KR20240013751A - Pi3k델타 억제제의 염, 결정질 형태, 제조 방법 및 용도 - Google Patents

Pi3k델타 억제제의 염, 결정질 형태, 제조 방법 및 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 PI3K델타 억제제(이하, "화합물 A"라 지칭)의 염, 바람직하게는 퓨마레이트, 및 이의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화합물 A의 염 및 결정질 형태의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.

Description

PI3K델타 억제제의 염, 결정질 형태, 제조 방법 및 용도
본 발명은 PI3K델타 억제제(이하, "화합물 A"라 지칭)의 염, 바람직하게는 퓨마레이트, 및 이의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화합물 A의 염 및 결정질 형태의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키네이스 δ(PI3Kδ)는 B-세포 악성 종양에서 흔히 활성이며 림프 조직 및 골수에서 악성 B-세포의 증식, 생존, 귀소 및 유지를 유도하는 다중 신호 전달 경로의 중심이다. B-세포 악성종양에서 PI3K 경로 활성은 상당히 상승하는데, 이는 케모카인 및 사이토카인과 같은 림프 조직에 존재하는 다른 공동 자극 신호와 함께 변경된 B-세포 수용체[B-cell receptor, BCR] 신호 전달에 의해 유도된다(문헌 Puri 및 Gold 2012, Okkenhaug 및 Vanhaesebroeck 2003). PI3Kδ는 미세 환경에서 이러한 신호를 통합하고 전달하는 기능을 하고 악성 B-세포 증식, 성장, 생존, 부착 및 귀소를 촉진하여 B-세포 악성 종양에 대한 매력적인 약물 표적이 된다(문헌 Yang 등 2015).
또한 PI3Kδ는 T-조절[T-regulatory, Treg] 세포의 항상성과 기능에도 중요하다(문헌 Lim 및 Okkenhaug 2019). 마우스에서 PI3Kδ의 불활성화는 Treg 세포의 억제를 통해 고형 종양에 대한 면역 반응을 자극할 수 있다(문헌 Ali 등 2014). PI3Kδ 발현은 대부분의 기관에서 낮거나 감지할 수 없는 수준이므로 PI3Kδ에 대한 억제제는 면역 체계에 대해 선택적이어야 하고 독성이 덜해야 한다(문헌 Okkenhaug 및 Fruman 2010).
적응 면역 반응에서 PI3Kδ의 특이적이고 중대한 기능으로 인해 PI3Kδ 억제제가 자가면역 및 염증 장애, 혈액 및 고형 종양, 및 활성화된 PI3Kδ 증후군의 치료를 위해 개발되고 있다(문헌 Lucas 등 2016; Okkenhaug 및 Burger 2016). 또한 PI3Kδ가 Foxp3+ Treg 세포의 항상성과 기능에 필수적이기 때문에 PI3Kδ 억제제가 고형 종양의 치료를 위해 개발되고 있다(문헌 Patton 등 2006). 특히 Treg 세포의 특이적 결실에 의한 PI3Kδ 활성의 손실은 마우스에서 이식된 종양의 성장을 제한할 수 있어(문헌 Ali 등 2014), 고형 종양에서 PI3Kδ 억제제의 평가에 대한 근거를 제공한다.
WO2019/047915A1은 일련의 PI3Kδ 억제제, 특히 (S)-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-아이소프로폭시-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아마이드를 개시한다.
[화합물 A]
화합물 A는 생화학적 검정 및 세포 검정에서 PI3Kδ의 강력하고 선택적인 억제제이며, 시험관 내에서 여러 암 세포주의 세포 성장을 억제하고 마우스의 피하 또는 전신에 생착된 종양 이종이식편에 용량 의존적인 항종양 효과를 유도한다.
화합물 A는 비정질(도 49에 나타냄)이고 실온에서 7.7 내지 23.0의 수용해도를 갖는 것으로 확인되었다. 비정질 형태의 화합물 A는 매우 점성이 있는 것으로 밝혀졌으며, 이는 특히 대규모의 후속 약학적 제형, 운송, 보관 및 투여에 많은 어려움을 야기한다.
의약품으로 제조되기 위해서는 유효 성분이 높은 순도와 안정성을 가져야 함이 엄격하게 요구된다. 특히, 더 긴 보관 기간 동안 높은 안정성을 유지하기 위해서는 유효 성분의 흡습성이 낮아야 수분이 품질에 영향을 끼치는 것을 피할 수 있다. 따라서, 특성을 개선하기 위해 화합물 A의 유리 염기는 염과 같은 다른 형태로 전환될 필요가 있다.
원하는 유효 성분을 포함하는 경구 투여되는 고형 제형의 경우, 유효 성분이 체내 혈액 순환에 최대한 많이 흡수될 수 있도록 원하는 생체이용률을 가져야 한다. 그러나, 생체이용률과 특정 염 사이의 관계는 당업계에 공지되어 있지 않으며, 더 높은 생체이용률을 갖는 화합물 A의 새로운 염이 절실히 요구된다.
따라서, 상술한 약학적 제형 요건을 충족시키기 위해 화합물 A 또는 이의 염의 새로운 고형 형태를 발견할 필요가 남아 있다.
본 출원은 화합물 A의 안정한 염, 및 특히 약학적 제형에 적합한 원하는 결정화도 및 개선된 생체이용률을 나타내는 화합물 A의 퓨마레이트를 제공함으로써 전술한 어려움 및 필요성을 해결하기 위한 발명을 개시한다.
또한, 본 발명자들은 화합물 A의 다양한 염 중에서 화합물 A의 퓨마레이트 염이 예측할 수 없는 높은 생체이용률을 나타내어 화합물 A의 퓨마레이트 염이 약학적 제형에 적합하다는 것을 발견하였다.
놀랍게도, 화합물 A의 염, 바람직하게는 화합물 A의 퓨마레이트 염, 보다 더 바람직하게는 퓨마레이트의 결정질은 점도가 매우 낮은 고체이다. 화합물 A의 염, 바람직하게는 화합물 A의 퓨마레이트 염, 보다 더 바람직하게는 퓨마레이트의 결정질은 점성 문제 없이 제형 공정의 대규모 생산에 사용될 수 있다.
더욱 놀랍게도, 퓨마레이트 염 유형 D가 3개월의 실험 동안 우수한 장기 안정성을 보였다. 현재 데이터에서 우리는 또한 퓨마레이트 염 유형 D는 6개월 장기 안정성, 12개월 장기 안정성, 24개월 장기 안정성 및 36개월 장기 안정성과 같은 매우 좋은 장기 안정성을 가질 것을 예상할 수 있다.
본 출원의 출원일 전에, 본 출원의 발명자들은 퓨마르산만이 화합물 A와 함께 원하는 결정화도, 높은 안정성, 낮은 흡습성 및 낮은 점도를 갖는 결정질 형태를 형성할 수 있음을 예기치 않게 발견하였다.
1. (S)-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-아이소프로폭시-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아마이드의 약학적으로 허용되는 염으로서 상기 약학적으로 허용되는 염은 통상적인 무기 염(들) 또는 유기 염(들)인, 약학적으로 허용되는 염.
2. 항목 1에 있어서, 고체 상태인 염.
3. 항목 1 또는 항목 2에 있어서, 염은 하이드로클로라이드, 설페이트, 포스페이트, 하이드로브로마이드 및/또는 나이트레이트에서 선택되는 무기염; 또는 퓨마레이트, 타르트레이트(L-타르트레이트 또는 D-타르트레이트), 라우레이트, 스테아레이트, 젠티세이트, 니코티네이트, 아스파르테이트, 석시네이트, 아디페이트, 말레이트(L-말레이트), 시트레이트, 글리콜레이트, 글루코네이트(D-글루코네이트), 락테이트(DL-락테이트), 아세테이트, 벤젠 설포네이트, 메탄설포네이트, 메실레이트, 벤조에이트, 나프탈렌 설포네이트, 및/또는 옥살레이트에서 선택되는 유기 염인 염.
4. 항목 3에 있어서, 염은 퓨마레이트, L-타르트레이트, D-타르트레이트, 설페이트, 타르트레이트, 라우레이트, 스테아레이트, 젠티세이트 또는 니코티네이트에서 선택되고, 바람직하게는 퓨마레이트 또는 D-타르트레이트에서 선택되는 염.
5. 항목 4에 있어서, 염은 퓨마레이트인 염.
6. 항목 5에 있어서, 염은 화학식 I의 화합물이되,
[화학식 I]
식 중, n은 약 0.5 내지 약 2.0의 수인, 염.
7. 항목 6에 있어서, n은 약 0.5 내지 약 1.5의 수이고; 바람직하게는 n은 0.5±0.1, 1.0±0.2 및 1.5±0.2로 이루어진 군에서 선택되는 수인, 염.
8. 항목 7에 있어서, n은 1.0±0.1, 1.1±0.1 및 1.5±0.1에서 선택되는 수이고; 바람직하게는 n은 0.95~1.05, 1.05~1.15 또는 1.45~1.55이고; 더욱 바람직하게는 n은 0.98~1.02, 1.08~1.12 또는 1.48~1.52이고; 보다 더 바람직하게는 n은 1.0, 1.1 또는 1.5인, 염.
9. 항목 4에 있어서, 염은 타르트레이트이고, 바람직하게는 염은 D-타르트레이트인 염.
10. 항목 9에 있어서, 염은 화학식 II의 화합물이되,
[화학식 II]
식 중, m은 약 0.5 내지 약 2.0의 수인, 염.
11. 항목 10에 있어서, m은 약 0.5 내지 약 1.5의 수이고; 바람직하게는 m은 0.5±0.1, 1.0±0.2 및 1.5±0.2로 이루어진 군에서 선택되는 수인, 염.
12. 항목 10에 있어서, m은 1.0±0.1 및 1.5±0.1에서 선택되는 수이고; 바람직하게는 m은 0.95~1.05 또는 1.45~1.55이고; 더욱 바람직하게는 m은 0.98~1.02 또는 1.48~1.52이고; 보다 더 바람직하게는 m은 1.0 또는 1.5인, 염.
13. 항목 1 내지 항목 12 중 어느 한 항목에 따른 염의 치료 유효량 및 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체(들)를 포함하는 약학적 조성물.
14. 염증 장애, 자가면역 질환 또는 암에서 선택되는 장애 또는 질병을 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 항목 1 내지 항목 12 중 어느 한 항목에 따른 염 또는 항목 13의 약학적 조성물의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 염증 장애, 자가면역 질환 또는 암에서 선택되는 장애 또는 질병을 치료 또는 예방하는 방법.
15. 항목 1 내지 항목 12 중 어느 한 항목의 염의 제조 방법으로서,
(a). (S)-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-아이소프로폭시-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아마이드의 유리 염기 및 상응하는 산을 적절한 용매에 혼합하여 현탁액을 형성하는 단계;
(b). 현탁액으로부터 고체를 단리하여 (S)-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-아이소프로폭시-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아마이드의 염을 얻는 단계를 포함하는, 방법.
16. 항목 15에 있어서, 상응하는 산은 염산, 황산, 인산, 브롬화수소산, 질산, 퓨마르산, L-타르타르산, D-타르타르산, 라우르산, 스테아르산, 젠티스트산(gentistic acid), 니코틴산, 아스파르트산, 석신산, 아디프산, 말산(L-말산), 시트르산, 아스코브산(L-아스코브산), 글리콜산, 글루콘산(D-글루콘산), 락트산(DL-락트산), 아세트산, 벤젠 설폰산, 메탄설폰산, 벤조산, 나프탈렌 설폰산 및/또는 옥살산에서 선택되는, 방법.
17. 항목 16에 있어서, 상응하는 산은 황산, 퓨마르산, L-타르타르산, D-타르타르산, 라우르산, 스테아르산, 젠티스트산 및/또는 니코틴산에서 선택되는 산이되; 바람직하게는 퓨마르산인, 방법.
18. 항목 15 내지 항목 17 중 어느 한 항목에 있어서, 아세톤, 헵테인(n-헵테인), 아이소프로필 알코올, 아이소프로필 아세테이트 및/또는 1,4-다이옥세인 및 이들의 조합에서 선택되는, 방법.
19. 항목 15 내지 항목 18 중 어느 한 항목에 있어서, 진공에서 고체를 건조하는 단계 (c)를 추가로 포함하는, 방법.
20. 화학식 III의 염의 결정질 형태로서,
[화학식 III]
식 중, [산]은 유기산 및 무기산으로 이루어진 군에서 선택되고;
[용매]는 H2O 또는 유기 용매에서 선택되고;
r은 약 0.0 내지 약 5.0의 수이고;
s는 약 0.0 내지 약 5.0의 수인, 결정질 형태.
21. 항목 20에 있어서, [산]은 염산, 황산, 인산, 브롬화수소산 및/또는 질산에서 선택되는 무기산; 또는 퓨마르산, 타르타르산(L-타르타르산 또는 d-타르타르산), 라우르산, 스테아르산, 젠티안산(gentian acid), 니코틴산, 아스파르트산, 석신산, 아디프산, 말산(L-말산), 시트르산, 글리콜산, 글루콘산(d-글루콘산), 락트산(DL 락트산), 아세트산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 메탄설폰산, 벤조산, 나프탈렌설폰산 및/또는 옥살산에서 선택된 유기산으로 이루어진 군에서 선택되되;
바람직하게는 [산]은 황산, 퓨마르산, 타르타르산(L-타르타르산 또는 d-타르타르산), 황산, 라우르산, 스테아르산, 젠티안산, 니코틴산에서 선택되고;
보다 바람직하게는 [산]은 퓨마르산에서 선택되는, 결정질 형태.
22. 항목 20 또는 항목 21 중 어느 한 항목에 있어서, r은 약 0.0 내지 3.0, 바람직하게는 약 0.0 내지 2.0의 수이고, 더욱 바람직하게는 r은 0.5±0.1, 1.0±0.2 및 1.5±0.2로 이루어진 군에서 선택되는 수이고, 보다 더 바람직하게는 r은 0.95~1.05, 1.05~1.15 또는 1.45~1.55이고; 더욱 바람직하게는 r은 0.98~1.02, 1.08~1.12 또는 1.48~1.52이고; 보다 더 바람직하게는 r은 1.0, 1.1 또는 1.5인, 결정질 형태.
23. 항목 20 내지 항목 22 중 어느 한 항목에 있어서, [용매]는 MeOH, EtOH, i-PrOH, n-PrOH, n-BuOH, t-BuOH, 아세톤, 뷰타논, 펜타논, H2O, MeCN, THF, 에터, 프로필 에터, n-헵테인, 헥세인, 1,4-다이옥세인, EtOAc인, 결정질 형태.
24. 항목 20 내지 항목 23 중 어느 한 항목에 있어서, s는 약 0.0 내지 3.0, 바람직하게는 약 0.0 내지 2.0의 수이고, 더욱 바람직하게는 s는 0.1±0.1, 0.5±0.1, 1.0±0.2, 1.5±0.2 및 2.0±0.2로 이루어진 군에서 선택되는 수이고, 보다 더 바람직하게는 s는 0~0.2, 0.95~1.05, 1.05~1.15, 1.45~1.55, 1.90~2.10이고; 더욱 바람직하게는 s는 0.98~1.02, 1.08~1.12 또는 1.48~1.52, 1.95~2.15이고; 보다 더 바람직하게는 s는 0, 0.1, 0.2, 1.0, 1.1, 1.5 또는 2.0인, 결정질 형태.
25. 항목 20에 있어서, 결정질 형태는 화학식 IV인 결정질 형태.
[화학식 IV]
26. 항목 25에 있어서, 결정질 형태는 화학식 V인 결정질 형태.
[화학식 V]
27. 항목 26에 있어서, 식 중, r은 약 0.0 내지 3.0, 바람직하게는 약 0.0 내지 2.0의 수이고, 더욱 바람직하게는 r은 0.5±0.1, 1.0±0.2 및 1.5±0.2로 이루어진 군에서 선택된 수이고, 보다 더 바람직하게는 r은 0.95~1.05, 1.05~1.15 또는 1.45~1.55이고; 더욱 바람직하게는 r은 0.98~1.02, 1.08~1.12 또는 1.48~1.52이고; 보다 더 바람직하게는 r은 1.0, 1.1 또는 1.5이고; s는 약 0.0 내지 3.0이고, 바람직하게는 약 0.0 내지 2.0의 수이고, 더욱 바람직하게는 s는 0.1±0.1, 0.5±0.1, 1.0±0.2 및 1.5±0.2로 이루어지는 군에서 선택된 수이고, 보다 더 바람직하게는 s는 0~0.2, 0.95~1.05, 1.05~1.15 또는 1.45~1.55이고; 더욱 바람직하게는 s는 0.98~1.02, 1.08~1.12 또는 1.48~1.52이고; 보다 더 바람직하게는 s는 0, 0.1, 0.2, 1.0, 1.1 또는 1.5이고; 보다 더 바람직하게는 s는 0인, 결정질 형태.
28. 항목 20 내지 항목 27 중 어느 한 항목에 있어서, 8.69±0.2, 9.01±0.2, 10.11±0.2, 10.77±0.2, 13.48±0.2, 16.18±0.2, 16.80±0.2, 17.14±0.2, 17.74±0.2, 18.54±0.2, 19.69±0.2, 22.09±0.2, 23.37±0.2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 2θ 각도 값을 갖는 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 이상의 회절 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 퓨마레이트 결정질 형태 A; 또는
4.83±0.2, 7.92±0.2, 8.87±0.2, 9.64±0.2, 13.01±0.2, 14.07±0.2, 14.47±0.2, 17.75±0.2, 19.34±0.2, 20.24±0.2, 21.88±0.2, 22.72±0.2, 24.78±0.2, 26.20±0.2, 28.26±0.2, 29.60±0.2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 2θ 각도 값을 갖는 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 이상의 회절 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 퓨마레이트 결정질 형태 D; 또는
7.56±0.2, 8.93±0.2, 9.30±0.2, 10.73±0.2, 11.36±0.2, 12.00±0.2, 13.48±0.2, 13.99±0.2, 14.50±0.2, 15.93±0.2, 17.95±0.2, 18.70±0.2, 19.00±0.2, 20.22±0.2, 20.70±0.2, 21.28±0.2, 21.87±0.2, 22.78±0.2, 23.73±0.2, 24.20±0.2, 25.60±0.2, 26.29±0.2, 26.81±0.2, 28.21±0.2, 28.48±0.2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 2θ 각도 값을 갖는 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 이상의 회절 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 퓨마레이트 결정질 형태 E; 또는
4.60±0.2, 8.20±0.2, 9.16±0.2, 10.44±0.2, 12.06±0.2, 13.74±0.2, 14.55±0.2, 15.33±0.2, 15.86±0.2, 17.19±0.2, 18.33±0.2, 18.90±0.2, 19.42±0.2, 19.97±0.2, 20.96±0.2, 22.06±0.2, 22.45±0.2, 22.96±0.2, 23.33±0.2, 24.78±0.2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 2θ 각도 값을 갖는 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 이상의 회절 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 퓨마레이트 결정질 형태 F; 또는
7.06±0.2, 10.71±0.2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 2θ 각도 값을 갖는 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 이상의 회절 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 퓨마레이트 결정질 형태 G; 또는
8.13±0.2, 8.43±0.2, 9.37±0.2, 11.71±0.2, 12.21±0.2, 12.92±0.2, 15.69±0.2, 20.13±0.2, 22.15±0.2, 23.20±0.2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 2θ 각도 값을 갖는 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 이상의 회절 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 퓨마레이트 결정질 형태 H; 또는
8.74±0.2, 9.35±0.2, 10.80±0.2, 13.13±0.2, 13.99±0.2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 2θ 각도 값을 갖는 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 이상의 회절 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 퓨마레이트 결정질 형태 I; 또는
4.35±0.2, 7.61±0.2, 8.58±0.2, 10.08±0.2, 12.84±0.2, 13.33±0.2, 17.08±0.2, 20.26±0.2, 21.44±0.2, 22.73±0.2, 25.91±0.2, 30.18±0.2, 34.60, ±0.2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 2θ 각도 값을 갖는 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 이상의 회절 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 퓨마레이트 결정질 형태 J; 또는
4.87±0.2, 7.84±0.2, 8.90±0.2, 9.22±0.2, 9.58±0.2, 14.00±0.2, 14.69±0.2, 15.75±0.2, 17.82±0.2, 18.70±0.2, 19.02±0.2, 19.65±0.2, 20.06±0.2, 20.64±0.2, 21.21±0.2, 22.17±0.2, 22.98±0.2, 23.77±0.2, 24.65±0.2, 25.90±0.2, 26.85±0.2, 29.94±0.2, 32.08±0.2, 32.64±0.2, 33.48±0.2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 2θ 각도 값을 갖는 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 이상의 회절 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 퓨마레이트 결정질 형태 K; 또는
5.05±0.2, 7.89±0.2, 8.51±0.2, 10.11±0.2, 11.11±0.2, 13.98±0.2, 14.14±0.2, 15.16±0.2, 15.77±0.2, 17.15±0.2, 18.15±0.2, 18.43±0.2, 18.60±0.2, 19.86±0.2, 20.27±0.2, 20.96±0.2, 22.36±0.2, 22.69±0.2, 25.11±0.2, 25.43±0.2, 27.32±0.2, 28.54±0.2, 29.93±0.2, 30.60±0.2, 31.73±0.2, 33.26±0.2, 37.74±0.2, 38.76±0.2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 2θ 각도 값을 갖는 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 이상의 회절 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 퓨마레이트 결정질 형태 L; 또는
4.35±0.2, 8.65±0.2, 9.68±0.2, 10.69±0.2, 11.44±0.2, 12.96±0.2, 13.58±0.2, 14.28±0.2, 14.76±0.2, 15.52±0.2, 16.04±0.2, 16.67±0.2, 17.83±0.2, 18.41±0.2, 18.92±0.2, 19.18±0.2, 19.73±0.2, 20.25±0.2, 20.74±0.2, 21.04±0.2, 21.68±0.2, 22.09±0.2, 22.38±0.2, 22.65±0.2, 23.07±0.2, 23.41±0.2, 24.00±0.2, 24.69±0.2, 25.52±0.2, 26.01±0.2, 26.53±0.2, 27.81±0.2, 28.16±0.2, 28.76±0.2, 29.28±0.2, 29.77±0.2, 30.55±0.2, 30.79±0.2, 31.74±0.2, 31.99±0.2, 32.39±0.2, 33.46±0.2, 34.16±0.2, 34.43±0.2, 35.00±0.2, 35.77±0.2, 36.34±0.2, 36.81±0.2, 37.86±0.2, 38.56±0.2, 39.04±0.2, 39.55±0.2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 2θ 각도 값을 갖는 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 이상의 회절 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 퓨마레이트 결정질 형태 M에서 선택되는, 결정질 형태.
29. 제20항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
8.69±0.2, 9.01±0.2 및 10.77±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 바람직하게는 8.69±0.2, 9.01±0.2, 10.77±0.2, 16.8±0.2 및 17.14±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 더욱 바람직하게는 8.69±0.2, 9.01±0.2, 10.77±0.2, 13.48±0.2, 16.8±0.2, 17.14±0.2 및 17.74±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 보다 더 바람직하게는 8.69±0.2, 9.01±0.2, 10.11±0.2, 10.77±0.2, 13.48±0.2, 16.8±0.2, 17.14±0.2, 17.74±0.2 및 19.69±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 보다 더 바람직하게는 8.69±0.2, 9.01±0.2, 10.11±0.2, 10.77±0.2, 13.48±0.2, 16.8±0.2, 17.14±0.2, 17.74±0.2, 19.69±0.2, 22.09±0.2 및 23.37±0.2의 2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 퓨마레이트 염 유형 A; 또는
7.84±0.2, 14.69±0.2 및 15.75±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 바람직하게는 7.84±0.2, 8.9±0.2, 9.22±0.2, 14.69±0.2 및 15.75±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 더욱 바람직하게는 7.84±0.2, 8.9±0.2, 9.22±0.2, 9.58±0.2, 14.69±0.2, 15.75±0.2 및 20.06±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 보다 더 바람직하게는 7.84±0.2, 8.9±0.2, 9.22±0.2, 9.58±0.2, 14.69±0.2, 15.75±0.2, 19.65±0.2, 20.06±0.2 및 22.17±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 보다 더 바람직하게는 7.84±0.2, 8.9±0.2, 9.22±0.2, 9.58±0.2, 14.69±0.2, 15.75±0.2, 18.7±0.2, 19.65±0.2, 20.06±0.2, 20.64±0.2 및 22.17±0.2의 2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 퓨마레이트 유형 K; 또는
9.64±0.2, 14.47±0.2 및 19.34±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 바람직하게는 4.83±0.2, 9.64±0.2, 13.01±0.2, 14.47±0.2 및 19.34±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 더욱 바람직하게는 4.83±0.2, 7.92±0.2, 9.64±0.2, 13.01±0.2, 14.07±0.2, 14.47±0.2 및 19.34±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 보다 더 바람직하게는 4.83±0.2, 7.92±0.2, 9.64±0.2, 13.01±0.2, 14.07±0.2, 14.47±0.2, 17.75±0.2, 19.34±0.2 및 20.24±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 보다 더 바람직하게는 4.83±0.2, 7.92±0.2, 8.87±0.2, 9.64±0.2, 13.01±0.2, 14.07±0.2, 14.47±0.2, 17.75±0.2, 19.34±0.2, 20.24±0.2 및 21.88±0.2의 2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 퓨마레이트 유형 D; 또는
10.11±0.2, 15.16±0.2 및 20.27±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 바람직하게는 10.11±0.2, 13.98±0.2, 15.16±0.2, 20.27±0.2 및 22.69±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 더욱 바람직하게는 10.11±0.2, 13.98±0.2, 14.14±0.2, 15.16±0.2, 18.6±0.2, 20.27±0.2 및 22.69±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 보다 더 바람직하게는 7.89±0.2, 10.11±0.2, 13.98±0.2, 14.14±0.2, 15.16±0.2, 18.15±0.2, 18.6±0.2, 20.27±0.2 및 22.69±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 보다 더 바람직하게는 7.89±0.2, 10.11±0.2, 13.98±0.2, 14.14±0.2, 15.16±0.2, 18.15±0.2, 18.43±0.2, 18.6±0.2, 19.86±0.2, 20.27±0.2 및 22.69±0.2의 2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 퓨마레이트 유형 L; 또는
8.2±0.2, 9.16±0.2 및 13.74±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 바람직하게는 8.2±0.2, 9.16±0.2, 12.06±0.2, 13.74±0.2 및 18.33±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 더욱 바람직하게는 4.6±0.2, 8.2±0.2, 9.16±0.2, 12.06±0.2, 13.74±0.2, 18.33±0.2 및 19.97±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 보다 더 바람직하게는 4.6±0.2, 8.2±0.2, 9.16±0.2, 12.06±0.2, 13.74±0.2, 15.33±0.2, 18.33±0.2, 19.97±0.2 및 23.33±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 보다 더 바람직하게는 4.6±0.2, 8.2±0.2, 9.16±0.2, 12.06±0.2, 13.74±0.2, 15.33±0.2, 18.33±0.2, 19.97±0.2, 20.96±0.2, 22.06±0.2 및 23.33±0.2의 2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 퓨마레이트 유형 F; 또는
4.1±0.2, 6.83±0.2 및 10.23±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 바람직하게는 4.02±0.2, 4.1±0.2, 4.98±0.2, 6.83±0.2 및 10.23±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 더욱 바람직하게는 3.21±0.2, 4.02±0.2, 4.1±0.2, 4.98±0.2, 6.52±0.2, 6.83±0.2 및 10.23±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 보다 더 바람직하게는 3.21±0.2, 3.86±0.2, 4.02±0.2, 4.1±0.2, 4.22±0.2, 4.98±0.2, 6.52±0.2, 6.83±0.2 및 10.23±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 보다 더 바람직하게는 3.21±0.2, 3.86±0.2, 4.02±0.2, 4.1±0.2, 4.22±0.2, 4.69±0.2, 4.98±0.2, 6.52±0.2, 6.83±0.2, 7.74±0.2 및 10.23±0.2의 2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 퓨마레이트 유형 M; 또는
8.13±0.2, 8.43±0.2 및 9.37±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 바람직하게는 8.13±0.2, 8.43±0.2, 9.37±0.2, 12.92±0.2 및 22.15±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 더욱 바람직하게는 8.13±0.2, 8.43±0.2, 9.37±0.2, 11.71±0.2, 12.92±0.2, 20.13±0.2 및 22.15±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 보다 더 바람직하게는 8.13±0.2, 8.43±0.2, 9.37±0.2, 11.71±0.2, 12.21±0.2, 12.92±0.2, 20.13±0.2, 22.15±0.2 및 23.2±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 보다 더 바람직하게는 8.13±0.2, 8.43±0.2, 9.37±0.2, 11.71±0.2, 12.21±0.2, 12.92±0.2, 15.69±0.2, 20.13±0.2, 22.15±0.2 및 23.2±0.2의 2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 퓨마레이트 유형 H; 또는
4.35±0.2, 8.58±0.2 및 12.84±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 바람직하게는 4.35±0.2, 8.58±0.2, 12.84±0.2, 21.44±0.2 및 25.91±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 더욱 바람직하게는 4.35±0.2, 7.61±0.2, 8.58±0.2, 10.08±0.2, 12.84±0.2, 21.44±0.2 및 25.91±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 보다 더 바람직하게는 4.35±0.2, 7.61±0.2, 8.58±0.2, 10.08±0.2, 12.84±0.2, 20.26±0.2, 21.44±0.2, 22.73±0.2 및 25.91±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 보다 더 바람직하게는 4.35±0.2, 7.61±0.2, 8.58±0.2, 10.08±0.2, 12.84±0.2, 13.33±0.2, 17.08±0.2, 20.26±0.2, 21.44±0.2, 22.73±0.2 및 25.91±0.2의 2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 퓨마레이트 유형 J; 또는
8.93±0.2, 13.48±0.2 및 13.99±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 바람직하게는 8.93±0.2, 13.48±0.2, 13.99±0.2, 14.5±0.2 및 18.7±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 더욱 바람직하게는 7.56±0.2, 8.93±0.2, 9.3±0.2, 13.48±0.2, 13.99±0.2, 14.5±0.2, 18.7±0.2 및 20.7±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 보다 더 바람직하게는 8.93±0.2, 9.3±0.2, 13.48±0.2, 13.99±0.2, 14.5±0.2, 18.7±0.2, 19±0.2 및 20.7±0.2의 2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 퓨마레이트 유형 E에서 선택되는 결정질 형태.
30. 제20항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 도 2, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 19, 20, 21, 25, 26, 30, 31, 34, 35, 38, 41, 42, 43, 44 및 45로 이루어진 군에서 선택되는 분말 X-선 회절 패턴을 실질적으로 특징으로 하는 결정질 형태.
31. 항목 20 내지 항목 30 중 어느 한 항목에 따른 결정질 형태의 치료 유효량 및 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체(들)를 포함하는 약학적 조성물.
32. 염증 장애, 자가면역 질환 또는 암에서 선택되는 장애 또는 질병을 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 항목 20 내지 항목 30 중 어느 한 항목에 따른 결정질 형태 또는 항목 31의 약학적 조성물의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 염증 장애, 자가면역 질환 또는 암에서 선택되는 장애 또는 질병을 치료 또는 예방하는 방법.
33. 항목 28 또는 항목 29의 결정질 형태의 제조 방법으로서,
단계 (1) 퓨마레이트를 EtOAc/MeOH의 혼합물에 용해시키고, 투명한 용액을 천천히 증발시켜 결정질을 수득하는 단계; 또는
단계 (2) 퓨마레이트를 EtOH에 용해시키고, 용액을 농축시켜 생성된 물질을 방치하여 결정질을 수득하는 단계; 또는
단계 (3) 퓨마레이트를 EtOH에 용해시키고 혼합물에 n-헵테인을 첨가하고, 혼합물을 교반하여 결정질을 수득하는 단계; 또는
단계 (4) 퓨마레이트를 수증기 분위기에 두어 결정질을 수득하는 단계; 또는
단계 (5) 퓨마레이트를 1,4-다이옥세인과 물의 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 실온 및 -8 ℃~0 ℃(바람직하게는 -4 ℃)에서 교반하여 결정질을 수득하는 단계;
또는 단계 (6) 퓨마레이트를 60 ℃~90 ℃(바람직하게는 70 ℃)에서 EtOH에 용해시키고 생성된 투명한 용액을 교반하여 결정질을 수득하는 단계; 또는
단계 (7) 퓨마레이트를 NMP에 용해시키고, 투명한 용액에 EtOAc를 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하여 결정질을 수득하는 단계; 또는
단계 (8) 퓨마레이트를 EtOH 증기 분위기에 두어 결정질을 수득하는 단계를 포함하는, 방법.
34. 항목 33에 있어서, 단계 (1)의 시간은 5-10일, 바람직하게는 7일이고/이거나 EtOAc/MeOH는 1:1 내지 4:1이고, 바람직하게는 2:1이고;
단계 (2)는 고체를 EtOH로 세정하고 건조시켜 결정질을 수득하는 단계를 추가로 포함하고;
단계 (3)의 온도는 실온이고/이거나 단계 (3)의 시간은 하룻밤이고;
단계 (4)의 시간은 6-10일이고, 바람직하게는 8일이고;
단계 (5)의 1,4-다이옥세인과 물의 비율은 8:1 내지 10:1이고, 바람직하게는 9/1이고;
단계 (6)의 시간은 1-5일이고, 바람직하게는 2일이고;
단계 (7)의 온도는 실온이고/이거나 단계 (3)의 시간은 하룻밤이고;
단계 (8)의 시간은 6-10일이고, 바람직하게는 8일이고/이거나; 단계 (8)은 실온에서 하룻밤 동안 공기-건조하는 단계를 포함하는, 방법.
35. 항목 28 또는 항목 29의 결정질 형태의 제조 방법으로서,
단계 (a): 결정질 형태를 80~160 ℃로 가열하는 단계를 포함하고;
단계 (b): 결정질 형태를 10~40 ℃로 냉각시키는 단계를 임의로 더 포함하는 방법.
36. 항목 35에 있어서, 단계 (a)의 결정질 형태를 100~150 ℃, 바람직하게는 140 ℃로 가열하고; 단계 (b)의 결정질 형태를 20~35 ℃, 바람직하게는 30 ℃로 냉각하는, 방법.
37. 항목 35에 있어서, 방법은 N2 분위기하에 수행되는 방법.
38. 항목 35에 있어서, 출발 결정질은 유형 A, D, F, G, H, J, E 및 I에서 선택되고; 바람직하게는 유형 A, D, F인, 방법.
도 1은 화합물 A의 퓨마레이트에 대한 1H-NMR 스펙트럼(1.1:1)을 나타낸다.
도 2는 퓨마레이트 유형 α 배치의 XRPD 오버레이를 나타낸다.
도 3은 퓨마레이트 유형 α의 TGA/DSC 곡선을 나타낸다.
도4는 화합물 A의 퓨마레이트에 대한 1H-NMR 스펙트럼(1.5:1)을 나타낸다.
도 5는 화합물 A의 퓨마레이트에 대한 1H-NMR 스펙트럼(1:1)을 나타낸다.
도 6은 화합물 A의 D-타르트레이트에 대한 1H-NMR 스펙트럼(1.5:1)을 나타낸다.
도 7은 화합물 A의 설페이트에 대한 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 8은 설페이트 유형 A의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 9는 화합물 A의 라우레이트에 대한 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 10은 화합물 A의 라우레이트에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 11은 화합물 A의 스테아레이트에 대한 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 12는 화합물 A의 스테아레이트에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 13은 화합물 A의 젠티세이트에 대한 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 14는 화합물 A의 젠티세이트에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 15는 화합물 A의 니코티네이트에 대한 1H-NMR 스펙트럼(1.6:1)을 나타낸다.
도 16은 화합물 A의 니코티네이트에 대한 XRPD 패턴(1.6:1)을 나타낸다.
도 17은 화합물 A의 니코티네이트에 대한 1H-NMR 스펙트럼(1.4:1)을 나타낸다.
도 18은 화합물 A의 니코티네이트에 대한 XRPD 패턴(1.4:1)을 나타낸다.
도 19는 유리 염기 유형 A의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 20은 유리 염기 유형 B의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 21은 퓨마레이트 유형 D에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 22는 퓨마레이트 유형 D의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 23은 퓨마레이트 유형 D의 TGA/DSC 곡선을 나타낸다.
도 24는 퓨마레이트 유형 D의 DVS 플롯을 나타낸다.
도 25는 퓨마레이트 유형 D의 VT-XRPD를 나타낸다.
도 26은 퓨마레이트 유형 A의 3개 배치의 XRPD 오버레이를 나타낸다.
도 27은 퓨마레이트 유형 A의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 28은 퓨마레이트 유형 A의 TGA/DSC 곡선을 나타낸다.
도 29는 퓨마레이트 유형 A의 DVS 플롯을 나타낸다.
도 30은 퓨마레이트 유형 A의 VT-XRPD를 나타낸다.
도 31은 퓨마레이트 유형 F의 3개 배치의 XRPD 오버레이를 나타낸다.
도 32는 퓨마레이트 유형 F의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 33은 퓨마레이트 유형 F의 TGA/DSC 곡선을 나타낸다.
도 34은 퓨마레이트 유형 F의 VT-XRPD를 나타낸다.
도 35는 퓨마레이트 유형 G의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 36은 퓨마레이트 유형 G의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 37은 퓨마레이트 유형 G의 TGA/DSC 곡선을 나타낸다.
도 38은 퓨마레이트 유형 H에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 39는 퓨마레이트 유형 H의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 40은 퓨마레이트 유형 H의 TGA/DSC 곡선을 나타낸다.
도 41은 퓨마레이트 유형 J의 XRPD 오버레이를 나타낸다.
도 42는 퓨마레이트 유형 E에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 43은 퓨마레이트 유형 I에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 44는 1주 동안 보관 후 퓨마레이트 유형 D의 XRPD 오버레이를 나타낸다.
도 45는 1주 동안 보관 후 퓨마레이트 유형 F의 XRPD 오버레이를 나타낸다.
도 46은 퓨마레이트 유형 K의 XRPD를 나타낸다.
도 47은 퓨마레이트 유형 L의 XRPD를 나타낸다.
도 48은 퓨마레이트 유형 M의 XRPD 오버레이를 나타낸다.
도 49는 출발 물질로서 화합물 A의 XRPD 패턴을 나타낸다.
유리 염기는 이론적으로 많은 산과 함께 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있지만, 본원에 개시된 특정 유리 염기로서의 화합물 A는 많은 산과 함께 염을 형성할 수 없거나 원하는 결정도를 갖는 결정질 염을 형성할 수 없는 것으로 밝혀졌다. 많은 통상적인 산 또는 염 형성제 중에는 염산, 황산, 인산, L-타르타르산, L-아스파르트산, 말레산, 퓨마르산, 석신산, 아디프산, L-말산, 시트르산, 히푸르산, L-아스코브산, 아세트산, 글리콜산, 라우르산, 스테아르산, 글루탐산, D-글루콘산, DL-락트산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 젠티스트산(gentistic acid), 옥살산, 니코틴산이 포함된다. 산(염 형성제) 중에서, 본 발명의 발명자들은 퓨마르산이 XRPD 패턴에서 가파른 피크 및 완만한 기준선을 갖는 결정질을 형성할 수 있는 유일한 것임을 발견하였다. 발명가들은 놀랍게도 화합물 A의 퓨마레이트가 우수한 결정도, 안전성 및 생산 호환성을 갖는다는 것을 발견하였다.
일 양태에서, 본원에서 화합물 A 퓨마레이트 유형 A의 결정질 형태가 제공된다. 도 1에 나타난 바와 같이, 이의 XRPD 패턴은 전형적으로 하기 피크 회절 각도(여기서, "간격"은 도 2에서 "d-값"으로 나타냄)를 갖는다.
보다 구체적으로, 화합물 A 퓨마레이트 유형 A의 XRPD 패턴은 하기 피크 회절 각도(여기서 "간격"은 도 26에서 "d-값"으로 나타냄)를 갖는다.
보다 구체적으로, 이의 XRPD 패턴은 전형적으로 하기 피크 회절 각도(여기서 "간격"은 도 21에서 "d-값"으로 나타냄)를 갖는다.
보다 구체적으로, 화합물 A 퓨마레이트 유형 E의 XRPD 패턴은 전형적으로 하기 피크 회절 각도(여기서, "간격"은 도 42에서 "d-값"으로 나타냄)를 갖는다.
보다 구체적으로, 이의 XRPD 패턴은 전형적으로 하기 피크 회절 각도(여기서 "간격"은 도 31에서 "d-값"으로 나타냄)를 갖는다.
보다 구체적으로, 이의 XRPD 패턴은 전형적으로 하기 피크 회절 각도(여기서 "간격"은 도 35에서 "d-값"으로 나타냄)를 갖는다.
보다 구체적으로, 화합물 A 퓨마레이트 유형 H의 XRPD 패턴은 전형적으로 하기 피크 회절 각도(여기서, "간격"은 도 38에서 "d-값"으로 나타냄)를 갖는다.
보다 구체적으로, 이의 XRPD 패턴은 전형적으로 하기 피크 회절 각도(여기서 "간격"은 도 43에서 "d-값"으로 나타냄)를 갖는다.
보다 구체적으로, 화합물 A 퓨마레이트 유형 J의 XRPD 패턴은 전형적으로 하기 피크 회절 각도(여기서, "간격"은 도 41에서 "d-값"으로 나타냄)를 갖는다.
보다 구체적으로, 화합물 A 퓨마레이트 유형 K의 XRPD 패턴은 전형적으로 하기 피크 회절 각도(여기서, "간격"은 도 46에서 "d-값"으로 나타냄)를 갖는다.
보다 구체적으로, 화합물 A 퓨마레이트 유형 L의 XRPD 패턴은 전형적으로 하기 피크 회절 각도(여기서, "간격"은 도 47에서 "d-값"으로 나타냄)를 갖는다.
보다 구체적으로, 화합물 A 퓨마레이트 유형 M의 XRPD 패턴은 전형적으로 하기 피크 회절 각도(여기서, "간격"은 도 48에서 "d-값"으로 나타냄)를 갖는다.
일 양태에서, 화합물 A 퓨마레이트 유형 F의 결정질 형태가 본원에서 제공된다. 도 31에 나타난 바와 같이, 이의 XRPD 패턴은 전형적으로 하기 피크 회절 각도(여기서, "간격"은 도 31에서 "d-값"으로 나타냄)를 갖는다.
상술된 결정질 형태는 비교적 안정한 결정질 형태이다.
상술된 결정질 형태의 경우, 주요 피크(즉, 가장 특징적이고 중요하며 고유하고/하거나 재현 가능한 피크)만 요약되어 있다. 추가 피크는 통상적인 방법으로 회절 스펙트럼에서 얻을 수 있다. 상술된 주요 피크는 오차 범위(지정된 마지막 소수점 자리에서 + 또는 - 2, 또는 명시된 값에서 + 또는 - 0.2) 내에서 재현될 수 있다.
화합물 A의 유리 염기를 제조하는 방법은 WO2019/047915A1에 개시되어 있다. 상술된 결정질 형태의 경우, 결정화 단계는 용매의 증발, 냉각 및/또는 반용매(본원에 기재된 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는 화합물 A 또는 이의 염을 덜 가용화하는 용매)의 첨가에 의해 하나 이상의 용매를 함유하는 적절한 용매 시스템에서 수행되어 용매 시스템에서 과포화를 달성할 수 있다.
결정화는 본 발명에 기재된 종자 결정을 사용하거나 사용하지 않고 수행될 수 있다.
본 양태의 일 구현예에서, 바람직하게는 상술된 결정질 형태, 더욱 바람직하게는 유형 B, C, D 및 F의 결정질 형태, 보다 더 바람직하게는 유형 D 및 F의 결정질 형태, 가장 바람직하게는 유형 D의 결정질 형태의 화합물 A의 퓨마레이트가 본원에서 제공된다.
본 발명에 의해 제공되는 개별 결정질 형태는 결정화 공정의 특정 열역학적 및 평형 특성에 따라 특정 조건하에서 발달한다. 따라서, 당업자는 형성된 결정이 결정화 공정의 동역학적 및 열역학적 특성의 결과라는 것을 알 것이다. 특정 조건(예: 특정 용매)하에서 특정 결정질 형태는 다른 결정질 형태보다 더 우수한 특성을 가질 수 있다(또는 실제로 임의의 다른 결정질 형태보다 더 우수한 특성을 갖는다).
또 다른 양태에서, 바람직하게는 임의의 상술된 결정질 형태의 화합물 A의 퓨마레이트 유효량을 각각 함유하는 약학적 조성물이 본원에서 제공된다. 활성 화합물은 이 조성물의 1-99%(중량), 바람직하게는 1-70%(중량), 또는 더욱 바람직하게는 1-50%(중량), 또는 가장 바람직하게는 5-40%(중량)일 수 있다.
또 다른 양태에서, PI3K 델타 억제와 관련된 암 치료용 의약의 제조에 있어서 화합물 A의 상술된 염 또는 결정질 형태의 용도가 본원에서 제공된다.
또 다른 양태에서, 바람직하게는 임의의 상술된 결정질 형태, 더욱 바람직하게는 퓨마레이트 염 유형 D의 화합물 A의 퓨마레이트 염 유효량을 각각 함유하는 약학적 조성물이 본원에서 제공된다. 활성 화합물은 이 조성물의 1-99%(중량), 바람직하게는 1-70%(중량), 또는 더욱 바람직하게는 1-50%(중량), 또는 가장 바람직하게는 5-40%(중량)일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약"은, 달리 지시되지 않는 한, 수(예를 들어, 온도, pH, 부피 등)가 ±10% 이내, 바람직하게는 ±5% 이내로 다를 수 있음을 나타낸다.
본원에서 용매화물은 예를 들어 용매 분자와 용질의 분자 또는 이온의 조합으로서 용매화에 의해 형성된 화합물로 정의된다. 공지된 용매 분자에는 물, 알코올 및 기타 극성 유기 용매가 포함된다. 알코올에는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 아이소-프로판올, n-뷰탄올, 아이소-뷰탄올 및 t-뷰탄올이 포함된다. 바람직한 용매는 전형적으로 물이다. 물과의 용매화에 의해 형성된 용매화물 화합물은 때때로 수화물로 불린다.
일부 구현예에서, 결정질 형태는 적어도 약 80% 결정질 순도, 바람직하게는 적어도 약 90%, 바람직하게는 적어도 약 95% 결정질 순도, 바람직하게는 약 97% 결정질 순도, 더욱 바람직하게는 약 99% 이상의 결정질 순도, 및 가장 바람직하게는 약 100% 결정질 순도를 가진다.
본원에서 사용되는 용어 "결정질 순도"는 화합물의 비정질 형태, 화합물의 하나 이상의 다른 결정질 형태(화합물의 특정 결정질 형태는 제외함), 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있는, 샘플 내의 화합물의 특정 결정질 형태의 백분율을 의미한다. 결정질 순도는 X-선 분말 회절[X-ray powder diffraction, XRPD], 적외선 라만 분광법 및 기타 고체 상태 방법으로 결정된다.
하기 합성 방법, 특정 실시예 및 효능 시험은 본 발명의 특정 양태를 추가로 기술한다. 이들은 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하거나 한정하지 않을 것이다.
실시예
실시예 1: 화합물 A ((S)-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-아이소프로폭시-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아마이드)의 유리 염기의 제조
다이클로로메테인(100 mL) 중 (S)-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-아이소프로폭시벤조산(20 g, 49.2 mmol)의 용액에 SOCl2(29 g, 244 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 다이클로로메테인(200 mL)에 용해하였다. 이 용액에 0 ℃에서 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(19 g, 147 mmol)을 첨가한 다음, DCM(20 mL) 중 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-아민 HCl 염(10.5 g, 70.3 mmol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(200 mL)로 희석하고, 다이클로로메테인(3Х200 mL)으로 추출하였다. 유기층을 결합하여 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인:MeOH: 암모니아수 = 100:10:0.5로 용출)로 정제하여 표제 화합물(7.2 g, 27%)을 얻었다. LC-MS (M+H) + = 531.9.
1H NMR(400 MHz, dmso) δ 8.63(t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.38(d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.25(d, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.85(d, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.43(brs, 2 H), 4.77(q, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.52 - 4.45(m, 1 H), 3.36 - 3.29(m, 2 H), 2.56(s, 3 H), 2.46 - 2.26(m, 10 H), 2.16(s, 3 H), 1.58(d, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.19(d, J = 6.0 Hz, 3 H), 1.09(d, J = 6.0 Hz, 3 H).
실시예 2: 염의 형성
염 형성은 각각의 25개의 산(HCl, H2SO4, H3PO4, L-타르타르산, L-아스파르트산, 말레산, 퓨마르산, 석신산, 아디프산, L-말산, 시트르산, 히푸르산, L-아스코브산, 아세트산, 글리콜산, 라우르산, 스테아르산, 글루탐산, D-글루콘산, DL-락트산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 젠티스트산(Gentistic acid), 옥살산, 니코틴산) 뿐만 아니라 블랭크(blank)를 대조군으로 4개의 용매 시스템(용매: A는 IPA/n-헵테인(1:4, v/v); B는 아세톤/n-헵테인(1:4, v/v); C는 IPAc/n-헵테인(4:1, v/v); D는 1,4-다이옥세인)에서 사용하여 용매 보조 반응 결정화를 통해 수행하였다. 상세하게, 약 15 mg의 비정질 유리 염기(화합물 A)와 상응하는 산을 원하는 몰비 1:1로 각 HPLC 바이알에 혼합하였다. 이어서, 상응하는 용매 0.3 mL를 첨가하여 현탁액을 형성하고, 실온에서 약 3일 동안 자기 교반(약 800 rpm)하였다. XRPD 분석을 위해 고체를 단리하였다. 결과를 표 1에 요약한다.
표 1. 염 형성 결과
용매: A는 IPA/n-헵테인(1:4, v/v)이고; B는 아세톤/n-헵테인(1:4, v/v)이고; C는 IPAc/n-헵테인(4:1, v/v)이고; D는 1,4-다이옥세인이었다.
표 1에 요약된 바와 같이, 총 7개의 잠재적인 결정질 염(설페이트 유형 A, 퓨마레이트 유형 A, 라우레이트 유형 A, 스테아레이트 유형 A, 젠티세이트 유형 A, 니코티네이트 유형 A 및 니코티네이트 유형 B) 및 2개의 유리 염기(유리 염기 유형 A 및 B)를 XRPD 비교에 기초하여 관찰하였으며, 여기서 2개의 유리 염기(유리 염기 유형 A 및 B)를 비정질 형태 또는 겔로 수득하였다. 또 다른 2개의 결정질 염(퓨마레이트 유형 B 및 퓨마레이트 유형 C)을 재제조 공정에서 수득하였다. 다른 실험에서 비정질 염 또는 산(염이 형성되지 않았음을 나타냄)을 제공하였다.
실시예 3: 퓨마레이트 유형 α의 제조
화합물 A의 유리 염기 15.01 mg 및 퓨마르산 3.28 mg을 바이알에 혼합하였다. 0.3 mL 아세톤/n-헵테인(1:4. V/V)을 첨가하여 현탁액을 형성하였다. 현탁액을 실온에서 800 rpm으로 2일 동안 교반하고 5 ℃에서 800 rpm으로 추가로 2일 동안 슬러리로 옮겼다. 퓨마레이트 생성물을 원심분리에 의해 단리하고 실온에서 3일 동안 진공 건조하여 화합물 A의 퓨마레이트를 수득하였다.
실온에서 아세톤/n-헵테인(1:4, v/v) 중 등몰 비정질 유리 염기 및 퓨마르산의 슬러리를 통해 퓨마레이트 유형 α의 두 배치를 수득한 후 실온에서 진공 건조하였다. 도 2에 XRPD 패턴을 표시하였다. 퓨마레이트 유형 α의 TGA/DSC 및 1H NMR(DMSO-d 6 을 사용하는 Bruker 400M NMR 분광계) 결과를 도 3 및 도 1에 표시하였다. 140 ℃까지 6.7%의 중량 감소를 TGA 곡선에서 관찰하였다. DSC 곡선은 78.6, 143.6 및 204.4 ℃(피크)에서 3개의 흡열을 나타내었다. 산/염기의 몰비는 1.1:1이었고 잔류 용매 아세톤/API는 0.04:1(0.4 중량%)이었다.
실시예 4: 퓨마레이트 유형 β의 제조
EtOH(2 mL) 중 (S)-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-아이소프로폭시-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아마이드(1.0 g, 화합물 A의 유리 염기)의 용액에 EtOH(4 mL) 중 퓨마르산(220 mg)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물에 n-뷰탄올(6 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반한 후 생성물을 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼을 DMSO-d 6 을 사용하여 Bruker 400M NMR 분광계에서 수집하였다. 1H NMR 스펙트럼은 산/유리 염기의 몰비가 1.5:1임을 나타내었다(도 4).
실시예 5: 퓨마레이트 유형 γ의 제조
EtOH(30mL) 중 (S)-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-아이소프로폭시-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아마이드(5.0 g, 화합물 A의 유리 염기)의 용액에 EtOH(50 mL) 중 퓨마르산(970 mg)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 바닥에 약 24 g 잔류물이 될 때까지 농축시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 생성물을 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼은 산/유리 염기의 몰비가 1:1임을 나타내었다(도 5). 1H NMR(400 MHz, dmso) δ 8.63(t, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.39(d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.25(d, J = 5.1 Hz, 1 H), 6.85(d, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.59(s, 2 H), 6.47(brs, 2 H), 4.77(q, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.52 - 4.44(m, 1 H), 3.33 q, J = 6.3 Hz , 2 H), 2.56(s, 3 H), 2.47 - 2.35(m, 8 H), 2.22(s, 3 H), 1.58(d, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.19(d, J = 6.0 Hz, 3 H) , 1.13 - 1.05(m, 3 H).
실시예 6: D-타르트레이트의 제조
화합물 A의 유리 염기 300 mg과 D-타르타르산 93 mg을 EtOH(10 mL)와 함께 바이알에 넣고 실온에서 약 30분 동안 자기 교반하여 생성물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.65(t, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.41(d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.26(d, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.86(d, J = 4.9 Hz, 1 H), 6.50(brs, 2 H), 4.77(q, J = 6.7 Hz, 1 H), 4.51 - 4.41(m, 1 H), 4.18(s, 3 H), 3.70 - 2.90(m, 11 H), 2.75 - 2.55(m, 7 H), 2.47 - 2.40(m, 6 H), 1.58(d, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.19(d, J = 5.9 Hz, 3 H), 1.09(d, J = 5.9 Hz, 3 H). 1H NMR 스펙트럼은 산/유리 염기의 몰비가 1.5:1임을 나타내었다(도 6).
실시예 7: 설페이트 유형 A의 제조
화합물 A의 설페이트는 실온에서 아이소프로필 알코올/n-헵테인(1:4, v/v) 중 화합물 A의 등몰 유리 염기 및 황산의 슬러리를 통해 얻은 후 실온에서 진공 건조하여 수득하였다.1H NMR을 도 7에 나타내었다. XRPD 패턴을 도 8에 나타내었다.
실시예 8: 라우레이트 유형 A의 제조
화합물 A의 라우레이트는 실온에서 아이소프로필 아세테이트 /n-헵테인(4:1, v/v) 중 화합물 A의 등몰 유리 염기 및 라우르산의 슬러리를 통해 얻은 후 실온에서 진공 건조하여 수득하였다. 도 9의 1H NMR은 산/유리 염기의 몰비가 0.8:1임을 나타내었다. XRPD 패턴을 도 10에 나타내었다.
실시예 9: 스테아레이트 유형 A의 제조
화합물 A의 스테아레이트는 실온에서 아이소프로필 알코올/n-헵테인(1:4, v/v) 중 화합물 A의 등몰 유리 염기 및 스테아르산의 슬러리를 통해 얻은 후 실온에서 진공 건조하여 수득하였다. 도 11의 1H NMR은 산/유리 염기의 몰비가 1.8:1이고 아이소프로필 알코올 또는 n-헵테인이 검출되지 않음을 나타내었다. XRPD 패턴을 도 12에 나타내었다.
실시예 10: 젠티세이트 유형 A의 제조
화합물 A의 젠티세이트는 실온에서 1,4-다이옥세인 중 화합물 A의 등몰 유리 염기 및 젠티스트산의 슬러리를 통해 얻은 후 실온에서 진공 건조하여 수득하였다. 도 8의 1H NMR은 산/유리 염기의 몰비가 1.6:1임을 나타내었다. XRPD 패턴을 도 14에 나타내었다.
실시예 11: 니코티네이트 유형 A의 제조
화합물 A의 니코티네이트는 실온에서 아이소프로필 알코올/n-헵테인(1:4, v/v) 중 화합물 A의 등몰 유리 염기 및 니코틴산의 슬러리를 통해 얻은 후 실온에서 진공 건조하여 수득하였다. 도 15의 1H NMR은 산/유리 염기의 몰비가 1.6:1임을 나타내었다. XRPD 패턴을 도 16에 나타내었다.
실시예 12: 니코티네이트 유형 B의 제조
화합물 A의 니코티네이트는 실온에서 아세톤/n-헵테인(1:4, v/v) 중 화합물 A의 등몰 유리 염기 및 니코틴산의 슬러리를 통해 얻은 후 실온에서 진공 건조하여 수득하였다. 도 17의 1H NMR은 산/유리 염기의 몰비가 1.4:1임을 나타내었다. XRPD 패턴을 도 18에 나타내었다.
실시예 13: 유리 염기 유형 A의 제조
유리 염기 유형 A는 실온에서 1,4-다이옥세인 중 비정질 유리 염기(화합물 A)의 슬러리를 통해 수득하였다. 매우 낮은 결정화도를 보여주는 XRPD 패턴을 도 19에 나타내었다.
실시예 14: 유리 염기 유형 B의 제조
유리 염기 유형 B는 실온에서 1,4-다이옥세인 중 등몰 비정질 유리 염기(화합물 A) 및 히푸르산의 슬러리를 통해 수득하였다. 매우 낮은 결정화도를 보여주는 XRPD 패턴을 도 20에 나타내었다.
실시예 15: 퓨마레이트의 다른 결정질 형태의 제조
퓨마레이트가 잠재적으로 결정질을 형성할 수 있는 유일한 염이라는 발견에 따라, 다양한 결정화, 또는 반용매 첨가, 액체 증기 확산, 고체 증기 확산, 느린 증발, 실온에서의 슬러리 전환, 50 ℃에서의 슬러리 전환, 온도 순환, 중합체 유도 결정화, 및 등을 포함하는 고체 전이 방법을 사용하여 추가 결정질의 개발을 수행한다. 상술된 방법에서 DMSO, NMP, MeOH, EtOH, 물, 톨루엔, THF, 2-MeTHF, MEK, MIBK, MTBE, EtOAc, DCM, 아니솔, IPA, IPAc, n-헵테인, ACN, 아세톤, 뷰틸 아세테이트, CHCl3, 1,4-다이옥세인 및 이의 혼합물을 용매 및/또는 반용매로 사용한다. 유형 A, D, E, F, G, H, I, J, K, L 및 M은 하기 명시된 방법으로 제조한다.
출발 물질인 화합물 A 퓨마레이트(1:1)를 사용하여 실험을 수행하였다. X-선 분말 회절[XRPD], 열 중량 분석[thermo gravimetric analysis, TGA], 시차 주사 열량 측정법[differential scanning calorimetry, DSC] 및 용액 양성자 핵 자기 공명(1H NMR)에 의해 총 11개의 결정 형태를 수득하고 특징을 분석하였다. 추가 형태 식별 연구에서 11개의 결정 형태 중 3개의 수화물(퓨마레이트 유형 A, 유형 F 및 유형 G), 1개의 무수물(퓨마레이트 유형 D), 3개의 준안정[metastable] 무수물(퓨마레이트 유형 K, 유형 L 및 유형 M), 2개의 용매화물(퓨마레이트 유형 H 및 유형 J) 및 재제조하기 어려웠던 2개의 식별 대상 형태(퓨마레이트 유형 E 및 유형 I)가 있음을 확인하였다. 모든 결정 형태에 대한 특징 분석 요약을 표 2에 나타내었다.
표 2. 퓨마레이트 결정 형태에 대한 특징 분석 요약
a. 실온에서 EtOH/아세톤(1:1, v/v), EtOH/H2O(0.971:0.029) 또는 EtOH/H2O(0.927/0.073) 중 슬러리; EtOH/ACN(9:1) 또는 EtOH/H2O(19:1)의 50 ℃ 내지 5 ℃에서의 온도 순환
b. 실온/50 ℃에서 아세톤 중 슬러리; 실온에서 THF/n-헵테인(1:1) 중 슬러리; THF의 50 ℃ 내지 5 ℃에서의 온도 순환
c. H2O에 의한 고체 증기 확산; 실온에서 1,4-다이옥세인 또는 H2O 중 슬러리; EtOH/EtOAc(9:1)의 50 ℃ 내지 5 ℃에서의 온도 순환
d. 14일 동안 실온에 배치
e. EtOAc로 여과 및 세척
f. 실온에서 1,4-다이옥세인/H2O(9:1, v:v) 중 슬러리
실시예 16. 퓨마레이트 유형 A 및 유형 K
퓨마레이트 유형 A의 결정질 형태를 하기 절차를 통해 수득하였다: 퓨마레이트(20.7 mg)를 EtOAc/MeOH(2:1, v/v, 0.6 mL)의 혼합물에 용해하였다. 투명한 용액을 조용한 곳에 두고 7일 동안 천천히 증발시켜 퓨마레이트 유형 A를 수득하였다.
유형 A를 질소 분위기하에서 140 ℃로 가열하고 30 ℃로 냉각하여 유형 K를 수득하였다.
퓨마레이트 유형 A의 XRPD 패턴을 도 26에 표시하였다. 퓨마레이트 A형의 1H NMR 결과(도 27)는 산/유리 염기의 몰비가 0.99임을 나타내었다. 퓨마레이트 유형 A의 TGA/DSC 곡선을 도 28에 표시하였으며, 145 ℃까지 9.1%의 중량 손실 및 88.9 ℃, 114.5(넓음) 및 162.6(시작) ℃(피크)에서 흡열 피크를 관찰하였다.
퓨마레이트 유형 A에 대한 DVS 테스트는 25 ℃/70%RH에서 시작하여 수행하였다. 도 29의 결과에서 알 수 있듯이 습도가 증가할 때 명백한 수분 흡수(약 21%)를 관찰하였고, DVS 테스트 후 고체가 약간 끈적거렸다.
추가 식별을 위해 VT-XRPD를 퓨마레이트 유형 A에 대해 수행하였다. VT-XRPD 결과가 도 30에 나타난 바와 같이 N2를 보호하면서 퓨마레이트 유형 A를 50 ℃, 90 ℃ 및 140 ℃로 가열한 후 형태의 변화를 관찰하였다(퓨마레이트 유형 K를 새로운 형태로 지정함).
퓨마레이트 유형 K의 XRPD 패턴을 도 46에 나타내었다.
표 10. 화합물 A 퓨마레이트 유형 A의 X-선 회절 패턴
표 17.화합물 A퓨마레이트 유형 K의 X-선 회절 패턴
실시예 17. 퓨마레이트 유형 D형 및 유형 L
퓨마레이트 유형 D의 결정질 형태를 하기 절차를 통해 수득하였다: 퓨마레이트(11.8 g)를 실온에서 EtOH(500 mL)에 용해하였다. 용액을 50 ℃에서 진공하에 농축시켜 생성된 물질이 22 g 남을 때까지 대부분의 EtOH를 제거하였다. 생성된 물질을 조용한 곳에 밤새 두어 결정질 고체를 수득하였다. 고체를 EtOH로 2회 헹구고 50 ℃에서 진공하에 4시간 동안 건조시켜 퓨마레이트 유형 D를 수득하였다.
질소 분위기하에서 유형 D를 140 ℃로 가열하여 유형 L을 수득하였다.
퓨마레이트 유형 D의 XRPD 패턴을 도 21에 표시하였다. 퓨마레이트 유형 D의 1H NMR 결과(도 22)는 산/유리 염기의 몰비가 1.0임을 나타내었다. 퓨마레이트 유형 D의 TGA/DSC 곡선을 도 23에 표시하였으며, 여기서 145 ℃까지 3.5%의 중량 손실(KF 테스트에 의해 결정된 3.3% 수분 함량과 유사함) 및 126.3(넓음) 및 154.3(시작) ℃(피크)에서 흡열 피크를 관찰하였다.
시작 형태의 불필요한 형태 변경을 피하기 위해 25 ℃/60%RH에서 유형 D에 대한 DVS 테스트를 시작하였다. 도 24에 나타난 바와 같이, 습도가 60%에서 0%RH로 감소한 후, 0%에서 70%RH로 증가함에 따라, 약간의 질량 변화(약 1.6%)를 관찰하였다. 따라서, 퓨마레이트 유형 D는 60%RH 이하에서 안정한 것으로 추정하였다.
퓨마레이트 유형 D를 추가로 식별하기 위해 VT-XRPD를 수행하였다. VT-XRPD 결과가 도 25에 나타난 바와 같이, 질소 보호하에서 퓨마레이트 유형 D를 90 ℃ 및 140 ℃로 가열한 후에 형태 변화(퓨마레이트 유형 L을 새로운 형태로 지정함)를 관찰하였다. 실온으로 다시 냉각한 후 N2 흐름(상대 습도 <10%)하에서 유형 D로 다시 전환하였다.
퓨마레이트 유형 L의 XRPD 패턴을 도 47에 표시하였다.
표 16. 화합물 A 퓨마레이트 유형 D의 X-선 회절 패턴
표 17.화합물A퓨마레이트 유형 L의 X-선 회절 패턴
실시예 18. 퓨마레이트 유형 F 및 유형 M
퓨마레이트 유형 F의 결정질 형태를 하기 절차를 통해 수득할 수 있다: 퓨마레이트(20.8 mg)를 EtOH(0.3 mL)에 용해하였다. 혼합물에 n-헵테인(0.6 mL)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 원심분리에 의해 분리하였다.
유형 F를 질소 분위기하에서 140 ℃로 가열하고 30 ℃로 냉각하여 유형 M을 수득하였다.
퓨마레이트 유형 F의 XRPD 패턴을 도 31에 표시하였다. 퓨마레이트 유형 F의 1H NMR 결과(도 32)는 산/유리 염기의 몰비가 0.97임을 나타내었다. TGA/DSC 결과(도 33)는 분해 전 145 ℃까지 8.8%의 중량 손실 및 92.9 ℃ 및 112.6 ℃(피크) 주변에서 두 개의 광범위한 흡열과 184.7 ℃(시작)에서 하나의 급격한 흡열을 나타내었다.
시작 형태에 대한 불필요한 형태 변경을 피하기 위해 25 ℃/80%RH에서 퓨마레이트 유형 F에 대한 DVS 테스트를 시작하였다. 도 39의 DVS 결과는 습도가 증가할 때 명백한 수분 흡수(약 17%)가 관찰되었음을 나타내었다.
퓨마레이트 유형 F를 추가로 식별하기 위해 VT-XRPD를 수행하였다. VT-XRPD 결과가 도 34에 나타난 바와 같이, N2를 보호하면서 퓨마레이트 유형 F를 100 ℃ 및 140 ℃로 가열한 후 형태 변화를 관찰하였다(퓨마레이트 유형 M을 새로운 형태로 지정함). TGA(8.8%)에서 단계별 중량 손실과 1H NMR에서 검출된 제한된 용매가 결합하여 퓨마레이트 유형 F가 수화물인 것로 추정하였다. 10분 동안 공기에 노출된 후 퓨마레이트 유형 M은 다시 유형 F로 바뀌었고 이는 퓨마레이트 유형 M이 준안정 무수물임을 나타내었다.
퓨마레이트 유형 M의 XRPD 패턴을 도 48에 표시하였다.
표 20. 화합물 A 퓨마레이트 유형 F의 X-선 회절 패턴
표 18.화합물 A퓨마레이트 유형 M의 X-선 회절 패턴
실시예 19. 퓨마레이트 유형 G
8일 동안 H2O에서 고체 증기 확산 후 실온에서 밤새 공기 건조를 하여 퓨마레이트 유형 G의 결정질 형태를 수득할 수 있다. 퓨마레이트(19.5 mg)가 담긴 3 mL의 병을 물(4 mL)가 담긴 20 mL의 병 안에 8일 동안 두었다. 고체를 수집하였다.
퓨마레이트 유형 G의 XRPD 패턴을 도 35에 표시하였다. 퓨마레이트 유형 G의 1H NMR 결과(도 36)는 산/유리 염기의 몰비가 0.98임을 나타내었다. TGA/DSC 결과(도 37)는 분해 전 100 ℃까지 18.6%의 중량 손실 및 80.6 ℃, 117.0 ℃ 및 153.5 ℃(피크) 부근에서 3개의 흡열을 나타내었다.
표 21. 화합물 A 퓨마레이트 유형 G의 X-선 회절 패턴
실시예 20. 퓨마레이트 유형 H
퓨마레이트 유형 H의 결정질 형태를 하기 절차를 통해 수득하였다: 퓨마레이트(59.5 mg)를 1,4-다이옥세인과 물(9 / 1, v/v, 0.5 mL)의 혼합물에 용해하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 그리고 -4 ℃에서 8일 동안 교반하였다. 여과에 의해 고체를 수집하였다.
퓨마레이트 유형 H의 XRPD 패턴을 도 38에 표시하였다. 퓨마레이트 유형 H의 1H NMR 결과(도 39)는 산/유리 염기의 몰비가 1.0임을 나타내었다. TGA/DSC 결과(도 40)는 분해 전 145 ℃까지 14.4%의 중량 손실 및 76.2 ℃, 87.8 ℃, 106.5 ℃(피크) 및 182.6 ℃(시작) 주변에서 다중 흡열을 나타내었다.
표 22. 화합물 A 퓨마레이트 유형 H의 X-선 회절 패턴
실시예 21. 퓨마레이트 유형 J
퓨마레이트 유형 J의 결정질 형태는 EtOH에서 퓨마레이트 유형 D를 재결정화하여 수득할 수 있다. 퓨마레이트(500.5 mg)를 70 ℃에서 EtOH(3.17 mL)에 용해하였다. 생성된 투명한 용액을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 원심 분리에 의해 고체를 수집하였다. 퓨마레이트 유형 J의 XRPD 패턴을 도 41에 표시하였다.
표 17. 화합물 A 퓨마레이트 유형 J의 X-선 회절 패턴
실시예 22. 퓨마레이트 유형 E
퓨마레이트 유형 E의 결정질 형태를 하기 절차를 통해 수득하였다: 퓨마레이트(20.7 mg)를 NMP(0.2 mL)에 용해하였다. 투명한 용액에 EtOAc(1.8 mL)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.
도 42에서 XRPD 패턴으로 나타낸 바와 같이, NMP/EtOAc에서 반용매 첨가에 의해 수득된 습윤 샘플에서 퓨마레이트 유형 E를 관찰하였고, 이는 밤새 공기 건조 후 유형 A로 변환하였다.
표 17. 화합물 A 퓨마레이트 유형 E의 X-선 회절 패턴
실시예 23. 퓨마레이트 유형 I
8일 동안 EtOH에서 고체 증기 확산 후 실온에서 밤새 공기 건조를 통해 퓨마레이트 유형 I의 결정질 형태를 수득할 수 있다. 퓨마레이트(20 mg)가 담긴 3 mL의 병을 EtOH(4 mL)가 담긴 20 mL의 병 안에 8일 동안 두었다. 고체를 수집하였다.
도 43에서 XRPD 패턴으로 나타낸 바와 같다.
표 23. 화합물 A 퓨마레이트 유형 I의 X-선 회절 패턴
실시예 24: 고체 상태 안정성 테스트
1주일 동안 25 ℃/60%RH 및 40 ℃/75%RH에서 고체 상태 안정성 테스트를 통해 추가로 퓨마레이트 유형 D 및 유형 F를 평가하였다.
실험에서 약 15 mg의 고체를 HPLC 바이알에 첨가한 다음 파라필름으로 밀봉하고 10개의 구멍을 뚫었다. 바이알을 상응하는 조건에 두고 1주일 후 HPLC 및 XRPD로 고체를 테스트한다. 결과를 하기 표 24에 요약하였다.
표 24. 고체 안정성 평가 요약
퓨마레이트 유형 D의 경우: 도 44의 XRPD 결과는 25 ℃/60%RH 및 40 ℃/75%RH에서 1주일 동안 보관한 후 형태 변화가 관찰되지 않았음을 나타내었다. 표 25의 HPLC 결과는 테스트 조건하에서 보관한 후에 HPLC 순도의 명백한 차이가 관찰되지 않았음을 나타내었다.
표 25. 퓨마레이트 유형 D의 HPLC 순도
퓨마레이트 유형 F의 경우: 도 45의 XRPD 결과는 25 ℃/60%RH 및 40 ℃/75%RH에서 1주일 동안 보관한 후 형태 변화가 관찰되지 않았음을 나타내었다. 표 26의 HPLC 결과는 25 ℃/60%RH 또는 40 ℃/75%RH에서 1주일 동안 보관한 후 HPLC 순도의 명백한 차이가 관찰되지 않았음을 나타내었다.
표 26. 퓨마레이트 유형 F의 HPLC 순도
실시예 25: 경구 투여[PO] 후 스프래그 돌리(Sprague-Dawley, SD) 래트에서 상이한 염의 약동학적 특성
용량 제형 제조
경구 투여 용액을 다음과 같이 제조하였다: 테스트 화합물 5.0 mg의 무게를 측정하고 0.5% 메틸 셀룰로스[MC] 10 mL에 분산하였다. 테스트 화합물의 최종 농도는 1 mg·mL-1이다(유리 염기로 계산함).
동물
수컷 스프래그 돌리 래트(또한 표 27에 요약됨)를 멸균 침구가 있는 단단한 바닥 폴리프로필렌 케이지에 수용하고 멸균 식이 및 멸균수를 제공하였다. 시간당 10 내지 20회 공기 변화로 실내의 습도(목표 평균 범위 40% 내지 70%) 및 온도(목표 평균 범위 18 ℃ 내지 26 ℃)를 제어하고 모니터링하였다. 빛 주기를 12시간 밝음과 12시간 어둠으로 유지하였다. 전반적인 건강, 체중 또는 기타 관련 정보를 기반으로 건강하다고 나타나는 동물만 이 연구에 선택하였다. 표 28에 요약된 특정 치료 일정에 따라 동물을 치료하였다.
표 27. 동물 정보
표 28 동물 치료 일정
연구 설계
동물에 대해 수행된 모든 절차를 확립된 지침에 따라 수행하였으며 독립적인 기관 검토 위원회의 검토 및 승인을 받았다.
수컷 스프래그 돌리 래트를 치료 전 식수에는 자유롭게 접근할 수 있도록 하되 밤새 금식시켰다. 1일째에, 동물의 체중을 측정하고 각 동물에 대한 실제 용량 부피를 하기 공식을 사용하여 계산하였다:
용량 부피(mL) = [명목 용량(mg·kg -1 )/용량 농도(mg·mL -1 )] × 동물 체중(kg)
각 그룹당 3마리의 래트에게 10 mg·kg-1의 단일 경구 용량을 제공하였다. 투약 용액을 용량 투여 전에 신선하게 준비하였다. 이에 따라 실제 체중과 실제 주입 용량 부피를 기록하였다. 투여 4시간 후, 래트에게 음식을 섭취하도록 하였다.
경정맥 카테터에서 EDTA-K2 피복 튜브로 혈액 샘플(약150 μL)을 상이한 시간에 수집하였다. 전혈을 3000 g에서 10분 동안 원심분리하여 처리하였다. 혈장 샘플을 수집하여 분석 전에 -80 ℃ 냉동고에 보관하였다. 이에 따라 혈액 샘플링 시간을 기록하였다.
샘플 테스트
PO의 용량 샘플을 MeOH:H2O(4:1, v/v)로 희석하여 각각 2 μg·mL-1의 농도를 달성하였다. 그런 다음, 희석된 샘플 2.5 μL는 이것에 47.5 μL 블랭크 혈장을 첨가한 다음 혈장 샘플 절차로 처리하였다. 혼합물 10 μL의 분취량을 LC-MS/MS 시스템에 주입하였다. 테스트 화합물의 약동학적(PK) 데이터를 표 29에 나타낸 바와 같이 생성하였다.
표 29. D-타르트레이트 및 퓨마레이트의 약동학적 특성
상술한 실시예와 특정 구현예는 청구범위에 의해 정의된 본 발명을 제한하는 것이 아니라 예시하는 것으로 간주해야 한다. 쉽게 이해할 수 있는 바와 같이, 상술한 특징의 수많은 변형 및 조합은 청구범위에 기재된 본 발명을 벗어나지 않고 이용할 수 있다. 이러한 모든 변형은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도한다. 본원에 인용된 모든 참조문헌은 이들의 전문이 참조로서 본원에 포함된다.
임의의 선행 기술 공보물이 본원에서 인용된 경우, 이러한 참조는 이 공보물이 임의의 국가에서 당업계의 일반 상식의 일부를 형성하는 것으로 인정하는 것이 아님을 이해해야 한다.
본 발명의 이하의 청구범위와 전술한 설명에 있어서, 문맥에서 명시적 언어 또는 필연적인 암시로 인해 달리 요구되지 않는 한, 단어 "포함하다" 또는 "포함한다" 또는 "포함하는" 등과 같은 변형어가 포함적 의미로, 즉, 명시된 특징의 존재를 특정하지만 본 발명의 각종 구현예에서의 추가적인 특징의 존재 또는 부가를 배제하지 않도록 사용된다.
본원에 언급된 모든 공보물, 특허, 특허 출원 및 공개된 특허 출원의 개시내용은 그 전체가 참조로서 본원에 포함된다.

Claims (38)

  1. (S)-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-아이소프로폭시-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아마이드의 약학적으로 허용되는 염으로서, 상기 약학적으로 허용되는 염은 통상적인 무기 염(들) 또는 유기 염(들)인, 약학적으로 허용되는 염.
  2. 제1항에 있어서, 고체 상태인 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 염은 하이드로클로라이드, 설페이트, 포스페이트, 하이드로브로마이드 및/또는 나이트레이트에서 선택되는 무기염; 또는 퓨마레이트, 타르트레이트(L-타르트레이트 또는 D-타르트레이트), 라우레이트, 스테아레이트, 젠티세이트, 니코티네이트, 아스파르테이트, 석시네이트, 아디페이트, 말레이트(L-말레이트), 시트레이트, 글리콜레이트, 글루코네이트(D-글루코네이트), 락테이트(DL-락테이트), 아세테이트, 벤젠 설포네이트, 메탄설포네이트, 메실레이트, 벤조에이트, 나프탈렌 설포네이트, 및/또는 옥살레이트에서 선택되는 유기 염인 염.
  4. 제3항에 있어서, 상기 염은 퓨마레이트, L-타르트레이트, D-타르트레이트, 설페이트, 타르트레이트, 라우레이트, 스테아레이트, 젠티세이트 또는 니코티네이트에서 선택되고, 바람직하게는 퓨마레이트 또는 D-타르트레이트에서 선택되는 염.
  5. 제4항에 있어서, 상기 염은 퓨마레이트인 염.
  6. 제5항에 있어서, 상기 염은 화학식 I의 화합물이되,
    [화학식 I]

    식 중, n은 약 0.5 내지 약 2.0의 수인, 염.
  7. 제6항에 있어서, n은 약 0.5 내지 약 1.5의 수이고; 바람직하게는 n은 0.5±0.1, 1.0±0.2 및 1.5±0.2로 이루어진 군에서 선택되는 수인, 염.
  8. 제7항에 있어서, n은 1.0±0.1, 1.1±0.1 및 1.5±0.1에서 선택되는 수이고; 바람직하게는 n은 0.95~1.05, 1.05~1.15 또는 1.45~1.55이고; 더욱 바람직하게는 n은 0.98~1.02, 1.08~1.12 또는 1.48~1.52이고; 보다 더 바람직하게는 n은 1.0, 1.1 또는 1.5인, 염.
  9. 제4항에 있어서, 상기 염은 타르트레이트이고, 바람직하게는 상기 염은 D-타르트레이트인 염.
  10. 제9항에 있어서, 상기 염은 화학식 II의 화합물이되,
    [화학식 II]

    식 중, m은 약 0.5 내지 약 2.0의 수인, 염.
  11. 제10항에 있어서, m은 약 0.5 내지 약 1.5의 수이고; 바람직하게는 m은 0.5±0.1, 1.0±0.2 및 1.5±0.2로 이루어진 군에서 선택되는 수인, 염.
  12. 제10항에 있어서, m은 1.0±0.1 및 1.5±0.1에서 선택되는 수이고; 바람직하게는 m은 0.95~1.05 또는 1.45~1.55이고; 더욱 바람직하게는 m은 0.98~1.02 또는 1.48~1.52이고; 보다 더 바람직하게는 m은 1.0 또는 1.5인, 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 염의 치료 유효량 및 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체(들)를 포함하는 약학적 조성물.
  14. 염증 장애, 자가면역 질환 또는 암에서 선택되는 장애 또는 질병의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 염 또는 제13항의 약학적 조성물의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 염증 장애, 자가면역 질환 또는 암에서 선택되는 장애 또는 질병을 치료 또는 예방하는 방법.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 염의 제조 방법으로서,
    (a). (S)-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-아이소프로폭시-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아마이드의 유리 염기 및 상응하는 산을 적절한 용매에 혼합하여 현탁액을 형성하는 단계;
    (b). 상기 현탁액으로부터 상기 고체를 단리하여 (S)-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-아이소프로폭시-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아마이드의 상기 염을 얻는 단계를 포함하는, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 상응하는 산은 염산, 황산, 인산, 브롬화수소산, 질산, 퓨마르산, L-타르타르산, D-타르타르산, 라우르산, 스테아르산, 젠티스트산[gentistic acid], 니코틴산, 아스파르트산, 석신산, 아디프산, 말산(L-말산), 시트르산, 아스코브산(L-아스코브산), 글리콜산, 글루콘산(D-글루콘산), 락트산(DL-락트산), 아세트산, 벤젠 설폰산, 메탄설폰산, 벤조산, 나프탈렌 설폰산 및/또는 옥살산에서 선택되는, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 상응하는 산은 황산, 퓨마르산, L-타르타르산, D-타르타르산, 라우르산, 스테아르산, 젠티스트산 및/또는 니코틴산에서 선택되는 산이되; 바람직하게는 퓨마르산인, 방법.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 아세톤, 헵테인(n-헵테인), 아이소프로필 알코올, 아이소프로필 아세테이트 및/또는 1,4-다이옥세인 및 이들의 조합에서 선택되는, 방법.
  19. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 진공에서 고체를 건조하는 단계 (c)를 추가로 포함하는, 방법.
  20. 화학식 III의 염의 결정질 형태로서,
    [화학식 III]

    식 중 [산]은 유기산 및 무기산으로 이루어진 군에서 선택되고;
    [용매]는 H2O 또는 유기 용매에서 선택되고;
    r은 약 0.0 내지 약 5.0의 수이고;
    s는 약 0.0 내지 약 5.0의 수인, 결정질 형태.
  21. 제20항에 있어서, [산]은 염산, 황산, 인산, 브롬화수소산 및/또는 질산에서 선택되는 무기산; 또는 퓨마르산, 타르타르산(L-타르타르산 또는 d-타르타르산), 라우르산, 스테아르산, 젠티안산[gentian acid], 니코틴산, 아스파르트산, 석신산, 아디프산, 말산(L-말산), 시트르산, 글리콜산, 글루콘산(d-글루콘산), 락트산(DL 락트산), 아세트산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 메탄설폰산, 벤조산, 나프탈렌설폰산 및/또는 옥살산에서 선택된 유기산으로 이루어진 군에서 선택되되;
    바람직하게는 [산]은 황산, 퓨마르산, 타르타르산(L-타르타르산 또는 d-타르타르산), 황산, 라우르산, 스테아르산, 젠티안산, 니코틴산에서 선택되고;
    보다 바람직하게는 [산]은 퓨마르산에서 선택되는, 결정질 형태.
  22. 제20항 또는 제21항 중 어느 한 항에 있어서, r은 약 0.0 내지 3.0, 바람직하게는 약 0.0 내지 2.0의 수이고, 더욱 바람직하게는 r은 0.5±0.1, 1.0±0.2 및 1.5±0.2로 이루어진 군에서 선택된 수이고, 보다 더 바람직하게는 r은 0.95~1.05, 1.05~1.15 또는 1.45~1.55이고; 더욱 바람직하게는 r은 0.98~1.02, 1.08~1.12 또는 1.48~1.52이고; 보다 더 바람직하게는 r은 1.0, 1.1 또는 1.5인, 결정질 형태.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, [용매]는 MeOH, EtOH, i-PrOH, n-PrOH, n-BuOH, t-BuOH, 아세톤, 뷰타논, 펜타논, H2O, MeCN, THF, 에터, 프로필 에터, n-헵테인, 헥세인, 1,4-다이옥세인, EtOAc인, 결정질 형태.
  24. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, s는 약 0.0 내지 3.0, 바람직하게는 약 0.0 내지 2.0의 수이고, 더욱 바람직하게는 s는 0.1±0.1, 0.5±0.1, 1.0±0.2, 1.5±0.2 및 2.0±0.2로 이루어진 군에서 선택되는 수이고, 보다 더 바람직하게는 s는 0~0.2, 0.95~1.05, 1.05~1.15, 1.45~1.55, 1.90~2.10이고; 더욱 바람직하게는 s는 0.98~1.02, 1.08~1.12 또는 1.48~1.52, 1.95~2.15이고; 보다 더 바람직하게는 s는 0, 0.1, 0.2, 1.0, 1.1, 1.5 또는 2.0인, 결정질 형태.
  25. 제20항에 있어서, 상기 결정질 형태는 화학식 IV인 결정질 형태.
    [화학식 IV]
  26. 제25항에 있어서, 상기 결정질 형태는 화학식 V인 결정질 형태.
    [화학식 V]
  27. 제26항에 있어서, 식 중, r은 약 0.0 내지 3.0, 바람직하게는 약 0.0 내지 2.0의 수이고, 더욱 바람직하게는 r은 0.5±0.1, 1.0±0.2 및 1.5±0.2로 이루어진 군에서 선택된 수이고, 보다 더 바람직하게는 r은 0.95~1.05, 1.05~1.15 또는 1.45~1.55이고; 더욱 바람직하게는 r은 0.98~1.02, 1.08~1.12 또는 1.48~1.52이고; 보다 더 바람직하게는 r은 1.0, 1.1 또는 1.5이고; s는 약 0.0 내지 3.0이고, 바람직하게는 약 0.0 내지 2.0의 수이고, 더욱 바람직하게는 s는 0.1±0.1, 0.5±0.1, 1.0±0.2 및 1.5±0.2로 이루어지는 군에서 선택된 수이고, 보다 더 바람직하게는 s는 0~0.2, 0.95~1.05, 1.05~1.15 또는 1.45~1.55이고; 더욱 바람직하게는 s는 0.98~1.02, 1.08~1.12 또는 1.48~1.52이고; 보다 더 바람직하게는 s는 0, 0.1, 0.2, 1.0, 1.1 또는 1.5이고; 보다 더 바람직하게는 s는 0인, 결정질 형태.
  28. 제20항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 8.69±0.2, 9.01±0.2, 10.11±0.2, 10.77±0.2, 13.48±0.2, 16.18±0.2, 16.80±0.2, 17.14±0.2, 17.74±0.2, 18.54±0.2, 19.69±0.2, 22.09±0.2, 23.37±0.2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 2θ 각도 값을 갖는 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 이상의 회절 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 퓨마레이트 결정질 형태 A; 또는
    4.83±0.2, 7.92±0.2, 8.87±0.2, 9.64±0.2, 13.01±0.2, 14.07±0.2, 14.47±0.2, 17.75±0.2, 19.34±0.2, 20.24±0.2, 21.88±0.2, 22.72±0.2, 24.78±0.2, 26.20±0.2, 28.26±0.2, 29.60±0.2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 2θ 각도 값을 갖는 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 이상의 회절 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 퓨마레이트 결정질 형태 D; 또는
    7.56±0.2, 8.93±0.2, 9.30±0.2, 10.73±0.2, 11.36±0.2, 12.00±0.2, 13.48±0.2, 13.99±0.2, 14.50±0.2, 15.93±0.2, 17.95±0.2, 18.70±0.2, 19.00±0.2, 20.22±0.2, 20.70±0.2, 21.28±0.2, 21.87±0.2, 22.78±0.2, 23.73±0.2, 24.20±0.2, 25.60±0.2, 26.29±0.2, 26.81±0.2, 28.21±0.2, 28.48±0.2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 2θ 각도 값을 갖는 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 이상의 회절 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 퓨마레이트 결정질 형태 E; 또는
    4.60±0.2, 8.20±0.2, 9.16±0.2, 10.44±0.2, 12.06±0.2, 13.74±0.2, 14.55±0.2, 15.33±0.2, 15.86±0.2, 17.19±0.2, 18.33±0.2, 18.90±0.2, 19.42±0.2, 19.97±0.2, 20.96±0.2, 22.06±0.2, 22.45±0.2, 22.96±0.2, 23.33±0.2, 24.78±0.2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 2θ 각도 값을 갖는 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 이상의 회절 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 퓨마레이트 결정질 형태 F; 또는
    7.06±0.2, 10.71±0.2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 2θ 각도 값을 갖는 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 이상의 회절 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 퓨마레이트 결정질 형태 G; 또는
    8.13±0.2, 8.43±0.2, 9.37±0.2, 11.71±0.2, 12.21±0.2, 12.92±0.2, 15.69±0.2, 20.13±0.2, 22.15±0.2, 23.20±0.2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 2θ 각도 값을 갖는 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 이상의 회절 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 퓨마레이트 결정질 형태 H; 또는
    8.74±0.2, 9.35±0.2, 10.80±0.2, 13.13±0.2, 13.99±0.2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 2θ 각도 값을 갖는 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 이상의 회절 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 퓨마레이트 결정질 형태 I; 또는
    4.35±0.2, 7.61±0.2, 8.58±0.2, 10.08±0.2, 12.84±0.2, 13.33±0.2, 17.08±0.2, 20.26±0.2, 21.44±0.2, 22.73±0.2, 25.91±0.2, 30.18±0.2, 34.60, ±0.2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 2θ 각도 값을 갖는 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 이상의 회절 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 퓨마레이트 결정질 형태 J; 또는
    4.87±0.2, 7.84±0.2, 8.90±0.2, 9.22±0.2, 9.58±0.2, 14.00±0.2, 14.69±0.2, 15.75±0.2, 17.82±0.2, 18.70±0.2, 19.02±0.2, 19.65±0.2, 20.06±0.2, 20.64±0.2, 21.21±0.2, 22.17±0.2, 22.98±0.2, 23.77±0.2, 24.65±0.2, 25.90±0.2, 26.85±0.2, 29.94±0.2, 32.08±0.2, 32.64±0.2, 33.48±0.2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 2θ 각도 값을 갖는 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 이상의 회절 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 퓨마레이트 결정질 형태 K; 또는
    5.05±0.2, 7.89±0.2, 8.51±0.2, 10.11±0.2, 11.11±0.2, 13.98±0.2, 14.14±0.2, 15.16±0.2, 15.77±0.2, 17.15±0.2, 18.15±0.2, 18.43±0.2, 18.60±0.2, 19.86±0.2, 20.27±0.2, 20.96±0.2, 22.36±0.2, 22.69±0.2, 25.11±0.2, 25.43±0.2, 27.32±0.2, 28.54±0.2, 29.93±0.2, 30.60±0.2, 31.73±0.2, 33.26±0.2, 37.74±0.2, 38.76±0.2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 2θ 각도 값을 갖는 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 이상의 회절 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 퓨마레이트 결정질 형태 L;
    또는 4.35±0.2, 8.65±0.2, 9.68±0.2, 10.69±0.2, 11.44±0.2, 12.96±0.2, 13.58±0.2, 14.28±0.2, 14.76±0.2, 15.52±0.2, 16.04±0.2, 16.67±0.2, 17.83±0.2, 18.41±0.2, 18.92±0.2, 19.18±0.2, 19.73±0.2, 20.25±0.2, 20.74±0.2, 21.04±0.2, 21.68±0.2, 22.09±0.2, 22.38±0.2, 22.65±0.2, 23.07±0.2, 23.41±0.2, 24.00±0.2, 24.69±0.2, 25.52±0.2, 26.01±0.2, 26.53±0.2, 27.81±0.2, 28.16±0.2, 28.76±0.2, 29.28±0.2, 29.77±0.2, 30.55±0.2, 30.79±0.2, 31.74±0.2, 31.99±0.2, 32.39±0.2, 33.46±0.2, 34.16±0.2, 34.43±0.2, 35.00±0.2, 35.77±0.2, 36.34±0.2, 36.81±0.2, 37.86±0.2, 38.56±0.2, 39.04±0.2, 39.55±0.2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 2θ 각도 값을 갖는 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 이상의 회절 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 퓨마레이트 결정질 형태 M에서 선택되는, 결정질 형태.
  29. 제20항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    8.69±0.2, 9.01±0.2 및 10.77±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 바람직하게는 8.69±0.2, 9.01±0.2, 10.77±0.2, 16.8±0.2 및 17.14±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 더욱 바람직하게는 8.69±0.2, 9.01±0.2, 10.77±0.2, 13.48±0.2, 16.8±0.2, 17.14±0.2 및 17.74±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 보다 더 바람직하게는 8.69±0.2, 9.01±0.2, 10.11±0.2, 10.77±0.2, 13.48±0.2, 16.8±0.2, 17.14±0.2, 17.74±0.2 및 19.69±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 보다 더 바람직하게는 8.69±0.2, 9.01±0.2, 10.11±0.2, 10.77±0.2, 13.48±0.2, 16.8±0.2, 17.14±0.2, 17.74±0.2, 19.69±0.2, 22.09±0.2 및 23.37±0.2의 2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 퓨마레이트 염 유형 A; 또는
    7.84±0.2, 14.69±0.2 및 15.75±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 바람직하게는 7.84±0.2, 8.9±0.2, 9.22±0.2, 14.69±0.2 및 15.75±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 더욱 바람직하게는 7.84±0.2, 8.9±0.2, 9.22±0.2, 9.58±0.2, 14.69±0.2, 15.75±0.2 및 20.06±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 보다 더 바람직하게는 7.84±0.2, 8.9±0.2, 9.22±0.2, 9.58±0.2, 14.69±0.2, 15.75±0.2, 19.65±0.2, 20.06±0.2 및 22.17±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 보다 더 바람직하게는 7.84±0.2, 8.9±0.2, 9.22±0.2, 9.58±0.2, 14.69±0.2, 15.75±0.2, 18.7±0.2, 19.65±0.2, 20.06±0.2, 20.64±0.2 및 22.17±0.2의 2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 퓨마레이트 유형 K; 또는
    9.64±0.2, 14.47±0.2 및 19.34±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 바람직하게는 4.83±0.2, 9.64±0.2, 13.01±0.2, 14.47±0.2 및 19.34±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 더욱 바람직하게는 4.83±0.2, 7.92±0.2, 9.64±0.2, 13.01±0.2, 14.07±0.2, 14.47±0.2 및 19.34±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 보다 더 바람직하게는 4.83±0.2, 7.92±0.2, 9.64±0.2, 13.01±0.2, 14.07±0.2, 14.47±0.2, 17.75±0.2, 19.34±0.2 및 20.24±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 보다 더 바람직하게는 4.83±0.2, 7.92±0.2, 8.87±0.2, 9.64±0.2, 13.01±0.2, 14.07±0.2, 14.47±0.2, 17.75±0.2, 19.34±0.2, 20.24±0.2 및 21.88±0.2의 2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 퓨마레이트 유형 D; 또는
    10.11±0.2, 15.16±0.2 및 20.27±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 바람직하게는 10.11±0.2, 13.98±0.2, 15.16±0.2, 20.27±0.2 및 22.69±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 더욱 바람직하게는 10.11±0.2, 13.98±0.2, 14.14±0.2, 15.16±0.2, 18.6±0.2, 20.27±0.2 및 22.69±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 보다 더 바람직하게는 7.89±0.2, 10.11±0.2, 13.98±0.2, 14.14±0.2, 15.16±0.2, 18.15±0.2, 18.6±0.2, 20.27±0.2 및 22.69±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 보다 더 바람직하게는 7.89±0.2, 10.11±0.2, 13.98±0.2, 14.14±0.2, 15.16±0.2, 18.15±0.2, 18.43±0.2, 18.6±0.2, 19.86±0.2, 20.27±0.2 및 22.69±0.2의 2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 퓨마레이트 유형 L; 또는
    8.2±0.2, 9.16±0.2 및 13.74±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 바람직하게는 8.2±0.2, 9.16±0.2, 12.06±0.2, 13.74±0.2 및 18.33±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 더욱 바람직하게는 4.6±0.2, 8.2±0.2, 9.16±0.2, 12.06±0.2, 13.74±0.2, 18.33±0.2 및 19.97±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 보다 더 바람직하게는 4.6±0.2, 8.2±0.2, 9.16±0.2, 12.06±0.2, 13.74±0.2, 15.33±0.2, 18.33±0.2, 19.97±0.2 및 23.33±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 보다 더 바람직하게는 4.6±0.2, 8.2±0.2, 9.16±0.2, 12.06±0.2, 13.74±0.2, 15.33±0.2, 18.33±0.2, 19.97±0.2, 20.96±0.2, 22.06±0.2 및 23.33±0.2의 2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 퓨마레이트 유형 F; 또는
    4.1±0.2, 6.83±0.2 및 10.23±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 바람직하게는 4.02±0.2, 4.1±0.2, 4.98±0.2, 6.83±0.2 및 10.23±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 더욱 바람직하게는 3.21±0.2, 4.02±0.2, 4.1±0.2, 4.98±0.2, 6.52±0.2, 6.83±0.2 및 10.23±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 보다 더 바람직하게는 3.21±0.2, 3.86±0.2, 4.02±0.2, 4.1±0.2, 4.22±0.2, 4.98±0.2, 6.52±0.2, 6.83±0.2 및 10.23±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 보다 더 바람직하게는 3.21±0.2, 3.86±0.2, 4.02±0.2, 4.1±0.2, 4.22±0.2, 4.69±0.2, 4.98±0.2, 6.52±0.2, 6.83±0.2, 7.74±0.2 및 10.23±0.2의 2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 퓨마레이트 유형 M; 또는
    8.13±0.2, 8.43±0.2 및 9.37±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 바람직하게는 8.13±0.2, 8.43±0.2, 9.37±0.2, 12.92±0.2 및 22.15±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 더욱 바람직하게는 8.13±0.2, 8.43±0.2, 9.37±0.2, 11.71±0.2, 12.92±0.2, 20.13±0.2 및 22.15±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 보다 더 바람직하게는 8.13±0.2, 8.43±0.2, 9.37±0.2, 11.71±0.2, 12.21±0.2, 12.92±0.2, 20.13±0.2, 22.15±0.2 및 23.2±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 보다 더 바람직하게는 8.13±0.2, 8.43±0.2, 9.37±0.2, 11.71±0.2, 12.21±0.2, 12.92±0.2, 15.69±0.2, 20.13±0.2, 22.15±0.2 및 23.2±0.2의 2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 퓨마레이트 유형 H; 또는
    4.35±0.2, 8.58±0.2 및 12.84±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 바람직하게는 4.35±0.2, 8.58±0.2, 12.84±0.2, 21.44±0.2 및 25.91±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 더욱 바람직하게는 4.35±0.2, 7.61±0.2, 8.58±0.2, 10.08±0.2, 12.84±0.2, 21.44±0.2 및 25.91±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 보다 더 바람직하게는 4.35±0.2, 7.61±0.2, 8.58±0.2, 10.08±0.2, 12.84±0.2, 20.26±0.2, 21.44±0.2, 22.73±0.2 및 25.91±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 보다 더 바람직하게는 4.35±0.2, 7.61±0.2, 8.58±0.2, 10.08±0.2, 12.84±0.2, 13.33±0.2, 17.08±0.2, 20.26±0.2, 21.44±0.2, 22.73±0.2 및 25.91±0.2의 2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 퓨마레이트 유형 J; 또는
    8.93±0.2, 13.48±0.2 및 13.99±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 바람직하게는 8.93±0.2, 13.48±0.2, 13.99±0.2, 14.5±0.2 및 18.7±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 더욱 바람직하게는 7.56±0.2, 8.93±0.2, 9.3±0.2, 13.48±0.2, 13.99±0.2, 14.5±0.2, 18.7±0.2 및 20.7±0.2의 2θ 각도 값을 갖는; 보다 더 바람직하게는 8.93±0.2, 9.3±0.2, 13.48±0.2, 13.99±0.2, 14.5±0.2, 18.7±0.2, 19±0.2 및 20.7±0.2의 2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 퓨마레이트 유형 E에서 선택되는 결정질 형태.
  30. 제20항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 도 2, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 19, 20, 21, 25, 26, 30, 31, 34, 35, 38, 41, 42, 43, 44 및 45로 이루어진 군에서 선택되는 분말 X-선 회절 패턴을 실질적으로 특징으로 하는 결정질 형태.
  31. 제20항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태의 치료 유효량 및 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체(들)를 포함하는 약학적 조성물.
  32. 염증 장애, 자가면역 질환 또는 암에서 선택되는 장애 또는 질병의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 제20항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태 또는 제31항의 약학적 조성물의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 염증 장애, 자가면역 질환 또는 암에서 선택되는 장애 또는 질병을 치료 또는 예방하는 방법.
  33. 제28항 또는 제29항의 결정질 형태의 제조 방법으로서,
    단계 (1) 퓨마레이트를 EtOAc/MeOH의 혼합물에 용해시키고, 투명한 용액을 천천히 증발시켜 결정질을 수득하는 단계; 또는
    단계 (2) 퓨마레이트를 EtOH에 용해시키고, 용액을 농축시켜 생성된 물질을 방치하여 결정질을 수득하는 단계; 또는
    단계 (3) 퓨마레이트를 EtOH에 용해시키고 혼합물에 n-헵테인을 첨가하고, 혼합물을 교반하여 결정질을 수득하는 단계; 또는
    단계 (4) 퓨마레이트를 수증기 분위기에 두어 결정질을 수득하는 단계; 또는
    단계 (5) 퓨마레이트를 1,4-다이옥세인과 물의 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 실온 및 -8 ℃~0 ℃(바람직하게는 -4 ℃)에서 교반하여 결정질을 수득하는 단계; 또는
    단계 (6) 퓨마레이트를 60 ℃~90 ℃(바람직하게는 70 ℃)에서 EtOH에 용해시키고 생성된 투명한 용액을 교반하여 결정질을 수득하는 단계; 또는
    단계 (7) 퓨마레이트를 NMP에 용해시키고, 투명한 용액에 EtOAc를 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하여 결정질을 수득하는 단계; 또는
    단계 (8) 퓨마레이트를 EtOH 증기 분위기에 두어 결정질을 수득하는 단계를 포함하는, 방법.
  34. 제33항에 있어서, 단계 (1)의 시간은 5-10일, 바람직하게는 7일이고/이거나 EtOAc/MeOH는 1:1 내지 4:1, 바람직하게는 2:1이고;
    단계 (2)는 고체를 EtOH로 세정하고 건조시켜 결정질을 수득하는 단계를 추가로 포함하고;
    단계 (3)의 온도는 실온이고/이거나 단계 (3)의 시간은 하룻밤이고;
    단계 (4)의 시간은 6-10일이고, 바람직하게는 8일이고;
    단계 (5)의 1,4-다이옥세인과 물의 비율은 8:1 내지 10:1이고, 바람직하게는 9/1이고;
    단계 (6)의 시간은 1-5일이고, 바람직하게는 2일이고;
    단계 (7)의 온도는 실온이고/이거나 단계 (3)의 시간은 하룻밤이고;
    단계 (8)의 시간은 6-10일이고, 바람직하게는 8일이고/이거나; 단계 (8)은 실온에서 하룻밤 동안 공기-건조하는 단계를 포함하는, 방법.
  35. 제28항 또는 제29항의 결정질 형태의 제조 방법으로서,
    단계 (a): 결정질 형태를 80~160 ℃로 가열하는 단계를 포함하고;
    단계 (b): 결정질 형태를 10~40 ℃로 냉각시키는 단계를 임의로 더 포함하는 방법.
  36. 제35항에 있어서, 단계 (a)의 결정질 형태를 100~150 ℃, 바람직하게는 140 ℃로 가열하고; 단계 (b)의 결정질 형태를 20~35 ℃, 바람직하게는 30 ℃로 냉각하는, 방법.
  37. 제35항에 있어서, 방법은 N2 분위기하에 수행되는 방법.
  38. 제35항에 있어서, 출발 결정질은 유형 A, D, F, G, H, J, E 및 I에서 선택되고; 바람직하게는 유형 A, D, F인, 방법.
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