CN104771374A - 一种注射用乳糖酸阿奇霉素冻干粉针剂的制备方法及其制备的冻干粉针剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种乳糖酸阿奇霉素冻干粉针剂的制备方法及其制备的阿奇霉素冻干粉针剂。所述制备方法包括先配制乳糖酸阿奇霉素溶液，加入或不加入冻干赋形剂，医用活性炭脱色、脱热源，然后分装，冷冻干燥；其中，以体积百分比浓度5％-30％的叔丁醇水溶液为溶剂配制所述乳糖酸阿奇霉素溶液。本发明所述的制备方法，可以将乳糖酸阿奇霉素冻干粉针剂的冻干周期缩短至20小时之内，从而降低了能耗、提高了生产效率。本发明提供的乳糖酸阿奇霉素冻干粉针剂的复溶性好，且具有更好的稳定性。

Description

一种注射用乳糖酸阿奇霉素冻干粉针剂的制备方法及其制备的冻干粉针剂

技术领域

本发明属于药物制剂学领域，具体涉及一种注射用乳糖酸阿奇霉素冻干粉针剂的制备方法及其制备的冻干粉针剂。

背景技术

阿奇霉素为氮杂内酯类抗生素，其作用机理是通过与敏感微生物的50s核糖体的亚单位结合，阻断肽的移位，从而阻止细菌多肽的合成(不影响核酸的合成)，干扰依赖于RNA的蛋白合成。从结构上看，阿奇霉素是红霉素14环结构中的9a位引入了一个甲基化的氮原子，从而形成15环氮甲基物。这样的结构赋予了阿奇霉素独特的药代动力学特点及广谱的抗菌活性。

由于阿奇霉素溶解度低，稳定性差，其在水中几乎不溶，因此一般利用酸性助溶剂，例如磷酸、枸橼酸、盐酸等将阿奇霉素制成水溶性盐，然后与其它药用辅料一起制成口服或注射制剂。

乳糖酸阿奇霉素是近些年来新开发的阿奇霉素水溶性衍生物，其化学名称为：(2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R)-13-[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-已吡喃糖基)氧]-2-乙基-3，4，10-三羟基-3，5，6，8，10，12，14-七甲基-11-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮。分子结构如结构式1所示。

由于乳糖酸阿奇霉素制备过程中不需要利用强碱调节pH值，可以避免由于不同批次pH的差异导致产品质量不同，从而更好地保证批间稳定性和患者的用药安全。

现有技术已经出现了以乳糖酸阿奇霉素为主药的冻干粉针制剂。如公告号为CN100528234C(授权公告日2009年8月19日)、名称为“一种注射用乳糖酸阿奇霉素及其制备方法”的中国发明专利，公开了一种以乳糖酸阿奇霉素为主药，不含冻干赋形剂的冻干粉针。该制剂虽然避免了辅料可能带入的杂质，但是冻干周期最长达47小时，耗能严重。

发明内容

针对上述问题，本发明的一个目的在于提供一种乳糖酸阿奇霉素冻干粉针剂的制备方法及其制备的制剂。该制备方法过程简单，耗时短，同时终产品复溶性好、稳定性好、质量可控。

为了实现上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：

一种乳糖酸阿奇霉素冻干粉针剂的制备方法，包括先配制乳糖酸阿奇霉素溶液，加入或不加入冻干赋形剂，医用活性炭脱色、脱热源，然后分装，冷冻干燥；其中，以体积百分比浓度5％-30％的叔丁醇水溶液为溶剂配制所述乳糖酸阿奇霉素溶液。

优选的，所述叔丁醇水溶液的体积百分浓度为10％～30％。

更优选的，所述叔丁醇水溶液的体积百分浓度为20％。

优选的，所述冻干赋形剂为甘露醇。

还优选的，甘露醇的质量为乳糖酸阿奇霉素质量的0％～20％。

更优选的，甘露醇的质量为乳糖酸阿奇霉素质量的15％～20％。

最优选的，甘露醇的质量为乳糖酸阿奇霉素质量的15％。

优选的，所述乳糖酸阿奇霉素溶液的浓度为0.125g/ml。

优选的，所述乳糖酸阿奇霉素溶液中所述医用活性炭的质量体积百分比浓度为0.20％～0.30％(g/ml)。

本发明提供一种优选的乳糖酸阿奇霉素冻干粉针剂的制备方法，包括以体积百分浓度20％的叔丁醇水溶液为溶剂，配制浓度为0.125g/ml的乳糖酸阿奇霉素溶液，加入质量为乳糖酸阿奇霉素质量15％的甘露醇，搅拌，至溶液澄清，加入医用活性炭至质量体积百分比浓度为0.20％～0.30％(g/ml)，搅拌，过滤，然后分装，冷冻干燥。

还优选的，本发明所述制备方法，冷冻干燥过程为：

a.预冻：1小时内降温至-40℃，保温3小时；

b.一次升华干燥：降低真空度至8～10Pa并保持，5～10小时内匀速缓慢升温至-5～0℃，保温2-3小时；

c.二次干燥：真空度保持8～10Pa，3-5小时内升温至30～35℃，保温4-5小时。

作为一个优选的实施方式，本发明提供一种乳糖酸阿奇霉素冻干粉针剂的制备方法，具体操作为：

I.配制体积百分浓度10％～30％的叔丁醇水溶液；

II.将步骤I得到的叔丁醇水溶液温度降至15～20℃，加入一定量的乳糖酸阿奇霉素，配制成浓度为0.125g/ml的乳糖酸阿奇霉素溶液，搅拌至澄清；

III.向步骤II得到的乳糖酸阿奇霉素溶液中加入甘露醇，甘露醇的质量为乳糖酸阿奇霉素质量的15％～20％，搅拌至澄清；

IV.向步骤III得到的溶液中加入医用活性炭至医用活性炭的质量体积百分比浓度为0.20％～0.30％(g/ml)，搅拌15分钟，0.22μm微孔滤膜过滤，分装半加塞，得到分装的待冻干品；

V.将分装的待冻干品置于冻干箱内，按照如下步骤进行冷冻干燥：

a.预冻：将分装的待冻干品装盘置于冻干箱内，1小时内降温至-40℃，保温3小时；

b.一次升华干燥：抽真空至冻干箱内真空度达到8～10Pa，在5～10小时内匀速缓慢温度升至-5～0℃，维持所述真空度保温2～3小时；

c.二次干燥：3～5小时内匀速升温至30～35℃，维持真空度8～10Pa，保温4～5小时，压塞，出箱。

作为一个更优选的实施方式，本发明提供一种乳糖酸阿奇霉素冻干粉针剂的制备方法，具体操作为：

I.配制体积百分浓度20％的叔丁醇水溶液；

II.将步骤I得到的叔丁醇水溶液温度降至15～20℃，加入一定量的乳糖酸阿奇霉素，配制成浓度为0.125g/ml的乳糖酸阿奇霉素溶液，搅拌至澄清；

III.向步骤II得到的乳糖酸阿奇霉素溶液中加入甘露醇，甘露醇的质量为乳糖酸阿奇霉素质量的15％，搅拌至澄清；

IV.向步骤III得到的溶液中加入医用活性炭至医用活性炭的质量体积百分比浓度为0.20％～0.30％(g/ml)，搅拌15分钟，0.22μm微孔滤膜过滤，分装半加塞，得到分装的待冻干品；

V.将分装的待冻干品置于冻干箱内，按照如下步骤进行冷冻干燥：

a.预冻：1小时内降温至-40℃，保温3小时；

b.一次升华干燥：抽真空至冻干箱内真空度达到10Pa，在5小时内匀速缓慢温度升至0℃，维持所述真空度保温2小时；

c.二次干燥：3小时内匀速升温至30～35℃，维持真空度10Pa，保温4小时，压塞，出箱。

本发明还有一个目的，在于提供通过上述制备方法制备得到的乳糖酸阿奇霉素冻干粉针剂。

研究表明，在一般的工艺条件下，冻干赋形剂如甘露醇，用量较小时，虽然冻干粉针剂的可见异物、不溶性微粒、复溶性、含量等项检测都合格，但是产品的外观不理想，比如出现塌陷等情况；而用量过多，不仅不能提升产品品质，更无法减少贮存过程阿奇霉素的降解，还会因为赋形剂用量而增加了产品的成本，并带来引入杂质的风险。因此，本发明对冻干赋形剂的用量进行了研究，最终发现甘露醇的用量占乳糖酸阿奇霉素质量的15％～20％为优，其中以15％为最优。

经过试验发现，以叔丁醇水溶液替代现有技术的注射用水为溶剂来配制乳糖酸阿奇霉素溶液，可以大大缩短冻干周期，整个冻干耗时小于30小时；配合优选的甘露醇用量，冻干可以在20小时之内完成；从而降低了能耗、提高了生产效率，随之而来的是生产成本的降低。分析原因，可能是叔丁醇的加入，改变了水的结晶状态，在冻结过程中形成具有更大表面积的针状结晶；同时冰晶升华后，留下了管状通道，使水蒸气流动阻力大大减小，使升华速率显著提高。

在缩短冻干周期的同时，本发明所述方法制备得到的乳糖酸阿奇霉素冻干粉针剂的质量也有所提高。表3示出实施例1-9制备的乳糖酸阿奇霉素冻干粉针剂的有关性能参数。从中可以看出本发明优选的制备方法得到的乳糖酸阿奇霉素冻干粉针剂(以实施例5-9的制备方法为代表)还具有如下优点：

(1)复溶性好：含250mg乳糖酸阿奇霉素的单位制剂，1.0秒左右即可在20ml注射用水中复溶得到澄清溶液。

(2)质量稳定：常温放置12个月，有关物质含量基本保持在2％以下。与之成对比的，实施例1-4的制备方法得到的乳糖酸阿奇霉素冻干粉针剂，常温放置12个月时有关物质含量大都上升到3％以上，有的(实施例1)甚至达到5.62％。

具体实施方式

以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。

下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。其中，

乳糖酸阿奇霉素，石药集团欧意药业有限公司生产；

叔丁醇，优级纯，Merck公司出品；

甘露醇，购自北京风礼精求商贸有限公司；

注射用水，自制。

实施例1 一种乳糖酸阿奇霉素冻干粉针剂及其制备方法

所述乳糖酸阿奇霉素冻干粉针剂规格为250mg/瓶，每1000瓶冻干粉针剂的处方为：

乳糖酸阿奇霉素250g(以阿奇霉素计)

甘露醇0g

叔丁醇水溶液(叔丁醇的体积百分浓度为5％)加至2000ml。

所述乳糖酸阿奇霉素冻干粉针剂的制备方法为：

I.用注射用水配制体积百分浓度5％的叔丁醇水溶液；

II.将步骤I得到的叔丁醇水溶液温度降至15～20℃，加入250g乳糖酸阿奇霉素，搅拌至澄清，过滤(0.45μm微孔滤膜)，滤液用所述5％叔丁醇水溶液补齐至2000ml，得到浓度为0.125g/ml的乳糖酸阿奇霉素溶液；

III.向步骤II得到的乳糖酸阿奇霉素溶液中加入医用活性炭5g，搅拌15分钟，过滤(0.22μm微孔滤膜)，分装成1000瓶，半加塞，得到待冻干品；

IV.将分装的待冻干品置于冻干箱内，按照如下步骤进行冷冻干燥：

a.预冻：1小时内降温至-40℃，保温3小时；

b.一次升华干燥：抽真空至冻干箱内真空度达到10Pa，在10小时内匀速缓慢温度升至0℃，维持所述真空度保温3小时；

c.二次干燥：5小时内匀速升温至30～35℃，维持真空度10Pa，保温5小时，压塞，出箱。

检测制备得到的乳糖酸阿奇霉素冻干粉针的外观、可见异物、不溶性微粒、复溶性、含量、水分，结果见表1(冻干周期也一并在表1中列出)。

实施例2 一种乳糖酸阿奇霉素冻干粉针剂及其制备方法

所述乳糖酸阿奇霉素冻干粉针剂规格为250mg/瓶，每1000瓶冻干粉针剂的处方为：

乳糖酸阿奇霉素250g(以阿奇霉素计)

甘露醇25g

叔丁醇水溶液(叔丁醇的体积百分浓度为5％)加至2000ml。

所述乳糖酸阿奇霉素冻干粉针剂的制备方法为：

I.用注射用水配制体积百分浓度5％的叔丁醇水溶液；

II.将步骤I得到的叔丁醇水溶液温度降至15～20℃，加入250g乳糖酸阿奇霉素，搅拌至澄清，过滤(0.45μm微孔滤膜)，滤液用所述5％叔丁醇水溶液补齐至2000ml，得到浓度为0.125g/ml的乳糖酸阿奇霉素溶液；

III.向步骤II得到的乳糖酸阿奇霉素溶液中加入甘露醇25g，搅拌至澄清；

IV.向步骤III得到的乳糖酸阿奇霉素溶液中加入医用活性炭5g，搅拌15分钟，过滤(0.22μm微孔滤膜)，分装成1000瓶，半加塞，得到分装的待冻干品；

V.将分装的待冻干品置于冻干箱内，按照如下步骤进行冷冻干燥：

a.预冻：1小时内降温至-40℃，保温3小时；

b.一次升华干燥：抽真空至冻干箱内真空度达到10Pa，在10小时内匀速缓慢温度升至0℃，维持所述真空度保温3小时；

c.二次干燥：5小时内匀速升温至30～35℃，维持真空度10Pa，保温5小时，压塞，出箱。

检测制备得到的乳糖酸阿奇霉素冻干粉针的外观、可见异物、不溶性微粒、复溶性、含量、水分，结果见表1(冻干周期也一并在表1中列出)。

实施例3 一种乳糖酸阿奇霉素冻干粉针剂及其制备方法

所述乳糖酸阿奇霉素冻干粉针剂规格为250mg/瓶，每1000瓶冻干粉针剂的处方为：

乳糖酸阿奇霉素250g(以阿奇霉素计)

甘露醇37.5g

叔丁醇水溶液(叔丁醇的体积百分浓度为5％)加至2000ml。

所述乳糖酸阿奇霉素冻干粉针剂的制备方法为：

I.用注射用水配制体积百分浓度5％的叔丁醇水溶液；

II.将步骤I得到的叔丁醇水溶液温度降至15～20℃，加入250g乳糖酸阿奇霉素，搅拌至澄清，过滤(0.45μm微孔滤膜)，滤液用所述5％叔丁醇水溶液补齐至2000ml，得到浓度为0.125g/ml的乳糖酸阿奇霉素溶液；

III.向步骤II得到的乳糖酸阿奇霉素溶液中加入甘露醇37.5g，搅拌至澄清；

IV.向步骤III得到的乳糖酸阿奇霉素溶液中加入医用活性炭5g，搅拌15分钟，过滤(0.22μm微孔滤膜)，分装成1000瓶，半加塞，得到分装的待冻干品；

V.将分装的待冻干品置于冻干箱内，按照如下步骤进行冷冻干燥：

a.预冻：1小时内降温至-40℃，保温3小时；

b.一次升华干燥：抽真空至冻干箱内真空度达到10Pa，在10小时内匀速缓慢温度升至0℃，维持所述真空度保温3小时；

c.二次干燥：5小时内匀速升温至30～35℃，维持真空度10Pa，保温5小时，压塞，出箱。

检测制备得到的乳糖酸阿奇霉素冻干粉针的外观、可见异物、不溶性微粒、复溶性、含量、水分，结果见表1(冻干周期也一并在表1中列出)。

实施例4 一种乳糖酸阿奇霉素冻干粉针剂及其制备方法

所述乳糖酸阿奇霉素冻干粉针剂规格为250mg/瓶，每1000瓶冻干粉针剂的处方为：

乳糖酸阿奇霉素250g(以阿奇霉素计)

甘露醇50g

叔丁醇水溶液(叔丁醇的体积百分浓度为5％)加至2000ml。

所述乳糖酸阿奇霉素冻干粉针剂的制备方法为：

I.用注射用水配制体积百分浓度5％的叔丁醇水溶液；

II.将步骤I得到的叔丁醇水溶液温度降至15～20℃，加入250g乳糖酸阿奇霉素，搅拌至澄清，过滤(0.45μm微孔滤膜)，滤液用所述5％叔丁醇水溶液补齐至2000ml，得到浓度为0.125g/ml的乳糖酸阿奇霉素溶液；

III.向步骤II得到的乳糖酸阿奇霉素溶液中加入甘露醇50g，搅拌至澄清；

IV.向步骤III得到的乳糖酸阿奇霉素溶液中加入医用活性炭5g，搅拌15分钟，过滤(0.22μm微孔滤膜)，分装成1000瓶，半加塞，得到分装的待冻干品；

V.将分装的待冻干品置于冻干箱内，按照如下步骤进行冷冻干燥：

a.预冻：1小时内降温至-40℃，保温3小时；

b.一次升华干燥：抽真空至冻干箱内真空度达到10Pa，在10小时内匀速缓慢温度升至0℃，维持所述真空度保温3小时；

c.二次干燥：5小时内匀速升温至30～35℃，维持真空度10Pa，保温5小时，压塞，出箱。

检测制备得到的乳糖酸阿奇霉素冻干粉针的外观、可见异物、不溶性微粒、复溶性、含量、水分，结果见表1(冻干周期也一并在表1中列出)。

表1 实施例1-4的乳糖酸阿奇霉素冻干粉针检测结果

^a：甘露醇含量是指占乳糖酸阿奇霉素的质量百分比；

^b：复溶性检测方法为：每瓶加入20mL注射用水，将同一型号振荡器设置相同振动频率60次/分钟，记录完全溶解、溶液澄清的时间；

^c：含量是指单位制剂中乳糖酸阿奇霉素量与标示量的百分比。

除冻干赋形剂的用量不同外，实施例1-4的其它工艺条件都相同。表1数据显示，各实施例制备得到的制剂基本合格，但是冻干赋形剂的用量在一定范围内对制剂外观有显著的影响。优选的，甘露醇用量占主药(乳糖酸阿奇霉素)质量15％～20％。为了成本和安全性考虑，更优选甘露醇用量占主药(乳糖酸阿奇霉素)质量15％。

实施例5 一种乳糖酸阿奇霉素冻干粉针剂及其制备方法

所述乳糖酸阿奇霉素冻干粉针剂规格为250mg/瓶，每1000瓶冻干粉针剂的处方为：

乳糖酸阿奇霉素250g(以阿奇霉素计)

甘露醇37.5g

叔丁醇水溶液(叔丁醇的体积百分浓度为10％)加至2000ml。

所述乳糖酸阿奇霉素冻干粉针剂的制备方法为：

I.用注射用水配制体积百分浓度10％的叔丁醇水溶液；

II.将步骤I得到的叔丁醇水溶液温度降至15～20℃，加入250g乳糖酸阿奇霉素，搅拌至澄清，过滤(0.45μm微孔滤膜)，滤液用所述10％叔丁醇水溶液补齐至2000ml，得到浓度为0.125g/ml的乳糖酸阿奇霉素溶液；

III.向步骤II得到的乳糖酸阿奇霉素溶液中加入甘露醇37.5g，搅拌至澄清；

IV.向步骤III得到的乳糖酸阿奇霉素溶液中加入医用活性炭4g，搅拌15分钟，过滤(0.22μm微孔滤膜)脱碳，分装成1000瓶，半加塞，得到分装的待冻干品；

V.将分装的待冻干品置于冻干箱内，按照如下步骤进行冷冻干燥：

a.预冻：1小时内降温至-40℃，保温3小时；

b.一次升华干燥：抽真空至冻干箱内真空度达到10Pa，在8小时内匀速缓慢温度升至0℃，维持所述真空度保温2小时；

c.二次干燥：4小时内匀速升温至30～35℃，维持真空度10Pa，保温5小时，压塞，出箱。

检测制备得到的乳糖酸阿奇霉素冻干粉针的外观、可见异物、不溶性微粒、复溶性、含量、水分，结果见表2(冻干周期也一并在表2中列出)。

实施例6 一种乳糖酸阿奇霉素冻干粉针剂及其制备方法

所述乳糖酸阿奇霉素冻干粉针剂规格为250mg/瓶，每1000瓶冻干粉针剂的处方为：

乳糖酸阿奇霉素250g(以阿奇霉素计)

甘露醇37.5g

叔丁醇水溶液(叔丁醇的体积百分浓度为20％)加至2000ml。

所述乳糖酸阿奇霉素冻干粉针剂的制备方法为：

I.用注射用水配制体积百分浓度20％的叔丁醇水溶液；

II.将步骤I得到的叔丁醇水溶液温度降至15～20℃，加入250g乳糖酸阿奇霉素，搅拌至澄清，过滤(0.45μm微孔滤膜)，滤液用所述20％叔丁醇水溶液补齐至2000ml，得到浓度为0.125g/ml的乳糖酸阿奇霉素溶液；

III.向步骤II得到的乳糖酸阿奇霉素溶液中加入甘露醇37.5g，搅拌至澄清；

IV.向步骤III得到的乳糖酸阿奇霉素溶液中加入医用活性炭6g，搅拌15分钟，过滤(0.22μm微孔滤膜)脱碳，分装成1000瓶，半加塞，得到分装的待冻干品；

V.将分装的待冻干品置于冻干箱内，按照如下步骤进行冷冻干燥：

a.预冻：1小时内降温至-40℃，保温3小时；

b.一次升华干燥：抽真空至冻干箱内真空度达到10Pa，在5小时内匀速缓慢温度升至0℃，维持所述真空度保温2小时；

c.二次干燥：3小时内匀速升温至30～35℃，维持真空度10Pa，保温4小时，压塞，出箱。

检测制备得到的乳糖酸阿奇霉素冻干粉针的外观、可见异物、不溶性微粒、复溶性、含量、水分，结果见表2(冻干周期也一并在表2中列出)。

实施例7 一种乳糖酸阿奇霉素冻干粉针剂及其制备方法

所述乳糖酸阿奇霉素冻干粉针剂规格为250mg/瓶，每1000瓶冻干粉针剂的处方为：

乳糖酸阿奇霉素250g(以阿奇霉素计)

甘露醇37.5g

叔丁醇水溶液(叔丁醇的体积百分浓度为30％)加至2000ml。

所述乳糖酸阿奇霉素冻干粉针剂的制备方法为：

I.用注射用水配制体积百分浓度30％的叔丁醇水溶液；

II.将步骤I得到的叔丁醇水溶液温度降至15～20℃，加入250g乳糖酸阿奇霉素，搅拌至澄清，过滤(0.45μm微孔滤膜)，滤液用所述30％叔丁醇水溶液补齐至2000ml，得到浓度为0.125g/ml的乳糖酸阿奇霉素溶液；

III.向步骤II得到的乳糖酸阿奇霉素溶液中加入甘露醇37.5g，搅拌至澄清；

IV.向步骤III得到的乳糖酸阿奇霉素溶液中加入医用活性炭5g，搅拌15分钟，过滤(0.22μm微孔滤膜)脱碳，分装成1000瓶，半加塞，得到分装的待冻干品；

V.将分装的待冻干品置于冻干箱内，按照如下步骤进行冷冻干燥：

a.预冻：1小时内降温至-40℃，保温3小时；

b.一次升华干燥：抽真空至冻干箱内真空度达到10Pa，在5小时内匀速缓慢温度升至0℃，维持所述真空度保温2小时；

c.二次干燥：3小时内匀速升温至30～35℃，维持真空度10Pa，保温4小时，压塞，出箱。

检测制备得到的乳糖酸阿奇霉素冻干粉针的外观、可见异物、不溶性微粒、复溶性、含量、水分，结果见表2(冻干周期也一并在表2中列出)。

实施例8 一种乳糖酸阿奇霉素冻干粉针剂及其制备方法

所述乳糖酸阿奇霉素冻干粉针剂规格为250mg/瓶，每1000瓶冻干粉针剂的处方为：

乳糖酸阿奇霉素250g(以阿奇霉素计)

甘露醇37.5g

叔丁醇水溶液(叔丁醇的体积百分浓度为20％)加至2000ml。

所述乳糖酸阿奇霉素冻干粉针剂的制备方法为：

I.用注射用水配制体积百分浓度20％的叔丁醇水溶液；

II.将步骤I得到的叔丁醇水溶液温度降至15～20℃，加入250g乳糖酸阿奇霉素，搅拌至澄清，过滤(0.45μm微孔滤膜)，滤液用所述20％叔丁醇水溶液补齐至2000ml，得到浓度为0.125g/ml的乳糖酸阿奇霉素溶液；

III.向步骤II得到的乳糖酸阿奇霉素溶液中加入甘露醇37.5g，搅拌至澄清；

IV.向步骤III得到的乳糖酸阿奇霉素溶液中加入医用活性炭6g，搅拌15分钟，过滤(0.22μm微孔滤膜)脱碳，分装成1000瓶，半加塞，得到分装的待冻干品；

V.将分装的待冻干品置于冻干箱内，按照如下步骤进行冷冻干燥：

a.预冻：1小时内降温至-40℃，保温3小时；

b.一次升华干燥：抽真空至冻干箱内真空度达到8Pa，在10小时内匀速缓慢温度升至0℃，维持所述真空度保温3小时；

c.二次干燥：5小时内匀速升温至30～35℃，维持真空度8Pa，保温5小时，压塞，出箱。

检测制备得到的乳糖酸阿奇霉素冻干粉针的外观、可见异物、不溶性微粒、复溶性、含量、水分，结果见表2(冻干周期也一并在表2中列出)。

实施例9 一种乳糖酸阿奇霉素冻干粉针剂及其制备方法

所述乳糖酸阿奇霉素冻干粉针剂规格为250mg/瓶，每1000瓶冻干粉针剂的处方为：

乳糖酸阿奇霉素250g(以阿奇霉素计)

甘露醇37.5g

叔丁醇水溶液(叔丁醇的体积百分浓度为20％)加至2000ml。

所述乳糖酸阿奇霉素冻干粉针剂的制备方法为：

I.用注射用水配制体积百分浓度20％的叔丁醇水溶液；

II.将步骤I得到的叔丁醇水溶液温度降至15～20℃，加入250g乳糖酸阿奇霉素，搅拌至澄清，过滤(0.45μm微孔滤膜)，滤液用所述20％叔丁醇水溶液补齐至2000ml，得到浓度为0.125g/ml的乳糖酸阿奇霉素溶液；

III.向步骤II得到的乳糖酸阿奇霉素溶液中加入甘露醇37.5g，搅拌至澄清；

IV.向步骤III得到的乳糖酸阿奇霉素溶液中加入医用活性炭4g(0.2％g/mL)，搅拌15分钟，过滤(0.22μm微孔滤膜)脱碳，分装成1000瓶，半加塞，得到分装的待冻干品；

V.将分装的待冻干品置于冻干箱内，按照如下步骤进行冷冻干燥：

a.预冻：1小时内降温至-40℃，保温3小时；

b.一次升华干燥：抽真空至冻干箱内真空度达到9Pa，在8小时内匀速缓慢温度升至0℃，维持所述真空度保温2小时；

c.二次干燥：4小时内匀速升温至30～35℃，维持真空度9Pa，保温5小时，压塞，出箱。

检测制备得到的乳糖酸阿奇霉素冻干粉针的外观、可见异物、不溶性微粒、复溶性、含量、水分，结果见表2(冻干周期也一并在表2中列出)。

表2 实施例3和5-9的乳糖酸阿奇霉素冻干粉针检测结果

^a：是指叔丁醇水溶液中叔丁醇的体积百分浓度；

^b：复溶性检测方法为：每瓶加入20mL注射用水，将同一型号振荡器设置相同振动频率60次/分钟，记录完全溶解、溶液澄清的时间；

^c：含量是指单位制剂中乳糖酸阿奇霉素量与标示量的百分比。

表2的数据显示，在保持甘露醇占主药质量15％的条件下，随叔丁醇含量的增加逐渐缩短冻干周期至18小时，产品外观、可见异物、不溶性微粒、复溶性及含量等各项指标均能保持优良。说明提高叔丁醇水溶液的浓度，缩短冻干周期也能获得理想的产品；且叔丁醇水溶液浓度以20％为最优，随后即使叔丁醇含量增加到30％，冻干周期无明显改善。实施例8和9分别以最优的叔丁醇和甘露醇的用量，延长冻干周期至27小时和23小时，得到最终制剂。但是与实施例3和5-7比较，实施例8-9的制剂在各方面的指标没有显著差异。说明在优选的叔丁醇和甘露醇用量条件下，延长冻干周期不能取得更好的综合效益。因此，实施例6的制备方法是本发明优选的。

表3更清楚地示出了上述实施例得到的最终制剂的主要指标，从中可以看出甘露醇和叔丁醇用量对制剂质量的影响。正如前面已经提到的，实施例5-9是本发明比较优选的实施方式，表现为冻干粉针剂的复溶时间更短、质量更稳定。

表3 实施例1-9技术效果比较

对比例1 一种乳糖酸阿奇霉素冻干粉针剂

将250g乳糖酸阿奇霉素成品溶于1600mL注射用水中，搅拌使其充分溶解。加入4g活性炭，5℃下搅拌30分钟以脱色，再经0.45μm的微孔滤膜过滤除炭，滤液加入注射用水至2000mL，充分搅拌20分钟使溶液混合均匀，配制好的溶液经0.22μm的微孔滤膜过滤除菌；将最后的滤液分装成1000瓶，半加塞，放入冻干机，迅速降温至-40℃，使其初步固化，再继续降温至-55℃，维持4小时，使其完全冻结；抽真空，在11小时内逐渐将温度升至-2℃，维持-2℃真空干燥8小时；继续升温，在3小时内升至30℃。维持30℃真空干燥7小时，压塞，出箱，得到乳糖酸阿奇霉素冻干粉针。

试验例1 稳定性试验

按实施例6所述的制备方法分别制备乳糖酸阿奇霉素冻干粉针三批(第一批，第二批，第三批)，模拟市售包装，同时以对比例1制备的乳糖酸阿奇霉素冻干粉针剂为对照，进行加速试验(温度40±2℃，相对湿度75±5％)(0，1，2，3，6月)以及长期试验(温度25℃，相对湿度60±10％)(0，3，6，9，12，18，24月)，对产品性状以及有关物质和含量情况进行考察，结果见表4和表5。

表4 乳糖酸阿奇霉素冻干粉针加速试验检测结果

由加速试验结果可知，经加速试验6个月考察，本发明的冻干粉针剂有关物质和含量的变化小，稳定性好于对比例制备的冻干粉针剂。

表5 乳糖酸阿奇霉素冻干粉针长期试验检测结果

由长期试验结果可知，本发明的乳糖酸阿奇霉素冻干粉针剂经长期试验24个月考察，各项指标未见明显变化，低于药典规定的限度，说明本发明制剂稳定性良好。与对比例比较，本发明的乳糖酸阿奇霉素冻干粉针剂有关物质及含量在24个月内的变化幅度小于对比例的冻干粉针剂，说明本发明的制剂的稳定性好于对比例的制剂。

以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明做出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。

Claims (10)

1.一种乳糖酸阿奇霉素冻干粉针剂的制备方法，包括先配制乳糖酸阿奇霉素溶液，加入或不加入冻干赋形剂，医用活性炭脱色、脱热源，然后分装，冷冻干燥；其中，以体积百分比浓度5％-30％的叔丁醇水溶液为溶剂配制所述乳糖酸阿奇霉素溶液。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述叔丁醇水溶液的体积百分浓度为10％～30％；

优选的，所述叔丁醇水溶液的体积百分浓度为20％。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述冻干赋形剂为甘露醇；

优选的，甘露醇的质量为乳糖酸阿奇霉素质量的0％～20％；

更优选的，甘露醇的质量为乳糖酸阿奇霉素质量的15％～20％；

最优选的，甘露醇的质量为乳糖酸阿奇霉素质量的15％。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述乳糖酸阿奇霉素溶液的浓度为0.125g/ml。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述乳糖酸阿奇霉素溶液中所述医用活性炭的质量体积百分比浓度为0.20％～0.30％。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下操作：

以体积百分浓度20％的叔丁醇水溶液为溶剂，配制浓度为0.125g/ml的乳糖酸阿奇霉素溶液，加入质量为乳糖酸阿奇霉素质量15％的甘露醇，搅拌，至溶液澄清，加入医用活性炭至质量体积百分比浓度为0.20％～0.30％，搅拌，过滤，然后分装，冷冻干燥。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的制备方法，其特征在于，冷冻干燥过程为：

a.预冻：1小时内降温至-40℃，保温3小时；

b.一次升华干燥：降低真空度至8-10Pa并保持，5-10小时内匀速缓慢升温至-5～0℃，保温2-3小时；

c.二次干燥：真空度保持8-10Pa，3-5小时内升温至30～35℃，保温4-5小时。

8.一种乳糖酸阿奇霉素冻干粉针剂的制备方法，具体操作为：

I.配制体积百分浓度10％～30％的叔丁醇水溶液；

II.将步骤I得到的叔丁醇水溶液温度降至15～20℃，加入一定量的乳糖酸阿奇霉素，配制成浓度为0.125g/ml的乳糖酸阿奇霉素溶液，搅拌至澄清；

III.向步骤II得到的乳糖酸阿奇霉素溶液中加入甘露醇，甘露醇的质量为乳糖酸阿奇霉素质量的15％～20％，搅拌至澄清；

IV.向步骤III得到的溶液中加入医用活性炭至医用活性炭的质量体积百分比浓度为0.20％～0.30％，搅拌15分钟，0.22μm微孔滤膜过滤，分装半加塞，得到分装的待冻干品；

V.将分装的待冻干品置于冻干箱内，按照如下步骤进行冷冻干燥：

a.预冻：将分装的待冻干品装盘置于冻干箱内，1小时内降温至-40℃，保温3小时；

b.一次升华干燥：抽真空至冻干箱内真空度达到8-10Pa，在5～10小时内匀速缓慢温度升至-5～0℃，维持所述真空度保温2～3小时；

c.二次干燥：3～5小时内匀速升温至30～35℃，维持真空度8～10Pa，保温4～5小时，压塞，出箱。

9.一种乳糖酸阿奇霉素冻干粉针剂的制备方法，具体操作为：

I.配制体积百分浓度20％的叔丁醇水溶液；

II.将步骤I得到的叔丁醇水溶液温度降至15～20℃，加入一定量的乳糖酸阿奇霉素，配制成浓度为0.125g/ml的乳糖酸阿奇霉素溶液，搅拌至澄清；

III.向步骤II得到的乳糖酸阿奇霉素溶液中加入甘露醇，甘露醇的质量为乳糖酸阿奇霉素质量的15％，搅拌至澄清；

IV.向步骤III得到的溶液中加入医用活性炭至医用活性炭的质量体积百分比浓度为0.20％～0.30％，搅拌15分钟，0.22μm微孔滤膜过滤，分装半加塞，得到分装的待冻干品；

V.将分装的待冻干品置于冻干箱内，按照如下步骤进行冷冻干燥：

a.预冻：1小时内降温至-40℃，保温3小时；

b.一次升华干燥：抽真空至冻干箱内真空度达到10Pa，在5小时内匀速缓慢温度升至0℃，维持所述真空度保温2小时；

c.二次干燥：3小时内匀速升温至30～35℃，维持真空度10Pa，保温4小时，压塞，出箱。

10.一种乳糖酸阿奇霉素冻干粉针剂，通过权利要求1至9中任一项所述的制备方法制备得到。