KR20180103965A - 위장관 외용을 위한 트라벡테딘-함유 주사가능한 약학적 조성물 및 그의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 위장관 외용을 위한 트라벡테딘-함유 주사가능한 약학적 조성물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 상기 조성물은 트라벡테딘 및 제1 부형제를 포함하고, 상기 제1 부형제는 모노사카라이드 또는 폴리올 중 하나 이상으로부터 선택된다. 본 발명의 제조물은 안정한 품질을 가지며, 대규모 생산에 적용될 수 있다.

Description

위장관 외용을 위한 트라벡테딘-함유 주사가능한 약학적 조성물 및 그의 제조 방법
본 발명은 트라벡테딘의 주사가능한 비경구용 약학적 제형 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
트라벡테딘(엑티나시딘-743, ET-743)은 해양 미생물인 엑티나시디아 투르비나타(Ecteinascidia turbinata)로부터 처음 단리된 테트라히드로이소퀴놀린 알칼로이드이며, 지금은 주로 화학적 합성에 의해 제조된다. 트라벡테딘은 특유의 복잡한 메커니즘을 갖는다. 이것은 열 충격 유도 유전자의 전사를 억제할 수 있고, 또한 전사-커플링된 뉴클레오시드 절제 복구 시스템과 상호작용할 수 있으며, 그 결과 치명적인 DNA 가닥을 형성한다. 트라벡테딘은 연조직 육종, 백혈병, 흑색종, 유방암, 비-소세포 폐암 및 난소암과 같은 다수의 종양 세포주에 대한 강한 시험관내 활성을 갖는다.
ET-743의 구조(식 I)는 다음과 같다:
Figure pct00001
ET-743은 정제된 물에서 제한된 용해도를 갖는 복잡한 화합물이다. 물에서의 ET-743의 용해도는 용액의 pH를 4로 조정함으로써 증가될 수 있다. 그러나, ET-743은 불량한 열 안정성을 갖는다. ET-743은 실온(25℃)에서 신속하게 분해되며, 5℃에서 냉각될 때만 1개월 동안 보관될 수 있다. 따라서, 트라벡테딘은 -20℃에서만 장기간 보관될 수 있으며, 이는 그 임상적 적용을 매우 제한한다. 따라서, 약학에 있어서 ET-743의 열 안정성을 개선하는 것이 필요하다. 한편, 이것은 본 기술분야의 숙련된 기술자에게 큰 도전과제이다.
트라벡테딘에서의 주된 불순물은 ET-701, ET-745, ET-759B 및 ET-789A이다(Synthesis of Natural Ecteinascidins (ET-729, ET-745, ET-759B, ET-736, ET-637, ET-594) from Cyanosafracin B，Journal of Organic Chemistry 2003 68(23) Page 8859-8866). 이들 중, 불순물 ET-701은 가수분해물이며, 동결건조 공정 및 제형의 보관 동안의 주된 불순물이다; 불순물 ET-745는 트라벡테딘의 환원 생성물이다. 이들의 구조는 다음과 같다:
Figure pct00002
Figure pct00003
WO 0069441은 ET-743, 만니톨 및 포스페이트 버퍼를 포함하는 멸균 동결건조 제형을 개시한다. 상기 동결건조 제형은 재용해(reconstitution) 및 희석된 후 정맥내 주사용으로 사용될 수 있다. 그러나, 상기 제형은 냉장 또는 실온 하에 장기간 보관시에 안정하지 않다. 이것은 암소에서 -15 내지 -25℃에 보관되어야 한다. CN102018714A는 락토오스, 수크로오스 및 트레할로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 디사카라이드를 포함하는 ET-743 동결건조 제형을 개시한다. 상기 연구에서, 상기 제형은 40℃/70%RH의 가속화된 조건 하에 3개월 동안 보관될 때 활성 성분의 분해를 보여주는 것으로 나타났으며, 이는 상기 제형이 장기간 보관시에 여전히 안정하지 않음을 제시한다. 따라서, 신규하고 안정한 ET-743 제형을 개발하는 것이 매우 요구된다.
본 발명은 안정한 트라벡테딘 약학적 조성물을 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 트라벡테딘 및 제1 부형제를 포함하는 주사가능한 비경구용 약학적 조성물을 제공하며, 상기 제1 부형제는 모노사카라이드 및 폴리올로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 상기 제1 부형제는 글루코오스, 프럭토오스 및 갈락토오스 중 하나 이상과 같은 모노사카라이드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 또한 소르비톨, 만니톨, 글리세롤 및 락티톨 중 하나 이상과 같은 폴리올로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 제1 부형제는 바람직하게는 글루코오스, 소르비톨 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물 내의 상기 제1 부형제의 주된 효과는 동결건조 공정에서 활성 성분인 트라벡테딘의 안정성을 개선하는 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 또한 주로 보관 공정에서 보호 역할을 담당하는 제2 부형제를 포함한다. 상기 제2 부형제는 알부민, 덱스트란, 히드록시에틸 전분, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린, 말토덱스트린 및 폴리에틸렌 글리콜 중 하나 이상과 같은 고(high) 폴리머 물질로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 덱스트란은 바람직하게는 덱스트란 40이다.
전술한 제1 부형제 및 제2 부형제는 임의적으로 조합될 수 있다. 바람직한 조합은 글루코오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 부형제 및 알부민, 덱스트란, 히드록시에틸 전분, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 제2 부형제; 또는 소르비톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 부형제 및 알부민, 덱스트란, 히드록시에틸 전분, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 제2 부형제를 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물에 사용되는 제1 부형제는 동결건조 공정에서 트라벡테딘의 안정성을 개선할 수 있지만, 상기 제1 부형제는 유리 전이 온도가 낮으며, 이로 인해 동결건조 생성물의 성형성이 불량하고 보관 공정에서의 안정성도 약간 불량하게 된다. 따라서, 바람직한 구현예에서, 상기 제1 부형제는 더 높은 유리 전이 온도 및 흡습성을 갖는 제2 부형제와 조합되어 사용되고, 이로 인해 동결건조 생성물의 외형 및 보관 안정성을 더욱 개선한다.
본 발명의 ET-743 동결건조 제형에서의 조성물의 보호 효과는 주로 동결건조 및 보관의 2가지 공정에서 반영된다. 1) 동결건조 공정: 보호제 내의 히드록실기는 물의 히드록실기와 경쟁하여 보호 역할을 담당할 수 있다; 2) 보관 공정: 보호제 내의 비결정성 물질, 특히 고 폴리머 물질은 높은 흡습성을 갖고, 따라서 바이알과 같은 폐쇄된 환경에서 상대적으로 낮은 습도를 유지할 수 있으며, 이로 인해 보호 역할을 담당한다.
상기 부형제 이외에, 본 발명의 조성물은 또한 버퍼를 포함한다. 상기 버퍼는 포스페이트 버퍼, 락테이트 버퍼, 아세테이트 버퍼 및 시트레이트 버퍼로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 칼륨 이수소(dihydrogen) 포스페이트 및 나트륨 이수소 포스페이트 중 하나이다.
본 발명의 약학적 조성물에서, 트라벡테딘 대 제1 부형제의 중량 비는 1:10 내지 1:2,000, 바람직하게는 1:20 내지 1:1,500, 보다 바람직하게는 1:30 내지 1:1,000, 가장 바람직하게는 1:40 내지 1:500이다.
본 발명의 약학적 조성물에서, 트라벡테딘 대 제2 부형제의 중량 비는 1:10 내지 1:1,000, 바람직하게는 1:10 내지 1:500, 보다 바람직하게는 1:10 내지 1:300, 가장 바람직하게는 1:10 내지 1:100이다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, 상기 제1 부형제는 글루코오스이고, 상기 제2 부형제는 덱스트란이다. 상기 글루코오스 대 덱스트란의 중량 비는 1:1 내지 10:1, 바람직하게는 1:1 내지 1.5:1이다. 보다 바람직한 구현예에서, 상기 글루코오스의 중량은 상기 조성물의 총 중량의 2-15%, 바람직하게는 5-8%를 차지한다. 상기 덱스트란의 중량은 상기 조성물의 총 중량의 1-10%, 바람직하게는 3-5%를 차지한다. 가장 바람직한 구현예에서, 상기 글루코오스의 중량 및 덱스트란의 중량은 각각 상기 조성물의 총 중량의 6.65% 및 4.55%를 차지한다.
pH에서의 변화가 트라벡테딘의 안정성에 영향을 미칠 것이므로, 상기 시스템의 pH를 특정 범위로 유지하기 위한 버퍼가 필요하다. 상기 트라벡테딘 대 버퍼의 중량 비는 바람직하게는 1:10 내지 1:100, 보다 바람직하게는 1:15 내지 1:50, 가장 바람직하게는 1:20 내지 1:40이다.
본 발명의 조성물은 동결건조 제형의 형태로 제조될 수 있다.
전술한 성분들은 먼저 전(pre)-동결건조 용액의 형태로 제형화된다. 상기 개시된 전-동결건조 용액의 pH는 3-5, 바람직하게는 3.5-4.5, 보다 바람직하게는 3.6-4.2, 가장 바람직하게는 3.9-4.1일 수 있다. 전술한 성분들만으로 제조된 용액의 pH 값이 원하는 범위 내가 아니면, 상기 pH 값은 pH 조절제, 예를 들면, 인산, 아세트산, 타르타르산, 시트르산, 시트르산, 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 pH 조정제, 바람직하게는 인산 및 수산화칼륨의 pH 조절제에 의해 조정될 수 있다.
본 발명에 따른 전-동결건조 용액에서, 상기 트라벡테딘의 함량은 0.1-0.5 ㎎/㎖, 바람직하게는 0.2-0.3 ㎎/㎖, 보다 바람직하게는 0.25 ㎎/㎖이다; 상기 보호제의 함량은 10-100 ㎎/㎖, 바람직하게는 20-80 ㎎/㎖, 보다 바람직하게는 20-60 ㎎/㎖이다; 상기 부형제의 함량은 1-100 ㎎/㎖, 바람직하게는 5-50 ㎎/㎖, 보다 바람직하게는 5-30 ㎎/㎖이다; 및 상기 버퍼의 함량은 1-10 ㎎/㎖, 바람직하게는 4-8 ㎎/㎖, 보다 바람직하게는 6-7 ㎎/㎖이다.
본 발명은 또한 전술한 동결건조 제형의 재용해에 의해 수득된 트라벡테딘의 주사액을 제공한다.
본 발명의 약학적 조성물은 다음의 방법에 의해 제조될 수 있다:
1) 트라벡테딘을 산성 버퍼 염 용액 내에 용출하여 트라벡테딘의 버퍼 용액을 수득하는 단계로서, 바람직하게는 상기 산은 인산이고, 상기 버퍼 염은 칼륨 이수소 포스페이트이며;
2) 원하는 제1 부형제 및 제2 부형제를 버퍼 염 용액 내에 용출하고 pH를 세팅된 값으로 조정하는 단계;
3) 상기 2가지 용액을 잘 혼합한 후, pH를 세팅된 값으로 조정하는 단계.
동결건조 제형을 수득하기 위하여, 상기 방법은 또한 단계 3)의 혼합된 용액을 동결건조하는 단계를 포함한다.
본 발명의 동결건조 제형은 본 기술분야의 종래의 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 동결건조 공정은 전-냉동, 1차 건조 및 2차 승화의 단계를 포함한다. 상기 전-냉동 온도는 -25 내지 -50℃이고, 상기 1차 건조 온도는 -10 내지 -40℃이며, 상기 2차 건조 온도는 15 내지 30℃이다. 상기 1차 건조 및 2차 건조 동안에, 진공도는 0.1-0.5 mbar이다. 동결건조 공정의 종료 전에, 바람직하게는 동결건조 공정의 종료 5-10분 전에 질소 가스가 충진된다.
본 발명에 의해 제공되는 약학적 조성물은 높은 안정성을 가지며, 산업적으로 생산하기에 용이하다.
도 1a: 동결건조 샘플(5% 덱스트란 40, 상기 덱스트란 40의 물 함량은 9%이고, 상기 덱스트란 40의 실제 용량은 4.55%임)의 적외선 주사(scanning) 스펙트럼.
도 1b: 동결건조 샘플(5% 덱스트란 40/6.65% 글루코오스, 상기 덱스트란 40의 물 함량은 9%이고, 상기 덱스트란 40의 실제 용량은 4.55%임)의 적외선 주사 스펙트럼.
도 2a: 동결건조 샘플(5% 덱스트란 40, 상기 덱스트란 40의 물 함량은 9%이고, 상기 덱스트란 40의 실제 용량은 4.55%임)의 시차 주사 열량계(DSC) 스펙트럼.
도 2b: 동결건조 샘플(5% 글루코오스)의 DSC 스펙트럼.
도 2c: 동결건조 샘플(5% 덱스트란 40/6.65% 글루코오스, 상기 덱스트란 40의 물 함량은 9%이고, 상기 덱스트란 40의 실제 용량은 4.55%임)의 DSC 스펙트럼.
실시예 1
활성 성분으로서 트라벡테딘, 제1 부형제로서 글루코오스, 제2 부형제로서 히드록시에틸 전분, 버퍼로서 칼륨 이수소 포스페이트, pH 조절제로서 인산/수산화칼륨, 및 용매로서 주사용 물을 이용하여 트라벡테딘의 전-동결건조 용액을 제조하였다. 상기 제형의 구체적인 성분 및 그 용량은 다음과 같다:
성분 효과 로트 (Lot) 크기 15 ㎖
트라벡테딘 활성 성분 0.25 ㎎/㎖ 3.75 ㎎
인산, 0.1N 용매/pH 조절제 0.043 ㎎/㎖ 0.645 ㎖
글루코오스 제1 부형제 50 ㎎/㎖ 750 ㎎
히드록시에틸 전분 제2 부형제 30 ㎎/㎖ 450 ㎎
칼륨 이수소 포스페이트 pH 조절제 6.8 ㎎/㎖ 102 ㎎
인산, 1N / 수산화칼륨, 0.1M pH 조절제 pH 3.6-4.2 q.s.
주사용 물 용매 총 중량에 대해 충분한 양
제조 방법:
1. 102 ㎎의 칼륨 이수소 포스페이트를 2 ㎖의 물에 첨가한 후, 0.645 ㎖의 인산(0.1 N)을 첨가하였고, 상기 혼합물을 잘 교반하여 칼륨 이수소 포스페이트/인산 버퍼 용액을 수득하였다;
2. 3.75 ㎎의 트라벡테딘을 상기 칼륨 이수소 포스페이트/인산 버퍼 용액에 첨가하였고, 상기 약물이 완전히 용출되어 약물 용액이 수득될 때까지 상기 혼합물을 교반하였다;
3. 750 ㎎의 글루코오스 및 450 ㎎의 히드록시에틸 전분을 9 ㎖의 주사용 물에 첨가하였고, 상기 혼합물을 교반하여 용출한 후, pH를 소정 농도의 인산 용액을 이용해 3.9±0.3으로 조정하였다;
4. 단계 2의 약물 용액을 단계 3의 용액에 첨가하여 잘 혼합한 후, 결과물인 용액의 pH를 소정 농도의 인산 용액 또는 수산화칼륨 용액을 이용해 3.9±0.3으로 조정하였다;
5. 상기 용액을 총 중량으로 세팅하였고, 용기 내에 충진한 후, 부분적으로 마개를 씌웠다.
상기 중간체 용액을 동결건조하여 동결건조된 트라벡테딘 제형을 제조하였다. 외형, 물 함량, 재용해성 및 pH를 조사하였다. 동결건조 후 관련 물질의 변화 및 가속화된 조건(25℃ 60%RH) 및 장기간의 조건(2-8℃) 하에서의 방치 안정성(placement stability)을 측정하였다.
동결건조된 생성물의 외형, 물 함량, 재용해성 및 pH
외형 물 함량 재용해성 pH 재용해된 용액
백색 케이크 1.6643% 양호 3.92 투명한 용액
관련 물질 및 방치 안정성의 측정
항목 ET-701
(%) 		ET-745
(%) 		ET-759B
(%) 		ET-789A
(%) 		총 불순물
(%)
동결건조된 제형 0.07 0.54 / / 1.75
가속화된 1M 0.10 0.53 / / 1.76
가속화된 2M 0.16 0.54 / / 1.79
가속화된 3M 0.42 0.57 / / 2.09
가속화된 6M 0.91 0.51 0.11 / 3.13
장기간의 3M 0.06 0.56 / / 1.70
장기간의 6M 0.10 0.50 0.11 / 2.10
실험 결론 및 분석: 제1 부형제로서 글루코오스 및 제2 부형제로서 히드록시에틸 전분을 이용하여 동결건조된 생성물을 제조하였다. 상기 동결건조된 생성물의 외형, 물 함량 및 pH는 요구사항을 충족하고, 재용해성은 양호하다. 상기 동결건조된 제형은 장기간의 조건 및 가속화된 조건 하에 양호한 안정성을 갖는다. 글루코오스 및 히드록시에틸 전분의 조성물은 트라벡테딘 제형의 동결보호제로서 사용되어 동결건조 공정 및 보관 공정에서 트라벡테딘의 안정성을 개선할 수 있는 것으로 나타났다.
실시예 2
활성 성분으로서 트라벡테딘, 제1 부형제로서 글루코오스, 제2 부형제로서 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 버퍼로서 칼륨 이수소 포스페이트, pH 조절제로서 인산/수산화칼륨, 및 용매로서 주사용 물을 이용하여 트라벡테딘의 전-동결건조 용액을 제조하였다. 상기 제형의 구체적인 성분 및 그 용량은 다음과 같다:
성분 효과 로트 크기 15 ㎖
트라벡테딘 활성 성분 0.25 ㎎/㎖ 3.75 ㎎
인산, 0.1N 용매pH 조절제 0.043 ㎎/㎖ 0.645 ㎖
글루코오스 제1 부형제 87.5 ㎎/㎖ 1.3125 g
나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 제2 부형제 37.5 ㎎/㎖ 562.5 ㎎
칼륨 이수소 포스페이트 pH 조절제 6.8 ㎎/㎖ 102 ㎎
인산, 1N / 수산화칼륨, 0.1M pH 조절제 pH 3.6-4.2 q.s.
주사용 물 용매 총 중량에 대해 충분한 양
제조 방법:
1. 102 ㎎의 칼륨 이수소 포스페이트를 2 ㎖의 물에 첨가한 후, 0.645 ㎖의 인산(0.1 N)을 첨가하였고, 상기 혼합물을 잘 교반하여 칼륨 이수소 포스페이트/인산 버퍼 용액을 수득하였다;
2. 3.75 ㎎의 트라벡테딘을 상기 칼륨 이수소 포스페이트/인산 버퍼 용액에 첨가하였고, 상기 약물이 완전히 용출되어 약물 용액이 수득될 때까지 상기 혼합물을 교반하였다;
3. 1.3125 g의 글루코오스 및 562.5 ㎎의 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스를 9 ㎖의 주사용 물에 첨가하였고, 상기 혼합물을 교반하여 용출한 후, pH를 소정 농도의 인산 용액을 이용해 3.9±0.3으로 조정하였다;
4. 단계 2의 약물 용액을 단계 3의 용액에 첨가하여 잘 혼합한 후, 결과물인 용액의 pH를 소정 농도의 인산 용액 또는 수산화칼륨 용액을 이용해 3.9±0.3으로 조정하였다;
5. 상기 용액을 총 중량으로 세팅하였고, 용기 내에 충진한 후, 부분적으로 마개를 씌웠다.
상기 중간체 용액을 동결건조하여 동결건조된 트라벡테딘 제형을 제조하였다. 외형, 물 함량, 재용해성 및 pH를 조사하였다. 동결건조 후 관련 물질의 변화 및 가속화된 조건(25℃ 60%RH) 및 장기간의 조건(2-8℃) 하에서의 방치 안정성을 측정하였다.
동결건조된 생성물의 외형, 물 함량, 재용해성 및 pH
외형 물 함량 재용해성 pH 재용해된 용액
백색 케이크 5.8619% 양호 3.92 투명한 용액
관련 물질 및 방치 안정성의 측정
항목 ET-701
(%) 		ET-745
(%) 		ET-759B
(%) 		ET-789A
(%) 		총 불순물
(%)
동결건조된 제형 0.06 0.52 / / 1.72
가속화된 25℃ 3M 0.21 0.55 / / 1.61
장기간의 2-8℃ 3M 0.05 0.53 / / 1.32
실험 결론 및 분석: 제1 부형제로서 글루코오스 및 제2 부형제로서 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스를 이용하여 동결건조된 생성물을 제조하였다. 상기 동결건조된 생성물의 외형, 물 함량 및 pH는 요구사항을 충족하고, 재용해성은 양호하다. 상기 동결건조된 제형은 장기간의 조건 및 가속화된 조건 하에 양호한 안정성을 갖는다. 글루코오스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스의 조성물은 트라벡테딘 제형의 동결보호제로서 사용되어 동결건조 공정 및 보관 공정에서 트라벡테딘의 안정성을 개선할 수 있는 것으로 나타났다.
실시예 3
활성 성분으로서 트라벡테딘, 제1 부형제로서 글루코오스, 제2 부형제로서 덱스트란 40, 버퍼로서 칼륨 이수소 포스페이트, pH 조절제로서 인산/수산화칼륨, 및 용매로서 주사용 물을 이용하여 트라벡테딘의 전-동결건조 용액을 제조하였다. 상기 제형의 구체적인 성분 및 그 용량은 다음과 같다:
성분 효과 로트 크기 15 ㎖
트라벡테딘 활성 성분 0.25 ㎎/㎖ 3.75 ㎎
인산, 0.1N 용매/pH 조절제 0.043 ㎎/㎖ 0.645 ㎖
글루코오스 제1 부형제 50 ㎎/㎖ 750 ㎎
덱스트란 40 제2 부형제 30 ㎎/㎖ 450 ㎎
칼륨 이수소 포스페이트 pH 조절제 6.8 ㎎/㎖ 102 ㎎
인산, 1N / 수산화칼륨, 0.1M pH 조절제 pH 3.6-4.2 q.s.
주사용 물 용매 총 중량에 대해 충분한 양
제조 방법:
1. 102 ㎎의 칼륨 이수소 포스페이트를 2 ㎖의 물에 첨가한 후, 0.645 ㎖의 인산(0.1 N)을 첨가하였고, 상기 혼합물을 잘 교반하여 칼륨 이수소 포스페이트/인산 버퍼 용액을 수득하였다;
2. 3.75 ㎎의 트라벡테딘을 상기 칼륨 이수소 포스페이트/인산 버퍼 용액에 첨가하였고, 상기 약물이 완전히 용출되어 약물 용액이 수득될 때까지 상기 혼합물을 교반하였다;
3. 750 ㎎의 글루코오스 및 450 ㎎의 덱스트란 40을 9 ㎖의 주사용 물에 첨가하였고, 상기 혼합물을 교반하여 용출한 후, pH를 소정 농도의 인산 용액을 이용해 3.9±0.3으로 조정하였다;
4. 단계 2의 약물 용액을 단계 3의 용액에 첨가하여 잘 혼합한 후, 결과물인 용액의 pH를 소정 농도의 인산 용액 또는 수산화칼륨 용액을 이용해 3.9±0.3으로 조정하였다;
5. 상기 용액을 총 중량으로 세팅하였고, 용기 내에 충진한 후, 부분적으로 마개를 씌웠다.
상기 중간체 용액을 동결건조하여 동결건조된 트라벡테딘 제형을 제조하였다. 외형, 물 함량, 재용해성 및 pH를 조사하였다. 동결건조 후 관련 물질의 변화 및 가속화된 조건(25℃ 60%RH) 및 장기간의 조건(2-8℃) 하에서의 방치 안정성을 측정하였다.
동결건조된 생성물의 외형, 물 함량, 재용해성 및 pH
외형 물 함량 재용해성 pH 재용해된 용액
백색 케이크 2.6829% 양호 3.91 투명한 용액
관련 물질 및 방치 안정성의 측정
항목 ET-701
(%) 		ET-745
(%) 		ET-759B
(%) 		ET-789A
(%) 		총 불순물
(%)
동결건조된 제형 0.08 0.54 / / 1.72
가속화된 1M 0.08 0.53 / / 1.70
가속화된 2M 0.16 0.54 / / 1.78
가속화된 3M 0.21 0.56 / / 1.81
가속화된 6M 0.59 0.51 0.11 / 2.64
장기간의 3M 0.05 0.58 / / 1.67
장기간의 6M 0.11 0.51 0.10 / 1.93
실험 결론 및 분석: 제1 부형제로서 글루코오스 및 제2 부형제로서 덱스트란 40을 이용하여 동결건조된 생성물을 제조하였다. 상기 동결건조된 생성물의 외형, 물 함량 및 pH는 요구사항을 충족하고, 재용해성은 양호하다. 상기 동결건조된 제형은 장기간의 조건 및 가속화된 조건 하에 양호한 안정성을 갖는다. 글루코오스 및 덱스트란 40의 조성물은 트라벡테딘 제형의 동결보호제로서 사용되어 동결건조 공정 및 보관 공정에서 트라벡테딘의 안정성을 개선할 수 있는 것으로 나타났다.
실시예 4
활성 성분으로서 트라벡테딘, 제1 부형제로서 글루코오스, 제2 부형제로서 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린, 버퍼로서 칼륨 이수소 포스페이트, pH 조절제로서 인산/수산화칼륨, 및 용매로서 주사용 물을 이용하여 트라벡테딘의 전-동결건조 용액을 제조하였다. 상기 제형의 구체적인 성분 및 그 용량은 다음과 같다:
성분 효과 로트 크기 15 ㎖
트라벡테딘 활성 성분 0.25 ㎎/㎖ 3.75 ㎎
인산, 0.1N 용매/pH 조절제 0.043 ㎎/㎖ 0.645 ㎖
글루코오스 제1 부형제 50 ㎎/㎖ 750 ㎎
히드록시프로필 베타 시클로덱스트린 제2 부형제 50 ㎎/㎖ 750 ㎎
칼륨 이수소 포스페이트 pH 조절제 6.8 ㎎/㎖ 102 ㎎
인산, 1N / 수산화칼륨, 0.1M pH 조절제 pH 3.6-4.2 q.s.
주사용 물 용매 총 중량에 대해 충분한 양
제조 방법:
1. 102 ㎎의 칼륨 이수소 포스페이트를 2 ㎖의 물에 첨가한 후, 0.645 ㎖의 인산(0.1 N)을 첨가하였고, 상기 혼합물을 잘 교반하여 칼륨 이수소 포스페이트/인산 버퍼 용액을 수득하였다;
2. 3.75 ㎎의 트라벡테딘을 상기 칼륨 이수소 포스페이트/인산 버퍼 용액에 첨가하였고, 상기 약물이 완전히 용출되어 약물 용액이 수득될 때까지 상기 혼합물을 교반하였다;
3. 750 ㎎의 글루코오스 및 750 ㎎의 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린을 9 ㎖의 주사용 물에 첨가하였고, 상기 혼합물을 교반하여 용출한 후, pH를 소정 농도의 인산 용액을 이용해 3.9±0.3으로 조정하였다;
4. 단계 2의 약물 용액을 단계 3의 용액에 첨가하여 잘 혼합한 후, 결과물인 용액의 pH를 소정 농도의 인산 용액 또는 수산화칼륨 용액을 이용해 3.9±0.3으로 조정하였다;
5. 상기 용액을 총 중량으로 세팅하였고, 용기 내에 충진한 후, 부분적으로 마개를 씌웠다.
상기 중간체 용액을 동결건조하여 동결건조된 트라벡테딘 제형을 제조하였다. 외형, 물 함량, 재용해성 및 pH를 조사하였다. 동결건조 후 관련 물질의 변화 및 가속화된 조건(25℃ 60%RH) 및 장기간의 조건(2-8℃) 하에서의 방치 안정성을 측정하였다.
동결건조된 생성물의 외형, 물 함량, 재용해성 및 pH
외형 물 함량 재용해성 pH 재용해된 용액
백색 케이크 1.3506% 양호 3.94 투명한 용액
관련 물질 및 방치 안정성의 측정
항목 ET-701
(%) 		ET-745
(%) 		ET-759B
(%) 		ET-789A
(%) 		총 불순물
(%)
동결건조된 제형 0.07 0.63 / / 1.94
가속화된 1M 0.06 0.59 / / 1.86
가속화된 2M 0.11 0.63 / / 1.98
가속화된 3M 0.12 0.55 / / 1.80
장기간의 1M 0.05 0.58 / / 1.80
장기간의 3M 0.05 0.51 / / 1.69
실험 결론 및 분석: 제1 부형제로서 글루코오스 및 제2 부형제로서 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린을 이용하여 동결건조된 생성물을 제조하였다. 상기 동결건조된 생성물의 외형, 물 함량 및 pH는 요구사항을 충족하고, 재용해성은 양호하다. 상기 동결건조된 제형은 장기간의 조건 및 가속화된 조건 하에 양호한 안정성을 갖는다. 글루코오스 및 덱스트란 40의 조성물은 트라벡테딘 제형의 동결보호제로서 사용되어 동결건조 공정 및 보관 공정에서 트라벡테딘의 안정성을 개선할 수 있는 것으로 나타났다.
실시예 5
활성 성분으로서 트라벡테딘, 제1 부형제로서 소르비톨, 제2 부형제로서 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 버퍼로서 칼륨 이수소 포스페이트, pH 조절제로서 인산/수산화칼륨, 및 용매로서 주사용 물을 이용하여 트라벡테딘의 전-동결건조 용액을 제조하였다. 상기 제형의 구체적인 성분 및 그 용량은 다음과 같다:
성분 효과 로트 크기 15 ㎖
트라벡테딘 활성 성분 0.25 ㎎/㎖ 3.75 ㎎
인산, 0.1N 용매/pH 조절제 0.043 ㎎/㎖ 0.645 ㎖
소르비톨 제1 부형제 100 ㎎/㎖ 1.5 g
나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 제2 부형제 25 ㎎/㎖ 375 ㎎
칼륨 이수소 포스페이트 pH 조절제 6.8 ㎎/㎖ 102 ㎎
인산, 1N / 수산화칼륨, 0.1M pH 조절제 pH 3.6-4.2 q.s.
주사용 물 용매 총 중량에 대해 충분한 양
제조 방법:
1. 102 ㎎의 칼륨 이수소 포스페이트를 2 ㎖의 물에 첨가한 후, 0.645 ㎖의 인산(0.1 N)을 첨가하였고, 상기 혼합물을 잘 교반하여 칼륨 이수소 포스페이트/인산 버퍼 용액을 수득하였다;
2. 3.75 ㎎의 트라벡테딘을 상기 칼륨 이수소 포스페이트/인산 버퍼 용액에 첨가하였고, 상기 약물이 완전히 용출되어 약물 용액이 수득될 때까지 상기 혼합물을 교반하였다;
3. 1.5 g의 소르비톨 및 375 ㎎의 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스를 9 ㎖의 주사용 물에 첨가하였고, 상기 혼합물을 교반하여 용출한 후, pH를 소정 농도의 인산 용액을 이용해 3.9±0.3으로 조정하였다;
4. 단계 2의 약물 용액을 단계 3의 용액에 첨가하여 잘 혼합한 후, 결과물인 용액의 pH를 소정 농도의 인산 용액 또는 수산화칼륨 용액을 이용해 3.9±0.3으로 조정하였다;
5. 상기 용액을 총 중량으로 세팅하였고, 용기 내에 충진한 후, 부분적으로 마개를 씌웠고, 동결건조하였다.
상기 중간체 용액을 동결건조하여 동결건조된 트라벡테딘 제형을 제조하였다. 외형, 물 함량, 재용해성 및 pH를 조사하였다. 동결건조 후 관련 물질의 변화 및 가속화된 조건(25℃ 60%RH) 및 장기간의 조건(2-8℃) 하에서의 방치 안정성을 측정하였다.
동결건조된 생성물의 외형, 물 함량, 재용해성 및 pH
외형 물 함량 재용해성 pH 재용해된 용액
백색 케이크 8.0654% 양호 3.91 투명한 용액
관련 물질 및 방치 안정성의 측정
항목 ET-701
(%) 		ET-745
(%) 		ET-759B
(%) 		ET-789A
(%) 		총 불순물
(%)
동결건조된 제형 0.10 0.48 / / 1.52
가속화된 25℃ 3M 0.70 0.57 0.27 / 2.65
장기간의 2-8℃ 3M 0.17 0.55 0.10 / 1.60
실험 결론 및 분석: 제1 부형제로서 소르비톨 및 제2 부형제로서 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스를 이용하여 동결건조된 생성물을 제조하였다. 상기 동결건조된 생성물의 외형, 물 함량 및 pH는 요구사항을 충족하고, 재용해성은 양호하다. 상기 동결건조된 제형은 장기간의 조건 및 가속화된 조건 하에 양호한 안정성을 갖는다. 소르비톨 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스의 조성물은 트라벡테딘 제형의 동결보호제로서 사용되어 동결건조 공정 및 보관 공정에서 트라벡테딘의 안정성을 개선할 수 있는 것으로 나타났다.
실시예 6
덱스트란 40/글루코오스의 비율 및 용량을 최적화하기 위하여, 본 발명자들은 반응 표면 방법론-중심 복합체 디자인(RSM-CCD)을 사용하였으며, 여기서 덱스트란 40의 용량은 2-5%로 제한되고, 글루코오스의 용량은 4-10%로 제한된다. 디자인 엑스퍼트(Design Expert) 소프트웨어는 총 13개 제형을 디자인하였다. 시작 시점 및 가속화된 2M에서 동결건조된 생성물의 관련 물질의 테스트 결과는 하기 표 16에 나타나 있다:
생성물 안정성에 대한 글루코오스/덱스트란 40의 상이한 비의 효과
글루코오스:덱스트란 40
(w:w)		 시간 ET-701
(%)		 ET-745
(%)		 ET-759B
(%)		 ET-789A
(%)		 ETHO2
(%)		 총 불순물
(%)
2.76:3.50 시작 시점 0.07 0.73 / / / 2.14
가속화된 2M 0.14 0.72 / / / 2.45
10:2 시작 시점 0.12 0.54 / / / 1.62
가속화된 2M 0.88 0.55 / / / 2.48
7:3.5 시작 시점 0.07 0.53 / / / 1.74
가속화된 2M 0.15 0.54 / / / 1.78
7:1.38 시작 시점 0.11 0.54 / / / 1.66
가속화된 2M 0.99 0.55 / / / 2.86
4:5 시작 시점 0.07 0.62 / / / 1.95
가속화된 2M 0.11 0.63 / / / 2.17
10:5 시작 시점 0.08 0.55 / / / 1.62
가속화된 2M 0.15 0.54 / / / 1.80
4:2 시작 시점 0.08 0.54 / / / 1.63
가속화된 2M 0.20 0.54 / / / 1.87
11.24:3.5 시작 시점 0.10 0.55 / / / 1.59
가속화된 2M 0.44 0.55 / / / 2.11
7:5.62 시작 시점 0.07 0.55 / / / 1.69
가속화된 2M 0.07 0.56 / / / 1.80
또한, 표 17에 나타낸 것과 같이 동결건조된 생성물의 외형도 조사하였다:
상이한 비의 글루코오스/덱스트란 40을 포함하는 동결건조된 생성물의 외형
글루코오스:덱스트란 40
(w:w)		 외형
2.76:3.50 양호
10:2 심각한 수축
7:3.5 바닥 수축
7:1.38 심각한 수축
4:5 양호
10:5 바닥 수축
4:2 바닥의 심각한 수축
11.24:3.5 심각한 수축
7:5.62 양호
결과 및 분석:
디자인 엑스퍼트 소프트웨어를 사용하여 시작 시점 및 가속화된 2M에서의 총 불순물, 시작 시점 및 가속화된 2M에서의 ET-701, 및 반응 값으로서의 외형을 이용하여 글루코오스/덱스트란 40의 최적 용량을 분석 및 예측하였다.
상기 모의실험 결과는 덱스트란 40의 용량이 5%(물 함량은 9%임)이고 글루코오스의 용량이 6.65%일 때, 시작 시점에서의 총 불순물 및 ET-701이 각각 1.800% 및 0.066%이고, 가속화된 2M에서의 총 불순물 및 ET-701이 각각 1.799% 및 0.059%이며, 외형 점수는 2.707(가장 좋은 외형 점수는 3)임을 보여주며, 이는 제형을 위한 본 발명자들의 요구사항을 충족한다. 따라서, 글루코오스 및 덱스트란 40의 최적 용량(절대 용량)은 각각 6.65% 및 4.55%이다.
실시예 7
동결건조 및 장기간의 보관 공정에서의 덱스트란 40의 효과를 입증하기 위하여, 적외선 분광법 및 시차 주사 열량계(DSC)를 이용한 심층 연구를 수행하였다.
(1) 분자간 수소 결합의 적외선 특징분석
4.55%의 덱스트란 40만을 포함하고, 4.55%의 덱스트란 40 및 6.65%의 글루코오스를 동시에 포함하는 동결건조된 샘플에 대해 적외선 스캔을 수행하였다. 그 결과(도 1a 및 도 1b), 4.55%의 덱스트란 40을 포함하는 동결건조된 샘플에서, 덱스트란 40에서의 알데히드기의 스트레칭(stretching) 진동 피크가 1649.81의 파수(wave number)에서 나타남을 보여준다. 그러나, 4.55%의 덱스트란 40 및 6.65%의 글루코오스를 포함하는 샘플에서, 상기 피크는 1636.36의 파수에서 나타난다. 글루코오스 내의 히드록실기와 덱스트란 40 내의 알데히드기 사이에 수소 결합 상호작용이 있고, 이로 인해 알데히드기의 스트레칭 진동 진폭에서의 감소 및 파수에서의 감소를 야기하는 것으로 나타났다(주: 글루코오스 및 덱스트란 40 사이의 상호작용은 주로 히드록실기 사이의 수소 결합 상호작용이다. 수소 결합 상호작용을 특정함에 있어서의 어려움으로 인하여, 알데히드기와 히드록실기 사이의 수소 결합 상호작용도 있기 때문에, 알데히드기의 특징적인 피크가 특징분석을 위해 선택된다).
(2) DSC에 의한 동결건조된 샘플의 열적 분석
덱스트란 40 및 글루코오스 사이의 상호작용으로 인하여, 동결건조된 샘플의 열 반응 거동을 분석하기 위해 DSC가 또한 사용된다. 그 결과(도 2a, 도 2b 및 도 2c), 4.55%의 덱스트란 40을 포함하는 동결건조된 샘플의 DSC 스펙트럼에서는 1개의 흡열성 피크 및 1개의 발열성 피크가 있고; 5%의 글루코오스를 포함하는 동결건조된 샘플에서는 1개의 넓은 흡열성 피크가 있지만; 4.55%의 덱스트란 40 및 6.65%의 글루코오스를 포함하는 동결건조된 샘플에서는 글루코오스의 존재로 인해 2개의 흡열성 피크 및 1개의 발열성 피크가 있어서, 덱스트란 40의 원래의 흡열성 피크가 고온의 방향 쪽으로 이동했음을 보여주고, 이는 이들 2개 사이의 상호작용을 추가로 나타낸다.
실시예 8
관련 물질에 대한 덱스트란 40/글루코오스의 비의 효과를 추가로 연구하기 위하여, 최적 제형의 합리성 및 효과성을 평가 및 입증하기 위한 고온 테스트를 디자인한다. 상기 테스트 결과는 표 18에 나타나 있다.
상이한 비의 글루코오스/덱스트란 40을 포함하는 동결건조된 생성물의 고온 안정성
글루코오스:덱스트란 40
(w:w)		 시간 ET-701
(%)		 ET-745
(%)		 ET-759B
(%)		 ET-789A
(%)		 ETHO2
(%)		 총 불순물
(%)
API / 0.25 0.31 / / 2.56
5:4.55 시작 시점 / 0.26 0.24 / / 2.39
40℃ 10d / 0.31 0.31 / / 3.03
60℃ 10d 3.43 1.09 0.43 / / 32.82
5.5:4.55 시작 시점 / 0.25 0.28 / / 2.39
40℃ 10d / 0.27 0.31 / / 2.89
60℃ 10d 2.05 0.67 0.26 / / 58.40
6:4.55 시작 시점 0.04 0.23 0.24 / / 2.38
40℃ 10d / 0.27 0.31 / / 2.89
60℃ 10d 3.82 1.13 0.50 / / 33.30
6.65:4.55
(DoE 제형)		 시작 시점 / 0.24 0.23 / / 2.30
40℃ 10d / 0.26 0.30 / / 2.88
60℃ 10d 3.38 1.09 0.44 / / 29.77
7:4.55 시작 시점 / 0.23 0.26 / / 2.35
40℃ 10d / 0.24 0.30 / / 2.93
60℃ 10d 3.59 1.17 0.43 / / 30.84
7.5:4.55 시작 시점 0.03 0.22 0.25 / / 2.33
40℃ 10d / 0.26 0.28 / / 2.85
60℃ 10d 3.66 1.21 0.42 / / 31.59
6.5:4.5 시작 시점 0.03 0.23 0.25 / / 2.39
40℃ 10d / 0.25 0.30 / / 2.89
60℃ 10d 3.87 1.23 0.46 / / 33.54
결과 및 분석:
(1) 출발 샘플: 관련 물질에 대한 상이한 비의 글루코오스 대 덱스트란 40의 효과는 주로 총 불순물에 영향을 받는다. ET-701의 레벨은 낮으며, 다른 알려진 불순물은 현저한 차이가 없다. 상기 글루코오스 및 덱스트란 40이 더 높거나 낮을 때, 총 불순물에서의 소정의 증가가 나타난다(주: 상기 차이는 작음).
(2) 40℃ 10일
40℃의 고온에서 10일 후, 샘플의 외형에서의 현저한 변화는 관찰되지 않았다. 관련 물질의 테스트 결과는 40℃에서 10일 후 ET-701이 현저하게 증가하고, 알려지지 않은 개별 불순물이 증가하며, 이로 인해 총 불순물이 증가하게 됨을 보여준다. 보조 물질의 상이한 비의 증가 정도는 약간 상이하다. 글루코오스:덱스트란 40=6.65%:4.55%이 최적의 제형이다.
(3) 60℃ 10일
60℃의 고온에서 10일 후, 모든 샘플은 심각한 수축을 보였고, API를 포함하는 샘플은 밝은 황색을 띄었다. 관련 물질의 테스트 결과는 총 불순물이 현저하게 증가함을 보여준다. 상이한 비의 글루코오스/덱스트란 40을 포함하는 제형과 관련하여, 총 불순물의 증가 정도는 상이하다. 글루코오스:덱스트란 40=6.65%:4.55%가 최적의 제형이며, 상기 제형의 증가 정도가 가장 작다.
실시예 9
임상 용도의 요구사항을 충족하기 위하여, 동결건조된 생성물의 재용해에 의해 수득된 용액의 안정성을 조사하였다. 0.25 ㎎의 규격(specification) 샘플(보호제는 6.65%의 글루코오스 및 4.55%의 덱스트란 40이었음)을 5 ㎖의 주사용 물에서 재용해하였다. 실온 및 냉장(2-8℃)에서 관련 물질의 변화를 조사하였다. 그 결과는 하기 표 19 및 표 20에 나타나 있다:
실온에서 생성물의 용액의 안정성
시간 ET-701
(%)		 ET-745
(%)		 ET-759B
(%)		 ET-789A
(%)		 ETHO2
(%)		 주된 개별 불순물
(%)		 총 불순물
(%)
시작 시점 0.05 0.21 0.10 / / 0.18 2.04
4h 0.05 0.21 0.13 / / 0.19 2.22
8h 0.06 0.22 0.14 / / 0.22 2.27
12h 0.07 0.22 0.17 / / 0.22 2.35
24h 0.08 0.22 0.24 / / 0.25 2.48
냉장(2-8℃) 하에서 생성물의 용액의 안정성
시간 ET-701
(%)		 ET-745
(%)		 ET-759B
(%)		 ET-789A
(%)		 ETHO2
(%)		 주된 개별 불순물
(%)		 총 불순물
(%)
시작 시점 0.05 0.26 0.22 / / 0.26 2.47
14h 0.05 0.25 0.23 / / 0.26 2.51
37h 0.09 0.28 0.22 / / 0.25 2.42
상기 결과는 상기 생성물의 재용해 후 불순물이 실온에서 천천히 증가되고; 상기 생성물의 재용해 후 안정성이 냉장 하에 양호함을 보여준다. 따라서, 상기 샘플은 재용해 후 가능한 빨리 사용해야 함이 권고된다. 장기간 동안 보관하기 위한 의도라면 상기 샘플은 냉장되어야 한다.
실시예 10
샘플에 대한 각각 6.65% 및 4.55%의 글루코오스 및 덱스트란 40의 보호 효과를 추가로 설명하기 위하여, 장기간의 조건 및 가속화된 조건 하에서 상기 동결건조된 샘플의 안정성을 조사하였다.
활성 성분으로서 트라벡테딘, 제1 부형제로서 글루코오스, 제2 부형제로서 덱스트란 40, 버퍼로서 칼륨 이수소 포스페이트, 및 용매로서 주사용 물을 이용하여 트라벡테딘의 전-동결건조 용액을 제조하였다. 상기 제형의 구체적인 성분 및 그 용량은 다음과 같다:
성분 효과 로트 크기 120 ㎖에 대한 용량
트라벡테딘 활성 성분 0.25 ㎎/㎖ 30 ㎎
인산, 0.1N 용매/pH 조절제 0.043 g/㎖ 5.16 ㎖
칼륨 이수소 포스페이트 버퍼 6.8 ㎎/㎖ 816 ㎎
덱스트란 40 부형제 49 ㎎/㎖[1] 5.88 g
글루코오스 부형제 66.5 ㎎/㎖ 7.98 g
주사용 물 용매 총 중량에 대해 충분한 양
주 [1]: 덱스트란 40의 물 함량은 6.6%이고, 실제 농도는 45.5 ㎎/㎖이다.제조 방법:
1. 실온에서, 80 ㎖의 주사용 물을 500 ㎖의 비커에 넣은 후, 816 ㎎의 칼륨 이수소 포스페이트, 5.88 g의 덱스트란 40 및 7.98 g의 글루코오스를 첨가하였고, 교반하여 용출하였으며, 잘 혼합하였다.
2. 30 ㎎의 트라벡테딘을 5.16 ㎖의 인산 용액(0.1N)에 첨가하였고, 교반하여 용출하였다.
3. 단계 2의 용액을 단계 1의 용액에 첨가하였고, 잘 혼합하였으며, pH를 인산 또는 수산화칼륨을 이용해 3.6 내지 4.2로 조정하였고, 상기 용액을 총 중량으로 세팅하였다.
4. 상기 용액을 0.22 ㎛ 막을 통해 여과하였고, 10 ㎖ 바이알(규격: 0.25 ㎎, 1 ㎖/바이알) 또는 20 ㎖ 바이알(규격: 1 ㎎, 4 ㎖/바이알) 내에 충진하였다.
5. 상기 용액을 동결건조하여 동결건조된 트라벡테딘 제형을 제조하였다.
상기 동결건조된 제형을 가속화된 조건(25℃ 60%RH) 하에 보관하였고, 관련 물질 및 물 함량을 상이한 시점에서 측정하였다.
장기간의 조건 및 가속화된 조건 하에서 관련 물질 및 안정성의 측정
규격 항목 ET-701
(%) 		ET-745
(%) 		ET-759B
(%) 		ET-789A
(%) 		총 불순물
(%)
API / 0.25 0.31 / 2.56
0.25 ㎎ 시작 시점 0.05 0.23 0.20 / 2.51
가속화된 25℃ 1M 0.08 0.21 0.16 / 2.37
가속화된 25℃ 2M 0.09 0.26 0.28 / 2.56
가속화된 25℃ 3M 0.15 0.25 0.19 / 2.63
장기간의 2-8℃ 3M 0.04 0.25 0.16 / 2.44
1 ㎎ 시작 시점 0.05 0.22 0.22 / 2.46
가속화된 25℃ 1M 0.06 0.20 0.15 / 2.28
가속화된 25℃ 2M 0.05 0.21 0.12 / 2.36
가속화된 25℃ 3M 0.08 0.24 0.17 / 2.50
장기간의 2-8℃ 3M 0.04 0.22 0.15 / 2.42
TGA 방법에 의한 샘플의 물 함량
규격 항목 TGA ( % )
0.25 ㎎ 동결건조된 제형 3.09
가속화된 25℃ 1M 2.55
가속화된 25℃ 2M 2.15
가속화된 25℃ 3M 2.34
1 ㎎ 동결건조된 제형 2.38
가속화된 25℃ 1M 1.97
가속화된 25℃ 2M 1.30
가속화된 25℃ 3M 1.22
결과 및 분석: 관련 물질의 테스트 결과는 가속화된 조건 및 장기간의 조건 하에 3개월 동안 보관된 후 2가지 규격의 샘플에서 개별 불순물 및 총 불순물에서 현저한 변화는 없었음을 보여준다. 특히, 가속화된 조건 하에서, 핵심 불순물인 ET-701은 현저하게 증가하지 않았고, 상기 샘플의 물 함량에서의 증가 경향도 없다. 가속화된 조건 및 장기간의 조건 하에서 샘플의 안정성은 부형제로서 특정한 비의 글루코오스 및 덱스트란 40을 이용함으로써 현저하게 개선될 수 있는 것으로 나타났다.

Claims (19)

  1. 트라벡테딘 및 제1 부형제를 포함하며, 상기 제1 부형제는 모노사카라이드 및 폴리올로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인, 주사가능한 비경구용 약학적 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 제1 부형제는 글루코오스, 프럭토오스, 갈락토오스, 소르비톨, 만니톨, 글리세롤 및 락티톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 글루코오스인 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서,
    제2 부형제를 추가로 포함하고, 상기 제2 부형제는 고 폴리머 물질인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 청구항 3에 있어서,
    상기 제2 부형제는 알부민, 덱스트란, 히드록시에틸 전분, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린, 말토덱스트린 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 청구항 3에 있어서,
    상기 제1 부형제는 글루코오스로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 제2 부형제는 알부민, 덱스트란, 히드록시에틸 전분, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 청구항 3에 있어서,
    상기 제1 부형제는 소르비톨로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 제2 부형제는 알부민, 덱스트란, 히드록시에틸 전분, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 청구항 1에 있어서,
    상기 트라벡테딘 대 제1 부형제의 중량 비는 1:10 내지 1:2,000, 바람직하게는 1:20 내지 1:1,500, 보다 바람직하게는 1:30 내지 1:1,000, 가장 바람직하게는 1:40 내지 1:500인 조성물.
  8. 청구항 3에 있어서,
    상기 트라벡테딘 대 제2 부형제의 중량 비는 1:10 내지 1:1,000, 바람직하게는 1:10 내지 1:500, 보다 바람직하게는 1:10 내지 1:300, 가장 바람직하게는 1:10 내지 1:100인 조성물.
  9. 청구항 5에 있어서,
    상기 제1 부형제는 글루코오스이고, 상기 제2 부형제는 덱스트란인 조성물.
  10. 청구항 9에 있어서,
    상기 글루코오스 대 덱스트란의 중량 비는 1:1 내지 10:1, 바람직하게는 1:1 내지 1.5:1인 조성물.
  11. 청구항 9에 있어서,
    상기 글루코오스의 중량은 상기 조성물의 총 중량의 2-15%, 바람직하게는 5-8%를 차지하는 조성물.
  12. 청구항 9에 있어서,
    상기 덱스트란의 중량은 상기 조성물의 총 중량의 1-10%, 바람직하게는 3-5%를 차지하는 조성물.
  13. 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 버퍼를 추가로 포함하며, 상기 버퍼는 포스페이트 버퍼, 락테이트 버퍼, 아세테이트 버퍼 및 시트레이트 버퍼로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 칼륨 이수소 포스페이트, 나트륨 이수소 포스페이트, 칼륨 시트레이트 및 나트륨 시트레이트 중 하나인 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 청구항 13에 있어서,
    상기 트라벡테딘 대 버퍼의 중량 비는 1:10 내지 1:100, 보다 바람직하게는 1:15 내지 1:50, 가장 바람직하게는 1:20 내지 1:40인 조성물.
  15. 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 동결건조된 제형인 조성물.
  16. 청구항 15에 있어서,
    상기 제형은 동결건조 전에 pH 3-5, 바람직하게는 3.5-4.5를 갖는 용액인 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 청구항 15 또는 청구항 16에 따른 동결건조된 제형의 재용해에 의해 수득되는 트라벡테딘의 주사액.
  18. 1) 트라벡테딘을 산성 버퍼 염 용액 내에 용출하여 트라벡테딘의 버퍼 용액을 수득하는 단계로서, 바람직하게는 상기 산은 인산이고, 상기 버퍼 염은 칼륨 이수소 포스페이트이며;
    2) 원하는 제1 부형제 및 제2 부형제를 버퍼 염 용액 내에 용출하고 pH를 세팅된 값으로 조정하는 단계;
    3) 단계 1) 및 단계 2)의 2가지 용액을 잘 혼합한 후, pH를 세팅된 값으로 조정하는 단계를 포함하는, 청구항 1 내지 청구항 16 중 어느 하나의 항에 따른 조성물의 제조 방법.
  19. 청구항 18에 있어서,
    단계 3)의 혼합된 용액을 동결건조하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법.
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