CN113842366B - 一种注射用多索茶碱及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种注射用多索茶碱的制备方法，按重量份计，以15‑20份多索茶碱、1‑3份羟丙基‑β‑环糊精、5‑9份氯化钠和100‑150份注射用水为原料，制得注射用多索茶碱。本发明中原料科学配比，结合本发明特定的制备工艺，调控晶型结构，使制得的注射用多索茶碱具有稳定性好、复溶效果好等优点。

Description

一种注射用多索茶碱及其制备方法
技术领域
本发明涉及多索茶碱领域，特别涉及一种注射用多索茶碱及其制备方法。
背景技术
多索茶碱是甲基黄嘌呤的衍生物，其化学名是1，3-二甲基-7-(1，3-二氧环戊基-2-基)甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮，是一种支气管扩张剂，可直接作用于支气管，通过抑制平滑肌细胞内的磷酸二酯酶，松弛平滑肌，从而达到抑制哮喘的作用。
市面上常将多索茶碱制成注射液、多索茶碱片等方式进行售卖和使用，例如：CN201210302032.8一种供注射用的多索茶碱药物组合物，由多索茶碱、丙二醇、甘露醇组成，该发明通过原料的复配，提高制剂对光的稳定性；CN102133199B注射用多索茶碱冻干制剂及其制备方法，该发明多索茶碱冻干制剂在冻干之前用15％～20％乙醇溶液溶解，其中多索茶碱∶甘露醇∶乙醇溶液的比例为1～3∶0.5～1.5∶30～80，该发明解决了冻干制剂的复溶问题。上述专利都没有提出通过控制制备工艺来制得一种稳定性好、复溶效果好的注射用多索茶碱。
发明内容
鉴以此，本发明提出一种注射用多索茶碱的制备方法，解决上述问题。
本发明的技术方案是这样实现的：
一种注射用多索茶碱，按重量份计，包括以下原料：15-20份多索茶碱、1-3份羟丙基-β-环糊精、5-9份氯化钠和100-150份注射用水。
进一步的，注射用多索茶碱的制备方法包括以下步骤：
(1)将注射用水加热至60-65℃，依次加入氯化钠、羟丙基-β-环糊精和多索茶碱，搅拌溶解，制得多索茶碱混合液。
(2)使用枸橼酸溶液调节pH值至6-6.7，制得多索茶碱药液。
(3)使用活性炭和滤膜过滤，制得过滤后的多索茶碱。
(4)将过滤后的多索茶碱药液，进行分装，冻干，制得注射用多索茶碱。
本发明的制备方法通过调节注射用水的温度，不仅促进羟丙基-β-环糊精的溶解，而且能使多索茶碱药液混合均匀
进一步的，所述冻干包括以下步骤：
S1、预冻：将冻干箱温度降至-35～-38℃，保温20-40min，升温至-20～-16℃，保温2-3h，再调节温度至-35～-38℃，保温1-3h，制得预冻后的多索茶碱。
S2、升华：将预冻后的多索茶碱进行分段升温，第一次升温至0-3℃，保温5-7h，第二次升温至20-25℃，保温1-2h，制得升华后的多索茶碱。
S3、干燥：将升华后的多索茶碱升温至40-45℃，保温3-5h。
进一步的，步骤(2)中，所述枸橼酸浓度为0.1-0.5mg/mL。
进一步的，步骤(3)中，所述使用活性炭和滤膜过滤为加入多索茶碱药液总重量的0.1-0.5％的活性炭，搅拌20-30min，控制多索茶碱药液温度为60-65℃，搅拌结束，静置30-40min，使用0.45μm微孔滤膜进行粗滤、再使用0.3μm微孔滤膜进行精滤。
进一步的，步骤S1中，所述预冻为将冻干箱温度以0.9-1.3℃/min的降温速率降至-35～-38℃，保温20-40min，以0.3-0.5℃/min的升温速率升温至-20～-16℃，保温2-3h，再以3-5℃/min的降温速率调节温度至-35～-38℃，保温1-3h，制得预冻后的多索茶碱。
进一步的，步骤S2中，所述冻干箱中的真空度为6-8pa。
进一步的，步骤S2中，所述升华为将预冻后的多索茶碱进行分段升温，第一次升温以0.4-0.6℃/min的升温速率升温至0-3℃，保温5-7h，第二次升温以1-3℃/min的升温速率升温至20-25℃，保温1-2h，制得升华后的多索茶碱。
进一步的，步骤S3中，所述干燥为将升华后的多索茶碱以0.2-0.4℃/min的升温速率升温至40-45℃，保温3-5h。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明以15-20份多索茶碱、1-3份羟丙基-β-环糊精、5-9份氯化钠和100-150份注射用水为原料制得注射用多索茶碱，科学复配，发挥各原料间的协同增效的作用，本发明添加羟丙基-β-环糊精和多索茶碱形成包合化合物，氯化钠作为支架剂，本发明中以注射用水为溶剂，由于不同浓度的溶液经过冻干所制得的成品稳定性也并非相同，本发明处方中的用水量根据物料的性质进行添加，进一步提高了多索茶碱的溶解性和稳定性。
本发明的冻干工艺有助于注射用多索茶碱形成易溶解、性质稳定的晶格结构，通过在预冻阶段使用升温-降温-升温和不同的升、降温速率等方式不仅制得一种易溶解、性质稳定的多索茶碱晶体结构，而且有助于提高多索茶碱的升华效率；多索茶碱升华阶段采用分段式升温，提高去除水分效率。
具体实施方式
为了更好理解本发明技术内容，下面提供具体实施例，对本发明做进一步的说明。
本发明实施例所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
本发明实施例所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1注射用多索茶碱的制备方法
(1)按重量份计，称取以下原料：18份多索茶碱、2份羟丙基-β-环糊精、7份氯化钠和125份注射用水，备用。
(2)将注射用水加热至63℃，依次加入氯化钠、羟丙基-β-环糊精和多索茶碱，搅拌25min，制得多索茶碱混合液。
(3)使用浓度为0.3mg/m的枸橼酸溶液调节多索茶碱混合液pH值至6.5，制得多索茶碱药液。
(4)在多索茶碱药液中加入多索茶碱药液总重量的0.3％的活性炭，搅拌25min，控制多索茶碱药液温度为63℃，搅拌结束，静置35min，使用0.45μm微孔滤膜进行粗滤、再使用0.3μm微孔滤膜进行精滤，制得过滤后的多索茶碱药液。
(5)将过滤后的多索茶碱药液分装，将分装后的多索茶碱药液放入冻干箱中，冻干箱温度以1.1℃/min的降温速率降至-37℃，保温30min，以0.4℃/min的升温速率升温至-18℃，保温2.5h，再以4℃/min的降温速率调节温度至-37℃，保温2h，制得预冻后的多索茶碱。
(6)将预冻后的多索茶碱进行分段升温，第一次升温以0.5℃/min的升温速率升温至1℃，保温6h，第二次升温以2℃/min的升温速率升温至23℃，保温1.5h，制得升华后的多索茶碱。
(7)将升华后的多索茶碱以0.3℃/min的升温速率升温至43℃，保温4h。
实施例2注射用多索茶碱的制备方法
(1)按重量份计，称取以下原料：15份多索茶碱、1份羟丙基-β-环糊精、5份氯化钠和100份注射用水，备用。
(2)将注射用水加热至60℃，依次加入氯化钠、羟丙基-β-环糊精和多索茶碱，搅拌20min，制得多索茶碱混合液。
(3)使用浓度为0.1mg/m的枸橼酸溶液调节多索茶碱混合液pH值至6.0，制得多索茶碱药液。
(4)在多索茶碱药液中加入多索茶碱药液总重量的0.1％的活性炭，搅拌20min，控制多索茶碱药液温度为60℃，搅拌结束，静置30min，使用0.45μm微孔滤膜进行粗滤、再使用0.3μm微孔滤膜进行精滤，制得过滤后的多索茶碱药液。
(5)将过滤后的多索茶碱药液分装，将分装后的多索茶碱药液放入冻干箱中，冻干箱温度以0.9℃/min的降温速率降至-35℃，保温20min，以0.3℃/min的升温速率升温至-20℃，保温2h，再以3℃/min的降温速率调节温度至-35℃，保温1h，制得预冻后的多索茶碱。
(6)将预冻后的多索茶碱进行分段升温，第一次升温以0.4℃/min的升温速率升温至0℃，保温5h，第二次升温以1℃/min的升温速率升温至20℃，保温1h，制得升华后的多索茶碱。
(7)将升华后的多索茶碱以0.2℃/min的升温速率升温至40℃，保温3h。
实施例3注射用多索茶碱的制备方法
(1)按重量份计，称取以下原料：20份多索茶碱、3份羟丙基-β-环糊精、9份氯化钠和150份注射用水，备用。
(2)将注射用水加热至65℃，依次加入氯化钠、羟丙基-β-环糊精和多索茶碱，搅拌30min，制得多索茶碱混合液。
(3)使用浓度为0.5mg/m的枸橼酸溶液调节多索茶碱混合液pH值至6.7，制得多索茶碱药液。
(4)在多索茶碱药液中加入多索茶碱药液总重量的0.5％的活性炭，搅拌30min，控制多索茶碱药液温度为65℃，搅拌结束，静置40min，使用0.45μm微孔滤膜进行粗滤、再使用0.3μm微孔滤膜进行精滤，制得过滤后的多索茶碱药液。
(5)将过滤后的多索茶碱药液分装，将分装后的多索茶碱药液放入冻干箱中，冻干箱温度以1.3℃/min的降温速率降至-38℃，保温40min，以0.5℃/min的升温速率升温至-16℃，保温3h，再以5℃/min的降温速率调节温度至-38℃，保温3h，制得预冻后的多索茶碱。
(6)将预冻后的多索茶碱进行分段升温，第一次升温以0.6℃/min的升温速率升温至3℃，保温7h，第二次升温以3℃/min的升温速率升温至25℃，保温2h，制得升华后的多索茶碱。
(7)将升华后的多索茶碱以0.4℃/min的升温速率升温至45℃，保温5h。
实施例4注射用多索茶碱的制备方法
在实施例1的基础上，调整步骤(1)中注射用水的温度，具体为：将注射用水加热至85℃，依次加入氯化钠、羟丙基-β-环糊精和多索茶碱，搅拌20-30min，制得多索茶碱混合液。
实施例5注射用多索茶碱的制备方法
在实施例1的基础上，调整步骤(4)中多索茶碱药液温度，具体为：在多索茶碱药液中加入多索茶碱药液总重量的0.3％的活性炭，搅拌25min，控制多索茶碱药液温度为70℃，搅拌结束，静置35min，使用0.45μm微孔滤膜进行粗滤、再使用0.3μm微孔滤膜进行精滤，制得过滤后的多索茶碱药液。
对比例1
在实施例1的基础上，调整步骤(1)中原料的配比，具体为：按重量份计，称取以下原料：25份多索茶碱、2份羟丙基-β-环糊精、10份氯化钠和125份注射用水，备用。
对比例2
在实施例1的基础上，调整步骤(5)中的冻干工艺步骤参数，具体为：
将过滤后的多索茶碱药液分装，将分装后的多索茶碱药液放入冻干箱中，冻干箱温度以1.1℃/min的降温速率降至-37℃，保温5h，制得预冻后的多索茶碱。
试验例1
将实施例和对比例制得的注射用多索茶碱参照《中国药典》二部(2020年版)检测含量、有关物质、pH值、溶液的澄清度与颜色。复溶试验为使用针管注入与冻干质量等体积的注射用水，记录时间和现象。实验结果参见下表：
表1 0天注射用多索茶碱含量、有关物质、pH值、溶液的澄清度与颜色和实验结果
名称 含量(％) 有关物质(％) pH 澄清度和颜色
实施例1 100.3 0.066 6.5 澄清无色
实施例2 100.1 0.063 6.0 澄清无色
实施例3 99.9 0.068 6.7 澄清无色
实施例4 99.9 0.091 6.3 澄清无色
实施例5 100.4 0.093 6.2 澄清无色
对比例1 100.2 0.087 6.5 澄清无色
对比例2 99.8 0.088 6.5 澄清无色
表2 复溶时间和复溶现象
Figure BDA0003328413260000061
Figure BDA0003328413260000071
实验结果表明，实施例1-3和对比例1-4制得的注射用多索茶碱在0天时，含量、有关物质、pH值和溶液的澄清度与颜色无明显区别。实施例4调整注射用水温度和实施例5多索茶碱药液温度导致成品稳定性变差，在步骤(4)中，加入活性炭反应结束后，静置过程中有晶体析出，加入与冻干体积相等的注射用水进行溶解，冻干粉未能全部溶解，溶液表面有絮状物。对比例2中调整预冻工艺参数，溶解效果变差，溶解时间延长。多索茶碱药液经过冻干后，由多晶型结构组成，不同的晶型晶格能也不一样，导致药物的溶解度也不一样，本发明中通过调整冻干工艺，制得一种易溶解，性质稳定的注射用多索茶碱。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种注射用多索茶碱的制备方法，其特征在于，按重量份计，包括以下原料：15-20份多索茶碱、1-3份羟丙基-β-环糊精、5-9份氯化钠和100-150份注射用水；
注射用多索茶碱的制备方法包括以下步骤：
（1）将注射用水加热至60-65℃，依次加入氯化钠、羟丙基-β-环糊精和多索茶碱，搅拌溶解，制得多索茶碱混合液；
（2）使用枸橼酸溶液调节pH值至6-6.7，制得多索茶碱药液；
（3）使用活性炭和滤膜过滤，制得过滤后的多索茶碱；所述使用活性炭和滤膜过滤为加入多索茶碱药液总重量的0.1-0.5%的活性炭，搅拌20-30min，控制多索茶碱药液温度为60-65℃，搅拌结束，静置30-40min，使用0.45μm微孔滤膜进行粗滤、再使用0.3μm微孔滤膜进行精滤；
（4）将过滤后的多索茶碱药液，进行分装，冻干，制得注射用多索茶碱；
所述冻干包括以下步骤；
S1、预冻：所述预冻为将冻干箱温度以0.9-1.3℃/min的降温速率降至-35~-38℃，保温20-40min，以0.3-0.5℃/min的升温速率升温至-20~-16℃，保温2-3h，再以3-5℃/min的降温速率调节温度至-35~-38℃，保温1-3h，制得预冻后的多索茶碱；
S2、升华：将预冻后的多索茶碱进行分段升温，第一次升温以0.4-0.6℃/min的升温速率升温至0-3℃，保温5-7h，第二次升温以1-3℃/min的升温速率升温至20-25℃，保温1-2h，制得升华后的多索茶碱；
S3、干燥：所述干燥为将升华后的多索茶碱以0.2-0.4℃/min的升温速率升温至40-45℃，保温3-5h。
2.如权利要求1所述的注射用多索茶碱的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述枸橼酸浓度为0.1-0.5mg/mL。
3.如权利要求1所述的注射用多索茶碱的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述冻干箱中的真空度为6-8pa。
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