CN107427512B - 一种曲贝替定的可注射胃肠外用药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种曲贝替定的可注射胃肠外用药物组合物及其制备方法。具体而言，所述组合物包含曲贝替定和第一赋形剂，所述第一赋形剂选自单糖或多元醇的一种或几种。本发明的制剂质量稳定，适用于工业化大生产。

Description

一种曲贝替定的可注射胃肠外用药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种曲贝替定的可注射胃肠外用药物制剂及其制备方法。
背景技术
曲贝替定(海鞘素-743、ET-743)最初是从海洋生物体(Ecteinascidiaturbinata)分离出来的一种四氢异喹啉生物碱，现在主要是化学合成的方法制备。曲贝替定具有独特且复杂的作用机理，它可以抑制热休克诱导基因的转录，还可以与转录偶联的核苷切除修复系统发生相互作用，导致致死性DNA链的形成。曲贝替定对多个肿瘤细胞系都有较强的体外活性，如软组织肉瘤、白血病、黑色素瘤、乳腺癌、非小细胞肺癌及卵巢癌。
ET-743结构式I如下：
Figure GPA0000247221010000021
ET-743是一种复杂的化合物，在纯水中溶解度有限，将溶液pH值调节至4，可以增加ET-743在水中的溶解度。但是，ET-743的热稳定性差，室温25℃条件下会发生快速降解，冷藏5℃仅能保存1个月，因此只能长期储存于-20℃，这极大的限制了曲贝替定在临床上的应用。因此，通过药剂学的手段来提高ET-743的热稳定性是非常必要的，同时，这对本领域的技术人员也是一种较大的挑战。
曲贝替定中主要的杂质为ET-701、ET-745、ET-759B及ET-789A(Synthesis ofNatural Ecteinascidins(ET-729，ET-745，ET-759B，ET-736，ET-637，ET-594)fromCyanosafracin B，Journal of Organic Chemistry 2003 68(23)第8859-8866页)，其中杂质ET-701为制剂冻干过程和储藏中主要杂质，为水解产物；杂质ET-745为曲贝替定的还原产物，其结构分别如下：
Figure GPA0000247221010000031
WO0069441公开了一种无菌的冻干制剂，含有ET-743、甘露醇和磷酸盐缓冲剂。该冻干制剂复溶并稀释后可用于静脉注射。然而，该制剂在冷藏和室温下长期贮存不稳定，必须避光保存于-15至-25℃。CN102018714A公开了一种含有选自乳糖、蔗糖、海藻糖等二糖的ET-743冻干制剂，研究中发现这些制剂在40℃/70％RH的加速条件下储藏3个月时会出现活性成分的降解，暗示该制剂如果长期储存，仍然不太稳定。因此，开发新型的、稳定的ET-743制剂是非常必要的。
发明内容
本发明提供了一种稳定的曲贝替定的药物组合物，具体地说，本发明提供了一种可注射的胃肠外用药物组合物，包含曲贝替定和第一赋形剂、所述第一赋形剂选自单糖或多元醇的一种或几种。优选的，本发明的第一赋形剂可以选自单糖，如葡萄糖、果糖、半乳糖中的一种或几种，也可以选自多元醇，如山梨醇、甘露醇、甘油、乳糖醇中的一种或几种，优选葡萄糖、山梨醇及二者的混合物。
本发明的药物组合物中第一赋形剂的主要作用是提高活性成分曲贝替定在冷冻干燥过程中的稳定性。
在优选的实施方案中，本发明的组合物还含有第二赋形剂，第二赋形剂主要在储藏过程中发挥保护作用，可以选自高分子材料，如白蛋白、右旋糖酐、羟乙基淀粉、羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精、麦芽糊精、聚乙二醇中的一种或几种。
本发明中所述的右旋糖酐优选右旋糖酐40。
前述的第一赋形剂和第二赋形剂可以任意的组合，优选的组合包括第一赋形剂选自葡萄糖，第二赋形剂选自白蛋白、右旋糖酐、羟乙基淀粉、羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精中的一种或几种；或者第一赋形剂选自山梨醇，第二赋形剂选自白蛋白、右旋糖酐、羟乙基淀粉、羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精中的一种或几种。
尽管本发明的药物组合物中采用的第一赋形剂能够提高曲贝替定在冷冻干燥过程中的稳定性，但它们的玻璃化转变温度较低，从而导致冻干制品的成形性较差，同时储存过程中的稳定性也略为不佳，因此在优选的实施方案中，将其与玻璃化转变温度较高、具有较高吸湿性的第二赋形剂组合使用，从而可以进一步地改善冻干制品的外观，提高存储稳定性。
本发明中的ET743冻干制剂中组合物的保护作用主要体现在冷冻干燥和储存两个过程中。1)冷冻干燥过程：保护剂中的羟基，可以与水中的羟基竞争从而起到保护作用；2)储藏过程：保护剂中的无定型材料，特别是高分子材料具有较高的吸湿性，因此可以在密闭的环境中，如西林瓶，保持较低的相对湿度，从而起到保护作用。
除上述赋形剂之外，本发明的组合物还包含缓冲剂，所述缓冲剂选自磷酸盐缓冲剂、乳酸盐缓冲剂、醋酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂，优选磷酸二氢钾、磷酸二氢钠中的一种。
在本发明的药物组合物中，曲贝替定与所述第一赋形剂的重量比为1∶10-1∶2000，优选1∶20至1∶1500，更优选1∶30至1∶1000，最优选1∶40至1∶500。
在本发明的药物组合物中，曲贝替定与所述第二赋形剂的重量比为1∶10-1∶1000，优选1∶10至1∶500，更优选1∶10至1∶300，最优选1∶10至1∶100。
在本发明特别优选的实施方案中，所述第一赋形剂为葡萄糖，第二赋形剂为右旋糖酐。其中葡萄糖与右旋糖酐的重量比优选为1∶1～10∶1，优选1∶1～1.5∶1。在更为优选的实施方案中，葡萄糖的重量占总组合物的2～15％，优选5～8％。右旋糖酐的重量占总组合物的1～10％，优选3～5％。在最优选的实施方案中，葡萄糖和右旋糖酐的重量占总组合物的6.65％和4.55％。
由于pH值的变化会影响曲贝替定的稳定性，因此需要采用缓冲剂来维持体系的pH值在特定的范围。曲贝替定与缓冲剂的质量比优选为1∶10～1∶100，更优选为1∶15～1∶50，最优选为1∶20～1∶40。
本发明的组合物可以制成冻干制剂的形式。
在冻干前，先将前述成分配制成冻干前溶液形式，所述冻干前溶液pH可以为3～5，优选3.5～4.5，更优选3.6～4.2，最优选3.9～4.1。如果仅使用前述成分配置后pH值不在所需范围内，可使用pH值调节剂进行调节，例如可以使用包括磷酸、醋酸、酒石酸、柠檬酸、枸橼酸、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种pH调节剂，优选磷酸和氢氧化钾。
本发明所述的冻干前溶液中，曲贝替定的含量为0.1～0.5mg/mL，优选0.2～0.3mg/mL，更优选0.25mg/mL；保护剂的含量为10～100mg/mL，优选20～80mg/mL，更优选20～60mg/mL；赋形剂的含量为1～100mg/mL，优选5～50mg/mL，更优选5～30mg/mL；缓冲剂含量为1～10mg/mL，优选4～8mg/mL，更优选6～7mg/mL。
本发明还提供了一种曲贝替定的注射液，其由前述的冻干制剂复溶后获得。
本发明的药物组合物可以采用如下方法制备：
1)将曲贝替定溶解于酸性的缓冲盐溶液中，优选所述酸为磷酸，缓冲盐为磷酸二氢钾，得曲贝替定的缓冲溶液；
2)将所需第一赋形剂和第二赋形剂溶解于缓冲盐溶液中，调节pH值至设定值；
3)将上述两种溶液混合均匀，再调节pH值至设定值。
为了获得冻干制剂，还包括将步骤3)的混合溶液冷冻干燥的步骤。
本发明的冻干制剂可采用本领域常规的冻干工艺制备得到。例如，本发明的冻干工艺，包括预冻、一次干燥、二次升华三个阶段。预冻温度为-25～-50℃，一次干燥温度-10～-40℃，二次干燥温度15～30℃，一次干燥和二次干燥过程中，真空度为0.1-0.5mbar。冷冻干燥过程结束前中充入氮气，优选在冷冻干燥结束前5-10分钟充入氮气。
本发明提供的药物组合物稳定性高，易实现工业化生产。
附图说明
图1A冻干样品红外扫描图谱(5％右旋糖酐40，右旋糖酐40含水量9％，实际用量4.55％)；
图1B冻干样品红外扫描图谱(5％右旋糖酐40/6.65％葡萄糖，右旋糖酐40含水量9％，实际用量4.55％)；
图2A冻干样品DSC分析图(5％右旋糖酐40，右旋糖酐40含水量9％，实际用量4.55％)；
图2B冻干样品DSC分析图(5％葡萄糖)；
图2C冻干样品DSC分析图(5％右旋糖酐40/6.65％葡萄糖，右旋糖酐40含水量9％，实际用量4.55％)。
具体实施方式
实施例1
以曲贝替定为活性成分，采用葡萄糖为第一赋形剂，羟乙基淀粉为第二赋形剂，磷酸二氢钾为缓冲剂，磷酸/氢氧化钾为pH值调节剂，注射用水为溶剂制备曲贝替定冻干前溶液，具体处方组成及用量如下：
Figure GPA0000247221010000061
制备方法：
1、取102mg磷酸二氢钾，加入2mL水，再加入0.645mL磷酸(0.1N)，搅拌混合均匀，得磷酸二氢钾/磷酸缓冲溶液；
2、取3.75mg曲贝替定，加入上述磷酸二氢钾/磷酸缓冲溶液中，搅拌使药物完全溶解，得药物溶液；
3、取750mg葡萄糖和450mg羟乙基淀粉加入9mL注射用水，搅拌使其溶解，采用一定浓度的磷酸溶液调节pH值至3.9±0.3；
4、将2中的药物溶液加入到3中，混合均匀，采用一定浓度的磷酸溶液或氢氧化钾溶液调节溶液的pH至3.9±0.3。
5、将上述溶液定至总重，灌装半加塞。
将上述中间体溶液进行冷冻干燥制备曲贝替定冻干制剂。考察外观、水分、复溶性、pH值，并检测冻干后有关物质变化及在加速条件(25℃60％RH)和长期条件(2-8℃)下的放置稳定性。
表1冻干后制品外观、水分、复溶性和pH值
外观 水分 复溶性 pH值 复溶后溶液
白色饼状 1.6643％ 良好 3.92 澄清透明溶液
表2有关物质检测及放置稳定性
Figure GPA0000247221010000062
实验结论及分析：以葡萄糖为第一赋形剂、羟乙基淀粉为第二赋形剂制备得到的冻干制品，外观、水分、pH值合格，产品复溶性好，冻干制剂在长期和加速条件下稳定性较好，说明葡萄糖/羟乙基淀粉组合物可以作为曲贝替定制剂的冻干保护剂，提高曲贝替定在冷冻干燥过程及储存过程中的稳定性。
实施例2
以曲贝替定为活性成分，采用葡萄糖为第一赋形剂，羧甲基纤维素钠为第二赋形剂，磷酸二氢钾为缓冲剂，磷酸/氢氧化钾为pH值调节剂，注射用水为溶剂制备曲贝替定冻干前溶液，具体处方组成及用量如下：
Figure GPA0000247221010000071
制备方法：
1、取102mg磷酸二氢钾，加入2mL水，再加入0.645mL磷酸(0.1N)，搅拌混合均匀，得磷酸二氢钾/磷酸缓冲溶液；
2、取3.75mg曲贝替定，加入上述磷酸二氢钾/磷酸缓冲溶液中，搅拌使药物完全溶解，得药物溶液；
3、取1.3125g葡萄糖和562.5mg羧甲基纤维素钠加入9mL注射用水，搅拌使其溶解，采用一定浓度的磷酸溶液调节pH值至3.9±0.3；
4、将2中的药物溶液加入到3中，混合均匀，采用一定浓度的磷酸溶液或氢氧化钾溶液调节溶液的pH至3.9±0.3。
5、将上述溶液定至总重，灌装半加塞。
将上述中间体溶液进行冷冻干燥制备曲贝替定冻干制剂。考察外观、水分、复溶性、pH值，并检测冻干后有关物质变化及在加速条件(25℃60％RH)和长期条件(2-8℃)下的放置稳定性。
表3冻干后制品外观、水分、复溶性和pH值
外观 水分 复溶性 pH值 复溶后溶液
白色饼状 5.8619％ 良好 3.92 澄清透明溶液
表4有关物质检测及放置稳定性
Figure GPA0000247221010000081
实验结论及分析：以葡萄糖为第一赋形剂、羧甲基纤维素钠为第二赋形剂制备得到的冻干制品，外观、水分、pH值合格，产品复溶性好，冻干制剂在长期和加速条件下稳定性良好，说明葡萄糖/羧甲基纤维素钠组合物可以作为曲贝替定制剂的冻干保护剂，提高曲贝替定在冷冻干燥过程及储存过程中的稳定性。
实施例3
以曲贝替定为活性成分，采用葡萄糖为第一赋形剂，右旋糖酐40为第二赋形剂，磷酸二氢钾为缓冲剂，磷酸/氢氧化钾为pH值调节剂，注射用水为溶剂制备曲贝替定冻干前溶液，具体处方组成及用量如下：
Figure GPA0000247221010000082
制备方法：
1、取102mg磷酸二氢钾，加入2mL水，再加入0.645mL磷酸(0.1N)，搅拌混合均匀，得磷酸二氢钾/磷酸缓冲溶液；
2、取3.75mg曲贝替定，加入上述磷酸二氢钾/磷酸缓冲溶液中，搅拌使药物完全溶解，得药物溶液；
3、取750mg葡萄糖和450mg右旋糖酐40加入9mL注射用水，搅拌使其溶解，采用一定浓度的磷酸溶液调节pH值至3.9±0.3；
4、将2中的药物溶液加入到3中，混合均匀，采用一定浓度的磷酸溶液或氢氧化钾溶液调节溶液的pH至3.9±0.3。
5、将上述溶液定至总重，灌装半加塞。
将上述中间体溶液进行冷冻干燥制备曲贝替定冻干制剂。考察外观、水分、复溶性、pH值，并检测冻干后有关物质变化及在加速条件(25℃60％RH)和长期条件(2-8℃)下的放置稳定性。
表5冻干后制品外观、水分、复溶性和pH值
外观 水分 复溶性 pH值 复溶后溶液
白色饼状 2.6829％ 良好 3.91 澄清透明溶液
表6有关物质检测及放置稳定性
Figure GPA0000247221010000091
实验结论及分析：以葡萄糖为第一赋形剂、右旋糖酐40为第二赋形剂制备得到的冻干制品，外观、水分、pH值合格，产品复溶性好，冻干制剂在长期和加速条件下稳定性良好，说明葡萄糖/右旋糖酐40组合物可以作为曲贝替定制剂的冻干保护剂，提高曲贝替定在冷冻干燥过程及储存过程中的稳定性。
实施例4
以曲贝替定为活性成分，采用葡萄糖为第一赋形剂，羟丙基β环糊精为第二赋形剂，磷酸二氢钾为缓冲剂，磷酸/氢氧化钾为pH值调节剂，注射用水为溶剂制备曲贝替定冻干前溶液，具体处方组成及用量如下：
Figure GPA0000247221010000092
制备方法：
1、取102mg磷酸二氢钾，加入2mL水，再加入0.645mL磷酸(0.1N)，搅拌混合均匀，得磷酸二氢钾/磷酸缓冲溶液；
2、取3.75mg曲贝替定，加入上述磷酸二氢钾/磷酸缓冲溶液中，搅拌使药物完全溶解，得药物溶液；
3、取750mg葡萄糖和750mg羟丙基β环糊精加入9mL注射用水，搅拌使其溶解，采用一定浓度的磷酸溶液调节pH值至3.9±0.3；
4、将2中的药物溶液加入到3中，混合均匀，采用一定浓度的磷酸溶液或氢氧化钾溶液调节溶液的pH至3.9±0.3。
5、将上述溶液定至总重，灌装半加塞。
将上述中间体溶液进行冷冻干燥制备曲贝替定冻干制剂。考察外观、水分、复溶性、pH值，并检测冻干后有关物质变化及在加速条件(25℃60％RH)和长期条件(2-8℃)下的放置稳定性。
表7冻干后制品外观、水分、复溶性和pH值
外观 水分 复溶性 pH值 复溶后溶液
白色饼状 1.3506％ 良好 3.94 澄清透明溶液
表8有关物质检测及放置稳定性
Figure GPA0000247221010000101
实验结论及分析：以葡萄糖为第一赋形剂、羟丙基β环糊精为第二赋形剂制备得到的冻干制品，外观、水分、pH值合格，产品复溶性好，冻干制剂在长期和加速条件下稳定性良好，说明葡萄糖/右旋糖酐40组合物可以作为曲贝替定制剂的冻干保护剂，提高曲贝替定在冷冻干燥过程及储存过程中的稳定性。
实施例5
以曲贝替定为活性成分，采用山梨醇为第一赋形剂，羧甲基纤维素钠为第二赋形剂，磷酸二氢钾为缓冲剂，磷酸/氢氧化钾为pH值调节剂，注射用水为溶剂制备曲贝替定冻干前溶液，具体处方组成及用量如下：
Figure GPA0000247221010000102
Figure GPA0000247221010000111
制备方法：
1、取102mg磷酸二氢钾，加入2mL水，再加入0.645mL磷酸(0.1N)，搅拌混合均匀，得磷酸二氢钾/磷酸缓冲溶液；
2、取3.75mg曲贝替定，加入上述磷酸二氢钾/磷酸缓冲溶液中，搅拌使药物完全溶解，得药物溶液；
3、取1.5g山梨醇和375mg羧甲基纤维素钠加入9mL注射用水，搅拌使其溶解，采用一定浓度的磷酸溶液调节pH值至3.9±0.3；
4、将2中的药物溶液加入到3中，混合均匀，采用一定浓度的磷酸溶液或氢氧化钾溶液调节溶液的pH至3.9±0.3。
5、将上述溶液定至总重，灌装半加塞，冷冻干燥。
将上述中间体溶液进行冷冻干燥制备曲贝替定冻干制剂。考察外观、水分、复溶性、pH值，并检测冻干后有关物质变化及在加速条件(25℃60％RH)和长期条件(2-8℃)下的放置稳定性。
表9冻干后制品外观、水分、复溶性和pH值
外观 水分 复溶性 pH值 复溶后溶液
白色饼状 8.0654％ 良好 3.91 澄清透明溶液
表10有关物质检测及放置稳定性
Figure GPA0000247221010000112
实验结论及分析：以山梨醇为第一赋形剂、羧甲基纤维素钠为第二赋形剂制备得到的冻干制品，外观、水分、pH值合格，产品复溶性好，冻干制剂在长期和加速条件下稳定性较好，说明山梨醇/羧甲基纤维素钠组合物可以作为曲贝替定制剂的冻干保护剂，提高曲贝替定在冷冻干燥过程及储存过程中的稳定性。
实施例6
为了优化右旋糖酐40/葡萄糖的比例和用量，我们采用响应面试验设计中的中心组合设计(RSM-CCD)，限定右旋糖酐40用量为2％-5％，葡萄糖用量为4％-10％，DesignExpert软件共设计出13个处方。冻干制品初始和加速2M的有关物质检测结果如下表11所示：
表11不同比例的葡萄糖/右旋糖酐40对产品稳定性的影响
Figure GPA0000247221010000121
此外，还考察了冻干制品外观，如表12所示：
表12含不同比例葡萄糖/右旋糖酐40冻干产品的外观
Figure GPA0000247221010000122
Figure GPA0000247221010000131
结果及分析：
以起始、加速2M总杂、起始、加速2M ET-701和外观为响应值，采用Design Expert软件分析并预测葡萄糖/右旋糖酐40最优的用量。
模拟结果显示，当右旋糖酐40用量为5％(含水量9％)，葡萄糖用量为6.65％时，起始总杂和ET-701为1.800％和0.066％，加速2M总杂和ET-701为1.799％和0.059％，外观得分2.707(外观最佳得分为3分)，符合我们对处方的要求。因此，葡萄糖和右旋糖酐40(绝对用量)的最佳用量分别为6.65％和4.55％。
实施例7
为了证明右旋糖酐40在冻干和长期贮存过程中发挥的作用，采用红外光谱和DSC差示扫描量热分析的手段进行了深入的研究。
(1)红外表征分子间氢键
分别对只含有4.55％右旋糖酐40和同时含有4.55％右旋糖酐40/6.65％葡萄糖的冻干样品进行红外扫描。结果显示(图1A和图1B)，含4.55％右旋糖酐40的冻干样品中在1649.81波数出现右旋糖酐40上的醛基伸缩振动峰，而含4.55％右旋糖酐40/6.65％葡萄糖样品中却在1636.36波数出现此峰，说明葡萄糖中的羟基与右旋糖酐40上的醛基之间存在氢键相互作用，从而导致醛基伸缩振动幅度降低，波数降低。(注：葡萄糖与右旋糖酐40之间的相互作用主要是羟基之间氢键作用，但由于氢键相互作用很难表征，因此选择醛基特征峰进行表征，因为醛基和羟基之间也存在氢键相互作用)
(2)DSC对冻干样品进行热分析
由于右旋糖酐40与葡萄糖之间存在相互作用，因此还采用DSC来分析冻干样品的热响应行为。结果显示(图2A、图2B和图2C)，含4.55％右旋糖酐40的冻干样品的DSC分析谱上有一个吸热峰和一个放热峰；含5％葡萄糖冻干样品含一个宽吸热峰；含4.55％右旋糖酐40和6.65％葡萄糖冻样品中含有两个吸热峰和一个放热峰，但由于葡萄糖的存在，右旋糖酐40原有的吸热峰向温度较高的方向移动，进一步证实了二者之间的相互作用。
实施例8
为了进一步研究右旋糖酐40/葡萄糖比例对有关物质的影响，设计了高温试验，从而评价和验证最优处方的合理性和有效性，检测结果如表13所示。
表13含不同比例的葡萄糖/右旋糖酐40冻干产品的高温稳定性
Figure GPA0000247221010000141
结果分析：
(1)起始样品：不同比例的葡萄糖和右旋糖酐40对有关物质的影响主要体现在总杂上，ET-701均在较低的水平，其它已知杂质也无明显差异。当葡萄糖和右旋糖酐40较高和较低时，均会导致总杂出现一定程度的升高(注：差异较小)。
(2)40℃ 10天
高温40℃ 10天后，样品外观未发现明显变化。有关物质检测结果显示，40℃ 10天，ET-701为发生明显增加，未知单杂增加，导致总杂增加，不同的辅料比例增加幅度也略有不同，葡萄糖∶右旋糖酐40＝6.65％∶4.55％为最优处方。
(3)60℃ 10天
高温60℃ 10天后，所有样品出现严重萎缩，且含API的样品呈现亮黄色。有关物质检测结果显示，总杂出现显著增加，不同比例的葡萄糖/右旋糖酐40处方，样品总杂增长情况不同，葡萄糖∶右旋糖酐40＝6.65％∶4.55％为最优处方，增长幅度最小。
实施例9
为了满足临床使用的要求，考察了冻干产品复溶之后溶液的稳定性。取0.25mg规格样品(保护剂为6.65％葡萄糖和4.55％右旋糖酐40)，加入5mL注射用水复溶，考察室温和冷藏2-8℃条件下的有关物质变化，具体结果如下表14和15所示：
表14室温条件下产品的溶液稳定性
Figure GPA0000247221010000151
表15冷藏2-8℃条件下产品的溶液稳定性
Figure GPA0000247221010000152
结果显示，室温条件下，产品复溶后，杂质出现缓慢增长；冷藏条件下，产品复溶后稳定性良好。因此，建议样品复溶尽早使用，如需放置一定时间，需冷藏。
实施例10
为了进一步验证葡萄糖和右旋糖酐40用量分别为6.65％和4.55％时对样品的保护作用，考察了冻干样品在长期和加速条件下的稳定性。
以曲贝替定为活性成分，采用葡萄糖为第一赋形剂，右旋糖酐40为第二赋形剂，磷酸二氢钾为缓冲剂，磷酸/氢氧化钾为pH值调节剂，注射用水为溶剂制备曲贝替定冻干前溶液，具体处方组成及用量如下：
Figure GPA0000247221010000153
Figure GPA0000247221010000161
注1：右旋糖酐40含水量为6.6％，实际浓度为45.5mg/mL。
制备方法：
1、取500mL烧杯，加入80mL室温注射用水，在加入816mg磷酸二氢钾、5.88g右旋糖酐40和7.98g葡萄糖，搅拌使其溶解并混合均匀。
2、取30mg曲贝替定，溶解在5.16mL 0.1N磷酸溶液中，搅拌使其溶解。
3、将2加入到1中，混合均匀，采用磷酸或氢氧化钾调节pH值至3.6至4.2，定至总重。
4、采用0.22μm滤膜过滤后灌装分别灌装至10mL西林瓶(0.25mg规格，1mL/瓶)和20mL西林瓶(1mg规格，4mL/瓶)。
5、冷冻干燥制备曲贝替定冻干制品。
将上述冻干制品放置在加速条件(25℃60％RH)，并于不同的时间取样检测有关物质和水分。
表16有关物质检测及长期和加速稳定性
Figure GPA0000247221010000162
表17TGA法检测样品中水分
Figure GPA0000247221010000163
Figure GPA0000247221010000171
实验结论及分析：有关物质结果显示，加速和长期条件放置3个月，两种规格的样品中单杂和总杂均未出现明显变化，尤其是在加速条件下关键杂质ET-701未发生明显增长，样品中的水分也没有增加的趋势。说明采用特定比例的葡萄糖和右旋糖酐40为赋形剂，可以显著提高样品在加速和长期条件下的稳定性。

Claims (24)

1.一种可注射的胃肠外用药物组合物，包含曲贝替定和第一赋形剂，还包含第二赋形剂以及至少一种缓冲剂，所述第一赋形剂选自葡萄糖或山梨醇，所述第二赋形剂选自右旋糖酐、羟乙基淀粉、羧甲基纤维素钠或羟丙基β环糊精，所述缓冲剂选自磷酸盐缓冲剂、乳酸盐缓冲剂、醋酸盐缓冲剂和柠檬酸盐缓冲剂，其中曲贝替定与所述第一赋形剂的重量比为1：20至1：1500，曲贝替定与所述第二赋形剂的重量比为1：10至1：500，曲贝替定与缓冲剂的质量比为1:10～1:100，且所述组合物为冻干制剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述第一赋形剂选自葡萄糖，第二赋形剂选自右旋糖酐、羟乙基淀粉、羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述第一赋形剂选自山梨醇，第二赋形剂选自右旋糖酐、羟乙基淀粉、羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精。
4.根据权利要求1所述的组合物中，曲贝替定与所述第一赋形剂的重量比为1：30至1：1000。
5.根据权利要求1所述的组合物中，曲贝替定与所述第一赋形剂的重量比为1：40至1：500。
6.根据权利要求1所述的组合物中，曲贝替定与所述第二赋形剂的重量比为1：10至1：300。
7.根据权利要求1所述的组合物中，曲贝替定与所述第二赋形剂的重量比为1：10至1：100。
8.根据权利要求2所述的组合物，其中所述第一赋形剂为葡萄糖，第二赋形剂为右旋糖酐。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中葡萄糖与右旋糖酐的重量比为1:1～10:1。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中葡萄糖与右旋糖酐的重量比为1:1～1.5:1。
11.根据权利要求8所述的组合物，其中葡萄糖的重量占总组合物的2～15％。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中葡萄糖的重量占总组合物的5～8％。
13.根据权利要求8所述的组合物，其中右旋糖酐的重量占总组合物的1～10％。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中右旋糖酐的重量占总组合物的3～5％。
15.根据权利要求1所述的组合物，所述缓冲剂选自磷酸二氢钾、磷酸二氢钠，柠檬酸钾，柠檬酸钠中的一种。
16.根据权利要求1所述的组合物，其中曲贝替定与缓冲剂的质量比为1:15～1:50。
17.根据权利要求1所述的组合物，其中曲贝替定与缓冲剂的质量比为1:20～1:40。
18.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述制剂在冻干前溶液pH为3～5。
19.根据权利要求18所述的组合物，其特征在于所述制剂在冻干前溶液pH为3.5～4.5。
20.一种曲贝替定的注射液，其由权利要求1至19任意一项中所述的冻干制剂复溶后获得。
21.权利要求1至19任意一项所述的组合物的制备方法，包括如下步骤：
1)将曲贝替定溶解于酸性的缓冲盐溶液中，得曲贝替定的缓冲溶液；
2)将所需第一赋形剂和第二赋形剂溶解于缓冲盐溶液中，调节pH至设定值；
3)将1)和2)两种溶液混合均匀，再调节pH值至设定值。
22.根据权利要求21所述的制备方法，其中所述酸为磷酸。
23.根据权利要求21所述的制备方法，其中所述缓冲盐为磷酸二氢钾。
24.根据权利要求21所述的制备方法，还包括将步骤3)的混合溶液冷冻干燥的步骤。
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