CN116120216A - 一种丙磺舒乙酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种丙磺舒乙酯的制备方法，其特征在于具体的步骤如下：取四口反应瓶加入丙磺舒后，再加无水乙醇，开启搅拌，缓慢升温至丙磺舒全溶，四口瓶中加入4a分子筛，继续升温至回流，反应液逐渐变浑浊；回流脱色20‑30mins，脱色完毕后降温；反应液过滤，开启冻干程序；冻干粉为白色或类白色结晶性粉末，制备得丙磺舒乙酯。其纯度可以达到99.0%（by HPLC）以上；通过H‑NMR进一步检测该杂质的含量为98.2%，可以作为杂质对照品。
Description
技术领域
本发明涉及一种丙磺舒乙酯的制备方法，特别是涉及丙磺舒(钠)杂质4-(二丙基氨磺酰基)苯甲酸乙酯的制备方法,用于丙磺舒钠原料和制剂的检测与质量控制。
背景技术
丙磺舒为白色结晶性粉末。熔点198-201℃。在丙酮中溶解，略溶于乙醇或氯仿，几乎不溶于水。溶于稀氢氧化钠溶液，在稀酸中几乎不溶。无臭，味微苦。它是一种抗痛风药物及抗生素治疗的辅助用药。丙磺舒钠为其钠盐，白色结晶性粉末，无臭，味微苦，在水中极易溶解，在甲醇、乙醇中易溶，在无水乙醇中溶解，在丙酮、乙酸乙酯中几乎不溶。pH值为6.5-8(ChP2020通则0631测定)。
丙磺舒除了其治疗慢性痛风的作用之外，它还能显著地优化各种β-内酰胺类抗生素的药代动力学特性。目前，已经有丙磺舒和氨苄西林组成的复方制剂在临床上使用。丙磺舒(钠)与各类β-内酰胺类抗生素的联合应用[1]，不仅能大幅度地减少相应抗生素的用量，从而降低抗生素不良反应的发生率，而且也能增加抗生素的治疗依从性，并且能降低耐药细菌的选择。开发丙磺舒(钠)与各类β-内酰胺类抗生素的联合应用，有着极其重要的临床价值，对减少抗生素使用、缓解细菌耐药也有非常积极的社会意义。
控制杂质水平、提高活性物纯度对提升药物质量和安全性有很重要的意义。目前对丙磺舒(钠)杂质研究并不深入，鲜有文献报道。各国药典收录的丙磺舒(钠)杂质也极少，只有欧洲药典有特定杂质的控制。其他药典的杂质控制限度都非常比较宽松，如下表：
各国药典收录丙磺舒杂质
实验结果证明，在丙磺舒(钠)(图-1)的制备过程中，尤其是在丙磺舒精制过程中，丙磺舒会与精制溶剂-乙醇产生副反应，生成特定杂质4-(二丙基氨磺酰基)苯甲酸乙酯(以下简称：丙磺舒乙酯)(图-2)，即欧洲药典特定杂质D。
据目前文献[2]报道，柏金财等对丙磺舒四个遗传毒性杂质进行了制备。丙磺舒乙酯虽然也有零星报道，但未见明确的有关制备工艺方面的文献或专利。
发明内容
本发明的目的在于提供一种丙磺舒乙酯的制备方法，即丙磺舒(钠)杂质4-(二丙基氨磺酰基)苯甲酸乙酯的制备方法,其制备的丙磺舒乙酯可以作为此杂质的标准品或对照品，用于丙磺舒钠原料和制剂的检测与质量控制，对提高丙磺舒钠系列产品的有效性、安全性和质量可控有非常重要的应用。
本发明的技术方案是这样实现的一种丙磺舒乙酯的制备方法，其特征在于具体的步骤如下：
1、取四口反应瓶，加入适量的丙磺舒，加入5-10倍体积比的无水乙醇，四口瓶接四氟锚式搅拌器、冷凝管、温度计、加热套；
2、开启搅拌，用一次性滴管滴加无水乙醇用量2-10％体积的浓硫酸，打开加热套，缓慢升温至丙磺舒全溶，反应液澄清，四口瓶中加入一定量的4a分子筛，用量为丙磺舒用量的0.3-0.5倍；
3、继续升温至回流，回流反应5-10小时，反应液逐渐变浑浊；
4、回流酯化反应完毕，用无水乙醇湿润适量的(丙磺舒用量的3-5％)活性炭，加入反应瓶中，回流脱色20-30mins，脱色完毕后降温；
5、反应液过滤，滤去活性炭和4a分子筛，收集滤液；滤液转移至一组15ml西林瓶中，将西林瓶放入冻干机，关闭冻干机门，开启冻干程序；
6、先预冻至零下30-45℃，保温2-4小时，开始升华，开启真空并加温至0-5℃，保温3-5小时；再提高升华温度至5-10℃保温2-4小时；继续提高升华温度至15-20℃保温1-3小时；再继续提高升华温至20-25℃保温1-4小时。最后进行解析干燥生温至30℃，保温2-4小时后结束冻干；
7、冻干粉为白色或类白色结晶性粉末，制备得丙磺舒乙酯。
本发明的积极效果是制备出高纯度的丙磺舒乙酯具有以下特点：
1、加硫酸催化酯化反应，催化量为无水乙醇溶剂量的3-5％，硫酸量过少催化及脱水能力不足，硫酸量过大，会与乙醇产生副反应；
2、加分子筛去除反应生产水，促进酯化反应进行彻底，使用量为反应物丙磺舒的30-50％，彻底除水；
3、控制反应时间为5-7小时，时间短酯化不完全，时间过长，容易产生副反应；
4、采用冻干工艺去除溶剂，溶剂去除干净，并能避免高温下旋蒸溶剂，丙磺舒乙酯分解；其纯度可以达到99.0％(by HPLC)以上；通过H-NMR进一步检测该杂质的含量为98.2％，可以作为杂质对照品。
附图说明
图-1为丙磺舒结构式。
图-2为丙磺舒乙酯结构式。
图-3为丙磺舒乙酯杂质H-NMR检测。
图-4为丙磺舒乙酯纯度检测。
图-5为丙磺舒乙酯杂质在丙磺舒粗品中的检验图谱。
图-6为丙磺舒乙酯杂质在丙磺舒原料药中的检验图谱。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明做进一步的描述：
实施例1一种丙磺舒乙酯的制备方法，,其特征在于具体的步骤如下：
1、取250ml四口反应瓶，加入100ml无水乙醇，开启搅拌。再加入20g丙磺舒，四口瓶接四氟锚式搅拌器、冷凝管、温度计、加热套；
2、搅拌下，用一次性滴管缓慢滴加3ml浓硫酸，打开加热套，缓慢升温至丙磺舒全溶，反应液澄清。四口瓶中加入8.4g4a分子筛；
3、继续升温至回流，回流反应5小时，反应液逐渐变浑浊；
4、回流酯化反应完毕，用无水乙醇湿润少量的活性炭，加入反应瓶中，回流脱色30mins，脱色完毕后降温；
5、反应液过滤，滤去活性炭和4a分子筛，收集滤液；滤液转移至一组15ml西林瓶中，将西林瓶放入冻干机，关闭冻干机门，进行冻干程序。
6、先预冻至零下30℃，保温2小时。开始升华，开启真空并加温至0℃，保温3小时；再提高升华温度至5℃保温2小时；继续提高升华温度至15℃保温3小时；再继续提高升华温至25℃保温2小时。最后进行解析干燥生温至30℃，保温4小时后结束冻干。
7、冻干粉为白色或类白色结晶性粉末，制备得丙磺舒乙酯21.2g。
实施例2一种丙磺舒乙酯的制备方法，其特征在于具体的步骤如下：
1、取250ml四口反应瓶，加入160ml无水乙醇，开启搅拌。再加入28.5g丙磺舒，四口瓶接四氟锚式搅拌器、冷凝管、温度计、加热套；
2、搅拌下，用一次性滴管缓慢滴加9ml浓硫酸，打开加热套，缓慢升温至丙磺舒全溶，反应液澄清。四口瓶中加入9.0g4a分子筛；
3、继续升温至回流，回流反应7小时，反应液逐渐变浑浊；
4、回流酯化反应完毕，用无水乙醇湿润少量的活性炭，加入反应瓶中，回流脱色30mins，脱色完毕后降温；
5、反应液过滤，滤去活性炭和4a分子筛，收集滤液；滤液转移至一组15ml西林瓶中，将西林瓶放入冻干机，关闭冻干机门，进行冻干程序。
6、先预冻至零下45℃，保温2小时。开始升华，开启真空并加温至0℃，保温5小时；再提高升华温度至10℃保温4小时；继续提高升华温度至20℃保温2小时；再继续提高升华温至25℃保温4小时。最后进行解析干燥生温至30℃，保温3小时后结束冻干。
7、冻干粉为白色或类白色结晶性粉末，制备得丙磺舒乙酯30.36g。
制备所得丙磺舒乙酯即丙磺舒(钠)杂质4-(二丙基氨磺酰基)苯甲酸乙酯，通过委托上海医药工业研究院检测(见下表1)，
表1：杂质含量检测
该杂质的含量为98.2％；图3所示为丙磺舒乙酯杂质H-MNR检测，结果见表2：
表2：杂质H-MNR检测
经高效液相色谱检测其纯度为99.35％(附图4所示为丙磺舒乙酯纯度检测)，结果见表3：
用本发明方法制备的丙磺舒乙酯作为杂质对照品，用高效液相色谱法(HPLC法)对丙磺舒粗品和丙磺舒精品进行该杂质检测，在HPLC图谱中该杂质序号为Z12。检验方法：精密称取丙磺舒适量，用稀释剂定量稀释制成每1ml中含丙磺舒0.5mg的溶液，作为供试品溶液，按试验方法进样分析。结果显示在丙磺舒粗品(批号B22209004)检出该杂质，杂质峰面积为0.47％(图5)。结果见表4：
该杂质在丙磺舒精品(批号B12209002)中未检出(图6)，试验数据见下表5：
表5：丙磺舒乙酯杂质标准品用于产品质量控制检测
检验结果证明，用本发明方法制备的丙磺舒乙酯作为杂质对照品，满足检验的要求，可以用于丙磺舒原料及制剂中该杂质的监测和产品质量的控制。
Claims (1)
1.一种丙磺舒乙酯的制备方法,其特征在于具体的步骤如下：
1）、取四口反应瓶，加入适量的丙磺舒，加入5-10倍体积比的无水乙醇，四口瓶接四氟锚式搅拌器、冷凝管、温度计、加热套；
2）、开启搅拌，用一次性滴管滴加无水乙醇用量2-10%体积的浓硫酸，打开加热套，缓慢升温至丙磺舒全溶，反应液澄清，四口瓶中加入一定量的4a分子筛，用量为丙磺舒用量的0.3-0.5倍；
3）、继续升温至回流，回流反应5-10小时，反应液逐渐变浑浊；
4）、回流酯化反应完毕，用无水乙醇湿润适量的（丙磺舒用量的3-5%）活性炭，加入反应瓶中，回流脱色20-30mins，脱色完毕后降温；
5）、反应液过滤，滤去活性炭和4a分子筛，收集滤液；滤液转移至一组15ml西林瓶中，将西林瓶放入冻干机，关闭冻干机门，开启冻干程序；
6）、先预冻至零下30-45℃，保温2-4小时，开始升华，开启真空并加温至0-5℃，保温3-5小时；再提高升华温度至5-10℃保温2-4小时；继续提高升华温度至15-20℃保温1-3小时；再继续提高升华温至20-25℃保温1-4小时；最后进行解析干燥生温至30℃，保温2-4小时后结束冻干；
7）、冻干粉为白色或类白色结晶性粉末，制备得丙磺舒乙酯。
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| ES469524A1 (es) * | 1978-05-05 | 1978-12-01 | Alter Lab | Un procedimiento de preparacion de ciertos esteres del acido4-((dipropilamino)-sulfonil)-benzoico. |
| CN104721154A (zh) * | 2015-03-31 | 2015-06-24 | 山东北大高科华泰制药有限公司 | 注射用谷氨酸诺氟沙星冷冻干燥粉针剂药物组合物 |
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