CN115304517A - 一种丙磺舒钠工艺杂质的分离纯化方法 - Google Patents

一种丙磺舒钠工艺杂质的分离纯化方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种丙磺舒钠工艺杂质的分离纯化方法，包括丙磺舒钠工艺杂质的制备、分离、纯化方法，其特征在于：丙磺舒钠工艺杂质制备如下：在不锈钢反应釜中依次加入水，氢氧化钠，对羧基苯磺酰胺，搅拌至全部溶清；再加入，密封反应釜搅拌下升温，反应2‑3h；保温完毕降温到50‑60℃，缓慢排空内压，加入活性炭，脱色后过滤，收集滤液。接下来对丙磺舒钠工艺杂质进行分离，再对丙磺舒钠工艺杂质进行纯化，其纯度可以达到97.0%（HPLC）以上，对提高丙磺舒钠系列产品的有效性、安全性和质量可控有非常重要的应用。

Description

一种丙磺舒钠工艺杂质的分离纯化方法
技术领域
本发明涉及一种丙磺舒钠工艺杂质的分离纯化方法，属于丙磺舒钠工艺中的纯化。
背景技术
丙磺舒为白色结晶性粉末。熔点198-201℃。在丙酮中溶解，略溶于乙醇或氯仿，几乎不溶于水。溶于稀氢氧化钠溶液，在稀酸中几乎不溶。无臭，味微苦。它是一种抗痛风药物及抗生素治疗的辅助用药。丙磺舒钠为其钠盐，白色结晶性粉末，无臭，味微苦，在水中极易溶解，在甲醇、乙醇中易溶，在无水乙醇中溶解，在丙酮、乙酸乙酯中几乎不溶。pH值为6.5-8（ChP2020通则0631测定）。
丙磺舒除了其治疗慢性痛风的作用之外，它还能显著地优化各种β-内酰胺类抗生素的药代动力学特性。目前，已经有丙磺舒和氨苄西林组成的复方制剂在临床上使用。丙磺舒（钠）与各类 β- 内酰胺类抗生素的联合应用，不仅能大幅度地减少相应抗生素的用量，从而降低抗生素不良反应的发生率，而且也能增加抗生素的治疗依从性，并且能降低耐药细菌的选择。开发丙磺舒（钠）与各类 β- 内酰胺类抗生素的联合应用，有着极其重要的临床价值，对减少抗生素使用、缓解细菌耐药也有非常积极的社会意义。
控制杂质水平、提高活性物纯度对提升药物质量和安全性有很重要的意义。目前对丙磺舒（钠）杂质研究并不深入，鲜有文献报道。各国药典收录的丙磺舒（钠）杂质也极少，只有欧洲药典有特异性杂质的控制。其他药典的杂质控制限度都非常比较宽松，如下表：
各国药典收录丙磺舒杂质
Figure DEST_PATH_IMAGE001
在丙磺舒钠的制备过程中，烷基化反应为关键步骤，根据烷基化反应机理，N-烷基化反应通式如下：
ArNH2+R-Z→ArNHR+HZ
ArNHR+ R-Z→ArNR2+HZ
大量实验结果证明，烷基化取代反应为一串连反应，中间会有一过渡态——单烷基取代（图1），然后再双烷基取代（图2）。烷基化反应会产生特异性的工艺杂质-单取代物杂质。分析实验结果显示，此杂质与丙磺舒较难分离，是丙磺舒钠原料药成品中最常见的工艺杂质。
根据ICHQ3及我国新药研发有关技术指导原则，此类杂质应该控制在0.10%以下。因现行中国药典（ChP）、美国药典（USP）、欧洲药典（EP）都没有收录此杂质，目前没有此杂质的标准品或对照品在售。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种丙磺舒钠工艺杂质的分离纯化方法，其用于在制备丙磺舒钠过程中产生的杂质的分离和纯化，纯度可以达到97.0%（HPLC）以上，对提高丙磺舒钠系列产品的有效性、安全性和质量可控有非常重要的应用。
本发明的技术方案是这样实现的：一种丙磺舒钠工艺杂质的分离纯化方法，包括丙磺舒钠工艺杂质的制备、分离、纯化方法，其特征在于：丙磺舒钠工艺杂质制备如下：
1、1000ml不锈钢反应釜中依次加入500-600g水，60-64g氢氧化钠，100g对羧基苯磺酰胺，搅拌至全部溶清，再加入123-135g溴丙烷，密封反应釜；
2、搅拌下升温，保持釜内温度于80-90℃，反应2-3h，保温完毕降温到50-60℃，缓慢排空内压；
3、将上述反应液转移至1000ml玻璃反应瓶中，加入活性炭3g，脱色30-40分钟后过滤；滤液水浴加热，控制温度在55-60℃，滴加50%的醋酸溶液，至反应液pH4.6-4.8，析出白色固体；水浴降温至20-25℃，过滤，收集滤液；接下来对丙磺舒钠工艺杂质进行分离，其分离过程如下：
1）、将上述过滤液转移至1000ml四口玻璃反应瓶中，水浴加热，搅拌下升温，至反应瓶内温50-60℃；
2）、用滴加管往上述四口瓶中，搅拌下缓慢滴加20-30%醋酸溶液，滴加至瓶内液体pH4.1-4.6；降温至20-25℃，静置4-6h，析出白色固体；过滤，收集滤饼，60-70℃烘干，得到单取代物粗品40-50g；
再对丙磺舒钠工艺杂质进行纯化，过程如下：
1）、500ml玻璃反应瓶中，依次加入水200g、氢氧化钠6.6g、单取代物40g，搅拌至全溶；
2）、水浴加热，将反应瓶中溶液升温至50-60℃，用滴加管往上述四口瓶中，搅拌下缓慢滴加20-30%醋酸溶液，滴加至瓶内液体pH4.3-4.6；
3）、水浴加热，将反应瓶中溶液保持在50-60℃；反应瓶接冷凝器，搅拌下，用滴加管往反应瓶中缓慢滴加50-100ml无水乙醇；
4）、滴加完毕，冰浴冷却下，控制搅拌速度，每分钟10-20转，将反应瓶内溶液缓慢降温至5-10℃，静置6h以上，析出针状结晶；
5）、将上述溶液过滤，收集滤饼，60-70℃烘干，得到高纯度单取代物30-36g。
本发明的积极效果是在制备丙磺舒钠过程中产生的杂质的分离和纯化后，纯度可以达到97.0%（HPLC）以上，对提高丙磺舒钠系列产品的有效性、安全性和质量可控有非常重要的应用。
附图说明
图1为丙磺舒单取代物结构式。
图2为丙磺舒结构式。
图3本发明单取代物纯度检测图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明做进一步的描述：
实施例1
制备丙磺舒钠，具体步骤如下：
1）1000ml不锈钢反应釜中依次加入600g水，60g氢氧化钠，100g对羧基苯磺酰胺，搅拌至全部溶清。再加入123g溴丙烷，密封反应釜。
2）搅拌下升温，保持釜内温度于80-90℃，反应3h。保温完毕降温到50-60℃，缓慢排空内压。
3）将上述反应液转移至1000ml玻璃反应瓶中，加入活性炭3g，脱色30分钟后过滤。滤液水浴加热，控制温度在55-60℃，滴加50%的醋酸溶液，至反应液pH4.6-4.8，析出白色固体。水浴降温至20-25℃，过滤，收集滤液。
制备完丙磺舒钠滤液后对其杂质进行分离和纯化，分离过程如下：
1）、将上述过滤液转移至1000ml四口玻璃反应瓶中，水浴加热，搅拌下升温，至反应瓶内温50-60℃。
2）、用滴加管往上述四口瓶中，搅拌下缓慢滴加30%醋酸溶液，滴加至瓶内液体pH4.1-4.5。降温至20℃，静置5h，析出白色固体。过滤，收集滤饼，65℃烘干，得到单取代物粗品46.7g。
纯化过程如下：
1）、500ml玻璃反应瓶中，依次加入水200g、氢氧化钠6.6g、单取代物40g，搅拌至全溶。
2）、水浴加热，将反应瓶中溶液升温至55℃，用滴加管往上述四口瓶中，搅拌下缓慢滴加30%醋酸溶液，滴加至瓶内液体pH4.3-4.5。
3）、水浴加热，将反应瓶中溶液保持在50℃。反应瓶接冷凝器，搅拌下，用滴加管往反应瓶中缓慢滴加60ml乙醇。
4）、滴加完毕，冰浴冷却下，控制搅拌速度，每分钟15转，将反应瓶内溶液缓慢降温至5℃，静置8h，析出针状结晶。
5）、将上述溶液过滤，收集滤饼，60℃烘干，得到高纯度单取代物33.2g。
实施例2
制备丙磺舒钠，具体步骤如下：
1）1000ml不锈钢反应釜中依次加入300g水，30g氢氧化钠，50g对羧基苯磺酰胺，搅拌至全部溶清。再加入62g溴丙烷，密封反应釜。
2）搅拌下升温，保持釜内温度于85±2℃，反应2h。保温完毕降温到55℃，缓慢排空内压。
3）将上述反应液转移至1000ml玻璃反应瓶中，加入活性炭2g，脱色35分钟后过滤。滤液水浴加热，控制温度在60℃，滴加50%的醋酸溶液，至反应液pH4.6-4.8，析出白色固体。水浴降温至22℃，过滤，收集滤液。
制备完丙磺舒钠滤液后对其杂质进行分离和纯化，分离过程如下：
1）、将上述过滤液转移至1000ml四口玻璃反应瓶中，水浴加热，搅拌下升温，至反应瓶内温56℃。
2）、用滴加管往上述四口瓶中，搅拌下缓慢滴加30%醋酸溶液，滴加至瓶内液体pH4.2-4.6。降温至21℃，静置4.5h，析出白色固体。过滤，收集滤饼， 70℃烘干，得到单取代物粗品23.3g。
纯化过程如下：
1）、500ml玻璃反应瓶中，依次加入水100g、氢氧化钠3.3g、单取代物20g，搅拌至全溶。
2）、水浴加热，将反应瓶中溶液升温至57℃，用滴加管往上述四口瓶中，搅拌下缓慢滴加25%醋酸溶液，滴加至瓶内液体pH4.3-4.5。
3）、水浴加热，将反应瓶中溶液保持在53℃。反应瓶接冷凝器，搅拌下，用滴加管往反应瓶中缓慢滴加30ml乙醇。
4）、滴加完毕，冰浴冷却下，控制搅拌速度，每分钟10转，将反应瓶内溶液缓慢降温至8℃，静置7.5h，析出针状结晶。
5）、将上述溶液过滤，收集滤饼，66℃烘干，得到高纯度单取代物18.1g。
实施例3
制备丙磺舒钠，具体步骤如下：
1）1000ml不锈钢反应釜中依次加入500g水，64g氢氧化钠，100g对羧基苯磺酰胺，搅拌至全部溶清。再加入135g溴丙烷，密封反应釜。
2）搅拌下升温，保持釜内温度于81-83℃，反应3h。保温完毕降温到50℃，缓慢排空内压。
3）将上述反应液转移至1000ml玻璃反应瓶中，加入活性炭3g，脱色30分钟后过滤。滤液水浴加热，控制温度在57℃，滴加50%的醋酸溶液，至反应液pH4.6-4.8，析出白色固体。水浴降温至22℃，过滤，收集滤液。
制备完丙磺舒钠滤液后对其杂质进行分离和纯化，分离过程如下：
1）、将上述过滤液转移至1000ml四口玻璃反应瓶中，水浴加热，搅拌下升温，至反应瓶内温60℃。
2）、用滴加管往上述四口瓶中，搅拌下缓慢滴加20%醋酸溶液，滴加至瓶内液体pH4.1-4.5。降温至26℃，静置6h，析出白色固体。过滤，收集滤饼，65℃烘干，得到单取代物粗品48.5g。
纯化过程如下：
1）、500ml玻璃反应瓶中，依次加入水200g、氢氧化钠6.6g、单取代物40g，搅拌至全溶。
2）、水浴加热，将反应瓶中溶液升温至58℃，用滴加管往上述四口瓶中，搅拌下缓慢滴加20%醋酸溶液，滴加至瓶内液体pH4.3-4.5。
3）、水浴加热，将反应瓶中溶液保持在54℃。反应瓶接冷凝器，搅拌下，用滴加管往反应瓶中缓慢滴加55ml乙醇。
4）、滴加完毕，冰浴冷却下，控制搅拌速度，每分钟10转，将反应瓶内溶液缓慢降温至7℃，静置11h，析出针状结晶。
5）、将上述溶液过滤，收集滤饼，60℃烘干，得到高纯度单取代物37.5g。
实施例4
首先制备丙磺舒钠，具体步骤如下：
1）1000ml不锈钢反应釜中依次加入250g水，30g氢氧化钠，50g对羧基苯磺酰胺，搅拌至全部溶清。再加入62g溴丙烷，密封反应釜。
2）搅拌下升温，保持釜内温度于85±2℃，反应2.5h。保温完毕降温到51℃，缓慢排空内压。
3）将上述反应液转移至1000ml玻璃反应瓶中，加入活性炭2g，脱色35分钟后过滤。滤液水浴加热，控制温度在55℃，滴加50%的醋酸溶液，至反应液pH4.6-4.8，析出白色固体。水浴降温至25℃，过滤，收集滤液。
制备完丙磺舒钠滤液后对其杂质进行分离和纯化，分离过程如下：
1）、将上述过滤液转移至1000ml四口玻璃反应瓶中，水浴加热，搅拌下升温，至反应瓶内温50℃。
2）、用滴加管往上述四口瓶中，搅拌下缓慢滴加25%醋酸溶液，滴加至瓶内液体pH4.1-4.6。降温至21℃，静置5h，析出白色固体。过滤，收集滤饼， 70℃烘干，得到单取代物粗品22.8g。
纯化过程如下：
1）、500ml玻璃反应瓶中，依次加入水120g、氢氧化钠3.3g、单取代物20g，搅拌至全溶；
2）、水浴加热，将反应瓶中溶液升温至57℃，用滴加管往上述四口瓶中，搅拌下缓慢滴加20%醋酸溶液，滴加至瓶内液体pH4.3-4.5。
3）、水浴加热，将反应瓶中溶液保持在55℃。反应瓶接冷凝器，搅拌下，用滴加管往反应瓶中缓慢滴加30ml乙醇。
4）、滴加完毕，冰浴冷却下，控制搅拌速度，每分钟12转，将反应瓶内溶液缓慢降温至7℃，静置12h，析出针状结晶。
5）、将上述溶液过滤，收集滤饼，66℃烘干，得到高纯度单取代物17.5g。

Claims (1)

1.一种丙磺舒钠工艺杂质的分离纯化方法，包括丙磺舒钠工艺杂质的制备、分离、纯化方法，其特征在于：丙磺舒钠工艺杂质制备如下：
1）、1000ml不锈钢反应釜中依次加入500-600g水，60-64g氢氧化钠，100g对羧基苯磺酰胺，搅拌至全部溶清，再加入123-135g溴丙烷，密封反应釜；
2）、搅拌下升温，保持釜内温度于80-90℃，反应2-3h，保温完毕降温到50-60℃，缓慢排空内压；
3）、将上述反应液转移至1000ml玻璃反应瓶中，加入活性炭3g，脱色30-40分钟后过滤；滤液水浴加热，控制温度在55-60℃，滴加50%的醋酸溶液，至反应液pH4.6-4.8，析出白色固体；水浴降温至20-25℃，过滤，收集滤液；接下来对丙磺舒钠工艺杂质进行分离，其分离过程如下：
1）、将上述过滤液转移至1000ml四口玻璃反应瓶中，水浴加热，搅拌下升温，至反应瓶内温50-60℃；
2）、用滴加管往上述四口瓶中，搅拌下缓慢滴加20-30%醋酸溶液，滴加至瓶内液体pH4.1-4.6；降温至20-25℃，静置4-6h，析出白色固体；过滤，收集滤饼，60-70℃烘干，得到单取代物粗品40-50g；
再对丙磺舒钠工艺杂质进行纯化，过程如下：
1）、500ml玻璃反应瓶中，依次加入水200g、氢氧化钠6.6g、单取代物40g，搅拌至全溶；
2）、水浴加热，将反应瓶中溶液升温至50-60℃，用滴加管往上述四口瓶中，搅拌下缓慢滴加20-30%醋酸溶液，滴加至瓶内液体pH4.3-4.6；
3）、水浴加热，将反应瓶中溶液保持在50-60℃；反应瓶接冷凝器，搅拌下，用滴加管往反应瓶中缓慢滴加50-100ml无水乙醇；
4）、滴加完毕，冰浴冷却下，控制搅拌速度，每分钟10-20转，将反应瓶内溶液缓慢降温至5-10℃，静置6h以上，析出针状结晶；
5）、将上述溶液过滤，收集滤饼，60-70℃烘干，得到高纯度单取代物30-36g。
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