RU2006121341A - Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина - Google Patents

Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина Download PDF

Info

Publication number
RU2006121341A
RU2006121341A RU2006121341/04A RU2006121341A RU2006121341A RU 2006121341 A RU2006121341 A RU 2006121341A RU 2006121341/04 A RU2006121341/04 A RU 2006121341/04A RU 2006121341 A RU2006121341 A RU 2006121341A RU 2006121341 A RU2006121341 A RU 2006121341A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
crystalline
erythro
temperature
dihydrochloride
tetrahydrobiopterin
Prior art date
Application number
RU2006121341/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2434870C2 (ru
Inventor
Рудольф МОЗЕР (CH)
Рудольф Мозер
Виола ГРЕН (CH)
Виола ГРЕН
Томас ЭГГЕР (CH)
Томас ЭГГЕР
Фритц БЛАТТЕР (CH)
Фритц Блаттер
Original Assignee
Мерк Эпрова Аг (Ch)
Мерк Эпрова Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34748739&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2006121341(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Мерк Эпрова Аг (Ch), Мерк Эпрова Аг filed Critical Мерк Эпрова Аг (Ch)
Publication of RU2006121341A publication Critical patent/RU2006121341A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2434870C2 publication Critical patent/RU2434870C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
    • C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Claims (27)

1. Кристаллическая форма дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина, которая имеет характеристическую рентгенограмму дифракционных полос на порошке с характеристическими пиками, выраженными в значениях d (Е):
для формы А, которая представляет собой кристаллический полиморф:
15,5 (vs), 12,0 (m), 4,89 (m), 3,70 (s), 3,33 (s), 3,26 (s), 3,18 (m); или для формы F, которая представляет собой кристаллический полиморф:
17,1 (vs), 4,92 (m), 4,68 (m), 3,49 (s), 3,46 (vs), 3,39 (s), 3,21 (m), 3,19 (m); или для формы J, которая представляет собой кристаллический полиморф:
14,6 (m), 3,29 (vs), 3,21 (vs); или для формы К, которая представляет собой кристаллический полиморф:
14,0 (s), 6,6 (w), 4,73 (m), 4,64 (m), 3,54 (m), 3,49 (vs), 3,39 (m), 3,33 (vs), 3,13 (s), 3,10 (m), 3,05 (m), 3,01 (m), 2,99 (m), 2,90 (m); или для формы С, которая представляет собой кристаллический гидрат:
13,9 (vs), 8,8 (m), 6,8 (m), 6,05 (m), 4,25 (m), 4,00 (m), 3,88 (m), 3,80 (m), 3,59 (s), 3,50 (m), 3,44 (m), 3,26 (s), 3,19 (vs), 3,17 (s), 3,11 (m), 2,97 (m), 2,93 (vs); или для формы D, которая представляет собой кристаллический гидрат:
8,6 (s), 5,56 (m), 4,99 (m), 4,67 (s), 4,32 (m), 3,93 (vs), 3,17 (m), 3,05 (s), 2,88 (m), 2,79 (m); или для формы Е, которая представляет собой кристаллический гидрат:
15,4 (s), 4,87 (w), 3,69 (m), 3,33 (s), 3,26 (vs), 3,08 (m), 2,95 (m), 2,87 (m); или для формы Н, которая представляет собой кристаллический гидрат:
15,8 (vs), 3,87 (m), 3,60 (m), 3,27 (m), 3,21 (m), 2,96 (m), 2,89 (m), 2,67 (m); или для формы О, которая представляет собой кристаллический гидрат:
8,8 (m), 6,3 (m), 5,65 (m), 5,06 (m), 4,00 (m), 3,88 (m), 3,69 (s), 3,64 (s), 3,52 (vs), 3,49 (s), 3,46 (s), 3,42 (s), 3,32 (m), 3,27 (m), 3,23 (s), 3,18 (s), 3,15 (vs), 3,12 (m), 3,04 (vs); или для формы G, которая представляет собой кристаллический этанольный сольват:
14,5 (vs), 7,0 (w), 4,41 (w), 3,63 (m), 3,57 (m), 3,49 (w), 3,41 (m), 3,26 (m), 3,17 (m), 3,07 (m), 2,97 (m), 2,95 (m), 2,87 (w), 2,61 (w); или для формы I, которая представляет собой кристаллический сольват уксусной кислоты:
14,5 (m), 3,67 (vs), 3,61 (m), 3,44 (m), 3,11 (s), 3,00 (m); или для формы L, которая представляет собой кристаллический смешанный этанольный сольват/гидрат:
14,1 (vs), 10,4 (w), 6,9 (w), 6,5 (w), 6,1 (w), 4,71 (w), 3,46 (m), 3,36 (m), 2,82 (w); или для формы M, которая представляет собой кристаллический этанольный сольват:
18,9 (s), 6,4 (m), 3,22 (vs); или для формы N, которая представляет собой кристаллический полиморф:
19,5 (m), 6,7 (w), 3,56 (m), 3,33 (vs), 3,15 (w).
2. Кристаллическая форма дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в соответствии с п.1, которая имеет характеристическую рентгенограмму дифракционных полос на порошке с характеристическими пиками, выраженными в значениях d (Е)
для формы А: 15,5 (vs), 12,0 (m), 6,7 (m), 6,5 (m), 6,3 (w), 6,1 (w), 5,96 (w), 5,49 (m), 4,89 (m), 3,79 (m), 3,70 (s), 3,48 (m), 3,45 (m), 3,33 (s), 3,26 (s), 3,22 (m), 3,18 (m), 3,08 (m), 3,02 (w), 2,95 (w), 2,87 (m), 2,79 (w), 2,70 (w); или для формы F: 17,1 (vs), 12,1 (w), 8,6 (w), 7,0 (w), 6,5 (w), 6,4 (w), 5,92 (w), 5,72 (w), 5,11 (w), 4,92 (m), 4,86 (w), 4,68 (m), 4,41 (w), 4,12 (w), 3,88 (w), 3,83 (w), 3,70 (m), 3,64 (w), 3,55 (m), 3,49 (s), 3,46 (vs), 3,39 (s), 3,33 (m), 3,31 (m), 3,27 (m), 3,21 (m), 3,19 (m), 3,09 (m), 3,02 (m), 2,96 (m); или для формы J: 14,6 (m), 6,6 (w), 6,4 (w), 5,47 (w), 4,84 (w), 3,29 (vs), 3,21 (vs); или для формы К: 14,0 (s), 9,4 (w), 6,6 (w), 6,4 (w), 6,3 (w), 6,1 (w), 6,0 (w), 5,66 (w), 5,33 (w), 5,13 (vw), 4,73 (m), 4,64 (m), 4,48 (w), 4,32 (vw), 4,22 (w), 4,08 (w), 3,88 (w), 3,79 (w), 3,54 (m), 3,49 (vs), 3,39 (m), 3,33 (vs), 3,13 (s), 3,10 (m), 3,05 (m), 3,01 (m), 2,99 (m), 2,90 (m); или для формы С: 18,2 (m), 15,4 (w), 13,9 (vs), 10,4 (w), 9,6 (w), 9,1 (w), 8,8 (m), 8,2 (w), 8,0 (w), 6,8 (m), 6,5 (w), 6,05 (m), 5,77 (w), 5,64 (w), 5,44 (w), 5,19 (w), 4,89 (w), 4,76 (w), 4,70 (w), 4,41 (w), 4,25 (m), 4,00 (m), 3,88 (m), 3,80 (m), 3,59 (s), 3,50 (m), 3,44 (m), 3,37 (m), 3,26 (s), 3,19 (vs), 3,17 (s), 3,11 (m), 3,06 (m), 3,02 (m), 2,97 (vs), 2,93 (m), 2,89 (m), 2,83 (m), 2,43 (m); или для формы D: 8,6 (s), 6,8 (w), 5,56 (m), 4,99 (m), 4,67 (s), 4,32 (m), 3,93 (vs), 3,88 (w), 3,64 (w), 3,41 (w), 3,25 (w), 3,17 (m), 3,05 (s), 2,94 (w), 2,92 (w), 2,88 (m), 2,85 (w), 2,80 (w), 2,79 (m), 2,68 (w), 2,65 (w), 2,52 (vw), 2,35 (w), 2,34 (w), 2,30 (w), 2,29 (w); или для формы Е: 15,4 (s), 6,6 (w), 6,5 (w), 5,95 (vw), 5,61 (vw), 5,48 (w), 5,24 (w), 4,87 (w), 4,50 (vw), 4,27 (w), 3,94 (w), 3,78 (w), 3,69 (m), 3,60 (w), 3,33 (s), 3,26 (vs), 3,16 (w), 3,08 (m), 2,98 (w), 2,95 (m), 2,91 (w), 2,87 (m), 2,79 (w), 2,74 (w), 2,69 (w), 2,62 (w); или для формы Н: 15,8 (vs), 10,3 (w), 8,0 (w), 6,6 (w), 6,07 (w), 4,81 (w), 4,30 (w), 3,87 (m), 3,60 (m), 3,27 (m), 3,21 (m), 3,13 (w), 3,05 (w), 2,96 (m), 2,89 (m), 2,82 (w), 2,67 (m); или для формы О: 15,9 (w), 14,0 (w), 12,0 (w), 8,8 (m), 7,0 (w), 6,5 (w), 6,3 (m), 6,00 (w), 5,75 (w), 5,65 (m), 5,06 (m), 4,98 (m), 4,92 (m), 4,84 (w), 4,77 (w), 4,42 (w), 4,33 (w), 4,00 (m), 3,88 (m), 3,78 (w), 3,69 (s), 3,64 (s), 3,52 (vs), 3,49 (s), 3,46 (s), 3,42 (s), 3,32 (m), 3,27 (m), 3,23 (s), 3,18 (s), 3,15 (vs), 3,12 (m), 3,04 (vs), 2,95 (m), 2,81 (s), 2,72 (m), 2,67 (m), 2,61 (m); или для формы G: 14,5 (vs), 10,9 (w), 9,8 (w), 7,0 (w), 6,3 (w), 5,74 (w), 5,24 (vw), 5,04 (vw), 4,79 (w), 4,41 (w), 4,02 (w), 3,86 (w), 3,77 (w), 3,69 (w), 3,63 (m), 3,57 (m), 3,49 (m), 3,41 (m), 3,26 (m), 3,17 (m), 3,07 (m), 2,97 (m), 2,95 (m), 2,87 (w), 2,61 (w); или для формы I: 14,5 (m), 14,0 (w), 11,0 (w), 7,0 (vw), 6,9 (vw), 6,2 (vw), 5,30 (w), 4,79 (w), 4,44 (w), 4,29 (w), 4,20 (vw), 4,02 (w), 3,84 (w), 3,80 (w), 3,67 (vs), 3,61 (m), 3,56 (w), 3,44 (m), 3,27 (w), 3,19 (w), 3,11 (s), 3,00 (m), 2,94 (w), 2,87 (w), 2,80 (w); или для формы L: 14,1 (vs), 10,4 (w), 9,5 (w), 9,0 (vw), 6,9 (w), 6,5 (w), 6,1 (w), 5,75 (w), 5,61 (w), 5,08 (w), 4,71 (w), 3,86 (w), 3,78 (w), 3,46 (m), 3,36 (m), 3,06 (w), 2,90 (w), 2,82 (w); или для формы M: 18,9 (s), 6,4 (m), 6,06 (w), 5,66 (w), 5,28 (w), 4,50 (w), 4,23 (w), 3,22 (vs); или для формы N: 19,5 (m), 9,9 (w), 6,7 (w), 5,15 (w), 4,83 (w), 3,91 (w), 3,56 (m), 3,33 (vs), 3,15 (w), 2,89 (w), 2,81 (w), 2,56 (w), 2,36 (w).
3. Кристаллическая форма дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина, которая имеет характеристическую рентгенограмму дифракционных полос на порошке
для формы А, как показано на фиг.1; или
для формы F, как показано на фиг.6; или
для формы J, как показано на фиг.10; или
для формы К, как показано на фиг.11; или
для формы С, как показано на фиг.3; или
для формы D, как показано на фиг.4; или
для формы Е, как показано на фиг.5; или
для формы H, как показано на фиг.8; или
для формы О, как показано на фиг.15; или
для формы G, как показано на фиг.7; или
для формы I, как показано на фиг.9; или
для формы L, как показано на фиг.12; или
для формы М, как показано на фиг.13; или
для формы N, как показано на фиг.14.
4. Способ получения кристаллической формы дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в соответствии с п.1,
для формы А, который включает растворение дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина при температуре окружающей среды в воде, и (1) охлаждение раствора до низкой температуры с отверждением раствора, и удаление воды при пониженном давлении, или (2) удаление воды из упомянутого водного раствора; или для формы F, который включает диспергирование частичек твердой формы А дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в неводном растворителе, который почти не растворяет дигидрохлорид (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина, ниже комнатной температуры, перемешивание суспензии на протяжении времени, достаточного для образования полиморфной формы F; или для формы J, который включает получение формы Е и удаление воды из формы Е путем вакуумной сушки формы Е при средней температуре в интервале от приблизительно 25 до 70°С; или для формы К, который включает растворение дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в смеси уксусной кислоты и спирта, содержащей незначительное количество воды и незначительное количество аскорбиновой кислоты при повышенной температуре, снижение температуры для кристаллизации дигидрохлорида, отделение осадка и высушивание выделенного осадка при повышенной температуре, необязательно, в вакууме; или для формы С, который включает суспендирование дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в нерастворителе, прибавление достаточного для образования моногидрата количества воды и перемешивание суспензии при температуре ниже температуры окружающей среды на протяжении времени, достаточного для образования моногидрата; или для формы D, который включает прибавление приблизительно при комнатной температуры концентрированных водных растворов дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина к избытку нерастворителя и перемешивание суспензии при комнатной температуре; или для формы Е, который включает прибавление концентрированного водного раствора дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина к избытку нерастворителя охлажденного до температуры от приблизительно 10 до -10°С и перемешивание суспензии при упомянутой температуре; или для формы Н, который включает растворение при температурах окружающей среды дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в смеси уксусной кислоты и воды, где количество воды несколько меньше нежели количество уксусной кислоты, прибавление нерастворителя, охлаждение полученной суспензии до температуры от -10 до 10°С и перемешивание суспензии при упомянутой температуре на протяжении некоторого времени; или для формы О, который включает выдерживание полиморфной формы F в атмосфере азота содержащей пары воды с относительной влажностью приблизительно 52% на протяжении приблизительно 24 ч; или для формы G, который включает растворение при температуре от приблизительно комнатной до температуры 75°С дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в воде или в смеси воды и этанола, охлаждение нагретого раствора до комнатной температуры и потом до 5-10°С, необязательно, прибавление этанола, необходимого для полного осаждения, перемешивание полученной суспензии при температуре от 20 до 5°С, отфильтровывание белого кристаллического твердого вещества и высушивание твердого вещества на воздухе или в атмосфере инертного газа или азота приблизительно при комнатной температуре; или для формы I, который включает растворение дигидрохлорида L-эритро-тетрагидробиоптерина в смеси уксусной кислоты и воды при повышенной температуре, прибавление к раствору дополнительного количества уксусной кислоты, охлаждение до температуры приблизительно 10°С и нагревание образовавшейся суспензии до приблизительно 15°С с последующим перемешиванием полученной суспензии на протяжении времени, достаточного для установления фазового равновесия; или для формы L, который включает суспендирование гидратированной формы Е при комнатной температуре в этаноле и перемешивание суспензии при температуре от 0 до 10°С на протяжении времени, достаточного для установления фазового равновесия; или для формы М, который включает растворение дигидрохлорида L-эритро-тетрагидробиоптерина в этаноле и упаривание раствора в атмосфере азота при температуре окружающей среды или высушивание формы G в потоке сухого азота со скоростью от приблизительно 20 до 100 мл/мин; или для формы N, который включает растворение дигидрохлорида L-эритро-тетрагидробиоптерина в смеси изопропанола и воды, прибавление изопропанола, охлаждение полученной суспензии до приблизительно 0°С, перемешивание на протяжении нескольких часов при этой температуре, фильтрование суспензии, промывание твердого остатка изопропанолом при комнатной температуре и высушивание полученного кристаллического материала при температуре окружающей среды и пониженном давлении.
5. Способ в соответствии с п.4, который включает стадию выделения упомянутой кристаллической формы.
6. Фармацевтическая композиция, которая содержит очищенную кристаллическую форму дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в соответствии с п.1, с чистотой, по крайней мере, приблизительно 98% согласно высокоэффективной жидкостной хроматографии или комбинацию более одной очищенной кристаллической формы, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, наполнитель или адъювант.
7. Фармацевтическая композиция в соответствии с п.6, которая дополнительно содержит фолат, отдельно или вместе с аргинином.
8. Фармацевтическая композиция в соответствии с п.7, в которой фолатом является фолевая кислота или тетрагидрофолат, выбираемый из тетрагидрофолевой кислоты, 5,10-метилентетрагидрофолевой кислоты, 10-формилтетрагидрофолевой кислоты, 5-формилтетрагидрофолевой кислоты или 5-метилтетрагидрофолевой кислоты, или ее полиглутамат или ее фармацевтически приемлемая соль.
9. Фармацевтическая композиция в соответствии с п.7, в которой фолат присутствует как оптически чистый диастереомер, смесь диастереомеров или рацемическая смесь и/или фармацевтически приемлемой солью является соль натрия, калия, кальция или аммония.
10. Фармацевтическая композиция в соответствии с п.6, в которой кристаллическая форма дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина имеет чистоту, по крайней мере, приблизительно 98% согласно высокоэффективной жидкостной хроматографии.
11. Способ лечения неврологического расстройства, который включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фармацевтической композиции в соответствии с п.6.
12. Фармацевтическая композиция, которая содержит очищенный кристаллический полиморф дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина, форма В, который имеет характеристическую рентгенограмму дифракционных полос на порошке со следующими характеристическими пиками, выраженными в значениях d (Е): 8,7 (vs), 5,63 (m), 4,76 (m), 4,40 (m), 4,00 (s), 3,23 (s), 3,11 (vs); или
который имеет характеристическую рентгенограмму дифракционных полос на порошке, как показано на фиг.2; и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, наполнитель или адъювант.
13. Фармацевтическая композиция, которая содержит очищенный кристаллический полиморф дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина, форма В, который имеет характеристическую рентгенограмму дифракционных полос на порошке со следующими характеристическими пиками, выраженными в значениях d (Е): 8,7 (vs), 6,9 (w), 5,90 (vw), 5,63 (m), 5,07 (m), 4,76 (m), 4,40 (m), 4,15 (w), 4,00 (s), 3,95 (m), 3,52 (m), 3,44 (w), 3,32 (m), 3,23 (s), 3,17 (w), 3,11 (vs), 3,06 (w), 2,99 (w), 2,96 (w), 2,94 (m), 2,87 (w), 2,84 (s), 2,82 (m), 2,69 (w), 2,59 (w), 2,44 (w); и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, наполнитель или адъювант.
14. Фармацевтическая композиция, которая содержит очищенный кристаллический полиморф дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина, форма В, который имеет характеристическую рентгенограмму дифракционных полос на порошке, как показано на фиг.2; и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, наполнитель или адъювант.
15. Фармацевтическая композиция, которая содержит активный ингредиент, где упомянутый активный ингредиент состоит, по существу, из очищенного кристаллического полиморфа дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина, форма В, который имеет характеристическую рентгенограмму дифракционных полос на порошке со следующими характеристическими пиками, выраженными в значениях d (Е): 8,7 (vs), 5,63 (m), 4,76 (m), 4,40 (m), 4,00 (s), 3,23 (s), 3,11 (vs); или который имеет характеристическую рентгенограмму дифракционных полос на порошке со следующими характеристическими пиками, выраженными в значениях d (Е): 8,7 (vs), 6,9 (w), 5,90 (vw), 5,63 (m), 5,07 (m), 4,76 (m), 4,40 (m), 4,15 (w), 4,00 (s), 3,95 (m), 3,52 (m), 3,44 (w), 3,32 (m), 3,23 (s), 3,17 (w), 3,11 (vs), 3,06 (w), 2,99 (w), 2,96 (w), 2,94 (m), 2,87 (w), 2,84 (s), 2,82 (m), 2,69 (w), 2,59 (w), 2,44 (w); или который имеет характеристическую рентгенограмму дифракционных полос на порошке, как показано на фиг.2; и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, наполнитель или адъювант.
16. Фармацевтическая композиция в соответствии с п.15, в которой очищенный кристаллический полиморф дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина имеет чистоту, по крайней мере, приблизительно 98% согласно высокоэффективной жидкостной хроматографии.
17. Способ получения фармацевтической композиции в соответствии с п.12, который включает (а) получение очищенного кристаллического полиморфа, форма В, дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина, имеющего чистоту, по крайней мере, приблизительно 98% согласно высокоэффективной жидкостной хроматографии, и (б) смешивание очищенного кристаллического полиморфа с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем, наполнителем или адъювантом.
18. Фармацевтическая композиция, полученная с помощью способа в соответствии с п.17.
19. Фармацевтическая композиция в соответствии с п.12, которая дополнительно содержит фолат отдельно или вместе с аргинином.
20. Способ лечения неврологического расстройства, который включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фармацевтической композиции в соответствии с п.12.
21. Способ получения кристаллического полиморфа дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина, который имеет характеристическую рентгенограмму дифракционных полос на порошке с характеристическими пиками, выраженными в значениях d (Е): 8,7 (vs), 5,63 (m), 4,76 (m), 4,40 (m), 4,00 (s), 3,23 (s), 3,11 (vs); или который имеет характеристическую рентгенограмму дифракционных полос на порошке с характеристическими пиками, выраженными в значениях d (Е): 8,7 (vs), 6,9 (w), 5,90 (vw), 5,63 (m), 5,07 (m), 4,76 (m), 4,40 (m), 4,15 (w), 4,00 (s), 3,95 (m), 3,52 (m), 3,44 (w), 3,32 (m), 3,23 (s), 3,17 (w), 3,11 (vs), 3,06 (w), 2,99 (w), 2,96 (w), 2,94 (m), 2,87 (w), 2,84 (s), 2,82 (m), 2,69 (w), 2,59 (w), 2,44 (w); или который имеет характеристическую рентгенограмму дифракционных полос на порошке, как показано на фиг.2; для формы В, где способ включает А) диспергирование твердой формы дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в растворителе, который почти не растворяет твердую форму дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина, и перемешивание полученной суспензии; или Б) растворение твердой формы дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в растворителе, охлаждение раствора и, необязательно, внесение затравки в раствор; или В) растворение твердой формы дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в растворителе, объединение полученного раствора с достаточным количеством нерастворителя с образованием суспензии и, необязательно, перемешивание, и/или охлаждение, и/или внесение затравки в раствор; и последующее выделение образовавшейся кристаллической формы В.
22. Способ в соответствии с п.21, в котором растворителем на стадии В) является вода.
23. Способ в соответствии с п.21, в котором твердая форма дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина является аморфной.
24. Способ в соответствии с п.21, в котором твердая форма дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина является кристаллический формой дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина, которая имеет характеристическую рентгенограмму дифракционных полос на порошке с характеристическими пиками, выраженными в значениях d (Е): для формы А, которая представляет собой кристаллический полиморф:
15,5 (vs), 12,0 (m), 4,89 (m), 3,70 (s), 3,33 (s), 3,26 (s), 3,18 (m); или для формы F, которая представляет собой кристаллический полиморф:
17,1 (vs), 4,92 (m), 4,68 (m), 3,49 (s), 3,46 (vs), 3,39 (s), 3,21 (m), 3,19 (m); или для формы J, которая представляет собой кристаллический полиморф:
14,6 (m), 3,29 (vs), 3,21 (vs); или для формы К, которая представляет собой кристаллический полиморф:
14,0 (s), 6,6 (w), 4,73 (m), 4,64 (m). 3,54 (m), 3,49 (vs), 3,39 (m), 3,33 (vs), 3,13 (s), 3,10 (m), 3,05 (m), 3,01 (m), 2,99 (m), 2,90 (m); или для формы С, которая представляет собой кристаллический гидрат:
13,9 (vs), 8,8 (m), 6,8 (m), 6,05 (m), 4,25 (m), 4,00 (m), 3,88 (m), 3,80 (m), 3,59 (s), 3,50 (m), 3,44 (m), 3,26 (s), 3,19 (vs), 3,17 (s), 3,11 (m), 2,97 (m), 2,93 (vs); или для формы D, которая представляет собой кристаллический гидрат:
8,6 (s), 5,56 (m), 4,99 (m), 4,67 (s), 4,32 (m), 3,93 (vs), 3,17 (m), 3,05 (s), 2,88 (m), 2,79 (m); или для формы Е, которая представляет собой кристаллический гидрат:
15,4 (s), 4,87 (w), 3,69 (m), 3,33 (s), 3,26 (vs), 3,08 (m), 2,95 (m), 2,87 (m); или для формы Н, которая представляет собой кристаллический гидрат:
15,8 (vs), 3,87 (m), 3,60 (m), 3,27 (m), 3,21 (m), 2,96 (m), 2,89 (m), 2,67 (m); или для формы О, которая представляет собой кристаллический гидрат:
8,8 (m), 6,3 (m), 5,65 (m), 5,06 (m), 4,00 (m), 3,88 (m), 3,69 (s), 3,64 (s), 3,52 (vs), 3,49 (s), 3,46 (s), 3,42 (s), 3,32 (m), 3,27 (m), 3,23 (s), 3,18 (s), 3,15 (vs), 3,12 (m), 3,04 (vs); или для формы G, которая представляет собой кристаллический этанольный сольват:
14,5 (vs), 7,0 (w), 4,41 (w), 3,63 (m), 3,57 (m), 3,49 (w), 3,41 (m), 3,26 (m), 3,17 (m), 3,07 (m), 2,97 (m), 2,95 (m), 2,87 (w), 2,61 (w); или для формы I, которая представляет собой кристаллический сольват уксусной кислоты:
14,5 (m), 3,67 (vs), 3,61 (m), 3,44 (m), 3,11 (s), 3,00 (m); или для формы L, которая представляет собой кристаллический смешанный этанольный сольват/гидрат: 14,1 (vs), 10,4 (w), 6,9 (w), 6,5 (w), 6,1 (w), 4,71 (w), 3,46 (m), 3,36 (m), 2,82 (w); или для формы М, которая представляет собой кристаллический этанольный сольват:
18,9 (s), 6,4 (m), 3,22 (vs); или для формы N, которая представляет собой кристаллический полиморф:
19,5 (m), 6,7 (w), 3,56 (m), 3,33 (vs), 3,15 (w).
25. Способ в соответствии с п.21, в котором в А) растворитель выбирают из метанола, этанола, С3 и С4 спиртов, уксусной кислоты, ацетонитрила, тетрагидрофурана, метил-т-бутилового эфира, 1,4-диоксана, С3-С6 ацетатов, метилэтилкетона, метил-С3-С5-алкилкетонов и их комбинаций; или в Б) стадию растворения проводят при температуре от приблизительно 20°С до приблизительно 70°С; и/или стадию охлаждения проводят при температуре от приблизительно -40°С до приблизительно 0°С; и/или суспензия содержит меньше чем приблизительно 5% массовых воды исходя из общей массы суспензии; и/или растворитель содержит смесь воды, уксусной кислоты и тетрагидрофурана; и/или растворитель представляет собой смесь воды, уксусной кислота и тетрагидрофурана в объемном соотношении от 1:3:2 до 1:9:4; или в В), стадию охлаждения проводят при температуре от приблизительно -40° до приблизительно 0°; и/или стадию растворения проводят при температуре от приблизительно 10° до приблизительно 40° и/или нерастворитель выбирают из группы, которая включает метанол, этанол, уксусную кислоту и их комбинации; и/или концентрация дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в растворителе составляет от приблизительно 10 до приблизительно 80 мас.%.
26. Способ в соответствии с п.25, в котором в Б) растворитель представляет собой смесь воды, уксусной кислота и тетрагидрофурана в объемном соотношении приблизительно 1:5:4; или в В) стадию растворения проводят при температуре приблизительно 23°; и/или концентрация дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в растворителе составляет от приблизительно 20 до приблизительно 60 мас.%.
27. Способ получения фармацевтической композиции, который включает получение кристаллического полиморфа дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в форме В в соответствии со способом п.21, и смешивание упомянутого кристаллического полиморфа с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем, наполнителем или адъювантом.
RU2006121341/04A 2003-11-17 2004-11-17 Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина RU2434870C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US52037703P 2003-11-17 2003-11-17
US60/520,377 2003-11-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006121341A true RU2006121341A (ru) 2008-01-10
RU2434870C2 RU2434870C2 (ru) 2011-11-27

Family

ID=34748739

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006121341/04A RU2434870C2 (ru) 2003-11-17 2004-11-17 Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина

Country Status (10)

Country Link
US (3) US7727987B2 (ru)
EP (1) EP1687308B1 (ru)
JP (2) JP2007536210A (ru)
CN (1) CN1894251B (ru)
AU (1) AU2004311544A1 (ru)
CA (4) CA2678165C (ru)
ES (1) ES2755334T3 (ru)
HK (1) HK1103294A1 (ru)
RU (1) RU2434870C2 (ru)
WO (1) WO2005065018A2 (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3138566B1 (en) * 2003-11-17 2022-01-26 BioMarin Pharmaceutical Inc. Treatment of phenylketonuria with bh4
WO2005065018A2 (en) 2003-11-17 2005-07-21 Merck Eprova Ag Crystalline forms of (6r) -l-erythro-tetrahydrobiopterin dihydrochloride
WO2006055511A2 (en) * 2004-11-17 2006-05-26 Biomarin Pharmaceutical Inc. Stable tablet formulation of tetrahydrobiopterin
US8039617B2 (en) * 2005-04-14 2011-10-18 Shiratori Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing alpha form crystals of sapropterin hydrochloride
ES2851177T3 (es) 2007-04-11 2021-09-03 Biomarin Pharm Inc Tetrahidrobiopterina para el tratamiento de afecciones asociadas con niveles elevados de fenilalanina
CN101959891A (zh) * 2008-01-07 2011-01-26 生物马林药物股份有限公司 合成四氢生物蝶呤的方法
CN102443006B (zh) 2010-10-13 2016-02-24 因华生技制药股份有限公司 (6r)-四氢生物喋呤盐酸盐的制备方法
TWI526437B (zh) * 2011-09-09 2016-03-21 台灣神隆股份有限公司 卡巴他賽之結晶型
US9216178B2 (en) 2011-11-02 2015-12-22 Biomarin Pharmaceutical Inc. Dry blend formulation of tetrahydrobiopterin
ES2586945T3 (es) 2014-03-31 2016-10-19 Vasopharm Gmbh Composiciones farmacéuticas sólidas que comprenden derivados de biopterina y usos de dichas composiciones
CN107207555B (zh) 2015-01-21 2021-10-22 味之素株式会社 沉淀促进剂以及使用其的沉淀方法
JP7148532B2 (ja) 2016-11-29 2022-10-05 ピーティーシー セラピューティクス エムピー，インコーポレイテッド セピプテリンの多形
WO2018102315A1 (en) 2016-11-29 2018-06-07 Censa Pharmaceuticals Inc. Polymoprhs of sepiapterin and salts thereof
JP2020532535A (ja) 2017-09-01 2020-11-12 ピーティーシー セラピューティクス エムピー，インコーポレイテッド セピアプテリンを含む医薬組成物及びその使用
CN108033963A (zh) * 2017-12-29 2018-05-15 天津凯莱英制药有限公司 沙丙喋呤二盐酸盐晶型b及其制备方法
MX2020012979A (es) 2018-05-30 2021-04-29 Ptc Therapeutics Mp Inc Métodos para aumentar la exposición al plasma de sepiapterina.
TR201914416A1 (tr) 2019-09-23 2021-04-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Sapropteri̇n di̇hi̇droklorürün efervesan formülasyonlari
AU2022350669A1 (en) * 2021-09-23 2024-04-04 Fritz Blatter Egfr inhibitor polymorph forms

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5883691A (ja) * 1981-11-13 1983-05-19 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd １′，２′−ジアシル−（６ｒ，ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ｌ−ビオプテリンおよびその製法
JPS5925323A (ja) * 1982-03-03 1984-02-09 鐘淵化学工業株式会社 プテリン誘導体からなる脳内神経伝達物質の関わる疾病の治療剤
JPS60178887A (ja) * 1984-02-23 1985-09-12 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ５，６，７，８−テトラヒドロ−ｌ−ビオプテリンの製造法
JPS60204786A (ja) * 1984-03-29 1985-10-16 Univ Nagoya （６ｒ）―テトラヒドロビオプテリンの合成法
JPS61172877A (ja) * 1985-01-28 1986-08-04 Shiratori Seiyaku Kk （６ｒ）−テトラヒドロ−ｌ−バイオプテリンの製造方法
US4713454A (en) 1985-01-28 1987-12-15 Shiratori Pharmaceutical Co., Ltd. Preparation process of (6R)-tetrahydro-L-biopterin
JPS61172876A (ja) * 1985-01-28 1986-08-04 Shiratori Seiyaku Kk （６ｒ）−テトラヒドロ−ｌ−バイオプテリンの製造法
US4785571A (en) * 1988-02-11 1988-11-22 Beck Gilbert F Fish hook with live bait holder
EP0385335B1 (en) * 1989-02-28 1995-05-03 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Stabilized fat-soluble vitamin compositions
ES2145063T3 (es) * 1992-10-14 2000-07-01 Nippon Shinyaku Co Ltd Procedimiento de dislocacion del estado cristalino.
US7141593B1 (en) * 1999-06-04 2006-11-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical formulations
US6544994B2 (en) * 2000-06-07 2003-04-08 Eprov Ag Pharmaceutical preparation for treating or preventing cardiovascular or neurological disorders by modulating of the activity of nitric oxide synthase
EA007618B1 (ru) * 2001-05-22 2006-12-29 Пфайзер Продактс Инк. Кристаллический полуторогидрат азитромицина, содержащая его фармацевтическая композиция и способ лечения на его основе
US6821502B2 (en) * 2002-06-12 2004-11-23 Chevron U.S.A. Inc. Method of making aluminum-containing zeolite with IFR structure
WO2005065018A2 (en) 2003-11-17 2005-07-21 Merck Eprova Ag Crystalline forms of (6r) -l-erythro-tetrahydrobiopterin dihydrochloride
AR047541A1 (es) * 2004-02-13 2006-01-25 Sandoz Ag Fosfato de 5-[[4-[2-metil-2-piridinil-amino-etoxi]fenil]metil]-2,4 tiazolidinadiona (rosiglitazona) y sus formas polimorficas
US7351833B2 (en) * 2004-07-23 2008-04-01 Abbott Laboratories (1S,5S)-3-(5,6-dichloropyridin-3-yl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane benzenesulfonate
US8436176B2 (en) * 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
UA91546C2 (ru) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА 1-ХЛОР-4-(b-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1- ИЛ)-2-[4-((S)- ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ПРИГОТАВЛЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
MY152185A (en) * 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
ES2375841T3 (es) * 2005-08-29 2012-03-06 Sanofi-Aventis U.S. Llc Nueva forma cristalina de un derivado de piridazino[4,5-b]indol.
JP2008522983A (ja) * 2005-09-13 2008-07-03 シコール インコーポレイティド ロクロニウムブロミドの合成方法
EP2079462A4 (en) * 2006-09-28 2009-12-02 Merck & Co Inc PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF HDAC INHIBITORS AND CHEMABLE COMPOUNDS, AND CHELATED HDAC INHIBITOR METAL COMPLEXES
US7837978B2 (en) * 2006-10-13 2010-11-23 Chevron U.S.A. Inc. Process for preparing aluminum-containing molecular sieve SSZ-26
US20080102186A1 (en) * 2006-10-31 2008-05-01 Daniel Perlman Gelled vegetable oil condiment utilizing glycerol and hydrophilic microparticulate silicon dioxide
PE20081506A1 (es) * 2006-12-12 2008-12-09 Infinity Discovery Inc Formulaciones de ansamicina
JP2009189170A (ja) * 2008-02-07 2009-08-20 Panasonic Corp エネルギ変換装置およびそれに用いる半導体装置とスイッチ制御方法

Also Published As

Publication number Publication date
ES2755334T3 (es) 2020-04-22
JP2011162568A (ja) 2011-08-25
EP1687308B1 (en) 2019-06-12
WO2005065018A3 (en) 2005-10-20
WO2005065018A2 (en) 2005-07-21
HK1103294A1 (en) 2007-12-14
CA2678125A1 (en) 2005-07-21
US20100240667A1 (en) 2010-09-23
US7727987B2 (en) 2010-06-01
CA2545968A1 (en) 2005-07-21
CA2678124A1 (en) 2005-07-21
CN1894251B (zh) 2011-06-29
CA2678165C (en) 2013-11-05
CN1894251A (zh) 2007-01-10
US20100099685A1 (en) 2010-04-22
JP2007536210A (ja) 2007-12-13
US20060035900A1 (en) 2006-02-16
CA2545968C (en) 2010-03-09
CA2678125C (en) 2014-10-14
CA2678165A1 (en) 2005-07-21
EP1687308A2 (en) 2006-08-09
CA2678124C (en) 2014-10-07
US8344139B2 (en) 2013-01-01
RU2434870C2 (ru) 2011-11-27
AU2004311544A1 (en) 2005-07-21
US8318745B2 (en) 2012-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2006121341A (ru) Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
US8163940B2 (en) Method for preparation of amorphous, anhydrous crystalline or hydrated crystalline docetaxel
CA2717326C (en) Preparation of lenalidomide
KR101391132B1 (ko) 결정형 미노사이클린 염기 및 이의 제조방법
JP2017025068A (ja) エルタペネムナトリウムの結晶形およびその調製方法
JP2004513106A (ja) 塩酸ベンラファキシンの結晶形
JP2005516011A (ja) 結晶二水化セフニディールカリウム
JP2005509037A (ja) 結晶イミペネム製造方法
CN114761381A (zh) 7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸衍生物的结晶形式
JP2003534310A (ja) 塩酸セルトラリンの新規な非結晶形態
AU2013301156A1 (en) Process for the preparation of pemetrexed and lysin salt thereof
WO2010028105A2 (en) Amorphous pemetrexed disodium
KR20170078710A (ko) Jak 키나아제 억제제 바이설페이트의 결정형 및 이의 제조방법
JP2016527227A (ja) ペメトレキセドトロメタミン塩の新規な結晶形
AU2005290855B2 (en) An improved process for the preparation of 5,6 -dihydro -4H-4(S)-ethylamino-6(S)-methylthieno[2,3-b] thiopyran-2-sulfonamide- 7,7 -dioxide and its salt
MX2007010431A (es) Proceso para purificar tadalafil.
KR100965867B1 (ko) 수화결정형 도세탁셀의 제조방법
EP3351542B1 (en) New crystal of piperazine compound
KR100965866B1 (ko) 무수결정형 도세탁셀의 제조방법
WO2014189308A1 (ko) 세프디토렌 피복실의 신규 결정 형태 및 이의 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20111118