WO2023104035A1 - 取代的单环或双环杂环化合物，其制法与医药上的用途 - Google Patents
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Abstract
涉及取代的单环或双环杂环化合物，其制法与医药上的用途，具体地，公开了结构如式（I）所示的取代的单环或双环杂环化合物，各基团定义如说明书中所定义；包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物在治疗细胞增生性疾病（例如癌症）等中的用途。
Description
本申请要求于2021年12月6日提交至中国国家知识产权局、申请号为202111478574.6、发明名称为“取代的单环或双环杂环化合物，其制法与医药上的用途”的中国专利申请的优先权，在此通过引用将其全文并入本文。
本发明属于医药领域，具体涉及取代的单环或双环杂环化合物，其制法与医药上的用途。
成纤维细胞生长因子受体(FGFR)为与成纤维细胞生长因子(FGF)配体相结合的酪氨酸激酶受体，是一类跨膜的酪氨酸激酶受体，参与多种生理过程，包括组织分化、血管生成、伤口愈合和代谢调节等。FGFR家族目前主要包括四种亚型，分别是FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4。它们都是单链的糖蛋白分子，由细胞外区、跨膜区和细胞内区组成。配体结合后，受体会发生二聚化和磷酸化，从而刺激蛋白激酶活性活化并招募许多细胞内蛋白。这些相互作用能促进一系列胞内信号传导通路的活化，包括Ras-MAPK,AKT-PI3K,以及磷酸酯酶C等，这些胞内信号传导通路的活化对细胞生长、增殖以及生存非常重要。
在肿瘤中，由于基因扩增等多种原因，FGF配体或FGFR的过表达或者FGFR活化突变或融合突变引起胞内信号传导通路异常，导致肿瘤发生、进展以及对于传统癌症疗法的抗性。研究显示，FGFRl基因扩增占非小细胞肺鳞癌的20％，FGFR2基因扩增或突变导致FGFR2信号通路的异常激活导致胃癌进展，而非侵袭性膀胱癌中FGFR3突变占据50-60％，侵袭性膀胱癌中FGFR3突变占10-15％。
目前，已有一些FGFR抑制剂处于临床研究，部分产品已经获批上市。然而当下的FGFR抑制剂普遍存在亚型选择性不够好的问题导致一系列副作用，造成治疗窗口不大，药效无法完全体现的问题。因此，研发具有高选择性的FGFR抑制剂在临床上具有重要意义。
发明内容
本发明旨在提供对FGFR2和FGFR3均具有较高抑制活性的一类结构新颖的化合物。
本发明第一方面提供了式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；
其中，
Cy1环选自下组：
其中，
表示与R
2A连接的键；
表示与R
1A连接的键；
各个W
1各自独立地为N或CR
6；
各个W
2各自独立地为N或CR
6'；
各个R
4各自独立地为氢、NRR'、卤素、羟基、C
1-6烃基或卤代C
1-6烃基；
各个R
5各自独立地为氢、C
1-6烃基、饱和或部分不饱和的3至14元碳环基或具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分不饱和的3至14元杂环基；
各个R
6、R
6'、R
6”各自独立地为氢、NRR'、卤素、C
1-6烃基或卤代C
1-6烃基；
X为O、S、NR或CRR'；
Y为O、S或NR；
m为0、1或2；
各个R
7各自独立地为氢或R
0B；其中R
7任选地被0、1、2、3或4个R
c取代；
各个R
8各自独立地为氢或NRR'；
各个R
9各自独立地为氢或C
1-6烃基；
或者R
5、R
6与和它们连接的原子共同构成饱和或部分不饱和的5至7元杂环；所述饱和或部分不饱和的5至7元杂环除已有的1个氮原子还任选地具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；
或者R
6、R
7与和它们连接的原子共同构成饱和或部分不饱和的5至7元杂环；所述饱和或部分不饱和的5至7元杂环除已有的1个氮原子还任选地具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；
或者R
6、R
6”与和它们连接的原子共同构成饱和或部分不饱和的5至7元碳环或饱和或部分不饱和的5至7元杂环；所述饱和或部分不饱和的5至7元杂环任选地具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；
或者，当Cy1环选自
时，R
8、R
9与和它们连接的原子共同构成饱和或部分不饱和的5至7元杂环；所述饱和或部分不饱和的5至7元杂环除已有的1个氮原子还任选地具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；
L
1、L
2各自独立地为共价键或饱和或不饱和的二价C
1-4烃基；其中，所述二价C
1-4烃基中的一个或两个亚甲基(CH
2)单元任选地各自独立地被选自下组的基团替换：-CH(R
3)-，-C(R
3)
2-，C
3-6亚环烷基，具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分不饱和的3至7元亚杂环基，具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元亚杂芳基，-NH-，-N(R
3)-，-NHC(O)-，-N(R
3)C(O)-，-C(O)NH-，-C(O)N(R
3)-，-NHS(O)
2-，-N(R
3)S(O)
2-，-S(O)
2NH-，-S(O)
2N(R
3)-，-O-，-C(O)-，-OC(O)-，-C(O)O-，-S-，-S(O)-或-S(O)
2-；其中，所述C
3-6亚环烷基、所述3至7元亚杂环基、所述5或6元亚杂芳基中1、2、3或4个氢原子任选地各自独立地被选自R
0A、C
1-6烃基的基团取代；
R
1B选自下组：卤素、氰基、
R
1A为亚苯基，饱和或部分不饱和的二价3至14元碳环，具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分不饱和的二价3至14元杂环，或具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至14元亚杂芳基；其中，R
1A除了-L
1-R
1B之外，还任选地被0、1、2、3或4个R
c取代；其中，两个R
c、一个R
c和一个R
3、一个R
c和R
WA各自独立地与它们相连的原子共同形成饱和或部分不饱和的3至14元碳环(优选4至7元碳环)或具有1、2、3或4个独立选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分不饱和的3至14元杂环(优选4至7元杂环)；所述3至14元碳环、所述3至14元杂环各自独立地任选地被0、1、2、3或4个R
0C取代；
R
WA、R
WB、R
WC各自独立地为氢，氘，卤素，氰基，-C(O)R，-C(O)OR，-C(O)NRR'，-NRR'，-(CH
2)
m2-NRR'，-C(O)N(R)OR'，C
1-6烃基，苯基，具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分不饱和的3至7元杂环基，或者具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基；或者
R
WA和R
WB、R
WC和R
WB、R
WA和一个R
3、R
WC和一个R
3各自独立地与它们相连的原子共同形成饱和或部分不饱和的3至14元碳环(优选4至7元碳环)或具有1、2或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分不饱和的3至14元杂环(优选4至7元杂环)；所述3至14元碳环、所述3至14元杂环各自独立地任选地被0、1、2、3或4个R
0C取代；
R
WD为卤素或-OS(O)
2R；
R
2A为二价的R
0B；其中R
2A除了-L
2-R
2B之外，还任选地被0、1、2、3或4个R
c取代；
R
2B为氢或R
0B；其中R
2B任选地被0、1、2、3或4个R
c取代；
R
c为R
0A或R
0B；且R
c被0、1、2、3或4个R
0C取代；
R
3为R
0A、R
0B或-[C(R
31)
2]
nR
32；且R
3被0、1、2、3或4个R
0C取代；
每个R
31各自独立地为氢或C
1-6烃基；
n为1、2、3、4、5或6；
R
32为氢或R
0B；R
32被0、1、2、3或4个R
0C取代；
每个R
0A各自独立地为氧代(＝O)、卤素、氰基、硝基、-OR、-(CH
2)
m2-OR、-SR、-NRR'、-S(O)
2R、-S(O)
2NRR'、-S(O)R、-S(O)NRR'、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR'、-C(O)N(R)OR'、-OC(O)R、-OC(O)NRR'、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R'、-N(R”)C(O)NRR'、-N(R”')C(NR”)NRR'、-N(R”)S(O)
2NRR'或-N(R)S(O)
2R'；
每个m2各自独立地为1、2、3或4；
每个R
0B各自独立地为C
1-6烃基，苯基，具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元单环杂芳基；具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基；饱和或部分不饱和的3至7元碳环基；具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分不饱和的3至7元单环杂环基；或具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分不饱和的7至12元双环杂环基；
每个R
0C各自独立地为氧代，卤素，氰基，硝基，-OR，-SR，-NRR'，-S(O)
2R，-S(O)
2NRR'，-S(O)R，-S(O)NRR'，-S(O)
2F，-OS(O)
2F，-C(O)R，-C(O)OR，-C(O)NRR'，-C(O)N(R)OR'，-OC(O)R，-OC(O)NRR'，-N(R)C(O)OR'，-N(R)C(O)R'，-N(R”)C(O)NRR'，-N(R”')C(NR”)NRR'，-N(R”)S(O)
2NRR'，-N(R)S(O)
2R'，C
1-6烃基，苯基，具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分不饱和的3至7元杂环基或具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基；
每个R、R'、R”、R”'各自独立地为氢，C
1-6烃基，苯基，具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫 的杂原子的饱和或部分不饱和的3至7元杂环基，或具有1、2或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基；或者NRR'中一对或多对R、R'与和它们相连的氮原子共同形成饱和或部分不饱和的3至7元杂环基且所述3至7元杂环基除氮外还具有0、1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。
在一些实施方案中，所述化合物选自下组：
各个W
1、各个W
2、各个R
4、各个R
5、R
6、R
6”、X、Y、m、各个R
7、R
8、R
9、各个L
1、各个L
2、各个R
1B、各个R
1A、各个R
2A、各个R
2B各自定义同前。
在一些实施方案中，所述化合物为式(II)所示化合物。
其中，R
3为-[C(R
31)
2]
nR
32；R
2A、R
2B、L
2、Cy1环、R
1A、R
31、R
32、n各自定义同前。
在一些实施方案中，所述化合物选自下组：
各个W
1、各个W
2、各个R
3、各个R
4、各个R
5、R
6、R
6”、X、Y、m、各个R
7、R
8、R
9、各个L
2、各个R
1A、各个R
2A、各个R
2B各自定义同前。
在一些实施方案中，R
1A为亚苯基，饱和或部分不饱和的二价3至7元单环碳环，饱和或部分不饱和的二价8至14元双环碳环，具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分不饱和的二价3至7元单环杂环，具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分不饱和的二价8至14元双环杂环，具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元单环亚杂芳基，或具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至14元双环亚杂芳基；其中，R
1A除了-L
1-R
1B之外，还任选地被0、1、2、3或4个R
c取代。
在一些实施方案中，R
1A为亚苯基；其中，R
1A除了-L
1-R
1B之外，还任选地被0、1、2、3或4个R
c取代。在一些实施方案中，R
c为氟、氯、溴、甲基、乙基、环丙基或三氟甲基。
在一些实施方案中，R
1A为饱和或部分不饱和的二价3至14元碳环；其中，R
1A除了-L
1-R
1B之外，还任选地被0、1、2、3或4个R
c取代。
在一些实施方案中，R
1A为饱和或部分不饱和的二价3至7元单环碳环；其中，R
1A除了-L
1-R
1B之外，还任选地被0、1、2、3或4个R
c取代。
在一些实施方案中，R
1A为饱和或部分不饱和的二价8至14元双环碳环；其中，R
1A除了-L
1-R
1B之外，还任选地被0、1、2、3或4个R
c取代。
在一些实施方案中，R
1A为具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分不 饱和的二价3至14元杂环；其中，R
1A除了-L
1-R
1B之外，还任选地被0、1、2、3或4个R
c取代。
在一些实施方案中，R
1A为具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分不饱和的二价3至7元单环杂环；其中，R
1A除了-L
1-R
1B之外，还任选地被0、1、2、3或4个R
c取代。
在一些实施方案中，R
1A为具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分不饱和的二价8至14元双环杂环；其中，R
1A除了-L
1-R
1B之外，还任选地被0、1、2、3或4个R
c取代。
在一些实施方案中，R
1A为具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至14元亚杂芳基；其中，R
1A除了-L
1-R
1B之外，还任选地被0、1、2、3或4个R
c取代。
在一些实施方案中，R
1A为具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元单环亚杂芳基；其中，R
1A除了-L
1-R
1B之外，还任选地被0、1、2、3或4个R
c取代。
在一些实施方案中，R
1A为具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元单环亚杂芳基；其中，R
1A除了-L
1-R
1B之外，还任选地被0、1、2、3或4个R
c取代。
在一些实施方案中，R
1A为具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元单环亚杂芳基；其中，R
1A除了-L
1-R
1B之外，还任选地被0、1、2、3或4个R
c取代。
在一些实施方案中，R
1A为具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至14元双环亚杂芳基；其中，R
1A除了-L
1-R
1B之外，还任选地被0、1、2、3或4个R
c取代。
在一些实施方案中，R
1A为具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的9至10元双环亚杂芳基；其中，R
1A除了-L
1-R
1B之外，还任选地被0、1、2、3或4个R
c取代。
在一些实施方案中，R
1A为二价吡啶基、二价哒嗪基、二价嘧啶基、二价吡唑基或二价吡咯基；其中，R
1A除了-L
1-R
1B之外，还任选地被0、1、2、3或4个R
c取代。在一些实施方案中，R
c为氟、氯、溴、甲基、乙基、环丙基或三氟甲基。
在一些实施方案中，R
1A为二价吡咯烷或二价二氢吡咯烷环；其中，R
1A除了-L
1-R
1B之外，还任选地被0、1、2、3或4个R
c取代。
在一些实施方案中，R
c为氟、氯、溴、甲基、乙基、环丙基或三氟甲基。
在一些实施方案中，R
1A-L
1-R
1B选自下组：
各个p各自独立地为0、1、2或3；各个R
c、各个L
1、各个R
1B各自定义同前。
在一些实施方案中，R
1A-L
1-R
1B选自下组：
各个p各自独立地为0、1、2或3；各个R
c、各个L
1、各个R
1B各自定义同前。
在一些实施方案中，L
1为-NH-或-N(R
3)-；R
3定义同前。
在一些实施方案中，R
3为-[C(R
31)
2]
nR
32；n为1、2、3、4、5或6；每个R
31各自独立地为氢或C
1-
6烷基；R
32为R
0B；R
32被0、1、2、3或4个R
0C取代；R
0B为饱和或部分不饱和的3至7元碳环基；具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分不饱和的3至7元单环杂环基；或具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分不饱和的7至12元双环杂环基。在一些实施方案中，n为1或2。在一些实施方案中，R
0B为饱和3至7元碳环基；具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和3至7元单环杂环基。在一些实施方案中，R
0B为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢吡喃基、哌啶基或哌嗪基。在一些实施方案中，各个p各自独立地为0或1。在一些实施方案中，R
0C为甲基。
在一些实施方案中，R
1B为
R
WA、R
WB、R
WC各自定义同前。
在一些实施方案中，R
1B选自下组：
在一些实施方案中，R
c为氢或C
1-6烷基。
在一些实施方案中，R
1A-L
1-R
1B选自下组：
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，
为
其中，R
4、R
6、R
6'、R
7各自定义同前。
在一些实施方案中，R
4为NH
2；R
6为氢；R
6'为氢；R
7为氢或甲基。
在一些实施方案中，
为
其中，R
4、R
6、R
6'各自定义同前。
在一些实施方案中，R
4为NH
2；R
6为氢；R
6'为氢。
在一些实施方案中，
为
其中，R
4、W
1、W
2各自定义同前。
在一些实施方案中，
为
优选地，R
4为NH
2；R
6为氢；R
6'为氢。
在一些实施方案中，
为
m1为0、1或2；其中，R
4、X各自定义同前。
在一些实施方案中，R
4为NH
2；X为CH
2；m1为1。
在一些实施方案中，Y为O；R
4为NH
2；R
5为甲基。
在一些实施方案中，R
4为NH
2；R
7为氢或甲基。
在一些实施方案中，R
4为NH
2；m为1。
在一些实施方案中，各个R
4各自独立地为氢、NH
2、卤素、羟基、C
1-4烃基或卤代C
1-4烃基。
在一些实施方案中，各个R
4各自独立地为氢、NH
2、卤素、羟基、甲基或卤代甲基。
在一些实施方案中，各个R
4各自独立地为NH
2。
在一些实施方案中，-X-R
5为-O-C
1-6烃基。在一些实施方案中，-X-R
5为-O-甲基。
在一些实施方案中，-Y-R
5为-O-C
1-6烃基。在一些实施方案中，-Y-R
5为-O-甲基。
在一些实施方案中，各个R
5各自独立地为氢或C
1-4烃基。
在一些实施方案中，各个R
5各自独立地为氢或甲基。
在一些实施方案中，各个R
6、R
6'、R
6”各自独立地为氢、甲基或卤代甲基。
在一些实施方案中，各个R
7各自独立地为氢或甲基。
在一些实施方案中，各个R
8各自独立地为氢或NH
2。
在一些实施方案中，R
2A-L
2-R
2B选自下组：
各个q各自独立地为0、1、2或3；各个R
c、各个L
2、各个R
2B各自独立地定义同前。
在一些实施方案中，R
2A-L
2-R
2B选自下组：
各个q各自独立地为0、1、2或3；各个R
c、各个R
2B各自独立地定义同前。
在一些实施方案中，R
2A-L
2-R
2B选自下组：
各个R
c、各个R
2B各自独立地定义同前。
在一些实施方案中，L
2为共价键、-NH-、-N(R
3)-、-NHC(O)-、-N(R
3)C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(R
3)-、-NHS(O)
2-、-N(R
3)S(O)
2-、-S(O)
2NH-、-S(O)
2N(R
3)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)
2-。
在一些实施方案中，L
2为-C(O)-、-C(O)NH-、-O-或共价键。
在一些实施方案中，R
2A为二价的R
0B；R
0B为C
1-6烃基；其中R
2A除了-L
2-R
2B之外，还任选地被0、1、2、3或4个R
c取代。
在一些实施方案中，R
2A为二价的R
0B；R
0B为苯基；其中R
2A除了-L
2-R
2B之外，还任选地被0、1、2、3或4个R
c取代。
在一些实施方案中，R
2A为二价的R
0B；R
0B为具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元单环杂芳基；其中R
2A除了-L
2-R
2B之外，还任选地被0、1、2、3或4个R
c取代。
在一些实施方案中，R
2A为二价的R
0B；R
0B为具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基；其中R
2A除了-L
2-R
2B之外，还任选地被0、1、2、3或4个R
c取代。
在一些实施方案中，R
2A为二价的R
0B；R
0B为饱和或部分不饱和的3至7元碳环基；其中R
2A除了-L
2-R
2B之外，还任选地被0、1、2、3或4个R
c取代。
在一些实施方案中，R
2A为二价的R
0B；R
0B为具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分不饱和的3至7元单环杂环基；其中R
2A除了-L
2-R
2B之外，还任选地被0、1、2、3或4个R
c取代。
在一些实施方案中，R
2A为二价的R
0B；R
0B为具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分不饱和的7至12元双环杂环基；其中R
2A除了-L
2-R
2B之外，还任选地被0、1、2、3或4个R
c取代。
在一些实施方案中，R
c为卤素。
在一些实施方案中，R
2B为氢或R
0B；R
0B为C
1-6烃基；其中R
2B任选地被0、1、2、3或4个R
c取代。在一些实施方案中，R
c为饱和的3至7元碳环基。在一些实施方案中，R
c被0、1、2、3或4个R
0C取代。在一些实施方案中，R
0C为卤素。
在一些实施方案中，R
2B为氢或R
0B；R
0B为苯基；其中R
2B任选地被0、1、2、3或4个R
c取代。
在一些实施方案中，R
2B为氢或R
0B；R
0B为具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元单环杂芳基；其中R
2B任选地被0、1、2、3或4个R
c取代。
在一些实施方案中，R
2B为氢或R
0B；R
0B为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基或吡咯基；其中R
2B任选地被0、1、2、3或4个R
c取代。在一些实施方案中，R
c为C
1-6烃基(例如甲基)。在一些实施方案中，R
c被0、1、2、3或4个R
0C取代。在一些实施方案中，R
0C为卤素。
在一些实施方案中，R
2B为氢或R
0B；R
0B为具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基；其中R
2B任选地被0、1、2、3或4个R
c取代。
在一些实施方案中，R
2B为氢或R
0B；R
0B为饱和或部分不饱和的3至7元碳环基；其中R
2B任选地被0、1、2、3或4个R
c取代。
在一些实施方案中，R
2B为氢或R
0B；R
0B为环丁基、环戊基或环己基；其中R
2B任选地被0、1、2、3或4个R
c取代。
在一些实施方案中，R
2B为氢或R
0B；R
0B为具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分不饱和的3至7元单环杂环基；其中R
2B任选地被0、1、2、3或4个R
c取代。
在一些实施方案中，R
2B为氢或R
0B；R
0B为四氢吡咯基、哌啶基或哌嗪基；其中R
2B任选地被0、1、2、3或4个R
c取代。
在一些实施方案中，R
2B为氢或R
0B；R
0B为具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分不饱和的7至12元双环杂环基；其中R
2B任选地被0、1、2、3或4个R
c取代。
在一些实施方案中，R
2B选自下组：
在一些实施方案中，R
c为氢、C
1-6烃基(例如甲基、乙基或异丙基等)或卤素。
在一些实施方案中，R
2A-L
2-R
2B选自下组：
在一些实施方案中，式(I)所示的化合物选自Z1-Z40所示的化合物。
在本发明的另一方面，本发明公开了式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；
其中，
Cy1环选自下组：
其中，
表示与R
2A连接的键；
表示与R
1A连接的键；
各个W
1各自独立地为N或CR
6；
各个W
2各自独立地为N或CR
6'；
各个R
4各自独立地为氢、NRR'、卤素、羟基、C
1-6烃基或卤代C
1-6烃基；
各个R
5各自独立地为氢、C
1-6烃基、饱和或部分不饱和的3至14元碳环基或具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分不饱和的3至14元杂环基；
各个R
6、R
6'、R
6”各自独立地为氢、NRR'、卤素、C
1-6烃基或卤代C
1-6烃基；
X为O、S、NR或CRR'；
Y为O、S或NR；
m为0、1或2；
各个R
7各自独立地为氢或R
0B；其中R
7任选地被0、1、2、3或4个R
c取代；
各个R
8各自独立地为氢或NRR'；
各个R
9各自独立地为氢或C
1-6烃基；
各个R
10各自独立地为氢、C
1-6烃基或苯基；其中C
1-6烃基或苯基任选被1、2或3个卤素或C
1-6烃基取代；
或者R
5、R
6与和它们连接的原子共同构成饱和或部分不饱和的5至7元杂环；所述饱和或部分不饱和的5至7元杂环除已有的1个氮原子还任选地具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；
或者R
6、R
7与和它们连接的原子共同构成饱和或部分不饱和的5至7元杂环；所述饱和或部分不饱和的5至7元杂环除已有的1个氮原子还任选地具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；
或者R
6、R
6”与和它们连接的原子共同构成饱和或部分不饱和的5至7元碳环或饱和或部分不饱和的5至7元杂环；所述饱和或部分不饱和的5至7元杂环任选地具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；
或者，当Cy1环选自
时，R
8、R
9与和它们连接的原子共同构成饱和或部分不饱和的5至7元杂环；所述饱和或部分不饱和的5至7元杂环除已有的1个氮原子还任选地具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；
L
1、L
2各自独立地为共价键或饱和或不饱和的二价C
1-4烃基；其中，所述二价C
1-4烃基中的一个或两个亚甲基(CH
2)单元任选地各自独立地被选自下组的基团替换：-CH(R
3)-，-C(R
3)
2-，C
3-6亚环烷基，具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分不饱和的3至7元亚杂环基，具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元亚杂芳基，-NH-，-N(R
3)-，-NHC(O)-，-N(R
3)C(O)-，-C(O)NH-，-C(O)N(R
3)-，-NHS(O)
2-，-N(R
3)S(O)
2-，-S(O)
2NH-，-S(O)
2N(R
3)-，-O-，-C(O)-，-OC(O)-，-C(O)O-，-S-，-S(O)-或-S(O)
2-；其中，所述C
3-6亚环烷基、所述3至7元亚杂环基、所述5或6元亚杂芳基中1、2、3或4个氢原子任选地各自独立地被选自R
0A、C
1-6烃基的基团取代；
R
1B选自下组：卤素、氰基、
R
1A为共价键，亚苯基，饱和或部分不饱和的二价3至14元碳环，具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分不饱和的二价3至14元杂环，或具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至14元亚杂芳基；其中，R
1A除了-L
1-R
1B之外，还任选地被0、1、2、3或4个R
c取代；其中，两个R
c、一个R
c和一个R
3、一个R
c和R
WA各自独立地与它们相连的原子共 同形成饱和或部分不饱和的3至14元碳环(优选4至7元碳环)或具有1、2、3或4个独立选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分不饱和的3至14元杂环(优选4至7元杂环)；所述3至14元碳环、所述3至14元杂环各自独立地任选地被0、1、2、3或4个R
0C取代；
R
WA、R
WB、R
WC各自独立地为氢，氘，卤素，氰基，-C(O)R，-C(O)OR，-C(O)NRR'，-NRR'，-(CH
2)
m2-NRR'，-C(O)N(R)OR'，C
1-6烃基，苯基，具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分不饱和的3至7元杂环基，或者具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基；或者
R
WA和R
WB、R
WC和R
WB、R
WA和一个R
3、R
WC和一个R
3各自独立地与它们相连的原子共同形成饱和或部分不饱和的3至14元碳环(优选4至7元碳环)或具有1、2或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分不饱和的3至14元杂环(优选4至7元杂环)；所述3至14元碳环、所述3至14元杂环各自独立地任选地被0、1、2、3或4个R
0C取代；
R
WD为卤素或-OS(O)
2R；
R
2A为二价的R
0B；其中R
2A除了-L
2-R
2B之外，还任选地被0、1、2、3或4个R
c取代；
R
2B为氢或R
0B；其中R
2B任选地被0、1、2、3或4个R
c取代；
R
c为R
0A或R
0B；且R
c被0、1、2、3或4个R
0C取代；
R
3为R
0A、R
0B或-[C(R
31)
2]
nR
32；且R
3被0、1、2、3或4个R
0C取代；
每个R
31各自独立地为氢或C
1-6烃基；
n为1、2、3、4、5或6；
R
32为氢或R
0B；R
32被0、1、2、3或4个R
0C取代；
每个R
0A各自独立地为氧代(＝O)、卤素、氰基、硝基、-OR、-(CH
2)
m2-OR、-SR、-NRR'、-S(O)
2R、-S(O)
2NRR'、-S(O)R、-S(O)NRR'、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR'、-C(O)N(R)OR'、-OC(O)R、-OC(O)NRR'、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R'、-N(R”)C(O)NRR'、-N(R”')C(NR”)NRR'、-N(R”)S(O)
2NRR'或-N(R)S(O)
2R'；
每个m2各自独立地为1、2、3或4；
每个R
0B各自独立地为C
1-6烃基，苯基，具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元单环杂芳基；具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基；饱和或部分不饱和的3至7元碳环基；具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分不饱和的3至7元单环杂环基；或具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分不饱和的7至12元双环杂环基；
每个R
0C各自独立地为氧代，卤素，氰基，硝基，-OR，-SR，-NRR'，-S(O)
2R，-S(O)
2NRR'，-S(O)R，-S(O)NRR'，-S(O)
2F，-OS(O)
2F，-C(O)R，-C(O)OR，-C(O)NRR'，-C(O)N(R)OR'，-OC(O)R，-OC(O)NRR'，-N(R)C(O)OR'，-N(R)C(O)R'，-N(R”)C(O)NRR'，-N(R”')C(NR”)NRR'，-N(R”)S(O)
2NRR'，-N(R)S(O)
2R'，C
1-6烃基，苯基，具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分不饱和的3至7元杂环基或具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基；
每个R、R'、R”、R”'各自独立地为氢，C
1-6烃基，苯基，具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分不饱和的3至7元杂环基，或具有1、2或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基；或者NRR'中一对或多对R、R'与和它们相连的氮原子共同形成饱和或部分不饱和的3至7元杂环基；所述3至7元杂环基除氮外还具有0、1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。
在本发明的一些方案中，所述化合物选自下组：
各个W
1、各个W
2、各个R
4、各个R
5、R
6、R
6”、X、Y、m、各个R
7、R
8、R
9、R
10、各个L
1、 各个L
2、各个R
1B、各个R
1A、各个R
2A、各个R
2B如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述化合物为式(II)所示化合物；
在本发明的一些方案中，所述化合物选自下组：
各个W
1、各个W
2、各个R
3、各个R
4、各个R
5、R
6、R
6”、X、Y、m、各个R
7、R
8、R
9、R
10、各个L
2、各个R
1A、各个R
2A、各个R
2B如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，R
1A-L
1-R
1B选自下组：
各个p各自独立地为0、1、2或3；各个R
c、各个L
1、各个R
1B如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，L
1为共价键、5-7元杂环基、-NH-或-N(R
3)-，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，R
3选自C
1-6烷基、C
1-6烷基-C
1-6环烷基或C
1-6烷基-5-6元杂环基，所述C
1-6烷基、C
1-6烷基-C
1-6环烷基或C
1-6烷基-5-6元杂环基任选被1、2、或3个卤素或C
1-6烷基取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，R
1B为
R
WA、R
WB、R
WC各自独立地选自H、卤素或C
1-
6烷基，所述烷基任选被1、2或3个卤素、C
1-6烷基、卤素或C
1-6烷氨基取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，R
1B选自下组：
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，R
1A-L
1-R
1B选自下组：
在本发明的一些方案中，
为
其中，R
4、R
6、R
6'、R
7各自定义同前，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，
为
其中，R
4、R
6、R
6'各自定义同前，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，
为
其中，R
4、W
1、W
2各自定义同前，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，
为
m1为0、1或2；其中，R
4、X各自定义同前，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，各个R
4各自独立地为氢、NH
2、卤素、羟基、C
1-4烃基或卤代C
1-4烃基，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，R
2A-L
2-R
2B选自下组：
各个q各自独立地为0、1、2、3或4；各个R
c、各个L
2、各个R
2B如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，R
2B选自下组：
H、C
1-6烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吡咯基、环丙基、环丁基，所述C
1-6烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吡咯基、环丙基、环丁基任选被1、2、3或4个卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷基-O-C
1-6烷基或卤代5-6元杂环基取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，R
2A-L
2-R
2B选自下组：
在本发明的一些方案中，Cy1环选自
式(I)所示的化合物选自Z1-Z40所示的化合物、X12-X17所示的化合物、X19-X20所示的化合物、X22所示的化合物、X28-X49所示的化合物。
本发明第二方面提供了一种药物组合物，其包含第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学可接受的载体。
如本文所用，术语“药学可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者受试者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体，包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。
所述药物组合物可以以下的任意方式施用：口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，局部用药，非肠道用药，如皮下，静脉，肌内，腹膜内，鞘内，心室内，胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内给药方式。当口服用药时，本发明的化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛、皮肤或下肠道神经性疾病时，可根据不同的患面或器官将本发明化合物制成不同的局部用药制剂形式，当眼部局部施用时，本发明的化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的一定pH的无菌盐水，其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。对于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。当皮肤局部施用时，本发明的化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。本发明的化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
在另一个方面，本发明提供了第一方面所述的化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防FGFR相关疾病的药物中的用途。
在另一个方面，本发明提供了第一方面所述的化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
在另一个方面，本发明提供了一种治疗癌症的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的第一方面所述的化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受的盐，或上述的任意组合，或施用第二方面所述的药物组合物的步骤。
在另一个方面，本发明提供了第一方面所述的化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受的盐在制备FGFR抑制剂中的用途。
在一些实施方案中，所述FGFR优选为FGFR1、FGFR2和/或FGFR3。
在一些实施方案中，所述FGFR相关疾病为肿瘤或癌症。在一些实施方案中，所述肿瘤或癌症包括实体瘤、血液瘤等。在一些实施方案中，所述肿瘤或癌症包括膀胱癌、宫颈癌、结肠癌、直肠癌、胆管癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、甲状腺癌、胃癌、卵巢癌、子宫内膜癌、尿路上皮癌、头颈癌、肾癌、食管癌、胆囊癌、胰腺癌、皮肤癌、白血病、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病、B细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、毛发样淋巴瘤、细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、横纹肌肉瘤等。
在一些实施方案中，所述癌症为胆管癌。优选地，所述胆管癌为肝内胆管癌。
在一些实施方案中，所述癌症为肝癌。优选地，所述肝癌是肝细胞癌。
在一些实施方案中，所述癌症为肺癌。优选地，所述肺癌为肺鳞状细胞癌或非小细胞肺癌。
在一些实施方案中，所述FGFR相关疾病为非癌性疾病。在一些实施方案中，所述非癌性疾病包括类风湿性关节炎、炎症、自身免疫性疾病、淋巴组织增殖性病症、肢端肥大症、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风、其它关节炎病症、败血症、感染性休克、内毒素休克、革兰阴性细菌败血症、中毒性休克综合征、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺疾病、慢性肺炎、炎性肠疾病、克罗恩氏病、牛皮癣、湿疹、溃疡性结肠炎、胰囊性纤维化、肝纤维化、急性和慢性肾疾病、肠易激综合征、发热(pyresis)、再狭窄、脑型疟疾、中风和缺血性损伤、神经创伤、阿耳茨海默氏病、亨廷顿氏病、帕金森氏病、急性和慢性疼痛、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性心力衰竭、急性冠脉综合征、恶病质、疟疾、麻风病、利什曼病、莱姆病、赖特综合征、急性滑膜炎、肌肉变性、粘液囊炎、肌腱炎、腱鞘炎、椎间盘脱出、椎间盘断裂或椎间盘下垂综合征、骨硬化病、血栓形成、再狭窄、矽肺、肺动脉肉瘤病、骨吸收疾病例如骨质疏松症、移植物抗宿主反应、多发性硬化、狼疮、纤维肌痛、AIDS及其它病毒性疾病例如带状疱疹、单纯性疱疹I或II、流感病毒、巨细胞病毒、糖尿病、骨髓增生性疾病(例如红细胞增多症、原发性血小板增多症或原发性骨髓纤维化等)、骨骼或软骨细胞紊乱(例如发育不良、软骨发育不良、侏儒症、致死性畸胎(TD)、阿佩尔氏综合症、Crouzon综合征、Jackson-Weiss综合征、Beare-Stevenson皮肤回纹综合征、Pfeiffer综合症或烦肌萎缩综合症等)、低磷血症(例如X-连锁低磷性佝偻病、常染色体隐性低磷性佝偻病、常染色体显性低磷性佝偻病或肿瘤诱发的卵巢软化症等)等。
如本文所用，术语“受试者”是指动物，特别是哺乳动物，优选人。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。在本发明的实施方式中，在根据本发明对患者进行治疗时，给定药物的量取决于诸多因素，如具体的给药方案、疾病或病症类型及其严重性、需要治疗的受治疗者或宿主的独特性(例如体重)，但是，根据特定的周围情况，包括例如已采用的具体药物、给药途径、治疗的病症、以及治疗的受治疗者或宿主，施用剂量可由本领域已知的方法常规决定。通常，就成人治疗使用的剂量而言，施用剂量典型地在0.02-5000mg/天，例如约1-1500mg/天的范围。该所需剂量可以方便地被表现为一剂、或同时给药的(或在短时间内)或在适当的间隔的分剂量，例如每天二、三、四剂或更多分剂。本领域技术人员可以理解的是，尽管给出了上述剂量范围，但具体的有效量可根据患者的情况并结合医师诊断而适当调节。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在制药上可接受的并且具有母体化合物药理学活性的本发明化合物的盐。这类盐包括：与无机酸或与有机酸形成的酸加成的盐，所述的无机酸诸如硝酸，磷酸，碳酸等；所述的有机酸诸如丙酸，己酸，环戊丙酸，乙醇酸，丙酮酸，葡糖酸，硬脂酸，粘康酸等；或在母体化合物上存在的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子或碱土金属离子取代时形成的盐；或与有机碱形成的配位化合物，所述的有机碱诸如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，N-甲基葡糖胺等。本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
如本文所用，术语“立体异构体”包括构象异构体和构型异构体，其中构型异构体主要包括顺反异 构体和旋光异构体。本发明所述化合物可以以立体异构体的形式存在，并因此涵盖所有可能的立体异构体形式，包括但不限于顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体等，本发明所述化合物也可以以前述的立体异构体的任何组合或任何混合物，例如内消旋体、外消旋体、阻转异构体的等量混合物等形式存在。例如单一对映异构体，单一非对映异构体或以上的混合物，或单一阻转异构体或其混合物。当本发明所述的化合物含有烯烃双键时，除非特别说明，否则其包括顺式异构体和反式异构体，以及其任何组合。本发明的阻转异构体为基于分子内旋转受限制而产生的轴向或平面手性的立体异构体。式(I)化合物具有源于不对称碳、轴向不对称等的光学异构体，必要时单一异构体可通过本领域已知的方法，例如结晶或手性色谱等方法进行拆分获得。
如本文所用，术语“烃基”指直链或支链饱和或不饱和脂肪族烃基基团。术语“C
1-6烃基”指具有1到6个碳原子的直链或支链烃基。例如包括C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基等。
如本文所用，术语“C
1-6烷基”指具有1到6个碳原子的直链或支链烷基。优选是C
1-4烷基，更优选是C
1-3烷基。具体实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基，及其各种支链异构体等。
如本文所用，术语“烯基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳-碳双键的如上定义的烷基，术语“C
2-6烯基”指具有2到6个碳原子和至少一个(例如1到2个)碳-碳双键的烯基。优选为C
2-4烯基(即具有2到4个碳原子和1到2个碳-碳双键的烯基)。具体实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基、戊烯基、己烯基、丁间二烯基等。
如本文所用，术语“炔基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳-碳三键的如上定义的烷基，术语“C
2-6炔基”指具有2到6个碳原子和至少一个(例如1到2个)碳-碳三键的炔基。更优选为C
2-4炔基(即具有2到4个碳原子和1到2个碳-碳三键的炔基)。具体实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。
如本文所用，术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
如本文所用，术语“卤代”指氟代、氯代、溴代或碘代。
如本文所用，术语“卤代烃基”指一个或多个(如1、2、3、4或5个)氢原子被卤素取代的烃基，其中烃基的定义如上所述。术语“卤代C
1-6烷基”指具有1到6个碳原子的卤代烷基。优选为卤代C
1-4烷基，更优选为卤代C
1-3烷基。具体实例包括但不限于一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基等。
如本文所用，术语“碳环基”和“碳环”可互换使用，指饱和或部分不饱和的单环或多环的环状烃基。术语“3至14元碳环基”或“C
3-14碳环基”指具有3到14个碳原子的饱和或部分不饱和单环或多环的环状烃基。例如包括单环碳环基(例如3至7元碳环基或“C
3-7碳环基”)或多环碳环基(例如螺碳环基、稠碳环基和桥碳环基等)。术语“3至14元环烷基”指具有3到14个碳原子的饱和单环或多环的环状烃基。例如包括单环环烷基(例如3至7元环烷基或“C
3-7环烷基”)或多环环烷基(例如螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基等)。本发明中所述环烷基或碳环基的环碳原子可任选地被1、2或3个氧代基取代形成环酮结构。
术语“3至7元碳环基”或“C
3-7碳环基可以互换使用，均指具有3到7个环碳原子的饱和或部分不饱和的单环环状烃基。优选3至6元单环碳环基，优选4至6元单环碳环基，更优选为3、4、5、6单环碳环基。单环碳环基的具体实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“3至7元环烷基”或“C
3-7环烷基”可以互换使用，均指具有3到7个环碳原子的饱和单环环状烃基。优选3至6元环烷基，优选4至6元环烷基，更优选为3、4、5、6元单环环烷基。单环环烷基的具体实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“螺碳环基”和“螺碳环基环”指两个或两个以上的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)形成的多环环状烃基。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺碳环基分为单螺碳环基、双螺碳环基和多螺碳环基。术语“6至12元螺碳环基”指具有6到12个环碳原子的多环环状烃基，其中共用螺原子的单环 为3至7元单环碳环。优选为7至12元螺碳环基，更优选为7至12元单螺碳环基。更优选为7元(4元单环碳环基环/4元单环碳环基环)、8元(4元单环碳环基环/5元单环碳环基环)、9元(4元单环碳环基环/6元单环碳环基环，5元单环碳环基环/5元单环碳环基环)、10元(5元单环碳环基环/6元单环碳环基环)或11元(6元单环碳环基环/6元单环碳环基环)单螺碳环基。螺碳环基的具体实例包括但不限于：
这些螺碳环基可通过任意一个环原子与分子其余部分连接。
术语“稠碳环基”和“稠碳环基环”指两个或两个以上的单环通过共享毗邻的一对碳原子形成的多环环状烃基。根据形成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠碳环基。术语“5至12元稠碳环基”指具有5到12个环碳原子的多环环状烃基，其中共享毗邻碳原子对的单环为3至7元单环碳环。优选为7至12元稠碳环基。更优选为7至10元双稠碳环基。最优选为8元(5元单环碳环基环与5元单环碳环基环稠合)、9元(5元单环碳环基环与6元单环碳环基环稠合)或10元(6元单环碳环基环与6元单环碳环基环稠合)双稠碳环基。稠碳环基的具体实例包括但不限于：
术语“桥碳环基”和“桥碳环基环”指两个或两个以上的单环之间通过共用两个不直接连接的碳原子形成的多环环状烃基。根据形成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥碳环基。术语“5至12元桥碳环基”指具有5到12个环碳原子的多环环状烃基，其中任意两个环共用两个不直接连接的碳原子。优选为7至12元桥碳环基。桥碳环基的具体实例包括但不限于：
所述碳环基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环基环上，其中与母体结构连接在一起的环为碳环基环，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。在本发明中，上述各类碳环基可以是任选取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的取代基团。
如本文所用，术语“杂环基”和“杂环”可互换使用，指饱和或部分不饱和单环或多环的环状烃基，例如包括单环杂环基、螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基。本发明中所述杂环基的环碳原子可任选地被1、2或3个氧代基取代形成环酮、环内酯或环内酰胺结构。术语“3至14元杂环基”指具有3到14个环原子的饱和或部分不饱和单环或多环的环状烃基，其中一个或多个(优选为1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧或S(＝O)
m’(其中m’是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。其中当环原子为氮原子时，其可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的其他取代基)。本发明所述的3至14元杂环基包括单环杂环基(例如3至7元杂环基)、螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基。
术语“3至7元杂环基”和“3至7元杂环基环”指具有3到7个环原子，其中1、2或3个环原子为选自氮、氧或S(＝O)
m’(其中m’是整数0至2)的杂原子的饱和或部分不饱和单环环状烃基。优选为具有4到7个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的4至7元单环杂环基。更优选为具有5或6个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的5或6元单环杂环基。当杂原子为氮原子时，氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的其他取代基)。当杂原子为硫原子时，硫原子可以为任选地被氧化(即S(＝O)
m’，m’是整数0至2)。所述单环杂环基的环碳原子可任选地被1、2或3个氧代基取代形成环酮、环内酯或环内酰胺结构。单环的杂环基的具体实例包括但不限于氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氮杂环丁烷-2-酮、噁唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊环、二氢呋喃-2(3H)-酮、二氢呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氢-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、1,3-二氧戊环-2-酮、噁唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌 啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、吗啉、吗啉-3-酮、吗啉-2-酮、硫代吗啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶、1,3-噁嗪烷、六氢嘧啶、1,4-二噁烷、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二噁烷-2-酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、5,6-二氢嘧啶-4(3H)-酮、3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢嘧啶-4(1H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮、嘧啶-4(1H)-酮、4,5-二氢-1H-咪唑、2,3-二氢-1H-咪唑、2,3-二氢噁唑、1,3-二氧杂环戊烯、2,3-二氢噻吩、2,5-二氢噻吩、3,4-二氢-2H-1,4-噁嗪、3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪1,1-二氧化物、1,2,3,4-四氢吡嗪、1,3-二氢-2H-吡咯-2-酮、1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮、1H-吡咯-2,5-二酮、呋喃-2(3H)-酮、呋喃-2(5H)-酮、1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、噁唑-2(3H)-酮、1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮、呋喃-2,5-二酮、3,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、吡啶-2,6-(1H，3H)-二酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、3,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、3,4-二氢-2H-1,3-噁嗪、3,6-二氢-2H-1,3-噁嗪、1,2,3,4-四氢嘧啶等。
上述单环杂环基环上相连的2个环原子，包括C-C、N-C均可任选地与本发明所定义的单环环烷基环、单环杂环基环、单芳基环、5或6元单环杂芳基环等环烷基、杂环基、芳基或杂芳基稠合形成稠合多环。与其他环形成稠合环的单环杂环基上相连的2个环原子优选地为C-C。
术语“螺杂环基”和“螺杂环基环”指两个或两个以上的饱和或部分不饱和单环之间共用一个碳原子(称螺原子)形成的多环杂环基，其中一个或多个(如1、2或3个)环原子为选自氮、氧或S(＝O)
m’(其中m’是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。当杂原子为氮原子时，氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的其他取代基)。每个单环中可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基。术语“7至14元螺杂环基”指具有7到14个环原子的螺杂环基，其中1或2个环原子为杂原子。优选为7元(4元单环杂环基环/4元单环杂环基环或4元单环杂环基环/4元单环环烷基或4元单环环烷基环/4元单环杂环基环)、8元(4元单环杂环基环/5元单环杂环基环)、9元(4元单环杂环基环/6元单环杂环基环，5元单环杂环基环/5元单环杂环基环)、10元(5元单环杂环基环/6元单环杂环基环)或11元(6元单环杂环基环/6元单环杂环基环)单螺杂环基。螺杂环基的具体实例包括但不限于：
这些螺杂环基可通过任意一个合适的环原子与分子其余部分连接。
术语“稠杂环基”和“稠杂环基环”指两个或两个以上的饱和或部分不饱和单环通过共享毗邻的一对环原子形成的多环杂环基，其中一个或多个(如1、2或3个)环原子为选自氮、氧或S(＝O)
m’(其中m’是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。当杂原子为氮原子时，氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的其他取代基)。每个单环中可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。共享的毗邻环原子对可以是C-C或N-C。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基。术语“5至14元稠杂环基”指具有5到14个环原子的稠杂环基。优选为具有6到10个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的6至10元稠杂环基。更优选为具有8到10个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的8至10元稠杂环基。最优选为8元(5元单环 杂环基环与5元单环杂环基环稠合)、9元(5元单环杂环基环与6元单环杂环基环稠合)或10元(6元单环杂环基环与6元单环杂环基环稠合)双环稠杂环基。稠杂环基的具体实例包括但不限于：
这些稠杂环基可通过任意一个合适的环原子与分子其余部分连接。
术语“桥杂环基”和“桥杂环基环”指两个或两个以上的饱和或部分不饱和单环通过共用两个不直接连接的环原子形成的多环杂环基，其中一个或多个(如1、2或3个)环原子为选自氮、氧或S(＝O)
m’(其中m’是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。根据形成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基。术语“5至14元桥杂环基”指具有5到14个环原子的饱和或部分不饱和多环杂环基团，其中任意两个环共用两个不直接连接的环原子，每个单环中可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为5至10元桥杂环基。桥杂环基的具体实例包括但不限于：
这些桥杂环基可通过任意一个合适的环原子与分子其余部分连接。
在本发明中，上述各类杂环基可以是任选取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的取代基团。
如本文所用，术语“芳基”，“芳基环”和“芳环”可互换使用，指全碳单环、全碳非稠合多环(环与环通过共价键连接，非稠合)或全碳稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，基团中至少一个环为芳香性的，即具有共轭的π电子体系。术语“C
6-14芳基”是指具有6到14个环原子的芳基，优选为C
6-10芳基。本发明中C
6-14芳基包括单环芳基(例如苯基)、非稠合多环芳基(例如联苯基)和芳香稠合多环。
在一些实施方案中，当C
6-14芳基为芳香稠合多环时，所述的芳香稠合多环可以为单芳基环与一个或多个单芳基环稠合形成的多环基团，其非限制性实例包括萘基，蒽基等。
在一些实施方案中，当C
6-14芳基为芳香稠合多环时，所述的芳香稠合多环也可以为单芳基环(如苯基)与一个或多个非芳香环稠合形成的多环基团，其中与母体结构连接的环为芳香环或非芳香环。所述非芳香环包括但不限于3至6元单环杂环基环(优选为5或6元单环杂环基环，所述单环杂环基环的环碳原子可被1至2个氧代基取代，形成环内酰胺或环内酯结构)，3至6元单环环烷基环(优选为5或6元单环环烷基环，所述单环环烷基环的环碳原子可被1或2个氧代基取代，形成环酮结构)。上述单芳基环与一个或多个非芳香环稠合的多环基团可通过氮原子或碳原子与其他基团或母体结构连接，与母体结构连接的环为单芳基环或非芳香环。
如本文所用，术语“杂芳基”，“杂芳基环”和“杂芳环”可互换使用，指环原子被至少一个独立选自氮、氧或硫的杂原子取代的单环或稠合多环(即共享毗邻环原子对，共享的毗邻环原子对可以是C-C或N-C)基团，其中氮和硫原子可任选地被氧化，氮原子可任选地被季铵化。所述杂芳基具有共享的6、10或14个π电子，基团中至少一个环是芳族的。术语“5至14元杂芳基”指具有5到14个环原子，其中1、2、3或4个环原子为选自氮、氧或S(＝O)
m’(其中m’是整数0至2)的杂原子的杂芳基。优选为具有5到10个环原子，其中1、2、3或4个环原子为杂原子的5至10元杂芳基。本文的杂芳基可以为单环杂芳基(例如5或6元单环杂芳基)、稠合双环杂芳基(例如8至10元双环杂芳基)或稠合三环杂芳基。
如本文所用，术语“5或6元单环杂芳基”或“5或6元杂芳基”指具有5或6个环原子，其中1、2 或3个环原子为选自氮、氧或S(＝O)
m’(其中m’是整数0至2)的杂原子的单环杂芳基。单环杂芳基的具体实例包括但不限于噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪等。
如本文所用，术语“8至10元双环杂芳基”指具有8到10个环原子，其中1、2、3、4或5个环原子为选自氮、氧或S(＝O)
m’(其中m’是整数0至2)的杂原子的稠合双环杂芳基。所述稠合双环杂芳基既可以是单芳基环(如苯基)与单环杂芳基环(优选为5或6元单环杂芳基环)稠合形成的双环基团(优选为9或10元双环杂芳基环)，也可以是单环杂芳基环(优选为5或6元单环杂芳基环)与单环杂芳基环(优选为5或6元单环杂芳基环)稠合形成的双环基团。
上述单环杂芳基环上任意相连的2个环原子，包括C-C、N-C、N-N均可与本发明所定义的单环环烷基环、单环杂环基环、单芳基环、5或6元单环杂芳基环等环烷基、杂环基、芳基或杂芳基稠合形成稠合多环。与其他环形成稠合环的单环杂芳基环上相连的2个环原子优选地为C-C，非限制性地包括如下形式：
上述基团中通过
标记的环原子与分子其他部分连接。
8至10元双环杂芳基的非限制性实例包括：苯并[d]异噁唑、1H-吲哚、异吲哚、1H-苯并[d]咪唑、苯并[d]异噻唑、1H-苯并[d][1,2,3]三唑、苯并[d]噁唑、苯并[d]噻唑、吲唑、苯并呋喃、苯并[b]噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、吡啶并[3,2-d]嘧啶、吡啶并[2,3-d]嘧啶、吡啶并[3,4-d]嘧啶、吡啶并[4,3-d]嘧啶、1,8-萘啶、1,7-萘啶、1,6-萘啶、1,5-萘啶、吡唑并[1,5-a]嘧啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪等。
上述单环杂芳基，或苯环与单环杂芳基环稠合形成的双环杂芳基，或单环杂芳基环与单环杂芳基环稠合形成的双环杂芳基可通过氮原子或碳原子与其他基团或母体结构连接。双环杂芳基具体实例包括但不限于：
这些基团可通过任意一个合适的环原子与分子其余部分连接。与母体结构连接的环可以为单环杂芳基环或苯环。
在一些实施方案中，所述的稠合双环杂芳基或稠合三环杂芳基可以是单环杂芳基环(优选为5或6元单环杂芳基环)与一个或多个非芳香环稠合形成的多环基团，其中与母体结构连接的环为单环杂芳基环或非芳香环。所述非芳香环包括但不限于3至6元单环杂环基环(优选为5或6元单环杂环基环，所述单环杂环基环的环碳原子可被1至2个氧代基取代，形成环内酰胺或环内酯结构)，3至6元单环环烷基环(优选为5或6元单环环烷基环，所述单环环烷基环的环碳原子可被1或2个氧代基取代，形成环酮结构)等。上述单环杂芳基环与一个或多个非芳香环稠合形成的多环基团可通过氮原子或碳原子与其他基团或母体结构连接，与母体结构连接的环为单环杂芳基环或非芳香环。
如本文所用，术语“8至10元杂芳基杂环基”或“8至10元杂芳基杂环基环”指5或6元单环杂芳基环与一个5或6元单环杂环基环稠合形成的8至10元稠合双环杂芳基，即由5或6元单环杂芳基上相邻两个取代基团与其所连接的环原子形成一个稠合的5或6元单环杂环基环，所述5或6元单环杂环基环如上文中所定义。
如本文所用，术语“8至10元杂芳基环烷基”或“8至10元杂芳基环烷基环”指5或6元单环杂芳 基环与一个5或6元单环环烷基环稠合形成的8至10元稠合双环杂芳基，即由5或6元单环杂芳基上相邻两个取代基团与其所连接的环原子形成一个稠合的5或6元单环环烷基环，所述5或6元单环环烷基环如上文中所定义。
“8至10元杂芳基杂环基”或“8至10元杂芳基环烷基”非限制性实例包括：
上述基团可以通过其任意合适的环原子与分子其他部分连接。
在本发明中，上述各类杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的取代基团。
如本文所用，术语“羟基”指-OH。
如本文所用，术语“氨基”指-NH
2。
如本文所用，术语“氰基”指-CN。
如本文所用，术语“硝基”指-NO
2。
如本文所用，术语“苄基”指-CH
2-苯。
如本文所用，术语“氧代基”指＝O。
如本文所用，术语“二价C
1-4烃基”表示C
1-4烃基的二价结合形式；“C
3-6亚环烷基”表示C
3-6环烷基的二价结合形式；“3至7元亚杂环基”表示3至7元杂环基的二价结合形式；“二价3至14元碳环”表示3至14元碳环的二价结合形式；“二价3至14元杂环”表示3至14元杂环的二价结合形式；“5至14元亚杂芳基”表示5至14元杂芳基的二价结合形式。以此类推，其它类似表述方式也表示前述基团的二价结合形式。
如本文所用，术语“取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧代基取代不会发生在芳香基上。术语“任选取代”或“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
本发明式(I)所示的化合物可使用本领域已知的合成方法或使用本领域已知的方法与本发明记载的方法组合制备得到。本发明给出的溶剂、温度和其它反应条件均为示例性的，可根据本领域熟知的方法而变化。本发明所记载的实施例化合物可根据其具体结构，使用适当的起始原料按照实施例中记载的方法合成，也可以使用与实施例中记载的类似方法合成得到。用于合成本发明实施例化合物的起始原料可通过已知合成方法或文献记载的类似方法制备得到或从商业来源获得。化合物可根据需要，进一步通过本领域熟知的方法，例如结晶、色谱法等拆分得到其立体异构体，其拆分条件是本领域技术人员通过常规手段或有限试验而容易获得的。作为进一步说明，本发明式(I)化合物可利用以下的方法合成，其中每个步骤中的溶剂、温度及其它反应条件可与下述实施例中记载的相同或类似，或使用本领域已知的反应条件。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式。优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1化合物Z1的合成
步骤一：将化合物Z1(4g,16.12mmol)和四氢吡咯(1.72g,24.18mmol)加入二氯甲烷(60mL)中，然后往反应液中加入1-羟基苯并三唑(2.61g,19.35mmol)和三乙胺(8.95mL,64.49mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(3.71g,19.35mmol)，室温反应24小时。将反应液倒入水(100mL)中，用二氯甲烷(3×100mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经硅胶柱层析纯化得到中间体Z1-2(1.2g,2.67mmol,16.56％)，白色固体。LCMS:[M+H]
+＝302.2。
步骤二：将中间体Z1-2(262mg,0.58mmol,纯度67％)和化合物Z1-3(200mg,0.56mmol)加入装有1,4-二氧六环(15mL)和水(1.5ml)的微波管中，然后向其中加入磷酸钾(278mg,1.31mmol)，用氮气吹扫置换1分钟，加入氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(34mg,0.04mmol)，再次用氮气吹扫置换1分钟，封闭微波管，加热100℃微波反应1小时。将反应液冷却至室温后，倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经硅胶柱层析纯化得到中间体Z1-4，直接用于下一步反应。LCMS:[M+H]
+＝498.3。
步骤三：将上一步得到的中间体Z1-4(200mg,粗品)溶于二氯甲烷(4mL)中，缓慢滴加三氟乙酸(1mL)，在室温下反应1小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠的水溶液(50mL)中，用二氯甲烷(3×50mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到中间体Z1-5，直接用于下一步反应。LCMS:[M+H]
+＝398.2。
步骤四：将上一步反应得到的中间体Z1-5(40mg,粗品)溶于丙酮(3mL)，向其中加入碳酸钾(42mg，0.30mmol)的水溶液(0.60mL)，将反应液降温至0℃，缓慢滴加丙烯酰氯(0.2mL,0.5mmol/mL丙酮溶液,0.10mmol)，在0℃下反应1小时。向反应体系中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分液，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经反相制备纯化得到化合物Z1。LCMS:[M+H]
+＝452.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.87(s,1H),10.30(s,1H),7.83(d,J＝12.0Hz,2H),7.70-7.65(m,4H),7.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.52-6.45(m,1H),6.32-6.28(m,1H),5.81-5.78(m,1H),4.37(s,2H),3.53-3.48(m,4H),1.90-1.85(m,4H)。
实施例2化合物Z2的合成
步骤一：将化合物Z2-2(10g,73.45mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(100mL)中，冷却至0℃，缓慢加入氢化钠(4.41g,110.17mmol,60％纯度)，加完后反应液在0℃下反应1小时。将另一原料Z2-1(9.79g,88.14mmo)加入，升温至200℃继续反应1小时，通过LCMS监测反应完全。将反应液冷却至室温，缓慢倒入冰水(1000mL)中淬灭反应，乙酸乙酯萃取(5×100mL)，合并萃取相，再用饱和氯化钠水溶液洗涤(10×300mL)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经硅胶柱层析纯化得到中间体Z2-3(13.00g,57.20mmol,产率:77.88％)。LCMS:[M+H]
+＝228.1。
步骤二：向中间体Z2-3(8.00g,35.20mmol)加入氢溴酸乙酸溶液(10mL)，再加入液溴(1.80mL,35.20mmol)，80℃搅拌1小时，反应完毕。反应液冷却后用水(100mL)淬灭，乙酸乙酯(3×100mL)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到中间体Z2-4的混合物(13.00g,粗品)，直接用于下一步反应。LCMS:[M+H]
+＝383.9。
步骤三：将上一步得到的中间体Z2-4的混合物(13.00g,粗品)在0℃下溶于四氢呋喃(10mL)，加入三乙胺(6.00mL,35.20mmol)，亚磷酸二乙酯(5.48mL,43.21mmol)，室温反应1小时，反应完毕。反应液冷却后用水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经硅胶柱层析纯化得到中间体Z2-5(3.80g,70％纯度,8.72mmol,两步产率:24.77％)。LCMS:[M+H]
+＝305.7。
步骤四：向中间体Z2-5(3.80g,8.72mmol,70％纯度)加入乙腈(50mL)，再加入二甲酰胺钠(0.99g,10.43mmol)，70℃搅拌2小时,反应完毕。反应液冷却后用水(150mL)淬灭，乙酸乙酯(3×100mL)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到中间体Z2-6(2.00g,6.70mmol,产率:77.17％)。LCMS:[M+H]
+＝299.2。
步骤五：向中间体Z2-6(2.00g,6.70mmol)加入乙醇(20mL)，再加入浓盐酸(4mL)，100℃搅拌1小时，通过LCMS监测反应完毕。反应液冷却至室温后浓缩，得到中间体Z2-7(3.4g,粗品)，直接用于下一步反应。LCMS:[M+H]
+＝243.0。
步骤六：向上一步反应得到的中间体Z2-7(0.30g,0.85mmol)加入四氢呋喃溶液(10mL)，再加入三乙胺(0.47mL,3.41mmol)，醋酸酐(0.28mL,2.90mmol)，25℃搅拌3小时,通过LCMS监测反应完毕。反应液冷却后用水(50mL)淬灭，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到中间体Z2-8(150mg,0.53mmol,产率:62.2％)。LCMS:[M+H]
+＝285.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(t,J＝4.0Hz,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,2H),7.80(t,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),4.58(d,J＝4.0Hz,2H),2.34(s,3H),1.92(s,3H)。
步骤七：向中间体Z2-8(1.30g,4.34mmol)加入甲醇(20mL)，甲醇钠溶液(0.87mL,4.34mmol,5mol/L)，丙二腈(373mg,5.65mmol)，55℃搅拌3小时，通过LCMS监测反应完毕。反应液冷却后用水(100mL)淬灭，乙酸乙酯(3×50mL)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化得到中间体Z2-9(0.82g,2.82mmol,产率65.02％)。LCMS:[M+H]
+＝291.1。
步骤八：向中间体Z2-9(700mg,2.38mmol)加入醋酸溶液(35mL)，再加入醋酸酐(0.28mL,2.59mmol)，130℃搅拌2小时，通过LCMS监测反应完毕。反应液冷却后用水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，有机相再用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到中间体Z2-10(0.53g,粗品)，褐色固体，直接用于下一步反应。LCMS:[M+H]
+＝333.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),10.67(s,1H),7.73(t,J＝8.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),6.94(d,J＝4.0Hz,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),2.33(s,3H),2.11(s,3H)。
步骤九：将上一步的中间体Z2-10(0.53g,粗品)加入到N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，再加入1,3-二溴丙烷(0.486mL,4.78mmol)，碳酸铯(2.60g,7.97mmol)，50℃搅拌2小时，通过LCMS监测反应完毕。反应液冷却后用水(50mL)淬灭，乙酸乙酯(3×50mL)萃取，有机相再用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到中间体Z2-11(0.33g,粗品)，直接用于下一步反应。LCMS:[M+H]
+＝373.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.74(dd,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H)6.79(d,J＝8.0Hz,1H),4.05(t,J＝8.0Hz,2H),3.85(t,J＝8.0Hz,2H),2.33(s,3H),2.29(s,3H),2.12–2.06(m,2H)。
步骤十：将上一步中间体Z2-11(330mg,粗品)加入二氯甲烷(30mL)，再加入N-溴代丁二酰亚胺(158mg,0.89mmol)，0℃搅拌10分钟,通过TLC监测反应完毕。反应液冷却后用水(20mL)淬灭，二氯甲烷(3×20mL)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到中间体Z2-12(400mg,粗品)，直接用于下一步反应。LCMS:[M+H]
+＝451.2。
步骤十一：向上一步的中间体Z2-12(300mg,粗品)加入1,4-二氧六环溶液(6mL)和水(0.6mL)，再加入4-氨基苯硼酸频哪醇酯Z2-13(291mg,1.33mmol)，碳酸钾(276mg,1.99mmol)，1,1'-双(二-苯基膦基)二茂铁氯化钯(49mg,0.07mmol)，鼓泡2分钟，氮气置换三次后100℃微波反应1小时,通过LCMS监测反应完毕。反应液冷却后用水(50mL)淬灭，乙酸乙酯(3×50mL)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化得到中间体Z2-14(270mg,0.58mmol,四步产率:24.37％)。LCMS:[M+H]
+＝464.3。
步骤十二：向中间体Z2-14(170mg,0.37mmol)加入冷的浓硫酸溶液(6mL)，25℃搅拌2小时,通过LCMS监测反应完毕。反应液冷却后用水淬灭，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值为7，二氯甲烷萃取(3×20mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到中间体Z2-15。LCMS:[M+H-17]
+＝465.3。
步骤十三：向中间体Z2-15(110mg,0.23mmol)加入浓硫酸溶液(6mL)，85℃搅拌30分钟,通过LCMS监测反应完毕。反应液冷却后用水淬灭，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值为7，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到中间体Z2-16。LCMS:[M+H]
+＝440.3。
步骤十四：向中间体Z2-16(50mg,0.11mmol)加入丙酮(2mL)，再加入碳酸钾(0.68mL,0.5M水溶液,0.34mmol)，丙烯酰氯(0.23mL,0.5M丙酮溶液,0.11mmol)，0℃搅拌0.5小时，通过LCMS监测反应完毕。反应液冷却后用水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到产物用反相制备纯化得到化合物Z2。LCMS:[M+H]
+＝494.4。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.60-7.55(m,1H),7.49(d,J＝24Hz,2H),7.31(s,1H),7.24(d,J＝8.6Hz,2H),7.02(d,J＝8.0Hz,3H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.60(d,J＝8.0Hz,1H),6.42(d,J＝16.0Hz,1H),6.23(dd,J＝16.0,12.0Hz,1H),5.76(d,J＝12.0Hz,1H),4.91(s,1H),3.79(s,2H),3.46(m,2H),2.45(s,3H),2.08(m,2H)。
实施例3化合物Z3的合成
步骤一：将化合物Z3-1(8.99g,67.09mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中，然后往反应体系中加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(23.75g,67.09mmol)，在室温下搅拌反应16小时。反应体系中加入水(200mL)，用乙酸乙酯(3×200mL)萃取，合并有机相，然后用饱和氯化钠溶液(3×200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化得到中间体Z3-2(4.00g,粗品)，红色固体，直接用于下一步反应。LCMS:[M+H]
+＝153.1。
步骤二：将上一步得到的中间体Z3-2(2.00g,粗品)溶于甲醇钠甲醇溶液(100.0mmol,20mL,5.0mol/L)中，在100℃下搅拌反应18小时。反应液浓缩，硅胶柱层析纯化得到中间体Z3-3(500mg,3.05mmol,两步产率:9.10％)，黄色固体。LCMS:[M+H]
+＝165.0。
步骤三：将中间体Z3-3(1.0g,6.09mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液，然后加入N-溴代丁二酰亚胺(1.08g,6.09mmol)，在60℃下搅拌反应18小时。反应液冷却至室温后，抽滤收集固体得到中间体Z3-4(1.0g,4.11mmol,产率:67.49％)，黄色固体。LCMS:[M+H]
+＝243.1。
步骤四：将中间体Z3-4(700mg,2.88mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)，然后往反应体系中分别加入硼酸酯化合物Z3-5(2.68g,8.64mmol)，二氯[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁钯(II)(188mg,0.29mmol)和氟化铯(1.30g,8.64mmol,溶于5mL水中)，在90℃下搅拌2小时。冷却至室温后，反应液用乙酸乙酯(3×50mL)和水(50mL)稀释。分离有机层，进一步用饱和氯化钠溶液(2×50mL)洗涤，有机相分离，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化得到中间体Z3-6(310mg,0.89mmol,产率:30.90％)。LCMS:[M+H]
+＝348.2。
步骤五：将中间体Z3-6(310mg,0.89mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，然后往反应体系中加入N-碘代丁二酰亚胺(220mg,0.98mmol)和三氟乙酸(0.2mL,2.68mmol)，在室温下搅拌反应1小时。反应体系用二氯甲烷(3×50mL)和水(50mL)稀释，萃取分层后，合并有机层，用饱和氯化钠溶液(2×50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到中间体Z3-7。LCMS:[M+H]
+＝474.2。
步骤六：将中间体Z3-7(200mg,0.42mmol)溶于N,N二甲基甲酰胺(5mL)和水(1mL)中，然后往反应体系中加入硼酸酯化合物Z2-13(139mg,0.63mmol)、四(三苯基膦)钯(49mg,0.04mmol)和磷酸钾(269mg,1.27mmol)，在90℃下搅拌反应1小时。反应冷却至室温后，体系用乙酸乙酯(3×20mL)和水(20mL)萃取，合并有机相，进一步用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，旋干，硅胶柱层析纯化得到中间体Z3-8。LCMS:[M+H]
+＝439.0。
步骤七：将中间体Z3-8(100mg,0.23mmol)溶于丙酮(5mL)溶液中并加入碳酸钾(1.34mL,0.5mol/L水溶液,0.68mmol)，然后冷却至0℃，缓慢加入丙烯酰氯(0.44mL,0.22mmol,0.5mol/L丙酮溶液)， 在0℃下搅拌反应1小时。反应液减压浓缩并用乙酸乙酯(3×10mL)和水(10mL)萃取。合并有机相，再用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，有机相分层，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产物经制备色谱纯化得到化合物Z3。LCMS:[M+H]
+＝493.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.13(s,1H),7.90(s,1H),7.75(t,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,4H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.42(dd,J＝16.0,12.0Hz,1H),6.24(d,J＝16.0Hz,1H),5.74(d,J＝12.0Hz,1H),3.95(s,3H),2.36(s,3H)。
实施例4化合物Z4的合成
步骤一：将4-羧酸苯硼酸频哪醇酯Z1-1(1.0g,4.03mmol)和化合物Z4-1(623.6mg,4.46mmol)加入二氯甲烷(20mL)中，然后在氮气保护下往反应体系中加入4-二甲氨基吡啶(49mg,0.4mmol)，吡啶(1.27g,16.12mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(1.54g,8.06mmol)，反应液在室温反应18小时。将反应液倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，有机相合并后用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后硅胶柱层析纯化得到中间体Z4-2(0.64g,1.92mmol,产率:47.39％)，棕色固体。LCMS:[M+H]
+＝334.3。
步骤二：将中间体Z4-2(93mg,0.28mmol)和化合物Z3-5(100mg,0.28mmol)加入装有1,4-二氧六环(3mL)的微波管中，然后向其中加入磷酸钾(178mg,0.84mmol)的水(0.3mL)溶液，用氮气吹扫置换1分钟，加入氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(22mg,0.03mmol)，再次用氮气吹扫置换1分钟，封闭微波管，加热100℃微波反应1小时。将反应液冷却至室温后，倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到中间体Z4-3，直接用于下一步反应。LCMS:[M+H-Boc]
+＝430.4。
步骤三：将上一步得到的中间体Z4-3(147.6mg,粗品)溶于丙酮(10mL)中，向其中加入碳酸钾(116mg,0.84mmol)的水(2mL)溶液，降温至0℃，向体系中缓慢滴加丙烯酰氯(25mg,0.28mmol)的丙酮(1mL)溶液，在0℃下反应3小时。向反应体系中加入乙酸乙酯(50mL)，分液，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到中间体Z4-4，直接用于下一步反应。LCMS:[M+H-Boc]
+＝484.4。
步骤四：将上一步得到的中间体Z4-4(163mg,粗品)溶于二氯甲烷(10mL)中，缓慢滴加三氟乙酸(2mL)，在室温下反应3小时。将反应液减压浓缩，粗产物通过反相制备纯化得到化合物Z4。LCMS:[M+H]
+＝484.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6):δ11.89(s,1H),10.30(s,1H),8.76(t,J＝12.0Hz,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,2H),7.84(d,J＝8.0Hz,2H),7.69(d,J＝8.0Hz,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.52-6.46(m,1H),6.33-6.28(m,1H),5.81-5.78(m,1H),4.35(s,2H),3.71(d,J＝8.0Hz,1H),3.65(d,J＝8.0Hz,1H),2.26-2.17(m,4H),1.79-1.76(m,1H),1.55-1.53(m,1H)。
实施例5化合物Z5的合成
步骤一：将化合物4-羧酸苯硼酸频哪醇酯Z1-1(2.64g,10.62mmol)和吡啶-2-胺Z5-1(1.0g,10.62mmol)加入二氯甲烷(20mL)中，然后在氮气保护下往反应体系中加入4-二甲氨基吡啶(129.8mg,1.06mmol)，吡啶(2.52g,31.86mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(5.09g,26.56mmol)，反应液在室温反应16小时。将反应液倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，有机相合并后用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体Z5-2(1.06g,3.27mmol,产率:30.79％)，白色固体。LCMS:[M+H]
+＝325.2。
步骤二：将中间体Z5-2(199mg,0.61mmol)和化合物Z1-3(200mg,0.56mmol)加入装有1,4-二氧六环(3mL)的微波管中，然后向其中加入磷酸钾(355mg,1.67mmol)的水(0.5mL)溶液，用氮气吹扫置换1分钟，加入氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(44mg,0.06mmol)，再次用氮气吹扫置换1分钟，封闭微波管，加热100℃微波反应1小时。将反应液冷却至室温，浓缩，硅胶柱层析纯化得到中间体Z5-3。LCMS:[M+H-56]
+＝465.3。
步骤三：将化合物中间体Z5-3(170mg,0.33mmol)溶于丙酮(10mL)中，向其中加入碳酸钾(135.4mg,0.98mmol)的水(2mL)溶液，降温至0℃，向体系中缓慢滴加丙烯酰氯(29.56mg,0.33mmol)的丙酮(1mL)溶液，在0℃下反应3小时。向反应体系中加入乙酸乙酯(50mL)，分液，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产品。粗产品用反相制备纯化得到中间体Z5-4。LCMS:[M+H]
+＝575.3。
步骤四：将中间体Z5-4(70mg,0.12mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，缓慢滴加三氟乙酸(2mL)，在室温下反应1小时。将反应液减压浓缩，粗产物通过反相制备纯化得到化合物Z5。LCMS:[M+H]
+＝475.3。
1HNMR(400MHz,CD
3OD):δ8.34-8.33(m,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,2H),7.85-7.81(m,1H),7.46-7.41(m,7H),7.17-7.14(m,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),6.38-6.32(m,2H),5.74-5.71(m,1H)。
实施例6化合物Z6的合成
步骤一：将4-羟基苯硼酸频哪醇酯Z6-1(7.1g,32.26mmol)和2-氯-4-甲基嘧啶Z6-2(5.0g,38.89mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，然后在氮气保护下往反应体系中加入叔丁醇钾(7.24g,64.52mmol)，反应液在120℃反应18小时。将反应液冷却至室温后，倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，有机相合并后用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得粗品，经硅胶柱层析纯化得到中间体Z6-3(3.4g,10.89mmol,产率:33.76％)，黄色油状物。LCMS:[M+H]
+＝313.3。
步骤二：将化合物Z1-3(200mg,0.56mmol)和中间体Z6-3(175mg,0.56mmol)加入装有1,4-二氧六环(2mL)的微波管中，然后向其中加入磷酸钾(355mg,1.67mmol)的水(0.5mL)溶液，用氮气吹扫置换1分钟，加入氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(88mg,0.11mmol)，再次用氮气吹扫置换1分钟，封闭微波管，加热100℃微波反应1小时。将反应液冷却至室温后，浓缩至干，硅胶柱层析纯化得到中间体Z6-4。LCMS:[M+H-56]
+＝453.3。
步骤三：将中间体Z6-4(120mg,0.24mmol)溶于丙酮(10mL)中，向其中加入碳酸钾(98mg,0.71mmol)的水(2mL)溶液，降温至0℃，向体系中缓慢滴加丙烯酰氯(21mg,0.24mmol)的丙酮(1mL)溶液，在0℃下反应3小时。向反应体系中加入乙酸乙酯(50mL)，分液，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到中间体Z6-5，直接用于下一步反应。ES-API:[M+Na]
+＝585.3。
步骤四：将中间体Z6-5(120mg,粗品)溶于二氯甲烷(10mL)中，缓慢滴加三氟乙酸(2mL)，在室温下反应1小时。将反应液减压浓缩，粗产物通过反相制备纯化得到化合物Z6。LCMS:[M+H]
+＝463.3。
1HNMR(400MHz,DMSO-d
6):δ11.73(s,1H),10.05(s,1H),8.47-8.46(d,J＝4.8Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(d,J＝8.8Hz,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,2H),7.16-7.14(m,3H),7.06(d,J＝8.4Hz,2H),6.43-6.37(m,1H),6.25-6.20(m,1H),5.74-5.71(m,1H),4.08(s,2H),2.39(s,3H)。
实施例7化合物Z7的合成
步骤一：将化合物Z7-1(5.00g,32.14mmol)溶于三氟甲磺酸(50mL)中，冷却至0℃，缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺(5.72g,32.14mmol)，加完后反应液在25℃下反应16小时。LCMS监测反应完全。将反应液缓慢倒入冰水(100mL)中淬灭，用稀氢氧化钠溶液将溶液pH调至中性，乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并萃取相，再用饱和氯化钠水溶液洗涤(2×100mL)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化得到中间体Z7-2(4.00g,17.06mmol,产率:53.08％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.24-8.17(m,1H),7.58-7.51(m,1H)。
步骤二：将中间体Z7-2(2.00g,8.53mmol)加入到乙醇(100mL)中，再将甲基肼硫酸盐(6.15g，42.65mmol)和三乙胺(11.8mL,85.30mmol)加入到反应液中，100℃回流反应3小时。反应液冷却至室温，加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3×100mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到中间体Z7-3(0.54g,2.07mmol,产率:24.3％)，粉红色固体。LCMS:[M+H]
+＝259.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),5.34(s,2H)，3.75(s,3H)。
步骤三：将中间体Z7-3(0.54g,2.07mmol)加入到1,4-二氧六环(9mL)和水(0.9mL)中，再加入碳酸钾(0.57g,4.15mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.15g,0.21mmol)，化合物Z32-13(0.68g,3.11mmol)，氮气鼓泡2分钟，100℃微波反应1小时。反应液冷却至室温，加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化得到中间体Z74。LCMS: [M+H]
+＝273.0。
步骤四：将中间体Z7-4(300mg,1.10mmol)加入到1,4-二氧六环(18mL)和水(2mL)中，再加入碳酸钾(0.46g,3.30mmol)，氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(86mg,0.11mmol),硼酸酯化合物Z3-5(0.68g,2.20mmol)，氮气鼓泡2分钟，加热100℃微波反应1小时。反应液冷却至室温后，加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，薄层色谱纯化得到中间体Z7-5。LCMS:[M+H]
+＝422.0。
步骤五：将中间体Z7-5(100mg,0.24mmol)加入到丙酮(8mL)中，冷却至0℃，加入碳酸钾(1.4mL,0.5mmol/mL水溶液,0.72mmol)，丙烯酰氯(0.48mL,0.5mmol/mL丙酮溶液,0.24mmol)，0℃搅拌1小时。向反应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，薄层色谱纯化得到化合物Z7。LCMS:[M+H]
+＝476.2。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),7.73(t,J＝8.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),7.08-6.99(m,5H),6.72(d,J＝8.0Hz,1H),6.41-6.37(m,1H),6.26-6.21(m,1H),5.75-5.72(m,1H),4.15(s,2H),3.80(s,3H),2.33(s,3H)。
实施例8化合物Z8的合成
步骤一：向化合物Z7-2(2.00g,8.53mmol)加入乙醇(20mL)，再加入水合肼(2.01mL,34.12mmol)，100℃回流3小时，通过LCMS监测反应完毕。反应液浓缩，硅胶柱层析纯化得到中间体Z8-1(2.00g,8.11mmol,产率:95.12％)。LCMS:[M+H]
+＝245.8。
步骤二：将中间体Z8-1(2.00g,8.11mmol)溶于乙腈(10mL)，加入4-二甲氨基吡啶(0.10g,0.81mmol)，二碳酸二叔丁酯(8.68mL,40.57mmol)，100℃回流3小时。LCMS监测反应完毕。反应液冷却后用水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化得到中间体Z8-2(2.00g,5.81mmol,产率:71.1％)。LCMS:[M+H-56]
+＝289.8。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.18(s,2H),1.59(s,9H)。
步骤三：向中间体Z8-2(0.50g,1.44mmol)加入1,4-二氧六环(9mL)和水(0.9mL)，再加入碳酸钾(0.40g,2.89mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.11g,0.14mmol)，4-氨基苯硼酸频哪醇酯Z2-13(0.47g,2.16mmol)，氮气鼓泡2分钟，100℃微波反应1小时，通过LCMS监测反应完毕。反应液冷却后用水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化得到中间体Z1-3(275mg,0.77mmol,产率:53.13％)。LCMS:[M+H]
+＝359.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),6.64(d,J＝8.0Hz,2H),6.11(s,2H),5.26(s,2H),1.60(s,9H)。
步骤四：向中间体Z1-3(0.25g,0.70mmol)加入1,4-二氧六环(18mL)和水(1.8mL)，再加入磷酸钾(0.44g,2.09mmol)，氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(55 mg,0.07mmol)，硼酸酯化合物Z3-5(0.43g,1.39mmol)，氮气鼓泡2分钟，加热100℃微波反应1小时,通过LCMS监测反应完毕。反应液冷却后用水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化得到中间体Z8-3。LCMS:[M+H]
+＝508.2。
步骤五：向中间体Z8-3(147mg,0.29mmol)加入丙酮(8mL)，0℃下加入碳酸钾(1.74mL,0.5mmol/mL水溶液,0.87mmol)，丙烯酰氯(0.70mL,0.5mmol/mL丙酮溶液,2.90mmol)，0℃搅拌1小时，通过LCMS监测反应完毕。反应液冷却后用水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到中间体Z8-4，直接用于下一步。LCMS:[M+H]
+＝562.2。
步骤六：将中间体Z8-4(200mg,粗品)加入二氯甲烷中(10mL)，0℃下加入三氟乙酸(4mL)，25℃搅拌2小时,通过LCMS监测反应完毕。反应液冷却后用水淬灭，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，薄层色谱纯化得到化合物Z8。LCMS:[M+H]
+＝462.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.72(s,1H),10.05(s,1H),7.73(t,J＝8.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.31(dd,J＝24.0,8.0Hz,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.11-7.03(m,4H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),6.72(d,J＝8.0Hz,1H),6.41(dd,J＝16.0,12.0Hz,1H),6.23(dd,J＝16.0,2.0Hz,1H),5.82-5.64(m,1H),4.09(s,2H),2.33(s,3H)。
实施例9化合物Z9的合成
步骤一：将1-氟-4-硝基苯Z9-1(6g,42.52mmol)溶于乙腈(200mL)，向反应体系中加入1-甲基-1H-吡唑-3-酮(4.3g,51.03mmol)和碳酸钾(11.7g,85.05mmol)，反应液在60℃反应18小时。将反应液冷却至室温后抽滤，滤液减压浓缩后得粗品，经二氯甲烷打浆得到中间体Z9-2(9.0g,41.10mmol,96.66％产率)。LCMS:[M+H]
+＝220.1。
步骤二：将中间体Z9-2(9.0g,41.10mmol)溶于甲醇(100mL)，向反应体系中加入10％钯碳(4.8g)，氢气氛围下室温反应18小时。将反应液抽滤，滤液减压浓缩后得黄色油状物Z9-3(7.8g,41.05mmol,99.88％产率)。LCMS:[M+H]
+＝190.2。
步骤三：将联硼酸频那醇酯(12.5g,49.47mmol)溶于乙腈(200mL)，向反应体系中加入中间体Z9-3(7.8g,41.05mmol)、过氧化苯甲酰(1.4g,4.1mmol)和亚硝酸叔丁酯(6.4g,61.83mmol)，反应液在60℃反应3小时。将反应液冷却至室温后减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得中间体Z9-4(7.8g,25.98mmol,63.29％产率)。LCMS:[M+H]
+＝300.7。
步骤四：将化合物Z9-5(200mg,0.44mmol)溶于二氧六环(2mL)和水(0.3mL)的混合溶液，向反应体系中加入中间体Z9-4(196mg,0.65mmol)、磷酸钾(212mg,1.31mmol)和(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯基)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]氯化钯(34mg,0.04mmol)，反应液在100℃下微波反应3小时。将反应液冷却至室温后加水淬灭(20mL)，乙酸乙酯萃取(3×50mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品经制备薄层色谱纯化得中间体Z9-6。LCMS:[M+H]
+＝497.2。
步骤五：将中间体Z9-6(50mg,0.09mmol)溶于丙酮(8mL)和水(0.2mL)的混合溶液，0℃下向反应体系中加入磷酸钾(0.6mL,0.30mmol,0.5mmol/mL丙酮溶液)和丙烯酰氯(0.2mL,0.08mmol,0.4mol/L丙酮溶液)，0℃反应1小时。加水淬灭(20mL)，二氯甲烷萃取(3×20mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得中间体Z9-7，粗品直接用于下一步。LCMS:[M+H]
+＝551.3。
步骤六：将中间体Z9-7(45mg,粗品)溶于二氯甲烷中(4mL)，加入三氟乙酸(1mL)，室温搅拌1小时。减压浓缩后，粗品经制备高效液相色谱纯化得到化合物Z9。ES-API:[M+H]
+＝451.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.75(s,1H),10.31(s,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(d,J＝8.4Hz,3H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.49(dd,J＝16.0,10.0Hz,1H),6.30(dd,J＝16.0,1.6Hz,1H),5.94(d,J＝2.4Hz,1H),5.79(dd,J＝10.0,1.6Hz,1H),4.35(s,2H),3.78(s,3H)。
实施例10化合物Z10的合成
步骤一：将化合物Z10-1(250.0mg,0.436mmol)和化合物Z3-5(243.9mg,0.784mmol)溶于二氧六环(3mL)和水(0.6mL)的混合溶液，向反应体系中加入碳酸钾(180.6mg,1.31mmol)和(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯基)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]甲磺酸钯(34.3mg,43.6umol)，反应液在120℃下反应2小时。将反应液冷却至室温后加水淬灭(20mL)，乙酸乙酯萃取(3×50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得中间体Z10-2。LCMS:[M+H]
+＝523.2。
步骤二：将中间体Z10-2(100.0mg,0.191mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，加入三乙胺(38.7mg,0.383mmol)，-10℃下向反应体系中加入丙烯酰氯(17.3mg,0.191mmol)，-10℃反应1小时。加水淬灭(10mL)，二氯甲烷萃取(3×10mL)，加水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。粗品经制备薄层色谱纯化得中间体Z10-3。LCMS:[M+H]
+＝577.3。
步骤三：将中间体Z10-3(25.0mg,43.4umol)溶于二氯甲烷中(1mL)，加入三氟乙酸(168.4uL,2.27mmol)，室温搅拌3小时。减压浓缩后，粗品经制备高效液相色谱纯化得到化合物Z10。LCMS:[M+H]
+＝477.3。
1H NMR:(400MHz,MeCN-d
3)δ9.97(br s,1H),8.06(s,1H),7.91(s,1H),7.75-7.64(m,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.17(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.08(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.02(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.97(d,J＝7.6Hz,1H),6.70(d,J＝8.0Hz,1H),6.57-6.48(m,1H),6.48-6.40(m,1H),5.88-5.82(m,1H),2.34(s,3H),1.47(s,3H)
实施例11化合物Z11的合成
步骤一：将4-溴-2-氟苯胺Z11-1(15g,78.93mmol)溶于二氧六环(150mL)和水(375mL)的混合溶液，向反应体系中加入1,4-二溴丁烷(18.85mL,157.87mmol)和碳酸钾(21.82g,157.88mmol)。氮气保护下将反应液加热至100℃反应18小时。冷却至室温后，加水稀释(100mL)，乙酸乙酯萃取(3×100mL)。无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得中间体Z11-2(11.2g,45.88mmol,58.12％产率)。LCMS:[M+H]
+＝244.0。
步骤二：将中间体Z11-2溶于二氧六环(40mL)，加入联硼酸频那醇酯(4.16g,16.386mmol)、醋酸钾(2.41g,24.579mmol)和1,1’-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(0.60g,0.819mmol)。氮气保护下将反应液加热至100℃反应18小时。冷却至室温后，加水稀释(100mL)，乙酸乙酯萃取(3×100mL)。无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得中间体Z11-3(980mg,3.36mmol,41.08％产率)。LCMS:[M+H]
+＝292.0。
步骤三：将中间体Z11-3(227.20mg,0.78mmol)溶于二氧六环(12mL)和水(1.2mL)的混合溶液，向反应体系中加入化合物Z1-3(140mg,0.39mmol)、磷酸钾(82.81mg,0.39mmol)和(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯基)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]氯化钯(30.66mg,0.04mmol)，反应液在100℃下微波反应1小时。将反应液冷却至室温后加水淬灭(100mL)，二氯甲烷萃取(3×100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。粗品经制备薄层色谱纯化得中间体Z11-4。LCMS:[M+H]
+＝488.2。
步骤四：将中间体Z11-4(70mg,0.144mmol)溶于三氟乙酸(4mL)和二氯甲烷中(4mL)，室温搅拌1小时。加入饱和碳酸钠溶液淬灭(100mL)，乙酸乙酯萃取(3×300mL)。无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得中间体Z11-5。LCMS:[M+H]
+＝388.2。
步骤五：将中间体Z11-5(60mg,0.155mmol)溶于丙酮(4mL)和水(1mL)的混合溶液，0℃下向反应体系中加入碳酸钾(0.929mL,0.465mmol)和丙烯酰氯(0.186mL,0.093mmol)，氮气保护下0℃反应1小时。加水淬灭(15mL)，二氯甲烷萃取(3×15mL)，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗品经制备高效液相色谱纯化得化合物Z11。LCMS:[M+H]
+＝442.9。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.67(s,1H),10.06(s,1H),7.49(d,J＝8.5Hz,2H),7.26(dd,J＝25.4,8.6Hz,2H),7.05(d,J＝8.6Hz,2H),6.89–6.76(m,2H),6.67(t,J＝9.1Hz,1H),6.40(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.23(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.73(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),4.09(s,2H),3.33(s,4H),1.89(s,4H)。
实施例12化合物X12的合成
步骤一：将2-溴-4-甲基-1,3-噻唑X12-1(1.13g,6.36mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(15mL)，向反应体系中加入4-溴苯酚X12-2(1.0g,5.78mmol)和碳酸铯(2.82g,8.67mmol)。反应液加热至150℃微波下反应0.5小时。反应液冷却后加水稀释(80mL)，乙酸乙酯萃取(3×50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得化合物X12-3(1.10g,4.07mmol,70.45％产率)。LCMS:[M+H]
+＝269.9,271.9。
步骤二：将中间体X12-3(1g,3.70mmol)溶于二氧六环(20mL)，加入联硼酸频那醇酯(1.13g,4.44mmol)、醋酸钾(1.09g,11.11mmol)和1,1’-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(0.27g,0.37mmol)。氮气保护下将反应液加热至110℃反应16小时。冷却至室温后，加水稀释(50mL)，乙酸乙酯萃取(3×50mL)。无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得中间体X12-4(1.1g,3.78mmol,93.62％产率)。 LCMS:[M+H]
+＝318.2。
步骤三：将化合物Z1-3(300.0mg,0.80mmol)溶于二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液，向反应体系中加入中间体X12-4(509.11mg,1.61mmol)、磷酸钾(511.00mg,2.41mmol)和(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯基)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]氯化钯(63.06mg,0.08mmol)，反应液在100℃下微波反应1小时。将反应液冷却至室温后加水淬灭(30mL)，乙酸乙酯萃取(3×25mL)，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得中间体X12-5。LCMS:[M+H]
+＝529.3。
步骤四：将中间体X12-5(110mg,0.21mmol)溶于吡啶(3mL)，加入丙烯酸(16.49mg,0.23mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(99.72mg,0.52mmol)。氮气保护下将反应液加热至50℃反应18小时。冷却至室温后减压浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化得到中间体X12-6。LCMS:[M+H]
+＝583.3。
步骤五：将中间体X12-6(10mg,0.02mmol)溶于二氯甲烷中(1mL)，加入三氟乙酸(0.5mL)，室温搅拌2小时。加水稀释(15mL)，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，加入饱和碳酸钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗品经制备高效液相色谱纯化得到化合物X12。LCMS:[M+H]
+＝483.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.83(s,1H),10.52(s,1H),7.98(s,1H),7.85(s,1H),7.40-7.36(m,2H),7.27(dd,J
1＝8.4Hz,J
2＝19.2Hz,2H),7.18-7.14(m,2H),6.75(d,J＝0.8Hz,1H),6.60-6.51(m,1H),6.27(dd,J＝16.8,1.6Hz,1H),5.75(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),4.07(s,2H),2.20(d,J＝0.8Hz,3H),2.05(s,3H)。
实施例13化合物X13的合成
步骤一：将2-溴-4-羟甲基噻唑X13-1(1g,5.15mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(18mL)，向反应体系中加入4-溴苯酚(1.07g,6.18mmol)和碳酸铯(2.52g,7.73mmol)。反应液加热至150℃封管反应0.5小时。反应液冷却至室温后加水稀释(80mL)，乙酸乙酯萃取(3×50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得化合物X13-2(1.4g,4.89mmol,94.94％产率)。LCMS:[M+H]
+＝285.8,287.8。
步骤二：将中间体X13-2(4.7g,16.43mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，0℃下加入氢化钠(0.99g,24.64mmol)。0℃下搅拌30分钟后加入碘甲烷(1.53mL,24.64mmol)，0℃下反应1小时。加水淬灭(80mL)，乙酸乙酯萃取(3×50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得中间体X13-3(1.4g,4.66mmol,28.39％产率)。LCMS:[M+H]
+＝300.7,301.7。
步骤三：将中间体X13-3(1.3g,4.33mmol)溶于二氧六环(30mL)，加入联硼酸频那醇酯(1.65g,6.49mmol)、醋酸钾(1.28g,12.99mmol)和1,1’-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(0.32g,0.43mmol)。氮气保护下将反应液加热至110℃反应3小时。冷却至室温后硅藻土抽滤，滤液加水稀释(50mL)，乙酸乙酯萃取(3×50mL)。无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得中间体X13-4(1.47g,4.23mmol,97.75％产率)。LCMS:[M+H]
+＝347.9。
步骤四：将化合物Z1-3(250mg,0.67mmol)溶于二氧六环(4mL)和水(0.4mL)的混合溶液，向反应体系中加入中间体X13-4(464.42mg,1.337mmol)、磷酸钾(277.26mg,2.01mmol)和(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯基)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]氯化钯(52.55mg,0.07mmol)，反应液在100℃下微波反应1小时。将反应液冷却至室温后加水淬灭(30mL)，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得中间体X13-5。LCMS:[M+H]
+＝559.2。
步骤五：将中间体X13-5(120mg,0.22mmol)溶于吡啶(10mL)，加入丙烯酸(17.03mg,0.24mmol) 和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(102.94mg,0.537mmol)。将反应液加热至50℃反应18小时。冷却至室温后减压浓缩，加水稀释(20mL)，乙酸乙酯萃取(3×10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。粗品经制备薄层色谱纯化得中间体X13-6。LCMS:[M+H]
+＝613.1。
步骤六：将中间体X13-6(35mg,0.06mmol)溶于二氯甲烷中(2mL)，加入三氟乙酸(1mL)，室温搅拌2小时。加水稀释(20mL)，乙酸乙酯萃取(3×10mL)，加入饱和碳酸钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化得到化合物X13。LCMS:[M+H]
+＝512.9。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.83(s,1H),10.51(s,1H),7.97(s,1H),7.85(s,1H),7.40-7.36(m,2H),7.28(dd,J＝20.0,8.0Hz,2H),7.17(d,J＝8.0Hz,2H),7.04(s,1H),6.56(dd,J＝12.0,2.0Hz,1H),6.28(d,J＝20.0Hz,1H),5.75(d,J＝12.0Hz,1H),4.29(s,2H),4.07(s,2H),3.28(s,3H),2.05(s,3H)。
实施例14化合物X14的合成
步骤一：将化合物X14-1(2g,12.34mmol)溶于甲醇(50mL)，向反应体系中加入甲醇钠(1.33g,24.69mmol)。加热至50℃反应18小时。反应液冷却后加水稀释(100mL)，二氯甲烷萃取(100mL×3)，有机相加入饱和食盐水洗涤，减压浓缩后得中间体X14-2(1.6g,10.20mmol,82.62％产率)。LCMS:[M+H]
+＝158.0。
步骤二：将中间体X14-2(1.6g,10.15mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，向反应体系中加入4-溴苯酚X12-2(2.63g,15.23mmol)和碳酸铯(6.62g,20.32mmol)。反应液加热至130℃反应18小时。反应液冷却至室温后加水稀释(50mL)，乙酸乙酯萃取(3×50mL)。有机相加入饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得中间体X14-3(2g,4.15mmol,40.85％产率)。LCMS:[M+H]
+＝294.0。
步骤三：将中间体X14-3(2g,6.799mmol)溶于二氧六环(50mL)，加入联硼酸频那醇酯(2.07g,8.16mmol)、醋酸钾(2.00g,20.398mmol)和1,1’-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(0.50g,0.680mmol)。氮气保护下将反应液加热至110℃反应3小时。冷却至室温后硅藻土抽滤，滤液加水稀释(100mL)，乙酸乙酯萃取(3×100mL)。有机相加入饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得中间体X14-4(1.3g,3.810mmol,56.04％产率)。LCMS:[M+H]
+＝342.1。
步骤四：将中间体X14-4(684.54mg,2.01mmol)溶于二氧六环(15mL)和水(1.5mL)的混合溶液，向反应体系中加入化合物Z1-3(500mg,1.34mmol)、磷酸钾(851.67mg,4.01mmol)和(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯基)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]氯化钯(11.55mg,0.02mmol)，反应液在110℃下微波反应1小时。将反应液冷却至室温后加水淬灭(20mL)，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，有机相加入饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得中间体X14-5。LCMS:[M+H]
+＝553.4。
步骤五：将中间体X14-5(100mg,0.18mmol)溶于吡啶(1mL)，加入丙烯酸(13.04mg,0.18mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(86.72mg,0.45mmol)。将反应液加热至50℃反应18小时。冷却至室温后减压浓缩，加水稀释(10mL)，乙酸乙酯萃取(3×10mL)，有机相加入饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。粗品经制备薄层色谱纯化得中间体X14-6。LCMS:[M+H]
+＝607.6。
步骤六：将中间体X14-6(38mg,0.06mmol)溶于二氯甲烷中(2mL)，加入三氟乙酸(2mL)，室温 搅拌1小时。加水稀释(20mL)，二氯甲烷萃取(3×20mL)，有机相加入饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗品经制备高效液相色谱纯化得到化合物X14。LCMS:[M+H]
+＝507.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.81(s,1H),10.53(s,1H),7.99(s,1H),7.88(s,1H),7.84(t,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(m,5H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.57(dd,J＝16.0,10.1Hz,1H),6.28(d,J＝16.8Hz,1H),5.75(d,J＝12.0Hz,1H),4.29(s,2H),4.13(s,2H),3.31(s,3H),2.04(s,3H)。
实施例15化合物X15的合成
步骤一：将4-溴-2-氟苯酚X15-1(15g,78.53mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(150mL)，向反应体系中加入氢化钠(2.83g,117.80mmol)，0℃下搅拌30分钟，加入2-氟-6-甲基吡啶Z2-1(9.72mL,94.24mmol)。反应液加热至200℃反应3小时。反应液冷却至室温后加水稀释(80mL)，乙酸乙酯萃取(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得中间体X15-2(12.6g,44.66mmol,56.87％产率)。LCMS:[M+H]
+＝283.5。
步骤二：将中间体X15-2(2g,7.09mmol)溶于二氧六环(20mL)，加入联硼酸频那醇酯(3.60g,14.18mmol)、醋酸钾(2.09g,21.27mmol)和1,1’-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(0.52g,0.71mmol)。将反应液加热至90℃反应18小时。反应液冷却至室温后加水稀释(80mL)，乙酸乙酯萃取(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得中间体X15-3(2g,5.09mmol,71.79％产率)。LCMS:[M+H]
+＝330.0。
步骤三：将中间体X15-3(457.88mg,1.39mmol)溶于二氧六环(10mL)和水(1.0mL)的混合溶液，向反应体系中加入化合物Z1-3(260mg,0.70mmol)、碳酸钾(288.35mg,2.09mmol)和(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯基)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]氯化钯(54.62mg,0.07mmol)，反应液在100℃下微波反应1小时。反应液冷却至室温后加水稀释(50mL)，乙酸乙酯萃取(60mL)，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得中间体X15-4。LCMS:[M+H]
+＝541.2。
步骤四：将中间体X15-4(90mg,0.17mmol)溶于吡啶(5mL)，加入丙烯酸(0.37mL,0.18mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(79.79mg,0.42mmol)。将反应液加热至50℃反应18小时。反应液冷却至室温后加水稀释(40mL)，乙酸乙酯萃取(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得中间体X15-5。LCMS:[M+H]
+＝595.2。
步骤五：将中间体X15-5(70mg,0.12mmol)溶于二氯甲烷中(3mL)，加入三氟乙酸(2.5mL)，室温搅拌1.5小时。加水稀释(40mL)，二氯甲烷萃取(3×20mL)，有机相加入饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗品经制备高效液相色谱纯化得到化合物X15。LCMS:[M+H]
+＝495.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.86(s,1H),10.53(s,1H),8.36(s,1H),7.99(d,J＝11.4Hz,2H),7.88(s,1H),7.71(t,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝8.6Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),6.97(d,J＝7.4Hz,1H),6.79(d,J＝8.2Hz,1H),6.57(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H),6.28(dd,J＝17.2,1.8Hz,1H),5.78-5.72(m,1H),4.17(s,2H),2.22(s,3H),2.05(d,J＝18.0Hz,3H)。
实施例16化合物X16的合成
步骤一：将3-氯-4-甲基噻唑X16-1(3.66g,7.43mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(150mL)，向反应体系中加入4-溴-2-氟苯酚X15-1(15.70g,82.19mmol)和碳酸铯(26.78g,82.19mmol)。反应液加热至150℃反应3小时。反应液冷却至室温后加水稀释(200mL)，乙酸乙酯萃取(3×100mL)，有机相加入饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得化合物X16-2(5.6g,19.44mmol,70.94％产率)。LCMS:[M+H]
+＝289.8。
步骤二：将中间体X16-2(500mg,1.74mmol)溶于二氧六环(5mL)，加入联硼酸频那醇酯(661mg,2.60mmol)、醋酸钾(510.92mg,5.21mmol)和1,1’-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(141.71mg,0.17mmol)。将反应液加热至90℃反应3小时。反应液冷却至室温后加水稀释(100mL)，乙酸乙酯萃取(3×100mL)，有机相加入饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得中间体X16-3(490mg,0.89mmol,84.2％产率)。LCMS:[M+H]
+＝335.9。
步骤三：将中间体X16-3(220mg,0.59mmol)溶于二氧六环(2mL)和水(0.2mL)的混合溶液，向反应体系中加入化合物Z1-3(400mg,1.19mmol)、碳酸钾(243.99mg,1.76mmol)和(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯基)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]氯化钯(46.24mg,0.06mmol)，反应液在100℃下微波反应1小时。反应液冷却至室温后加水稀释(20mL)，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，有机相加入饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。粗品经制备薄层色谱纯化得中间体X16-4。LCMS:[M+H]
+＝547.2。
步骤四：将中间体X16-4(52mg,0.095mmol)溶于吡啶(3mL)，加入丙烯酸(8.23mg,0.12mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(45.59mg,0.24mmol)。将反应液加热至50℃反应3天。反应液冷却至室温后加水稀释(10mL)，乙酸乙酯萃取(3×10mL)，有机相加入饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得中间体X16-5。LCMS:[M+H]
+＝601.3。
步骤五：将中间体X16-5(20mg,0.03mmol)溶于二氯甲烷中(2mL)，加入三氟乙酸(1mL)，室温搅拌2小时。加水稀释(20mL)，乙酸乙酯萃取(3×10mL)，有机相加入饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗品经制备高效液相色谱纯化得到化合物X16。ES-API:[M+Na]
+＝523.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.88(s,1H),10.54(s,1H),7.99(s,1H),7.94(s,0.5H),7.84(s,0.5H),7.50-7.36(m,2.5H),7.27-7.10(m,2H),6.97-7.00(m,0.5H),6.75(s,1H),6.57(dd,J＝10.0Hz,16.8Hz,1H),6.28(dd,J＝16.8,1.6Hz,1H),5.76(dd,J＝10.0,1.6Hz,1H),4.13(s,2H),2.17(s,3H),2.05(d,J＝17.2Hz,3H)。
实施例17化合物X17的合成
步骤一：将4-氯-2-氟-1-碘苯X17-1(15.0g,58.62mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(150mL)，-78℃下向反应体系中加入二异丙基氨基锂(11.1mL,87.93mmol)，-78℃下反应3小时。将反应液缓慢倒入水中(80ml)，加入乙酸乙酯萃取(100mL)。有机相减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得中间体X17-2(9.3g,32.76mmol,55.89％产率)。LCMS:[M+H]
+＝284.7。
步骤二：将中间体X17-2(9.1g,31.99mmol)溶于甲酸(151.21mL,959.75mmol)，向反应体系中加入羟胺盐酸盐(2.45g,35.19mmol)，加热至95℃反应3小时。反应液冷却后倒入水中(5ml)，抽滤干燥得到中间体X17-3(8g)，粗品直接用于下一步。
步骤三：将中间体X17-3溶于N,N-二甲基甲酰胺，向反应体系中加入三氯氧磷，室温搅拌2小时。加入温水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。粗品硅胶柱层析分离纯化得到中间体X17-4(2.9g,10.30mmol,two steps产率42.84％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.22(dd,J＝8.6,7.2Hz,1H),7.43(dd,J＝8.6,0.8Hz,1H)。
步骤四：将中间体X17-4(700mg,2.49mmol)溶于三氟甲磺酸(7mL)，加入N-溴代丁二酰亚胺(442.68mg,2.49mmol)，室温搅拌18小时。反应液加水稀释(50mL)，乙酸乙酯萃取(60mL)。饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。粗品硅胶柱层析分离纯化得到中间体X17-5(700mg,1.94mmol,78.10％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.72–8.62(m,1H)。
步骤五：将中间体X17-5(6g,16.650mmol)溶于二氧六环(24mL)和水的混合溶液(4.8mL)，加入硼酸频那醇酯X17-6(3.12g,14.99mmol)、碳酸钾(6.90g,49.95mmol)和1,1’-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(1.22g,1.66mmol)。将反应液加热至90℃反应3小时。反应液冷却至室温后加水稀释(100mL)，乙酸乙酯萃取(100mL)，有机相加入饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得中间体X17-7(3.8g,12.08mmol,72.56％产率)。LCMS:[M+H]
+＝316.1。
步骤六：将中间体X17-7(2.5g,7.95mmol)溶于乙醇(50mL)，加入水合肼(0.97mL,19.87mmol)，加热至80℃反应1.5小时。反应液冷却至室温后，抽滤后浓缩滤液得到中间体X17-8(1.6g,4.89mmol,62.0％产率)。LCMS:[M+H]
+＝328.0。
步骤七：将中间体X17-8(1.6g,4.899mmol)溶于二氧六环(20mL)，加入二碳酸二叔丁酯(1.13mL, 4.90mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.06g,0.49mmol)，室温搅拌2小时。加水稀释(100mL)，乙酸乙酯萃取(100mL)，有机相加入饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得中间体X17-9(1.030g,2.41mmol,49.27％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.48(s,1H),8.26(s,1H),7.69(s,1H),7.14(s,2H),3.89(s,3H),1.67(s,9H)。
步骤八：将中间体X17-9(1g,2.34mmol)溶于二氧六环(40mL)和水(8mL)，加入硼酸频那醇酯化合物X17-10(1.646g,7.03mmol)、碳酸钾(971.64mg,7.03mmol)和1,1’-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(171.48mg,0.23mmol)。将反应液加热至110℃反应18小时。反应液冷却至室温后加水稀释(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得中间体X17-11(810mg,2.29mmol,97.67％产率)。LCMS:[M+H]
+＝354.0。
步骤九：将中间体X17-11(250mg,0.71mmol)溶于二氧六环(10mL)和水(2mL)，加入硼酸频那醇酯化合物X3-5(659.65mg,2.12mmol)、碳酸钾(292.95mg,2.12mmol)和(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯基)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]氯化钯(55.52mg,0.07mmol)。将反应液加热至100℃微波下反应1小时。反应液冷却至室温后加水稀释(40mL)，乙酸乙酯萃取(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得中间体X17-12。LCMS:[M+H]
+＝503.2。
步骤十：将中间体X17-12(400mg,0.80mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入三乙胺(0.332mL,2.39mmol)、4-二甲氨基吡啶(9.72mg,0.08mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.18mL,0.90mmol)，室温搅拌1小时。加水稀释(20mL)，二氯甲烷萃取(30mL)，有机相加入饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得中间体X17-13。LCMS:[M+H]
+＝603.4。
步骤十一：将中间体X17-13(190mg,0.32mmol)溶于吡啶(10mL)，加入丙烯酸(0.69mL,0.35mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(151.08mg,0.79mmol)。将反应液加热至50℃反应3天。反应液冷却至室温后加水稀释(50mL)，乙酸乙酯萃取(3×50mL)，有机相加入饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。粗品经制备薄层色谱纯化得中间体X17-14。LCMS:[M+H]
+＝658.2。
步骤十二：将中间体X17-14(200mg,0.31mmol)溶于二氯甲烷中(5mL)，加入三氟乙酸(4mL)，室温搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，二氯甲烷萃取(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗品经制备高效液相色谱纯化得到化合物X17。LCMS:[M+H]
+＝557.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.73(s,1H),10.53(s,1H),8.39(s,1H),8.08(s,1H),8.00(s,1H),7.92(s,1H),7.71(t,J＝7.8Hz,1H),7.39(s,1H),7.31(d,J＝7.4Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.08-6.96(m,3H),6.69(d,J＝8.2Hz,1H),6.57(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.28(dd,J＝17.0,1.8Hz,1H),5.76(dd,J＝10.2,1.8Hz,1H),4.19(s,2H),3.92(s,3H),2.30(s,3H),2.08(s,3H)。
实施例18化合物Z18的合成
步骤一：将中间体Z3-8(90mg,0.21mmol)溶于甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)，加入氧杂环丁烷-3-甲醛(19.44mg,0.23mmol)和氰基硼氢化钠(64.49mg,1.03mmol)，室温搅拌3小时。加水稀释(50mL)，二氯甲烷萃取(3×50mL)。有机相加入食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得中间体Z18-1。LCMS:[M+H]
+＝509.2。
步骤五：将中间体Z18-1(90mg,0.18mmol)溶于丙酮(2mL)，0℃下加入碳酸钾(1.06mL,0.53mmol)和丙烯酰氯(0.39mL,0.19mmol)，0℃下搅拌1小时。加水稀释(20mL)，乙酸乙酯萃取(3×20mL)。有机相加入食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。粗品经制备高效液相色谱纯化得到化合物Z18。LCMS:[M+H]
+＝563.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.92(s,1H),7.78-7.73(m,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(t,J＝7.6Hz,3H),7.03(d,J＝7.2Hz,1H),6.81(t,J＝9.6Hz,1H),6.15(dd,J＝16.8,2.2Hz,1H),5.93(s,1H),5.56(d,J＝12.4Hz,1H),4.44(dd,J＝7.8,6.1Hz,2H),4.12(t,J＝6.0Hz,2H),4.01(dd,J＝12.0,4.9Hz,5H),3.13-3.01(m,1H),2.35(d,J＝4.0Hz,3H)。
实施例19化合物X19的合成
步骤一：将化合物X15-3(1.63g,4.94mmol)、化合物Z3-4(800.0mg,3.29mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)和水(2mL)，加入磷酸钾(1.40g,6.58mmol)和1,1’-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(481.7mg,0.658mmol)，将反应体系脱氧置换氮气三次，加热至100℃反应1小时。反应液冷却至室温后加水稀释(20mL)，过滤后干燥滤饼得到中间体X19-1，粗品直接用于下一步。LCMS:[M+H]
+＝367.2。
步骤二：将中间体X19-1(500.0mg,1.36mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，加入N-碘代丁二酰亚胺(132.2mg,0.588mmol)和三氟乙酸(303.1uL,4.09mmol)，0℃下反应1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，加水稀释(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)。有机相加入饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体X19-2。LCMS:[M+H]
+＝493.1。
步骤三：将中间体X19-2(600.0mg,1.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)和水(4mL)，加入化合物Z2-13(240.3mg,1.10mmol)、磷酸钾(776.2mg,3.66mmol)和四三苯基膦钯(140.8mg,0.123mmol)。将反应体系脱氧置换氮气三次，加热至90℃反应1小时。反应液冷却至室温后加水稀释(50mL)，乙酸乙酯萃取(3×50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得中间体X19-3。LCMS:[M+H]
+＝458.3。
步骤四：将中间体X19-3溶于丙酮(1mL)和水(0.5mL)，加入碳酸钾(90.6mg,0.656mmol)，0℃下滴加丙烯酰氯(19.8mg,0.219mmol,17.8uL)的丙酮溶液(1mL)，0℃下搅拌1小时。加水稀释(10mL)，乙酸乙酯萃取(3×10mL)。有机相加入食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。粗品经制备高效液相色谱纯化得到化合物X19。LCMS:[M+H]
+＝512.0。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d
6)δ10.18(s,1H),8.49(d,J＝4.9Hz,1H),7.92(s,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(t,J＝8.3Hz,1H),7.29(d,J＝11.1Hz,1H),7.23-7.09(m,4H),6.50-6.36(m,1H),6.31-6.20(m,1H),5.75(d,J＝10.1Hz,1H),3.95(s,3H),2.43(s,3H)
实施例20化合物X20的合成
步骤一：将化合物Z3-4(500.0mg,2.06mmo)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入N-氯代丁二酰亚胺(274.7mg,2.06mmol)，加热至60℃反应12小时。加水稀释(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)。有机相加入饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得粗品X20-1(500.0mg)。LCMS:[M+H]
+＝ 276.9/278.9。
步骤二：将中间体X20-1(500.0mg,1.80mmol)和硼酸化合物X20-2(400.1mg,1.80mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)和水(1mL)，加入氟化铯(547.4mg,3.60mmol)，氮气保护下加入1,1’-双二叔丁基膦二茂铁二氯化钯(117.4mg,0.180mmol)，加热至90℃反应1小时。加水稀释(40mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)。有机相加入饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体X20-3。LCMS:[M+H]
+＝375.1。
步骤三：将中间体X20-3(150.0mg,0.4mmol)和化合物Z2-13(105.2mg,0.48mmol)溶于二氧六环(5mL)和水(1mL)，加入碳酸钾(110.6mg,0.8mmol)。氮气保护下加入(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯基)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]磺酸钯(33.9mg,0.04mmol)，加热至120℃反应12小时。反应液冷却至室温后加水稀释(10mL)，乙酸乙酯萃取(3×10mL)。有机相加入饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得中间体X20-4。LCMS:[M+H]
+＝432.1。
步骤四：将中间体X20-4(30.0mg,69.5umol)溶于丙酮(2mL)，加入碳酸钾(28.8mg,0.209mmol)，0℃下滴加丙烯酰氯(6.29mg,69.5umol)的丙酮溶液(1mL)，0℃下搅拌1小时。加水稀释(10mL)，乙酸乙酯萃取(3×10mL)。有机相加入食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。粗品经制备高效液相色谱纯化得到化合物X20。LCMS:[M+H]
+＝485.9。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),8.44(br s,1H),7.96(s,1H),7.57(d,J＝8.6Hz,2H),7.37(s,1H),7.30-7.20(m,3H),6.81(s,1H),6.47-6.35(m,1H),6.29-6.18(m,1H),5.74(d,J＝9.8Hz,1H),3.96(s,3H),3.90(s,3H),2.43(s,3H)。
实施例21化合物Z21的合成
步骤一：将化合物Z21-1(500mg,3.03mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，加入草酰氯(0.26mL,3.03mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.002mL,0.03mmol)。30℃下搅拌2小时，反应体系直接用于下一步。
步骤二：将化合物Z18-1(120mg,0.27mmol)溶于二氯甲烷(24mL)，加入上一步制备的酰氯溶液(0.54mL,0.33mmol)和三乙胺(0.11mL,0.82mmol)，0℃下反应1小时。加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释，有机相饱和食盐水洗涤，减压浓缩。粗品经制备高效液相色谱纯化，得到化合物Z21。LCMS:[M+H]
+＝550.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.32(s,1H),9.76(s,1H),7.96(s,1H),7.79–7.71(m,1H),7.59(d,J＝8.6Hz,2H),7.34–7.29(m,2H),7.18–7.12(m,4H),7.03(d,J＝7.4Hz,1H),6.82(d,J＝8.2Hz,1H),6.77–6.68(m,1H),6.44(d,J＝15.2Hz,1H),3.97–3.91(m,5H),2.80(d,J＝2.2Hz,7H),2.36(s,3H)。
实施例22化合物X22的合成
步骤一：将化合物Z3-4(400.0mg,1.65mmol)和硼酸X22-1(398.9mg,1.97mmol)溶于N,N-二甲基 甲酰胺(6mL)和水(2mL)，加入氟化铯(500.0mg,3.29mmol)。氮气保护下加入1,1’-双二叔丁基膦二茂铁二氯化钯(107.3mg,164.6umol)，加热至95℃反应2小时。反应液冷却后加水稀释(20mL)，乙酸乙酯萃取(3×10mL)。有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体X22-2(250.0mg,780.4umol,47.42％产率)。LCMS:[M+H]
+＝321.0。
步骤二：将中间体X22-2(150.0mg,468.3umol)溶于二氯甲烷(4mL)，0℃下加入N-碘代丁二酰亚胺(105.4mg,468.3umol)和三氟乙酸(160.2mg,1.40mmol)。反应体系在0℃下搅拌2小时。加水稀释(20mL)，二氯甲烷萃取(3×10mL)。有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得到中间体X22-3。LCMS:[M+H]
+＝447.0。
步骤三：将中间体X22-3(200.0mg,448.2umol)和化合物Z2-13(147.3mg,672.3umol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)和水(1mL)，加入磷酸钾(190.3mg,896.4umol)和四三苯基膦钯(51.8mg,44.8umol)，加热至90℃反应1小时。反应液冷却后加水稀释(20mL)，乙酸乙酯萃取(3×10mL)。有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体X22-4。LCMS:[M+H]
+＝412.1。
步骤四：将中间体X22-4(100.0mg,243.0umol)溶于丙酮(2mL)，加入碳酸钾(0.5M in water,1.46mL)。0℃下滴加丙烯酰氯(22.0mg,243.0umol)，0℃下反应1小时。减压浓缩除去溶剂，粗品经制备高效液相色谱纯化得到化合物X22。LCMS:[M+H]
+＝466.2。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d
6)δ10.10(s,1H),7.92(s,1H),7.86-7.78(m,3H),7.51(d,J＝8.7Hz,2H),7.37(d,J＝2.3Hz,1H),7.31(dd,J＝1.5,8.4Hz,1H),7.20(dd,J＝2.4,8.9Hz,1H),7.13(d,J＝8.7Hz,2H),6.45-6.33(m,1H),6.26-6.13(m,1H),5.78-5.68(m,1H),3.98(s,3H),3.89(s,3H)
实施例23化合物Z23的合成
步骤一：将化合物Z3-4(500mg,2.05mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)和水(4mL)，加入硼酸酯Z6-3(770mg,2.40mmol)、碳酸钾(852mg,6.17mmol)和1,1’-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(150mg,0.20mmol)，加热至90℃反应2小时。反应液冷却后加水稀释(80mL)，乙酸乙酯萃取(3×50mL)。有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体Z23-1(330mg,0.95mmol,46.34％产率)。LCMS:[M+H]
+＝349.2。
步骤二：将中间体Z23-1(300mg,0.86mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，0℃下加入N-碘代丁二酰亚胺(232mg,1.03mmol)和三氟乙酸(294mg,2.58mmol)。反应体系室温下搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠淬灭(80mL)，二氯甲烷萃取(3×50mL)。有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得到中间体Z23-2。LCMS:[M+H]
+＝475.0。
步骤三：将中间体Z23-2(400mg,0.84mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)和水(3mL)，加入硼酸酯Z2-13(277mg,1.26mmol)、磷酸钾(537mg,2.53mmol)和四三苯基膦钯(97mg,0.08mmol)，加热至90℃反应1小时。反应液冷却后加水稀释(80mL)，乙酸乙酯萃取(3×50mL)。有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体Z23-3。LCMS:[M+H]
+＝440.2。
步骤四：将中间体Z23-4(150mg,0.34mmol)溶于丙酮(5mL)，0℃下加入碳酸钾(2.0mL,1.0mmol, 0.5mol/L水溶液)和丙烯酰氯(0.54mL,0.27mmol,0.5mol/L丙酮溶液)，0℃下反应1小时。减压浓缩除去溶剂，粗品经制备高效液相色谱纯化得到化合物Z23。LCMS:[M+H]
+＝494.2。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d
6)δ10.15(s,1H),8.48(d,J＝4.8Hz,1H),7.91(s,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.24(d,J＝8.4Hz,2H),7.19-7.11(m,3H),6.42(dd,J
-＝16.0,10.0Hz,1H),6.24(d,J＝16.0Hz,1H),5.74(d,J＝12.0Hz,1H),3.96(s,3H),2.42(s,3H)。
实施例24化合物Z24的合成
步骤一：将中间体Z3-7(150mg,0.31mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)和水(0.7mL)，加入硼酸酯X17-10(148.40mg,0.63mmol)、磷酸钾(212mg,0.95mmol)和四三苯基膦钯(115mg,0.06mmol)，加热至90℃反应1.5小时。反应液冷却后加水稀释(100mL)，乙酸乙酯萃取(3×100mL)。有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。粗品经制备薄层色谱纯化得到中间体Z24-1。LCMS:[M+H]
+＝454.0。
步骤二：将中间体Z24-1(60mg,0.13mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，0℃下加入三乙胺(0.02mL,0.13mmol)和丙烯酰氯(11.97mg,0.5mol/L)，室温下反应2小时。加水淬灭(15mL)，二氯甲烷萃取(3×15mL)，机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。粗品经制备高效液相色谱纯化得到化合物Z24。LCMS:[M+H]
+＝508.0。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.62(s,1H),8.44(s,1H),8.04(d,J＝9.9Hz,2H),7.93(s,1H),7.72(t,J＝7.8Hz,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),7.08(d,J＝8.6Hz,2H),7.01(d,J＝7.3Hz,1H),6.78(d,J＝8.2Hz,1H),6.59(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.29(dd,J＝17.0,1.8Hz,1H),5.83-5.72(m,1H),3.87(s,3H),2.32(s,3H),2.01(s,3H)。
实施例25化合物Z25的合成
步骤一：将化合物Z3-4(300mg,1.23mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和水(2mL)，加入硼酸酯Z1-2(1.15g,3.70mmol)、碳酸钾(11.62mg,3.70mmol)和1,1’-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(90.29mg,0.12mmol)，加热至90℃反应2小时。反应液冷却后加水稀释(50mL)，乙酸乙酯萃取(3×20mL)。有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体Z25-1(200mg,0.534mmol,43.23％产率)。LCMS:[M+H]
+＝338.2。
步骤二：将中间体Z25-1(200mg,0.59mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入N-碘代丁二酰亚胺(147mg,0.65mmol)和三氟乙酸(202.77mg,1.78mmol)。反应体系室温下搅拌1小时。加水稀释(20mL)，二氯甲 烷萃取(3×20mL)。有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得到中间体Z25-2。LCMS:[M+H]
+＝464.0。
步骤三：将中间体Z25-2(250mg,0.54mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和水(2mL)，加入硼酸酯Z2-13(177.34mg,0.81mmol)、磷酸钾(343.63mg,1.62mmol)和四三苯基膦钯(62.36mg,0.05mmol)，加热至90℃反应1小时。反应液冷却后加水稀释(20mL)，二氯甲烷萃取(3×20mL)。有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体Z25-3。LCMS:[M+H]
+＝429.2。
步骤四：将中间体Z25-3(80mg,0.19mmol)溶于丙酮(5mL)，0℃下加入碳酸钾(1.12mL,0.56mmol,0.5mol/L水溶液)和丙烯酰氯(0.37mL,0.19mmol,0.5mol/L丙酮溶液)，0℃下反应1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭(10mL)，乙酸乙酯萃取(3×10mL)。有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，粗品经制备高效液相色谱纯化得到化合物Z25。LCMS:[M+H]
+＝483.5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.12(s,1H),8.14(s,2H),7.91(s,1H),7.54(dd,J＝8.0,6.0Hz,4H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.09(d,J＝8.4Hz,2H),6.41(dd,J＝16.0,10.0Hz,1H),6.23(dd,J＝16.0,2.0Hz,1H),5.74(d,J＝10.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.63-3.37(m,4H),2.00-1.66(m,4H)。
实施例26化合物Z26的合成
步骤一：将化合物Z3-4(600mg,2.469mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)和水(4mL)，加入硼酸酯Z26-1(3.201g,9.87mmol)、氟化铯(1.0g,7.41mmol)和1,1’-双二叔丁基膦二茂铁二氯化钯(180.62mg,0.23mmol)，加热至90℃反应2小时。反应液冷却后加水稀释(50mL)，乙酸乙酯萃取(3×50mL)。有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体Z26-2(730mg,2.026mmol,82.06％产率)。LCMS:[M+H]
+＝361.2。
步骤二：将中间体Z26-2(200mg,0.61mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入N-碘代丁二酰亚胺(137.35mg,0.61mmol)和三氟乙酸(0.13mL,1.7mmol)。反应体系室温下搅拌1小时。加水稀释(20mL)，二氯甲烷萃取(3×20mL)。有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得到中间体Z26-3。LCMS:[M+H]
+＝487.0。
步骤三：将中间体Z26-3(200mg,0.41mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)和水(5mL)，加入硼酸酯Z2-13(135.17mg,0.62mmol)、磷酸钾(261.90mg,1.23mmol)和四三苯基膦钯(47.53mg,0.04mmol)，加热至90℃反应1小时。反应液冷却后加水稀释(50mL)，乙酸乙酯萃取(3×50mL)。有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体Z26-4。LCMS:[M+H]
+＝452.2。
步骤四：将中间体Z26-4(140mg,0.31mmol)溶于丙酮(5mL)，0℃下加入碳酸钾(1.86mL,0.93mmol,0.5mol/L水溶液)和丙烯酰氯(0.43mL,0.22mmol,0.5mol/L丙酮溶液)，0℃下反应1小时。加水稀释(20mL)，乙酸乙酯萃取(3×20mL)。有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，粗品经制备高效液相色谱纯化得到化合物Z26。LCMS:[M+H]
+＝506.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ 10.78(s,1H),10.14(s,1H),8.42-8.35(m,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,1H),8.05(d,J＝8.2Hz,2H),7.93(s,1H),7.88-7.81(m,1H),7.57(d,J＝8.6Hz,2H),7.41(d,J＝8.2Hz,2H),7.16(dd,J＝6.9,5.2Hz,1H),7.12(d,J＝8.6Hz,2H),6.41(dd,J＝16.8,10.0Hz,1H),6.23(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.74(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),3.95(s,3H)。
实施例27化合物Z27的合成
步骤一：将化合物Z3-4(300mg,1.23mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和水(2mL)，加入硼酸酯Z4-2(616.9mg,1.85mmol)、氟化铯(511.73mg,3.70mmol)和1,1’-双二叔丁基膦二茂铁二氯化钯(90.31mg,0.12mmol)，加热至90℃反应1小时。反应液冷却后加水稀释(50mL)，乙酸乙酯萃取(3×50mL)。有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体Z27-1(150mg,0.41mmol,32.90％产率)。LCMS:[M+H]
+＝370.1。
步骤二：将中间体Z27-1(150mg,0.406mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入N-碘代丁二酰亚胺(100.50mg,0.45mmol)和三氟乙酸(138.9mg,1.22mmol)。反应体系室温下搅拌1小时。加水稀释(20mL)，二氯甲烷萃取(3×20mL)。有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得到中间体Z27-2。LCMS:[M+H]
+＝496.0。
步骤三：将中间体Z27-2(180mg,0.36mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和水(2mL)，加入硼酸酯Z2-13(94.61mg,0.43mmol)、磷酸钾(231.42mg,1.09mmol)和四三苯基膦钯(42.00mg,0.04mmol)，加热至90℃反应1小时。反应液冷却后加水稀释(20mL)，二氯甲烷萃取(3×20mL)。有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体Z27-3。LCMS:[M+H]
+＝459.2。
步骤四：将中间体Z27-3(100mg,0.217mmol)溶于丙酮(3mL)，0℃下加入碳酸钾(1.3mL,0.651mmol,0.5mol/L水溶液)和丙烯酰氯(0.43mL,0.22mmol,0.5mol/L丙酮溶液)，0℃下反应1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭(10mL)，乙酸乙酯萃取(3×10mL)。有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，粗品经制备高效液相色谱纯化得到化合物Z27。LCMS:[M+H]
+＝515.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.15(s,1H),8.72(t,J＝6.0Hz,1H),8.15-7.78(m,3H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),6.42(dd,J＝16.0,10.0Hz,1H),6.24(dd,J＝16.0,2.0Hz,1H),5.74(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.64(dd,J＝24.0,6.0Hz,2H),2.37-2.11(m,4H),1.76(dd,J＝10.0,4.0Hz,1H),1.52(dd,J＝18.0,8.8Hz,1H)。
实施例28化合物X28的合成
步骤一：将中间体Z3-3(1.5g,9.14mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，加入N-碘代丁二酰亚胺(2.06g,9.14mmol)，加热至60℃反应18小时。冷却至室温后抽滤，滤饼真空干燥得到中间体X28-1(1.3g,4.48mmol,49.05％产率)。LCMS:[M+H]
+＝291.0。
步骤四：将中间体X28-1(500mg,1.72mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入N-溴代丁二酰亚胺(307mg,1.72mmol)和三氟乙酸(590mg,5.17mmol)。室温搅拌1小时，将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液(10ml)，加入乙酸乙酯萃取(3×10mL)。有机相加入饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得到中间体X28-2(510mg,1.12mmol,64.95％产率)。ES-API:[M-H]
+＝366.9。
步骤五：将中间体X28-2(350mg,0.949mmol)和炔基化合物X28-3(281.98mg,1.42mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和水(2mL)，加入碘化亚铜(181mg,0.95mmol)、三乙胺(1.3mL,9.49mmol)和四三苯基膦钯(147.62mg,0.19mmol)。加热至90℃反应1小时。冷却至室温后加入甲醇稀释(3mL)，收集固体，真空干燥得到中间体X28-4。LCMS:[M+H]
+＝440.8。
步骤六：将中间体X28-4(187mg,0.426mmol)和硼酸酯Z2-13(112.48mg,0.511mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和水(1mL)，加入氯[(正丁基二(1-金刚烷基)膦)-2-(2-氨基联苯)]钯(28.5mg,0.04mmol)和碳酸钾(117mg,0.85mmol)。反应体系加热至100℃反应1小时。冷却至室温后将反应液倒入水中(30mL)，加入乙酸乙酯萃取(3×30mL)。有机相加入饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗品经制备高效液相色谱纯化得到中间体X28-5。LCMS:[M+H]
+＝452.3。
步骤七：将中间体X28-5(50mg,0.11mmol)溶于丙酮(3mL)，0℃下加入碳酸钾(0.665mL,0.33mmol,0.5mol/L水溶液)和丙烯酰氯(0.18mL,0.09mmol,0.5mol/L丙酮溶液)，0℃下反应1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭(10mL)，乙酸乙酯萃取(3×10mL)。有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，粗品经制备高效液相色谱纯化得到化合物X28。LCMS:[M+H]
+＝506.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.29(s,1H),8.00(s,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.79(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(t,J＝8.4Hz,1H),6.47(dd,J＝16.0,10.1Hz,1H),6.29(dd,J＝16.0,2.0Hz,1H),5.78(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),3.99(s,3H),3.90(s,6H)。
实施例29化合物X29的合成
步骤一：将中间体X28-2(500mg,1.39mmol)和炔基化合物X29-1(329.69mg,2.03mmol)溶于N,N- 二甲基甲酰胺(15mL)，加入碘化亚铜(129.05mg,0.68mmol)、三乙胺(0.565mL,4.06mmol)和二三苯基膦二氯化钯(105.44mg,0.14mmol)。加热至90℃微波反应1小时。冷却至室温后加入甲醇稀释(3mL)，抽滤，滤饼真空干燥得到中间体X29-2。LCMS:[M+H]
+＝405.0。
步骤二：将中间体X29-2(200mg,0.50mmol)和硼酸酯Z2-13(217.33mg,0.992mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)和水(0.2mL)，加入氯[(正丁基二(1-金刚烷基)膦)-2-(2-氨基联苯)]钯(33.16mg,0.050mmol)和碳酸钾(137.09mg,0.99mmol)。反应体系加热至110℃反应1小时。冷却至室温后粗品经制备高效液相色谱纯化得到中间体X29-3。LCMS:[M+H]
+＝416.1。
步骤三：将中间体X29-3(60mg,0.14mmol)溶于丙酮(3mL)，0℃下加入碳酸钾(0.87mL,0.43mmol)和丙烯酰氯(0.20mL,0.10mmol)，0℃下反应1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭(10mL)，乙酸乙酯萃取(3×10mL)。有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，粗品经制备高效液相色谱纯化得到化合物X28。LCMS:[M+H]
+＝470.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.34(s,1H),7.96(s,1H),7.80(q,J＝8.4Hz,4H),6.71(d,J＝2.0Hz,2H),6.56(s,1H),6.48(dd,J＝16.8,10.1Hz,1H),6.28(d,J＝17.0Hz,1H),5.77(d,J＝12.0Hz,1H),3.97(s,3H),3.77(s,6H)。
实施例30化合物X30的合成
步骤一：将化合物X30-1(3g,11.53mmol)、一水合乙酸铜(3.45g,17.30mmol)和吡啶(2.287mL,27.67mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)，加入三甲基环三硼氧烷(1.627mL,11.53mmol)，氧气氛围下加热至100℃下反应。冷却至室温后将反应液倒入水中(50mL)，加入乙酸乙酯萃取(3×25mL)，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体X30-2(2.5g,9.12mmol,79.09％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.83–7.63(m,4H),2.69(s,3H),2.55(m,1H),1.48(m,1H),1.20–0.98(m,2H),0.95–0.79(m,1H)。
步骤二：将中间体X30-2(1g,3.65mmol)溶于二氧六环(5mL)和水(1mL)，加入硼酸酯化合物X30-3(1.73g,3.65mmol)、1,1’-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(18.5mg,0.03mmol)和碳酸钾(1.5g,10.95mmol)，加热至90℃反应4小时。冷却至室温后抽滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体X30-4(1.3g,2.4mmol,65.75％产率)。LCMS:[M+H]
+＝542.3。
步骤三：将中间体X30-4(100mg,0.18mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三氟乙酸(1mL)，室温反应1小时。减压浓缩除去溶剂后加入二氯甲烷稀释(50mL)，饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩得到中间体X30-5(63mg,0.18mmol,99.95％产率)。LCMS:[M+H]
+＝342.1。
步骤四：将中间体X30-5(693mg,2.03mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，0℃下加入三氟乙酸(0.45mL,6.09mmol)和N-碘代丁二酰亚胺(456mg,2.03mmol)。室温搅拌1小时，将反应液倒入水中(50mL)，二氯甲烷萃取(3×25mL)，无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体X30-6。LCMS:[M+H]
+＝468.0。
步骤五：将中间体X30-6(200mg,0.4mmol)和硼酸酯Z2-13(144mg,0.64mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)和水(0.5mL)，加入磷酸钾(272mg,0.64mmol)和四三苯基膦钯(50mg,0.08mmol)。反 应体系加热至90℃反应2小时。冷却至室温后加水淬灭(10mL)，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体X30-7。LCMS:[M+H]
+＝433.1。
步骤六：将中间体X30-7(121mg,0.28mmol)溶于丙酮(8mL)和水(1mL)，加入碳酸钾(116mg,0.84mmol)和丙烯酰氯(25mg,0.28mmol)，0℃下反应1小时。加水稀释(20mL)，二氯甲烷萃取(3×10mL)。有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，粗品经制备高效液相色谱纯化得到化合物X28。LCMS:[M+H]
+＝487.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.28(s,1H),8.22(s,1H),7.71(dd,J＝16.0,8.0Hz,4H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),6.43(dd,J＝16.0,12Hz,1H),6.27(dd,J＝16.0,2.0Hz,1H),5.96(s,1H),5.77(dd,J＝12.0,2.0Hz,1H),3.60(s,3H),2.75-2.69(m,1H),2.52(s,3H),1.19-1.15(m,1H),1.08-1.01(m,1H),0.88(m,2H)。
实施例31化合物X31的合成
步骤一：将化合物X31-1(19g,119.07mmol)溶于乙腈(200mL)，加入N-溴代丁二酰亚胺(21.19g,119.07mmol)，室温搅拌18小时。将反应液倒入冰水中(200mL)，过滤，滤饼真空干燥得到中间体X31-2(25g,104.8mmol,88.0％产率)。LCMS:[M+H]
+＝237.9,239.9。
步骤二：将中间体X31-2(20g,83.87mmol)溶于二氯甲烷(200mL)，0℃下加入4-二甲氨基吡啶(1.02g,8.39mmol)、二碳酸二叔丁酯(23.12mL,100.64mmol)和三乙胺(34.97mL,251.60mmol)，室温搅拌3小时。将反应液倒入水中(500mL)，加入二氯甲烷萃取(3×200mL)。有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，粗品经制备高效液相色谱纯化得到化合物X31-3(20.5g,60.55mmol,72.19％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.79(s,1H),3.85(s,1H),1.52(s,9H)。
步骤三：将中间体X31-3(10g,29.54mmol)溶于二氧六环(100mL)和水(20mL)，加入硼酸酯化合物X31-4(7.36g,29.53mmol)、1,1’-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(2.41g,2.95mmol)和碳酸钾(12.25g,88.61mmol)，加热至70℃反应3小时。冷却至室温后加水稀释(200mL)，乙酸乙酯萃取(3×300mL)，无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体X31-5(9.0g,23.64mmol,80.0％产 率)。ES-API:[M+Na]
+＝403.0。
步骤四：将中间体X31-5(6g,15.76mmol)溶于二氧六环(250mL)和水(50mL)，加入硼酸酯化合物Z3-5(5.88g,18.91mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.21g,0.26mmol)和碳酸钾(6.53g,47.27mmol)，加热至100反应1小时。冷却至室温后加水稀释(100mL)，乙酸乙酯萃取(3×100mL)，无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体X31-6(5g,6.61mmol,41.94％产率)。LCMS:[M+H]
+＝530.2。
步骤五：将中间体X31-6(4g,7.56mmol)溶于二氯甲烷(80mL)，加入三氟乙酸(20mL,261.18mmol)，室温搅拌2小时。减压浓缩除去溶剂后加入二氯甲烷稀释(100mL)，饱和碳酸氢钠洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体X31-7(2.1g,4.89mmol,64.7％产率)。LCMS:[M+H]
+＝430.2。
步骤六：将中间体X31-7(4g,9.315mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，0下加入N-溴代丁二酰亚胺(1.66g,9.32mmol)。室温搅拌1小时，加入二氯甲烷稀释(50mL)，饱和碳酸氢钠洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩得到中间体X31-8(4.8g,8.97mmol,96.2％产率)。LCMS:[M+H]
+＝508.0,510.0。
步骤七：将中间体X31-8(4.7g,9.25mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，加入碳酸铯(21.09g,64.72mmol)和2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(13.11mL,110.95mmol)，加热至110℃反应18小时。冷却至室温后加水稀释(100mL)，乙酸乙酯萃取(3×50mL)，无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体X31-9(2.5g,4.19mmol,45.3％产率)。LCMS:[M+H]
+＝596.2,598.2。
步骤八：将中间体X31-9(2.2g,3.69mmol)溶于甲醇(50mL)和水(25mL)，加入氢氧化锂(0.77g,18.44mmol)，加热至70反应8小时。冷却至室温后加水稀释(100mL)，加入乙酸调节pH至7，乙酸乙酯萃取(3×50mL)。无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到中间体X31-10(2g,3.43mmol,93.10％产率)。LCMS:[M+H]
+＝580.0,582.0。
步骤九：将中间体X31-10(2g,3.43mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，加入氯化铵(0.46g,8.59mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(1.96g,5.15mmol)和二异丙基乙基胺(2.270mL,13.74mmol)，室温搅拌18小时。将反应液倒入水中(50mL)，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，有机相饱和氯化铵洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到中间体X31-11(1.94g,3.17mmol,92.4％产率)。LCMS:[M+H]
+＝581.2,583.2。
步骤十：将中间体X31-11(1.94g,3.34mmol)溶于乙酸(30mL)，加热至105℃反应3小时。冷却至室温后加水稀释(20mL)，加入碳酸氢钠调节pH至7，乙酸乙酯萃取(3×20mL)。无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到中间体X31-12(1.3g,2.51mmol,75.1％产率)。LCMS:[M+H]
+＝517.0,519.0。
步骤十一：将中间体X31-12(600mg,1.16mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，加入四丁基锡(0.48mL,3.48mmol)和四三苯基膦钯(134mg,0.12mmol)，加热至140℃微波反应1小时。冷却至室温后加水稀释(50mL)，乙酸乙酯萃取(3×10mL)，有机相饱和氯化铵洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体X31-13(240mg,0.42mmol,36.2％产率)。LCMS:[M+H]
+＝453.2。
步骤十二：将中间体X31-13(240mg,0.42mmol)溶于三氯氧磷(10mL)，加热至110反应2小时。冷却至室温后减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体X31-14。LCMS:[M+H]
+＝471.2。
步骤十三：将中间体X31-14(195mg,0.33mmol)溶于异丙醇(15mL)，加入氨水(6mL,155.8mmol)，加热至145℃封管反应72小时。冷却至室温后减压浓缩，粗品经制备高效液相色谱纯化得到中间体X31-15。LCMS:[M+H]
+＝452.2。
步骤十四：将中间体X31-15(110mg,0.24mmol)溶于乙醇(20mL)和水(2mL)，加入铁粉(136.05mg,2.40mmol)和氯化铵(130.32mg,2.40mmol)，加热至65反应1小时。趁热过滤，滤液浓缩。粗品溶于乙酸乙酯(20mL)，加水洗涤(2×10mL)，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得到中间体X31-16。LCMS:[M+H]
+＝422.1。
步骤十五：将中间体X31-16(100mg,0.17mmol)溶于丙酮(10mL)和水(0.5mL)，加入碳酸钾(69mg,0.51mmol)和丙烯酰氯(1.7mL,0.17mmol,0.1mmol/mL丙酮溶液)，0下反应1小时。加水稀释(15mL)，乙酸乙酯萃取(3×10mL)。无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，粗品经制备高效液相色谱纯化得到化合物X31。LCMS:[M+H]
+＝476.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.12(s,1H),7.79-7.70(m,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.49(d,J＝4.0Hz,1H),7.29-7.22(m,2H),7.12-7.04(m,5H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H), 6.77(d,J＝8.0Hz,1H),6.42(m,1H),6.24(dd,J＝16.0,2.0Hz,1H),5.74(dd,J＝12.0,2.0Hz,1H),5.51(s,2H),2.40(s,3H),2.34(s,3H)。
实施例32化合物X32的合成
步骤一：将化合物X32-1(10g,74.55mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，加入N-碘代丁二酰亚胺(16.77g,74.55mmol)，加热至60℃反应18小时。反应液冷却后加水稀释(200mL)，乙酸乙酯萃取(3×300mL)。有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到中间体X32-2(7g,23.96mmol,32.14％产率)。LCMS:[M+H]
+＝260.9。
步骤二：将中间体X32-2(7g,26.92mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，0℃下加入碳酸铯(8.77g,26.92mmol)和碘甲烷(1.6ml,25.57mmol)。0℃下反应3小时，加水稀释(100mL)，乙酸乙酯萃取(3×100mL)。有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到中间体X32-3(4.7g,16.29mmol,60.52％产率)。LCMS:[M+H]
+＝274.9。
步骤三：将中间体X32-3(2.5g,9.12mmol)溶于4-甲氧基苄醇(25mL,201.38mmol)，加入1,10-菲罗啉(330mg,1.82mmol)、碘化亚铜(174mg,0.91mmol)和碳酸铯(5.9g,18.24mmol)，加热至100℃反应18小时。反应液冷却后加水稀释(100mL)，乙酸乙酯萃取(3×100mL)。有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体X32-4(550mg,1.90mmol,20.8％产率)。LCMS:[M+H]
+＝285.0。
步骤四：将中间体X32-4(540mg,1.90mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入N-碘代丁二酰亚胺(470mg,2.09mmol)和三氟乙酸(0.42mg,5.70mmol)，室温搅拌1小时。加水稀释(20mL)，乙酸乙酯萃取(3×50mL)。有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体X32-5。LCMS:[M+H]
+＝410.9。
步骤五：将中间体X32-5(100mg,0.24mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和水(1mL)，加入硼酸酯化合物Z2-13(80mg,0.37mmol)、磷酸钾(55mg,0.72mmol)和四三苯基膦钯(28mg,0.02mmol)，加热至90℃反应1小时。反应液冷却后加水稀释(20mL)，乙酸乙酯萃取(3×20mL)。有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体X32-6。LCMS:[M+H]
+＝376.1。
步骤六：将中间体X32-6(25mg,0.07mmol)溶于丙酮(5mL)，0℃下加入碳酸钾(0.4mL,0.20mmol,0.5mol/L水溶液)和丙烯酰氯(0.14mL,0.07mmol,0.5mol/L丙酮溶液)，0℃下反应1小时。将反应液倒入碳酸氢钠溶液中，加入乙酸乙酯萃取(3×10mL)。有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，粗品经制备高效液相色谱纯化得到化合物X32。LCMS:[M+H]
+＝430.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.33(s,1H),8.07(s,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.08(d,J＝8.0Hz,2H),6.78(d,J＝8.0Hz,2H),6.39(m,4H),5.79(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),4.65(s,2H),3.71(s,3H),3.54(s,3H)。
实施例33化合物X33的合成
步骤一：将化合物X32-1(50g,372.74mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(500mL)，加入N-溴代丁二酰亚胺(66.34g,372.74mmol)，加热至60℃反应18小时。冷却至室温后加水稀释(100mL)，乙酸乙酯萃取(6×500mL)。有机相加入5％氯化锂溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到中间体X33-1(17g,44.69mmol,11.99％产率)。LCMS:[M+H]
+＝212.9。
步骤二：将中间体X33-1溶于N,N-二甲基甲酰胺，加入碳酸铯和碘甲烷，0℃下反应3小时。加水稀释(200mL)，乙酸乙酯萃取(6×200mL)。有机相加入5％氯化锂溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体X33-2(2.7g,9.16mmol,32.51％产率)。LCMS:[M+H]
+＝228.9。
步骤三：将化合物Z3-5(8.91g,28.63mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(64mL)和水(8mL)，加入氟化铯(10g,66.06mmol)、中间体X33-2(5g,22.02mmol)和1,1’-双二叔丁基膦二茂铁二氯化钯(1.4g,2.20mmol)，加热至90℃反应2小时。冷却至室温后加水稀释(150mL)，乙酸乙酯萃取(3×50mL)。无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体X33-3(4.4g,13.29mmol,46.42％产率)。LCMS:[M+H]
+＝332.1。
步骤四：将中间体X33-3(4.4g,13.28mmol)溶于二氯甲烷(60mL)，0℃下加入N-碘代丁二酰亚胺(3.88g,17.26mmol)和三氟乙酸(2.96mL,39.83mmol)，室温搅拌1小时。加水稀释(50mL)，二氯甲烷萃取(3×25mL)。有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体X33-4(3.5g,6.12mmol,46.13％产率)。LCMS:[M+H]
+＝458.0。
步骤五：将中间体X33-4(1g,2.19mmol)、化合物X33-5(0.64g,3.28mmol)和碳酸铯(2.14g,6.56mmol)溶于1,4-二氧六环(16mL)和水(2mL)，加入氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.18g,0.23mmol)，加热至100℃微波反应2小时。反应液冷却后加水稀释(50mL)，乙酸乙酯萃取(3×25mL)。有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到中间体X33-6(300mg,0.6mmol,27.59％产率)。LCMS:[M+H]
+＝398.1。
步骤六：将中间体X33-6(280mg,0.70mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，加入碳酸钾(415mg,3mmol)和化合物X33-7(413mg,1.40mmol)，加热至80℃反应18小时。反应液冷却后倒入饱和氯化铵溶液中(100mL)，乙酸乙酯萃取(3×50mL)。有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体X33-8。LCMS:[M+H]
+＝595.5。
步骤七：将中间体X33-8(260mg,0.44mmol)溶于二氯甲烷(8mL)，加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌1小时。减压浓缩除去溶剂后得到中间体X33-9。LCMS:[M+H]
+＝495.5。
步骤八：将中间体X33-9(200mg,0.4mmol)溶于二氯甲烷(3.5mL)，-30℃下加入三乙胺(121mg, 1.2mmol)和丙烯酰氯(0.043mL,0.53mmol)，-30℃下反应15分钟。加水稀释(10mL)，二氯甲烷萃取(3×10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，粗品经制备高效液相色谱纯化得到化合物X33。LCMS:[M+H]
+＝549.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.89(d,J＝4.0Hz,1H),7.74-7.73(m,1H),7.4(s,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),7.02(d,J＝4.0Hz,1H),6.81-6.79(m,2H),6.17-6.12(m,1H),5.81(s,1H),5.70-5.65(m,1H),4.36-4.33(m,1H),3.79-3.49(m,7H),2.35(s,3H),2.14-2.10(m,2H),1.90-1.86(m,3H),1.72-1.70(m,1H)。
实施例34化合物X34的合成
步骤一：将化合物X33-2(5g,22.02mmol)、硼酸酯X34-1(9.8g,33.03mmol)和氟化铯(659.25mg,4.34mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)和水(5mL)，加入1,1’-双二叔丁基膦二茂铁二氯化钯(1.43g,2.20mmol)，加热至90℃反应2小时。反应液冷却后加水稀释(50mL)，乙酸乙酯萃取(3×25mL)。有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体X34-2(4.1g,12.96mmol,58.85％产率)。LCMS:[M+H]
+＝315.1。
步骤二：将中间体X34-2(4.1g,12.96mmol)溶于二氯甲烷(40mL)，0℃下加入N-碘代丁二酰亚胺(2.92g,12.96mmol)和三氟乙酸(2.9mL,38.88mmol)，室温搅拌1小时。加水稀释(50mL)，二氯甲烷萃取(3×25mL)。有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体X34-3(4g,9.04mmol,69.79％产率)。LCMS:[M+H]
+＝443.0。
步骤三：将中间体X34-3(1g,2.26mmol)、化合物X33-5(0.44g,2.26mmol)和碳酸铯(2.21g,6.78mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)和水(2mL)，加入氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.18g,0.23mmol)，加热至100℃微波反应2小时。反应液冷却后加水稀释(50mL)，乙酸乙酯萃取(3×25mL)。有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到中间体X34-4(550mg,1.44mmol,63.60％产率)。LCMS:[M+H]
+＝383.3。
步骤四：将中间体X34-4(530mg,1.39mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，0℃下加入氢化钠(166.30mg,4.16mmol)。室温搅拌5分钟后加入化合物X33-7(813mg,2.77mmol)，加热至80℃反应1小时。反应液冷却后加水淬灭(10mL)，乙酸乙酯萃取(3×20mL)。有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体X34-5。LCMS:[M+H-100]
+＝480.1。
步骤五：将中间体X34-5(150mg,0.26mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，加入三氟乙酸(1.5mL)，室温搅拌1小时。减压浓缩除去溶剂后得到中间体X34-6。LCMS:[M+H]
+＝480.1。
步骤六：将中间体X34-6(124mg,0.26mmol)溶于二氯甲烷(3.5mL)，-30℃下加入三乙胺(79mg,0.78mmol)和丙烯酰氯(0.021mL,0.26mmol)，-30℃下反应15分钟。加水稀释(10mL)，二氯甲烷萃取(3×10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，粗品经制备高效液相色谱纯化得到化合物X34。LCMS:[M+H]
+＝534.3。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ10.68(s,1H),8.19(s,1H),7.47-7.39(m,3H),7.30(d,J＝16Hz,1H),7.23-7.18(m,3H),7.08–7.02(m,4H),6.61-6.54(m,1H),6.41-6.35(m,1H),5.75(J＝8.0Hz,1H),5,52(s,1H),4.29(s,1H),3.92-3.85(m,4H),3.80-3.52(m,3H),2.34-2.31(m,1H),2.22-1.90(m,4H),1.80-1.78(m,1H)
实施例35化合物X35的合成
步骤一：将化合物X35-1(2.24mL,17.67mmol)和二甲基氧膦(1.38g,17.67mmol)溶于二氧六环(10mL)和四氢呋喃(8mL)，加入三二亚苄基丙酮二钯(0.08g,0.09mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.10g,0.18mmol)和三乙胺(2.871mL,20.65mmol)，室温反应18小时。抽滤后浓缩滤液，粗品经硅胶柱层析得到中间体X35-2(3.3g,12.74mmol,72.11％产率)。LCMS:[M+H]
+＝233.0。
步骤二：将中间体X35-2(0.83g,3.56mmol)溶于二氧六环(20mL)和水(4mL)，加入硼酸酯化合物X30-3(1.69g,3.56mmol)、1,1’-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(0.23g,0.36mmol)和碳酸钾(1.48g,10.68mmol)，加热至90℃反应2小时。冷却至室温后加水稀释(300mL)，乙酸乙酯萃取(3×300mL)。无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体X35-3(638mg,1.27mmol,35.80％产率)。LCMS:[M+H]
+＝501.2。
步骤三：将中间体X35-3(638mg,1.27mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入三氟乙酸(10mL)，室温搅拌2小时。加入饱和碳酸钠淬灭(100mL)，乙酸乙酯萃取(3×300mL)，无水硫酸钠干燥。减压浓缩除去溶剂后得到中间体X35-4(560mg,0.93mmol,73.42％产率)。LCMS:[M+H]
+＝301.2。
步骤四：将中间体X35-4(510mg,1.70mmol)溶于二氯甲烷(6mL)，0℃下加入N-碘代丁二酰亚胺(323.15mg,1.87mmol)和三氟乙酸(0.13mL,1.70mmol)，室温搅拌2小时。加水稀释(100mL)，二氯甲烷萃取(3×100mL)。有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体X35-5。LCMS:[M+H]
+＝427.0。
步骤五：将中间体X35-5(300mg,0.70mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)和水(5mL)，加入硼酸酯化合物Z2-13(230.04mg,1.05mmol)、四三苯基膦钯(80.89mg,0.07mmol)和磷酸钾(448.23mg,2.11mmol)，加热至90℃反应1小时。冷却至室温后加水稀释(100mL)，乙酸乙酯萃取(3×100mL)。无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体X35-6。LCMS:[M+H]
+＝392.2。
步骤六：将中间体X35-6100mg,0.26mmol)溶于丙酮(4mL)，0℃下加入碳酸钾(1.533mL,0.5mol/L)和丙烯酰氯(0.51mL,0.5mol/L)，0℃下反应1小时。加水稀释(15mL)，二氯甲烷萃取(3×15mL)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，粗品经制备高效液相色谱纯化得到化合物X35。LCMS:[M+H]
+＝446.2。
1HNMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.33(s,1H),8.28(s,1H),7.84-7.67(m,4H),7.47-7.29(m,4H),6.50(dd,J＝16.8,12Hz,1H),6.33(dd,J＝16.0,1.9Hz,1H),6.02(s,1H),5.83(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),3.66(s,3H),1.70(d,J＝16.0Hz,6H)。
实施例36化合物X36的合成
步骤一：将中间体X19-3(100.0mg,218.6umol)溶于丙酮(1mL)和水(0.5mL)，加入碳酸钾(90.6mg, 655.8umol)，0℃下加入2-甲基-2-丙烯酰氯(22.8mg,218.6umol,21.36uL)的丙酮溶液(1mL)。0℃下反应1小时。加水稀释(10mL)，乙酸乙酯萃取(3×10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，粗品经制备高效液相色谱纯化得到化合物X36。LCMS:[M+H]
+＝526.1。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d
6)δ9.81(s,1H),8.50(dd,J＝1.7,4.9Hz,1H),7.92(d,J＝1.8Hz,1H),7.62(br d,J＝8.4Hz,2H),7.40(t,J＝8.3Hz,1H),7.28(br d,J＝11.1Hz,1H),7.22-7.10(m,4H),5.77(s,1H),5.50(s,1H),3.94(d,J＝1.8Hz,3H),2.43(s,3H),1.94(s,3H)
实施例37化合物X37的合成
步骤一：将化合物X37-1(1g,2.88mmol)溶于二氧六环(18mL)和水(1.8mL)，加入硼酸酯化合物X37-2(1.03g,4.33mmol)、碳酸钾(0.80g,5.77mmol)和1,1’-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(0.21g,0.29mmol)，加热至100℃反应1小时。冷却至室温后加水稀释(100mL)，乙酸乙酯萃取(3×100mL)。无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体X37-3(640mg,1.69mmol,58.87％产率)。LCMS:[M+H]
+＝376.8。
步骤二：将中间体X37-3(540mg,1.51mmol)溶于二氧六环(15mL)和水(1.5mL)，加入硼酸酯化合物Z3-5(702.46mg,2.26mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(117.75mg,0.15mmol)和磷酸钾(958.28mg,4.51mmol)，加热至100℃微波反应1小时。冷却至室温后加水稀释(50mL)，乙酸乙酯萃取(3×50mL)。无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体X37-4。LCMS:[M+H]
+＝526.3。
步骤三：将中间体X37-4(193mg,0.37mmol)溶于丙酮(5mL)，0℃下加入碳酸钾(2.20mL,0.5mol/L l)，0℃下加入2-甲基-2-丙烯酰氯(0.59mL,0.5mol/L)。0℃下反应1小时。加水稀释(15mL)，乙酸乙酯萃取(3×15mL)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到中间体X37-5。LCMS:[M+H]
+＝580.4。
步骤四：将中间体X37-5(150mg,0.26mmol)溶于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(1mL)，室温搅拌3小时。加入饱和食盐水淬灭(50mL)，乙酸乙酯萃取(3×50mL)。无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，粗品经制备高效液相色谱纯化得到化合物X37。LCMS:[M+H]
+＝480.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.78(s,1H),9.85(s,1H),7.79(d,J＝52.3Hz,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),7.25(d,J＝7.0Hz,2H),7.10(d,J＝7.5Hz,2H),7.01(d,J＝6.6Hz,1H),6.93(d,J＝9.5Hz,2H),6.73(d,J＝7.7Hz,1H),6.57(d,J＝10.7Hz,1H),6.25(d,J＝16.0Hz,1H),5.75(d,J＝9.7Hz,1H),4.12(s,2H),2.33(s,3H)。
实施例38化合物X38的合成
步骤一：将化合物X37-1(500mg,1.4mmol)溶于二氧六环(8mL)和水(2mL)，加入硼酸酯X17-10(476.21mg,2.16mmol)、1,1’-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(105.55mg,0.14mmol)和碳酸钾(598.08mg,4.33mmol)，加热至100℃微波反应1小时。冷却至室温后加水稀释(60mL)，乙酸乙酯萃取(3×60mL)。无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体X38-1(270mg,0.75mmol,52.02％产率)。LCMS:[M+H]
+＝360.2。
步骤二：将中间体X38-1(260mg,0.72mmol)溶于二氧六环(4mL)和水(1mL)，加入硼酸酯化合物Z3-5(449.73mg,1.45mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(56.58mg,0.07mmol)和磷酸钾(460.14mg,2.17mmol)，加热至100℃微波反应1小时。冷却至室温后加水稀释(50mL)，乙酸乙酯萃取(3×50mL)。无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体X38-2。LCMS:[M+H]
+＝509.3。
步骤三：将中间体X38-2(50mg,0.04mmol)溶于吡啶(9mL)，加入丙烯酸(3.35mg,0.05mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(20.26mg,0.11mmol)，加热至50℃反应18小时。冷却至室温后加水稀释(20mL)，乙酸乙酯萃取(3×30mL)。无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化得到中间体X38-3。LCMS:[M+H]
+＝563.3。
步骤四：将中间体X38-3(12mg,0.02mmol)溶于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(1mL)，室温搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠淬灭(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL)。无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，粗品经制备高效液相色谱纯化得到化合物X38。LCMS:[M+H]
+＝463.2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.90(s,1H),8.34(d,J＝9.2Hz,1H),8.00(s,1H),7.64(dd,J＝15.6,7.8Hz,2H),7.43(t,J＝8.2Hz,2H),7.24(d,J＝8.4Hz,2H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),6.92(d,J＝7.4Hz,1H),6.69(d,J＝8.2Hz,1H),6.54(d,J＝16.8Hz,1H),6.37(dd,J＝17.2,10.4Hz,1H),5.88(d,J＝10.6Hz,1H),2.44(s,3H)。
实施例39化合物X39的合成
步骤一：将化合物X37-1(3g,8.66mmol)溶于二氧六环(100mL)和水(10mL)，加入硼酸酯Z24-1(5.07g,21.64mmol)、1,1’-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(0.63g,0.87mmol)和碳酸钾(3.59g,25.97mmol)，加热至100℃微波反应1小时。冷却至室温后加水稀释(100mL)，乙酸乙酯萃取(3×100mL)。无水硫酸 钠干燥，过滤后浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体X39-1(1.0g,2.68mmol,30.94％产率)。LCMS:[M+H]
+＝374.0。
步骤二：将中间体X39-1(300mg,0.80mmol)溶于二氧六环(10mL)和水(1mL)，加入硼酸酯化合物Z3-5(476.93mg,1.61mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(63mg,0.08mmol)和碳酸钾(332mg,2.41mmol)，加热至100℃微波反应1小时。冷却至室温后加水稀释(50mL)，乙酸乙酯萃取(3×50mL)。无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体X39-2。LCMS:[M+H]
+＝509.2。
步骤三：将中间体X39-2(50mg,0.18mmol)溶于吡啶(9mL)，加入丙烯酸(1.95mL,0.20mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(84.81mg,0.44mmol)，加热至50℃反应18小时。冷却至室温后浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化得到中间体X39-3。LCMS:[M+H]
+＝563.2。
步骤四：将中间体X39-3(50mg,0.089mmol)溶于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)，室温搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠淬灭(10mL)，二氯甲烷萃取(10mL)。无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，粗品经制备高效液相色谱纯化得到化合物X39。LCMS:[M+H]
+＝463.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.81(s,1H),10.53(s,1H),8.19(d,J＝3.3Hz,1H),7.99(s,1H),7.91-7.79(m,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(s,1H),7.15(m,2H),7.05(m,3H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),6.57(dd,J＝16.0,10.0Hz,1H),6.28(dd,J＝16.0,1.6Hz,1H),5.76(d,J＝12.0Hz,1H),4.11(s,2H),2.06(s,3H)。
实施例40化合物X40的合成
步骤一：将化合物X40-1(3.0g,10.60mmol)溶于二氧六环(50mL)，加入联硼酸频那醇酯(3.23g,12.72mmol)、1,1’-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(0.78g,1.06mmol)和醋酸钾(3.12g,31.79mmol)，加热至110℃微波反应16小时。冷却至室温后加水稀释(50mL)，乙酸乙酯萃取(3×50mL)。无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体X40-2(2.7g,8.18mmol,77.17％产率)。LCMS:[M+H]
+＝330.9。
步骤二：将中间体X40-2(759.54mg,2.30mmol)溶于二氧六环(15mL)和水(1.5mL)，加入中间体X39-1(430mg,1.15mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(90.38mg,0.12mmol)和磷酸钾(732.44mg,3.45mmol)，加热至100℃微波反应1小时。冷却至室温后加水稀释(30mL)，乙酸乙酯萃取(3×20mL)。无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化得到中间体X40-3。LCMS:[M+H]
+＝542.3。
步骤三：将中间体X40-3(35mg,0.067mmol)溶于吡啶(4mL)，加入丙烯酸(19.03mg,0.26mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(115.04mg,0.60mmol)，加热至50℃反应12小时。冷却至室温后浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化得到中间体X40-4。LCMS:[M+H]
+＝596.1。
步骤四：将中间体X40-4(100mg,0.17mmol)溶于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(1mL)，室温搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠淬灭(20mL)，二氯甲烷萃取(3×25mL)。无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，粗品经制备高效液相色谱纯化得到化合物X40。LCMS:[M+H]
+＝496.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.86(s,1H),10.54(s,1H),8.46(d,J＝5.2Hz,1H),8.01(s,1H),7.93(d,J＝35.6Hz,1H),7.41–7.13(m,5H),7.02(m,1H),6.56(m,1H),6.28(dd,J＝17.2,2.0Hz,1H),5.76(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),4.14(s,2H), 2.35(s,3H),2.06(d,J＝15.2Hz,3H)。
实施例41化合物X41的合成
步骤一：将化合物X41-1(1g,6.49mmol)溶于二氧六环(10mL)，加入三甲基铝(3.25mL,6.49mmol)和四三苯基膦钯(0.75g,0.649mmol)，加热至100℃反应微波20分钟。冷却至室温后加水稀释(80mL)，乙酸乙酯萃取(3×100mL)。无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体X41-2(1.8g,11.69mmol,45.03％产率)。LCMS:[M+H]
+＝134.0。
步骤二：将中间体X41-2(250mg,1.87mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(2mL)，加入化合物X12-2(323.77mg,1.87mmol)和碳酸铯(1829.22mg,5.61mmol)，加热至200℃反应1小时。冷却至室温后加乙酸乙酯稀释(50mL)，加水洗涤(5×40mL)。无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体X41-3(1.0g,3.70mmol,49.47％产率)。LCMS:[M+H]
+＝270.0。
步骤三：将化合物X41-3(800mg,2.96mmol)溶于二氧六环(30mL)，加入联硼酸频那醇酯(2256.07mg,8.88mmol)、1,1’-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(216.69mg,0.30mmol)和醋酸钾(871.90mg,8.88mmol)，加热至90℃反应5小时。冷却至室温后加水稀释(30mL)，乙酸乙酯萃取(3×40mL)。无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体X41-4(1g,2.59mmol,87.48％产率)。LCMS:[M+H]
+＝318.3。
步骤四：将中间体X39-1(164.99mg,0.44mmol)溶于二氧六环(6mL)和水(1.2mL)，加入硼酸酯化合物X41-4(140mg,0.44mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(34.68g,44.14mmol)和碳酸钾(182.98mg,1.32mmol)，加热至100℃反应18小时。冷却至室温后加水稀释(50mL)，乙酸乙酯萃取(3×40mL)。无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体X41-5。LCMS:[M+H]
+＝529.6。
步骤五：将中间体X41-5(100mg,0.19mmol)溶于吡啶(5mL)，加入丙烯酸(0.42mL,0.21mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(90.66mg,0.47mmol)，加热至50℃反应18小时。冷却至室温后加水稀释(50mL)，乙酸乙酯萃取(3×40mL)。无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化得到中间体X41-6。LCMS:[M+H]
+＝583.5。
步骤六：将中间体X41-6(40mg,0.069mmol)溶于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)，室温搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠淬灭(20mL)，二氯甲烷萃取(3×25mL)。无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，粗品经制备高效液相色谱纯化得到化合物X41。LCMS:[M+H]
+＝483.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.78(s,1H),10.50(s,1H),7.97(s,1H),7.83(s,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(s,1H),6.93(d,J＝13.2Hz,2H),6.74(s,1H),6.56(dd,J＝17.2,10.2Hz,1H),6.28(d,J＝17.2Hz,1H),5.75(d,J＝12.2Hz,1H),4.06(s,2H),2.61(s,3H),2.05(s,3H)。
实施例42化合物X42的合成
步骤一：将中间体X39-1(500mg,1.34mmol)溶于二氧六环(15mL)和水(1.5mL)，加入硼酸酯化合物Z6-3(684.54mg,2.01mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(11.55mg,0.015mmol)和磷酸钾(851.67mg,4.01mmol)，加热至110℃反应1小时。冷却至室温后加水稀释(20mL)，乙酸乙酯萃取(3×20mL)。无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体X42-1。LCMS:[M+H]
+＝524.3。
步骤二：将中间体X42-1(100mg,0.18mmol)溶于吡啶(1mL)，加入丙烯酸(13.04mg,0.18mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(86.72mg,0.45mmol)，加热至50℃反应18小时。冷却至室温后加水稀释(10mL)，乙酸乙酯萃取(3×10mL)。无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化得到中间体X42-2。LCMS:[M+H]
+＝578.5。
步骤三：将中间体X42-2(38mg,0.06mmol)溶于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)，室温搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠淬灭(20mL)，二氯甲烷萃取(3×25mL)。无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，粗品经制备高效液相色谱纯化得到化合物X42。LCMS:[M+H]
+＝478.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.83(s,1H),10.52(s,1H),8.45(d,J＝6.0Hz,1H),7.97(d,J＝16.0Hz,1H),7.88(d,J＝10.0Hz,1H),7.32(m,2H),7.22–6.99(m,5H),6.56(dd,J＝16.0,10.2Hz,1H),6.27(d,J＝16.8Hz,1H),5.75(d,J＝10.0Hz,1H),2.35(d,J＝12.8Hz,3H),2.03(d,J＝20.0Hz,3H)。
实施例43化合物X43的合成
步骤一：将硼酸化合物X43-2(3.5g,25.43mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(105mL)和水(12mL)，加 入碘代物X43-1(6g,21.19mmol)、四三苯基膦钯(2.4g,2.12mmol)和磷酸钾(13.5g,63.58mmol)，加热至60℃反应18小时。冷却至室温后加入饱和食盐水稀释(100mL)，乙酸乙酯萃取(3×100mL)，无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体X43-3(3g,12.03mmol,56.77％产率)。LCMS:[M+H]
+＝250.0。
步骤二：将中间体X43-3溶于四氢呋喃，0℃下加入四氢铝锂。加热至80℃反应18小时，冷却至室温后先后加入水、15％氢氧化钠和水，室温搅拌30分钟。有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，粗品经制备高效液相色谱纯化得到中间体X43-4(220mg,1.34mmol,33.41％产率)。LCMS:[M+H]
+＝164.2。
步骤三：将化合物X43-5(34g,157.71mmol)溶于乙醇(500mL)，加入嘧啶胺化合物X43-6(15g,157.71mmol)，加热至100℃反应18小时。冷却至室温后加入饱和食盐水稀释(100mL)，乙酸乙酯萃取(3×100mL)，无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体X43-7(12.0g,45.02mmol,28.55％产率)。LCMS:[M+H]
+＝214.1。
步骤四：将中间体X43-7(3g,14.07mmol)溶于二氯乙烷(50mL)，加入化合物X43-8(4.8g,28.14mmol)、醋酸钾(4.1g,42.21mmol)和亚硝酸叔丁酯(7.2g,28.14mmol)，加热至85℃反应18小时。冷却至室温后加入饱和食盐水稀释(100mL)，乙酸乙酯萃取(3×100mL)，无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩，粗品经制备高效液相色谱纯化得到中间体X43-9。LCMS:[M+H]
+＝369.1。
步骤五：将中间体X43-9(1g,2.71mmol)溶于乙醇(10mL)，加入硼氢化钠(180mg,5.43mmol)，室温反应2小时。加入饱和碳酸钠淬灭(20mL)，二氯甲烷萃取(3×20mL)。无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到中间体X43-10。LCMS:[M+H]
+＝373.1。
步骤六：将中间体X43-10(300mg,0.81mmol)溶于甲苯(40mL)，0℃下加入中间体X43-4(144mg,0.89mmol)和三甲基铝(1.2mL,2.42mmol)，加热至130℃反应18小时。冷却至室温后加入饱和碳酸钠淬灭(50mL)，乙酸乙酯萃取(3×50mL)，无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩，粗品经制备高效液相色谱纯化得到中间体X43-11。LCMS:[M+H]
+＝490.1。
步骤七：将中间体X43-11(80mg,0.16mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，0℃下加入三乙胺(0.07mL,0.49mmol)和丙烯酰氯(0.5mL,0.5mol/L)，0℃下反应2小时。加水淬灭(10mL)，二氯甲烷萃取(3×10mL)，无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩，粗品经制备高效液相色谱纯化得到化合物X43。LCMS:[M+H]
+＝544.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.91(s,1H),8.53(s,1H),8.33(s,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(dd,J＝16.0,12.0Hz,1H),7.63–7.49(m,2H),7.26(t,J＝8.0Hz,2H),6.34(d,J＝16.0Hz,1H),5.85(d,J＝12.0Hz,1H),4.32(d,J＝8.0Hz,2H),4.01(s,2H),3.59(s,3H),3.10(s,2H),2.27(s,3H),2.17(s,2H)。
实施例44化合物X44的合成
步骤一：将化合物X44-1(2.6g,10.50mmol)溶于二氯乙烷(30mL)，加入化合物X43-8(3.62g,20.99mmol)、醋酸钾(3.09g,31.49mmol)和亚硝酸叔丁酯(4.99mL,41.99mmol)，加热至85℃反应18小时。 冷却至室温后加入饱和食盐水稀释(100mL)，乙酸乙酯萃取(3×100mL)，无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体X44-2(850mg,1.88mmol,17.89％产率)。LCMS:[M+H]
+＝403.0。
步骤二：将中间体X44-2(200mg,0.50mmol)溶于甲醇(50mL)，加入10％钯碳(200mg,1.88mmol)，氢气氛围下加热至40℃反应6小时。反应液过滤后，浓缩滤液得到中间体X44-3(140mg,0.31mmol,62.13％产率)。LCMS:[M+H]
+＝373.1。
步骤三：将中间体X44-3(100mg,0.19mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，加入二碳酸二叔丁酯(0.09mL,0.40mmol)和三乙胺(0.08mL,0.58mmol)，室温搅拌1小时。加水稀释(20mL)，乙酸乙酯萃取(3×10mL)，无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体X44-4(40mg,0.085mmol,44.73％产率)。LCMS:[M+H]
+＝473.1。
步骤四：将中间体X44-4(40mg,0.085mmol)溶于甲苯(5mL)，0℃下加入中间体X43-4(15.20mg,0.09mmol)和三甲基铝(0.13mL,0.25mmol)，加热至130℃反应18小时。冷却至室温后加入饱和碳酸钠淬灭(50mL)，乙酸乙酯萃取(3×50mL)，无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化得到中间体X44-5。LCMS:[M+H]
+＝590.2。
步骤五：将中间体X44-5(15mg,0.025mmol)溶于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(0.5mL)，室温搅拌1小时。反应液减压浓缩得到中间体X44-6，直接用于下一步反应。LCMS:[M+H]
+＝490.2。
步骤六：将中间体X44-6(12mg)溶于二氯甲烷(3mL)，-30℃下加入三乙胺(0.6mL,4.32mmol)和丙烯酰氯(2.30mg,0.025mmol)，-30℃下反应1小时。加水淬灭(10mL)，二氯甲烷萃取(3×10mL)，无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩，粗品经制备高效液相色谱纯化得到化合物X44。LCMS:[M+H]
+＝544.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.00(s,1H),8.53(s,1H),8.35(s,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,2H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),7.26(t,J＝8.8Hz,2H),6.98(dd,J＝16.4,10.0Hz,1H),6.23(d,J＝16.4Hz,1H),5.91–5.70(m,1H),5.00(d,J＝24.0Hz,1H),4.87(s,1H),4.54(d,J＝129.6Hz,3H),4.10(d,J＝26.0Hz,2H),3.65(s,3H),2.33(s,3H)。
实施例45化合物X45的合成
步骤一：将中间体X43-10(300mg,0.81mmol)溶于甲苯(40mL)，0℃下加入化合物X45-1(180mg,1.61mmol)和三甲基铝(1.2mL,2.4mmol,2.0mmol/mL甲苯溶液)，加热至130℃反应18小时。冷却至室温后浓缩，粗品经制备高效液相色谱纯化得到中间体X45-2。LCMS:[M+H]
+＝439.1。
步骤二：将中间体X45-2(30.0mg,68.4umol)溶于四氢呋喃(1mL)，加入二异丙基乙基胺(26.5mg,35.7uL)和丙烯酰氯(12.4mg,136.8umol)，室温下反应1小时。反应液浓缩，粗品经制备高效液相色谱纯化得到化合物X45。LCMS:[M+H]
+＝493.1。
1H NMR:(400MHz,CD
3CN)δ9.62(br s,1H),8.37(dd,J＝9.1,4.1Hz,1H),8.30-8.23(m,2H),7.85(dd,J＝16.9,10.3Hz,1H),7.70-7.54(m,3H),7.18(t,J＝8.9Hz,2H),6.41(dd,J＝16.9,2.2Hz,1H),5.80(dd,J＝10.4,2.1Hz,1H),4.32(t,J＝6.2Hz,2H),4.11-3.99(m,2H),2.25-2.24(m,2H)。
实施例46化合物X46的合成
步骤一：将化合物X43-5(37.91g,174.68mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(380mL)，加入X46-1(24.3g,174.68mmol)，加热至170℃反应18小时。冷却至室温后加入饱和食盐水稀释(100mL)，乙酸乙酯萃取(3×100mL)，无水硫酸钠干燥。抽滤后减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体X46-2(13.7g,53.26mmol,30.49％产率)。LCMS:[M+H]
+＝258.0。
步骤二：将中间体X46-2(9.93g,38.618mmol)溶于二氯乙烷(300mL)，加入化合物X43-8(13.3g,77.236mmol)、醋酸钾(11.37g,115.85mmol)和亚硝酸叔丁酯(7.96g,77.23mmol)，加热至85℃反应18小时。冷却至室温后加入饱和食盐水稀释(100mL)，乙酸乙酯萃取(3×100mL)，无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩，粗品经制备高效液相色谱纯化得到中间体X46-3(1.5g,3.637mmol,9.42％产率)。LCMS:[M+H]
+＝413.0。
步骤三：将中间体X46-3(600mg,1.45mmol)溶于甲苯(100mL)，0℃下加入中间体X43-4(474.94mg,2.91mmol)和三甲基铝(4.36mL,4.36mmol)，加热至130℃反应18小时。冷却至室温后加水稀释(100mL)，乙酸乙酯萃取(3×50mL)，无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体X46-4。LCMS:[M+H]
+＝530.2。
步骤四：将中间体X46-3(200mg,0.38mmol)溶于乙酸(3mL)，加入锌粉(246.93mg,3.77mmol)，加热至60℃反应2小时。冷却至室温后加水稀释(20mL)，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体X46-5。LCMS:[M+H]
+＝500.2。
步骤五：将中间体X46-5(50mg,0.10mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，0℃下加入三乙胺(3.00mL,0.30mmol)和丙烯酰氯(1.00mL,0.5mol/L)，0℃下反应1小时。加水稀释(15mL)，乙酸乙酯萃取(3×15mL)，无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩，粗品经制备高效液相色谱纯化得到化合物X46。LCMS:[M+H]
+＝554.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.45(s,2H),10.08(s,1H),9.81(s,1H),9.48(d,J＝8.0Hz,1H),8.47(d,J＝8.0Hz,2H),8.39(d,J＝8.0Hz,1H),8.24(t,J＝8.0Hz,1H),8.04(dd,J＝20.0,8.0Hz,1H),7.73(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),7.40(t,J＝8.8Hz,2H),7.32–7.18(m,1H),7.10(s,1H),7.02–6.91(m,1H),6.34(dd,J＝16.8,1.6Hz,1H),5.86–5.75(m,1H),4.51–4.40(m,2H),4.27(s,1H),4.15(dd,J＝16.4,8.8Hz,2H),2.95(dd,J＝24.0,4.Hz,3H)。
实施例47化合物X47的合成
步骤一：将化合物X47-1溶于乙酸，加入2,5-己二酮，加热至120℃反应3小时。将反应液倒入水中(50mL)，乙酸乙酯萃取(3×50mL)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩后得到中间体X47-2(7.8g,41.610mmol,69.15％产率)。LCMS:[M+H]
+＝162.2。
步骤二：将中间体X47-2(1.0g,6.20mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入硼酸化合物X47-3(1.30g,9.31mmol)、吡啶(1.50mL,18.61mmol)和醋酸铜(1.48g,7.44mmol)，氧气氛围下室温搅拌24小时。将反应液倒入水中(50mL)，乙酸乙酯萃取(3×30mL)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩后得到中间体X47-4(1.7g,5.73mmol,92.32％产率)。LCMS:[M+H]
+＝256.2。
步骤三：将中间体X47-4(4.5g,17.63mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，-78℃下加入二异丙基氨基锂(88.13mL,176.26mmol)。-78℃下搅拌1小时后，加入硼酸酯化合物X47-5(14.38mL,70.51mmol)，-78℃下反应2小时。加水淬灭(50mL)，乙酸乙酯萃取(3×50mL)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩后得到中间体X47-6(1.7g,5.73mmol,92.32％产率)。LCMS:[M+H]
+＝300.2。
步骤四：将中间体X47-6(4.4g,14.71mmol)溶于二氯甲烷(30mL)、水(2mL)和二氯乙烷(20mL)，加入化合物X47-7(4.17g,17.65mmol)、三乙胺(4.09mL,29.42mmol)和1,1’-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(1.08g,1.47mmol)，加热至70℃反应过夜。抽滤后浓缩，加水稀释(20mL)，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体X47-8(1.2g,2.92mmol,19.87％产率)。LCMS:[M+H]
+＝411.2。
步骤五：将中间体X47-8(1.2g,2.92mmol)溶于甲醇(10mL)和水(10mL)，加入氢氧化钠(0.35g,8.77mmol)，室温搅拌2小时。浓缩除去甲醇后，加入1N盐酸调节pH至4～5。过滤后滤饼真空干燥，得到中间体X47-9。LCMS:[M+H]
+＝383.0。
步骤六：将中间体X47-9(1.0g,2.62mmol)溶于乙醇(20mL)和水(2mL)，加入氢氧化钾(2.93g,52.30mmol)和羟胺盐酸盐(3.63g,52.30mmol)，加热至100℃反应过夜。反应体系经C18色谱柱分离纯化得到中间体X47-10。LCMS:[M+H]
+＝303.2。
步骤七：将中间体X47-10(400mg,1.31mmol)溶于二氯乙烷(10mL)，加入化合物X43-4(236.01mg,1.45mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.87mL,5.26mmol)，室温搅拌过夜。加水稀释(30mL)，二氯甲烷萃取(3×25mL)，无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化得到中间体X47-11。LCMS:[M+H]
+＝450.2。
步骤八：将中间体X47-11(25mg,0.06mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，0℃下加入三乙胺(0.56mL,0.06mmol)和丙烯酰氯(5.03mg,0.06mmol)，0℃下反应2小时。加水稀释(10mL)，乙酸乙酯萃取(3×10 mL)，无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩，粗品经制备高效液相色谱纯化得到化合物X47。LCMS:[M+H]
+＝504.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.10(s,1H),9.47(s,1H),8.55(s,1H),8.32(d,J＝4.0Hz,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.68–7.62(m,2H),7.50(s,1H),7.41(t,J＝8.0Hz,2H),6.55–6.47(m,1H),6.33(dd,J＝16.8Hz,1.2Hz,1H),5.81(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),3.62–3.56(m,3H),3.10(s,2H),2.28(s,3H)。
实施例48化合物X48的合成
步骤一：将化合物X48-1(9.25g,25.00mmol)溶于二甲亚砜(100mL)，加入联硼酸频那醇酯(12.7g,50.00mmol)、二三苯基膦二氯化钯(0.95g,1.25mmol)和醋酸钾(7.35g,75.00mmol)，加热至80℃反应18小时。冷却至室温后加水稀释(200mL)，乙酸乙酯萃取(3×200mL)，无水硫酸钠干燥。浓缩后粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体X48-2(6g,14.06mmol,56.25％产率)。LCMS:[M+H]
+＝419.3。
步骤二：将化合物X47-7(5g,21.18mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(75mL)和水(7.5mL)，加入中间体X48-2(8.85g,21.18mmol)、四三苯基膦钯(2.45g,2.12mmol)和磷酸钾(18.0g,84.72mmol)，加热至110℃微波反应1小时。冷却至室温后加水稀释(100mL)，乙酸乙酯萃取(3×100mL)，无水硫酸钠干燥。浓缩后粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体X48-3(3.2g,5.462mmol,25.79％产率)。LCMS:[M+H]
+＝448.3。
步骤三：将中间体X48-3(3.2g,5.43mmol)溶于二氯甲烷(32mL)，加入三氟乙酸(32mL)，室温搅拌3小时。加水稀释(50mL)，二氯甲烷萃取(3×50mL)，无水硫酸钠干燥。浓缩后粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体X48-4(1.5g,4.73mmol,86.99％产率)。LCMS:[M+H]
+＝318.0。
步骤四：将中间体X48-4(1.2g,3.78mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，加入碳酸钾(3.70g,11.34mmol)和化合物X48-5(2.11g,7.56mmol)，加热至80℃反应18小时。冷却至室温后加水稀释(50mL)，乙酸乙酯萃取(3×50mL)，无水硫酸钠干燥。浓缩后粗品经制备高效液相色谱纯化得到中间体X48-6(500mg,0.96mmol,25.36％产率)。LCMS:[M+H]
+＝501.2。
步骤五：将中间体X48-6(500mg,0.999mmol)溶于甲苯(50mL)，加入化合物X43-4(179.33mg,1.10mmol)和三甲基铝(1.50mL,3.00mmol,2.0mmol/mL甲苯溶液)，加热至130℃反应18小时。冷却至室温后加水稀释(50mL)，乙酸乙酯萃取(3×50mL)，无水硫酸钠干燥。浓缩后粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体X48-7。LCMS:[M+H]
+＝618.3。
步骤六：将化合物X48-7(60mg,0.097mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三氟乙酸(0.5mL)，室温搅拌1小时。减压浓缩后得到中间体X48-8。LCMS:[M+H]
+＝518.2。
步骤七：将中间体X48-8(42mg,0.081mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入三乙胺(0.6mL,4.317mmol)和丙烯酰氯(7.34mg,0.081mmol)，-30℃下反应2小时。加水稀释(10mL)，二氯甲烷萃取(3×10mL)，无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩，粗品经制备高效液相色谱纯化得到化合物X48。LCMS:[M+H]
+＝572.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.69(s,1H),8.70(s,1H),8.38(s,1H),8.32(d,J＝2.0Hz,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.73(s,2H),7.31(t,J＝8.8Hz,2H),6.96–6.78(m,1H),6.13(s,1H),5.70(s,1H),4.64(s,1H),4.52–3.99(m,4H),3.68(s,1H),3.58(d,J＝6.8Hz,3H),3.10(s,2H),2.27(s,3H)。
实施例49化合物X49的合成
根据化合物X40的类似方法制备。LCMS:[M+H]
+＝514.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.90(s,1H),10.51(s,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.04-7,87(m,2H),7.41-7.17(m,5H),7.18-7.10(m,1H),5.89-5.75(m,1H),5.46(dd,J＝15.6,3.6Hz,1H),4.16(s,2H),2.36(s,3H),2.10(d,J＝18.4Hz,3H)。
下表所示化合物可根据上述实施例的合成方法制备或根据已有文献的方法进行合成得到。
表A
测试例1：体外FGFR 1～3蛋白激酶活性实验
FGFR1蛋白购自Carna；货号：08-133；FGFR2蛋白购自Carna；货号：08-134；FGFR3蛋白购自Carna；货号：08-135；Fluorescein-Poly GAT购自Invitrogen；货号：PV3611；
Tb-PY20Antibody Kit购自Invitrogen；货号：PV3552；ATP购自Sigma；货号：2383-5G；DTT购自Sigma；货号：D0632-10G；EDTA购自GIBCO；货号：15575-038。
本实验用于测定化合物对FGFR1,FGFR2,FGFR3蛋白激酶活性。具体实验过程如下：本发明所进行的激酶反应在384孔板中进行，将100nL化合物DMSO溶液与5μL FGFR1,2,3或4蛋白溶液(溶液缓冲体系为：50mM HEPES(pH 7.5)，10mM MgCl
2，4mM DTT，0.01％Tween-20，0.01％BSA)震板混匀后在室温孵育30分钟，然后加入5μL底物溶液(Fluorescein-Poly GAT+ATP)，震板混匀后在室温反应30分钟。反应结束后加入10μL检测液(根据
Tb-PY20Antibody Kit的说明书配置，包含EDTA)以终止反应，继续孵育60分钟后在酶标仪上读取、计算TR-FRET信号RLU比值。根据下面公式计算化合物对酶活性的抑制效率：IR＝(RLU
DMSO-RLU
compound)/((RLU
DMSO-RLU
blank)。其中，RLU
DMSO为DMSO与酶孵育孔的RLU比值，RLU
compound为化合物与酶孵育孔的RLU比值，RLU
blank为不加酶孔的RLU比值。使用XLFit四参数法拟合IR对化合物梯度稀释浓度曲线并计算出化合物的IC
50值。结果显示：本发明化合物对FGFRl、FGFR2、FGFR3激酶活性具有抑制活性，尤其是对FGFR2和FGFR3具有高选择性。部分化合物对FGFR2或FGFR3的抑制活性IC
50小于1μM或者小于500nM，部分化合物甚至小于100nM或50nM。部分示例化合物结果如表1所示。X49测试时，加入5μL底物溶液前，孵育时间是60分钟，其他条件相同。
表1
测试例2：SNU-16肿瘤细胞增殖抑制活性实验
SUN-16购自ATCC；货号：CRL-5974；RPMI1640购自Gibco；货号：11875-093；FBS购自Gibco；货号：10099-141C；胰酶(含EDTA)购自Gibco；货号：25200-072；CellTiter Glo购自Promega；货号：G7573；细胞计数仪购自CHEMOMETEC；型号：NC-200；酶标仪购自PerkinElmer；型号：Envison。
本实验用于评价化合物对依赖于FGFR信号通路的细胞增殖抑制作用。人胃癌细胞系SNU-16，培养于含10％FBS的RPMI1640培养基中，贴壁的传代细胞用胰酶(含EDTA)消化后，以每孔500个细胞的数量接种到384孔板，待细胞贴壁(24h)后，加入不同浓度的化合物与细胞共培养(DMSO终浓度：0.1％)，一共9个浓度梯度，3.16倍稀释，2个复孔加药。同时选细胞孔单独加入DMSO(终浓度0.1％)作为DMSO对照。120小时后用Cell Titer-Glo法进行细胞活力检测，每孔加入30μl Cell Titer-Glo试剂，震板2分钟，静置10分钟，在酶标仪上读取RLU值。计算细胞增殖抑制率IR(％)＝(RLU
DMSO-RLU
compound)/(RLU
DMSO-RLU
blank)×100％，其中，RLU
DMSO为DMSO与酶孵育孔的RLU比值，RLU
compound为化合物与酶孵育孔的RLU比值，RLU
blank为只含有培养基的对照孔的读值。使用XLFit四参数法拟合细胞增殖抑制率对化合物梯度稀释浓度曲线并计算出化合物的IC
50值。结果可知，本发明化合物对SNU-16胃癌细胞增殖活性具有很强的抑制作用。部分化合物IC
50低于1000nM或者低于500nM；部分化合物甚至低于100nM或50nM。部分示例化合物结果如表2所示。
表2
| 编号 | SNU-16IC 50(nM) |
| Z3 | 6.10 |
| Z10 | 15.4 |
| X12 | 66.1 |
| X14 | 3 |
| X15 | 55.2 |
| X19 | 3.9 |
| X20 | 6.4 |
| Z24 | 15.5 |
| Z27 | 2.1 |
| X28 | 4.1 |
| X29 | 9.5 |
| X31 | 19.5 |
| X38 | 70.5 |
| X39 | 104 |
| X40 | 2.3 |
| X41 | 1.3 |
| X42 | 37.6 |
| X43 | 0.95 |
| X44 | 926 |
测试例3：DMS 114肿瘤细胞增殖抑制活性实验
DMS 114购自ATCC；货号：CRL-2066；Waymouth's MB 752/1购自Gibco；货号：11220-035；FBS购自Gibco；货号：10099-141C；胰酶(含EDTA)购自Gibco；货号：25200-072；Cell Titer Glo购自Progema；货号：G7573；细胞计数仪购自CHEMOMETEC；型号：NC-200；酶标仪购自PerkinElmer；型号：Envison。
本实验用于评价化合物对依赖于FGFR信号通路的细胞增殖抑制作用。人肺癌细胞系DMS 114，培养于含10％FBS的Waymouth's MB 752/1培养基中，贴壁的传代细胞用胰酶(含EDTA)消化后，以每孔800个细胞的数量接种到384孔板，待细胞贴壁(24h)后，加入不同浓度的化合物与细胞共培养(DMSO终浓度：0.1％)，一共9个浓度梯度，3.16倍稀释，2个复孔加药。同时选细胞孔单独加入DMSO(终浓度0.1％)作为DMSO对照。120小时后用Cell Titer-Glo法进行细胞活力检测，每孔加入30μl Cell Titer-Glo试剂，震板2分钟，静置10分钟，在酶标仪上读取RLU值。计算细胞增殖抑制率IR(％)＝(RLU
DMSO-RLU
compound)/(RLU
DMSO-RLU
blank)×100％，其中，RLU
DMSO为DMSO与酶孵育孔的RLU比值，RLU
compound为化合物与酶孵育孔的RLU比值，RLU
blank为只含有培养基的对照孔的读值。使用XLFit四参数拟合细胞增殖抑制率对化合物梯度稀释浓度曲线并计算出化合物的IC
50值。结果可知，本发明化合物对DMS 114肺癌细胞增殖活性具有很强的抑制作用。部分化合物IC
50低于1000nM或者低于500nM；部分化合物甚至低于100nM。部分示例化合物结果如表3所示。
表3
| 编号 | DMS 114IC 50(nM) |
| Z3 | 81.93 |
| Z10 | 857 |
| X12 | 359 |
| X14 | >1111 |
| X15 | 273 |
| X19 | 315 |
| X20 | 18 |
| Z24 | 133 |
| Z27 | 163 |
| X28 | 13.1 |
| X29 | 51.6 |
| X31 | 828 |
| X38 | 1047 |
| X39 | 927 |
| X40 | 148 |
| X41 | 143 |
| X42 | 254 |
| X43 | 54.2 |
| X44 | >3000 |
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，根据已经公开的所有教导，本领域技术人员可以对本发明技术方案的细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。
Claims (25)
- 式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；
其中，Cy1环选自下组：
其中，表示与R 2A连接的键；
表示与R 1A连接的键；
各个W 1各自独立地为N或CR 6；各个W 2各自独立地为N或CR 6'；各个R 4各自独立地为氢、NRR'、卤素、羟基、C 1-6烃基或卤代C 1-6烃基；各个R 5各自独立地为氢、C 1-6烃基、饱和或部分不饱和的3至14元碳环基或具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分不饱和的3至14元杂环基；各个R 6、R 6'、R 6”各自独立地为氢、NRR'、卤素、C 1-6烃基或卤代C 1-6烃基；X为O、S、NR或CRR'；Y为O、S或NR；m为0、1或2；各个R 7各自独立地为氢或R 0B；其中R 7任选地被0、1、2、3或4个R c取代；各个R 8各自独立地为氢或NRR'；各个R 9各自独立地为氢或C 1-6烃基；各个R 10各自独立地为氢、C 1-6烃基或苯基；其中C 1-6烃基或苯基任选被1、2或3个卤素或C 1-6烃基取代；或者R 5、R 6与和它们连接的原子共同构成饱和或部分不饱和的5至7元杂环；所述饱和或部分不饱和的5至7元杂环除已有的1个氮原子还任选地具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；或者R 6、R 7与和它们连接的原子共同构成饱和或部分不饱和的5至7元杂环；所述饱和或部分不饱和的5至7元杂环除已有的1个氮原子还任选地具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；或者R 6、R 6”与和它们连接的原子共同构成饱和或部分不饱和的5至7元碳环或饱和或部分不饱和的5至7元杂环；所述饱和或部分不饱和的5至7元杂环任选地具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；或者，当Cy1环选自时，R 8、R 9与和它们连接的原子共同构成饱和或部分不饱和的5至7元杂环；所述饱和或部分不饱和的5至7元杂环除已有的1个氮原子还任选地具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；
L 1、L 2各自独立地为共价键或饱和或不饱和的二价C 1-4烃基；其中，所述二价C 1-4烃基中的一个或两个亚甲基(CH 2)单元任选地各自独立地被选自下组的基团替换：-CH(R 3)-，-C(R 3) 2-，C 3-6亚环烷基，具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分不饱和的3至7元亚杂环基，具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元亚杂芳基，-NH-，-N(R 3)-，-NHC(O)-，-N(R 3)C(O)-，-C(O)NH-，-C(O)N(R 3)-，-NHS(O) 2-，-N(R 3)S(O) 2-，-S(O) 2NH-，-S(O) 2N(R 3)-，-O-，-C(O)-，-OC(O)-，-C(O)O-，-S-，-S(O)-或-S(O) 2-；其中，所述C 3-6亚环烷基、所述3至7元亚杂环基、所述5或6元亚杂芳基中1、2、3或4个氢原子任选地各自独立地被选自R 0A、C 1-6烃基的基团取代；R 1B选自下组：卤素、氰基、
R 1A为共价键，亚苯基，饱和或部分不饱和的二价3至14元碳环，具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分不饱和的二价3至14元杂环，或具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至14元亚杂芳基；其中，R 1A除了-L 1-R 1B之外，还任选地被0、1、2、3或4个R c取代；其中，两个R c、一个R c和一个R 3、一个R c和R WA各自独立地与它们相连的原子共同形成饱和或部分不饱和的3至14元碳环(优选4至7元碳环)或具有1、2、3或4个独立选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分不饱和的3至14元杂环(优选4至7元杂环)；所述3至14元碳环、所述3至14元杂环各自独立地任选地被0、1、2、3或4个R 0C取代；R WA、R WB、R WC各自独立地为氢，氘，卤素，氰基，-C(O)R，-C(O)OR，-C(O)NRR'，-NRR'，-(CH 2) m2-NRR'，-C(O)N(R)OR'，C 1-6烃基，苯基，具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分不饱和的3至7元杂环基，或者具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基；或者R WA和R WB、R WC和R WB、R WA和一个R 3、R WC和一个R 3各自独立地与它们相连的原子共同形成饱和或部分不饱和的3至14元碳环(优选4至7元碳环)或具有1、2或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分不饱和的3至14元杂环(优选4至7元杂环)；所述3至14元碳环、所述3至14元杂环各自独立地任选地被0、1、2、3或4个R 0C取代；R WD为卤素或-OS(O) 2R；R 2A为二价的R 0B；其中R 2A除了-L 2-R 2B之外，还任选地被0、1、2、3或4个R c取代；R 2B为氢或R 0B；其中R 2B任选地被0、1、2、3或4个R c取代；R c为R 0A或R 0B；且R c被0、1、2、3或4个R 0C取代；R 3为R 0A、R 0B或-[C(R 31) 2] nR 32；且R 3被0、1、2、3或4个R 0C取代；每个R 31各自独立地为氢或C 1-6烃基；n为1、2、3、4、5或6；R 32为氢或R 0B；R 32被0、1、2、3或4个R 0C取代；每个R 0A各自独立地为氧代(＝O)、卤素、氰基、硝基、-OR、-(CH 2) m2-OR、-SR、-NRR'、-S(O) 2R、-S(O) 2NRR'、-S(O)R、-S(O)NRR'、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR'、-C(O)N(R)OR'、-OC(O)R、-OC(O)NRR'、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R'、-N(R”)C(O)NRR'、-N(R”')C(NR”)NRR'、-N(R”)S(O) 2NRR'或-N(R)S(O) 2R'；每个m2各自独立地为1、2、3或4；每个R 0B各自独立地为C 1-6烃基，苯基，具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元单环杂芳基；具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基；饱和或部分不饱和的3至7元碳环基；具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分不饱和的3至7元单环杂环基；或具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分不饱和的7至12元双环杂环基；每个R 0C各自独立地为氧代，卤素，氰基，硝基，-OR，-SR，-NRR'，-S(O) 2R，-S(O) 2NRR'，-S(O)R，-S(O)NRR'，-S(O) 2F，-OS(O) 2F，-C(O)R，-C(O)OR，-C(O)NRR'，-C(O)N(R)OR'，-OC(O)R，-OC(O)NRR'，-N(R)C(O)OR'，-N(R)C(O)R'，-N(R”)C(O)NRR'，-N(R”')C(NR”)NRR'，-N(R”)S(O) 2NRR'，-N(R)S(O) 2R'，C 1-6烃基，苯基，具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分不饱和的3至7元杂环基或具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基；每个R、R'、R”、R”'各自独立地为氢，C 1-6烃基，苯基，具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分不饱和的3至7元杂环基，或具有1、2或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基；或者NRR'中一对或多对R、R'与和它们相连的氮原子共同形成饱和或部分不饱和的3至7元杂环基；所述3至7元杂环基除氮外还具有0、1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。 - 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐；其特征在于，所述化合物选自下组：
各个W 1、各个W 2、各个R 4、各个R 5、R 6、R 6”、X、Y、m、各个R 7、R 8、R 9、R 10、各个L 1、各个L 2、各个R 1B、各个R 1A、各个R 2A、各个R 2B如权利要求1所定义。 - 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐；其特征在于，所述化合物为式(II)所示化合物；
其中，R 3为-[C(R 31) 2] nR 32；R 2A、R 2B、L 2、Cy1环、R 1A、R 31、R 32、n如权利要求1所定义。 - 如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐；其特征在于，所述化合物选自下组：
各个W 1、各个W 2、各个R 3、各个R 4、各个R 5、R 6、R 6”、X、Y、m、各个R 7、R 8、R 9、R 10、各个L 2、各个R 1A、各个R 2A、各个R 2B如权利要求1所定义。 - 如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐；其特征在于，R 1A-L 1-R 1B选自下组：
各个p各自独立地为0、1、2或3；各个R c、各个L 1、各个R 1B如权利要求1所定义。 - 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐；其特征在于，L 1为共价键、5-7元杂环基、-NH-或-N(R 3)-；任选地，R 3选自C 1-6烷基、C 1-6烷基-C 1-6环烷基或C 1-6烷基-5-6元杂环基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷基-C 1-6环烷基或C 1-6烷基-5-6元杂环基任选被1、2、或3个卤素或C 1-6烷基取代。
- 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐；其特征在于，R 1B为R WA、R WB、R WC各自独立地选自H、卤素或C 1-6烷基，所述烷基任选被1、2或3个卤素、C 1-6烷基、卤素或C 1-6烷氨基取代。
- 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐；其特征在于，R 1B选自下组：
- 如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐；其特征在于，R 1A-L 1-R 1B选自下组：
- 如权利要求1至4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；其特征在于，为
其中，R 4、R 6、R 6'、R 7各自定义同前。
- 如权利要求1至4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；其特征在于，为
其中，R 4、R 6、R 6'各自定义同前。
- 如权利要求1至4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；其特征在于，为
其中，R 4、W 1、W 2各自定义同前。
- 如权利要求1至4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；其特征在于，为
m1为0、1或2；其中，R 4、X各自定义同前。
- 如权利要求1至4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；其特征在于，各个R 4各自独立地为氢、NH 2、卤素、羟基、C 1-4烃基或卤代C 1-4烃基。
- 如权利要求1至4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；其特征在于，R 2A-L 2-R 2B选自下组：
各个q各自独立地为0、1、2、3或4；各个R c、各个L 2、各个R 2B如权利要求1所定义。 - 如权利要求1至4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；其特征在于，R 2B选自下组：H、C 1-6烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吡咯基、环丙基、环丁基，所述C 1-6烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吡咯基、环丙基、环丁基任选被1、2、3或4个卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基或卤代5-6元杂环基取代。
- 如权利要求1至4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；其特征在于，R 2A-L 2-R 2B选自下组：
- 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Cy1环选自
- 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自以下结构之一：
- 一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-19任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；以及药学可接受的载体。
- 如权利要求1-19任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求20所述的药物组合物在制备预防和/或治疗FGFR相关疾病的药物中的用途。
- 如权利要求1-19任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求20所述的药物组合物在制备FGFR抑制剂中的用途。
- 如权利要求21或22所述的用途，其特征在于，所述FGFR为FGFR1、FGFR2和/或FGFR3。
- 如权利要求21或22所述的用途，其特征在于，所述FGFR相关疾病为肿瘤或癌症或非癌性疾病。
- 如权利要求24所述的用途，其特征在于，所述肿瘤或癌症包括膀胱癌、宫颈癌、结肠癌、直肠癌、胆管癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、甲状腺癌、胃癌、卵巢癌、子宫内膜癌、尿路上皮癌、头颈癌、肾癌、食管癌、胆囊癌、胰腺癌、皮肤癌、白血病、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病、B细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、毛发样淋巴瘤、细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、横纹肌肉瘤；和/或所述非癌性疾病包括类风湿性关节炎、炎症、自身免疫性疾病、淋巴组织增殖性病症、肢端肥大症、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风、其它关节炎病症、败血症、感染性休克、内毒素休克、革兰阴性细菌败血症、中毒性休克综合征、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺疾病、慢性肺炎、炎性肠疾病、克罗恩氏病、牛皮癣、湿疹、溃疡性结肠炎、胰囊性纤维化、肝纤维化、急性和慢性肾疾病、肠易激综合征、发热(pyresis)、再狭窄、脑型疟疾、中风和缺血性损伤、神经创伤、阿耳茨海默 氏病、亨廷顿氏病、帕金森氏病、急性和慢性疼痛、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性心力衰竭、急性冠脉综合征、恶病质、疟疾、麻风病、利什曼病、莱姆病、赖特综合征、急性滑膜炎、肌肉变性、粘液囊炎、肌腱炎、腱鞘炎、椎间盘脱出、椎间盘断裂或椎间盘下垂综合征、骨硬化病、血栓形成、再狭窄、矽肺、肺动脉肉瘤病、骨吸收疾病例如骨质疏松症、移植物抗宿主反应、多发性硬化、狼疮、纤维肌痛、AIDS及其它病毒性疾病例如带状疱疹、单纯性疱疹I或II、流感病毒、巨细胞病毒、糖尿病、骨髓增生性疾病(例如红细胞增多症、原发性血小板增多症或原发性骨髓纤维化等)、骨骼或软骨细胞紊乱(例如发育不良、软骨发育不良、侏儒症、致死性畸胎(TD)、阿佩尔氏综合症、Crouzon综合征、Jackson-Weiss综合征、Beare-Stevenson皮肤回纹综合征、Pfeiffer综合症或烦肌萎缩综合症等)、低磷血症(例如X-连锁低磷性佝偻病、常染色体隐性低磷性佝偻病、常染色体显性低磷性佝偻病或肿瘤诱发的卵巢软化症等)。
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| PCT/CN2022/136937 WO2023104035A1 (zh) | 2021-12-06 | 2022-12-06 | 取代的单环或双环杂环化合物，其制法与医药上的用途 |
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|---|---|
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024002157A1 (en) * | 2022-06-29 | 2024-01-04 | Insilico Medicine Ip Limited | Inhibitors of fgfr2 and fgfr3 and uses thereof |
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-
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- 2022-12-06 WO PCT/CN2022/136937 patent/WO2023104035A1/zh unknown
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