JP2011162568A - (6r)−l−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶形 - Google Patents
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Abstract
製造及び製剤化の間の安全な取り扱いのために申し分のない化学及的び物理的安定性を有し、並びに高い保存安定性をその純粋な形又は製剤形に提供する(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドのその他の安定な形が必要である。
【解決手段】
(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶形, 水和物及び溶媒和物、及びそれらの製造方法を提供する。これらの結晶形は安定な多形体形Bの製造ための中間体であるか又は固形調合物に適する。
【選択図】なし
Description
8.7(vs),6.9(w),5.90(vw),5.63(m),5.07(m),4.76(m),4.40(m),4.15(w),4.00(s),3.95(m),3.52(m),3.44(w),3.32(m),3.23(s),3.17(w),3.11(vs),3.06(w),2.99(w),2.96(w),2.94(m),2.87(w),2.84(s),2.82(m),2.69(w),2.59(w),2.44(w)
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンが測定される形Bと呼ぶことができることを明らかにした。固有X−線粉末回折パターンを図2に示す。
いが,融解前及び融解中での分解のために明確な融点を検出することができない。これらの顕著な性質は、高められた温度で製造される医薬(pharmaceutical application)に対して多形体形Bを特に適さなくする。多形体Bを0.2μm〜500μmに及ぶ粒子サイズを有する微粉末として得らることができる。
多形体形A,B,F,J及びKは水和物であって,これらは環境温度で屋外湿度にさらされた場合、最高約3重量の水を吸収する。
15.5(vs),12.0(m),4.89(m),3.70(s),3.33(s),3.26(s),及び3.18(m);
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体(以下、形Aと呼ぶ。)である。
15.5(vs),12.0(m),6.7(m),6.5(m),6.3(w),6.1(w),5.96(w),5.49(m),4.89(m),3.79(m),3.70(s),3.48(m),3.45(m),3.33(s),3.26(s),3.22(m),3.18(m),3.08(m),3.02(w),2.95(w),2.87(m),2.79(w),2.70(w);
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体(以下、形Aと呼ぶ。)を含む。
2934(w),2880(w),1692(s),1683(m),1577(w),1462(m),1360(w),1237(w),1108(w),1005(vw),881(vw),813(vw),717(m),687(m),673(m),659(m),550(w),530(w),492(m),371(m),258(w),207(w),101(s),87(s)cm−1,
で表わされる固有のラマンバンドを示す、(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体(以下、形Aと呼ぶ。)を含む。
17.1(vs),4.92(m),4.68(m),3.49(s),3.46(vs),3.39(s),3.21(m),及び3.19(m),
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体(以下、形Fと呼ぶ。)である。
17.1(vs),12.1(w),8.6(w),7.0(w),6.5(w),6.4(w),5.92(w),5.72(w),5.11(w),4.92(m),4.86(w),4.68(m),4.41(w),4.12(w),3.88(w),3.83(w),3.70(m),3.64(w),3.55(m),3.49(s),3.46(vs),3.39(s),3.33(m),3.31(m),3.27(m),3.21(m),3.19(m),3.09(m),3.02(m),及び2.96(m),
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体(以下、形Fと呼ぶ。)を含む。
14.6(m),3.29(vs),及び3.21(vs),
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体(以下、形Jと呼ぶ)である。
14.6(m),6.6(w),6.4(w),5.47(w),4.84(w),3.29(vs),及び3.21(vs),
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体(以下、形Jと呼ぶ)を含む。
14.0(s),6.6(w),4.73(m),4.64(m),3.54(m),3.49(vs),3.39(m),3.33(vs),3.13(s),3.10(m),3.05(m),3.01(m),2.99(m),及び2.90(m),
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体(以下、形Kと呼ぶ。)である。
14.0(s),9.4(w),6.6(w),6.4(w),6.3(w),6.1(w),6.0(w),5.66(w),5.33(w),5.13(vw),4.73(m),4.64(m),4.48(w),4.32(vw),4.22(w),4.08(w),3.88(w),3.79(w),3.54(m),3.49(vs),3.39(m),3.33(vs),3.13(s),3.10(m),3.05(m),3.01(m),2.99(m),及び2.90(m),
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体(以下、形Kと呼ぶ。)を含む。
(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドは、製造方法によって結晶性水和物形C,D,E,H及びOを生じる。
13.9(vs),8.8(m),6.8(m),6.05(m),4.25(m),4.00(m),3.88(m),3.80(m),3.59(s),3.50(m),3.44(m),3.26(s),3.19(vs),3.17(s),3.11(m),2.97(m),及び2.93(vs),
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物(以下、形Cと呼ぶ。)である。
18.2(m),15.4(w),13.9(vs),10.4(w),9.6(w),9.1(w),8.8(m),8.2(w),8.0(w),6.8(m),6.5(w),6.05(m),5.77(w),5.64(w),5.44(w),5.19(w),4.89(w),4.76(w),4.70(w),4.41(w),4.25(m),4.00(m),3.88(m),3.80(m),3.59(s),3.50(m),3.44(m),3.37(m),3.26(s),3.19(vs),3.17(s),3.11(m),3.06(m),3.02(m),2.97(vs),2.93(m),2.89(m),2.83(m),及び2.43(m),
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物(以下、形Cと呼ぶ。)を含む。
8.6(s),5.56(m),4.99(m),4.67(s),4.32(m),3.93(vs),3.17(m),3.05(s),2.88(m),及び2.79(m),
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物(以下、形Dと呼ぶ。)である。
8.6(s),6.8(w),5.56(m),4.99(m),4.67(s),4.32(m),3.93(vs),3.88(w),3.64(w),3.41(w),3.25(w),3.17(m),3.05(s),2.94(w),2.92(w),2.88(m),2.85(w),2.80(w),2.79(m),2.68(w),2.65(w),2.52(vw),2.35(w),2.34(w),2.30(w),及び2.29(w),
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物(以下、形Dと呼ぶ。)を含む。
15.4(s),4.87(w),3.69(m),3.33(s),3.26(vs),3.08(m),2.95(m),及び2.87(m),
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物(以下、形Eと呼ぶ。)である。
15.4(s),6.6(w),6.5(w),5.95(vw),5.61(vw),5.48(w),5.24(w),4.87(w),4.50(vw),4.27(w),3.94(w),3.78(w),3.69(m),3.60(w),3.33(s),3.26(vs),3.16(w),3.08(m),2.98(w),2.95(m),2.91(w),2.87(m),2.79(w),2.74(w),2.69(w),及び2.62(w),
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物(以下、形Eと呼ぶ。)である。
15.8(vs),3.87(m),3.60(m),3.27(m),3.21(m),2.96(m),2.89(m),及び2.67(m),
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、(6R)−L−エ リスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物(以下、形Hと呼ぶ。)である。
15.8(vs),10.3(w),8.0(w),6.6(w),6.07(w),4.81(w),4.30(w),3.87(m),3.60(m),3.27(m),3.21(m),3.13(w),3.05(w),2.96(m),2.89(m),2.82(w),及び2.67(m),
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物(以下、形Hと呼ぶ。)を含む。
8.8(m),6.3(m),5.65(m),5.06(m),4.00(m),3.88(m),3.69(s),3.64(s),3.52(vs),3.49(s),3.46(s),3.42(s),3.32(m),3.27(m),3.23(s),3.18(s),3.15(vs),3.12(m),及び3.04(vs),
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物(以下、形Oと呼ぶ。)である。
15.9(w),14.0(w),12.0(w),8.8(m),7.0(w),6.5(w),6.3(m),6.00(w),5.75(w),5.65(m),5.06(m),4.98(m),4.92(m),4.84(w),4.77(w),4.42(w),4.33(w),4.00(m),3.88(m),3.78(w),3.69(s),3.64(s),3.52(vs),3.49(s),3.46(s),3.42(s),3.32(m),3.27(m),3.23(s),3.18(s),3.15(vs),3.12(m),3.04(vs),2.95(m),2.81(s),2.72(m),2.67(m),及び2.61(m),
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物(以下、形Oと呼ぶ。)を含む。
(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドは、製造方法で
使用される溶剤によって結晶性溶媒和物形G,I,L,M及びNを生じる。
14.5(vs),7.0(w),4.41(w),3.63(m),3.57(m),3.49(w),3.41(m),3.26(m),3.17(m),3.07(m),2.97(m),2.95(m),2.87(w),及び2.61(w),
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性エタノール性溶媒和物(以下、形Gと呼ぶ。)である。
14.5(vs),10.9(w),9.8(w),7.0(w),6.3(w),5.74(w),5.24(vw),5.04(vw),4.79(w),4.41(w),4.02(w),3.86(w),3.77(w),3.69(w),3.63(m),3.57(m),3.49(m),3.41(m),3.26(m),3.17(m),3.07(m),2.97(m),2.95(m),2.87(w),及び2.61(w),
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性エタノール性溶媒和物(以下、形Gと呼ぶ。)を含む。
14.5(m),3.67(vs),3.61(m),3.44(m),3.11(s),及び3.00(m),
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性酢酸溶媒和物(以下、形Iと呼ぶ。)である。
14.5(m),14.0(w),11.0(w),7.0(vw),6.9(vw),6.2(vw),5.30(w),4.79(w),4.44(w),4.29(w),4.20(vw),4.02(w),3.84(w),3.80(w),3.67(vs),3.61(m),3.56(w),3.44(m),3.27(w),3.19(w),3.11(s),3.00(m),2.94(w),2.87(w),及び2.80(w),
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性酢酸溶媒和物(以下、形Iと呼ぶ。)を含む。
14.1(vs),10.4(w),6.9(w),6.5(w),6.1(w),4.71(w),3.46(m),3.36(m),及び2.82(w),
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性混合エタノール性溶媒和物/水和物(以下、形Lと呼ぶ。)である。
14.1(vs),10.4(w),9.5(w),9.0(vw),6.9(w),6.5(w),6.1(w),5.75(w),5.61(w),5.08(w),4.71(w),3.86(w),3.78(w),3.46(m),3.36(m),3.06(w),2.90(w),及び2.82(w),
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性混合エタノール性溶媒和物/水和物(以下、形Lと呼ぶ。)を含む。
18.9(s),6.4(m),及び3.22(vs),
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性エタノール性溶媒和物(以下、形Mと呼ぶ。)を含む。
18.9(s),6.4(m),6.06(w),5.66(w),5.28(w),4.50(w),4.23(w),及び3.22(vs),
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性エタノール性溶媒和物(以下、形Mと呼ぶ。)を含む。
19.5(m),6.7(w),3.56(m),及び3.33(vs),3.15(w),
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体(以下、形Nと呼ぶ。)である。
19.5(m),9.9(w),6.7(w),5.15(w),4.83(w),3.91(w),3.56(m),3.33(vs),3.15(w),2.89(w),2.81(w),2.56(w),及び2.36(w),
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体(以下、形Nと呼ぶ。)を含む。
多形体形Aは、水中に(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを有する溶液の凍結乾燥又は水の除去によって得られる。本発明の別の目的は、(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを環境温度で水に溶解させ,(1)この溶液を固化するために溶液を低温に冷却し,ついで減圧下に水を除去するか,又は(2)その水溶液から水を除去することを含む、(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Aの製造方法である。
すべての結晶形(多形体,水和物及び溶媒和物)(結晶形Bを含めて)を、最も安定な多形体Bの製造に使用することができる。
多形体Fは、多形体形Aの懸濁液を適当な極性及び非−水性溶剤(これは上記低いエネルギー形をほとんど溶解しない),特にアルコールたとえばメタノール,エタノール,プロパノール及びイソプロパノール中での相平衡によって得られる。本発明はまた(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Fの製造方法であって,(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの固形A粒子を、その(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを室温より低い温度でほとんど溶解しない非−水性溶剤中に分散させ,この懸濁液を上記温度で多形体形Fを生じるのに十分な時間攪拌し,その後結晶形Fを単離して、溶剤を単離した形Fから除去する、上記製造方法に関する。溶剤の除去及び乾燥は、空気、乾燥空気又は乾燥保護ガス、たとえば窒素又は希ガス下に、そして室温で又は室温より低い温度で,たとえば0℃に至る温度で実施することができる。相平衡の間の温度は、好ましくは5〜15℃、最も好ましくは約10℃である。
多形体Jは、減圧下に適度の温度で形Eの脱水によって得られる。本発明はまた(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Jの製造方法であって,形Eを製造し、ついで形Eを減圧乾燥器中で適度の温度、好ましくは25〜70℃、最も好ましくは30〜50℃の範囲の温度で処理することによって形Eから水を除去することを含む、上記方法に関する。
多形体Kは、少量の水を含む極性溶剤の混合物から、そして少量のアスコルビン酸の存在下に結晶化させることによって得られる。溶剤混合物用溶剤は、酢酸及びアルコール、たとえばメタノール,エタノール,n−又はイソプロパノールから選ばれる。本発明は(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Kの製造方法であって,(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを酢酸とアルコール又は少量の水及び少量のアスコルビン酸を有するテトラヒドロフランの混合物に高められた温度で溶解させ,室温未満に温度を低下させ、上記ジヒドロクロライドを結晶化し,沈殿を単離し、単離した沈殿を高められた温度で、場合により減圧下に乾燥させる、上記方法に関する。適当なアルコールはたとえばメタノール,エタノール,プロパノール及びイソプロパノールであって,この場合エタノールが好ましい。酢酸とアルコール又はテトラヒドロフランの割合は2:1〜1:2、好ましくは約1:1であることができる。(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの溶解を、より高い水含量の存在下に実施することができ、そして一層多くの非溶剤混合物を添加して沈殿を終了せさることによって得ることができる。最終調合物中の水量は溶剤混合物に対して0.5〜5重量%であり、そしてアスコルビン酸量は溶剤混合物に対して0.01〜0.5重量%である。溶解に対する温度は、30〜100℃、好ましくは35〜70℃の範囲であることができ、そして乾燥温度は30〜50℃であることができる。沈殿は、単離,たとえば濾過後にアルコールたとえばエタノールで洗浄することができる。多形体Kを、たとえばイソプロパノール中で相平衡し、場合により室温を超える温度、たとえば30〜40℃の温度で形B結晶を結晶種として入れることによって、最も安定な形Bに容易に変換することができる。
水和物形Cは、環境温度での多形体形の相平衡によって、たとえば多形体B懸濁液を非−溶剤(これは水を溶剤に対して好ましくは約5重量%の量で含有する。)中で相平衡することによって得られる。本発明はまた(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Cの製造方法にあって,(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを非−溶剤、たとえばヘプタン,C1−C4−アルコールたとえばメタノール,エタノール,1−又は2−プロパノール,アセテート,たとえば酢酸エチル,アセトニトリル,酢酸又はエーテルたとえばテトラヒドロフラン,ジオキサン,t−ブチルメチルエーテル,又はこのような非−溶剤の二元又は三元混合物(これらに一水和物を生じさせるのに十分な水を添加する。)に懸濁させ,ついで懸濁液を環境温度で又は環境温度未満で(たとえば0〜30℃)一水和物を生じさせるのに十分な時間攪拌することを含む、上記方法に関する。十分な水とは、溶剤の量に対して1〜10重量%、好ましくは3〜8重量%の水を意味することができる。固体を濾過して、空気中でほぼ室温で乾燥させる。固体は少量の水を吸収し、したがって5.5重量%の理論値に比べて高い水分含量を有する。水和物形Cは形D及びBに比べて不安定、そして容易に多形体形Bは約40℃の温度で空気中で及びより低い相対湿度で多形体形Bに変換される。形Cを室温で懸濁液平衡によってより安定な水和物Dに変換することができる。
水和物形Dは、(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの濃縮した水溶液を過剰の非−溶剤たとえばヘキサン,ヘプタン,ジクロロメタン,1−又は2−プロパノール,アセトン,酢酸エチル,アセトニトリル,酢酸又はエーテルたとえばテトラヒドロフラン,ジオキサン,t−ブチルメチルエーテル,又はこのような非−溶剤の混合物にほぼ室温で添加し,ついで懸濁液を環境温度で攪拌することによって得られる。結晶性固体を濾過し、ついで乾燥窒素下に環境温度で乾燥させることができる。好ましい非−溶剤はイソプロパノールである。水溶液の添加は、急な沈殿を避けるために滴加によって行うことができる。本発明はまた(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライド水和物形Dの製造方法であって,(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの濃縮した水溶液を過剰の非−溶剤にほぼ室温で添加して、この懸濁液を環境温度で攪拌することを含む、上記方法に関する。過剰の非−溶剤とは、水溶液と非−溶剤の割合1:10〜1:1000を意味することができる。形Dは一水和物に対して小過剰の水を含有し,そしこの結晶性水和物の僅かに吸湿性質の故に水を吸収すると考えられる。水和物形Dは、公知の水和物のうち環境温度及び70%より少ない相対湿度で最も安定な形であるとみなされる。水和物形Dを、この水和物が安定である条件下で製造される調合物に使用することができる。環境温度とは20〜30℃を意味する。
水和物形Eは、(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライド濃縮した水溶液を約10〜−10℃の温度に冷却された過剰の非−溶剤に添加して、懸濁液をこの温度で攪拌して得られる。結晶性固体を濾過し、ついで乾燥窒素下に環境温度で乾燥させることができる。非−溶剤は、たとえばヘキサン,ヘプタン,ジクロロメタン,1−又は2−プロパノール,アセトン,酢酸エチル,アセトニトリル,酢酸又はエーテルたとえばテトラヒドロフラン,ジオキサン,t−ブチルメチルエーテル,又はこのような非−溶剤の混合物である。好ましい非−溶剤はイソプロパノールである。水溶液の添加は、急な沈殿を避けるために滴加によって行うことができる。本発明はまた(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Eの製造方法であって,(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライド濃縮した水溶液を約10〜−10℃の温度に冷却された過剰の非−溶剤に添加して、懸濁液を環境温度で攪拌することを含む、上記方法に関する。過剰の非−溶剤とは、水溶液と非−溶剤の割合1:10〜1:1000を意味することができる。好ましい非−溶剤はテトラヒドロフランである。別の製造方法は、多形体形Bを相対湿度70〜90%,好ましくは約80%を有する空気雰囲気にさらすことを含む。水和物形Eは二水和物であるとみなされ,それによって少量の付加的な水を吸収することができる。多形体形Eを減圧下に適度な温度(これは0〜100ミリバールの圧力で20℃〜50℃を意味する。)で乾燥しながら多形体Jに移行させることができる。形Eは、高い相対湿度でのその安定性濃度ゆえに、特に半固体形の調合物に適する。
水和物形Hは、環境温度で(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを酢酸と水との混合物に溶解させ,ついで非−溶剤を添加して結晶性固体を沈殿させ,得られた懸濁液を冷却して、冷却した懸濁液を所定の時間攪拌することによって得られる。結晶性固体を濾過し、ついで減圧下に環境温度で乾燥させる。非−溶剤はたとえばヘキサン,ヘプタン,ジクロロメタン,1−又は2−プロパノール,アセトン,酢酸エチル,アセトニトリル,酢酸又はエーテルたとえばテトラヒドロフラン,ジオキサン,t−ブチルメチルエーテル,又はこのような非−溶剤の混合物である。好ましい非−溶剤はテトラヒドロフランである。本発明はまた(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Hの製造方法であって,環境温度で(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを酢酸と酢酸の量よりも少ない量の水との混合物に溶解させ,非−溶剤を添加し、得られた懸濁液を−10〜10℃、好ましくは−5〜5℃の範囲の温度に冷却して,懸濁液をこの温度である所定の時間攪拌することを含む、上記方法に関する。所定の時間とは1〜20時間を意味する。酢酸対水の重量割合は、2:1〜25:1、好ましくは5:1〜15:1であることができる。酢酸/水対非−溶剤の重量割合は、1:2〜1:5であることができる。水和物形Hは、その吸湿性性質の故に吸収された、僅かに過剰の水を有する一水和物であると考えられる。
水和物形Oは、多形体形Fを生じた相対湿度約52%の水蒸気を有する窒素雰囲気に約24時間さらすことによって製造されうる。僅かに吸湿性無水物である形Fを使用して、52%の相対湿度下で形Oを製造することができるとうい事実は、形Oが,環境温度及び湿度条件下で形Fよりも安定である水和物であることを示唆させる。
形G
エタノール溶媒和物形Gは、水に溶解されたL−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを結晶化し、大過剰のエタノールを添加し,得られた懸濁液を環境温度で又は環境温度より低い温度で攪拌し、単離した固体を空気又は窒素下にほぼ室温で乾燥させることによって得られる。この場合,大過剰のエタノールはエタノール及び水(10%より少ない水,好ましくは約3〜6%)の混合物を意味する。本発明はまた(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドのエタノレート形Gの製造方法であって、ほぼ室温〜75℃の温度で(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを水に又は水とエタノールとの混合物に溶解させ,加熱した溶液を室温に、ついで5〜10℃に冷却し,場合によりエタノールを添加して沈殿を終了し,得られた懸濁液を20〜5℃の温度で攪拌し,白色結晶性固体を濾過して、固体を空気又は保護ガス、たとえば窒素下にほぼ室温で乾燥させる上記方法に関する。第一方法(variant)で、処理は、(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドをほぼ室温でより低量の水に溶解させ、ついで過剰のエタノールを添加し、得られた懸濁液を相平衡に十分な時間攪拌して行われる。第二方法(variant)で、(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドをエタノールに懸濁させ,場合によりより低量の水を添加し、懸濁液を加熱し、(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを溶解させ,溶液を約5〜15℃の温度に冷却し,付加的なエタノールを懸濁液に添加し、ついで得られた懸濁液を相平衡に十分な時間攪拌する。
酢酸溶媒和物形Iは、L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを酢酸と水との混合物に高められた温度で溶解させ,更に酢酸を溶液に添加し,約10℃の温度に冷却し,ついで生じた懸濁液を約15℃に暖め,ついで得られた懸濁液を相平衡に十分な時間(これは最高3日間続いてよい。)攪拌することによって得られる。ついで結晶性固体を濾過し、空気又は保護ガス、たとえば窒素下にほぼ室温で乾燥させる。
形Lは、水和物形Eを室温でエタノールに懸濁させ、懸濁液を0〜10℃,好ましくは約5℃の温度で,相平衡に十分な時間(これは10〜20時間であってよい。)攪拌することによって得られる。ついで結晶性固体を濾過して、好ましくは減圧下に30℃で又は窒素下に乾燥させる。TG−FTIRによる分析は、形Lが変化しうる量のエタノール及び水を含有することができる,すなわち多形体(無水物(anhydrate))として,混合エタノール性溶媒和物/水和物として,又は水和物としてさえ存在することができるこを示唆させる。
エタノール溶媒和物形Mは、エタノールにL−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを溶解させ、ついで溶液を窒素下に環境温度で,すなわち10℃〜40℃で蒸発させることによって得られる。形Mは形Gを速度約20〜100ml/分で乾燥窒素の僅かな流れ下で乾燥させることによっても得られる。窒素下での乾燥の程度によって,エタノールの残存量は変化しうる。すなわち約3%〜13%に変化することができる。
イソプロパノール形Nは、L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドをイソプロパノールと水の混合物4.0ml(混合容量比たとえば4:1)に溶解させることによって得られる。この溶液にイソプロパノール(IPA,たとえば約4.0ml)を徐々に添加し、生じた懸濁液を0℃に冷却し、数時間(たとえば約10〜18時間)この温度で攪拌する。懸濁液を濾過し、固形残渣をイソプロパノールを用いて室温で洗浄する。ついで得られた結晶性材料を環境温度で(たとえば約20〜30℃)及び減圧(約2〜10ミリバール)で数時間(たとえば約5〜20時間)乾燥させる。TG−FTIRは25〜200℃の間で9.0%の重量損失を示す。これはイソプロパノールと水の双方に起因する。この結果は形Nがイソプロパノール溶媒和物の形で,又は混合イソプロパノール溶媒和物/水和物の形で,又は少量の水を含有する非溶媒和形Cとして存在することができることを示唆させる。
本発明のもう一つの目的は、本発明の(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶形をホストに供給する方法であって,本発明の多形体の有効量をホストに投与することを含む、上記方法である。
例A1,A5,A6及びA7のうち、(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライド(Schircks Laboratories, CH−8645 Jona, スイス)を出発化合物として使用する。
1.05gの(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを4.0mlの再蒸留水(bi−distilled water)に23±2℃で溶解させる。溶液を0.22μmミリポア濾過ユニットによって濾過して、濾過液を250mlの丸底フラスコに移す。このフラスコ中の溶液を、−78℃で固形二酸化炭素の床にフラスコを置くことによって凍結させる。ついで凍結内容物を有するフラスコを約0.05ミリバールの出発圧で作動するラボラトリー凍結乾燥器に連結する。約20時間の後、凍結乾燥は終了し、ついで減圧フラスコを凍結乾燥器からはずして、約1.0gの白色,結晶性固体材料が得られる。得られた固体の粉末X−線回折による検査は、表1及び図1に示した通りの粉末X−線回折パターンを示す形Aを示す。10℃/分の加熱速度で赤外線分光法と一緒に熱重量分析による得られた固体の更なる調査は、50℃〜200℃の間で水をほぼ連続放出しながら約3%の水分含量を示す。サンプルは200℃を超えた温度で分解し始める。
105mgの多形体A(例A1)を1.0mlのt−ブチルメチルエーテル(TBME)に懸濁させる。懸濁液を窒素雰囲気下で約18時間室温で攪拌し,濾過し、ついで白色固形残渣を空気下で乾燥させる。収量:103mgの結晶性白色固体。これはFTラマンスペクトル及びX−線回折パターンにしたがって形Aに依然として対応する。
90mgの多形体A(例A1)を2.0mlのテトラヒドロフラン(THF)に懸濁させ、生じた懸濁液を5日間空気中、室温で攪拌し,濾過し、ついで白色固形残渣を空気下に乾燥させる。収量:85mgの結晶性白色固体。これはFTラマンスペクトル及びX−線回折パターンにしたがって形Aに依然として対応する。
多形体形A(例A1)としての(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライド94mgを、4.0mlのガラスビン中で窒素下に1.0mlのエタノールに懸濁させる。得られた懸濁液を23℃の温度で約18時間攪拌する。この時間後、白色懸濁液を濾過して、得られた結晶性固体を23℃で窒素雰囲気下に約1時間乾燥させる。得られた固体の粉末X−線回折による検査は、表2及び図2に示した通りの粉末X−線回折パターンを示す形Bを示す。
337mgの(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを0.5mlの再蒸留水の溶解させる。300μLのこの水性溶液を10.0mlのエタノールを有する22mlのガラスビン中に滴加する。この水溶液をエタノールに添加しながら,白色懸濁液を生じさせ、これを23℃で約15時間更に攪拌する。その後、濾過し、ついで窒素下に23℃で約1時間乾燥させることによって白色結晶性材料を得る。収量は74mgである。得られた固体の検査は、例A4に記載されたのと同一である粉末X−線回折パターン及びラマンスペクトルを示す。
337mgの(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを0.5mlの再蒸留水に溶解させる。300μLのこの水溶液を、10.0mlの酢酸を有する22mlのガラスビンに滴加する。この水溶液を酢酸に添加しながら,白色懸濁液を生じさせ、これを23℃で約15時間さらに攪拌する。その後、白色結晶性材料が、濾過し、ついで窒素下に約2時間及び23℃で乾燥させることによって得られる。収量は118mgである。得られた固体のラマン分光法による検査は、例A4に記載されたのと同一であるスペクトルを示す。
1.0gの(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを試験管中で4mlの再蒸留水に添加する。この水溶液をガラスビン中で室温で20mlの100%酢酸に添加する。ゼラチン様沈殿を生じさせ、数分以内に溶解させる。ついで16mlのテトラヒドロフランを添加して、溶液に多形体B結晶を結晶種としていれる。10分間室温で攪拌の間に、懸濁液を生じさせる。この懸濁液を0℃に冷却し、ついで1時間この温度で放置する。沈殿を濾過し,テトラヒドロフランで洗浄し、ついで減圧下に17時間20℃及び10ミリバールで乾燥させる。得られた0.74gのベージュ結晶は多形体形Bであって,これは例A4に記載されたのと同一である粉末X−線回折パターン及びラマンスペクトルを示す。
60.5mgの水和物形C(例B1)及び60.6mgのエタノール性溶媒和物形G(例C1)を1.0mlのエタノール(EtOH)に窒素下に懸濁させる。スラリーを室温で一晩攪拌し,濾過して、空気中で乾燥させる。収量:96.4mgの白色結晶性固体,これはFTラマンスペクトル及びX−線回折パターンにしたがう形Bに相当する。
60.4mgのエタノール性溶媒和物形G(例C1)及び60.3mgの多形体形B(例A4)を窒素雰囲気下で1.0mlのエタノールに懸濁させ,一晩室温で攪拌し,濾過し、ついで空気中で乾燥させる。収量:86.4mgの白色結晶性固体。これはFTラマンスペクトル及びX−線回折パターンによれば形Bに相当する。
60.7mgの多形体形B(例A4)及び60.5mgの水和物形C(例B1)を窒素下に1.0mlのEtOHに懸濁させる。生じた懸濁液を一晩室温で攪拌し,濾過し、ついで空気中で乾燥させる。収量:86.6mgの白色結晶性固体。これはFTラマンスペクトル及びX−線回折パターンによれば形Bに相当する。
105mgの多形体形A(例A1)を2.5重量%の水を含有する2.0mlのTHFに懸濁させる。懸濁液を室温で窒素雰囲気下で約48時間攪拌し,濾過して、窒素下に20時間室温で乾燥させる。収量:91mgの白色結晶性固体。これはFTラマンスペクトル及びX−線回折パターンによれば形Bに相当する。
115mgの水和物形E(例B8)を1.5mlのEtOHに懸濁させる。懸濁液を室温で窒素雰囲気下で約22時間攪拌し,濾過して、窒素下に乾燥させる。収量:75mgの白色結晶性固体。れはFTラマンスペクトル及びX−線回折パターンによれば形Bに相当する。
205mgの多形体形B(例A4)を5重量%の水を含有する2.0mlのイソプロパノール(IPA)に懸濁させる。懸濁液を24時間、室温で攪拌し,ついで濾過して53%の相対湿度下に空気中で乾燥させる。収量:116mgの白色結晶性固体。これはFTラマンスペクトル及びX−線回折パターンによれば形Bに相当する。
205mgの多形体形B(例A4)を5重量%の水を含有する2.0mlのIPAに懸濁させる。懸濁液を24時間3℃で攪拌し、ついで濾過して53%の相対湿度下に空気中で乾燥させる。収量:145mgの白色,結晶性固体。これはFTラマンスペクトル及びX−線回折パターンによれば形Bに相当する。
203mgの多形体形A(例A1)を2.0mlのIPAに懸濁させ、懸濁液を40℃で18時間攪拌し,濾過し、ついで空気中で室温で乾燥させる。収量:192mgの白色結晶性固体。これはFTラマンスペクトル及びX−線回折パターンによれば形Bに相当する。
200mgの多形体形B(例A4)を800μLの水に溶解させる。4.0mlの酢酸、ついで3.0mlのTHFを添加して、生じた懸濁液を室温で19時間攪拌する。固体を濾過して、空気中で室温で乾燥させる。収量:133mgの白色結晶性固体。これはFTラマンスペクトル及びX−線回折パターンによれば形Bに相当する。
256mgの多形体形B(例A4)を4.0mlの酢酸/H2O(4:1)に溶解させ、ついで4.0mlの酢酸を添加する。生じた懸濁液を20℃で約20時間攪拌し,濾過し、ついで空気中で4時間乾燥させる。収量:173mgの白色結晶性固体。これはFTラマンスペクトル及びX−線回折パターンによれば形Bに相当する。
51mgの酢酸溶媒和物形I(例C7)を1.0mlのEtOHに懸濁させ、7mgの形Bを用いて結晶種つけする。懸濁液を20時間室温で攪拌し,濾過して、空気中で室温で乾燥させる。収量:52mgの白色結晶性固体。これはFTラマンスペクトル及びX−線回折パターンによれば形Bに相当する。
304mgの多形体形B(例A4)を10.0mlの酢酸に懸濁させ、100μLの水を添加する。懸濁液を13℃に冷却し,5mgの形Bを用いて結晶種つけし,13℃16時間攪拌し,濾過し、ついで窒素下に室温で乾燥させる。収量:276mgの白色結晶性固体。これはFTラマンスペクトル及びX−線回折パターンによれば形Bに相当する。
304mgの多形体形B(例A4)を5.0mlのIPAに懸濁させ、100μLの水を添加する。懸濁液を3℃に冷却し、3℃で16時間攪拌し,濾過し、ついで窒素下に室温で乾燥させる。収量:272mgの白色結晶性固体。これはFTラマンスペクトル及びX−線回折パターンによれば形Bに相当する。
296mgの多形体形B(例A4)を15mlのメタノールに50℃で溶解させる。溶液を5℃に冷却して、約9mlの溶剤を蒸発させる。ついで得られた懸濁液の攪拌を10℃で30分間続ける。懸濁液を濾過し、ついで固形残渣を窒素下に室温で乾燥させる。収量:122mgの白色結晶性固体。これはFTラマンスペクトル及びX−線回折パターンによれば形Bに相当する。
116mgの多形体形K(例A28)及び7mgの多形体形Bを2.0mlのIPAに懸濁させる。懸濁液を35℃で約20時間攪拌し,濾過し、ついで空気中で40℃で約1時間乾燥させる。収量:98mgの白色結晶性固体。これはFTラマンスペクトル及びX−線回折パターンによれば形Bに相当する。
120mgの水和物形E(例B8)を10mlのEtOHに懸濁させる。得られた懸濁液を室温で15時間攪拌し,濾過し、ついで窒素下に室温で乾燥させる。収量:98mgの白色結晶性固体。これはFTラマンスペクトル及びX−線回折パターンによれば形Bに相当する。
a)保存安定性
(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Bを8ヶ月間ミニグリップバッグ中で40℃及び75%の相対湿度で保存する。生成物の純度を種々の間隔でHPLCによって測定する。その結果を表3中に示す。
128.2mgの多形体形Bを窒素下に1.0mlのメタノール(MeOH)に懸濁させる。白色懸濁液を5時間室温で攪拌し,濾過して、窒素下に室温で乾燥させる。収量:123.4mgの白色結晶性固体,多形体形B。
102mgの多形体形A(例A1)を1.0mlのIPAに懸濁させる。懸濁液を室温で窒素雰囲気下で約9時間攪拌し,濾過して、空気中で乾燥させる。収量:102mgのa結晶性白色固体。得られた固体の粉末X−線回折及びラマン分光法による検査は、結晶形Fを示す。TG−FTIR:25〜200℃の間で1.3%の重量損失は水に起因する。
97mgの多形体形A(例A1)を2.0mlのIPAに懸濁させる。懸濁液を10℃で22時間攪拌し,濾過し、ついで窒素下に室温で乾燥させる。収量:58mg。結晶性白色固体は多形体形Fであり、これは表4及び図6に示した通りの粉末X−線回折パターンを示す。
250mgの(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの形Eを5.0mlの酢酸及び1.0mlの水に懸濁させる。この溶液に、4.0mlのTHFを添加して、生じた懸濁液を5℃に徐々に冷却する。攪拌を約16時間続け、懸濁液を濾過して、得られた結晶性固体を減圧下に環境温度で乾燥させる。収量:179mgの結晶性白色固体。得られた固体の粉末X−線回折による検査は、表5及び図10に示した通りの粉末X−線回折パターンを示す結晶性形J示す。TG−FTIR:25〜200℃の間で0.6%の重量損失は水に起因する。
2.00gの(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライド形B及び0.2gのアスコルビン酸を8.0mlの水に溶解させる。ついで,40mlの酢酸をこの溶液に添加し、ついで30mlのTHFを徐々に添加して、結晶化を誘発する。生じた懸濁液を0℃に冷却し、攪拌を0℃で約1時間続け、その後固体を濾過によって分離し、約5mlのエタノール(0℃)で洗浄する。得られた結晶性固体をついで再度30mlのエタノールに0℃で懸濁させ、生じた懸濁液を0℃で約2時間攪拌し、懸濁液を濾過して、得られた結晶を5mlのエタノール(0℃)で洗浄する。得られた結晶を30℃で減圧下(8ミリバール)に約16時間乾燥させる。収量:1.36gの白色結晶性固体。得られた固体の粉末X−線回折及びラマン分光法による検査は、表6及び図11に示した通りの粉末X−線回折パターンを示す結晶性形K示す。TG−FTIR:25〜200℃の間で0.6%の重量損失は示す。この%は水に起因する。
116mgの多形体形Bを50μLの水を含有する1.0mlのアセトニトリルに懸濁させる。この懸濁液を室温で約22時間攪拌し,濾過し、ついで空気中で室温で乾燥させる。収量:140mgの結晶性白色固体(形Cと呼ぶ)。TG−FTIRは25〜200℃の間で5.3%の重量損失を示す。これは水に起因すると考えられ、そして一水和物を示す。DSC:融点ほぼ153℃,ΔH〜31J/g。得られた固体の粉末X−線回折による検査は、表7及び図3に示した通りの粉末X−線回折パターンを示す結晶性形C示す。
71mgの水和物形C(例B1)を52%の相対湿度下で、室温で17日間保存する。水和物形Cは維持される。
1.0mlの水中に330mgの多形体形B(例A4)を有する溶液を製造する。600μLのこの溶液を10.0mlの2−プロパノールに室温でに滴加して、約2時間攪拌する。沈殿した固体を濾過して、室温で空気中で乾燥させる。収量:180mgの結晶性白色固体(形Dと呼ぶ)。TG−FTIRは25〜200℃の間で4.8%の重量損失を示す。これは水に起因する。カールフッシャー滴定は水分含量6%を生じる。DSC:融点ほぼ153℃,ΔH〜111J/g。得られた固体の粉末X−線回折及びラマン分光法による検査は、表8及び図4に示した通りの粉末X−線回折パターンを示す結晶性形D示す。
246mgの多形体形B(例A4)を4.0mlのIPA/H2O(4:1)に40℃で懸濁させる。4.0mlのIPAをついで添加して、溶液を20℃に冷却する。生じた懸濁液を約20時間20℃で攪拌する。固体濾過して、空気中で室温で約4時間乾燥させる。例B3の結晶性固体との比較は、水和物形Dの形成を示す。
252mgの多形体形B(例A4)を4.0mlのIPA/H2O(4:1)に40℃で懸濁させる。4.0mlのIPAを添加して、溶液を5℃に徐々に冷却する。25℃で,形Dに対する5mgの種結晶を添加する。温度を室温に換える。懸濁液を40時間攪拌し,濾過し、ついで空気中で5時間室温で乾燥させる。例B3の結晶性固体との比較は、水和物形Dの形成を示す。
700mgの水和物形C(例B1)をIPA/H2O(9:1)に懸濁させる。懸濁液を5時間室温で攪拌し,濾過して、固体を空気中で室温で乾燥させる。収量:470mgの白色の結晶性固体(水和物形Dに相当)。
105mgの水和物形D(例B3)を2.0mlのIPAに懸濁させる。懸濁液を室温で約18時間攪拌し,濾過し、ついで固体を空気中で室温で約4時間乾燥させる。得られた固体は、未変化の水和物形Dである。
489mgの多形体形B(例A4)を1.0mlの水に溶解させる。水溶液を5℃で20mlのTHFに添加する。生じた懸濁液を約20時間5℃で攪拌し、濾過して、窒素下に室温で乾燥させる。
10mlのTHFを5℃に冷却し、ついで約160mgの多形体形B(例A4)を含有する400μLの濃縮水溶液を攪拌下に滴加する。生じた懸濁液を5℃で約2時間攪拌し,ついで沈殿した固体を濾過して、空気中で室温で乾燥させる。収量:123.2mgの黄白色結晶性固体(水和物形Eに相当)。
306mgの多形体形B(例A4)を1.5mlの水に溶解させる。水を水溶液から窒素下に室温で蒸発乾固する。黄白色結晶性残渣は水和物形Eに相当する。
71mgの多形体形A(例A1)を空気中で52%の相対湿度下に室温で17日間保存する。得られた黄白色結晶性固体は水和物形Eに相当する。この固体を空気中で52%の相対湿度下に室温で17日間保存した場合、水和物形Eが維持される。
200mgの多形体形B(例A4)を800μLの水に溶解させる。4.0mlの酢酸、ついで3.0mlのTHFを溶液に添加する。懸濁液を0℃で19時間攪拌し,固体を濾過し、空気中で室温で乾燥させる。収量:159mgの黄白色結晶性固体(水和物形Eに相当)。
250mgの多形体形B(例A4)を混合物of5.0mlの酢酸と1.0mlの水の混合物に溶解させる。この溶液に、10mlのTHFを非−溶剤として添加する。得られた懸濁液を0℃に冷却し、ついで18時間0℃で攪拌する。THFの添加後、ガラスビンの空隙容量を窒素でパージし、キャップを閉じる。固体を濾過し、24時間室温で減圧下に乾燥させる。収量:231mgの結晶性黄白色固体(形Hと呼ぶ)。TG−FTIRは25〜200℃の間で6.5%の重量損失を示す。これは水に起因する。カールフッシャー滴定は水分含量6.34%を生じる。得られた固体の粉末X−線回折による検査は、表10及び図8に示した通りの粉末X−線回折パターンを示す結晶性形H示す。
約50mgの多形体形F(例A26)を厚さ0.8mmの粉末X−線回折サンプルホルダー(TTKタイプ,Anton Paar GmbH, Graz, オーストリアから得られる)上に置く。調製されたサンプルホルダーを、Philips X’Pert粉末X−線回折メーターの密閉サンプル室中に置き、ついでサンプル室を窒素でパージし、一部水蒸気で満たし、約52%の相対湿度を生じさせる。約24時間の露光時間の後、粉末X−線回折パターンを記録する。粉末X−線回折による得られた固体サンプルの検査は、表11及び図15に示した通りの粉末X−線回折パターンを示す結晶性形O示す。
例C1:多形体形B(例A4)から(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの形Gの製造
245mgの多形体形B(例A4)を4.0mlのエタノールに懸濁させる。0.5mlの水を添加し、ついで混合物を70℃い加熱して形Bを溶解させる。溶液を10℃に冷却する。2mlのエタノールを添加し、生じた懸濁液を約4時間10℃で攪拌する。固体を濾過し、約30分間、窒素の僅かな流れの下に室温で乾燥させる。収量:190mgの結晶性白色固体(形Gと呼ぶ)。TG−FTIR25〜200℃の間で11.5%の重量損失を示す。これはエタノールの損失に起因し、エタノール性溶媒和物を示唆させる。得られた固体の粉末X−線回折による検査は、表12及び図7に示した通りの粉末X−線回折パターンを示す結晶性形G示す。
200mgの多形体形B(例A4)を400μLの水に溶解させ、ついで10mlのエタノールの添加で沈殿させる。沈殿を生じさせて、懸濁液を17時間0℃で攪拌する。固体を濾過して、空気中で室温で約1時間乾燥させる。収量:161mgの結晶性白色固体(エタノール性溶媒和物G(例C1)に相当)。
104mgの水和物形E(例B8)をエタノールに溶解させて、懸濁液を4℃で約16時間攪拌する。固体を濾過して、窒素下に室温で乾燥させる。収量:100mgの結晶性白色固体(形Lと呼ぶ。)。TG−FTIRは25〜200℃の間で9.1%の重量損失を示す。これはエタノール及び水に起因する。この重量損失は混合水/エタノール性溶媒和物を示唆させる。得られた固体の粉末X−線回折による検査は、表13及び図12に示した通りの粉末X−線回折パターンを示す結晶性形L示す。
2.0gの形B(例A4)を3.0mlの水に溶解させる。この溶液を70mlの無水エタノール(変性されていない)に室温で徐々に添加する。約300mgのアスコルビン酸を水溶液に添加して、空隙容量の懸濁液を窒素でパージし、酸化を防ぐ。生じた懸濁液を0℃に冷却して、この温度で約3時間攪拌する。その後懸濁液を濾過し、固形残渣を6.0gのエタノールで洗浄して、18時間35℃で減圧(8ミリバール)下に乾燥させる。収量:1.41g。
120mgの(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの形B(例A4)を100mlの無水エタノール40℃で溶解させる。この溶液を窒素の僅かな流れの下に蒸発乾固させる。得られた結晶性白色固体を形Mと呼ぶ。TG−FTIRは25〜200℃の間で9.1%の重量損失を示す。これはエタノール及び水に起因し,混合された水/エタノール溶媒和物を示唆させる。得られた固体の粉末X−線回折による検査は、固形残渣が表14及び図13に示した通りの粉末X−線回折パターンを示す結晶性形Mを示す。
250mgの形B(例A4)をイソプロパノールと水(4:1)の混合物4.0mlに溶解させる。この溶液に、4.0mlのIPAを徐々に添加し、生じた懸濁液をis cooled to 0℃に冷却して、約18時間この温度で攪拌する。懸濁液を濾過して、固形残渣を4mlのイソプロパノールを用いて室温で洗浄する。ついで得られた結晶性材料を30℃及び減圧(8ミリバール)で約18時間乾燥させる。収量:150mg。TG−FTIRは25〜200℃の間で9.0%の重量損失を示す。これは、イソプロパノール及び水に起因する。この結果は、形Nがイソプロパノール溶媒和物の形で,又は混合イソプロパノール溶媒和物/水和物の形で,又は少量の水を含有する非溶媒和形Cとして存在することができることを示唆させる。粉末X−線回折による検査は、固形残渣が表15及び図14に示した通りの粉末X−線回折パターンを示す形Nからなることを示す。
252mgの多形体形B(例A4)を、40℃で4.0mlの酢酸/水(4:1)に溶解させる。ついで4.0mlの酢酸を添加して、この溶液を5℃に冷却する。生じた懸濁液を66時間攪拌する。固体を濾過して、空気中で5時間室温で乾燥させる。収量:190mgの結晶性白色固体(形Iと呼ぶ。)。TG−FTIRは、形Iが約12.7重量%の酢酸を含有することを示し、これは酢酸溶媒和物を示唆する。得られた固体の粉末X−線回折による検査は、表16及び図9に示した通りの粉末X−線回折パターンを示す結晶性形Iを示す。
粉末X−線回折(PXRD):PXRDを、CuKα放射線を用いてPhilips 1710で又はPhilips X’Pert粉末X−線回折メ−タによって行う。格子面間隔を2θからCuKα1放射線1.54060Aの波長を用いて算出する。X−線管を電圧45kV(又はX’Pert装置で40kV)及び電流45mA(又はX’Pert装置で40mA)で操作する。ステップサイズ0.02°,及び1つのステップあたりカウント時間2.4秒を適用する。一般に,2θ値は±0.1−0.2°も誤差範囲内である。したがって、格子面間隔値の実験誤差はピークロケーション(the peak location)に依存する。
Claims (64)
- d−値(オングストローム):
15.5(vs),12.0(m),4.89(m),3.70(s),3.33(s),3.26(s),及び3.18(m)
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体(以下、形Aと呼ぶ)。 - d−値(オングストローム):
15.5(vs),12.0(m),6.7(m),6.5(m),6.3(w),6.1(w),5.96(w),5.49(m),4.89(m),3.79(m),3.70(s),3.48(m),3.45(m),3.33(s),3.26(s),3.22(m),3.18(m),3.08(m),3.02(w),2.95(w),2.87(m),2.79(w),2.70(w)
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、請求項1記載の結晶性多形体。 - 図1に示す通りの固有X−線粉末回折パターンを示す、請求項1記載の結晶性多形体。
- 環境温度で(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを水に溶解させ,(1)この溶液を固化するために溶液を低温に冷却し,ついで減圧下に水を除去するか,又は(2)その水溶液から水を除去することを含む、請求項1,2又は3のいずれか1つに記載の多形体形Aの製造方法。
- d−値(オングストローム):
8.7(vs),5.63(m),4.76(m),4.40(m),4.00(s),3.23(s),3.11(vs),好ましくは8.7(vs),6.9(w),5.90(vw),5.63(m),5.07(m),4.76(m),4.40(m),4.15(w),4.00(s),3.95(m),3.52(m),3.44(w),3.32(m),3.23(s),3.17(w),3.11(vs),3.06(w),2.99(w),2.96(w),2.94(m),2.87(w),2.84(s),2.82(m),2.69(w),2.59(w),2.44(w)
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示し、そしてより好ましくは図2に表わされる固有X−線粉末回折パターンを示す,(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体(以下、形Bと呼ぶ)の製造方法であって、
(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの形B以外の固形粒子を、その(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを室温でほとんど溶解しない溶剤に分散させ,懸濁液を環境温度で多形体形Bを生じるのに十分な時間攪拌し,その後結晶形Bを単離し、ついで単離した形Bから溶剤を除去することを含む、上記製造方法。 - 固形の、好ましくは形B以外の(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを、場合により高められた温度で、アセトン,酢酸及び水を含む溶剤混合物に溶解させ,この溶液に結晶種を添加し,得られた懸濁液を冷却して、形Bの形成した結晶を単離することを含む、請求項5記載の多形体形Bの製造方法。
- 環境温度で、固形の、好ましくは形B以外の(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを水に溶解させ,懸濁液を生じるのに十分な量の非溶剤にこの水溶液を添加し,場合によりこの懸濁液を所定の時間攪拌し,ついでその後形成した結晶を単離することを含む、請求項5記載の多形体形Bの製造方法。
- d−値(オングストローム):
17.1(vs),4.92(m),4.68(m),3.49(s),3.46(vs),3.39(s),3.21(m),及び3.19(m),
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体(以下、形Fと呼ぶ。)。 - d−値(オングストローム):
17.1(vs),12.1(w),8.6(w),7.0(w),6.5(w),6.4(w),5.92(w),5.72(w),5.11(w),4.92(m),4.86(w),4.68(m),4.41(w),4.12(w),3.88(w),3.83(w),3.70(m),3.64(w),3.55(m),3.49(s),3.46(vs),3.39(s),3.33(m),3.31(m),3.27(m),3.21(m),3.19(m),3.09(m),3.02(m),及び2.96(m),
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、請求項8記載の結晶性多形体(以下、形Fと呼ぶ。)。 - 図6に示した通りの固有X−線粉末回折パターンを示す,請求項8記載の結晶性多形体F。
- (6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの固形A粒子を、その(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを室温より低い温度でほとんど溶解しない非−水性溶剤に分散させ,懸濁液をその温度で多形体形Fを生じるのに十分な時間攪拌し,その後結晶形Fを単離し、ついで単離した形Fから溶剤を除去することを含む、請求項8,9又は10のいずれか1つに記載の多形体形Fの製造方法。
- d−値(オングストローム):
14.6(m),3.29(vs),及び3.21(vs),
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体(以下、形Jと呼ぶ)。 - d−値(オングストローム):
14.6(m),6.6(w),6.4(w),5.47(w),4.84(w),3.29(vs),及び3.21(vs),
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、請求項12記載の結晶性多形体(以下、形Jと呼ぶ)。 - 図10に示した通りの固有X−線粉末回折パターンを示す,請求項12記載の結晶性多形体。
- 形Eを製造し、ついで形Eを減圧乾燥器中で適度の温度、好ましくは25〜70℃の範囲の温度で処理することによって形Eから水を除去することを含む、請求項12,13又は14のいずれか1つに記載の多形体形Jの製造方法。
- d−値(オングストローム):
14.0(s),6.6(w),4.73(m),4.64(m),3.54(m),3.49(vs),3.39(m),3.33(vs),3.13(s),3.10(m),3.05(m),3.01(m),2.99(m),及び2.90(m),
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体(以下、形Kと呼ぶ。)。 - d−値(オングストローム):
14.0(s),9.4(w),6.6(w),6.4(w),6.3(w),6.1(w),6.0(w),5.66(w),5.33(w),5.13(vw),4.73(m),4.64(m),4.48(w),4.32(vw),4.22(w),4.08(w),3.88(w),3.79(w),3.54(m),3.49(vs),3.39(m),3.33(vs),3.13(s),3.10(m),3.05(m),3.01(m),2.99(m),及び2.90(m),
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、請求項16記載の結晶性多形体(以下、形Kと呼ぶ。)。 - 図11に示す通りの固有X−線粉末回折パターンを示す、請求項16記載の結晶性多形体.
- 高められた温度で(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを少量の水及び少量のアスコルビン酸を含有する、酢酸とアルコールとの混合物に溶解させ,温度を下げてこのジヒドロクロライドを結晶化させ,沈殿を単離して、単離した沈殿を高められた温度で、場合により減圧下に、乾燥させることを含む、請求項16,17又は18のいずれか1つに記載の多形体形Kの製造方法。
- d−値(オングストローム):
13.9(vs),8.8(m),6.8(m),6.05(m),4.25(m),4.00(m),3.88(m),3.80(m),3.59(s),3.50(m),3.44(m),3.26(s),3.19(vs),3.17(s),3.11(m),2.97(m),及び2.93(vs),
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物(以下、形Cと呼ぶ。)。 - d−値(オングストローム):
18.2(m),15.4(w),13.9(vs),10.4(w),9.6(w),9.1(w),8.8(m),8.2(w),8.0(w),6.8(m),6.5(w),6.05(m),5.77(w),5.64(w),5.44(w),5.19(w),4.89(w),4.76(w),4.70(w),4.41(w),4.25(m),4.00(m),3.88(m),3.80(m),3.59(s),3.50(m),3.44(m),3.37(m),3.26(s),3.19(vs),3.17(s),3.11(m),3.06(m),3.02(m),2.97(vs),2.93(m),2.89(m),2.83(m),及び2.43(m),
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、請求項20記載の結晶性水和物(以下、形Cと呼ぶ。)。 - 図3に示す通りの固有X−線粉末回折パターンを示す、請求項20記載の結晶性水和物。
- (6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを非−溶剤に懸濁させ,一水和物を生じるのに十分な水を添加し,ついで懸濁液を環境温度で又は環境温度より低い温度で,好ましくは0〜30℃で,一水和物を生じるのに十分な時間攪拌することを含む、請求項20,21又は22のいずれか1つに記載の水和物形Cの製造方法。
- d−値(オングストローム):
8.6(s),5.56(m),4.99(m),4.67(s),4.32(m),3.93(vs),3.17(m),3.05(s),2.88(m),及び2.79(m),
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物(以下、形Dと呼ぶ。)。 - d−値(オングストローム):
8.6(s),6.8(w),5.56(m),4.99(m),4.67(s),4.32(m),3.93(vs),3.88(w),3.64(w),3.41(w),3.25(w),3.17(m),3.05(s),2.94(w),2.92(w),2.88(m),2.85(w),2.80(w),2.79(m),2.68(w),2.65(w),2.52(vw),2.35(w),2.34(w),2.30(w),及び2.29(w)
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、請求項24記載の結晶性水和物(以下、形Dと呼ぶ。)。 - 図4に示す通りの固有X−線粉末回折パターンを示す、請求項24記載の結晶性水和物。
- ほぼ室温で、過剰の非−溶剤に(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの濃縮した水溶液を添加し、ついでこの懸濁液を環境温度で攪拌することを含む、請求項24,25又は26のいずれか1つに記載の水和物形Dの製造方法。
- d−値(オングストローム):
15.4(s),4.87(w),3.69(m),3.33(s),3.26(vs),3.08(m),2.95(m),及び2.87(m),
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す,(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物(以下、形Eと呼ぶ。)。 - d−値(オングストローム):
15.4(s),6.6(w),6.5(w),5.95(vw),5.61(vw),5.48(w),5.24(w),4.87(w),4.50(vw),4.27(w),3.94(w),3.78(w),3.69(m),3.60(w),3.33(s),3.26(vs),3.16(w),3.08(m),2.98(w),2.95(m),2.91(w),2.87(m),2.79(w),2.74(w),2.69(w),及び2.62(w),
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、請求項28記載の結晶性水和物(以下、形Eと呼ぶ。)。 - 図5に示す通りの固有X−線粉末回折パターンを示す、請求項28記載の結晶性水和物E。
- 約10〜−10℃の温度に冷却された過剰の非−溶剤に、(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの濃縮した水溶液を添加し、ついでこの温度でこの懸濁液を攪拌することを含む、請求項28,29又は30のいずれか1つに記載の水和物形Eの製造方法。
- d−値(オングストローム):
15.8(vs),3.87(m),3.60(m),3.27(m),3.21(m),2.96(m),2.89(m),及び2.67(m),
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物(以下、形Hと呼ぶ。)。 - d−値(オングストローム):
15.8(vs),10.3(w),8.0(w),6.6(w),6.07(w),4.81(w),4.30(w),3.87(m),3.60(m),3.27(m),3.21(m),3.13(w),3.05(w),2.96(m),2.89(m),2.82(w),及び2.67(m),
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、請求項32記載の結晶性水和物(以下、形Hと呼ぶ。)。 - 図8に示す通りの固有X−線粉末回折パターンを示す、請求項32記載の結晶性水和物。
- 環境温度で、(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを酢酸と酢酸の量よりも少ない量の水との混合物に溶解させ、非−溶剤を添加し,得られた懸濁液を−10〜10℃の範囲の温度に冷却し,ついで懸濁液をこの温度で所定の時間攪拌することを含む、(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Hの製造方法。
- d−値(オングストローム):
8.8(m),6.3(m),5.65(m),5.06(m),4.00(m),3.88(m),3.69(s),3.64(s),3.52(vs),3.49(s),3.46(s),3.42(s),3.32(m),3.27(m),3.23(s),3.18(s),3.15(vs),3.12(m),及び3.04(vs),
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物(以下、形Oと呼ぶ。)。 - d−値(オングストローム):
15.9(w),14.0(w),12.0(w),8.8(m),7.0(w),6.5(w),6.3(m),6.00(w),5.75(w),5.65(m),5.06(m),4.98(m),4.92(m),4.84(w),4.77(w),4.42(w),4.33(w),4.00(m),3.88(m),3.78(w),3.69(s),3.64(s),3.52(vs),3.49(s),3.46(s),3.42(s),3.32(m),3.27(m),3.23(s),3.18(s),3.15(vs),3.12(m),3.04(vs),2.95(m),2.81(s),2.72(m),2.67(m),及び2.61(m),
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、請求項36記載の結晶性水和物(以下、形Oと呼ぶ。)。 - 図15に示す通りの固有X−線粉末回折パターンを示す、請求項36記載の結晶性水和物。
- 多形体形Fを、生じる相対湿度約52%の水蒸気を含有する窒素雰囲気に約24時間さらすことを含む、請求項36,37又は38のいずれか1つに記載の結晶性水和物Oの製造方法。
- d−値(オングストローム):
14.5(vs),7.0(w),4.41(w),3.63(m),3.57(m),3.49(w),3.41(m),3.26(m),3.17(m),3.07(m),2.97(m),2.95(m),2.87(w),及び2.61(w),
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性エタノール性溶媒和物,(以下、形Gと呼ぶ。)。 - d−値(オングストローム):
14.5(vs),10.9(w),9.8(w),7.0(w),6.3(w),5.74(w),5.24(vw),5.04(vw),4.79(w),4.41(w),4.02(w),3.86(w),3.77(w),3.69(w),3.63(m),3.57(m),3.49(m),3.41(m),3.26(m),3.17(m),3.07(m),2.97(m),2.95(m),2.87(w),及び2.61(w),
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、請求項40記載の結晶性溶媒和物(以下、形Gと呼ぶ。)。 - 図7に示す通りの固有X−線粉末回折パターンを示す、請求項40記載の結晶性溶媒和物。
- ほぼ室温〜75℃の温度で(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを水に又は水とエタノールとの混合物に溶解させ,加熱した溶液を室温に、ついで5〜10℃に冷却し,場合によりエタノールを添加して沈殿を完了させ,得られた懸濁液を20〜5℃の温度で攪拌し,白色結晶性固体を濾過し、ついでこの固体を空気又は保護ガス、たとえば窒素下にほぼ室温の温度で乾燥させることを含む、請求項40,41又は42のいずれか1つに記載のエタノール性溶媒和物形Gの製造方法。
- d−値(オングストローム):
14.5(m),3.67(vs),3.61(m),3.44(m),3.11(s),及び3.00(m),
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性酢酸溶媒和物(以下、形Iと呼ぶ。)。 - d−値(オングストローム):
14.5(m),14.0(w),11.0(w),7.0(vw),6.9(vw),6.2(vw),5.30(w),4.79(w),4.44(w),4.29(w),4.20(vw),4.02(w),3.84(w),3.80(w),3.67(vs),3.61(m),3.56(w),3.44(m),3.27(w),3.19(w),3.11(s),3.00(m),2.94(w),2.87(w),及び2.80(w),
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、請求項44記載の結晶性酢酸溶媒和物(以下、形Iと呼ぶ。)。 - 図9に示す通りの固有X−線粉末回折パターンを示す、請求項44記載の結晶性酢酸溶媒和物。
- 高められた温度で、L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを酢酸と水との混合物に溶解させ,この溶液にさらに酢酸を添加し、約10℃の温度に冷却し,ついで生じた懸濁液を約15℃に暖め,ついで得られた懸濁液を相平衡に十分な時間攪拌することを含む、請求項44,45又は46のいずれか1つに記載の結晶性酢酸溶媒和物の製造方法。
- d−値(オングストローム):
14.1(vs),10.4(w),6.9(w),6.5(w),6.1(w),4.71(w),3.46(m),3.36(m),及び2.82(w),
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性混合エタノール性溶媒和物/水和物(以下、形Lと呼ぶ。)。 - d−値(オングストローム):
14.1(vs),10.4(w),9.5(w),9.0(vw),6.9(w),6.5(w),6.1(w),5.75(w),5.61(w),5.08(w),4.71(w),3.86(w),3.78(w),3.46(m),3.36(m),3.06(w),2.90(w),及び2.82(w),
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、請求項48記載の結晶性混合エタノール性溶媒和物/水和物(以下、形Lと呼ぶ。)。 - 図12に示す通りの固有X−線粉末回折パターンを示す、請求項48記載の結晶性混合エタノール性溶媒和物/水和物。
- 室温で請求項28記載の水和物形Eをエタノールに懸濁させ、ついで懸濁液を0〜10℃の温度で相平衡に十分な時間攪拌することを含む、請求項48,49又は50のいずれか1つに記載の混合エタノール性溶媒和物/水和物Lの製造方法。
- d−値(オングストローム):
18.9(s),6.4(m),及び3.22(vs),
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性エタノール性溶媒和物(以下、形Mと呼ぶ。)。 - d−値(オングストローム):
18.9(s),6.4(m),6.06(w),5.66(w),5.28(w),4.50(w),4.23(w),及び3.22(vs),
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、請求項52記載の結晶性エタノール性溶媒和物(以下、形Mと呼ぶ。)。 - 図13に示す通りの固有X−線粉末回折パターンを示す、請求項52記載の結晶性エタノール性溶媒和物形M。
- L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドをエタノールに溶解させ、ついでこの溶液を環境温度で窒素下に蒸発させるか又は約20〜100ml/分の速度で乾燥窒素の僅かな流れの下に請求項40記載の形Gを乾燥させることを含む、請求項52,53又は54のいずれか1つに記載の溶媒和物形Mの製造方法。
- d−値(オングストローム):
19.5(m),6.7(w),3.56(m),及び3.33(vs),3.15(w),
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体(以下、形Nと呼ぶ。)。 - d−値(オングストローム):
19.5(m),9.9(w),6.7(w),5.15(w),4.83(w),3.91(w),3.56(m),3.33(vs),3.15(w),2.89(w),2.81(w),2.56(w),及び2.36(w),
で表わされる固有ピークを有する固有X−線粉末回折パターンを示す、請求項56記載の結晶性多形体(以下、形Nと呼ぶ。)。 - 図14に示す通りの固有X−線粉末回折パターンを示す、請求項56記載の結晶性多形体N。
- L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドをイソプロパノールと水との混合物に溶解させ,イソプロパノールを徐々に添加し,生じた懸濁液を0℃に冷却し,数時間この温度で攪拌し,懸濁液を濾過し,固形残渣をイソプロパノールを用いて室温で洗浄し、ついで得られた結晶性材料を環境温度で及び減圧で数時間乾燥させることを含む、請求項56,57又は58のいずれか1つに記載の溶媒和物形Nの製造方法。
- 形A,B,D,E,F,J,K,L及びO、又はその組み合わせより成る群から選ばれた(6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの固形結晶形及び薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤を含む医薬調合物。
- ホラートを単独又はアルギニンと共に更に含む、請求項60記載の調合物。
- ホラートとして葉酸,又はテトラヒドロ葉酸,5,10−メチレンテトラヒドロ葉酸,10−ホルミルテトラヒドロ葉酸,5−ホルミルテトラヒドロ葉酸又は5−メチルテトラヒドロ葉酸から選ばれるテトラヒドロホラート,それらのポリグルタマート,それらの光学的に純粋なジアステレオマー,ジアステレオマーの混合物,特にラセミ混合物,それらの薬学的に許容し得る塩、たとえばナトリウム塩,カリウム塩、カルシウム塩又はアンモニウム塩をそれぞれ単独で又はその他のホラートとの又は付加的にアルギニンとの組み合わせで使用する、請求項61記載の調合物。
- (6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶形A,B,D,E,F,J,K,L及びOをホスト(host)に供給する方法であって,ホストに有効量の結晶形A,B,D,E,F,J,K,L及びOを投与することを含む、上記方法。
- (6R)−L−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体結晶形A,B,D,E,F,J,K,L及びOを、神経疾患の治療に有用である医薬の製造に使用する方法。
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