１種または複数の量が、臨床または治療の現場においてその薬剤に典型的に使用されるより、たとえば、その薬剤が単独療法として投与されるときより、少ない量または用量で投与される投薬レジメンを指す。
網膜芽細胞腫感受性遺伝子（ＲＢ１）は、分子的に定義されることになる最初の腫瘍抑制遺伝子であった。網膜芽細胞腫遺伝子産物ＲＢは、網膜芽細胞腫および骨肉腫において頻繁に突然変異または欠失しており、前立腺がん（神経内分泌前立腺がんを含む）、乳がん（三種陰性乳がん（ＴＮＢＣ）を含む）、肺がん（小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を含む）、肝臓がん、膀胱がん、卵巣がん、子宮がん、子宮頚がん、胃がん、食道がん、頭頚部がん、膠芽腫、リンパ腫などの他の腫瘍タイプでは、不定の頻度で変異または欠失している。ヒトがんにおいて、ＲＢの機能は、結合タンパク質（たとえば、子宮頚癌におけるヒトパピローマウイルスＥ７タンパク質；Ｉｓｈｉｊｉ，Ｔ、２０００、Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、２７：７３～８６）による中和、または最終的にそのリン酸化を担う経路の調節解除によって妨害される場合がある。
「ＲＢ経路」とは、網膜芽細胞腫タンパク質（ＲＢ）、ならびに、限定はしないが、ＣＤＫ、Ｅ２ｆ、非定型プロテインキナーゼＣ、およびＳｋｐ２を始めとする、経路における他のタンパク質／タンパク質ファミリーを含む、分子シグナル伝達の経路全体を意味する。ＲＢ経路の不活性化は、多くの場合、ｐ１６ＩＮＫ４ａ、サイクリンＤ１、およびＣＤＫ４の混乱をもたらす。
用語「ＲＢ＋」、「ＲＢプラス」、「ＲＢプロフィシェント」、または「ＲＢ陽性」は、検出可能な量の機能するＲＢタンパク質を発現する細胞をいうのに使用される場合がある。ＲＢ陽性は、野生型および非変異ＲＢタンパク質を包含する。野生型ＲＢ（ＲＢ－ＷＴ）は、対応する集団に普通に存在し、このタンパク質に現在割り当てられている機能を有するＲＢタンパク質の型を意味すると一般に理解される。ＲＢ陽性は、機能するＲＢ遺伝子を含んでいる細胞である場合もある。ＲＢ陽性である細胞は、検出可能なＲＢタンパク質機能をコードしうる細胞である場合もある。
用語「ＲＢ－」、「ＲＢマイナス」、「ＲＢ欠損」、または「ＲＢ陰性」とは、検出可能な量の機能するＲＢタンパク質を産生しない細胞を始めとする、ＲＢの機能が妨害されているいくつかのタイプの細胞をいう。ＲＢ陰性である細胞は、機能するＲＢ遺伝子を含んでいない細胞である場合がある。ＲＢ陰性である細胞は、ＲＢタンパク質をコードしうるが、タンパク質が適正に機能しない細胞である場合もある。
本明細書に記載の方法および使用それぞれの一部の実施形態において、がんは、網膜芽細胞腫野生型（ＲＢ－ＷＴ）として特徴付けられる。本明細書に記載の方法および使用それぞれの一部の実施形態において、がんは、ＲＢ陽性またはＲＢプロフィシェントとして特徴付けられる。このようなＲＢ陽性またはＲＢプロフィシェントがんは、少なくとも多少の、機能する網膜芽細胞腫遺伝子を含んでいる。一部の実施形態では、このようなＲＢ－ＷＴ、ＲＢ陽性、またはＲＢプロフィシェントがんは、ＲＢ１－ＷＴ、ＲＢ１陽性、またはＲＢ１プロフィシェントがんとして特徴付けられる。
本明細書に記載の方法および使用それぞれの一部の実施形態において、がんは、ＲＢ陰性またはＲＢ欠損として特徴付けられる。このようなＲＢ陰性またはＲＢ欠損がんは、ミスセンス突然変異（すなわち、誤ったアミノ酸をコードする）またはナンセンス突然変異（すなわち、終止コドンをコードする）をコードしうる機能喪失突然変異を特徴とする場合がある。別法として、このようなＲＢ陰性がんは、網膜芽細胞腫遺伝子の全部または一部の欠失を特徴とする場合もある。一部の実施形態では、このようなＲＢ陰性またはＲＢ欠損がんは、ＲＢ１陰性またはＲＢ１欠損として特徴付けられる。
がんと診断された、またはがんを有する疑いのある対象に適用される「腫瘍」とは、悪性または悪性の可能性のある、いずれかの大きさの新生物または組織腫瘤を指し、原発腫瘍および続発性新生物を包含する。固形腫瘍は、通常は嚢胞または液体領域を含んでいない、組織の異常な成長または腫瘤である。固形腫瘍の例は、肉腫、癌腫、およびリンパ腫である。白血病（血液のがん）は、一般に固形腫瘍を形成しない（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｅｒｍｓ）。
「腫瘍負荷」または「腫瘍量」とは、身体全域に分布した腫瘍材料の総量をいう。腫瘍負荷は、リンパ節および骨髄を含めた、身体全域にわたる、がん細胞の合計数または腫瘍の合計サイズを指す。腫瘍負荷は、たとえば、キャリパスを使用する、または一方、身体内では、画像技術、たとえば、超音波、骨スキャン、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、もしくは磁気共鳴画像（ＭＲＩ）スキャンを使用するなどの、当業界で知られている様々な方法によって求めることができる。
用語「腫瘍サイズ」とは、腫瘍の長さおよび幅として測定することのできる腫瘍の合計サイズを指す。腫瘍サイズは、たとえば、腫瘍の寸法を、対象から取り出した後で、たとえばキャリパスを使用して測定する、または一方、身体内では、画像技術、たとえば、骨スキャン、超音波、ＣＲもしくはＭＲＩスキャンを使用するなどの、当業界で知られている様々な方法によって求めることができる。
用語「患者」または「対象」とは、治療が望まれる、または臨床試験、疫学調査に参加している、もしくは対照として使用される、いずれかの単独対象を指し、ヒト、およびウシ、ウマ、イヌ、ネコなどの哺乳動物獣医学患者を包含する。一部の実施形態では、対象は、ヒトである。
本明細書に記載の方法および使用それぞれの一部の実施形態において、患者または対象は、成人である。一部の実施形態では、対象は、いずれかの閉経状況の女性、または男性である。一部の実施形態では、対象は、閉経後の女性、または男性である。一部の実施形態では、対象は、閉経後の女性である。一部の実施形態では、対象は、閉経前または閉経前後の女性である。一部の実施形態では、対象は、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）作動薬による処置を受けている閉経前または閉経前後の女性である。こうした実施形態の一部において、対象は、男性である。一部の実施形態では、対象は、ＬＨＲＨまたはゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）作動薬による処置を受けている男性である。
本明細書で使用する、がんを「処置する（ｔｒｅａｔまたはｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、がんを有する、またはがんと診断された対象に、本発明の化合物を投与して、少なくとも１つのプラスの治療効果、たとえば、がん細胞数の減少、腫瘍サイズの縮小、がん細胞の周囲臓器への浸潤速度の減速、または腫瘍転移もしくは腫瘍成長速度の減速を実現して、こうした用語が適用される障害もしくは状態またはそうした障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を後退させる、緩和する、その進行を阻止する、またはその再発を予防するもしくは遅らせることを意味する。本明細書で使用する用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは、別段指摘しない限り、処置する行為を指し、「処置する」は、直前で定義している。用語「処置する」は、たとえば、手術または放射線療法に続いての、対象の術後補助および術前補助処置も包含する。
本発明の目的では、有益なまたは所望の臨床結果には、限定はしないが、腫瘍性もしくはがん性細胞の増殖を減らす（もしくはそれを破壊する）こと、転移もしくは腫瘍性細胞を抑制すること、腫瘍サイズを収縮させるもしくは縮小すること、がんを寛解させること、がんの結果として生じる症状を軽減すること、がんに罹患している者の生活の質を向上させること、がん処置に必要な他の薬物療法の用量を減らすこと、がんの進行を遅らせること、がんを治癒させること、がんの１つまたは複数の抵抗性機序を克服すること、および／またはがんの患者の生存を長引かせることの１つまたは複数が含まれる。がんにおけるプラスの治療効果は、いくつかの手段によって測定することができる（たとえば、Ｗ．Ａ．Ｗｅｂｅｒ、Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｔｕｍｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｔｈｅｒａｐｙ、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５０増刊１：１Ｓ～１０Ｓ（２００９）を参照されたい）。たとえば、腫瘍成長阻害（Ｔ／Ｃ）に関して、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＣＩ）規格によれば、４２％以下のＴ／Ｃが、最小レベルの抗腫瘍活性である。１０％未満のＴ／Ｃは、高い抗腫瘍活性レベルとみなされ、Ｔ／Ｃ（％）＝処置の腫瘍体積中央値／対照の腫瘍体積中央値×１００である。
一部の実施形態では、本発明の化合物によって実現される処置は、部分応答（ＰＲ）、完全奏効（ＣＲ）、全奏効（ＯＲ）、客観的奏効率（ＯＲＲ）、無進行生存期間（ＰＦＳ）、画像診断によるＰＦＳ、無転移生存期間（ＭＦＳ）、無病生存期間（ＤＦＳ）、および全生存期間（ＯＳ）のいずれかへの言及によって定義される。
本明細書で使用するとき、用語「完全奏効」または「ＣＲ」とは、処置に応答した、がんのすべての徴候の消失（たとえば、すべての標的病変の消失）を意味する。この用語は、がんが治癒したことを必ずしも意味しない。
本明細書で使用するとき、用語「無病生存期間」（ＤＦＳ）とは、がんの一次処置が終了後、患者がそのがんの徴候または症状なく生存する時間の長さを意味する。
本明細書で使用するとき、用語「奏効期間」（ＤｏＲ）とは、がん成長または拡散なしに腫瘍が応答し続ける時間の長さを意味する。ＤｏＲの向上を示す処置によって、疾患進行に、耐久性のある有意義な遅延を生じさせることができる。
本明細書で使用するとき、用語「客観的奏効」および「全奏効」とは、完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）を含む測定可能な奏効を指す。用語「全奏効率」（ＯＲＲ）とは、完全奏効（ＣＲ）率と部分奏効（ＰＲ）率の合計を指す。
本明細書で使用するとき、用語「全生存期間」（ＯＳ）とは、がんなどの疾患についての診断または処置開始のいずれかの日付から、その疾患と診断された患者が依然として生存する時間の長さを意味する。ＯＳは、ある特定の処置を受ける患者における、対照群における（すなわち、別の薬物または偽薬が与えられる）患者と比較される、余命の延長として典型的には測定される。
本明細書で使用するとき、用語「部分奏効」または「ＰＲ」とは、処置に応答した、１つもしくは複数の腫瘍もしくは病変のサイズ、または身体におけるがんの程度の縮小を指す。たとえば、一部の実施形態において、ＰＲは、標的病変の最長直径の合計（ＳＬＤ）の、ベースラインＳＬＤを基準として少なくとも３０％の減少を指す。
本明細書で使用するとき、用語「無進行生存期間」または「ＰＦＳ」とは、治療の最中および後の、処置がなされる疾患（たとえば、がん）が悪化しない時間の長さを指す。「腫瘍無進行期間」とも呼ばれるＰＦＳは、患者がＣＲまたはＰＲを経験した時間量、ならびに患者がＳＤを経験した時間量を含みうる。
本明細書で使用するとき、用語「進行性疾患（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ）」または「ＰＤ」とは、成長する、拡散する、または悪化するがんを指す。一部の実施形態では、ＰＲは、標的病変のＳＬＤの、処置が始まって以降記録された最少のＳＬＤを基準として少なくとも２０％の増加、または１つまたは複数の新たな病変の存在を指す。
本明細書で使用するとき、用語「安定疾患（ｓｔａｂｌｅ ｄｉｓｅａｓｅ）」（ＳＤ）とは、程度または重症度が増減しないがんを指す。
本明細書で使用するとき、用語「奏効の持続」とは、処置を休止した後、腫瘍成長を低減することに関しての効果の持続を指す。たとえば、腫瘍サイズが、医薬投与段階の始めにおけるサイズに比べて、同じサイズである、またはより小さい場合がある。一部の実施形態では、奏効の持続は、処置継続期間と少なくとも同じ、処置継続期間の少なくとも１．５、２、２．５、もしくは３倍の長さ、またはより長い持続期間を有する。
本明細書で使用する「客観的奏効」、「完全奏効」、「部分奏効」、「進行性疾患」、「安定疾患」、「無進行生存期間」、「奏効持続期間」を含む、がん処置の方法の抗がん効果は、調査者が、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら、Ｎｅｗ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｕｒｓ：Ｒｅｖｉｓｅｄ ＲＥＣＩＳＴ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ １．１）、Ｅｕｒ Ｊ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ、２００９；４５（２）：２２８～４７）を使用して規定および評価することができる。
本明細書に記載の方法および使用それぞれの一部の実施形態において、本発明は、術前補助療法、術後補助療法、第一選択治療、第二選択治療、第二もしくはより下位の選択治療、または第３もしくはより下位の選択治療に関する。本明細書においてさらに記載する各場合において、がんは、限局、進行、または転移である場合があり、介入は、疾患連続体に沿った点で（すなわち、がんのいずれかの段階で）行うことができる。
がん患者の処置に有効である本発明の化合物の処置レジメンは、患者の病態、年齢、および体重、ならびに療法が対象において抗がん応答を誘発しうる能力などの要素に応じて様々となりうる。本発明のいずれの態様の実施形態もが、あらゆる対象におけるプラスの治療効果の実現に有効とはなりえないとしても、スチューデントｔ検定、カイ２検定、マン・ホイットニーのＵ検定、クラスカル・ワリス検定（Ｈ検定）、ヨンクヒール・タプストラ検定、ウィルコクソン検定などの、当業界で知られているいずれかの統計的検定によって判定される、統計的に有意な数の対象において有効となるはずである。
用語「処置レジメン」、「投薬プロトコール」、および「投薬レジメン」は、本明細書に記載するとおりのＰＦ－０７２２００６０の結晶性もしくは非晶性形態またはＰＦ－０７２２００６０の結晶性もしくは非晶性形態を含む医薬組成物の、単独での、または追加の抗がん薬と組み合わせての、用量および投与のタイミングを指すのに、区別なく使用される場合がある。好ましい実施形態では、処置レジメンは、結晶性のＰＦ－０７２２００６０一水和物（形態２）に関する。一部の実施形態では、処置レジメンは、無水結晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態６）、無水結晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態１１）、または非晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態８）に関する。「寛解させる」とは、化合物または薬物、たとえば、本明細書に記載するとおりのＰＦ－０７２２００６０の結晶性もしくは非晶性形態またはＰＦ－０７２２００６０の結晶性もしくは非晶性形態を含む医薬組成物で処置して、１つまたは複数の症状を、化合物を投与しない場合に比べて、ある程度軽減するまたは改善することを意味する。「寛解させる」は、症状の持続期間を短期化または短縮する、すなわち、症状をある程度軽減する、好ましくは、除去することも包含する。
本明細書で使用するとき、「異常細胞増殖」とは、別段指摘しない限り、正常な調節機序に依存しない細胞増殖を指す（たとえば、接触阻害の喪失）。異常細胞増殖は、良性である（がん性でない）、または悪性である（がん性である）場合がある。本明細書において提供する方法の頻出する実施形態では、異常細胞増殖は、がんである。
異常細胞増殖は、（１）ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、および／またはサイクリンＤ１（ＣＣＮＤ１）の増幅または過剰発現を特徴とする腫瘍、（２）異所性のＣＤＫ４活性によって増殖する腫瘍、および（３）内分泌療法、ＣＤＫ４、および／もしくはＣＤＫ６阻害、ＨＥＲ２拮抗薬、タキサン、白金薬、または他の標準治療薬に抵抗性である腫瘍の異常な成長を包含する。
一部の実施形態では、本発明の方法および使用は、１種または複数の追加の抗がん薬をさらに含む場合がある。一部の実施形態では、追加の抗がん薬は、抗腫瘍薬、抗血管新生薬、シグナル伝達阻害薬、および抗増殖薬からなる群から選択される。一部の実施形態では、追加の抗がん薬は、有糸分裂阻害薬、アルキル化薬、代謝拮抗薬、挿入抗生物質（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｎｇ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ）、成長因子阻害薬、放射線、細胞周期阻害薬、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、生体応答修飾物質、抗体、細胞傷害性物質、および内分泌療法薬、たとえば、抗アンドロゲン薬、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）、抗エストロゲン薬からなる群から選択される。追加の抗がん薬には、低分子治療薬および薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物、治療用抗体、抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、タンパク質分解標的化キメラ、またはアンチセンス分子も含まれうる。
一部の実施形態では、追加の抗がん薬は、抗エストロゲン薬であり、抗エストロゲン薬は、アロマターゼ阻害薬、ＳＥＲＤ、またはＳＥＲＭである。一部の実施形態では、抗エストロゲン薬は、アロマターゼ阻害薬である。こうした実施形態の一部において、アロマターゼ阻害薬は、レトロゾール、アナストロゾール、およびエキセメスタンからなる群から選択される。こうした実施形態の一部において、アロマターゼ阻害薬は、レトロゾールである。一部の実施形態では、抗エストロゲン薬は、ＳＥＲＤである。こうした実施形態の一部において、ＳＥＲＤは、フルベストラント、エラセストラント（ｅｌａｃｅｓｔｒａｎｔ）（ＲＡＤ－１９０１、Ｒａｄｉｕｓ Ｈｅａｌｔｈ）、ＳＡＲ４３９８５９（Ｓａｎｏｆｉ）、ＲＧ６１７１（Ｒｏｃｈｅ）、ＡＺＤ９８３３（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＺＤ９４９６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、リントデストラント（Ｇ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＺＮ－ｃ５（Ｚｅｎｔａｌｉｓ）、ＬＳＺ１０２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｄ－０５０２（Ｉｎｖｅｎｔｉｓｂｉｏ）、ＬＹ３４８４３５６（Ｌｉｌｌｙ）、およびＳＨＲ９５４９（Ｊｉａｎｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）からなる群から選択される。こうした実施形態の一部において、ＳＥＲＤは、フルベストラントである。一部の実施形態では、抗エストロゲン薬は、ＳＥＲＭである。こうした実施形態の一部において、ＳＥＲＭは、タモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、ラソフォキシフェン、バゼドキシフェン、およびアフィモキシフェンからなる群から選択される。こうした実施形態の一部において、ＳＥＲＭは、タモキシフェンまたはラロキシフェンである。
一部の実施形態では、追加の抗がん薬は、アビラテロン、アパルタミド、ビカルタミド、シプロテロン、エンザルタミド、フルタミド、ニルタミドなどの抗アンドロゲン薬である。一部の実施形態では、方法または使用は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）、たとえば、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）作動薬、ＬＨＲＨ拮抗薬、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）作動薬、またはＧｎＲＨ拮抗薬をさらに含む。
一部の実施形態では、本発明の方法および使用は、以下のものから選択される１種または複数の追加の抗がん薬をさらに含む。
抗血管新生薬には、たとえば、ＶＥＧＦ阻害薬、ＶＥＧＦＲ阻害薬、ＴＩＥ－２阻害薬、ＰＤＧＦＲ阻害薬、アンジオポエチン阻害薬、ＰＫＣβ阻害薬、ＣＯＸ－２（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害薬、インテグリン（アルファ－ｖ／ベータ－３）、ＭＭＰ－２（マトリックスメタロプロテイナーゼ２）阻害薬、およびＭＭＰ－９（マトリックスメタロプロテイナーゼ９）阻害薬が含まれる。
シグナル伝達阻害薬には、たとえば、キナーゼ阻害薬（たとえば、チロシンキナーゼ、セリン／スレオニンキナーゼ、またはサイクリン依存性キナーゼの阻害薬）、プロテアソーム阻害薬、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路阻害薬、ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害薬、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１および２（ＩＤＨ１およびＩＤＨ２）阻害薬、Ｂ細胞リンパ腫２（ＢＣＬ２）阻害薬、ニューロトロフィン受容体キナーゼ（ＮＴＲＫ）阻害剤、トランスフェクション中再構成（Ｒｅａｒｒａｎｇｅｄ ｄｕｒｉｎｇ Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ）（ＲＥＴ）阻害薬、Ｎｏｔｃｈ阻害薬、ＰＡＲＰ阻害薬、ヘッジホッグ経路阻害薬、および核外輸送の選択的阻害薬（ＳＩＮＥ）が含まれる。
シグナル伝達阻害薬の例には、限定はしないが、アカラブルチニブ、アファチニブ、アレクチニブ、アルペリシブ、アキシチニブ、ビニメチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブリガチニブ、カボザンチニブ、カルフィルゾミブ、セリチニブ、コビメチニブ、コパンリシブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダサチニブ、デュベリシブ、エナシデニブ、エンコラフェニブ、エントレクチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ギルテリチニブ、グラスデギブ、イブルチニブ、イデラリシブ、イマチニブ、イパタセルチブ（ｉｐａｔａｓｅｒｔｉｂ）、イボシデニブ、イキサゾミブ、ラパチニブ、ラトロレクチニブ、レンバチニブ、ロルラチニブ、ミドスタウリン、ネラチニブ、ニロチニブ、ニラパリブ、オラパリブ、オシメルチニブ、パゾパニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ルカパリブ、ルキソリチニブ、ソニデギブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タラゾパリブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ベネトクラクス、およびビスモデギブ、またはこれらの薬学的に許容できる塩および溶媒和物が含まれる。
抗悪性腫瘍薬には、たとえば、アルキル化薬、白金配位錯体、細胞傷害性抗生物質、代謝拮抗薬、生体応答修飾物質、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害薬、ホルモン薬、モノクローナル抗体、成長因子阻害薬、タキサン、トポイソメラーゼ阻害薬、ビンカアルカロイド、および多岐にわたる薬剤が含まれる。
アルキル化薬には、アルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、チオテパ、およびトラベクテジンが含まれる。
白金配位錯体（本明細書では「白金薬」とも呼ぶ）には、カルボプラチン、シスプラチン、およびオキサリプラチンが含まれる。
細胞傷害性抗生物質には、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシン、およびバルルビシンが含まれる。
代謝拮抗薬には、メトトレキセート、ペメトレキセド、プララトレキセート、トリメトレキセートなどの葉酸代謝拮抗薬；アザチオプリン、クラドリビン、フルダラビン、メルカプトプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；およびアザシチジン、カペシタビン、シタラビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、トリフルリジン／チピラシルなどのピリミジン類似体が含まれる。
生体応答修飾物質には、アルデスロイキン（ＩＬ－２）、デニロイキンジフチトクス、およびインターフェロンガンマが含まれる。
ヒストンデアセチラーゼ阻害薬には、ベリノスタット、パノビノスタット、ロミデプシン、およびボリノスタットが含まれる。
ホルモン薬には、抗アンドロゲン薬、抗エストロゲン薬、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類似体、およびペプチドホルモンが含まれる。抗エストロゲン薬の例には、レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタンなどのアロマターゼ阻害薬；フルベストラント、エラセストラント（ＲＡＤ－１９０１、Ｒａｄｉｕｓ Ｈｅａｌｔｈ）、ＳＡＲ４３９８５９（Ｓａｎｏｆｉ）、ＲＧ６１７１（Ｒｏｃｈｅ）、ＡＺＤ９８３３（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＺＤ９４９６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、リントデストラント（Ｇ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＺＮ－ｃ５（Ｚｅｎｔａｌｉｓ）、ＬＳＺ１０２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｄ－０５０２（Ｉｎｖｅｎｔｉｓｂｉｏ）、ＬＹ３４８４３５６（Ｌｉｌｌｙ）、ＳＨＲ９５４９（Ｊｉａｎｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）などのＳＥＲＤ；およびタモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、ラソフォキシフェン、バゼドキシフェン、アフィモキシフェンなどのＳＥＲＭが含まれる。ＧｎＲＨ類似体の例には、デガレリクス、ゴセレリン、ヒストレリン、ロイプロリド、およびトリプトレリンが含まれる。ペプチドホルモンの例には、ランレオチド、オクトレオチド、およびパシレオチドが含まれる。抗アンドロゲン薬の例には、アビラテロン、アパルタミド、ビカルタミド、シプロテロン、エンザルタミド、フルタミド、およびニルタミド、ならびにこれらの薬学的に許容できる塩および溶媒和物が含まれる。
モノクローナル抗体には、アレムツズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ベバシズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ、セミプリマブ、セツキシマブ、ダラツムマブ、ジヌツキシマブ、デュルバルマブ、エロツズマブ、ゲムツズマブ、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、モガムリズマブ、モキセツモマブパスードトクス、ネシツムマブ、ニボルマブ、オファツムマブ、オララツマブ、パニツムマブ、ペンブロリズマブ、ペルツズマブ、ラムシルマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、およびトラスツズマブが含まれる。
タキサンには、カバジタキセル、ドセタキセル、パクリタキセル、およびパクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤（Ｎａｂ－パクリタキセル）が含まれる。
トポイソメラーゼ阻害薬には、エトポシド、イリノテカン、テニポシド、およびトポテカンが含まれる。
ビンカアルカロイドには、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビン、ならびにこれらの薬学的に許容できる塩が含まれる。
多岐にわたる抗悪性腫瘍薬には、アスパラギナーゼ（ペグアスパラガーゼ）、ベキサロテン、エリブリン、エベロリムス、ヒドロキシ尿素、イクサベピロン、レナリドミド、ミトタン、オマセタキシン、ポマリドミド、タグラクソフスプ、テロトリスタット、テムシロリムス、サリドマイド、およびベネトクラクスが含まれる。
一部の実施形態では、追加の抗がん薬は、酢酸アビラテロン、アカラブルチニブ、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン、ジマレイン酸アファチニブ、アフィモキシフェン、アルデスロイキン、アレクチニブ、アレムツズマブ、アルペリシブ、アミフォスチン、アナストロゾール、アパルタミド、アプレピタント、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ黒脚病菌、アテゾリズマブ、アバプリチニブ、アベルマブ、アキシカブタゲンシロロイセル、アキシチニブ、アザシチジン、ＡＺＤ９８３３（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＺＤ９４９６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、バゼドキシフェン、ベリノスタット、ベンダムスチン塩酸塩、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビニメチニブ、硫酸ブレオマイシン、ブリナツモマブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン、ブリガチニブ、カバジタキセル、カボザンチニブ－ｓ－マレエート、カラスパーゼペゴル－ｍｋｎｌ、カペシタビン、カプラシズマブ－ｙｈｄｐ、カプマチニブ塩酸塩、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、セミプリマブ－ｒｗｌｃ、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、コビメチニブ、コパンリシブ塩酸塩、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シタラビン、Ｄ－０５０２（Ｉｎｖｅｎｔｉｓｂｉｏ）、メシル酸ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダコミチニブ、ダクチノマイシン、ダラツムマブ、ダラツムマブおよびヒアルロニダーゼ－ｆｉｈｊ、ダルベポエチンアルファ、ダロルタミド、ダサチニブ、ダウノルビシン塩酸塩、デシタビン、デフィブロチドナトリウム、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デキサメタゾン、デクスラゾキサン塩酸塩、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、ドキソルビシン塩酸塩、デュルバルマブ、デュベリシブ、エラセストラント、エロツズマブ、エルトロンボパグオラミン、エマパルマブ－ｌｚｓｇ、メシル酸エナシデニブ、エンコラフェニブ、エンホルツマブベドチン－ｅｊｆｖ、エヌトレクチニブ、エンザルタミド、エピルビシン塩酸塩、エポエチンアルファ、エルダフィチニブ、メシル酸エリブリン、エルロチニブ塩酸塩、エトポシド、リン酸エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ｆａｍ－トラスツズマブデルクステカン－ｎｘｋｉ、フェドラチニブ塩酸塩、フィルグラスチム、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、ホスタマチニブナトリウム、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン塩酸塩、ゲムツズマブオゾガマイシン、フマル酸ギルテリチニブ、マレイン酸グラスデギブ、グルカルピダーゼ、酢酸ゴセレリン、グラニセトロン、グラニセトロン塩酸塩、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン塩酸塩、イデラリシブ、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、イミキモド、イノツズマブオゾガマイシン、インターフェロンアルファ２ｂ遺伝子組換え、イオベングアンＩ－１３１、イパタセルチブ、イピリムマブ、イリノテカン塩酸塩、イサツキシマブ－ｉｒｆｃ、イボシデニブ、イクサベピロン、クエン酸イキサゾミブ、酢酸ランレオチド、二トシル酸ラパチニブ、硫酸ラトロレクチニブ、ラソフォキシフェン、レナリドミド、メシル酸レンバチニブ、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、酢酸ロイプロリド、ロムスチン、ロルラチニブ、ＬＳＺ１０２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ルルビネクテジン、ＬＹ３４８４３５６（Ｌｉｌｌｙ）、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルファラン塩酸塩、メルカプトプリン、メトトレキセート、ミドスタウリン、マイトマイシン、ミトキサントロン塩酸塩、モガムリズマブ－ｋｐｋｃ、モキセツモマブパスードトクス－ｔｄｆｋ、ネシツムマブ、ネララビン、マレイン酸ネラチニブ、ニロチニブ、ニルタミド、トシル酸ニラパリブ一水和物、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オラパリブ、オマセタキシンメペサクシネート、オンダンセトロン塩酸塩、メシル酸オシメルチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤、パリフェルミン、パロノセトロン塩酸塩、パミドロネート二ナトリウム、パニツムマブ、パノビノスタット、パゾパニブ塩酸塩、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ２ｂ、ペンブロリズマブ、ペメトレキセド二ナトリウム、ペミガチニブ、ペルツズマブ、ペキシダルチニブ塩酸塩、プレリキサホル、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ポマリドミド、ポナチニブ塩酸塩、プララトレキセート、プレドニゾン、プロカルバジン塩酸塩、プロプラノロール塩酸塩、二塩化ラジウム２２３、ラロキシフェン塩酸塩、ラムシルマブ、ラスブリカーゼ、ラブリズマブ－ｃｗｖｚ、遺伝子組換えインターフェロンアルファ２ｂ、レゴラフェニブ、ＲＧ６１７１（Ｒｏｃｈｅ）、リントデストラント、リプレチニブ、リツキシマブ、ロラピタント塩酸塩、ロミデプシン、ロミプロスチム、カムシル酸ルカパリブ、リン酸ルキソリチニブ、サシツズマブゴビテカン－ｈｚｉｙ、ＳＡＲ４３９８５９（Ｓａｎｏｆｉ）、セリネクサー、セルペルカチニブ、硫酸セルメチニブ、ＳＨＲ９５４９（Ｊｉａｎｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、シルツキシマブ、シプロイセルｔ、ソニデギブ、トシル酸ソラフェニブ、タグラクソフスプ－ｅｒｚｓ、トシル酸タラゾパリブ、タリモジーンラハーパレプベック、クエン酸タモキシフェン、タゼメトスタット臭化水素酸塩、テモゾロミド、テムシロリムス、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、チサゲンレクルユーセル、トシリズマブ、トポテカン塩酸塩、トレミフェン、トラベクテジン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トラスツズマブおよびヒアルロニダーゼ－ｏｙｓｋ、トリフルリジンおよびチピラシル塩酸塩、ツカチニブ、三酢酸ウリジン、バルルビシン、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ベネトクラクス、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、酒石酸ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ザヌブルチニブ、ｚｉｖ－アフリベルセプト、ＺＮ－ｃ５（Ｚｅｎｔａｌｉｓ）、およびゾレドロン酸、または前述のものの遊離塩基、薬学的に許容できる塩（上で挙げた塩に代わる塩形態を含める）、もしくは溶媒和形態、またはこれらの組合せからなる群から選択される。
用語「がん」または「がん性」とは、異常細胞増殖によって引き起こされた、腫瘍の悪性および／または浸潤性の成長を指す、または形容する。本明細書で使用するとき、「がん」とは、それをなす細胞のタイプにちなんで名付けられる固形腫瘍、ならびに血液、骨髄、またはリンパ系のがんを指す。固形腫瘍の例としては、限定はしないが、肉腫および癌腫が挙げられる。血液のがんの例としては、限定はしないが、白血病、リンパ腫、および骨髄腫が挙げられる。用語「がん」は、限定はしないが、身体の特定の部位に端を発する原発がん、がんが生じた場所から身体の他の部分に広がった転移がん、寛解後の元の原発がんからの再発、および以前のがんが後のがんとは異なるタイプであるという病歴を有する者における新たな原発がんである、第２の原発がんを包含する。
ある特定の腫瘍における本明細書に記載の方法および使用の有効性は、他の承認されたまたは実験的ながん療法、たとえば、放射線、手術、化学療法薬、標的化療法、腫瘍において調節不全になっている他のシグナル伝達経路を阻害する薬剤、および他の免疫増強薬、たとえば、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１拮抗薬などと組み合わせることにより向上させることができる。本発明の方法および使用は、１種または複数の追加の抗がん薬をさらに含んでよい。
本発明の結晶性または非晶性形態の投与は、化合物の作用部位への送達を可能にするいずれの方法によって実現されてもよい。そうした方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または注入を含める）、局所、および直腸投与が含まれる。
投与量レジメンは、所望される最適な応答が得られるように調整してよい。たとえば、本発明の結晶性または非晶性形態は、単一のボーラスとして投与しても、経時的に投与される数回に分けられた用量として投与してもよく、または治療状況の緊急性による必要に応じて用量を増減してもよい。治療薬を投薬単位剤形として製剤することは、投与しやすく、投与量が均一になるため、特に有利となりうる。本明細書で使用する投与量単位剤形とは、処置を受ける哺乳動物対象のための単位式投与量として適した、物理的に別個の単位を指し、各単位が、必要な医薬担体と共同で所望の治療効果を生じるように算出された、予め決められた量の活性化合物を含有する。本発明の投薬単位剤形についての明細は、（ａ）固体形態特有の特徴、および実現しようとする特定の治療または予防効果、ならびに（ｂ）個体における感受性の処置のためにこのような活性化合物を調合する分野に固有の制約によって必然的に決まり、これらに直接左右される場合がある。
したがって、用量および投薬レジメンは、本明細書において提供する開示をもとに、治療学分野でよく知られている方法に従って調整されるものと当業者には理解される。すなわち、最大耐用量（ｍａｘｉｍｕｍ ｔｏｌｅｒａｂｌｅ ｄｏｓｅ）を容易に定めることができ、検出可能な利益を対象にもたらす有効量も求めることができ、各薬剤を投与して検出可能な治療利益を対象にもたらす時間的要件も明らかにすることができる。したがって、本明細書では、ある特定の用量および投与レジメンを例示するが、そうした例によって、本発明を実施する際に対象に提供することのできる用量および投与レジメンが限定されることは一切ない。
投与量の値は、緩和しようとする状態の種類および重症度によって様々となる場合があり、１回または複数回の用量を含む場合があることを留意されたい。さらに、特定のいずれかの対象について、詳細な投与量レジメンは、障害または状態の重症度、投与の速度、化合物の性質、処方医の裁量などの要素を考慮しながら、個々の必要、および化合物または医薬組成物の投与を管理または監督する者の専門的な判断に従って、時間と共に調整すべきであると理解される。本明細書で明記する投与量範囲は、例示的なものにすぎず、請求項に係る固体形態または医薬組成物の範囲または実用を限定するものでない。たとえば、毒作用および／または臨床検査値などの臨床的影響を含みうる薬動学的または薬力学的パラメーターに基づき、用量が調整されてもよい。したがって、本発明は、当業者によって決定される、患者内での用量漸増を包含する。化学療法薬の投与についての適切な投与量およびレジメンの決定は、関連業界でよく知られており、本明細書で開示する教示を得れば当業者によって遂行されると理解される。
本発明の結晶性または非晶性形態の投与量は、典型的には、単一または分割用量として、体重１ｋｇあたり１日当たり約０．００１～約１００ｍｇ、好ましくは、約１～約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。これは、７０ｋｇのヒトでは、約０．０１～約７ｇ／日、好ましくは、約０．０２～約２．５ｇ／日の量となる。ある場合では、前述の範囲の下限を下回る投与量レベルで十分すぎることもあり、他の場合では、いっそう多い用量が、そうしたより多い用量を最初にいくつかの少ない用量に分けて１日を通して投与するという条件で、有害な副作用を引き起こすことなく用いられることもある。投与量は、単一用量（ＱＤ）として投与してもよいし、または、場合により、ＢＩＤ（１日２回）、ＴＩＤ（１日３回）、またはＱＩＤ（１日４回）投与に適する、より少ない用量に細分してもよい。投与量レジメンは、最適な治療応答が得られるように調整してよい。たとえば、副作用の改善または予防に必要ならば一時的または永久的な用量減を含め、治療状況の緊急性による必要に応じて、用量が比例的に増減される場合がある。
必要に応じて、投与もしくは投薬レジメンを繰り返すか、または投与もしくは投薬レジメンを調整して、所望の処置を実現することができる。本明細書で使用する「継続的な投薬スケジュール」とは、投与の中断がない、たとえば、処置休止の日がない、投与または投薬レジメンである。２１日または２８日の処置サイクルを、処置サイクルの間に投与の中断を挟まずに繰り返すものが、継続的な投薬スケジュールの一例である。
一部の実施形態では、本発明の結晶性または非晶性形態は、１日当たり約１ｍｇ～約１０００ｍｇの１日投与量で投与される。一部の実施形態では、本発明の結晶性または非晶性形態は、１日当たり約１０ｍｇ～約５００ｍｇの１日投与量で投与され、一部の実施形態では、１日当たり約２５ｍｇ～約３００ｍｇの投与量で投与される。一部の実施形態では、ＱＤ、ＢＩＤ、ＴＩＤ、またはＱＩＤスケジュールにおいて、約１、２、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２６０、２７０、２７５、２８０、２９０、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、または５００ｍｇの投与量で投与される。
必要に応じて、投与もしくは投薬レジメンを繰り返すか、または投与もしくは投薬レジメンを調整して、所望の処置を実現することができる。「断続的な投薬スケジュール」とは、投与の中断期間、たとえば、処置なしの日を含む投与または投薬レジメンを指す。１４または２１日の処置サイクルを、処置サイクルの間に７日の処置の中断を挟んで繰り返すものが、断続的な投薬スケジュールの一例である。２または３週間の処置実施および１週週間の処置休止が組まれたこのようなスケジュールは、時として、それぞれ、２／１週または３／１週処置サイクルと呼ばれる。別法として、断続的な投薬は、５日の処置実施および２日の処置休止が組まれた７日の処置サイクルを含むものでもよい。
本明細書で使用する「継続的な投薬スケジュール」とは、投与の中断がない、たとえば、処置休止の日がない、投与または投薬レジメンである。２１または２８日の処置サイクルを、処置サイクルの間に投与の中断を挟まずに繰り返すものが、継続的な投薬スケジュールの一例である。
一部の実施形態では、本発明の結晶性または非晶性形態は、断続的な投薬スケジュールで投与される。他の実施形態では、本発明の結晶性または非晶性形態は、継続的な投薬スケジュールで投与される。
「医薬組成物」とは、活性成分としての１種または複数の本明細書に記載の治療薬または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグと、少なくとも１種の薬学的に許容できる担体または賦形剤とからなる混合物を指す。一部の実施形態では、医薬組成物は、２種以上の薬学的に許容できる担体および／または賦形剤を含む。
本明細書で使用するとき、「薬学的に許容できる担体」とは、生物に、影響のある刺激を引き起こさず、活性化合物または治療薬の生物活性および特性を排除しない担体または希釈剤を指す。
薬学的に許容できる担体は、従来のいずれかの医薬担体または賦形剤を含むものでよい。担体および／または賦形剤の選択は、特定の投与方式、賦形剤が溶解性および安定性に及ぼす影響、剤形の性質などの要素に応じて決まるところが大きい。
一実施形態では、本発明は、結晶性のＰＦ－０７２２００６０一水和物（形態２）と、薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
一実施形態では、本発明は、非晶性のＰＦ－０７２２００６０と、薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
適切な医薬担体としては、不活性希釈剤または充填剤、水および種々の有機溶媒（たとえば、水和物や溶媒和物）が挙げられる。医薬組成物は、所望であれば、着香剤、結合剤、賦形剤などの追加の成分を含有してもよい。したがって、経口投与については、クエン酸などの種々の賦形剤を含有する錠剤が、デンプン、アルギン酸、ある特定の複合シリケートなどの種々の崩壊剤、およびスクロース、ゼラチン、アカシアなどの結合剤と一緒に用いられる場合がある。賦形剤の例としては、限定はせず、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々のタイプの糖およびデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、およびポリエチレングリコールが挙げられる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクなどの滑沢剤が、多くの場合、打錠する用途に有用である。同様のタイプの固体医薬組成物を、軟および硬充填ゼラチンカプセル中に用いることもできる。したがって、材料の非限定的な例として、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。経口投与に水性懸濁液またはエリキシルが所望されるとき、その中の活性化合物は、種々の甘味剤または着香剤、着色物質または色素、および、所望であれば、乳化剤または懸濁化剤、ならびに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはこれらの組合せなどの希釈剤と組み合わせることができる。
本発明の医薬組成物は、たとえば、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末、持効性製剤、溶液、懸濁液として経口投与に、滅菌溶液、懸濁液、もしくは乳濁液として非経口注射に、軟膏もしくはクリームとして局所投与に、または坐剤として直腸投与に適する形態にすることができる。医薬組成物は、正確な投与量の単独投与に適する単位剤形にしてもよい。医薬組成物は、従来の医薬担体または賦形剤と、活性成分としての本発明による化合物とを含むことになる。加えて、医薬組成物は、他の薬用品または医薬品、担体、佐剤などを含んでもよい。
例示的な非経口投与形態としては、滅菌水溶液、たとえば、水性プロピレングリコールまたはデキストロース水溶液中の活性化合物の溶液または懸濁液が挙げられる。このような剤形は、所望であれば、適切に緩衝処理されていてもよい。
特定の量の活性化合物を用いて種々の医薬組成物を調製する方法は、当業者に知られており、または明白となる。たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルヴェニア州イーストン、第１９版（１９９５）を参照されたい。
本発明の結晶性または非晶性形態は、経口投与することができる。経口投与は、治療薬が消化管に入るように嚥下するものでもよいし、または治療薬が口から直接血流に入る頬側もしくは舌下投与を用いてもよい。
経口投与に適する製剤には、固体製剤、たとえば、錠剤；微粒子、液体、または粉末を含有するカプセル剤、口中錠（液体充填型を含める）、チュアブル剤（ｃｈｅｗ）、多重粒子およびナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム（粘膜付着性を含める）、腔坐剤、スプレー、ならびに液体製剤が含まれる。
液体製剤には、懸濁液、溶液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。このような製剤は、軟または硬カプセルの中に充填剤として使用される場合もあり、典型的には、担体、たとえば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油と、１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤とを含む。液体製剤は、たとえばサシェ剤から、固体の復元によって調製される場合もある。
本発明の結晶性または非晶性形態は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１～９８６（２００１）に記載のものなどの急速溶解急速崩壊型剤形にして使用してもよく、この文献の開示全体を参照により本文書に組み込む。
錠剤剤形については、ＰＦ－０７２２００６０の結晶性または非晶性形態が、剤形の１ｗｔ％～８０ｗｔ％、より典型的には、剤形の５ｗｔ％～６０ｗｔ％を占めてよい。錠剤は、活性薬剤に加えて、一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換されたヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に、崩壊剤は、剤形の１ｗｔ％～２５ｗｔ％、好ましくは、５ｗｔ％～２０ｗｔ％を占める場合がある。
錠剤製剤に粘着性の特質を付与するのに、結合剤が一般に使用される。適切な結合剤としては、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成のゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸水素カルシウム二水和物などの希釈剤を含有する場合もある。
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムやポリソルベート８０などの界面活性剤、および二酸化ケイ素やタルクなどの流動促進剤も場合により含んでよい。存在するとき、界面活性剤は、典型的には錠剤の０．２ｗｔ％～５ｗｔ％、流動促進剤は、典型的には錠剤の０．２ｗｔ％～１ｗｔ％の量になる。
錠剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムのラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑沢剤も一般に含有する。滑沢剤は、一般に、錠剤の０．２５ｗｔ％～１０ｗｔ％、好ましくは、０．５ｗｔ％～３ｗｔ％の量で存在する。
他の常套的な成分として、酸化防止剤、着色剤、着香剤、保存剤、および矯味剤が挙げられる。
例示的な錠剤は、約１ｗｔ％～約８０ｗｔ％の活性薬剤、約１０ｗｔ％～約９０ｗｔ％の結合剤、約０ｗｔ％～約８５ｗｔ％の希釈剤、約２ｗｔ％～約１０ｗｔ％の崩壊剤、および約０．２５ｗｔ％～約１０ｗｔ％の滑沢剤を含有する場合がある。
錠剤ブレンドを直接またはローラーによって圧縮すると、錠剤を生成することができる。別法として、錠剤ブレンドまたはブレンドの割当て分を、湿式、乾式、もしくは溶融造粒、溶融凝固、または押出しにかけた後で打錠してもよい。最終製剤は、１または複数の層を含む場合があり、コーティングされていてもされていなくてもよく、またはカプセル化されていてもよい。
錠剤の製剤は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、ニューヨーク州ニューヨーク、１９８０（ＩＳＢＮ ０－８２４７－６９１８－Ｘ）で詳細に論じられており、この文献の開示全体を参照により本文書に組み込む。
吸入器または注入器に入れて使用するカプセル（たとえば、ゼラチンまたはＨＰＭＣ製）、ブリスター、およびカートリッジは、治療薬と、ラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤と、ｌ－ロイシン、マンニトール、ステアリン酸マグネシウムなどの性能改良剤とからなる粉末混合物を含有するように製剤することができる。ラクトースは、無水、または一水和物の形態である場合があり、後者が好ましい。他の適切な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが挙げられる。
経口投与用の固体製剤は、即時および／または放出調節がなされるように製剤してもよい。放出調節製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的化、およびプログラム放出が含まれる。
適切な放出調節製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散体、浸透圧粒子、被覆粒子などの適切な他の放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｓｔａｔｕｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ－ｌｉｎｅ（２００１）２５：１～１４において見ることができる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。こうした参考文献の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の結晶性または非晶性形態は、血流中、筋肉、または内臓に直接投与される場合もある。非経口投与に適する手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が含まれる。非経口投与に適する装置には、（微細針を含めた）有針注射器、無針注射器、および注入技術が含まれる。
非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物、緩衝剤（好ましくはｐＨ３～９とする）などの賦形剤を含有しうる水溶液であるが、一部の適用例については、非水性滅菌溶液として、または滅菌無パイロジェン水などの適切な媒体と共に使用される乾燥形態として、より適切に製剤される場合もある。
たとえば凍結乾燥法による、滅菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準の製薬技術を使用して容易に実現することができる。
非経口溶液の調製において使用される治療薬の溶解性は、溶解性改善剤を取り込むなどの適切な製剤技術の使用によって、増大しうる可能性がある。
本発明の結晶性および非晶性形態は、医薬組成物の投与に適するキットの形にすることができる。そのようなキットは、活性薬剤または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物の形態で、活性薬剤を含む場合がある。キットは、容器、分割ボトル、分割されたホイル小包装などの、医薬組成物を別々に保持する手段を収容する場合がある。そのようなキットの一例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用される、馴染みあるブリスターパックである。服薬遵守を支援するために、キットは、典型的には、投与に関する指示を含み、メモリーエイドを添えて提供される場合がある。キットは、希釈剤、フィルター、静注バッグおよびライン、針および注射器などの、医薬の投与において有用となりうる他の材料をさらに含む場合もある。
好ましい実施形態の一部において、実施形態は、実施形態Ｅ１～Ｅ５２からなる群から選択される。
Ｅ１． －１２６．１および－１２５．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する、１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－ｔｈｒｅｏ－ペンチトール（ＰＦ－０７２２００６０）一水和物の結晶性形態（形態２）。
Ｅ２． ９．６、１１．８、および１４．７°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを有する、ＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）。
Ｅ３． １２．４°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークをさらに含むＰＸＲＤパターンを有する、実施形態Ｅ２の結晶性形態。
Ｅ４． ２１．０°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークをさらに含むＰＸＲＤパターンを有する、実施形態Ｅ２またはＥ３の結晶性形態。
Ｅ５． １４８４、１５５５、および１５８７ｃｍ－１±２ｃｍ－１の波数（ｃｍ－１）値を含むラマンスペクトルを有する、実施形態Ｅ２、Ｅ３、またはＥ４の結晶性形態。
Ｅ６． １３８７ｃｍ－１±２ｃｍ－１の波数（ｃｍ－１）値をさらに含むラマンスペクトルを有する、実施形態Ｅ５の結晶性形態。
Ｅ７． １３９５ｃｍ－１±２ｃｍ－１の波数（ｃｍ－１）値をさらに含むラマンスペクトルを有する、実施形態Ｅ５またはＥ６の結晶性形態。
Ｅ８． ２２．８および１６３．０ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する、実施形態Ｅ２～Ｅ７のいずれか１つの結晶性形態。
Ｅ９． ５０．３、１０９．８、および１２９．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの共鳴（ｐｐｍ）値をさらに含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する、実施形態Ｅ８の結晶性形態。
Ｅ１０． －１２６．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する、実施形態Ｅ２～Ｅ９のいずれか１つの結晶性形態。
Ｅ１１． －１２５．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値をさらに含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する、実施形態Ｅ２～Ｅ１０のいずれか１つの結晶性形態。
Ｅ１２． ２２．８および１６３．０ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する、ＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）。
Ｅ１３． ５０．３、１０９．８、および１２９．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの共鳴（ｐｐｍ）値をさらに含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する、実施形態Ｅ１２の結晶性形態。
Ｅ１４． １４８４、１５５５、および１５８７ｃｍ－１±２ｃｍ－１の波数（ｃｍ－１）値を含むラマンスペクトルを有する、ＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）。
Ｅ１５． １３８７ｃｍ－１±２ｃｍ－１の波数（ｃｍ－１）値をさらに含むラマンスペクトルを有する、実施形態Ｅ１４の結晶性形態。
Ｅ１６． １３９５ｃｍ－１±２ｃｍ－１の波数（ｃｍ－１）値をさらに含むラマンスペクトルを有する、実施形態Ｅ１３またはＥ１４の結晶性形態。
Ｅ１７． （ａ）９．６、１１．８、および１４．７°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン、（ｂ）１４８４、１５５５、および１５８７ｃｍ－１±２ｃｍ－１の波数（ｃｍ－１）値を含むラマンスペクトル、（ｃ）２２．８および１６３．０ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル、もしくは（ｄ）－１２６．１および－１２５．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトル、または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）のいずれかの組合せを有する、ＰＦ－０７２２００６０の結晶性形態（形態２）。
Ｅ１８． －１３２．４および－１３１．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する、ＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）。
Ｅ１９． －１３２．４ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する、ＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）。
Ｅ２０． －１３１．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する、ＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）。
Ｅ２１． （ａ）６．８および１０．１°２θ±０．２°２θ、
（ｂ）６．８、１０．１、および１２．２°２θ±０．２°２θ、
（ｃ）６．８、１０．１、および１７．８°２θ±０．２°２θ、
（ｄ）６．８、１０．１、１２．２、および１７．８°２θ±０．２°２θ、
（ｅ）８．５、１０．１、および１３．８°２θ±０．２°２θ、
（ｆ）６．８、８．５、および１３．８°２θ±０．２°２θ、
（ｇ）６．８、８．５、１０．１、および１３．８°２θ±０．２°２θ、または
（ｈ）６．８、８．５、１０．１、１２．２、および１３．８°２θ±０．２°２θ
の２θ値におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを有する、ＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）。
Ｅ２２． １４３６、１４６５、および１５６６ｃｍ－１±２ｃｍ－１の波数（ｃｍ－１）値を含むラマンスペクトルを有する、実施形態Ｅ１８～Ｅ２１のいずれか１つの結晶性形態。
Ｅ２３． ５４．７、１１２．６、および１３２．８ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する、実施形態Ｅ１８～Ｅ２２のいずれか１つの結晶性形態。
Ｅ２４． ４９．２ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値をさらに含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する、実施形態Ｅ２３の結晶性形態。
Ｅ２５． ４９．２、５４．７、１１２．６、および１３２．８ｐｐｍ±０．２ｐｐｍからなる群から選択される２つ、３つ、または４つの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する、実施形態Ｅ１８～Ｅ２２のいずれか１つの結晶性形態。
Ｅ２６． －１３２．４ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する、実施形態Ｅ１８～Ｅ２５のいずれか１つの結晶性形態。
Ｅ２７． －１３１．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値をさらに含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する、実施形態Ｅ１８～Ｅ２６のいずれか１つの結晶性形態。
Ｅ２８． ５４．７、１１２．６、および１３２．８ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する、ＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）。
Ｅ２９． ４９．２ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値をさらに含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する、実施形態Ｅ２８の結晶性形態。
Ｅ３０． １４３６および１５６６ｃｍ－１±２ｃｍ－１の波数（ｃｍ－１）値を含むラマンスペクトルを有する、ＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）。
Ｅ３１． １４６５ｃｍ－１±２ｃｍ－１の波数（ｃｍ－１）値をさらに含むラマンスペクトルを有する、実施形態Ｅ３０の結晶性形態。
Ｅ３２． （ａ）
（ｉ）６．８および１０．１°２θ±０．２°２θ、
（ｉｉ）６．８、１０．１、および１２．２°２θ±０．２°２θ、
（ｉｉｉ）６．８、１０．１、および１７．８°２θ±０．２°２θ、
（ｉｖ）６．８、１０．１、１２．２、および１７．８°２θ±０．２°２θ、
（ｖ）８．５、１０．１、および１３．８°２θ±０．２°２θ、
（ｖｉ）６．８、８．５、および１３．８°２θ±０．２°２θ、
（ｖｉｉ）６．８、８．５、１０．１、および１３．８°２θ±０．２°２θ、もしくは
（ｖｉｉｉ）６．８、８．５、１０．１、１２．２、および１３．８°２θ±０．２°２θ
の２θ値におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン、
（ｂ）１４３６、１４６５、および１５６６ｃｍ－１±２ｃｍ－１の波数（ｃｍ－１）値を含むラマンスペクトル、
（ｃ）５４．７、１１２．６、および１３２．８ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル、または
（ｄ）－１３２．４および－１３１．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトル、
または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の２つ以上のいずれかの組合せ
を有する、ＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）。
Ｅ３３．図１７におけるのと本質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを有する、ＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態１１）。
Ｅ３４．実質的に純粋な結晶性のＰＦ－０７２２００６０一水和物（形態２）である、実施形態Ｅ１～Ｅ１７のいずれか１つの結晶性形態。
Ｅ３５．実質的に純粋な無水結晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態６）である、実施形態Ｅ１８～Ｅ３２のいずれか１つの結晶性形態。
Ｅ３６．実質的に純粋な無水結晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態１１）である、実施形態Ｅ３３の結晶性形態。
Ｅ３７．実施形態Ｅ１～Ｅ１７およびＥ３４のいずれか１つの結晶性形態と、薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
Ｅ３８．実施形態Ｅ１８～Ｅ３２およびＥ３５のいずれか１つの結晶性形態と、薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
Ｅ３９．ＰＦ－０７２２００６０の非晶性形態（形態８）。
Ｅ４０．約４～約４０°２θ±０．５°２θの回折角（２θ）における幅の広いピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを有する、実施形態Ｅ３９の非晶性形態。
Ｅ４１．図８におけるのと本質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを有する、実施形態Ｅ３９またはＥ４０の非晶性形態。
Ｅ４２． －１２７．５ｐｐｍ±０．５ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する、実施形態Ｅ３９～Ｅ４１のいずれか１つの非晶性形態。
Ｅ４３． ２０．９、４９．３、および１１６．６ｐｐｍ±０．５ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する、実施形態Ｅ４２の非晶性形態。
Ｅ４４．実質的に純粋な非晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態８）である、実施形態Ｅ３９～Ｅ４３のいずれか１つの非晶性形態。
Ｅ４５．実施形態Ｅ３９～Ｅ４４のいずれか１つの非晶性形態と、薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
Ｅ４６．がん処置を必要とする対象においてがん処置を行う方法であって、対象に、実施形態Ｅ１～Ｅ３６のいずれか１つの結晶性形態または実施形態Ｅ３９からＥ４５のいずれか１つの非晶性形態を治療有効量投与することを含む方法。
Ｅ４７．がん処置を必要とする対象においてがん処置を行う方法であって、対象に、実施形態Ｅ３７、Ｅ３８、またはＥ４５の医薬組成物を治療有効量投与することを含む方法。
Ｅ４８．がんが、乳がん、前立腺がん、肺がん、肝臓がん、腎臓がん、膀胱がん、卵巣がん、腹膜がん、卵管がん、子宮頚がん、子宮がん、膵臓がん、胃がん、結腸直腸がん、食道がん、頭頚部がん、精巣がん、副腎がん、皮膚がん、脳腫瘍、肉腫、およびリンパ腫からなる群から選択される、実施形態Ｅ４６またはＥ４７の方法。
Ｅ４９．がん処置において使用するための、実施形態Ｅ１～Ｅ３６のいずれか１つの結晶性形態または実施形態Ｅ３９からＥ４５のいずれか１つの非晶性形態。
Ｅ５０．がん処置において使用するための、実施形態Ｅ３７、Ｅ３８、またはＥ４５の医薬組成物。
Ｅ５１．がんが、乳がん、前立腺がん、肺がん、肝臓がん、腎臓がん、膀胱がん、卵巣がん、腹膜がん、卵管がん、子宮頚がん、子宮がん、膵臓がん、胃がん、結腸直腸がん、食道がん、頭頚部がん、精巣がん、副腎がん、皮膚がん、脳腫瘍、肉腫、およびリンパ腫からなる群から選択される、実施形態Ｅ４９の結晶性形態またはＥ５０の医薬組成物。
Ｅ５２．がん処置のための医薬を製造するための、実施形態Ｅ１～Ｅ３６のいずれか１つの結晶性形態または実施形態Ｅ３９からＥ４５のいずれか１つの非晶性形態の使用。
以下に示す実施例および調製例によって、本発明の態様および実施形態をさらに説明し、例示する。本発明の範囲は、以下の実施例の範囲によって限定されないと理解される。
一般法１Ａ．粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）
計測方法：
粉末Ｘ線回折分析を、銅放射線源を備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８ Ｅｎｄｅａｖｏｒ回折計を使用して行った。発散スリットを１５ｍｍの連続照明に設定した。回折された放射線を、ＰＳＤ－Ｌｙｎｘ Ｅｙｅ検出器によって、検出器ＰＳＤ開口を２．９９度に設定して検出した。Ｘ線管電圧およびアンペア数は、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。データは、シータ－シータゴニオメーターにおいて、３．０から４０．０度２シータまでを、銅（Ｃｕ）波長（ＣｕＫα＝１．５４１８λ）で収集した。形態２、形態６、および形態８については、０．０１度のステップサイズおよび１．０秒のステップ時間を使用した。形態１１については、０．０２度のステップサイズおよび０．３秒のステップ時間を使用した。散乱防止スクリーンを、１．５ｍｍの一定距離に設置した。データ収集の間、試料を回転させた。試料を低バックグラウンドケイ素試料ホルダーに入れて準備し、収集の間回転させた。Ｂｒｕｋｅｒ ＤＩＦＦＲＡＣ Ｐｌｕｓソフトウェアを使用してデータを収集し、ＥＶＡ ｄｉｆｆｒａｃｔ ｐｌｕｓソフトウェアによって解析を行った。
ピーク選出方法：
ＰＸＲＤデータファイルは、ピーク検索より前には加工しなかった。ＥＶＡソフトウェアにおいてピーク検索アルゴリズムを使用し、閾値を１として選択されたピークを使用して、予備的なピーク割当てを行った。確実性を確かなものにするために、調整は手作業で行っており、自動割当ての出力を目視によってチェックし、ピーク位置をピーク最大値に合わせた。一般に、相対強度が３％以上であるピークを選択した。典型的には、分解されなかった、またはノイズと一致したピークは選択しなかった。ＰＸＲＤからのピーク位置にまつわる典型的な誤差は、ＵＳＰに、結晶性形態についてはプラスマイナス（±）０．２°２シータまで（ＵＳＰ－９４１）、非晶性形態についてはプラスマイナス（±）０．５°２シータまでと明記されている。
一般法１Ｂ．粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）
計測方法：
粉末Ｘ線回折分析を、銅放射線源を備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８ Ｅｎｄｅａｖｏｒ回折計を使用して行った。発散スリットを１０ｍｍの連続照明に設定した。回折された放射線を、５．５０ｍｍに設定された二次スリットを備えたＬＹＮＸＥＹＥ＿ＥＸ検出器によって検出した。Ｘ線管電圧およびアンペア数は、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。データは、シータ－シータゴニオメーターにおいて、形態１のための０．０２度のステップサイズおよび０．５秒のステップ時間を使用して、３．０から４０．０度２シータまでを、Ｃｕ波長（ＣｕＫα＝１．５４１８λ）で収集した。散乱防止スクリーンを定位置に置いた。試料を低バックグラウンドケイ素試料ホルダーに入れて準備し、収集の間回転させた。Ｂｒｕｋｅｒ ＤＩＦＦＲＡＣ Ｐｌｕｓソフトウェアを使用してデータを収集し、ＥＶＡ ｄｉｆｆｒａｃｔ ｐｌｕｓソフトウェアによって解析を行った。
ピーク選択：
ＰＸＲＤデータファイルは、ピーク検索より前には加工しなかった。ＥＶＡソフトウェアにおいてピーク検索アルゴリズムを使用し、閾値を１として選択されたピークを使用して、予備的なピーク割当てを行った。確実性を確かなものにするために、調整は手作業で行っており、自動割当ての出力を目視によってチェックし、ピーク位置をピーク最大値に合わせた。一般に、相対強度が３％以上であるピークを選択した。典型的には、分解されなかった、またはノイズと一致したピークは選択しなかった。ＰＸＲＤからのピーク位置にまつわる典型的な誤差は、ＵＳＰに、結晶性形態についてはプラスマイナス（±）０．２°２シータまで（ＵＳＰ－９４１）、非晶性形態についてはプラスマイナス（±）０．５°２シータまでと明記されている。
一般法２．ラマン分光法
計測方法：
ＦＴ－ＩＲベンチに取り付けられたＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ｉＳ５０ ＦＴ－ラマン付属品を使用して、ラマンスペクトルを収集した。ＦＴ－ラマン配置において、ＣａＦ２ビームスプリッターを利用する。分光計は、１０６４ｎｍのダイオードレーザーと、室温のＩｎＧａＡｓ検出器とを備えている。データ取得の前に、ポリスチレンを使用して、計器性能および較正検証を行った。試料は、ガラスＮＭＲ管に入れて、錠剤として、またはデータ収集の間静止状態に保たれた適切な試料ホルダーに入れて分析した。０．１～０．５Ｗの間のレーザー出力および５１２回の同時付加（ｃｏ－ａｄｄｅｄ）スキャンを使用して、スペクトルを収集した。収集範囲は、３７００～１００ｃｍ－１とした。ＡＰＩスペクトルを、２ｃｍ－１の分解能を使用して記録し、スペクトルすべてについてＨａｐｐ－Ｇｅｎｚｅｌアポダイゼーションを利用した。複数のスペクトルを記録しており、報告するスペクトルは、２つのスポットを代表するものである。
ピーク選出方法：
ピーク選出の前に、強度スケールを１に対して正規化した。Ｔｈｅｒｍｏ Ｎｉｃｏｌｅｔ Ｏｍｎｉｃ ９．７．４６ソフトウェアを使用して、ピークを手作業で確認した。ピーク位置をピーク最大値において選出し、各側に傾斜があった場合にだけ、ピークをそれとして確認し、ピーク上の肩は含めなかった。無希釈のＰＦ－０７２２００６０形態２については、ピーク選出の際、感度を７５とした０．０６の絶対閾値を利用した。ピーク位置は、標準的手法（０．５は切り上げ、０．４は切り下げ）を使用して、最も近い整数に丸めている。正規化ピーク強度が（１～０．７５）、（０．７４～０．３０）、（０．２９～０）の間にあるピークを、それぞれ、強、中、および弱として標識化した。
一般法３．１３Ｃ固体ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）分光法
計測方法：
Ｂｒｕｋｅｒ－ＢｉｏＳｐｉｎ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ５００ＭＨｚ（１Ｈ振動数）ＮＭＲ分光計の中に配置されたＣＰＭＡＳプローブを用いて、固体ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）分析を行った。材料を４ｍｍの回転子に詰めた。１５．０ｋＨｚのマジック角回転速度を使用した。周囲温度（温度非制御）でスペクトルを収集した。
１３ＣｓｓＮＭＲスペクトルは、プロトン分離交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）実験を使用して収集した。スペクトルを取得する際、８０～１００ｋＨｚの位相変調されたプロトンデカップリング場を適用した。交差分極接触時間を２ｍｓに設定した。形態１についてはリサイクルディレイを３．２５秒として、形態２、形態６、および形態８については３．５秒として、スペクトルを収集した。走査数は、妥当なシグナル対ノイズ比が得られるように調整した。結晶性アダマンタン外部標準での１３Ｃ ＣＰＭＡＳ実験を、その高磁場共鳴を２９．５ｐｐｍに設定して使用した１３Ｃ化学シフト尺度を参考にした。
１９ＦｓｓＮＭＲスペクトルは、プロトン分離マジック角回転（ＭＡＳ）実験を使用して収集した。スペクトルを取得する際、８０～１００ｋＨｚの位相変調されたプロトンデカップリング場を適用した。形態１のスペクトルには、５．２５秒のリサイクルディレイを使用した。形態２のスペクトルには、４５秒のリサイクルディレイを使用した。形態６については２９秒、形態８については５秒のリサイクルディレイでスペクトルを収集した。走査数は、妥当なシグナル対ノイズ比が得られるように調整した。トリフルオロ酢酸および水（５０／５０ｖ／ｖ）外部標準での１９Ｆ ＭＡＳ実験を、その共鳴を－７６．５４ｐｐｍに設定して使用した、１９Ｆ化学シフト尺度を参考にした。
ピーク選出方法：
Ｂｒｕｋｅｒ－ＢｉｏＳｐｉｎ ＴｏｐＳｐｉｎバージョン３．６ソフトウェアを使用して、自動ピーク選出を行った。一般に、予備ピーク選択には、相対強度５％という閾値を使用した。自動化されたピーク選出の出力を目視によってチェックして確実性を確かなものにし、必要ならば、調整を手作業で行った。本明細書において詳細な固体ＮＭＲピーク値が報告されるが、そうしたピーク値には、計器、試料、および試料調製の違いによる幅が存在する。ピーク位置が固有である変動のため、これは、固体ＮＭＲの分野で一般的な技法である。１３Ｃおよび１９Ｆ化学シフトｘ軸値の典型的な変動性は、結晶性固体についてはプラスマイナス（±）０．２ｐｐｍ、非晶性固体についてはプラスマイナス（±）０．５ｐｐｍ程度である。本明細書で報告する固体ＮＭＲピーク高さは、相対強度である。固体ＮＭＲ強度は、実験パラメーターの実際の設定および試料の熱履歴次第で、一様でないことがある。
一般法４．熱重量分析（ＴＧＡ）
Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ（ＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）熱重量分析装置を使用して、熱重量分析を行った。窒素パージ（試料チャンバーと秤の両方について１０ｍＬ／分）下で、およそ１０ｍｇの試料をアルミ皿に量り入れ、１０℃／分の加熱速度で、周囲（約２０℃）から２５０℃に加熱した。
一般法５Ａ．示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
冷蔵冷却用付属品を備え付けたＤｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ（ＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用い、変調示差走査熱量測定（ＤＳＣ）による測定を行った。実験はすべて、標準／Ｔｚｅｒｏアルミ皿で行った。インジウムを使用してセル定数を求め、インジウムおよびスズを標準物質として使用して温度較正を行った。測定はすべて、継続的な乾燥窒素パージ（５０ｍＬ／下）下で行った。およそ１～５ｍｇの固体試料をＴｚｅｒｏアルミ皿に量り入れ、非気密封止し、１０℃／分の加熱速度で－４０℃から２２０℃に加熱した。実験データを、市販品として入手可能なソフトウェア（ＴＡ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ２０００／Ｔｒｉｏｓソフトウェア、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して解析した。
一般法５Ｂ．示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
冷蔵冷却用付属品を備え付けたＤｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ（ＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用い、ＤＳＣ測定を行った。実験はすべて、標準／Ｔｚｅｒｏアルミ皿で行った。インジウムを使用してセル定数を求め、インジウムおよびスズを標準物質として使用して温度較正を行った。測定はすべて、継続的な乾燥窒素パージ（５０ｍＬ／下）下で行った。およそ７ｍｇの固体試料をＴｚｅｒｏアルミ皿に量り入れ、非気密封止し、±１℃の変調温度振幅、１００秒の変調期間、および２℃／分のランプ速度を使用して、－４０℃から１６５℃に加熱した。実験データを、市販品として入手可能なソフトウェア（ＴＡ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ２０００／Ｔｒｉｏｓソフトウェア、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して解析した。
一般法６．水分収着（吸湿性）
自動化蒸気収着分析装置（ＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０００ ＳＡ）において、水分収着および脱着研究を行った。微量天秤を、１００ｍｇの標準重量を使用して較正した。相対湿度（ＲＨ）センサーを、飽和塩溶液を使用して、５．０、１１．３、３２．８、５２．８、７５．３、および８４．３％ＲＨ（２５℃）で較正した。およそ１０～２０ｍｇの粉末試料を石英試料ホルダーに入れ、６０℃、３％ＲＨ以下で乾燥させた。試料の重量変化が５分で０．００１ｗｔ％未満になったとき、または３００分の最大平衡化時間によって、平衡に到達したものとみなした。次いで、ＲＨを１０％の増加率で次第に９０％に増大させた後、１０％のＲＨ減少率で１０％の最終ＲＨに低下させた。ここでもやはり、試料の重量変化が５分で０．００１ｗｔ％未満になったとき、または３００分の最大平衡化時間によって、平衡に到達したものとみなした。６０％ＲＨでの重量増加は、初期乾燥ステップ後の重量を基準としている。
（実施例１）
ＰＦ－０７２２００６０一水和物（形態２）の調製
Figure 2022049005000002
 ２つの反応を、（バイアルＡおよびバイアルＢと名前を付けた）クリンプ対応バイアルにおいて並行して実施した。反応は、同じ条件およびスケールで実施したが、バイアルＡとバイアルＢについての単離および再結晶手順は、以下に示すとおりに異なっていた。
各２０ｍＬクリンプ対応バイアルに、撹拌子を備え付け、２－［６－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル］プロパン－２－オール（中間体１、米国特許第１０，２３３，１８８号のＥｘａｍｐｌｅＡ９４に記載されているとおりに調製）（１．４８ｇ、３．８６５ｍｍｏｌ）、３－アミノ－１，５－アンヒドロ－２，３－ジデオキシ－Ｄ－ｔｈｒｅｏ－ペンチトール塩酸塩（中間体２Ａ）（０．６８ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（ＭｅＣＮ）（１５ｍＬ）を装入した。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１．７４５ｇ、２．３５ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を加え、バイアルをクリンプし、加熱マントルにおいて８５℃に加熱し、１７時間撹拌した。
少しばかり冷却した後、沈殿が認められた。一定分量のＬＣＭＳ分析によって、生成物対出発材料が８０：２０である混合物であることが示された。内部温度は、７６℃と測定された。バイアルを内部温度８５℃に加熱し、濁った混合物を、その温度でさらに２１時間加熱した。一定分量のＬＣＭＳ分析によって、生成物対出発材料が９２：８である混合物であることが示された。
各バイアルについての反応混合物を丸底フラスコに移し、体積を３分の１に減らし、次いで、室温で１時間撹拌した。混合物を濾過して、沈殿した無機固体を除去した。
濾液に、米国特許第１０，２３３，１８８号のＥｘａｍｐｌｅＡ９４に記載のとおりに調製したＰＦ－０７２２００６０水和物（形態１）の種晶約１ｍｇをシード添加した。数分後、濁った懸濁液が生成した。混合物を室温で２日間ゆっくりと撹拌した。濃厚なスラリーを濾過し、フラスコを少ない体積のアセトニトリルですすいで移動を容易にし、固体を１０％ＭｅＣＮ／ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）ですすいだ。
バイアルＡ：ＰＦ－０７２２００６０水和物（形態１）
ＭｅＣＮ／ＤＩＰＥ濾液を最小限の体積に減らした。残渣を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）と水とに分配し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃでもう１回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を最小限の体積に減らして、琥珀色の残渣１．７５ｇを得た。
残渣を１８ｍＬのＭｅＣＮに溶解させ、室温で撹拌した。数分後、シード添加なしで、固体が溶液から析出し始めた。懸濁液をｋｉｍｗｉｐｅで覆い、終夜撹拌した。ＭｅＣＮ懸濁液を濾過し、固体を１０％ＭｅＣＮ／ＤＩＰＥですすぎ、次いで、真空オーブン（熱なし）で終夜乾燥させて、８３４ｍｇの白色の固体を得た。固体は、米国特許第１０，２３３，１８８号のＥｘａｍｐｌｅＡ９４に記載のとおりに調製されたＰＦ－０７２２００６０水和物（形態１）の標準品と一致したＰＸＲＤパターン（図５）を示した。
バイアルＢ：ＰＦ－０７２２００６０一水和物（形態２）
ＭｅＣＮ／ＤＩＰＥ濾液を濃縮乾燥し、固体を真空オーブンにおいて５５℃で約１時間乾燥させて、わずかに粘着性のオフホワイト色の固体１．８ｇを得た。ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲ分析によって、固体にＤＩＰＥＡ塩酸塩が混入していたことが示された。固体を１８ｍＬの１０％ＭｅＣＮ／水に再懸濁させて濃厚なスラリーを得、これを、追加の１８ｍＬ分の１０％ＭｅＣＮ／水でさらに希釈した。濃厚な混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで、濾過し、１３０ｍＬの１０％ＭｅＣＮ／水ですすいだ。
固体を真空オーブンにおいて５５℃で終夜乾燥させて、１．７５ｇの結晶性材料を得た。さらなる特徴付けの後、材料は、新たなＰＸＲＤパターン（図１）を有することが確認され、ＰＦ－０７２２００６０一水和物（形態２）と同定された。元素分析は、１．０当量の水と共に実施された。Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ３ＦＣｌ．１．０ Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ：５４．８２、Ｈ：６．０７、Ｎ：１４．５３、Ｃｌ：７．３６；実測値：Ｃ：５４．７３、５４．８１；Ｈ：６．０８、６．１２；Ｎ：１４．４２、１４．４５；Ｃｌ：７．１９。
（実施例２）
ＰＦ－０７２２００６０一水和物（形態２）の代替調製例
ステップ１： １，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－ｔｈｒｅｏ－ペンチトール（ＰＦ－０７２２００６０）
Figure 2022049005000003
 窒素パージした２００Ｌの反応器に、アセトニトリル（４５Ｌ、５体積）を装入した。反応器を、ジャケット温度（Ｔｊ）２５℃±５℃に設定し、２－［６－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－４－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル］プロパン－２－オール（中間体１、９ｋｇ、２３．３４ｍｏｌ）および３－アミノ－１，５－アンヒドロ－２，３－ジデオキシ－Ｄ－ｔｈｒｅｏ－ペンチトール（中間体２Ｂ、３．８６７ｋｇ、３２．６８ｍｏｌ、１．４当量）を装入した。混合物を中程度のスピードで最低１０分間撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（８．１３２Ｌ、４６．６８ｍｏｌ、２当量）を装入した。反応器をＴｊ８０℃±５℃に設定し、反応液を窒素雰囲気中で３６時間加熱した。８０℃±５℃のＴｊでもう６時間加熱した後、反応の完遂度を９７％に押し上げるのに、ＤＩＰＥＡ（２Ｌ、１１．６７ｍｏｌ、０．５当量）の２回目の装入が必要となった。温度を７５℃±１０℃に保ちながら、プロセス用水（４５．００Ｌ、５体積）を２０分かけて装入し、反応液を６０分かけて２５℃±５℃に冷却し、１８時間この温度に保った。
溶媒を弱真空下でおよそ３５体積に減らし、得られる溶液に、反応器の外側に生じた結晶性材料を、３０ｍＬの一定分量を冷却する／かき取ることにより、シード添加した。結晶化が起こった後、得られる混合物を室温で１８時間かけて粒状化した。
Ｎｕｔｓｃｈｅフィルターでの濾過によって、粗生成物ＰＦ－０７２２００６０を収集し、ケークをＭｅＣＮ／水（４５Ｌ、１０体積、１：１混合物）ですすぎ、窒素中で乾燥させて、粗１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－ｔｈｒｅｏ－ペンチトール（ＰＦ－０７２２００６０）を淡褐色の固体（１０ｋｇ、収率９４．３８％、ＵＰＬＣによる純度９７％）として得た。
ステップ１Ｒ： １，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－ｔｈｒｅｏ－ペンチトール（ＰＦ－０７２２００６０）（形態２）
Figure 2022049005000004
 ２００Ｌの反応器に、イソプロパノール（１００Ｌ、１０体積）および粗１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－ｔｈｒｅｏ－ペンチトール（ＰＦ－０７２２００６０、１０ｋｇ、２１．５６ｍｏｌ）を装入した。反応器を４０℃±１５℃のＴｊに設定し、混合物を、窒素中で、完全な溶解が実現されるまで（６０分）撹拌した。溶液を２５℃±５℃に冷却し、これを保持ドラム（ｈｏｌｄｉｎｇ ｄｒｕｍ）に移した。
２００Ｌの反応器に、微粒子フィルタープロセス用水（１３５Ｌ、１３．５体積）を装入した。反応器を４０℃±５℃のＴｊに設定し、反応器に、生成物を含有するイソプロパノール溶液を、真空下で蒸留しながら、ポリプロピレン微粒子フィルターに通して加えた。移動速度および反応器圧力は、２００Ｌの容器中に約１３５Ｌという一定体積、および水対イソプロパノールが８５／１５というおおよその比率を維持しながらイソプロパノールが蒸留されるように、必要に応じて調整した。加え終えたら、生成物を４８時間粒状化し、高せん断湿式粉砕を使用して粒径を小さくした。
生成物をＮｕｔｓｃｈｅフィルターで濾過し、ケークを２７Ｌのプロセス用水で洗浄し、真空下で乾燥させた。生成物をオーブントレーに移し、３０℃±１０℃で４時間かけてさらに真空乾燥して、１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－ｔｈｒｅｏ－ペンチトール（ＰＦ－０７２２００６０）一水和物（形態２）を白色の固体（９．２ｋｇ、収率８１％、ＵＰＬＣによる純度９８．６％）として得た。
（実施例３）
ＰＦ－０７２２００６０一水和物（形態２）の特徴付け
実施例２に従って調製したＰＦ－０７２２００６０一水和物（形態２）は、次のように特徴付けられた。
ＰＸＲＤデータ
図１に、一般法１Ａに従って収集した、ＰＦ－０７２２００６０一水和物（形態２）のＰＸＲＤデータを示す。回折角２シータ°（°２θ）±０．２°２θにおけるＰＸＲＤピークおよびその相対強度の一覧を表１に示す。
Figure 2022049005000005
ＦＴ－ラマンデータ
図２に、一般法２に従って収集した、ＰＦ－０７２２００６０一水和物（形態２）のＦＴ－ラマンスペクトルを示す。ＦＴ－ラマンピーク（ｃｍ－１）および定性的な強度の完全な一覧を、表２にｃｍ－１±２ｃｍ－１で示す。正規化したピーク強度を、ｗ＝弱、ｍ＝中、ｓ＝強のように示す。
Figure 2022049005000006
Figure 2022049005000007
ｓｓＮＭＲデータ
図３に、一般法３に従って収集した、ＰＦ－０７２２００６０一水和物（形態２）の炭素ＣＰＭＡＳスペクトルを示す。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で示し、２９．５ｐｐｍとした固相アダマンタン外部試料を基準としている。形態２についてのｓｓＮＭＲ１３Ｃ化学シフト（ｐｐｍ）の一覧を、表３にｐｐｍ±０．２ｐｐｍで示す。
Figure 2022049005000008
図４に、一般法３に従って収集した、ＰＦ－０７２２００６０一水和物（形態２）の１９ＦｓｓＮＭＲスペクトルを示す。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で示し、トリフルオロ酢酸および水（５０／５０ 体積／体積）外部標準を、その共鳴を（無希釈ＴＭＳから求められる）－７６．５４ｐｐｍに設定し、基準としている。
Figure 2022049005000009
（実施例４）
比較実施例：ＰＦ－０７２２００６０水和物（形態１）の調製
Figure 2022049005000010
 米国特許第１０，２３３，１８８号のＥｘａｍｐｌｅＡ９４に記載の手順に従い、ＰＦ－０７２２００６０水和物（形態１）を白色の結晶性固体として調製した。結晶性固体は、化学量論性が明確でない水和物であると判定され、ＰＦ－０７２２００６０水和物（形態１）と同定された。
（実施例５）
比較実施例：ＰＦ－０７２２００６０水和物（形態１）の代替調製例
実施例５Ａ：実施例２に記載したとおりに調製した結晶性ＰＦ－０７２２００６０一水和物（形態２）（３４８ｍｇ）およびアセトニトリル（３．００ｍＬ）を、室温で撹拌した。およそ２４時間撹拌した後、ＰＸＲＤによる分析のために、混合物から、少しの一定分量（約０．１ｍＬ）を取り出した。残りの材料は、もう１日撹拌した。合計２日間撹拌した後、真空濾過によって白色の固体を収集し、アセトニトリル（２×０．５００ｍＬ）で洗浄した。２８２ｍｇ、８１％。固体は、ＰＸＲＤによって、ＰＦ－０７２２００６０水和物（形態１）に変換されたことが確認された。
実施例５Ｂ：実施例２に記載したとおりに調製したＰＦ－０７２２００６０一水和物（形態２）（１．０１５２９ｇ）をアセトニトリル（１０．０ｍＬ）と合わせた。３日間撹拌した後、真空濾過によって固体を収集し、フィルターフリット上で乾燥させた。結晶性固体は、ＰＦ－０７２２００６０水和物（形態１）であると判定された。
（実施例６）
ＰＦ－０７２２００６０水和物（形態１）の特徴付け
実施例５Ｂに記載したとおりに調製したＰＦ－０７２２００６０水和物（形態１）は、次のように特徴付けられた。
ＰＸＲＤデータ
図５に、一般法１Ｂに従って収集した、ＰＦ－０７２２００６０水和物（形態１）のＰＸＲＤデータを示す。
ｓｓＮＭＲデータ
図６に、一般法３に従って収集した、ＰＦ－０７２２００６０水和物（形態１）の炭素ＣＰＭＡＳスペクトルを示す。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で示し、２９．５ｐｐｍとした固相アダマンタン外部試料を基準としている。形態１についてのｓｓＮＭＲ１３Ｃ化学シフト（ｐｐｍ）の一覧を、表５にｐｐｍ±０．２ｐｐｍで示す。
Figure 2022049005000011
図７に、一般法３に従って収集した、ＰＦ－０７２２００６０水和物（形態１）の１９ＦｓｓＮＭＲスペクトルを示す。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で示し、トリフルオロ酢酸および水（５０／５０ 体積／体積）外部標準を、その共鳴を（無希釈ＴＭＳから求められる）－７６．５４ｐｐｍに設定し、基準としている。形態１についてのｓｓＮＭＲ１９Ｆ化学シフト（ｐｐｍ）の一覧を、表６にｐｐｍ±０．２ｐｐｍで示す。
Figure 2022049005000012
（実施例７）
ＰＦ－０７２２００６０水和物（形態１）のＰＦ－０７２２００６０一水和物（形態２）への変換
実施例１バイアルＡに記載したとおりに調製した結晶性のＰＦ－０７２２００６０水和物（形態１）（２５ｍｇ）を、１０％ＭｅＣＮ／水（０．５ｍＬ）に懸濁させ、室温で約３０分間スラリー化した。一定分量の懸濁液のＰＸＲＤによって、ＰＦ－０７２２００６０一水和物（形態２）に変換されたと確認された。
（実施例８）
非晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態８）の調製
Figure 2022049005000013
 実施例２に記載したとおりに調製したＰＦ－０７２２００６０一水和物（形態２）（３３１．７ｍｇ）を、小さいアルミ皿において、およそ１６５℃で融解させた。得られる淡黄色の液体を氷水中に置き、速やかに冷却した。液体が、淡黄色の透明な固体になった。固体をバイアルに移し、スパチュラで砕いて淡黄色の粉末とし、これが、ＰＸＲＤによって、非晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態８）であると判定された（２９４．２ｍｇ、８９％）。
（実施例９）
非晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態８）の代替調製例
Figure 2022049005000014
 実施例２に記載したとおりに調製したＰＦ－０７２２００６０一水和物（形態２）（約２ｇ）とアセトニトリル（１００ｍＬ）を合わせ、１５分間音波処理した。次いで、固体が完全に溶解するまで、試料を５０℃の水浴に１５分間浸した。水（５．０ｍＬ）を加えた後、試料をもう５分間音波処理した。得られる溶液を、０．２０ｍｍのＰＴＦＥフィルターで濾過した。濾液をドライアイス／アセトン浴で凍結させ、Ｌａｂｃｏｎｃｏ ＦｒｅｅｚｅＺｏｎｅ －１０５℃凍結乾燥機に入れた。試料は、すべての溶媒が除去されるまで、凍結乾燥機に入れたままにした。
（実施例１０）
非晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態８）の特徴付け
実施例９に記載したとおりに調製した非晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態８）は、次のように特徴付けられた。
ＰＸＲＤデータ
図８に、一般法１Ａに従って収集した、非晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態８）のＰＸＲＤデータを示す。
変調示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
図９に、一般法５Ｂに従って収集した、１０２℃±５℃のガラス転移温度（Ｔｇ）を示す、非晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態８）の変調ＤＳＣスキャンを示す。
ＦＴ－ラマンデータ
図１０に、一般法２に従って収集した、非晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態８）のＦＴ－ラマンスペクトルを示す。ＦＴ－ラマンピーク（ｃｍ－１）および定性的な強度の完全な一覧を、表７にｃｍ－１±２ｃｍ－１で示す。正規化したピーク強度を、ｗ＝弱、ｍ＝中、ｓ＝強のように示す。
Figure 2022049005000015
ｓｓＮＭＲデータ
図１１に、一般法３に従って収集した、非晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態８）の炭素ＣＰＭＡＳスペクトルを示す。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で示し、２９．５ｐｐｍとした固相アダマンタン外部試料を基準としている。形態８についてのｓｓＮＭＲ１３Ｃ化学シフト（ｐｐｍ）の一覧を、表８にｐｐｍ±０．２ｐｐｍで示す。
Figure 2022049005000016
図１２に、一般法３に従って収集した、非晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態８）の１９ＦｓｓＮＭＲスペクトルを示す。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で示し、トリフルオロ酢酸および水（５０／５０ 体積／体積）外部標準を、その共鳴を（無希釈ＴＭＳから求められる）－７６．５４ｐｐｍに設定し、基準としている。
Figure 2022049005000017
（実施例１１）
無水結晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態６）の調製
Figure 2022049005000018
 実施例９に記載したとおりに調製した非晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態８）（９９１．９４ｍｇ）を、撹拌子を備えた２０ｍＬのバイアルに加えた。トルエン（７．５０ｍＬ）を加え、混合物を１００℃に加温した。１００℃で１時間撹拌した後、（まだ熱いうちに）真空濾過によって固体を収集し、５０℃で真空乾燥して、無水結晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態６）を得た。６１４ｍｇ、６２％。
（実施例１２）
無水結晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態６）の特徴付け
実施例１１に記載したとおりに調製した無水結晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態６）は、次のように特徴付けられた。
ＰＸＲＤデータ
図１３に、一般法１Ａに従って収集したＰＸＲＤデータを示す。回折角２シータ°（°２θ）±０．２°２θにおけるＰＸＲＤピークおよびその相対強度の一覧を表１０に示す。
Figure 2022049005000019
ＦＴ－ラマンデータ
図１４に、一般法２に従って収集した、無水結晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態６）のＦＴ－ラマンスペクトルを示す。ＦＴ－ラマンピーク（ｃｍ－１）および定性的な強度の完全な一覧を、表１１にｃｍ－１±２ｃｍ－１で示す。正規化したピーク強度を、ｗ＝弱、ｍ＝中、ｓ＝強のように示す。
Figure 2022049005000020
Figure 2022049005000021
ｓｓＮＭＲデータ
図１５に、一般法３に従って収集した、無水結晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態６）の炭素ＣＰＭＡＳスペクトルを示す。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で示し、２９．５ｐｐｍとした固相アダマンタン外部試料を基準としている。形態６についてのｓｓＮＭＲ１３Ｃ化学シフト（ｐｐｍ）の一覧を、表１２にｐｐｍ±０．２ｐｐｍで示す。
Figure 2022049005000022
図１６に、一般法３に従って収集した、無水結晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態６）の１９ＦｓｓＮＭＲスペクトルを示す。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で示し、トリフルオロ酢酸および水（５０／５０ 体積／体積）外部標準を、その共鳴を（無希釈ＴＭＳから求められる）－７６．５４ｐｐｍに設定し、基準としている。形態６についてのｓｓＮＭＲ１９Ｆ化学シフト（ｐｐｍ）の一覧を、表１３にｐｐｍ±０．２ｐｐｍで示す。
Figure 2022049005000023
（実施例１３）
無水結晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態１１）の調製
Figure 2022049005000024
 実施例２に記載したとおりに調製したＰＦ－０７２２００６０一水和物（形態２）（１．８ｇ）を、真空下において７５℃で４日間脱水して、無水結晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態１１）を得た。
ＰＸＲＤによる形態１１の特徴付け：
図１７に、一般法１Ａに従って収集した、無水結晶性のＰＦ－０７２２００６０（形態１１）のＰＸＲＤデータを示す。
（実施例１４）
ＰＦ－０７２２００６０一水和物（形態２）の固体状態安定性分析
ＰＦ－０７２２００６０一水和物（形態２）の加速固体状態化学安定性および光安定性を調査した。ＰＦ－０７２２００６０一水和物（形態２）の固体状態化学／湿度安定性を、７０℃／５％ＲＨおよび７０℃／７５％ＲＨで１週間、４０℃／５％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨで６週間貯蔵後、ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）分析によって評価した。示したＲＲＴ（相対保持時間）値にある、負荷条件下で確認された不純物のピークの百分率を、周囲温度で貯蔵した対照試料に対して求めた。ＲＲＴは、不純物の保持時間（ＲＴ）を形態２のＲＴで割ることにより算出される。７０℃／５％ＲＨおよび７０℃／７５％ＲＨでの１週間のデータを、それぞれ、表１４および表１５に提供する。
Figure 2022049005000025
Figure 2022049005000026
ストレス負荷試料（すなわち、７０℃／７５％ＲＨおよび７０℃／５％ＲＨで１週間、または４０℃／７５％ＲＨおよび４０℃／５％ＲＨで６週間）のいずれにおいても、対照試料と比較して、外観に顕著な変化は認められなかった。ストレス負荷試料において、０．２％より多く増加した個々の不純物はなく、総不純物は、２．０％を超えなかった。
粉末Ｘ線回折を使用して、対照およびストレス負荷試料の固体形態を評価した。ＰＦ－０７２２００６０一水和物（形態２）を７０℃／７５％ＲＨで１週間または４０℃／７５％ＲＨで６週間貯蔵しても、形態変化は検出されなかった。温度上昇および低湿度の条件下では、ＰＦ－０７２２００６０一水和物（形態２）の７０℃／５％ＲＨで１週間の貯蔵でわずかな無秩序が認められ、４０℃／５％ＲＨで６週間の貯蔵で無秩序が認められた。
ＰＦ－０７２２００６０一水和物（形態２）の固体状態光安定性を、医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）ガイドラインの２倍に等しい光曝露後に評価した。ホイルに包んだ暗所対照試料と比較して、２倍ＩＣＨ光安定性試料に、外観の顕著な変化は認められなかった。２倍ＩＣＨ光安定性試料において、０．２％より多く増加した個々の不純物はなく、総不純物は、２．０％を超えなかった。対照およびストレス負荷試料の粉末Ｘ線回折評価によって、２倍ＩＣＨ条件での形態変化はなかったことが確認された。光安定性データを表１６に提供する。
Figure 2022049005000027
（実施例１５）
ＰＦ－０７２２００６０一水和物（形態２）の水分収着
実施例２に記載したとおりに調製したＰＦ－０７２２００６０一水和物（形態２）の水分収着および脱着研究を、一般法６に従って行った。データを表１７に提供する。
Figure 2022049005000028
（実施例１６）
ＰＦ－０７２２００６０水和物（形態１）の水分収着
実施例５Ｂに記載したとおりに調製したＰＦ－０７２２００６０水和物（形態１）の水分収着および脱着研究を、一般法６に従って行った。データを表１８に提供する。
Figure 2022049005000029
（実施例１７）
比較吸湿性実験
一般法６に従う水分収着分析を使用して、比較吸湿性実験を実施した。データを表１９に要約する。ＰＦ－０７２２００６０形態１、２、６、および８を、２５℃、６０％ＲＨでの水分収着を使用して評価した。形態のいずれについても、ＰＸＲＤによって、実施完了時の形態変化は検出されなかった。形態２および形態６は、形態８および重量増加が最も高度であった形態１に比べて、吸湿性の低減および有意に少ない重量増加を示した。
Figure 2022049005000030
（実施例１８）
競合スラリー実験
競合スラリー実験を、２－プロパノール／１％水中において、形態１と形態２（登録１）、ならびに形態６と形態２（登録２）で実施した。データを表２０に要約する。
登録１：ＰＦ－０７２２００６０水和物（形態１）（６４．３ｍｇ）、ＰＦ－０７２２００６０一水和物（形態２）（６７．７ｍｇ）、２－プロパノール（０．９９０ｍＬ）、および水（０．０１０ｍＬ）を、室温で１５時間撹拌した。真空濾過によって固体を収集し、ＰＸＲＤによって分析した。ＰＸＲＤデータは、ＰＦ－０７２２００６０一水和物（形態２）と一致した。
登録２：無水ＰＦ－０７２２００６０（形態６）（５６．５ｍｇ）、ＰＦ－０７２２００６０一水和物（形態２）（５９．４ｍｇ）、２－プロパノール（０．９９０ｍＬ）、および水（０．０１０ｍＬ）を、室温で１５時間撹拌した。真空濾過によって固体を収集し、ＰＸＲＤによって分析した。ＰＸＲＤデータは、ＰＦ－０７２２００６０一水和物（形態２）と一致した。
競合的な２－プロパノール／１％水スラリーにおいて、形態１および形態６は、形態２へと変換した。競合スラリー実験を根拠として、形態２は、１５％ＲＨを上回っても熱力学的に安定していた。
Figure 2022049005000031
（実施例１９）
比較熱安定性実験
一般法４に従う熱重量分析（ＴＧＡ）、および一般法５Ａに従う示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スキャンによって、熱安定性データを取得した。データを表２１に示す。形態６および形態２が、形態１および形態８に比べて、熱安定性の向上を示した。
Figure 2022049005000032
前記事項には、本発明の基本的な態様から逸脱することなく、変更を加えてもよい。本発明について、１つまたは複数の特定の実施形態に関連してかなり詳細に述べてきたが、当業者なら、本出願において詳細に開示した実施形態には変化を添えることができ、そうした変更形態および改良形態も、本発明の範囲および真意の範囲内にあると認識されよう。

Claims (25)

  1. －１２６．１および－１２５．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する、１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－ｔｈｒｅｏ－ペンチトール（ＰＦ－０７２２００６０）一水和物の結晶性形態（形態２）。
  2. ９．６、１１．８、および１４．７°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを有する、ＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）。
  3. １２．４°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークをさらに含むＰＸＲＤパターンを有する、請求項２に記載の結晶性形態。
  4. ２１．０°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークをさらに含むＰＸＲＤパターンを有する、請求項２または３に記載の結晶性形態。
  5. １４８４、１５５５、および１５８７ｃｍ－１±２ｃｍ－１の波数（ｃｍ－１）値を含むラマンスペクトルを有する、請求項２、３、または４に記載の結晶性形態。
  6. １３８７ｃｍ－１±２ｃｍ－１の波数（ｃｍ－１）値をさらに含むラマンスペクトルを有する、請求項５に記載の結晶性形態。
  7. １３９５ｃｍ－１±２ｃｍ－１の波数（ｃｍ－１）値をさらに含むラマンスペクトルを有する、請求項５または６に記載の結晶性形態。
  8. ２２．８および１６３．０ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する、請求項２から７のいずれか一項に記載の結晶性形態。
  9. ５０．３、１０９．８、および１２９．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの共鳴（ｐｐｍ）値をさらに含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する、請求項８に記載の結晶性形態。
  10. －１２６．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する、請求項２から９のいずれか一項に記載の結晶性形態。
  11. －１２５．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値をさらに含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する、請求項２から１０のいずれか一項に記載の結晶性形態。
  12. ２２．８および１６３．０ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する、ＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）。
  13. ５０．３、１０９．８、および１２９．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの共鳴（ｐｐｍ）値をさらに含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する、請求項１２に記載の結晶性形態。
  14. （ａ）９．６、１１．８、および１４．７°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン、（ｂ）１４８４、１５５５、および１５８７ｃｍ－１±２ｃｍ－１の波数（ｃｍ－１）値を含むラマンスペクトル、（ｃ）２２．８および１６３．０ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル、もしくは（ｄ）－１２６．１および－１２５．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトル、または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）のいずれかの組合せを有する、ＰＦ－０７２２００６０一水和物の結晶性形態（形態２）。
  15. （ａ）８．５、１０．１、および１３．８°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン、（ｂ）１４３６、１４６５、および１５６６ｃｍ－１±２ｃｍ－１の波数（ｃｍ－１）値を含むラマンスペクトル、（ｃ）５４．７、１１２．６、および１３２．８ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル、もしくは（ｄ）－１３２．４および－１３１．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトル、または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の２つ以上のいずれかの組合せを有する、ＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態６）。
  16. 図１７におけるのと本質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを有する、ＰＦ－０７２２００６０の無水結晶性形態（形態１１）。
  17. 実質的に純粋である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の結晶性形態。
  18. －１２７．５ｐｐｍ±０．５ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する、ＰＦ－０７２２００６０の非晶性形態（形態８）。
  19. ２０．９、４９．３、および１１６．６ｐｐｍ±０．５ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する、請求項１８の非晶性形態。
  20. 約４～約４０°２θ±０．５°２θの回折角（２θ）におけるＰＸＲＤピークを有する、請求項１８または１９に記載の非晶性形態。
  21. 請求項１から１７のいずれか一項に記載の結晶性形態または請求項１８から２０のいずれか一項に記載の非晶性形態と、薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
  22. がん処置を必要とする対象においてがん処置を行う方法であって、対象に、請求項１から１７のいずれか一項に記載の結晶性形態または請求項１８から２０のいずれか一項に記載の非晶性形態を治療有効量投与することを含む方法。
  23. がんが、乳がん、前立腺がん、肺がん、肝臓がん、腎臓がん、膀胱がん、卵巣がん、腹膜がん、卵管がん、子宮頚がん、子宮がん、膵臓がん、胃がん、結腸直腸がん、食道がん、頭頚部がん、精巣がん、副腎がん、皮膚がん、脳腫瘍、肉腫、およびリンパ腫からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
  24. がん処置において使用するための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の結晶性形態または請求項１８から２０のいずれか一項に記載の非晶性形態。
  25. がんが、乳がん、前立腺がん、肺がん、肝臓がん、腎臓がん、膀胱がん、卵巣がん、腹膜がん、卵管がん、子宮頚がん、子宮がん、膵臓がん、胃がん、結腸直腸がん、食道がん、頭頚部がん、精巣がん、副腎がん、皮膚がん、脳腫瘍、肉腫、およびリンパ腫からなる群から選択される、請求項２４に記載の結晶性形態。
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