TWI720117B - 一種曲貝替定的可注射胃腸外用藥物組成物及其製備方法 - Google Patents

一種曲貝替定的可注射胃腸外用藥物組成物及其製備方法 Download PDF

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Abstract

本發明涉及一種曲貝替定的可注射胃腸外用藥物組成物及其製備方法。具體而言，該組成物包含曲貝替定和第一賦形劑，該第一賦形劑選自單糖或多元醇的一種或幾種。本發明的製劑品質穩定，適用於工業化大生產。

Description

一種曲貝替定的可注射胃腸外用藥物組成物及其製備方法
本發明涉及一種曲貝替定的可注射胃腸外用藥物製劑及其製備方法。
曲貝替定(海鞘素-743、ET-743)最初是從海洋生物體(Ecteinascidia turbinata)分離出來的一種四氫異喹啉生物鹼，現在主要是化學合成的方法製備。曲貝替定具有獨特且複雜的作用機理，它可以抑制熱休克誘導基因的轉錄，還可以與轉錄偶聯的核苷切除修復系統發生相互作用，導致致死性DNA鏈的形成。曲貝替定對多個腫瘤細胞系都有較強的體外活性，如軟組織肉瘤、白血病、黑色素瘤、乳腺癌、非小細胞肺癌及卵巢癌。
ET-743結構式I如下：
Figure 106102621-A0101-12-0002-1
ET-743是一種複雜的化合物，在純水中溶解度有限，將溶液pH值調節至4，可以增加ET-743在水中的溶解度。但是，ET-743的熱穩定性差，室溫25℃條件下會發生快速降解，冷藏5℃僅能保存1個月，因此只能長期儲存於-20℃，這極大的限制了曲貝替定在臨床上的應用。因此，通過藥劑學的手段來提高ET-743的熱穩定性是非常必要的，同時，這對本領域的技術人員也是一種較大的挑戰。
曲貝替定中主要的雜質為ET-701、ET-745、ET-759B及ET-789A(Synthesis of Natural Ecteinascidins(ET-729,ET-745,ET-759B,ET-736,ET-637,ET-594)from Cyanosafracin B，Journal of Organic Chemistry 2003 68(23)第8859-8866頁)，其中雜質ET-701為製劑凍乾過程和儲藏中主要雜質，為水解產物；雜質ET-745為曲貝替定的還原產物，其結構分別如下：
Figure 106102621-A0101-12-0002-2
Figure 106102621-A0101-12-0003-3
WO0069441公開了一種無菌的凍乾製劑，含有ET-743、甘露醇和磷酸鹽緩衝劑。該凍乾製劑複溶並稀釋後可用於靜脈注射。然而，該製劑在冷藏和室溫下長期貯存不穩定，必須避光保存於-15至-25℃。CN102018714A公開了一種含有選自乳糖、蔗糖、海藻糖等二糖的ET-743凍乾製劑，研究中發現這些製劑在40℃/70%RH的加速條件下儲藏3個月時會出現活性成分的降解，暗示該製劑如果長期儲存，仍然不太穩定。因此，開發新型的、穩定的ET-743製劑是非常必要的。
本發明提供了一種穩定的曲貝替定的藥物組成物，具體地說，本發明提供了一種可注射的胃腸外用藥物組成物，包含曲貝替定和第一賦形劑、該第一賦形劑選自單糖或多元醇的一種或幾種。較佳的，本發明的第一賦形劑可以選自單糖，如葡萄糖、果糖、半乳糖中的一種或幾種，也可以選自多元醇，如山梨醇、甘露醇、甘油、乳糖醇中的一種或幾種，較佳係葡萄糖、山梨醇及二者的混合物。
本發明的藥物組成物中第一賦形劑的主要作用是提高活性成分曲貝替定在冷凍乾燥過程中的穩定性。
在較佳的實施方案中，本發明的組成物還含有第二賦形劑，第二賦形劑主要在儲藏過程中發揮保護作用，可以選自高分子材料，如白蛋白、右旋糖酐、羥乙基澱粉、羧甲基纖維素鈉、羥丙基β環糊精、麥芽糊精、聚乙二醇中的一種或幾種。
本發明中所述的右旋糖酐較佳係右旋糖酐40。
前述的第一賦形劑和第二賦形劑可以任意的組合，較佳的組合包括第一賦形劑選自葡萄糖，第二賦形劑選自白蛋白、右旋糖酐、羥乙基澱粉、羧甲基纖維素鈉、羥丙基β環糊精中的一種或幾種；或者第一賦形劑選自山梨醇，第二賦形劑選自白蛋白、右旋糖酐、羥乙基澱粉、羧甲基纖維素鈉、羥丙基β環糊精中的一種或幾種。
儘管本發明的藥物組成物中採用的第一賦形劑能夠提高曲貝替定在冷凍乾燥過程中的穩定性，但它們的玻璃化轉變溫度較低，從而導致凍乾製品的成形性較差，同時儲存過程中的穩定性也略為不佳，因此在較佳的實施方案中，將其與玻璃化轉變溫度較高、具有較高吸濕性的第二賦形劑組合使用，從而可以進一步地改善凍乾製品的外觀，提高存儲穩定性。
本發明中的ET743凍乾製劑中組成物的保護作用主要體現在冷凍乾燥和儲存兩個過程中。1)冷凍乾燥過程：保護劑中的羥基，可以與水中的羥基競爭從而起到保護作用；2)儲藏過程：保護劑中的無定型材料，特別是高分子材料具有較高的吸濕性，因此可以在密閉的環境中，如西林瓶， 保持較低的相對濕度，從而起到保護作用。
除上述賦形劑之外，本發明的組成物還包含緩衝劑，該緩衝劑選自磷酸鹽緩衝劑、乳酸鹽緩衝劑、醋酸鹽緩衝劑、檸檬酸鹽緩衝劑，較佳係磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉中的一種。
在本發明的藥物組成物中，曲貝替定與該第一賦形劑的重量比為1：10-1：2000，較佳係1：20至1：1500，更佳係1：30至1：1000，最佳係1：40至1：500。
在本發明的藥物組成物中，曲貝替定與該第二賦形劑的重量比為1：10-1：1000，較佳係1：10至1：500，更佳係1：10至1：300，最佳係1：10至1：100。
在本發明特別佳的實施方案中，該第一賦形劑為葡萄糖，第二賦形劑為右旋糖酐。其中葡萄糖與右旋糖酐的重量比較佳為1：1~10：1，較佳係1：1~1.5：1。在更為佳的實施方案中，葡萄糖的重量占總組成物的2~15%，較佳係5~8%。右旋糖酐的重量占總組成物的1~10%，較佳係3~5%。在最佳的實施方案中，葡萄糖和右旋糖酐的重量占總組成物的6.65%和4.55%。
由於pH值的變化會影響曲貝替定的穩定性，因此需要採用緩衝劑來維持體系的pH值在特定的範圍。曲貝替定與緩衝劑的質量比較佳為1：10~1：100，更佳為1：15~1：50，最佳為1：20~1：40。
本發明的組成物可以製成凍乾製劑的形式。
在凍乾前，先將前述成分配製成凍乾前溶液形式，該 凍乾前溶液pH可以為3~5，較佳係3.5~4.5，更佳係3.6~4.2，最佳係3.9~4.1。如果僅使用前述成分配置後pH值不在所需範圍內，可使用pH值調節劑進行調節，例如可以使用包括磷酸、醋酸、酒石酸、檸檬酸、枸櫞酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種或幾種pH調節劑，較佳係磷酸和氫氧化鉀。
本發明所述的凍乾前溶液中，曲貝替定的含量為0.1~0.5mg/mL，較佳係0.2~0.3mg/mL，更佳係0.25mg/mL；保護劑的含量為10~100mg/mL，較佳係20~80mg/mL，更佳係20~60mg/mL；賦形劑的含量為1~100mg/mL，較佳係5~50mg/mL，更佳係5~30mg/mL；緩衝劑含量為1~10mg/mL，較佳係4~8mg/mL，更佳係6~7mg/mL。
本發明還提供了一種曲貝替定的注射液，其由前述的凍乾製劑複溶後獲得。
本發明的藥物組成物可以採用如下方法製備：1)將曲貝替定溶解於酸性的緩衝鹽溶液中，較佳係該酸為磷酸，緩衝鹽為磷酸二氫鉀，得曲貝替定的緩衝溶液；2)將所需第一賦形劑和第二賦形劑溶解於緩衝鹽溶液中，調節pH值至設定值；3)將上述兩種溶液混合均勻，再調節pH值至設定值。
為了獲得凍乾製劑，還包括將步驟3)的混合溶液冷凍乾燥的步驟。
本發明的凍乾製劑可採用本領域常規的凍乾技術製備得到。例如，本發明的凍乾技術，包括預凍、一次乾燥、 二次昇華三個階段。預凍溫度為-25~-50℃，一次乾燥溫度-10~-40℃，二次乾燥溫度15~30℃，一次乾燥和二次乾燥過程中，真空度為0.1-0.5mbar。冷凍乾燥過程結束前中充入氮氣，較佳係在冷凍乾燥結束前5-10分鐘充入氮氣。
本發明提供的藥物組成物穩定性高，易實現工業化生產。
第1A圖係凍乾樣品紅外掃描圖譜(5%右旋糖酐40，右旋糖酐40含水量9%，實際用量4.55%)；第1B圖係凍乾樣品紅外掃描圖譜(5%右旋糖酐40/6.65%葡萄糖，右旋糖酐40含水量9%，實際用量4.55%)；第2A圖係凍乾樣品DSC分析圖(5%右旋糖酐40，右旋糖酐40含水量9%，實際用量4.55%)；第2B圖係凍乾樣品DSC分析圖(5%葡萄糖)；第2C圖係凍乾樣品DSC分析圖(5%右旋糖酐40/6.65%葡萄糖，右旋糖酐40含水量9%，實際用量4.55%)。
實施例1
以曲貝替定為活性成分，採用葡萄糖為第一賦形劑，羥乙基澱粉為第二賦形劑，磷酸二氫鉀為緩衝劑，磷酸/氫氧化鉀為pH值調節劑，注射用水為溶劑製備曲貝替定凍乾前溶液，具體處方組成及用量如下：
Figure 106102621-A0101-12-0008-4
製備方法：
1、取102mg磷酸二氫鉀，加入2mL水，再加入0.645mL磷酸(0.1N)，攪拌混合均勻，得磷酸二氫鉀/磷酸緩衝溶液；
2、取3.75mg曲貝替定，加入上述磷酸二氫鉀/磷酸緩衝溶液中，攪拌使藥物完全溶解，得藥物溶液；
3、取750mg葡萄糖和450mg羥乙基澱粉加入9mL注射用水，攪拌使其溶解，採用一定濃度的磷酸溶液調節pH值至3.9±0.3；
4、將2中的藥物溶液加入到3中，混合均勻，採用一定濃度的磷酸溶液或氫氧化鉀溶液調節溶液的pH至3.9± 0.3。
5、將上述溶液定至總重，灌裝半加塞。
將上述中間體溶液進行冷凍乾燥製備曲貝替定凍乾製劑。考察外觀、水分、複溶性、pH值，並檢測凍乾後有關物質變化及在加速條件(25℃ 60%RH)和長期條件(2-8℃)下的放置穩定性。
Figure 106102621-A0101-12-0009-5
Figure 106102621-A0101-12-0009-6
實驗結論及分析：以葡萄糖為第一賦形劑、羥乙基澱粉為第二賦形劑製備得到的凍乾製品，外觀、水分、pH值 合格，產品複溶性好，凍乾製劑在長期和加速條件下穩定性較好，說明葡萄糖/羥乙基澱粉組成物可以作為曲貝替定製劑的凍乾保護劑，提高曲貝替定在冷凍乾燥過程及儲存過程中的穩定性。
實施例2
以曲貝替定為活性成分，採用葡萄糖為第一賦形劑，羧甲基纖維素鈉為第二賦形劑，磷酸二氫鉀為緩衝劑，磷酸/氫氧化鉀為pH值調節劑，注射用水為溶劑製備曲貝替定凍乾前溶液，具體處方組成及用量如下：
Figure 106102621-A0101-12-0010-7
製備方法：
1、取102mg磷酸二氫鉀，加入2mL水，再加入0.645mL磷酸(0.1N)，攪拌混合均勻，得磷酸二氫鉀/磷酸緩衝溶 液；
2、取3.75mg曲貝替定，加入上述磷酸二氫鉀/磷酸緩衝溶液中，攪拌使藥物完全溶解，得藥物溶液；
3、取1.3125g葡萄糖和562.5mg羧甲基纖維素鈉加入9mL注射用水，攪拌使其溶解，採用一定濃度的磷酸溶液調節pH值至3.9±0.3；
4、將2中的藥物溶液加入到3中，混合均勻，採用一定濃度的磷酸溶液或氫氧化鉀溶液調節溶液的pH至3.9±0.3。
5、將上述溶液定至總重，灌裝半加塞。
將上述中間體溶液進行冷凍乾燥製備曲貝替定凍乾製劑。考察外觀、水分、複溶性、pH值，並檢測凍乾後有關物質變化及在加速條件(25℃ 60%RH)和長期條件(2-8℃)下的放置穩定性。
Figure 106102621-A0101-12-0011-8
Figure 106102621-A0101-12-0012-9
實驗結論及分析：以葡萄糖為第一賦形劑、羧甲基纖維素鈉為第二賦形劑製備得到的凍乾製品，外觀、水分、pH值合格，產品複溶性好，凍乾製劑在長期和加速條件下穩定性良好，說明葡萄糖/羧甲基纖維素鈉組成物可以作為曲貝替定製劑的凍乾保護劑，提高曲貝替定在冷凍乾燥過程及儲存過程中的穩定性。
實施例3
以曲貝替定為活性成分，採用葡萄糖為第一賦形劑，右旋糖酐40為第二賦形劑，磷酸二氫鉀為緩衝劑，磷酸/氫氧化鉀為pH值調節劑，注射用水為溶劑製備曲貝替定凍乾前溶液，具體處方組成及用量如下：
Figure 106102621-A0101-12-0013-10
製備方法：
1、取102mg磷酸二氫鉀，加入2mL水，再加入0.645mL磷酸(0.1N)，攪拌混合均勻，得磷酸二氫鉀/磷酸緩衝溶液；
2、取3.75mg曲貝替定，加入上述磷酸二氫鉀/磷酸緩衝溶液中，攪拌使藥物完全溶解，得藥物溶液；
3、取750mg葡萄糖和450mg右旋糖酐40加入9mL注射用水，攪拌使其溶解，採用一定濃度的磷酸溶液調節pH值至3.9±0.3；
4、將2中的藥物溶液加入到3中，混合均勻，採用一 定濃度的磷酸溶液或氫氧化鉀溶液調節溶液的pH至3.9±0.3。
5、將上述溶液定至總重，灌裝半加塞。
將上述中間體溶液進行冷凍乾燥製備曲貝替定凍乾製劑。考察外觀、水分、複溶性、pH值，並檢測凍乾後有關物質變化及在加速條件(25℃ 60%RH)和長期條件(2-8℃)下的放置穩定性。
Figure 106102621-A0101-12-0014-11
Figure 106102621-A0101-12-0014-12
實驗結論及分析：以葡萄糖為第一賦形劑、右旋糖酐40為第二賦形劑製備得到的凍乾製品，外觀、水分、pH 值合格，產品複溶性好，凍乾製劑在長期和加速條件下穩定性良好，說明葡萄糖/右旋糖酐40組成物可以作為曲貝替定製劑的凍乾保護劑，提高曲貝替定在冷凍乾燥過程及儲存過程中的穩定性。
實施例4
以曲貝替定為活性成分，採用葡萄糖為第一賦形劑，羥丙基β環糊精為第二賦形劑，磷酸二氫鉀為緩衝劑，磷酸/氫氧化鉀為pH值調節劑，注射用水為溶劑製備曲貝替定凍乾前溶液，具體處方組成及用量如下：
Figure 106102621-A0101-12-0015-13
製備方法：
1、取102mg磷酸二氫鉀，加入2mL水，再加入0.645mL磷酸(0.1N)，攪拌混合均勻，得磷酸二氫鉀/磷酸緩衝溶液；
2、取3.75mg曲貝替定，加入上述磷酸二氫鉀/磷酸緩衝溶液中，攪拌使藥物完全溶解，得藥物溶液；
3、取750mg葡萄糖和750mg羥丙基β環糊精加入9mL注射用水，攪拌使其溶解，採用一定濃度的磷酸溶液調節pH值至3.9±0.3；
4、將2中的藥物溶液加入到3中，混合均勻，採用一定濃度的磷酸溶液或氫氧化鉀溶液調節溶液的pH至3.9±0.3。
5、將上述溶液定至總重，灌裝半加塞。
將上述中間體溶液進行冷凍乾燥製備曲貝替定凍乾製劑。考察外觀、水分、複溶性、pH值，並檢測凍乾後有關物質變化及在加速條件(25℃ 60%RH)和長期條件(2-8℃)下的放置穩定性。
Figure 106102621-A0101-12-0016-14
Figure 106102621-A0101-12-0017-15
實驗結論及分析：以葡萄糖為第一賦形劑、羥丙基β環糊精為第二賦形劑製備得到的凍乾製品，外觀、水分、pH值合格，產品複溶性好，凍乾製劑在長期和加速條件下穩定性良好，說明葡萄糖/右旋糖酐40組成物可以作為曲貝替定製劑的凍乾保護劑，提高曲貝替定在冷凍乾燥過程及儲存過程中的穩定性。
實施例5
以曲貝替定為活性成分，採用山梨醇為第一賦形劑，羧甲基纖維素鈉為第二賦形劑，磷酸二氫鉀為緩衝劑，磷酸/氫氧化鉀為pH值調節劑，注射用水為溶劑製備曲貝替定凍乾前溶液，具體處方組成及用量如下：
Figure 106102621-A0101-12-0018-16
製備方法：
1、取102mg磷酸二氫鉀，加入2mL水，再加入0.645mL磷酸(0.1N)，攪拌混合均勻，得磷酸二氫鉀/磷酸緩衝溶液；
2、取3.75mg曲貝替定，加入上述磷酸二氫鉀/磷酸緩衝溶液中，攪拌使藥物完全溶解，得藥物溶液；
3、取1.5g山梨醇和375mg羧甲基纖維素鈉加入9mL注射用水，攪拌使其溶解，採用一定濃度的磷酸溶液調節pH值至3.9±0.3；
4、將2中的藥物溶液加入到3中，混合均勻，採用一定濃度的磷酸溶液或氫氧化鉀溶液調節溶液的pH至3.9±0.3。
5、將上述溶液定至總重，灌裝半加塞，冷凍乾燥。
將上述中間體溶液進行冷凍乾燥製備曲貝替定凍乾製劑。考察外觀、水分、複溶性、pH值，並檢測凍乾後有關物質變化及在加速條件(25℃ 60%RH)和長期條件(2-8℃)下的放置穩定性。
Figure 106102621-A0101-12-0019-17
Figure 106102621-A0101-12-0019-18
實驗結論及分析：以山梨醇為第一賦形劑、羧甲基纖維素鈉為第二賦形劑製備得到的凍乾製品，外觀、水分、pH值合格，產品複溶性好，凍乾製劑在長期和加速條件下 穩定性較好，說明山梨醇/羧甲基纖維素鈉組成物可以作為曲貝替定製劑的凍乾保護劑，提高曲貝替定在冷凍乾燥過程及儲存過程中的穩定性。
實施例6
為了優化右旋糖酐40/葡萄糖的比例和用量，我們採用回應面試驗設計中的中心組合設計(RSM-CCD)，限定右旋糖酐40用量為2%-5%，葡萄糖用量為4%-10%，Design Expert軟體共設計出13個處方。凍乾製品初始和加速2M的有關物質檢測結果如下表11所示：
Figure 106102621-A0101-12-0021-19
此外，還考察了凍乾製品外觀，如表12所示：
Figure 106102621-A0101-12-0022-20
結果及分析：
以起始、加速2M總雜、起始、加速2M ET-701和外觀為回應值，採用Design Expert軟體分析並預測葡萄糖/右旋糖酐40最優的用量。
類比結果顯示，當右旋糖酐40用量為5%(含水量9%)，葡萄糖用量為6.65%時，起始總雜和ET-701為1.800%和0.066%，加速2M總雜和ET-701為1.799%和0.059%，外觀得分2.707(外觀最佳得分為3分)，符合我們對處方 的要求。因此，葡萄糖和右旋糖酐40(絕對用量)的最佳用量分別為6.65%和4.55%。
實施例7
為了證明右旋糖酐40在凍乾和長期貯存過程中發揮的作用，採用紅外光譜和DSC差示掃描量熱分析的手段進行了深入的研究。
(1)紅外表徵分子間氫鍵
分別對只含有4.55%右旋糖酐40和同時含有4.55%右旋糖酐40/6.65%葡萄糖的凍乾樣品進行紅外掃描。結果顯示(第1A圖和第1B圖)，含4.55%右旋糖酐40的凍乾樣品中在1649.81波數出現右旋糖酐40上的醛基伸縮振動峰，而含4.55%右旋糖酐40/6.65%葡萄糖樣品中卻在1636.36波數出現此峰，說明葡萄糖中的羥基與右旋糖酐40上的醛基之間存在氫鍵相互作用，從而導致醛基伸縮振動幅度降低，波數降低。(注：葡萄糖與右旋糖酐40之間的相互作用主要是羥基之間氫鍵作用，但由於氫鍵相互作用很難表徵，因此選擇醛基特徵峰進行表徵，因為醛基和羥基之間也存在氫鍵相互作用)
(2)DSC對凍乾樣品進行熱分析
由於右旋糖酐40與葡萄糖之間存在相互作用，因此還採用DSC來分析凍乾樣品的熱回應行為。結果顯示(第2A圖、第2B圖和第2C圖)，含4.55%右旋糖酐40的凍乾樣品的DSC分析譜上有一個吸熱峰和一個放熱峰；含5%葡萄糖凍乾樣品含一個寬吸熱峰；含4.55%右旋糖酐40和 6.65%葡萄糖凍樣品中含有兩個吸熱峰和一個放熱峰，但由於葡萄糖的存在，右旋糖酐40原有的吸熱峰向溫度較高的方向移動，進一步證實了二者之間的相互作用。
實施例8
為了進一步研究右旋糖酐40/葡萄糖比例對有關物質的影響，設計了高溫試驗，從而評價和驗證最優處方的合理性和有效性，檢測結果如表13所示。
Figure 106102621-A0101-12-0025-21
Figure 106102621-A0101-12-0026-22
結果分析：
(1)起始樣品：不同比例的葡萄糖和右旋糖酐40對有關物質的影響主要體現在總雜上，ET-701均在較低的水準，其他已知雜質也無明顯差異。當葡萄糖和右旋糖酐40 較高和較低時，均會導致總雜出現一定程度的升高(注：差異較小)。
(2)40℃ 10天
高溫40℃ 10天後，樣品外觀未發現明顯變化。有關物質檢測結果顯示，40℃ 10天，ET-701為發生明顯增加，未知單雜增加，導致總雜增加，不同的輔料比例增加幅度也略有不同，葡萄糖：右旋糖酐40=6.65%：4.55%為最優處方。
(3)60℃ 10天
高溫60℃ 10天後，所有樣品出現嚴重萎縮，且含API的樣品呈現亮黃色。有關物質檢測結果顯示，總雜出現顯著增加，不同比例的葡萄糖/右旋糖酐40處方，樣品總雜增長情況不同，葡萄糖：右旋糖酐40=6.65%：4.55%為最優處方，增長幅度最小。
實施例9
為了滿足臨床使用的要求，考察了凍乾產品複溶之後溶液的穩定性。取0.25mg規格樣品(保護劑為6.65%葡萄糖和4.55%右旋糖酐40)，加入5mL注射用水複溶，考察室溫和冷藏2-8℃條件下的有關物質變化，具體結果如下表14和15所示：
Figure 106102621-A0101-12-0028-23
Figure 106102621-A0101-12-0028-24
結果顯示，室溫條件下，產品複溶後，雜質出現緩慢增長；冷藏條件下，產品複溶後穩定性良好。因此，建議樣品複溶儘早使用，如需放置一定時間，需冷藏。
實施例10
為了進一步驗證葡萄糖和右旋糖酐40用量分別為 6.65%和4.55%時對樣品的保護作用，考察了凍乾樣品在長期和加速條件下的穩定性。
以曲貝替定為活性成分，採用葡萄糖為第一賦形劑，右旋糖酐40為第二賦形劑，磷酸二氫鉀為緩衝劑，磷酸/氫氧化鉀為pH值調節劑，注射用水為溶劑製備曲貝替定凍乾前溶液，具體處方組成及用量如下：
Figure 106102621-A0101-12-0029-25
製備方法：
1、取500mL燒杯，加入80mL室溫注射用水，在加入816mg磷酸二氫鉀、5.88g右旋糖酐40和7.98g葡萄糖，攪拌使其溶解並混合均勻。
2、取30mg曲貝替定，溶解在5.16mL 0.1N磷酸溶液中，攪拌使其溶解。
3、將2加入到1中，混合均勻，採用磷酸或氫氧化鉀 調節pH值至3.6至4.2，定至總重。
4、採用0.22μm濾膜過濾後灌裝分別灌裝至10mL西林瓶(0.25mg規格，1mL/瓶)和20mL西林瓶(1mg規格，4mL/瓶)。
5、冷凍乾燥製備曲貝替定凍乾製品。
將上述凍乾製品放置在加速條件(25℃ 60%RH)，並於不同的時間取樣檢測有關物質和水分。
Figure 106102621-A0101-12-0031-27
Figure 106102621-A0101-12-0032-28
實驗結論及分析：有關物質結果顯示，加速和長期條件放置3個月，兩種規格的樣品中單雜和總雜均未出現明顯變化，尤其是在加速條件下關鍵雜質ET-701未發生明顯增長，樣品中的水分也沒有增加的趨勢。說明採用特定比例的葡萄糖和右旋糖酐40為賦形劑，可以顯著提高樣品在加速和長期條件下的穩定性。
由於本案的圖為試驗數據，並非本案的代表圖。
故本案無指定代表圖。

Claims (30)

  1. 一種可注射的胃腸外用藥物組成物，包含曲貝替定和第一賦形劑，還包含第二賦形劑，該第一賦形劑係選自葡萄糖或山梨醇，該第二賦形劑選自白蛋白、右旋糖酐、羥乙基澱粉、羧甲基纖維素鈉或羥丙基β環糊精，其中曲貝替定與該第一賦形劑的重量比為1：10至1：2000，曲貝替定與該第二賦形劑的重量比為1：10至1：1000。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的組成物，其中該第一賦形劑係選自葡萄糖，第二賦形劑選自白蛋白、右旋糖酐、羥乙基澱粉、羧甲基纖維素鈉、羥丙基β環糊精。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的組成物，其中該第一賦形劑選自山梨醇，第二賦形劑選自白蛋白、右旋糖酐、羥乙基澱粉、羧甲基纖維素鈉、羥丙基β環糊精。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的組成物，其中曲貝替定與該第一賦形劑的重量比為1：20至1：1500。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的組成物，其中曲貝替定與該第一賦形劑的重量比為1：30至1：1000。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的組成物，其中曲貝替定與該第一賦形劑的重量比為1：40至1：500。
  7. 如申請專利範圍第1項所述的組成物，其中曲貝替定與該第二賦形劑的重量比為1：10至1：500。
  8. 如申請專利範圍第1項所述的組成物，其中曲貝替定與該第二賦形劑的重量比為1：10至1：300。
  9. 如申請專利範圍第1項所述的組成物，其中曲貝替定與 該第二賦形劑的重量比為1：10至1：100。
  10. 如申請專利範圍第1項所述的組成物，其中該第一賦形劑為葡萄糖，第二賦形劑為右旋糖酐。
  11. 如申請專利範圍第10項所述的組成物，其中葡萄糖與右旋糖酐的重量比為1：1至10：1。
  12. 如申請專利範圍第10項所述的組成物，其中葡萄糖與右旋糖酐的重量比為1：1至1.5：1。
  13. 如申請專利範圍第10項所述的組成物，其中葡萄糖的重量占總組成物的2至15%。
  14. 如申請專利範圍第13項所述的組成物，其中葡萄糖的重量占總組成物的5至8%。
  15. 如申請專利範圍第10項所述的組成物，其中右旋糖酐的重量占總組成物的1至10%。
  16. 如申請專利範圍第15項所述的組成物，其中右旋糖酐的重量占總組成物的3至5%。
  17. 如申請專利範圍第1至16項中任意一項所述的組成物，其中還包含至少一種緩衝劑，該緩衝劑係選自磷酸鹽緩衝劑、乳酸鹽緩衝劑、醋酸鹽緩衝劑、檸檬酸鹽緩衝劑中的一種。
  18. 如申請專利範圍第17項中任意一項所述的組成物，其中該緩衝劑係選自磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉、檸檬酸鉀、檸檬酸鈉中的一種。
  19. 如申請專利範圍第17項所述的組成物，其中曲貝替定與緩衝劑的質量比為1：10至1：100。
  20. 如申請專利範圍第19項所述的組成物，其中曲貝替定與緩衝劑的質量比為1：10至1：100。
  21. 如申請專利範圍第19項所述的組成物，其中曲貝替定與緩衝劑的質量比為1：15至1：50。
  22. 如申請專利範圍第19項所述的組成物，其中曲貝替定與緩衝劑的質量比為1：20至1：40。
  23. 如申請專利範圍第1至16項中任意一項所述的藥物組成物，其中該組成物為凍乾製劑。
  24. 如申請專利範圍第23項所述的組成物，其中該製劑在凍乾前溶液pH為3至5。
  25. 如申請專利範圍第24項所述的組成物，其中該製劑在凍乾前溶液pH為3.5至4.5。
  26. 一種曲貝替定的注射液，其係由申請專利範圍第23或24項中所述的凍乾製劑複溶後獲得。
  27. 一種如申請專利範圍第1至25項中任意一項所述的組成物的製備方法，包括如下步驟：1)將曲貝替定溶解於酸性的緩衝鹽溶液中，得曲貝替定的緩衝溶液；2)將所需第一賦形劑和第二賦形劑溶解於緩衝鹽溶液中，調節pH至設定值；3)將1)和2)兩種溶液混合均勻，再調節pH值至設定值。
  28. 如申請專利範圍第27項所述的製備方法，其中該酸為磷酸。
  29. 如申請專利範圍第27項所述的製備方法，其中該緩衝鹽為磷酸二氫鉀。
  30. 如申請專利範圍第27項所述的製備方法，還包括將步驟3)的混合溶液冷凍乾燥的步驟。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108276408B (zh) * 2018-04-19 2020-09-29 上海皓元医药股份有限公司 一种曲贝替定的中间体及其制备方法和用途
US20210169873A1 (en) * 2019-10-21 2021-06-10 RK Pharma Solutions LLC Storage-stable ready-to-use injectable formulations of Trabectedin
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US20230226051A1 (en) * 2022-01-20 2023-07-20 Extrovis Ag Trabectedin composition

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1360503A (zh) * 1999-05-13 2002-07-24 法马马有限公司 用于治疗癌症的海鞘素743的组合物和用途
CN1823794A (zh) * 2004-10-29 2006-08-30 法马马私人股份有限公司 制剂

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1067933B1 (en) * 1998-04-06 2007-08-15 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Semi-synthetic ecteinascidins
GB201217439D0 (en) * 2012-09-28 2012-11-14 Topotarget As Combination therapy

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1360503A (zh) * 1999-05-13 2002-07-24 法马马有限公司 用于治疗癌症的海鞘素743的组合物和用途
CN1823794A (zh) * 2004-10-29 2006-08-30 法马马私人股份有限公司 制剂

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