CN110167947A - 乙酸[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基]丙基]酯的固体形式 - Google Patents
乙酸[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基]丙基]酯的固体形式 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及化合物(I)，即乙酸[(1S)‑1‑[(2S,4R,5R)‑5‑(5‑氨基‑2‑氧代‑噻唑并[4,5‑d]嘧啶‑3‑基)‑4‑羟基‑四氢呋喃‑2‑基]丙基]酯的新的固体形式和包含本文公开的其固体形式的药物组合物，所述化合物可以用作TLR7激动剂，或用于治疗或预防与HBV感染相关的患者的病毒性疾病或由HBV感染导致的疾病。
Description
本发明涉及化合物(I)，
乙酸[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基]丙基]酯的新固体形式和包含本文公开的其固体形式的药物组合物，所述化合物可以用作TLR7激动剂，或用于治疗或预防与HBV感染相关的患者的病毒性疾病或由HBV感染引起的疾病。
发明背景
目前慢性HBV感染的疗法基于两种不同类型的药物：传统的抗病毒核苷/核苷酸类似物和更近来的聚乙二醇化IFN-α(PEG-IFN-α)。口服核苷/核苷酸类似物通过抑制HBV复制起作用。这是一种终生的治疗过程，在此过程中经常发生耐药性。作为替代选择，聚乙二醇化IFN-α(PEG-IFN-α)已被用于在有限的治疗期内治疗一些慢性感染的HBV患者。尽管至少在小百分比的HBV患者中实现了HbsAg的血清学转变，但其不良反应使其难以耐受。值得注意的是，定义为HBsAg血清学转变的功能性治愈在目前的两种疗法中都非常罕见。因此迫切需要用于治疗HBV患者的功能性治愈的新一代治疗选择。用口服TLR7激动剂治疗代表了提供更好功效和更好耐受性的有希望的解决方案。聚乙二醇化IFN-α(PEG-IFN-α)目前用于治疗慢性HBV，并且是使用抗病毒核苷/核苷酸类似物进行潜在终生治疗的替代方案。在一部分慢性HBV患者中，PEG-IFN-α疗法可以在有限的治疗期后诱导病毒的持续免疫控制。然而，用干扰素疗法实现血清学转变的HBV患者百分比很低(HBeAg阳性患者至多27％)，并且该治疗通常耐受性差。此外，功能性治愈(定义为HBsAg消失和血清学转变)对于PEG-IFN-α和核苷/核苷酸治疗也非常罕见。鉴于这些限制，迫切需要改进的治疗选择来治疗和诱导慢性HBV的功能性治愈。用口服小分子TLR7激动剂治疗是一种有前景的方法，其有可能提供更大的功效和耐受性。
乙酸[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基]丙基]酯(化合物(I))在WO2016091698中公开为有效的TLR7激动剂。
发现化合物(I)的无定形形式易于结晶，这导致形式改变并使其不适于进一步的药物开发。作为该专利的目的之一，鉴定和表征了几种新的固体形式，与化合物(I)的无定形形式相比，其显示出显著改善的稳定性。同时，开发具有良好加工性或可接受的水溶性的化合物(I)的新结晶形式也是本发明的目的之一。一些新的固体形式从根本上增强了化合物(I)的可开发性。
本文一般性涉及化合物(I)的新固体形式和制备它们的方法。
在另一个实施方案中，与化合物(I)的无定形形式和/或其他固体形式相比，化合物(I)的晶型C显示出显著改善的稳定性和相当的表观溶解度。药物物质的物理稳定性是药物稳定性评估的系统方法的一个完整组成部分，因为它可能对药物化学稳定性和安全性产生潜在影响。稳定性越高，则贮存期限越长。因此，本发明中使用的加速和长期稳定性测试可用于预测贮存期限。此外，溶解度是在体循环中达到期望的药物浓度以获得期望的药理学反应的重要参数之一。一般而言，无定形药物比其结晶对应物明显更易溶解。令人惊讶的是，与化合物(I)的无定形形式相比，化合物(I)的晶型C显示出相当的表观溶解度并确保体内吸收。晶型C的令人意外的性质改善使其更适合于进一步的药物研发。
在另一个实施方案中，化合物(I)的晶型D是与乙酸乙酯的溶剂化物。
在另一个实施方案中，化合物(I)的晶型E是与方法相关的形式，其表现出极佳的杂质净化效果。
许多药物的生物利用度可能取决于显示不同溶解度和吸收率的多晶型物。此外，证实该前药体内转化为活性形式是多晶型依赖性的。化合物(I)是双前药，从双前药到单前药和活性形式的转化可取决于本发明的固体形式。对晶型A和C进行SDPK研究以证明这种效果。作为结果，化合物(I)的晶型A在体内研究中表现出比单前药更快的转化率(更短的Tmax和更高的Cmax)和活性形式的高Cmax，因此化合物(I)的晶型A更优选用于速释口服制剂。
在另一个实施方案中，化合物(I)的晶型B更优选用于口服混悬液制剂。观察到水性组合物中化合物(I)的无定形形式或化合物(I)的晶型A向化合物(I)的晶型B的转化。因此，化合物(I)的晶型B在水性环境中表现出更好的稳定性。
在另一个实施方案中，与化合物(I)的无定形形式相比，化合物(I)的晶型G显示出改善的稳定性和相当的表观溶解度。关于一般固体制剂的开发，合成物质的熔点不应低于80℃(Stefan Balbach,2004,Pharmaceutical evaluation of early developmentcandidates“the 100mg-approach”,International Journal of Pharmaceutics 275(2004)1–12)。因此，对于固体制剂开发，与本发明的其他形式相比，尤其更优选化合物(I)的晶型C、F和G，它们具有的起始熔点分别为128.9℃、141.2℃和122.0℃。
发明概述
本发明涉及乙酸[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基]丙基]酯的多晶型物、盐、溶剂化物、共晶体或其组合以及其合成和生产。
在一个实施方案中，本文提供化合物(I)的无定形或固体形式或其溶剂化物或组合。
在另一个实施方案中，本文提供化合物(I)的无定形或固体形式，其中所述固体形式为晶型A，晶型B，晶型C，晶型D，晶型E，晶型F，晶型G，晶型H，晶型I或晶型J或其组合。
在另一个实施方案中，化合物(I)的固体形式为晶型C，其具有X射线粉末衍射(XRPD)图谱，其在6.0°±0.2°、11.3°±0.2°、15.4°±0.2°、16.2°±0.2°、20.0°±0.2°、21.4°±0.2°、24.6°±0.2°和26.1°±0.2°处具有以2θ角度表示的特征峰。
在另一个实施方案中，化合物(I)的固体形式为晶型C，其具有X射线粉末衍射(XRPD)图谱，其在6.0°±0.2°、11.3°±0.2°、13.2°±0.2°,15.4°±0.2°、16.2°±0.2°、18.1°±0.2°、19.3°±0.2°、20.0°±0.2°、21.4°±0.2°、23.5°±0.2°、24.6°±0.2°、25.6°±0.2°、26.1°±0.2°和32.5°±0.2°处具有以2θ角度表示的特征峰。
在另一个实施方案中，化合物(I)的固体形式为晶型C，其具有图3中所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
在另一个实施方案中，化合物(I)的固体形式为晶型C，其具有包含在128.9℃±3℃的起始温度的吸热峰的示差扫描量热(DSC)的热分析图。
在另一个实施方案中，化合物(I)的固体形式为晶型D，其具有X射线粉末衍射(XRPD)图谱，其在6.6°±0.2°、17.5°±0.2°、20.5°±0.2°、20.8°±0.2°、26.1°±0.2°和28.7°±0.2°处具有以2θ角度表示的特征峰。
在另一个实施方案中，化合物(I)的固体形式为晶型D，其具有X射线粉末衍射(XRPD)图谱，其在6.6°±0.2°、10.9°±0.2°、11.2°±0.2°、15.3°±0.2°、17.1°±0.2°、17.5°±0.2°、19.0°±0.2°、20.5°±0.2°、20.8°±0.2°、22.1°±0.2°、24.2°±0.2°、25.4°±0.2°、26.1°±0.2°、28.7°±0.2°和33.3°±0.2°处具有以2θ角度表示的特征峰。
在另一个实施方案中，化合物(I)的固体形式为晶型D，其具有如图6中所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
在另一个实施方案中，固体晶型D是化合物(I)的乙酸乙酯溶剂化物。
在另一个实施方案中，固体形式是具有如图7中所示的X-射线晶体结构的晶型D。
在另一个实施方案中，晶型D是化合物(I)的乙酸乙酯溶剂化物。
在另一个实施方案中，化合物(I)的固体形式为晶型E，其具有X射线粉末衍射(XRPD)图谱，其在6.4°±0.2°、7.4°±0.2°、7.6°±0.2°、9.0°±0.2°、13.4°±0.2°,16.2°±0.2°和21.7°±0.2°处具有以2θ角度表示的特征峰。
在另一个实施方案中，化合物(I)的固体形式为晶型E，其具有X射线粉末衍射(XRPD)图谱，其在6.4°±0.2°、7.4°±0.2°、7.6°±0.2°,9.0°±0.2°、9.7°±0.2°、13.4°±0.2°、14.4°±0.2°、15.7°±0.2°、16.2°±0.2°、18.2°±0.2°、21.0°±0.2°、21.3°±0.2°、21.7°±0.2°、23.5°±0.2°和25.5°±0.2°处具有以2θ角度表示的特征峰。
在另一个实施方案中，化合物(I)的固体形式为晶型E，其具有如图2中所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
在另一个实施方案中，化合物(I)的固体形式为晶型A，其具有X射线粉末衍射(XRPD)图谱，其在3.7°±0.2°、6.5°±0.2°、7.5°±0.2°、12.6°±0.2°,15.2°±0.2°、16.4°±0.2°、22.4°±0.2°、22.7°±0.2°和23.4°±0.2°处具有以2θ角度表示的特征峰。
在另一个实施方案中，化合物(I)的固体形式为晶型A，其具有X射线粉末衍射(XRPD)图谱，其在3.7°±0.2°、6.5°±0.2°、7.5°±0.2°,12.1°±0.2°,12.6°±0.2°,15.2°±0.2°、16.4°±0.2°、16.9°±0.2°、20.8°±0.2°、21.4°±0.2°,22.1°±0.2°,22.4°±0.2°,22.7°±0.2°、23.4°±0.2°、24.6°±0.2°、26.2°±0.2°、26.2°±0.2°和26.8°±0.2°处具有以2θ角度表示的特征峰。
在另一个实施方案中，化合物(I)的固体形式为晶型A，其具有如图8中所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
在另一个实施方案中，化合物(I)的固体形式为晶型B，其具有X射线粉末衍射(XRPD)图谱，其在4.9°±0.2°、6.5°±0.2°,8.3°±0.2°、13.3°±0.2°、13.6°±0.2°、24.5°±0.2°和25.9°±0.2°处具有以2θ角度表示的特征峰。
在另一个实施方案中，化合物(I)的固体形式为晶型B，其具有X射线粉末衍射(XRPD)图谱，其在4.9°±0.2°、6.5°±0.2°、8.3°±0.2°、10.0°±0.2°、10.3°±0.2°、13.3°±0.2°、13.6°±0.2°、14.7°±0.2°、18.3°±0.2°、19.3°±0.2°、20.6°±0.2°、22.3°±0.2°、23.1°±0.2°、24.5°±0.2°、25.3°±0.2°和25.9°±0.2°处具有以2θ角度表示的特征峰。
在另一个实施方案中，化合物(I)的固体形式为晶型B，其具有如图9中所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
在另一个实施方案中，化合物(I)的固体形式为晶型G，其具有X射线粉末衍射(XRPD)图谱，其在5.9°±0.2°、12.6°±0.2°、15.9°±0.2°、21.6°±0.2°、24.5°±0.2°和24.7°±0.2°处具有以2θ角度表示的特征峰。
在另一个实施方案中，化合物(I)的固体形式为晶型G，其具有X射线粉末衍射(XRPD)图谱，其在5.9°±0.2°、9.6°±0.2°、12.6°±0.2°、15.9°±0.2°、17.9°±0.2°、19.9°±0.2°、21.6°±0.2°、24.5°±0.2°、24.7°±0.2°、26.3°±0.2°、29.1°±0.2°、32.7°±0.2°和33.1°±0.2°处具有以2θ角度表示的特征峰。
在另一个实施方案中，化合物(I)的固体形式为晶型G，其具有如图10中所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
在另一个实施方案中，化合物(I)的固体形式为晶型G，其具有包含在122.0℃±3℃的起始温度的吸热峰的示差扫描量热(DSC)的热分析图。
在另一个实施方案中，化合物(I)的固体形式为晶型F，其具有X射线粉末衍射(XRPD)图谱，其在7.4°±0.2°、11.2°±0.2°、16.0°±0.2°、16.4°±0.2°、17.2°±0.2°、21.0°±0.2°、25.0°±0.2°和25.5°±0.2°处具有以2θ角度表示的特征峰。
在另一个实施方案中，化合物(I)的固体形式为晶型F，其具有X射线粉末衍射(XRPD)图谱，其在7.4°±0.2°、9.8°±0.2°、11.2°±0.2°,15.7°±0.2°、16.0°±0.2°、16.4°±0.2°、17.2°±0.2°、18.1°±0.2°、18.8°±0.2°、19.2°±0.2°、21.0°±0.2°、21.2°±0.2°,22.9°±0.2°、25.0°±0.2°、25.5°±0.2°、25.7°±0.2°和29.1°±0.2°处具有以2θ角度表示的特征峰。
在另一个实施方案中，化合物(I)的固体形式为晶型F，其具有如图16中所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
在另一个实施方案中，化合物(I)的固体形式为晶型F，其具有包含在141.2℃±3℃的起始温度的吸热峰的示差扫描量热(DSC)的热分析图。
在另一个实施方案中，化合物(I)的固体形式为晶型H，其具有X射线粉末衍射(XRPD)图谱，其在11.4°±0.2°、15.6°±0.2°、17.3°±0.2°、21.1°±0.2°和21.9°±0.2°处具有以2θ角度表示的特征峰。
在另一个实施方案中，化合物(I)的固体形式为晶型H，其具有X射线粉末衍射(XRPD)图谱，其在6.7°±0.2°、9.4°±0.2°、11.1°±0.2°、11.4°±0.2°、15.6°±0.2°、17.3°±0.2°、17.6°±0.2°、18.9°±0.2°、19.5°±0.2°、21.1°±0.2°、21.9°±0.2°、23.2°±0.2°、25.8°±0.2°和29.0°±0.2°处具有以2θ角度表示的特征峰。
在另一个实施方案中，化合物(I)的固体形式为晶型H，其具有如图17中所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
在另一个实施方案中，晶型H是化合物(I)的碳酸二甲酯溶剂化物。
在另一个实施方案中，化合物(I)的固体形式为晶型I，其具有X射线粉末衍射(XRPD)图谱，其在11.1°±0.2°、15.4°±0.2°、17.2°±0.2°、17.6°±0.2°、20.9°±0.2°和21.7°±0.2°处具有以2θ角度表示的特征峰。
在另一个实施方案中，化合物(I)的固体形式为晶型I，其具有X射线粉末衍射(XRPD)图谱，其在9.4°±0.2°、11.1°±0.2°、13.8°±0.2°、14.2°±0.2°、15.4°±0.2°、17.2°±0.2°、17.6°±0.2°、19.2°±0.2°、20.9°±0.2°、21.7°±0.2°、22.0°±0.2°、23.0°±0.2°、24.0°±0.2°、25.2°±0.2°和28.9°±0.2°处具有以2θ角度表示的特征峰。
在另一个实施方案中，化合物(I)的固体形式为晶型I，其具有如图18中所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
在另一个实施方案中，晶型I是化合物(I)的甲基乙基酮溶剂化物。
在另一个实施方案中，化合物(I)的固体形式为晶型J，其具有X射线粉末衍射(XRPD)图谱，其在8.9°±0.2°、11.0°±0.2°、16.4°±0.2°、19.8°±0.2°、20.7°±0.2°、23.7°±0.2°和27.1°±0.2°处具有以2θ角度表示的特征峰。
在另一个实施方案中，化合物(I)的固体形式为晶型J，其具有X射线粉末衍射(XRPD)图谱，其在8.9°±0.2°、11.0°±0.2°、13.3°±0.2°,15.0°±0.2°、16.4°±0.2°、16.9°±0.2°、19.8°±0.2°、20.7°±0.2°、22.6°±0.2°、23.7°±0.2°、27.1°±0.2°和33.4°±0.2°处具有以2θ角度表示的特征峰。
在另一个实施方案中，化合物(I)的固体形式是晶型J，其具有如图19中所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
在另一个实施方案中，晶型J是化合物(I)的甲基异丁基酮溶剂化物。
在另一个实施方案中，本文提供了药物组合物，其包含本文公开的固体形式和药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、佐剂、溶媒或其组合。
在另一个实施方案中，本文提供了本文公开的固体形式或药物组合物在制备用于治疗或预防患者的病毒性疾病的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本文公开的病毒性疾病是HBV感染或由HBV感染导致的疾病。
在另一个实施方案中，本文提供了治疗或预防HBV感染或由HBV感染导致的疾病的方法，该方法包含施用治疗有效量的本文公开的固体形式或药物组合物。
缩写
Cmax 测定的最高浓度
FaSSIF 禁食态模拟肠液
FeSSIF 进食态模拟肠液
DSC 示差扫描量热法
Pos. 位置
Rel.Int. 相对强度
SGF 模拟胃液
TGA 热重分析
Tmax 观测到最高浓度(Cmax)的时间
XRPD X-射线粉末衍射
附图描述
图1：无定形形式的X-射线粉末衍射图谱
图2：晶型E的X-射线粉末衍射图谱
图3：晶型C的X-射线粉末衍射图谱
图4：晶型C的DSC热分析图
图5：晶型C的TGA示意图
图6：晶型D的X-射线粉末衍射图谱
图7：晶型D的X-射线晶体结构
图8：晶型A的X-射线粉末衍射图谱
图9：晶型B的X-射线粉末衍射图谱
图10：晶型G的X-射线粉末衍射图谱
图11：晶型E的DSC热分析图
图12：晶型A的DSC热分析图
图13：晶型B的DSC热分析图
图14：晶型G的DSC热分析图
图15：晶型F的DSC热分析图
图16：晶型F的X-射线粉末衍射图谱
图17：晶型H的X-射线粉末衍射图谱
图18：晶型I的X-射线粉末衍射图谱
图19：晶型J的X-射线粉末衍射图谱
实施例
通过参考以下实施例将更全面地理解本发明。然而，它们不应被解释为限制本发明的范围。
用于化学纯度和分析测试的HPLC方法
HPLC条件在本文中公开在表1中。
表1.用于化学纯度和分析测试的HPLC条件
实施例1
化合物(I)的无定形形式的制备.
使用旋转蒸发器快速蒸发1.0g化合物(I)在7mL丙酮中的溶液。在50℃真空干燥固体过夜。通过XRPD分析固体。结果如图1中所示。
表征方法：
XRPD：使用具有Cu-Kα1射线的STOE STADI P粉末衍射仪(STOE&Cie GmbH)在环境条件下以透射几何学记录X射线衍射图谱。衍射仪配备有初级Ge光束单色仪和硅条检测器。管电压为40kV，管电流为40mA。扫描范围为3-42度2θ。步长为0.02度2θ，每步测量时间为20秒。
实施例2
化合物(I)晶型E的制备
乙酸[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羟
基-四氢呋喃-2-基]丙基]酯柠檬酸(化合物(II))的制备
将乙酸[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基]丙基]酯(化合物(I),22.2mol)在乙腈(69.5kg)中的溶液加热至45℃-52℃，在45℃-52℃下搅拌30分钟。向混合物中加入柠檬酸一水合物(4.67kg,22.2mol)和水(0.440kg,V水/V乙腈＝0.005)。将所得混合物在45℃-52℃下搅拌4小时，然后在10小时内冷却至0℃。通过离心分离固体，用乙腈(1.0kg)洗涤湿饼状物，在真空烘箱(30mmHg,40℃)中干燥32小时，得到化合物(II)(9.04kg,74.5％收率)。基于NMR数据，化合物(I)和化合物(II)中的柠檬酸之比为1:1。
化合物(II):1H NMR(400MHz,d6-DMSO)ppm:8.34(s,1H),6.91(br.s.,2H),5.82(s,1H),5.46-5.58(m,1H),4.70-4.82(m,2H),4.14-4.23(m,1H),2.60-2.80(m,4H),2.42-2.48(m,1H),1.98(s,3H),1.78-1.88(m,1H),1.55-1.70(m,1H),1.34-1.49(m,1H),0.82(t,J＝7.40Hz,3H).MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]:355.
化合物(I)晶型E的制备
向50L玻璃夹套反应器中加入Na2CO3(0.819kg,7.73mol)和水(19.8kg)。将混合物在20℃-30℃下搅拌30分钟，然后加入乙酸异丙酯(18.2kg)和乙酸[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基]丙基]酯柠檬酸(化合物(II))(3.0kg,5.49mol)。将反应混合物在20℃-30℃下再搅拌3小时。相分离后，用饱和Na2CO3水溶液(20.2kg)、水(20.0kg)、饱和NaCl水溶液(21.7kg)洗涤有机相。将这种萃取重复2次。将合并的有机溶液在真空下浓缩以除去挥发性物质，得到粗溶液(13.04kg)，然后向其中加入乙酸异丙酯(6.05kg)。然后将反应混合物加热至40℃-50℃，搅拌1小时，然后缓慢加入正庚烷(8.05kg)。将所得混合物在40℃-50℃下再搅拌12小时。在4小时内缓慢冷却至0℃-10℃，在0℃-10℃下搅拌30分钟后，加入正庚烷(10.1kg)，将所得混合物维持在0℃-10℃2小时。通过真空过滤分离混悬液，将湿饼状物用正庚烷(6kg)洗涤，在真空烘箱(30mmHg,45℃)中干燥19小时。
化合物(I)的晶型E的XRPD图显示在图2中。XRPD图谱中的主峰和它们的相对强度如表2中所示。根据溶剂化状态的不同，晶型E可以是溶剂化物(含有不同溶剂的等结构)或化合物(I)的多晶型物。
表征方法：
DSC分析：TA Q2000,30-200℃,加热速率10℃/min.
XRPD：具有Cu-Kα射线的PANalytical EMPYREAN X-射线粉末衍射仪。管电压为40kV，管电流为40mA。扫描范围为4-40度2θ。步长为0.026°，扫描速度为3.463°/min。
表2.化合物(I)的晶型E的X-射线粉末衍射峰
图11中所示的DSC结果表明化合物(I)的晶型E在约76.4℃具有吸热事件的启动。
实施例3
化合物(I)晶型E的备选制备
称量实施例1中制备的约50mg化合物(I)的无定形形式，转移到玻璃小瓶中。加入0.1mL乙酸异丙酯以形成澄清溶液。向溶液中加入0.4mL正庚烷。将小瓶安装到振荡器上，在25℃下以1200rpm振荡4小时以产生沉淀。收集固体沉淀物用于XRPD分析。固体的XRPD图与表2中的相同，并确认为化合物(I)的晶型E。
实施例4
化合物(I)晶型C的制备
向50L玻璃夹套反应器中加入水(35.65kg)、EtOH(3.00kg)和3.15kg实施例2中制备的化合物(I)的晶型E。将该混合物加热至40℃-50℃。搅拌19小时。然后，在4小时内冷却至0℃-10℃后，形成混悬液，通过真空过滤分离。将湿饼状物用水(5.00kg)洗涤2次，然后在真空烘箱(30mmHg,50℃)中干燥24小时。收集固体用于XRPD分析、DSC分析和TGA分析。
化合物(I)的晶型C的XRPD图谱显示在图3中。XRPD图谱中的主峰和它们的相对强度如表3中所示。晶型C是化合物(I)的多晶型物。
表征方法：
XRPD：使用具有Cu-Kα1射线的STOE STADI P粉末衍射仪在环境条件下以透射几何学记录X射线衍射图谱。衍射仪配备有初级Ge光束单色仪和硅条检测器。管电压为40kV，管电流为40mA。扫描范围为3-42度2θ。步长为0.02度2θ，每步测量时间为20秒。制备和分析样品，物质无需进一步加工(例如研磨或过筛)。
DSC分析：Mettler Toledo DSC1,25-180℃,加热速率10℃/min。
TGA分析：Mettler Toledo TGA/DSC1,25-350℃,加热速率5℃/min。
表3.化合物(I)的晶型C的X-射线粉末衍射峰
图4和图5中所示的DSC和TGA结果表明化合物(I)的晶型C在约128.9℃具有起始熔化温度。
实施例5
化合物(I)晶型C的备选制备
将实施例1中制备的约20mg无定形形式称重入玻璃小瓶中，加入约0.05mL甲醇。将所得溶液在25℃下搅拌过夜。离心得到的混悬液，用移液管除去上清液，通过插入一小条滤纸几分钟进一步干燥固体残余物。收集固体用于XRPD分析。固体的XRPD图与表3中的相同，并确认为化合物(I)的晶型C。
实施例6
化合物(I)晶型C的备选制备
将实施例1中制备的约100mg无定形形式称入玻璃小瓶中，加入约0.05mL甲醇。将所得混悬液在25℃搅拌2小时，然后通过过滤收集固体，通过XRPD分析。固体的XRPD图与表3中的相同，并确认为化合物(I)的晶型C。
实施例7
化合物(I)晶型C的备选制备
称重实施例1中制备的约40mg化合物(I)的无定形形式，转移到玻璃小瓶中，向其中加入约0.02mL乙醇以形成浆液。将小瓶安装在振荡器上，在25℃，1200rpm下振荡2小时。过滤混悬液，收集固体用于XRPD分析。固体的XRPD图与表3中的相同，并确认为化合物(I)的晶型C。
实施例8
化合物(I)晶型C的备选制备
称重实施例1中制备的约40mg化合物(I)的无定形形式，转移到玻璃小瓶中，向其中加入约0.02mL丙酮以形成浆液。将小瓶安装在振荡器上，并在25℃，1200rpm下振荡4小时。过滤混悬液，收集固体用于XRPD分析。固体的XRPD图与表3中的相同，并确认为化合物(I)的晶型C。
实施例9
化合物(I)晶型D的制备
称重实施例4中制备的约2.0g化合物(I)的晶型C，转移到玻璃小瓶中，向其中加入约20mL乙酸乙酯以形成混悬液。过滤混悬液，缓慢地蒸发滤液，收集固体用于XRPD分析。
化合物(I)的晶型D的XRPD图谱如图6中所示。XRPD图谱中的主峰及其相对强度如表4中所示。晶型D是化合物(I)的乙酸乙酯溶剂化物。
表征方法：
XRPD：使用Cu-Kα射线的PANalytical EMPYREAN X-射线粉末衍射仪。管电压为40kV，管电流为40mA。扫描范围为4-40度2θ。步长为0.026°，扫描速度为3.463°/min。
表4.化合物(I)的晶型D的X-射线粉末衍射峰
图7显示了乙酸乙酯溶剂化物晶型D的X射线结构。使用具有Cu-K-α-射线的Gemini R Ultra衍射仪(Rigaku)在130(2)K收集单晶X射线强度数据并使用Crysalis包进行处理。使用ShelXTL软件(Bruker AXS,Karlsruhe)进行结构解析和精制。晶体数据和结构精制如表5中所示。
表5：晶型D的单晶结构数据
实施例10
制备化合物(I)的晶型A
称取1000mg化合物(I)的无定形形式，转移到玻璃小瓶中，然后加入0.3mL乙腈以形成浆液。将小瓶安装在振荡器上，并在25℃，1200rpm下振荡4小时。过滤混悬液，收集固体用于XRPD分析。化合物(I)的晶型A的XRPD图显示在图8中。XRPD图谱中的主峰及其相对强度显示在表6中。根据溶剂化状态的不同，晶型A可以是化合物(I)的溶剂化物、水合物或多晶型物。
表征方法：
DSC分析：TA Q2000,30-200℃,加热速率10℃/min.
XRPD：使用具有Cu-Kα1射线的STOE STADI P粉末衍射仪在环境条件下以透射几何学记录X射线衍射图谱。衍射仪配备有初级Ge光束单色仪和硅条检测器。管电压为40kV，管电流为40mA。扫描范围为3-42度2θ。步长为0.02度2θ，每步测量时间为20秒。
表6.化合物(I)的晶型A的X-射线粉末衍射峰
图12中所示的DSC结果表明化合物(I)的晶型A在约75.9℃具有吸热事件的启动。
实施例11
化合物(I)的晶型B的制备
将实施例10中制备的晶型A悬浮于水中，在室温下形成浆液2小时，得到晶型B，然后通过过滤收集固体，真空干燥。晶型B的特征在于图9中所示的XRPD。表7中显示了XRPD图谱中的主峰及其相对强度。根据溶剂化状态不同，晶型B可以是化合物(I)的溶剂化物、水合物或多晶型物。
表征方法：
DSC分析：TA Q2000,30-200℃,加热速率10℃/min。
XRPD：对于结晶形式分析，将样品安装在测角仪上的样品架中并在环境条件下测量。在Bruker D8Advance X射线粉末衍射仪上，在40kV和40mA下，从4到40°的2θ采集数据，步长为0.05°，扫描速度为1s/步。波长为的铜射线用于数据采集。
表7.化合物(I)的晶型B的X-射线粉末衍射峰
| 位置[°2θ] | 相对强度[％] |
| 4.9 | 100 |
| 6.5 | 30 |
| 8.3 | 36 |
| 10.0 | 21 |
| 10.3 | 21 |
| 13.3 | 40 |
| 13.6 | 42 |
| 14.7 | 21 |
| 15.7 | 18 |
| 16.2 | 18 |
| 17.8 | 17 |
| 18.3 | 27 |
| 19.3 | 27 |
| 20.6 | 23 |
| 21.9 | 19 |
| 22.3 | 21 |
| 23.1 | 30 |
| 24.5 | 32 |
| 25.3 | 30 |
| 25.9 | 37 |
| 27.2 | 19 |
图13中所示的DSC结果表明化合物(I)的晶型B在约77.3℃具有吸热事件的启动。
实施例12
化合物(I)晶型G的制备
将15g化合物(I)在环境温度下悬浮在44.4g丙酮中。将该混悬液加热至60℃直至完全溶解。将深黄色溶液在从60℃冷却至15℃约1小时。在15℃下，将溶液抛光过滤，在搅拌下加入到112.8g正庚烷(预冷至15℃)中。将得到的混悬液在15℃下搅拌3天，然后通过过滤分离固体。晶型G的特征在于图10中所示的XRPD。表8中示出了XRPD图谱中的主峰及其相对强度。单晶数据可以在表9中找到。晶型G是化合物(I)的多晶型物。
表征方法：
DSC分析：Mettler Toledo DSC 2,25-200℃,加热速率10℃/min。
XRPD：在环境条件下使用Stoe Stadi P衍射仪(CuKα1射线 40kV和40mA，主光束单色仪，硅条检测器，角度范围3°-42°2θ，步长为0.02°2θ，总测量时间约30分钟)在透射几何学条件下记录X射线衍射图谱。制备和分析样品，该物质无需进一步处理(例如研磨或过筛)。
表8.化合物(I)的晶型G的X-射线粉末衍射峰
图14中的DSC结果表明化合物(I)的晶型G在约122.0℃具有起始熔化温度。
单晶衍射：将单晶安装在环中并在氮气流中冷却至100K。使用具有同步射线的Pilatus检测器在Swiss光源光束线X10SA处采集数据，并使用程序XDS处理数据。用程序ShelXTL(Bruker AXS,Karlsruhe)解析和精制晶体结构。
表9：晶型G的单晶结构
实施例13
化合物(I)的晶型F的制备
将101.1mg化合物(I)的晶型C混悬于1mL水。使该混悬液在60℃翻滚22天，通过过滤将固体分离为晶型F。将产物在真空烘箱中以50℃/5mbar干燥4天。
化合物(I)的晶型F的XRPD图谱如图16中所示。XRPD图谱中的主峰及其相对强度如表10中所示。晶型F是化合物(I)的多晶型物。
表征方法：
DSC分析：Mettler Toledo DSC 2,25-200℃,加热速率10℃/min。
XRPD：在环境条件下使用Stoe Stadi P衍射仪(CuKα1射线 40kV和40mA，主光束单色仪，硅条检测器，角度范围3°-42°2θ，步长为0.02°2θ，总测量时间约为30分钟)在透射几何学条件下记录X射线衍射图谱。制备和分析样品，该物质无需进一步处理(例如研磨或过筛)。
表10.化合物(I)的晶型F的X-射线粉末衍射峰
图15中所示的DSC结果表明化合物(I)的晶型F在约141.2℃具有起始熔化温度。
实施例14
化合物(I)的晶型H的制备
在环境温度下将153.5mg化合物(I)的晶型C溶于2.85mL碳酸二甲酯。过滤该溶液(0.45μm PTF过滤器)。加入6.3mL正庚烷，观察到沉淀。将该混悬液在22℃下搅拌1天。通过过滤将固体分离为晶型H，在真空烘箱中以50℃/5mbar干燥2天。
化合物(I)的晶型H的XRPD图显示在图17中。XRPD图中的主峰及其相对强度示于表11中。晶型H是化合物(I)的碳酸二甲酯溶剂化物。
表征方法：
XRPD：在环境条件下使用Stoe Stadi P衍射仪(CuKα1射线 40kV和40mA，主光束单色仪，硅条检测器，角度范围3°-42°2θ，步长为0.02°2θ，总测量时间约30分钟)在透射几何学环境条件下记录X射线衍射图谱。制备和分析样品，该物质无需进一步处理(例如研磨或过筛)。
表11.化合物(I)的晶型H的X-射线粉末衍射峰
单晶衍射：将单晶安装在环中并在氮气流中冷却至100K。使用具有同步射线的Pilatus检测器在Swiss光源光束线X10SA处采集数据，并使用程序XDS处理数据。用程序ShelXTL(Bruker AXS,Karlsruhe)解析和精制晶体结构。
表12：晶型H的单晶结构数据
实施例15
化合物(I)的晶型I的制备
将306mg化合物(I)(晶型C)混悬于1.5mL甲基乙基酮。使该混悬液在22℃翻滚55天，通过过滤将固体分离为晶型I，在环境温度下以400mbar干燥过夜。
化合物(I)的晶型I的XRPD图谱如图18中所示。XRPD图谱中的主峰及其相对强度如表13中所示。晶型I是化合物(I)的甲基乙基酮溶剂化物。
表征方法：
XRPD：在环境条件下使用Stoe Stadi P衍射仪(CuKα1射线 40kV和40mA，主光束单色仪，硅条检测器，角度范围3°-42°2θ，步长为0.02°2θ，总测量时间约30分钟)在透射几何学条件下记录X射线衍射图谱。制备和分析样品，该物质无需进一步处理(例如研磨或过筛)。
表13.化合物(I)的晶型I的X-射线粉末衍射峰
实施例16
化合物(I)的晶型J的制备
在22℃将49.6mg化合物(I)的晶型B溶于2mL甲基异丁基酮。打开小瓶，储存5天，使溶剂在环境条件下蒸发，得到的固体作为晶型J获得。
化合物(I)的晶型J的XRPD图谱如图19中所示。XRPD图谱中的主峰及其相对强度如表14所示。晶型J是化合物(I)的甲基异丁基酮溶剂化物。
表征方法：
XRPD：在环境条件下使用Stoe Stadi P衍射仪(CuKα1射线 40kV和40mA，主光束单色仪，硅条检测器，角度范围3°-42°2θ，步长为0.02°2θ，总测量时间约为30分钟)在透射几何学条件下记录X射线衍射图谱。制备和分析样品，该物质无需进一步处理(例如研磨或过筛)。
表14.化合物(I)的晶型J的X-射线粉末衍射峰
实施例17
固体形式的稳定性
将40mg不同固体形式的化合物(I)储存在稳定室中，将温度和湿度分别控制在40℃和75％-RH。1个月后，通过XRPD分析样品以检查其固体形式并与其初始固体形式进行比较。根据表15中所示的结果。晶型A、B、C和G显示出比实施例1中制备的原始无定形形式更好的稳定性。
表15.化合物(I)的不同固体形式的物理稳定性数据
实施例18
表观溶解度研究
通过将5mg化合物(I)混悬于不同的生物相关介质(包括pH缓冲液、SGF、FaSSIF和FeSSIF)中来测定表观溶解度。将该混悬液在25℃下平衡24小时。然后将该混悬液通过0.22μm PVDF滤器过滤到2-mL HPLC小瓶中。参照标准溶液通过HPLC进行滤液的定量。本发明中选择的新固体形式的溶解度结果如表16中所示。令人惊奇地，本发明的新固体形式显示出与无定形形式相当的表观溶解度。
表16不同固体形式的表观溶解度
实施例19
单剂量PK(SDPK)研究
给5只雄性Wistar Han大鼠施用单次口服剂量100或200mg/kg化合物(I)(晶型A或晶型C)。药物作为在2％羟丙纤维素、0.1％聚山梨醇酯80和0.1％对羟基苯甲酸酯的水溶液中的混悬液形式施用。在不同时间取样直到24小时，分析血浆中的化合物(I)(双前药)、化合物(Ia)(单前药)和化合物(Ib)(单前药)和化合物(III)(活性形式)。
化合物(Ia)(单前药)；化合物(Ib)(单前药)；化合物(III)(活性形式)
表17.Wistar Han大鼠(n＝5)中化合物(I)的晶型A和晶型C的SDPK研究
在体内研究中，与以200mg/kg给药的化合物(I)的晶型C相比，以100mg/kg给药的化合物(I)的晶型A表现出更快的转化率，其中单前药(Ia)的Tmax较短且Cmax较高(0.5h相比0.67h；24767ng/mL相比23233ng/mL)，以及更高的活性形式Cmax(7103ng/mL相比5900ng/mL)。令人惊讶地，即使以后者的一半剂量，晶型A也显示出与晶型C相当或更好的SDPK特征，因此，化合物(I)的晶型A(其效力由Cmax驱动)更适合配制成速释口服制剂。
Claims (39)
1.化合物(I)或其盐、溶剂化物、共晶体或组合的固体形式，
2.权利要求1的固体形式，其中该形式为无定形形式、晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G、晶型H、晶型I或晶型J；或其组合。
3.权利要求1或2的固体形式，其中固体形式是晶型C，其具有X-射线粉末衍射(XRPD)图谱，该图谱具有在6.0°±0.2°、11.3°±0.2°、15.4°±0.2°、16.2°±0.2°、20.0°±0.2°、21.4°±0.2°、24.6°±0.2°和26.1°±0.2°处以2θ角度表示的特征峰。
4.权利要求3的固体形式，其中固体形式是晶型C，其具有X-射线粉末衍射(XRPD)图谱，该图谱具有在6.0°±0.2°、11.3°±0.2°、13.2°±0.2°、15.4°±0.2°、16.2°±0.2°、18.1°±0.2°、19.3°±0.2°、20.0°±0.2°、21.4°±0.2°、23.5°±0.2°、24.6°±0.2°、25.6°±0.2°、26.1°±0.2°和32.5°±0.2°处以2θ角度表示的特征峰。
5.权利要求3或4的固体形式，其中固体形式是晶型C，其具有如图3中所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
6.权利要求1或2的固体形式，其中固体形式是晶型D，其具有X-射线粉末衍射(XRPD)图谱，该图谱具有在6.6°±0.2°、17.5°±0.2°、20.5°±0.2°、20.8°±0.2°、26.1°±0.2°和28.7°±0.2°处以2θ角度表示的特征峰。
7.权利要求6的固体形式，其中固体形式是晶型D，其具有X-射线粉末衍射(XRPD)图谱，该图谱具有在6.6°±0.2°、10.9°±0.2°、11.2°±0.2°、15.3°±0.2°、17.1°±0.2°、17.5°±0.2°、19.0°±0.2°、20.5°±0.2°、20.8°±0.2°,22.1°±0.2°、24.2°±0.2°、25.4°±0.2°、26.1°±0.2°,28.7°±0.2°和33.3°±0.2°处以2θ角度表示的特征峰。
8.权利要求6或7的固体形式，其中固体形式是晶型D，其具有如图6中所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
9.权利要求1或2的固体形式，其中固体形式是晶型E，其具有X-射线粉末衍射(XRPD)图谱，该图谱具有在6.4°±0.2°、7.4°±0.2°、7.6°±0.2°、9.0°±0.2°、13.4°±0.2°,16.2°±0.2°和21.7°±0.2°处以2θ角度表示的特征峰。
10.权利要求9的固体形式，其中固体形式是晶型E，其具有X-射线粉末衍射(XRPD)图谱，该图谱具有在6.4°±0.2°o、7.4°±0.2°、7.6°±0.2°、9.0°±0.2°、9.7°±0.2°、13.4°±0.2°、14.4°±0.2°、15.7°±0.2°、16.2°±0.2°、18.2°±0.2°、21.0°±0.2°、21.3°±0.2°、21.7°±0.2°、23.5°±0.2°和25.5°±0.2°处以2θ角度表示的特征峰。
11.权利要求9或10的固体形式，其中固体形式是晶型E，其具有如图2中所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
12.权利要求1或2的固体形式，其中固体形式是晶型A，其具有X-射线粉末衍射(XRPD)图谱，该图谱具有在3.7°±0.2°、6.5°±0.2°、7.5°±0.2°、12.6°±0.2°、15.2°±0.2°、16.4°±0.2°、22.4°±0.2°、22.7°±0.2°和23.4°±0.2°处以2θ角度表示的特征峰。
13.权利要求12的固体形式，其中固体形式是晶型A，其具有X-射线粉末衍射(XRPD)图谱，该图谱具有在3.7°±0.2°、6.5°±0.2°、7.5°±0.2°、12.1°±0.2°、12.6°±0.2°、15.2°±0.2°、16.4°±0.2°、16.9°±0.2°、20.8°±0.2°、21.4°±0.2°、22.1°±0.2°、22.4°±0.2°、22.7°±0.2°、23.4°±0.2°、24.6°±0.2°、26.2°±0.2°、26.2°±0.2°和26.8°±0.2°处以度2θ表示的特征峰。
14.权利要求12或13的固体形式，其中固体形式是晶型A，其具有如图8中所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
15.权利要求1或2的固体形式，其中固体形式是晶型B，其具有X-射线粉末衍射(XRPD)图谱，该图谱具有在4.9°±0.2°、6.5°±0.2°、8.3°±0.2°、13.3°±0.2°、13.6°±0.2°、24.5°±0.2°和25.9°±0.2°处以2θ角度表示的特征峰。
16.权利要求15的固体形式，其中固体形式是晶型B，其具有X-射线粉末衍射(XRPD)图谱，该图谱具有在4.9°±0.2°、6.5°±0.2°、8.3°±0.2°,10.0°±0.2°、10.3°±0.2°、13.3°±0.2°、13.6°±0.2°、14.7°±0.2°、18.3°±0.2°、19.3°±0.2°、20.6°±0.2°、22.3°±0.2°、23.1°±0.2°、24.5°±0.2°、25.3°±0.2°和25.9°±0.2°处以2θ角度表示的特征峰。
17.权利要求15或16的固体形式，其中固体形式是晶型B，其具有如图9中所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
18.权利要求1或2的固体形式，其中固体形式是晶型G，其具有X-射线粉末衍射(XRPD)图谱，该图谱具有在5.9°±0.2°、12.6°±0.2°,15.9°±0.2°、21.6°±0.2°、24.5°±0.2°和24.7°±0.2°处以2θ角度表示的特征峰。
19.权利要求15的固体形式，其中固体形式是晶型G，其具有X-射线粉末衍射(XRPD)图谱，该图谱具有在5.9°±0.2°、9.6°±0.2°、12.6°±0.2°,15.9°±0.2°、17.9°±0.2°、19.9°±0.2°、21.6°±0.2°、24.5°±0.2°、24.7°±0.2°、26.3°±0.2°、29.1°±0.2°、32.7°±0.2°和33.1°±0.2°处以2θ角度表示的特征峰。
20.权利要求18或19的固体形式，其中固体形式是晶型G，其具有如图10中所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
21.权利要求1或2的固体形式，其中固体形式是晶型F，其具有X-射线粉末衍射(XRPD)图谱，该图谱具有在7.4°±0.2°、11.2°±0.2°、16.0°±0.2°、16.4°±0.2°、17.2°±0.2°、21.0°±0.2°、25.0°±0.2°和25.5°±0.2°处以2θ角度表示的特征峰。
22.权利要求21的固体形式，其中固体形式是晶型F，其具有X-射线粉末衍射(XRPD)图谱，该图谱具有在7.4°±0.2°、9.8°±0.2°、11.2°±0.2°,15.7°±0.2°、16.0°±0.2°、16.4°±0.2°、17.2°±0.2°、18.1°±0.2°、18.8°±0.2°、19.2°±0.2°、21.0°±0.2°、21.2°±0.2°、22.9°±0.2°、25.0°±0.2°、25.5°±0.2°、25.7°±0.2°和29.1°±0.2°处以2θ角度表示的特征峰。
23.权利要求21或22的固体形式，其中固体形式是晶型F，其具有如图16中所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
24.权利要求1或2的固体形式，其中固体形式是晶型H，其具有X-射线粉末衍射(XRPD)图谱，该图谱具有在11.4°±0.2°、15.6°±0.2°、17.3°±0.2°、21.1°±0.2°和21.9°±0.2°处以2θ角度表示的特征峰。
25.权利要求24的固体形式，其中固体形式是晶型H，其具有X-射线粉末衍射(XRPD)图谱，该图谱具有在6.7°±0.2°、9.4°±0.2°、11.1°±0.2°、11.4°±0.2°、15.6°±0.2°、17.3°±0.2°、17.6°±0.2°、18.9°±0.2°、19.5°±0.2°、21.1°±0.2°、21.9°±0.2°、23.2°±0.2°、25.8°±0.2°和29.0°±0.2°处以2θ角度表示的特征峰。
26.权利要求24或25的固体形式，其中固体形式是晶型H，其具有如图17中所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
27.权利要求24-26任一项的固体形式，其中晶型H是化合物(I)的碳酸二甲酯溶剂化物。
28.权利要求1或2的固体形式，其中固体形式是晶型I，其具有X-射线粉末衍射(XRPD)图谱，该图谱具有在11.1°±0.2°、15.4°±0.2°、17.2°±0.2°、17.6°±0.2°、20.9°±0.2°和21.7°±0.2°处以2θ角度表示的特征峰。
29.权利要求28的固体形式，其中固体形式是晶型I，其具有X-射线粉末衍射(XRPD)图谱，该图谱具有在9.4°±0.2°、11.1°±0.2°、13.8°±0.2°、14.2°±0.2°、15.4°±0.2°、17.2°±0.2°、17.6°±0.2°、19.2°±0.2°、20.9°±0.2°、21.7°±0.2°、22.0°±0.2°、23.0°±0.2°、24.0°±0.2°、25.2°±0.2°和28.9°±0.2°处以2θ角度表示的特征峰。
30.权利要求28或29的固体形式，其中固体形式是晶型I，其具有如图18中所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
31.权利要求28-30任一项的固体形式，其中晶型I是化合物(I)的甲基乙基酮溶剂化物。
32.权利要求1或2的固体形式，其中固体形式是晶型J，其具有X-射线粉末衍射(XRPD)图谱，该图谱具有在8.9°±0.2°、11.0°±0.2°、16.4°±0.2°、19.8°±0.2°、20.7°±0.2°、23.7°±0.2°和27.1°±0.2°处以2θ角度表示的特征峰。
33.权利要求32的固体形式，其中固体形式是晶型J，其具有X-射线粉末衍射(XRPD)图谱，该图谱具有在8.9°±0.2°、11.0°±0.2°、13.3°±0.2°,15.0°±0.2°、16.4°±0.2°、16.9°±0.2°、19.8°±0.2°、20.7°±0.2°,22.6°±0.2°、23.7°±0.2°、27.1°±0.2°和33.4°±0.2°处以2θ角度表示的特征峰。
34.权利要求32或33的固体形式，其中固体形式是晶型J，其具有如图19中所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
35.权利要求32-34任一项的固体形式，其中晶型J是化合物(I)的甲基异丁基酮溶剂化物。
36.药物组合物，包含权利要求1-35任一项的固体形式和药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、佐剂、溶媒或其组合。
37.权利要求1-35任一项的固体形式或权利要求36的药物组合物在制备用于治疗或预防患者的病毒性疾病的药物中的用途。
38.权利要求37的用途，其中所述病毒性疾病为HBV感染。
39.治疗或预防HBV感染或由HBV感染导致的疾病的方法，该方法包含施用治疗有效量的如权利要求1-35任一项中所定义的固体形式或权利要求36的药物组合物。
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