CN102133199B - 注射用多索茶碱冻干制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种注射用多索茶碱冻干制剂，包括多索茶碱和甘露醇，其特征在于：所述多索茶碱冻干制剂在冻干之前用15％～20％乙醇溶液溶解，其中多索茶碱∶甘露醇∶乙醇溶液的比例为1～3∶0.5～1.5∶30～80。该冻干制剂处方简单，只包括多索茶碱，支架剂甘露醇和溶剂乙醇溶液，最终冻干制剂中只包括多索茶碱和甘露醇，安全性高；甘露醇用量只有多索茶碱用量的一半，节约了生产成本；最终冻干制剂复溶，成型，澄清度均好。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种支气管扩张剂药物，具体涉及一种注射用多索茶碱冻干制剂及其制备方法。
背景技术
中国专利CN200310111624.2公开了一种多索茶碱冻干粉针制剂及其制备方法，其中含有多索茶碱0.05～0.5g，并至少含有一种药学上可接受的赋形剂、pH调节剂、抗氧剂、稳定剂等，并且以在容器中以单位剂量形式提供。该专利采用常温用水做溶剂溶解多索茶碱，所需水的用量过大，一般每克多索茶碱溶解需100～200ml水，导致多索茶碱冻干过程中需要挥干的水量大，浪费了成本，并且该专利处方中成份过多，带来安全隐患。
中国专利CN200410019627.8公开了一种冷冻干燥法制取的注射用多索茶碱，该注射用多索茶碱，含有多索茶碱和赋形剂，其比例为：1∶1～1∶10；所述的赋形剂为甘露醇，乳糖、葡萄糖、蔗糖。该专利中赋形剂用量大，至少为多索茶碱用量的1倍。
中国专利CN200410020560.X公开了一种注射用多索茶碱冻干粉针剂，其pH值在3.0-6.0之间。组成包括多索茶碱、冻干粉针赋形剂和pH值调节剂，重量份数为多索茶碱1份，赋形剂0.1-5份，选自下列赋形剂中的一个或几个：甘露醇、葡萄糖、乳糖、右旋糖酐、蔗糖、水解明胶、甘氨酸、甘氨酸钠。pH值调节剂选自下列中的一种或几种：二乙胺、乙二胺、烟酰胺、乙酰胺、丙二醇、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙胺、盐酸、硫酸、醋酸、磷酸、乳酸、枸橼酸、酒石酸、马来酸、硼酸、醋酐、甘氨酸、缬氨酸、天冬氨酸、精氨酸。该专利采用常温用水做溶剂溶解多索茶碱，所需水的用量过大，一般每克多索茶碱溶解需100～200ml水，导致多索茶碱冻干过程中需要挥干的水量大，浪费了成本。
中国专利CN200510071118.4公开了一种用于治疗哮喘药物多索茶碱及其冻干粉针制剂及其制备方法。该冻干粉针稳定性好，含有药物活性成分多索茶碱与药物可接受的增溶剂与赋形剂组成，其中所述增溶剂可以选自甲磺酸、马来酸、甘氨酸、枸橼酸、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、谷氨酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一种或者多种，优选枸橼酸；其中所述赋形剂可以选自甘露醇、右旋糖酐、环糊精、可溶性淀粉中的一种或者多种，优选甘露醇。该专利处方中含有增溶剂，给注射用药带来安全隐患。
中国专利CN201010270120.5公开了一种小体积多索茶碱冻干粉针的制备方法，其方法为：取处方量的多索茶碱和辅料，加入80℃～99℃的注射用水制成浓配液，充分搅拌使溶解，加活性炭搅拌均匀，加热煮沸，过滤，滤液补入剩余配制量的80℃～99℃的注射用水稀配成的稀配液，持续保持温度不低于80℃，充分搅拌，精滤，继续保温不低于80℃，灌装到20ml安瓶，冻干，压塞即得。该专利的技术方案需要专门的保温设备，增加了工艺的复杂程度及生产成本，并且辅料用量过大。
发明内容
本发明的目的是提供一种注射用多索茶碱冻干制剂，包括多索茶碱和甘露醇，所述多索茶碱冻干制剂在冻干之前用15％～20％乙醇溶液溶解，其中多索茶碱∶甘露醇∶乙醇溶液的比例为1～3∶0.5～1.5∶30～80。
该冻干制剂处方简单，只包括多索茶碱，支架剂甘露醇和溶剂乙醇溶液，最终冻干制剂中只包括多索茶碱和甘露醇，安全性高；甘露醇用量只有多索茶碱用量的一半，节约了生产成本；最终冻干制剂复溶，成型，澄清度均好。
所述多索茶碱∶甘露醇∶乙醇溶液的比例优选为1∶0.5∶30。
所述多索茶碱∶甘露醇∶乙醇溶液的比例优选为3∶1.5∶80。
本发明的目的还提供一种多索茶碱冻干制剂的制备方法，其包括如下步骤：
(1)称取多索茶碱和甘露醇，加乙醇溶液搅拌溶解，加入药液量0.1％活性炭，搅拌30分钟，压滤除去活性炭；
(2)用0.1mol/L盐酸或氢氧化钠将溶液pH值调至4.6～6.5；
(3)将药液通过0.22um孔径的过滤器进行除菌过滤，将3ml～8ml灌装到8ml～25ml西林瓶中，冻干，压塞即得；
所述冻干过程预冻：箱内温度降至-40℃，保持2～4小时；升华：将冷凝器温度升至-5℃，抽真空升华干燥12～18小时；二次干燥：水份大部分升华后，提高板层温度，产品进入二次干燥阶段，40℃干燥6～8小时。
该制备方法中每个制剂单位需要挥干的溶液量只有3ml～8ml，盛装溶液的容器体积只需要8ml～25ml，节约了包装材料。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中的辅料可以用药学上可接受的同类辅料替换，或者减少、增加。
实施例1
1、处方：
2、工艺步骤：
(1)精确称取处方量的多索茶碱和甘露醇，加15％乙醇溶液搅拌溶解原辅料，加入药液量0.1％针用活性炭，搅拌30分钟，压滤除去活性炭；
(2)用0.1mol/L盐酸或氢氧化钠将溶液pH值调至4.6～6.5；
(3)将药液通过0.22um孔径的过滤器进行除菌过滤，将3ml灌装到8ml西林瓶中，冻干，压塞即得。
所述冻干过程预冻：箱内温度降至-40℃，保持2小时；升华：将冷凝器温度升至-5℃，抽真空升华干燥12小时；二次干燥：水份大部分升华后，提高板层温度，产品进入二次干燥阶段，40℃干燥6小时。
实施例2
1、处方：
2、工艺步骤：
(1)精确称取处方量的多索茶碱和甘露醇，加20％乙醇溶液搅拌溶解原辅料，加入药液量0.1％针用活性炭，搅拌30分钟，压滤除去活性炭；
(2)用0.1mol/L盐酸或氢氧化钠将溶液pH值调至4.6～6.5；
(3)将药液通过0.22um孔径的过滤器进行除菌过滤，将8ml灌装到25ml西林瓶中，冻干，压塞即得。
所述冻干过程预冻：箱内温度降至-40℃，保持4小时；升华：将冷凝器温度升至-5℃，抽真空升华干燥18小时；二次干燥：水份大部分升华后，提高板层温度，产品进入二次干燥阶段，40℃干燥8小时。
对比例处方如下：
上述对比例工艺参照实施例1，对比例规格：0.1g，注意工艺步骤3中，灌装到西林瓶中的液体量按照规格折算，比如对比例2，将4.5ml灌装到8ml西林瓶中。
对成品的复溶，成型，澄清度进行比较
| 处方 | 复溶 | 成型 | 澄清度 |
| 实施例1 | +++ | +++ | +++ |
| 实施例2 | +++ | +++ | +++ |
| 对比例1 | ++ | ++ | + |
| 对比例2 | ++ | ++ | + |
| 对比例3 | ++ | + | +++ |
| 对比例4 | ++ | + | +++ |
注：+表示“差” ++表示“较好” +++表示“好”
加速试验
考察样品(实施例1、实施例2)经过加速(条件：40℃±2℃、RH75％±5％)6个月的考察，考察结果如下：
考察结果显示：结果6个月的加速试验考察，各项指标均无显著变化。
Claims (2)
1.一种注射用多索茶碱冻干制剂，其处方组成如下：
处方：
多索茶碱 100g
甘露醇 50g
加15％乙醇溶液至 3000ml
其工艺步骤如下：
(1)精确称取处方量的多索茶碱和甘露醇，加15％乙醇溶液搅拌溶解原辅料，加入药液量0.1％针用活性炭，搅拌30分钟，压滤除去活性炭；
(2)用0.1mol/L盐酸或氢氧化钠将溶液pH值调至4.6～6.5；
(3)将药液通过0.22μm孔径的过滤器进行除菌过滤，将3ml灌装到8ml西林瓶中，冻干，压塞即得；
所述冻干过程预冻：箱内温度降至-40℃，保持2小时；升华：将冷凝器温度升至-5℃，抽真空升华干燥12小时；二次干燥：水份大部分升华后，提高板层温度，产品进入二次干燥阶段，40℃干燥6小时。
2.一种注射用多索茶碱冻干制剂，其处方组成如下：
处方：
多索茶碱 300g
甘露醇 150g
加20％乙醇溶液至 8000ml
其工艺步骤如下：
(1)精确称取处方量的多索茶碱和甘露醇，加20％乙醇溶液搅拌溶解原辅料，加入药液量0.1％针用活性炭，搅拌30分钟，压滤除去活性炭；
(2)用0.1mol/L盐酸或氢氧化钠将溶液pH值调至4.6～6.5；
(3)将药液通过0.22μm孔径的过滤器进行除菌过滤，将8ml灌装到25ml西林瓶中，冻干，压塞即得；
所述冻干过程预冻：箱内温度降至-40℃，保持4小时；升华：将冷凝器温度升至-5℃，抽真空升华干燥18小时；二次干燥：水份大部分升华后，提高板层温度，产品进入二次干燥阶段，40℃干燥8小时。
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