KR20030009426A - 캄프토테신 유도체 및 ｐＨ 조정물질을 함유하는 의약조성물 - Google Patents

캄프토테신 유도체 및 ｐＨ 조정물질을 함유하는 의약조성물 Download PDF

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KR20030009426A
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모리타마사미
스기에슈이치
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다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤
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Abstract

본 발명은 캄프토테신에 수용성기를 갖는 환을 하나 부가한 6환성의 캄프토테신 유도체에 pH 조정물질 및 다시 필요에 따라, 당 또는 당 알콜을 가함으로써 6환성의 캄프토테신 유도체의 안정성 및 용해성을 확보한 제제를 제공할 수 있다.

Description

캄프토테신 유도체 및 ｐＨ 조정물질을 함유하는 의약 조성물{Medicinal compositions containing camptothecin derivative and pH regulating agent}
지금까지 시판되고 있는 캄프토테신계 항종양제는 오버킬 멸균법(121℃, 20분 처리)에 의해 제조한 수성 주사제이다. 그러나 캄프토테신에 수용성기를 갖는 환을 하나 부가한 6환성의 캄프토테신 유도체에 동일한 오버킬 멸균조작을 실시하는 경우, 이의 유도체가 분해되는 것이 명백해졌다.
본 발명은 캄프토테신에 수용성기를 갖는 환을 하나 부가한 6환성의 캄프토테신 유도체의 안정성 및 용해성을 확보한 의약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 캄프토테신 유도체를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
본 발명자들은 예의 검토한 결과, 캄프토테신에 수용성기를 갖는 환을 하나 부가한 6환성의 캄프토테신 유도체, 특히 (9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온(이하, "화합물 A"로 나타내는 경우도 있다)의 안정성이 pH 조정물질 및 다시 필요에 따라, 당 및/또는 당 알콜을 가한 제제화에 의해 향상되는 것을 찾아냈다.
즉, 본 발명은 캄프토테신 유도체 및 pH 조정물질을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
보다 상세하게는 (9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염(또한 이들의 수화물 등의 용매화물을 형성할 수 있다) 및 pH 조정물질을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, (9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염 및 염산을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, (9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염, pH 조정물질, 및 말토스, 글루코스, 락토스, 사카로스, 만니톨, 이노시톨, 갈락토스, 리보스, 크실로스, 만노스, 슈크로스, 셀로비오스, 라피노스 및 말토트리오스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 당 및/또는 당 알콜을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, (9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온또는 이의 염, 염산 및 말토스, 글루코스, 락토스, 사카로스, 만니톨, 이노시톨, 갈락토스, 리보스, 크실로스, 만노스, 슈크로스, 셀로비오스, 라피노스 및 말토트리오스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 당 및/또는 당 알콜을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, (9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염, pH 조정물질, 및 말토스, 글루코스, 락토스, 사카로스, 만니톨, 이노시톨, 갈락토스, 리보스, 크실로스, 만노스, 슈크로스, 셀로비오스, 라피노스 및 말토트리오스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 당 및/또는 당 알콜을 함유하며 당 및/또는 당 알콜의 배합량이 (9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염 1중량부에 대하여 15 내지 80중량부인 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, (9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염, pH 조정물질, 및 말토스, 글루코스, 락토스, 사카로스, 만니톨, 이노시톨, 갈락토스, 리보스, 크실로스, 만노스, 슈크로스, 셀로비오스, 라피노스 및 말토트리오스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 당 및/또는 당 알콜을 함유하며 당 및/또는 당 알콜의 배합량이 (9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염 1중량부에 대하여 25 내지 75중량부인 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, (9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염, 염산 및 말토스, 글루코스, 락토스, 사카로스, 만니톨, 이노시톨, 갈락토스, 리보스, 크실로스, 만노스, 슈크로스, 셀로비오스, 라피노스 및 말토트리오스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 당 및/또는 당 알콜을 함유하며 당 및/또는 당 알콜의 배합량이 (9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염 1중량부에 대하여 15 내지 80중량부인 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, (9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염, 염산 및 말토스, 글루코스, 락토스, 사카로스, 만니톨, 이노시톨, 갈락토스, 리보스, 크실로스, 만노스, 슈크로스, 셀로비오스, 라피노스 및 말토트리오스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 당 및/또는 당 알콜을 함유하며 당 및/또는 당 알콜의 배합량이 (9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염 1중량부에 대하여 25 내지 75중량부인 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, (9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염, 염산 및 말토스를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, (9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염, 염산 및 말토스를 함유하며 말토스의 배합량이 (9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염 1중량부에 대하여 15 내지 80중량부인 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, (9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염, 염산 및 말토스를 함유하며 말토스의 배합량이 (9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염 1중량부에 대하여 25 내지 75중량부인 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, (9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 염산염 또는 메탄설폰산염, 염산 및 말토스를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, (9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 염산염 또는 메탄설폰산염, 염산 및 말토스를 함유하며 말토스의 배합량이 (9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 염산염 또는 메탄설폰산염 1중량부에 대하여 15 내지 80중량부인 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, (9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 염산염 또는 메탄설폰산염, 염산 및 말토스를 함유하며 말토스의 배합량이 (9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 염산염 또는 메탄설폰산염 1중량부에 대하여 25 내지 75중량부인 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염 및 pH 조정물질을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염 및 염산을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염, pH 조정물질, 및 말토스, 글루코스, 락토스, 사카로스, 만니톨,이노시톨, 갈락토스, 리보스, 크실로스, 만노스, 슈크로스, 셀로비오스, 라피노스 및 말토트리오스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 당 및/또는 당 알콜을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염, 염산 및 말토스, 글루코스, 락토스, 사카로스, 만니톨, 이노시톨, 갈락토스, 리보스, 크실로스, 만노스, 슈크로스, 셀로비오스, 라피노스 및 말토트리오스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 당 및/또는 당 알콜을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염, pH 조정물질, 및 말토스, 글루코스, 락토스, 사카로스, 만니톨, 이노시톨, 갈락토스, 리보스, 크실로스, 만노스, 슈크로스, 셀로비오스, 라피노스 및 말토트리오스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 당 및/또는 당 알콜을 함유하며 당 및/또는 당 알콜의 배합량이 (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염 1중량부에 대하여 15 내지 80중량부인 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염, pH 조정물질, 및 말토스, 글루코스, 락토스, 사카로스, 만니톨, 이노시톨, 갈락토스, 리보스, 크실로스, 만노스, 슈크로스, 셀로비오스, 라피노스 및 말토트리오스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 당 및/또는 당 알콜을 함유하며 당 및/또는 당 알콜의 배합량이 (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염 1중량부에 대하여 25 내지 75중량부인 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염, 염산 및 말토스, 글루코스, 락토스, 사카로스, 만니톨, 이노시톨, 갈락토스, 리보스, 크실로스, 만노스, 슈크로스, 셀로비오스, 라피노스 및 말토트리오스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 당 및/또는 당 알콜을 함유하며 당 및/또는 당 알콜의 배합량이 (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염 1중량부에 대하여 15 내지 80중량부인 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염, 염산 및 말토스, 글루코스, 락토스, 사카로스, 만니톨, 이노시톨, 갈락토스, 리보스, 크실로스, 만노스, 슈크로스, 셀로비오스, 라피노스 및 말토트리오스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 당 및/또는 당 알콜을 함유하며 당 및/또는 당 알콜의 배합량이 (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염 1중량부에 대하여 25 내지 75중량부인 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염, 염산 및 말토스를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염, 염산 및 말토스를 함유하며 말토스의 배합량이 (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염 1중량부에 대하여 15 내지 80중량부인 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염, 염산 및 말토스를 함유하며 말토스의 배합량이 (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염 1중량부에 대하여 25 내지 75중량부인 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 염산염 또는 메탄설폰산염, 염산 및 말토스를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 염산염 또는 메탄설폰산염, 염산 및 말토스를 함유하며 말토스의 배합량이 (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 염산염 또는 메탄설폰산염 1중량부에 대하여 15 내지 80중량부인 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 염산염 또는 메탄설폰산염, 염산 및 말토스를 함유하며 말토스의 배합량이 (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 염산염 또는 메탄설폰산염 1중량부에 대하여 25 내지 75중량부인 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, 상기한 의약 조성물이며 의약 조성물의 pH가 약산성 상태인 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, 상기한 의약 조성물이며 의약 조성물의 pH가 3.5 내지 5.0인 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, 상기한 의약 조성물이며 의약 조성물의 pH가 4.0 내지 4.5인 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, (9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 메탄설폰산염, 염산 및 말토스를 함유하며 말토스의 배합량이 (9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 메탄설폰산염 1중량부에 대해 25중량부 또는 38중량부이며 pH가 4.0 내지 4.5인 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 메탄설폰산염, 염산 및 말토스를 함유하며 말토스의 배합량이 (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 메탄설폰산염 1중량부에 대해 25중량부 또는 38중량부이며 pH가 4.0 내지 4.5인 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, 상기한 의약 조성물을 함유하는 동결 건조 제제에 관한 것이다.
또한, 동결 건조 제제를 용해한 것인 수성 제제에 관한 것이다.
또한, (9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염을 함유하는 수용액을 약산성 상태로 조정한 다음, 동결 건조처리함으로써 제조됨을 특징으로 하는, 동결 건조 제제의 제조방법에 관한 것이다.
또한, 하기의 공정을 포함하는 동결 건조 제제의 제조방법에 관한 것이다.
(1) 당 및/또는 당 알콜을 물에 용해시킨 수용액을 제조하는 공정,
(2) (9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염을 용해시키는 공정,
(3) pH 조정물질을 사용하여 약산성 상태로 조정하는 공정 및
(4) 여과 멸균후, 바이알에 분주(分注)하여 동결 건조하는 공정.
또한, 하기의 공정을 포함하는 동결 건조 제제의 제조방법에 관한 것이다.
(1) 말토스를 물에 용해시킨 수용액을 제조하는 공정,
(2) (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 메탄설폰산염을 용해시키는 공정,
(3) pH 조정물질을 사용하여 pH 3.5 내지 5.0으로 조정하는 공정 및
(4) 여과 멸균후, 바이알에 분주하여 동결 건조하는 공정.
또한, 하기의 공정을 포함하는 동결 건조 제제의 제조방법에 관한 것이다.
(1) 말토스를 물에 용해시킨 수용액을 제조하는 공정,
(2) (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 메탄설폰산염을 용해시키는 공정,
(3) 염산을 사용하여 pH 4.0 내지 4.5로 조정하는 공정 및
(4) 여과 멸균후, 바이알에 분주하여 동결 건조하는 공정.
또한, 상기한 의약 조성물, 동결 건조 제제 또는 수성 제제를 수득하기 위한 (9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다.
또한, 상기한 의약 조성물, 동결 건조 제제 또는 수성 제제를 수득하기 위한 (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 메탄설폰산염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 의약 조성물에 포함되는 캄프토테신 유도체인 화합물 A는 일본 공개특허공보 제(평)5-59061호에 기재된 방법에 따라 합성할 수 있다. 또한, 본 명세서에서 본 발명의 의약 조성물에 포함되는 캄프토테신 유도체를 (9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 화합물 A로 나타내는 경우, 1위치 아미노기의 입체 배치는 특별히 한정되지 않는다. 본 명세서 중에서 캄프토테신 유도체의 1위치 아미노기의 입체 배치를 한정하는 경우, 1위치 아미노기의 입체 배치가 S 배치인 화합물을 (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 화합물 AS로 나타낸다. 그리고, 1위치 아미노기의 입체 배치가 R 배치인 화합물을 (1R,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 화합물 AR로 나타낸다. 화합물 AS 및 화합물 AR은 모두 강한 항종양 효과를 갖기 때문에 양쪽 이성체의 혼합물 또는 화합물 AR 단독 또는 화합물 AS 단독으로 의약 조성물의 성분으로서 사용할 수 있다. 화합물 AS는 화합물 AR의 약 2배의 항종양 효과를 갖기 때문에 화합물 AS 단독으로 사용하는 것이 특히 바람직하다. 화합물 A(분자량 435)는 통상적으로 공지된 염을 형성할 수 있으며 염으로서는, 예를 들면, 염산염, 황산염, 인산염, 토실산염, 메탄설폰산염 등을 들 수 있다. 특히, 염산염 및 메탄설폰산염이 바람직하다. 또한 수화물 등의 용매화물을 형성할 수 있다. 예를 들면, 메탄설폰산염·2수화물을 들 수 있으며 일본 공개특허공보 제(평)8-337584호에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물에 포함되는 화합물 A 또는 이의 염은 약효 발현에 충분한 양이면 양호하며 투여량으로서는 체표면적 1m2에 대해 약 O.01 내지 약 10mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 6mg의 범위로 투여하는 것이 바람직하다.
일반적으로 캄프토테신 유도체는 락톤환 구조를 가지며 알칼리성 영역에서는 구조중의 락톤환이 개환되기 때문에 이의 약효의 저하가 일어난다고 생각되고 있다. 따라서 락톤환을 갖는 캄프토테신 유도체 또는 이의 염을 함유하는 의약 조성물은 락톤환을 폐환 상태로 유지할 목적으로 산성 영역으로 유지되는 것이 바람직하다. 한편, 화합물 A 또는 이의 염은 pH 2.0 이하의 강산성하에서는 염석을 일으키며 용해도가 현저히 저하된다. 락톤환의 폐환 상태의 유지 및 캄프토테신 유도체의 양호한 용해성 확보의 2개의 관점에서 본 발명의 의약 조성물은 pH 조정물질을 배합함으로써 pH를 약산성 상태로 유지하는 것이 바람직하다. 또한, 본 명세서에서 의약 조성물이 수용액인 경우, 약산성 상태란 pH가 약 3 내지 6인 것을 의미하고, 의약 조성물이 동결 건조 제제인 경우, 물로 용해한 수용액의 pH가 약 3 내지 6인 것을 의미한다.
pH 조정물질은 본 발명의 의약 조성물이 약산성 상태로 유지할 수 있는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 산성 물질 및/또는 염기성 물질을 들 수 있다. 산성 물질로서는 염산, 아세트산, 아세트산나트륨, 아스코르브산, 아스코르브산나트륨, 인산, 인산1수소2나트륨, 인산2수소나트륨, 시트르산 및 시트르산나트륨 등을 들 수 있으며 하나 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 이중에서 염산을 사용하는 것이 바람직하다. 염기성 물질로서는 수산화나트륨, 글리신, 염화암모늄 및 트리에탄올아민 등을 들 수 있으며 하나 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 이중에서 수산화나트륨을 사용하는 것이 바람직하다.
pH 조정물질의 배합량은 캄프토테신 유도체 또는 이의 염의 락톤환이 폐환 상태로 유지되며 또한, 캄프토테신 유도체 또는 이의 염의 용해도가 본 의약 조성물을 투약할 때에 약액(藥液) 농도로서 0.7mg/ml 이상, 바람직하게는 1mg/ml 이상확보되는 양이면 양호하다. 구체적으로는 의약 조성물의 pH가 약산성으로 유지되는 양이면 양호하며 바람직하게는 pH 3.5 내지 5.0으로 유지되는 양, 특히 바람직하게는 pH 4.0 내지 4.5로 유지되는 양이면 양호하다.
또한, 본 발명의 의약 조성물에는 캄프토테신 유도체 또는 이의 염의 안정성을 향상시킬 목적으로 추가로 당 및/또는 당 알콜을 배합하는 것이 바람직하다. 예로서는 말토스, 글루코스, 락토스, 사카로스, 만니톨, 이노시톨, 갈락토스, 리보스, 크실로스, 만노스, 슈크로스, 셀로비오스, 라피노스 및 말토트리오스 등을 들 수 있으며 이들은 하나 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 이들 중에서 말토스를 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 당 및/또는 당 알콜의 배합량은 캄프토테신 유도체 또는 이의 염(또한 이들의 수화물 등의 용매화물을 형성할 수 있다) 1중량부에 대해 15 내지 80중량부가 있으면 양호하며 25 내지 75중량부가 바람직하며 25중량부 또는 38중량부가 특히 바람직하다.
의료용으로서 제공할 수 있는 제제로서는 통상적인 보존 조건하에서 약제 함량이 제제 조제시의 80중량% 이상, 바람직하게는 90중량% 이상으로 유지되는 것이 바람직하다. 또한, 분해물 등의 불순물은 제제 조제시의 3.5중량% 이하, 보다 바람직하게는 1중량% 이하에 유지되는 것이 바람직하다.
화합물 A 또는 이의 염은 열 및 빛에 대하여 지극히 불안정하며 열 폭로 및 광 폭로를 하면 산화분해에 기인한다고 생각되는 외관 변화, 불용물 발생, 함량 저하 등이 확인된다. 따라서, 본 발명의 의약 조성물에는 오버킬 멸균 등의 가열을 수반하는 멸균법은 적합하지 않다. 실질적으로 멸균된 상태를 얻기 위해서는 무균조건하에 의약 조성물을 조제하는 방법, 여과 멸균처리한 의약 조성물 용액을 동결 건조 제제로 하는 방법 등을 적용하면 양호하다. 특히, 동결 건조 제제로 하는 방법이 바람직하다. 또한, 보존에는 차광성이 있는 용기를 사용하면 양호하다. 예를 들면, 갈색 바이알 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 의약 조성물은 단순히 캄프토테신 유도체 또는 이의 염, pH 조정물질 및 필요에 따라, 당 및/또는 당 알콜의 혼합물일 수 있으며 기타, 수성 제제, 동결 건조 제제 등의 자체 공지된 제제의 형태를 취할 수 있다. 수성 제제의 예로서는 의약 조성물을 여과 멸균처리한 수성 주사제, 동결 건조 제제로 하는 의약 조성물을 용해하여 수성 주사제로 하는 경우 등을 들 수 있다. 동결 건조 제제의 제조방법은 특별히 한정되지 않으며 자체 공지된 방법을 사용하면 양호하다.
하기에 실시예 등을 들어 본 발명을 보다 상세하게 설명하지만 본 발명은 이들로만 한정되는 것이 아니다. 또한, 실시예에 기재된 실험에 사용하는 화합물 AS 또는 이의 염은 화합물 AR 또는 이의 염을 0.3중량% 정도 함유된다. 화합물 AR 또는 이의 염 및 화합물 A 또는 이의 염의 분해물을 아울러 이하, 실시예에서 「총 유연물질」이라고 호칭한다. 또한, 총 유연물질의 농도는 화합물 AS의 유리체 환산농도로 표시한다.
(실시예 1) 동결 건조 캄프토테신 유도체(화합물 AS 염산염)의 안정성
화합물 AS 염산염(분자량: 472)의 수용액(a) 1mg/ml, 4중량% 농도의 만니톨을 함유하는 화합물 AS 염산염의 용액(중량비 화합물 AS 염산염:만니톨 = 1:40)(b) 1mg/ml 및 8중량% 농도의 말토스를 함유하는 화합물 AS 염산염의 용액(중량비 화합물 AS 염산염:말토스 = 1:80)(c) 1mg/ml를 각각 동결 건조한 다음, 열 및 광 폭로를 실시하며 함량 변화를 비교한다. 용기는 무색 바이알을 사용한다.
그 결과, 당 또는 당 알콜을 가함으로써 화합물 AS의 안정성이 높아지는 것이 명백해지며 특히 말토스를 가한 경우, 현저한 안정성이 확인된다(표 1).
화합물 AS 염산염 동결 건조상태의 안정성
보존조건 동결건조품
a개시시에 대한화합물 AS 중량% b개시시에 대한화합물 AS 중량% c개시시에 대한화합물 AS 중량%
40℃, 습도 75%,1개월 91.4 101.9 104.0
60℃, 2주 83.4 104.2 101.8
600,000LUX·h 44.3 65.6 97.2
(실시예 2) 동결 건조 캄프토테신 유도체(화합물 AS 메탄설폰산염)의 안정성
화합물 AS 메탄설폰산염(이후, 실시예에서 사용하는 화합물 AS 메탄설폰산염은 2수화물이며 분자량은 568이다) 수용액(유리체 환산농도 1.5mg/ml)에 만니톨(a)(중량비 화합물 AS 메탄설폰산염:만니톨 = 1:25), 말토스(b)(중량비 화합물 AS 메탄설폰산염:말토스 = 1:25) 또는 락토스(c)(중량비 화합물 AS 메탄설폰산염:락토스 = 1:25)를 50mg/ml 농도가 되도록 가한 다음, 염산을 가하고 pH를 3.5부근으로 조정한다. 각각의 용액을 동결 건조한 다음, 열 및 광 폭로를 실시하며 총 유연물질의 생성량을 측정한다. 용기는 무색 바이알을 사용한다.
그 결과, 말토스 또는 락토스를 가한 경우, 만니톨을 가한 경우보다 총 유연물질 생성의 억제효과가 높아지는 것이 명백해진다(표 2).
화합물 AS 메탄설폰산염 동결 건조상태의 안정성
보존조건 동결건조품
a(만니톨)총 유연물질 중량% b(말토스)총 유연물질 중량% c(락토스)총 유연물질 중량%
개시시 0.43 0.45 0.40
60℃, 2주 1.12 0.68 0.48
600,000LUX·h 2.54 0.95 1.03
(실시예 3) 동결 건조 캄프토테신 유도체(화합물 AS 메탄설폰산염)의 안정성(산성 물질 첨가의 영향)
화합물 AS 메탄설폰산염 수용액(유리체 환산농도 1.0mg/ml)에 말토스(중량비 화합물 AS 메탄설폰산염:말토스 = 1:38)을 50mg/ml 농도가 되도록 가하여 염산(a), 아스코르브산나트륨(b) 또는 아세트산나트륨(c)을 가함으로써 pH를 4.0으로 조정한다. 각각의 용액을 동결 건조한 다음, 열 폭로를 실시하며 총 유연물질의 생성량을 측정한다. 용기는 갈색 바이알을 사용한다.
그 결과, 염산을 가한 경우, 다른 산성 물질을 가한 경우보다 총 유연물질 생성의 억제효과가 높아지는 것이 명백해진다(표 3).
화합물 AS 메탄설폰산염 동결 건조상태의 안정성에 미치는 산성 물질의 영향
보존조건 동결건조품
a(염산)총 유연물질 중량% b(아스코르브산나트륨)총 유연물질 중량% c(아세트산나트륨)총 유연물질 중량%
개시시 0.4 0.4 0.4
60℃, 2주 0.5 2.6 11.4
(실시예 4) 동결 건조 캄프토테신 유도체(화합물 AS 메탄설폰산염)의 안정성(말토스 첨가량의 영향)
화합물 AS 메탄설폰산염 수용액(유리체 환산농도 1.0mg/ml)에 말토스를 50mg/ml 농도(중량비 화합물 AS 메탄설폰산염:말토스 = 1:38) 또는 100mg/ml 농도(중량비 화합물 AS 메탄설폰산염:말토스 = 1:77)가 되도록 가한 다음, 염산을 사용하여 pH를 4.0으로 조정한다. 각각의 용액을 동결 건조한 다음, 열 폭로를 하며 총 유연물질의 생성량을 측정한다. 용기는 갈색 바이알을 사용한다.
그 결과, 말토스의 배합 비율의 차이가 총 유연물질 생성에 영향을 미치는 것이 명백해진다(표 4).
화합물 AS 메탄설폰산염 동결 건조상태의 안정성에 미치는 말토스 첨가량의 영향
보존조건 동결건조품
말토스 50mg/ml총 유연물질 중량% 말토스 100mg/ml총 유연물질 중량%
개시시 0.34 0.50
40℃, 습도 75%, 1개월 0.52 1.36
50℃, 1개월 0.80 2.24
(실시예 5) 동결 건조 캄프토테신 유도체(화합물 AS 메탄설폰산염)의 안정성(pH의 영향)
화합물 AS 메탄설폰산염 수용액(유리체 환산농도 1.0mg/ml)에 말토스를 100mg/ml 농도(중량비 화합물 AS 메탄설폰산염:말토스 = 1:77)가 되도록 가한 다음, 염산을 가하여 pH를 3.5, 4.0 또는 4.5로 조정한다. 각각의 용액을 동결 건조한 다음, 열 폭로를 실시하며 총 유연물질의 생성량을 측정한다. 용기는 갈색 바이알을 사용한다.
그 결과, 본 실험조건 중에서는 pH 4.5 부근으로 조정하는 경우가 가장 총 유연물질 생성의 억제효과가 높아지는 것이 명백해진다(표 5).
화합물 AS 메탄설폰산염 동결 건조상태의 안정성에 미치는 pH의 영향
보존조건 동결건조품
pH 3.5총 유연물질 중량% pH 4.0총 유연물질 중량% pH 4.5총 유연물질 중량%
개시시 0.72 0.50 0.40
40℃, 습도 75%,1개월 3.12 1.36 0.51
60℃, 2주 7,52 3.13 0.75
(실시예 6) 동결 건조 캄프토테신 유도체(화합물 AS 메탄설폰산염)의 안정성(pH의 영향)
화합물 AS 메탄설폰산염 수용액(유리체 환산농도 1.0mg/ml)에 말토스를 50mg/ml 농도(중량비 화합물 AS 메탄설폰산염:말토스 = 1:38)가 되도록 가한 다음, 염산을 가하여 pH를 2.5, 3.0, 3.5 또는 4.0으로 조정한다. 각각의 용액을 동결건조한 다음, 열 폭로를 실시하며 총 유연물질의 생성량을 측정한다. 용기는 무색 바이알을 사용한다.
그 결과, 본 실험조건 중에서는 pH 4.0 부근으로 조정하는 경우가 가장 총 유연물질 생성의 억제효과가 높아지는 것이 명백해진다(표 6).
화합물 AS 메탄설폰산염 동결 건조상태의 안정성에 미치는 pH의 영향
보존조건 동결건조품
pH 2.5총 유연물질중량% pH 3.0총 유연물질중량% pH 3.5총 유연물질중량% pH 4.0총 유연물질중량%
개시시 1.05 0.42 0.27 0.23
60℃,2주 21.43 10.64 5.07 1.83
(실시예 7) 동결 건조 캄프토테신 유도체(화합물 AS 메탄설폰산염)의 동결 건조처리에 의한 pH의 변동
화합물 AS 메탄설폰산염을 함유하는 의약 조성물을 표중에 기재한 처방(중량비는 화합물 AS 메탄설폰산염:말토스 = 1:19 또는 1:38이다) 및 제조 스케일에 따라 제조하며 동결 건조전의 용액의 pH 및 동결 건조후 제제를 동결 건조전의 용액과 동일 농도가 되도록 물을 가하여 용해한 후의 pH를 측정한다. 그 결과, 동결 건조조작에 의해 거의 pH 변화가 없는 것이 명백해졌다.
화합물 AS 메탄설폰산염의 동결 건조처리에 의한 pH의 변동
제조 스케일 처방 동결건조전 pH 동결건조후 pH
28.0ℓ 화합물 AS 2mg말토스 50mg염산 적정량물 전량 1ml 3.67 3.83
28.0ℓ 화합물 AS 2mg말토스 50mg염산 적정량물 전량 1ml 3.73 4.00
90.0ℓ 화합물 AS 2mg말토스 100mg염산 적정량물 전량 2ml 3.85 3.97
(실시예 8) 동결 건조 캄프토테신 유도체(화합물 AS 메탄설폰산염)의 안정성(장기안정성)
말토스 1.4kg과 화합물 AS 메탄설폰산염 73g(유리체로서 56g)을 물 22ℓ에 용해한다(중량비 화합물 AS 메탄설폰산염:말토스 = 1:19). 적량의 염산을 가하여 이러한 수용액의 pH를 3.5 내지 3.9의 범위로 조정한 다음, 물을 가하여 28ℓ로 메스 업하며 여과 멸균후, 바이알에 분주한다. 동결 건조한 다음, 5℃ 또는 25℃, 습도 60%의 조건으로 보존하며 동결 건조전의 용액과 동일 농도가 되도록 물을 가하여 용해한 후의 pH를 측정한다. 또한, 총 유연물질의 생성량을 측정한다. 용기는 무색 바이알을 사용한다.
그 결과, 동결 건조후의 pH는 실험 오차도 포함시키고 각 보존 조건하에 pH 3.7 내지 4.6의 변동이 있다(표 8).
총 유연물질 생성은 37개월까지 총 유연물질 중량%로 0.33% 이하이며 화합물AS 메탄설폰산염 동결 건조 제제의 장기 안정성이 확인된다(표 8).
화합물 AS 메탄설폰산염 동결 건조상태의 장기 안정성
보존기간 동결건조품 보존조건
5℃ 25℃, 습도 60%
충 유연물질 중량% pH 충 유연물질 중량% pH
개시시 0.33 3.8 0.33 3.8
1개월 0.32 3.9 0.33 3.9
3개월 0.33 3.9 0.33 3.9
6개월 0.33 3.7 0.33 3.7
9개월 0.33 4.0 0.33 4.0
12개월 0.33 3.9 0.33 4.0
24개월 0.33 4.1 0.33 4.3
30개월 0.33 4.6
37개월 0.32 3.7 0.33 3.9
-: 미실시
이상과 같이 본 발명의 의약 조성물은 안정성·용해성이 우수한 캄프토테신 유도체의 제제로서 사용할 수 있다.

Claims (35)

  1. (9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염 및 pH 조정물질을 함유하는 의약 조성물.
  2. (9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염, pH 조정물질, 및 말토스, 글루코스, 락토스, 사카로스, 만니톨, 이노시톨, 갈락토스, 리보스, 크실로스, 만노스, 슈크로스, 셀로비오스, 라피노스 및 말토트리오스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 당 및/또는 당 알콜을 함유하는 의약 조성물.
  3. (9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염, pH 조정물질, 및 말토스, 글루코스, 락토스, 사카로스, 만니톨, 이노시톨, 갈락토스, 리보스, 크실로스, 만노스, 슈크로스, 셀로비오스, 라피노스 및 말토트리오스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 당 및/또는 당 알콜을 함유하며 당 및/또는 당 알콜의 배합량이 (9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염 1중량부에 대해 15 내지 80중량부인 의약 조성물.
  4. (9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염, pH 조정물질, 및 말토스, 글루코스, 락토스, 사카로스, 만니톨, 이노시톨, 갈락토스, 리보스, 크실로스, 만노스, 슈크로스, 셀로비오스, 라피노스 및 말토트리오스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 당 및/또는 당 알콜을 함유하며 당 및/또는 당 알콜의 배합량이 (9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염 1중량부에 대해 25 내지 75중량부인 의약 조성물.
  5. (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염 및 pH 조정물질을 함유하는 의약 조성물.
  6. (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염, pH 조정물질, 및 말토스, 글루코스, 락토스, 사카로스, 만니톨, 이노시톨, 갈락토스, 리보스, 크실로스, 만노스, 슈크로스, 셀로비오스, 라피노스 및 말토트리오스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 당 및/또는 당 알콜을 함유하는 의약 조성물.
  7. (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염, pH 조정물질, 및 말토스, 글루코스, 락토스, 사카로스, 만니톨, 이노시톨, 갈락토스, 리보스, 크실로스, 만노스, 슈크로스, 셀로비오스, 라피노스 및 말토트리오스로 이루어진 그룹으로부 터 선택되는 하나 이상의 당 및/또는 당 알콜을 함유하며 당 및/또는 당 알콜의 배합량이 (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염 1중량부에 대해 15 내지 80중량부인 의약 조성물.
  8. (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디히틀로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염, pH 조정물질, 및 말토스, 글루코스, 락토스, 사카로스, 만니톨, 이노시톨, 갈락토스, 리보스, 크실로스, 만노스, 슈크로스, 셀로비오스, 라피노스 및 말토트리오스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 당 및/또는 당 알콜을 함유하며 당 및/또는 당 알콜의 배합량이 (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염 1중량부에 대해 25 내지 75중량부인 의약 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, pH 조정물질이 염산인 의약 조성물.
  10. (9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염, 염산 및 말토스를 함유하는 의약 조성물.
  11. (9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염, 염산 및 말토스를 함유하며 말토스의 배합량이 (9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염 1중량부에 대해 15 내지 80중량부인 의약 조성물.
  12. (9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염, 염산 및 말토스를 함유하며 말토스의 배합량이 (9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염 1중량부에 대해 25 내지 75중량부인 의약 조성물.
  13. (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염, 염산 및 말토스를 함유하는 의약 조성물.
  14. (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염, 염산 및 말토스를 함유하며 말토스의 배합량이 (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염 1중량부에 대해 15 내지 80중량부인 의약 조성물.
  15. (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염, 염산 및 말토스를 함유하며 말토스의 배합량이 (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염 1중량부에 대해 25 내지 75중량부인 의약 조성물.
  16. (9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 염산염 또는 메탄설폰산염, 염산 및 말토스를 함유하는 의약 조성물.
  17. (9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 염산염 또는 메탄설폰산염, 염산 및 말토스를 함유하며 말토스의 배합량이 (9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 염산염 또는 메탄설폰산염 1중량부에 대해 15 내지 80중량부인 의약 조성물.
  18. (9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 염산염 또는 메탄설폰산염, 염산 및 말토스를 함유하며 말토스의 배합량이 (9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 염산염 또는 메탄설폰산염 1중량부에 대해 25 내지 75중량부인 의약 조성물.
  19. (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 염산염 또는 메탄설폰산염, 염산 및 말토스를 함유하는 의약 조성물.
  20. (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 염산염 또는 메탄설폰산염, 염산 및 말토스를 함유하며 말토스의 배합량이 (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 염산염 또는 메탄설폰산염 1중량부에 대해 15 내지 80중량부인 의약 조성물.
  21. (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 염산염 또는 메탄설폰산염, 염산 및 말토스를 함유하며 말토스의 배합량이 (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 염산염 또는 메탄설폰산염 1중량부에 대해 25 내지 75중량부인 의약 조성물.
  22. 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 의약 조성물의 pH가 약산성상태인 의약 조성물.
  23. 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 의약 조성물의 pH가 3.5 내지 5.0인 의약 조성물.
  24. 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 의약 조성물의 pH가 4.0 내지 4.5인 의약 조성물.
  25. (9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 메탄설폰산염, 염산 및 말토스를 함유하며 말토스의 배합량이 (9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 메탄설폰산염 1중량부에 대해 25중량부 또는 38중량부이며 pH가 4.0 내지 4.5인 의약 조성물.
  26. (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 메탄설폰산염, 염산 및 말토스를 함유하며 말토스의 배합량이 (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 메탄설폰산염 1중량부에 대해 25중량부 또는 38중량부이며 pH가 4.0 내지 4.5인 의약 조성물.
  27. 제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 따르는 의약 조성물을 함유하는 동결 건조 제제.
  28. 제27항에 따르는 동결 건조 제제를 용해한 것인 수성 제제.
  29. (9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염을 포함하는 수용액을 약산성 상태로 조정한 다음, 동결 건조처리함으로써 제조됨을 특징으로 하는, 제27항에 따르는 동결 건조 제제의 제조방법.
  30. (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염을 포함하는 수용액을 약산성 상태로 조정한 다음, 동결 건조처리함으로써 제조됨을 특징으로 하는, 제27항에 따르는 동결 건조 제제의 제조방법.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서,
    (1) 당 및/또는 당 알콜을 물에 용해시킨 수용액을 제조하는 공정,
    (2) (9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염을 용해시키는 공정,
    (3) pH 조정물질을 사용하여 약산성 상태로 조정하는 공정 및
    (4) 여과 멸균후, 바이알에 분주하며 동결 건조하는 공정을 포함하는 제조방법.
  32. 제29항 또는 제30항에 있어서,
    (1) 당 및/또는 당 알콜을 물에 용해시킨 수용액을 제조하는 공정,
    (2) (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염을 용해시키는 공정,
    (3) pH 조정물질을 사용하여 약산성 상태로 조정하는 공정 및
    (4) 여과 멸균후, 바이알에 분주하며 동결 건조하는 공정을 포함하는 제조방법.
  33. 제29항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 있어서,
    (1) 말토스를 물에 용해시킨 수용액을 제조하는 공정,
    (2) (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 메탄설폰산염을 용해시키는 공정,
    (3) pH 조정물질을 사용하여 pH 3.5 내지 5.0으로 조정하는 공정 및
    (4) 여과 멸균후, 바이알에 분주하며 동결 건조하는 공정을 포함하는 제조방법.
  34. 제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 따르는 의약 조성물, 제27항에 따르는 동결 건조 제제 또는 제28항에 따르는 수성 제제를 수득하기 위한, (9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 또는 이의 염의 용도.
  35. 제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 따르는 의약 조성물, 제27항에 따르는 동결 건조 제제 또는 제28항에 따르는 수성 제제를 수득하기 위한, (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 메탄설폰산염의 용도.
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